RU2320330C2 - Производные карбоксамидина и их использование при лечении заболеваний сосудов - Google Patents
Производные карбоксамидина и их использование при лечении заболеваний сосудов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2320330C2 RU2320330C2 RU2004124378/15A RU2004124378A RU2320330C2 RU 2320330 C2 RU2320330 C2 RU 2320330C2 RU 2004124378/15 A RU2004124378/15 A RU 2004124378/15A RU 2004124378 A RU2004124378 A RU 2004124378A RU 2320330 C2 RU2320330 C2 RU 2320330C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salts
- piperidinyl
- nitrogen
- oxide
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 5
- FCAHAMLBLDTJDZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-benzylpiperidin-1-yl)methyl]-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1CC(N1)CON=C1C1=CC=CN=C1 FCAHAMLBLDTJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MMFLOJBJOZUABV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-5-yl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1NC(C=2C=NC=CC=2)=NOC1 MMFLOJBJOZUABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 3
- IAHMNSCQDXESII-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CC=C1 IAHMNSCQDXESII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 2
- NAHBIQPRNOVXRC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-5-yl)methyl]piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1NC(C=2C=NC=CC=2)=NOC1 NAHBIQPRNOVXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 aminopropyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UUQWIJHJQODADJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-[3-(1-oxidopiperidin-1-ium-1-yl)propoxy]benzenecarboximidoyl chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCCC[N+]2([O-])CCCCC2)=C1 UUQWIJHJQODADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NAHBIQPRNOVXRC-LBPRGKRZSA-N 1-[[(5s)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-5-yl]methyl]piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1C[C@@H]1NC(C=2C=NC=CC=2)=NOC1 NAHBIQPRNOVXRC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYOOPOUDDSVXIE-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NOC=C1)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound CN1C(=NOC=C1)C=1C=NC=CC=1 LYOOPOUDDSVXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJBZXSJFLRLRMW-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-5-yl)methyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)CCN1CC1N=C(C=2C=NC=CC=2)NOC1 SJBZXSJFLRLRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCRUHOOINZJKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(Cl)=NOCCCN1CCOCC1 PHCRUHOOINZJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNZFTQGGERRHBE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-(4-oxidomorpholin-4-ium-4-yl)propoxy]benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(Cl)=NOCCC[N+]1([O-])CCOCC1 KNZFTQGGERRHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHHFWADNHWFCS-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=NOCCCN2CCCCC2)=C1 KSHHFWADNHWFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VUAVVKJZEALKPF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-piperidin-1-yl-3-pyridin-3-yl-1,2,4-oxadiazine Chemical compound N1(CCCCC1)C=1N(C(=NOC1)C=1C=NC=CC1)C VUAVVKJZEALKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000304405 Sedum burrito Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004847 durcupan Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- YNHMMVMSCFNCJS-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1CCNCC1 YNHMMVMSCFNCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединений общей формулы (I), (II) или (III) для изготовления фармацевтических продуктов для лечения и/или профилактики заболеваний сосудов, к соединениям формулы (I), (II) или (III) и фармацевтической композиции для лечения заболеваний сосудов. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Фармацевтически эффективные соединения
Изобретение относится к фармацевтически эффективным производным гидроксиламина, которые пригодны для лечения заболеваний сосудов.
Изобретение относится к использованию соединений, описываемых общими формулами (I), (II) и (III)
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой, или
R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,
А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-4-алкильными, С1-4-галогеналкильными или нитрогруппами, или атомами галогена, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно имеющее N-оксидную структуру на атоме азота,
n равен нулю, 1 или 2,
z равен нулю или 1,
в соединениях, описываемых общей формулой (I), Х представляет собой атом галогена или -NR4R5 группу, где R4 и R5, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
в соединениях, описываемых общей формулой (II), Х представляет собой атом кислорода,
R3 представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена или С1-22-ацилоксигруппу при условии, что, если R4 и R5 одновременно представляют собой атомы водорода, Y отличается от гидроксигруппы,
при условии, что в соединениях, описываемых общими формулами (I) и (II), где Y отличается от галогена,
а) R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, и/или
b) А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и/или
с) z равен 1,
при дополнительном условии, что, если Х представляет собой галоген, а Y представляет собой гидрокси или ацилокси в соединениях, описываемых общей формулой (I),
R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, и
при условии для соединений, описываемых общей формулой (III), что,
если R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой,
или вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-ченное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, тогда А представляет собой гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из кислорода или серы, или N-содержащее гетероароматическое кольцо, имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и,
если А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-4-алкильными, С1-4-галогеналкильными или нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное N-содержащее гетероароматическое кольцо, тогда R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-ченное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,
и солей и оптически активных форм упомянутых выше соединений при изготовлении фармацевтических продуктов, используемых при лечении и/или профилактике заболеваний сосудов или заболеваний, связанных с нарушениями деятельности сосудов.
Соединения подобной структуры известны из WO 97/16439. Данные соединения увеличивают экспрессию молекулярного шаперона или активность молекулярного шаперона в клетках, подвергшихся воздействию физиологического стресса. Благодаря данной характеристике они пригодны для лечения заболеваний, связанных с функционированием системы шаперона.
Защитное и регенерирующее действие, которое соединения подобной структуры оказывают на эндотелиальные клетки сосудов, известно из WO 98/06400. Данные соединения, в первую очередь, пригодны для профилактики поражения, вызываемого ишемией, и при лечении сердечно-сосудистых и церебрально-васкулярных заболеваний.
Заявители обнаружили, что, если производные гидроксиламина, описанные в ссылочных документах, подвергнуть химическому модифицированию, предпочтительно таким способом, чтобы в соответствии с общими формулами (I), (II) и (III), приведенными выше,
1) атом галогена был бы введен в качестве заместителя в пропиленовую группу аминопропильной группы, присоединенной к гидроксиламиновой части, и/или
2) N-оксид образовался бы на атомах азота в концевых группах молекулы, а именно на атоме азота, соединенном с пропиленовой группой упомянутой выше аминопропильной группы, и/или на атоме азота, расположенном в гетероароматическом кольце молекулы,
тогда получающимися в результате продуктами были бы производные гидроксиламина, которые обладают намного более благоприятными фармакологическими свойствами в отношении заболеваний сосудов в сравнении с известными соединениями, которые, как было установлено, являются пригодными для данной цели. А именно, действие данных соединений более интенсивно в сравнении с действием известных соединений предшествующего уровня техники, используемых для подобных целей. Поэтому они в особенности полезны в качестве активных ингредиентов при лечении или профилактике заболеваний сосудов или заболеваний, связанных с нарушениями деятельности сосудов.
Основываясь на данном наблюдении, данное изобретение относится к использованию соединений, описываемых общими формулами (I), (II) и (III), - где R1, R2, R3, A, X, Y, n и z имеют значения, определенные выше, - их солей и оптически активных форм упомянутых выше соединений при изготовлении фармацевтических продуктов для лечения и/или профилактики заболеваний сосудов или заболеваний, связанных с нарушениями деятельности сосудов.
Значительная часть соединений, описываемых общими формулами (I), (II) и (III), является новыми соединениями.
Новыми соединениями являются соединения, описываемые общей формулой (I), где
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой, или
R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,
А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-4-алкильными, С1-4-галогеналкильными, нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно имеющее N-оксидную структуру на атоме азота,
n равен нулю, 1 или 2,
z равен нулю или 1,
Х представляет собой атом галогена или -NR4R5 группу, где R4 и R5, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена или С1-22-ацилоксигруппу при условии, что, когда R4 и R5 одновременно представляют собой атомы водорода, тогда Y отличается от гидроксигруппы,
при условии, что,
а) если Y представляет собой водород, и/или Х представляет собой -NR4R5 группу, где R4 и R5 имеют приведенные выше значения,
R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, и/или
А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, или
b) если Х представляет собой галоген, а Y представляет собой гидрокси или ацилоксигруппу,
R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,
и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.
Новыми соединениями являются соединения, описываемые общей формулой (II), где
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой, или
R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,
А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-4-алкильными, С1-4-галогеналкильными, нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота,
n равен нулю, 1 или 2,
z равен нулю или 1,
Х представляет собой атом кислорода,
R3 представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена или С1-22-ацилоксигруппу,
при условии, что, если Y отличается от галогена,
R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, и/или
А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота,
и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.
Новыми соединениями являются соединения, описываемые общей формулой (III), где
R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой, или
R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы, выбранные из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,
А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-4-алкильными, С1-4-галогеналкильными или нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота,
n равен нулю, 1 или 2,
z равен нулю или 1,
при условии, что,
если R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой,
или вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, тогда А представляет собой гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из кислорода или серы, или N-содержащее гетероароматическое кольцо, имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и,
если А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С1-4-алкильными, С1-4-галогеналкильными нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное N-содержащее гетероароматическое кольцо, тогда R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-ченное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,
и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.
Изобретение относится к упомянутым выше соединениям. Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента соединения, описываемые общими формулами (I), (II) и (III), или их стереоизомеры, или их соли, где R1, R2, R3, A, X, Y, n и z имеют значения, указанные выше.
Следующие соединения изобретения в особенности предпочтительны:
1. N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин
2. Хлорид N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоила
3. N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-N'-н-бутилпиридин-1-оксид-4-карбоксамидин
4. Дигидрат N-[3-(1-оксидо-1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида
5. Хлорид 2-хлор-N-[3-(4-оксидо-4-морфолинил)пропокси]бензимидоила
6. (R,S)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
7. 5,6-дигидро-5-[(4-бензил-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
8. (R) или (S)-5,6-дигидро-5-[(2-оксо-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
9. (+)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
10. (R) или (S)-5,6-дигидро-5-[(1-оксидо-1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
11. 5,6-дигидро-5-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
12. Гидрохлорид N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-бензимидоилхлорида
13. N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамид.
Биологическое действие соединений изобретения тестировали, проводя следующие эксперименты.
Анализ миграции повреждения в культуре эндотелиальных клеток.
В системе клеточной культуры (in vitro) исследовали действие соединений изобретения на поврежденные монослои эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC). После достижения смыкания монослоя клетки HUVEC повреждали в соответствии со способом Yamamura et al. (J. Surgical Res. 63, 349-354, 1996). При использовании компьютеризированного анализа изображения регистрировали количество мигрировавших клеток по истечении 24 часов после повреждения в отсутствие и в присутствии тестируемых активных агентов с концентрацией 10-6 М. Активный ингредиент, описанный в публикации № WO 98/06400, а именно 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин, использовали в качестве эталонного соединения. Полученные результаты приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | |
| № соединения | Клетка/мм 2 , 24 часа |
| Эталонное соединение | 30 |
| 4 | 45 |
| 8 | 48 |
| 9 | 52 |
| 11 | 51 |
| 12 | 60 |
| 13 | 54 |
В последующем изложении заявители приводят результаты теста релаксирующего действия для кровеносных сосудов, проведенного in vitro для сосудов крыс, а также результаты морфологического исследования грудной аорты.
Страдающим наследственной гипертонией крыс (SH) Wistar Okamoto возрастом три месяца в течение одного месяца вводили различные тестируемые соединения. После этого были проведены функциональный и морфологический тесты.
Вазорелаксирующее действие соединений изобретения для грудной аорты крыс SH (тестирование in vitro)
Тест проводили по способу, известному из литературы [Japan J. Pharmacol., 59, 339-347 (1992)]. Крыс SH анестезировали при помощи препарата Nembutal (40 мг/кг, интраперитонеально), после этого грудную аорту удаляли и помещали в оксигенированный раствор Кребса-Хензелайта (95% О2 + 5% СО2). Состав раствора (мМ): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,64, NaHCO3 24,88, KH2PO4 1,18, глюкоза 5,5. Кольца аорты длиной 3 мм суспендировали в ванне для органов объемом 20 мл при 37°С. Остаточное напряжение составляло 1 г, и эту величину выдерживали в ходе всего периода установления равновесия. В течение 1 часа установления равновесия среду заменяли через каждые 20 минут. Сосуды сокращались под действием 10-6 М метоксамина (приблизительно 80% от максимального сокращения). После достижения максимального сокращения заявители протестировали вазодилатацию, возникающую в результате воздействия ацетилхолина (Ach) (10-6-10-4 M), что дало им представление о состоянии эндотелия стенки сосуда. Усилие сокращения измеряли при помощи изометрического тензиометрическрого датчика (SG-01D, Experimentia Ltd) и регистрировали, используя полиграф ОН-850 (Radelkis). В этот момент опять в качестве эталонного соединения использовали 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин, описанный в WO 98/06400. Результаты данных тестов в совокупности приведены в таблице 2.
| Таблица 2 Релаксирующее воздействие на сосуды соединений изобретения для случая грудной аорты у крыс SH (тестирование in vitro) |
|||
| Вещества | Дозы Ach (М) | ||
| Дозы | 10-6 | 10-5 | 10-4 |
| Контрольный образец SH n=10 |
55,1 | 57,2 | 72,0 |
| Эталонное соединение n=12; 20 мг/кг |
77,4 | 80,2 | 81,7 |
| Соединение № 4 n=11; 5 мг/кг |
82,5 | 84,9 | 88,1 |
| Соединение № 8 n=11; 20 мг/кг |
80,3 | 88,0 | 89,2 |
| Соединение № 9 n=10; 5 мг/кг |
87,0 | 87,9 | 93,2 |
| Соединение № 11 n=12; 10 мг/кг |
79,7 | 85,1 | 86,0 |
| Соединение № 12 n=12; 20 мг/кг |
82,3 | 83,5 | 80,4 |
| Соединение № 13 n=10 |
88,4 | 90,3 | 95,2 |
Как показывает таблица, заявители зарегистрировали уменьшение релаксации на 30% в случае не подвергавшихся обработке животных, страдающих гипертонией, что представляет собой следствие поражения эндотелия, вызванного гипертонией. Протестированные соединения значительно улучшили релаксационные свойства сосудов, что представляет собой результат улучшения функционирования эндотелия, обусловленный относительным увеличением факторов релаксации, относящихся к эндотелию.
Морфологическое тестирование грудных аорт при помощи электронной микроскопии
Тест проводили в соответствии с методикой, известной из литературы (Br. J. of Pharmacol., 1995; 115, 415-420). Из грудных аорт крыс вырезали куски стенки аорты площадью 1 мм2 и после этого их фиксировали при помощи 2,5%-ного глутаральдегида при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем проводили постфиксацию при помощи 1%-ного тетраоксида осмия в течение 1 часа. После этого куски ткани обезвоживали при помощи этанола и заделывали в Durcupan ACM. На основе изображений, полученных при помощи электронного микроскопа Hitachi 7100, делали качественную оценку образцов. Результаты теста приведены в таблице 3.
| Таблица 3 Исследование воздействия соединений изобретения на грудную аорту крыс SH при помощи электронного микроскопа (морфологическое тестирование) |
|
| Вещества | Степень регенерации |
| Дозы | |
| Контрольный образец SH, физиологический раствор | 1 |
| Соединение № 4, 20 мг/кг перорально | 5 |
| Соединение № 8, 5 мг/кг перорально | 5 |
| Соединение № 9, 5 мг/кг перорально | 5 |
| Соединение № 11, 10 мг/кг перорально | 4 |
| Соединение № 12, 20 мг/кг перорально | 3 |
| Соединение № 13, 20 мг/кг перорально | 4 |
Результаты морфологического теста выражены на шкале с диапазоном от 1 до 5 в зависимости от степени, в которой обработка различными тестируемыми соединениями восстанавливала поражение эндотелия, вызванное гипертонией, то есть от степени наблюдаемой активности регенерации. В данной шкале 1 использовали для обозначения случаев, когда никакой регенерации не наблюдали, 2 обозначает слабую, 3 - среднюю, 4 - хорошую, а 5 - сильную регенерацию.
При сопоставлении результатов с данными для не подвергнутого обработке контрольного образца выявляется значительное защитное и регенерирующее действие после обработки соединениями изобретения. В результате обработки поврежденный субэндотелий становился покрытым тонким свежеобразованным слоем, который содержал клетки с активными ядрами, насыщенные цитоплазмой. Как было показано, регенерация проходила очень эффективно для большинства из протестированных молекул.
Соединения, описываемые общей формулой (I), где Y представляет собой атом галогена, получают в результате галогенирования подходящего соединения, содержащего гидроксильную группу в качестве заместителя Y. Другие соединения изобретения получают по известному способу в соответствии с методиками, приведенными в WO 97/16439 и WO 98/06400. Способы получения определенных соединений продемонстрированы в примерах.
Композиции изобретения можно получить в твердой или жидкой формах, обычно используемых в терапии в медицине и ветеринарии. В соответствии с известными способами получения можно получить для перорального введения таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, драже, гранулы, капсулы, растворы или сиропы, для ректального введения суппозитории, а для парентерального введения лиофилизованные или нелиофилизованные инъекционные растворы или инфузионные растворы. Композиции для перорального введения могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, лактоза, смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния, вещества покрытия, такие как сахар, пленочные материалы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, корригенты или подсластители, такие как метилпарабен или сахарин, и красители. Вспомогательными веществами в суппозиториях, например, могут быть масло какао и полиэтиленгликоль. Композиции для парентерального использования вместе с активным ингредиентом могут содержать физиологический раствор или необязательные диспергирующий и смачивающие агенты, такие как пропиленгликоль.
Доза соединений изобретения зависит от степени тяжести заболевания пациента и варьируется в диапазоне от 0,1 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг/день. Для терапии человека предпочтительной дозой для перорального введения является 10-200 мг, в случае ректального введения - 1-15 мг, а в случае парентерального введения - 2-20 мг ежедневно для взрослых. Данные дозы применяются в виде лекарственных форм с унифицированной дозой, необязательно распределенных на 2-3 приема, в особенности в случае перорального введения.
Изобретение продемонстрировано при помощи приведенных далее примеров.
Пример 1
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин
В смеси 10 мл этанола и 75 мл метанола растворяли 1,86 г (0,033 моль) КОН. К раствору добавляли 4,59 г (0,03 моль) никотинамидоксим-1-оксида. После перемешивания в течение 15 минут добавляли раствор 4,85 г (0,03 моль) 1-хлор-3-(1-пиперидинил)пропана в 6 мл этанола. Смесь кипятили в течение 12 часов, после этого осадок отфильтровывали, а раствор упаривали. К остатку добавляли 30 мл 2 н. раствора карбоната калия, после этого 3 раза проводили экстрагирование, используя 50 мл хлороформа. Органическую фазу промывали при помощи 15 мл 2 н. раствора карбоната калия, высушивали над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали. Неочищенный продукт растирали с 40 мл трет-бутилметилового эфира. Данную операцию повторяли и полученный в две стадии продукт перекристаллизовывали в смеси метанола и диэтилового эфира с составом 1:2.
Выход: 1,72 г (21%).
1H-ЯМР (метанол d4): 8,62, 8,36, 7,82, 7,58, 4,22, 2,3-2,6, 1,92, 1,3-1,6.
13C-ЯМР (метанол d4): 149,4, 140,9, 138,0, 134,5, 127,9, 73,3, 57,4, 55,6, 27,4, 26,7, 25,4.
Пример 2
Хлорид N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоила
В смеси концентрированной HCl и воды с составом 1:1 растворяли 1,668 г (6,0 ммоль) N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, после этого при 0°С полученный раствор по каплям добавляли к раствору 0,57 г (8,2 ммоль) NaNO2 в 4 мл воды. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С, после этого подщелачивали при помощи 15 мл 20%-ного раствора NaOH. Затем ее экстрагировали три раза, пользуясь 15 мл хлороформа, экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Остаток растирали с 15 мл эфира, отфильтровывали и высушивали. Осадок перекристаллизовывали из 6 мл ацетона.
Выход: 1,1 г (63%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 8,56, 8,20, 7,98, 7,48, 2,4-2,6, 1,92, 1,45, 1,3.
13C-ЯМР (ДМСО-d6): 139,6, 136,7, 132,9, 132,3, 129,5 и 126,5, 73,6, 53,9, 52,9, 24,1, 23,5, 22,0.
Пример 3
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-N'-н-бутилпиридин-1-оксид-4-карбоксамидин
В смеси 18 мл н-бутиламина и 10 мл 2-метоксиэтилового эфира растворяли 1,18 г хлорида N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-4-карбоксимидоила. Реакционную смесь нагревали в условиях дефлегмации в течение 24 часов. Из смеси выпаривали н-бутиламин, а к остатку добавляли 100 мл 2 М раствора карбоната калия, после этого 3 раза проводили экстрагирование при помощи 10 мл хлороформа. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Полученное вещество перекристаллизовывали из этилацетата.
Выход: 0,85 г (64%).
1H-ЯМР (CDCl3): 8,18, 7,36, 5,22, 4,06, 4,04, 2,97, 2,62 и 2,42, 1,2-1,7, 0,86.
13C-ЯМР (CDCl3): 153,1, 139,2, 129,2, 125,5, 76,4, 65,5, 60,8, 54,6, 43,9, 33,3, 25,6, 23,9, 19,6, 13,6.
Пример 4
Дигидрат N-[3-(1-оксидо-1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида
К раствору 1,0 г (3,0 ммоль) N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида в 5 мл хлороформа добавляли раствор 0,725 г (4,2 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты в 6 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при 25°С, после этого упаривали. К остатку добавляли 12 мл 2 М раствора карбоната калия и 5 раз проводили экстрагирование, пользуясь 20 мл хлороформа. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали. Продукт растворяли в этаноле; раствор обрабатывали активированным углем, после этого упаривали. Полученное вещество растирали с этилацетатом, отфильтровывали и высушивали.
Выход: 0,74 г (63%).
1H-ЯМР (CDCl3): 8,62, 8,28, 8,18, 7,58, 4,52, 3,1-3,6, 2,2-2,6, 1,3-1,8.
13C-ЯМР (CDCl3): 148,2, 135,9, 134,0, 132,7, 129,6, 125,0, 122,0, 73,7, 67,0, 65,4, 22,4, 22,1, 20,9.
Пример 5
Хлорид 2-хлор-N-[3-(4-оксидо-4-морфолинил)пропокси]бензимидоила
Действуют в соответствии с примером 4 с тем отличием, что в качестве исходного вещества используют 2-хлор-N-[3-(4-морфолинил)пропокси]бензимидоилхлорид.
Выход: 82%.
Пример 6
(R,S)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
а) В 50 мл тионилхлорида растворяли 18,5 г (0,05 моль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидингидрохлорида и реакционную смесь в течение 1 часа нагревали в условиях дефлегмации. После этого реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в метаноле, а раствор обрабатывали активированным углем, отфильтровывали и упаривали. Остаток кристаллизовали из минимального количества этанола. Выход полученного промежуточного соединения гидрохлорида N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина был равен 68%.
b) К раствору 16,5 г (143,5 ммоль) трет-бутилата калия в 150 мл трет-бутанола добавляли 11,8 г (34,1 ммоль) промежуточного соединения гидрохлорида N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина. Реакционную смесь кипятили в течение 5 часов, после этого упаривали. К остатку после упаривания добавляли 100 мл 5%-ного раствора NaOH и смесь 3 раза экстрагировали, используя 300 мл этилацетата. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Остаток после упаривания растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали. Выход: 34%.
Температура плавления: 154-158°С.
Пример 7
5,6-дигидро-5-[(4-бензил-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
Действуют в соответствии с примером 6 с исходным веществом в виде соответствующего хлорированного соединения амидина.
Выход: 20%.
Температура плавления: 178-180°С.
Пример 8
(R) или (S)-5,6-дигидро-5-[(2-оксо-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
В 150 мл 1%-ной уксусной кислоты растворяли 2,5 г (9,6 ммоль) (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина и к раствору добавляли 17,86 г (47,99 ммоль) дигидрата двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 15,3 г (48 ммоль) ацетата ртути(II) и реакционную смесь кипятили в течение 2 часов при перемешивании. После этого реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат упаривали, к остатку при перемешивании добавляли 500 мл метанола и после этого небольшими порциями 17,5 г (0,46 моль) натрий[тетрагидридобората(III)]. После добавления боргидрида его избыток разлагали при помощи 1:1 водной хлористоводородной кислоты (рН 3), после этого рН реакционной смеси доводили до 10 при помощи 10%-ного раствора NaOH. Из реакционной смеси выпаривали метанол и после этого водную фазу 3 раза экстрагировали, пользуясь 150 мл хлороформа. Объединенные фазы хлороформа промывали, сначала используя 100 мл воды, затем 50 мл солевого раствора, органическую фазу высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали.
Полученное масло (2 г) очищали при помощи колоночной хроматографии (Kieselgel 60, элюент:смесь хлороформа и метанола с составом 1:1) и кристаллизовали, используя смесь этилацетата и эфира (при добавлении очень небольшого количества этанола). Получали 0,94 г (35,7%) чистого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): 8,9, 8,6, 7,92, 7,26, 6,68, 3,98, 3,96, 3,72-3,6, 3,42-3,22, 2,30, 1,76.
13C-ЯМР (CDCl3): 172,2, 150,8, 150,4, 146,9, 133,2, 128,6, 123,3, 65,1, 50,7, 50,5, 50,0, 32,1, 20,9.
Пример 9
(+)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
В смеси 40 мл воды, 6,85 мл (120 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 1,43 мл (24 ммоль) концентрированной H2SO4 растворяли 6,25 г (24 ммоль) (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина. Раствор нагревали до 60°С и при данной температуре по каплям добавляли 12 мл (75 ммоль) 21,5%-ный перекиси водорода, а реакционную смесь выдерживали при данной температуре при перемешивании. По истечении 10 часов в реакционную смесь по каплям добавляли еще 6 мл 21,5%-ной перекиси водорода. По истечении еще 20 часов реакционную смесь охлаждали до 0°С и вводили по каплям в 60 мл 20%-ного NaOH с температурой 0°С, после этого 5 раз экстрагировали, используя 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали над сульфатом магния и упаривали. Остаток после упаривания очищали при помощи колоночной хроматографии. Подходящие фракции растирали с 20 мл ацетона и выдерживали в течение ночи в холодильнике. На следующий день продукт отфильтровывали, промывали холодным ацетоном и высушивали, после этого перекристаллизовывали из этанола-этилацетата.
Выход: 13,7%.
Температура плавления: 165-168°С.
Пример 10
(R) или (S)-5,6-дигидро-5-[(1-оксидо-1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
Действуют в соответствии с примером 9 с тем отличием, что в ходе колоночной хроматографии выделяют подходящую фракцию.
Выход: 3,4%.
1H-ЯМР (D2O): 8,38, 8,26, 7,76, 7,53, 4,6, 4,4, 3,9, 3,55-3,1, 1,95-1,25.
13C-ЯМР (D2O): 149,7, 139,9, 136,7, 131,6, 129,1, 126,9, 69,2, 65,6, 65,5, 44,3, 20,46, 20,30 и 20,17.
Пример 11
5,6-дигидро-5-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин
В 95 мл воды и 28,5 мл ДМСО растворяли 20,55 г (150 ммоль) 3-пиридинамидоксима и 20,1 г (360 ммоль) гидроксида калия, после этого проводили охлаждение до 0°С. При данной температуре по каплям добавляли 20,85 г (17,7 мл, 225 ммоль) эпихлоргидрина и смесь перемешивали в течение 3 часов. После этого ее экстрагировали по методике 6×50 мл эфира, объединенные органические фазы промывали при помощи 50 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, обрабатывали активированным углем, отфильтровывали и упаривали.
m=6,08 г (21%).
Полученный после упаривания остаток отбирали в 90 мл эфира, прозрачный раствор декантировали со смолы (1,18 г) - эфирный раствор содержал 24,8 ммоль эпоксидного соединения - и к данному раствору добавляли 5,1 г (24,8 ммоль) 4-бензоилоксипиперидина, растворенного в 20 мл изопропанола. Проводили перемешивание при комнатной температуре в течение 6 дней, после этого отфильтровывали небольшое количество осадка, а маточный раствор упаривали. Полученные после упаривания 11,7 г остатка отбирали в 100 мл воды, экстрагировали при помощи 100 мл эфира, после этого - по методике 2×50 мл этилацетата, органические фазы высушивали над Na2SO4 и упаривали.
m=8,77 г (88%).
Получение моногидрохлорида: в 44 мл изопропанола растворяли (при небольшом нагревании) 8,77 г остатка после упаривания, после этого добавляли 3,72 мл 6 М HCl/iPA. При нагревании раствора до температуры кипения выделенная смола растворялась. Когда снова произвели охлаждение до комнатной температуры, моногидрохлорид безупречно выпал в осадок. Его кристаллизацию проводили в холодильнике в течение нескольких часов, после этого его отфильтровывали и промывали, пользуясь холодным iPA.
m=7,19 г (75,4%).
Температура плавления: 115-120°С.
Перекристаллизация: 7,19 г неочищенного продукта из 150 мл горячего изопропанола. Кристаллизация при охлаждении.
m=5,87 мг (81,5%).
Температура плавления: 117-120°С.
В 60 мл дихлорэтана суспендировали 5,87 г (13,5 ммоль) данного моногидрохлорида, добавляли 30 мл тионилхлорида и кипятили в течение 1 часа. После этого снова охлаждали до комнатной температуры, по каплям добавляли 220 мл метанола, обрабатывали активированным углем, отфильтровывали и упаривали. Полученные после упаривания 7,5 г остатка растирали с 75 мл этилацетата и кристаллизовали при охлаждении. Отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом, после этого влажный осадок перемешивали с 50 мл ацетона. Осадок отфильтровывали и промывали ацетоном.
m=5,76 г (87%).
5,76 г (11,75 ммоль) данного "хлор-соединения" суспендировали в 120 мл трет-бутанола, добавляли 8,12 г (72,37 ммоль) трет-бутилата калия и кипятили в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством метанола, а маточный раствор упаривали. Полученные после упаривания 8,56 г остатка отбирали в 40 мл воды, экстрагировали по методике 2×30 мл хлороформа, высушивали и упаривали. Остаток (m=1,89 г) растирали с 20 мл этилацетата, кристаллизовали при охлаждении, отфильтровывали и промывали при помощи EtOAc.
m=1,19 г.
Перекристаллизация: 1,19 мг неочищенного продукта из 13 мл горячего изопропанола. Кристаллизация при охлаждении.
m=605 мг.
Температура плавления: 170-173°С.
1H-ЯМР (исследованный образец: PM-720-cs5, растворитель: CDCl3+ДМСО, эталон: CDCl3, МГц: 300) [м.д.]: 8,8, 8,5, 7,9, 7,3 (м, 4Н, ароматические протоны), 6,1 (м, 1Н, NH), 4,02 (м, 1Н, OCH2), 3,74 (м, 1Н, CH), 3,62 (м, 1Н, CH-OH), 3,5 (м, 1Н, OCH2), 2,9-2,3 (м, 6Н, 3×CH2N), 1,9-1,52 (м, 4Н, 2×CH2).
13C-ЯМР (исследованный образец: PM-720-cs5, растворитель: CDCl3+ДМСО, эталон: CDCl3, МГц: 75,4) [м.д.]: 150,4 (C=N), 150,9, 146,9, 133,5, 128,6, 123,3 (5C, Pyr-атомы углерода), 66,6 (OCH2), 66,4 (CH-OH), 59,4 (CH2N), 51,8 (CH2N), 50,7 (CH2N), 46,3 (CHN), 33,8 (2C, 2×CH2).
Пример 12
Гидрохлорид N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-бензимидоилхлорида
В 10 мл тионилхлорида растворяли 2,0 г гидрохлорида N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]бензимидоилхлорида, после этого раствор кипятили в течение 2 часов. Тионилхлорид отгоняли; остаток после упаривания отбирали в 50 мл метанола, после этого упаривали. Светло-желтый остаток после упаривания (m=2,48 г) растворяли в 12,5 мл этанола и кристаллизовали, используя 50 мл эфира. Выделенный осадок отфильтровывали и промывали смесью этанол/эфир.
m=1,68 г.
Температура плавления: 154,5-158°С.
Перекристаллизация: в результате растворения 320 мг в 1 мл теплого МеОН, затем осаждения при помощи 3 мл эфира. Выделенный осадок отфильтровывали и промывали.
m=210 мг.
Температура плавления: 155,5-160°С (после коррекции).
Пример 13
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамид
В 120 мл 0,2 н. NaOH при 60°С в течение 5 дней перемешивали 4,0 г N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида. Раствор нейтрализовали водной хлористоводородной кислотой, упаривали, остаток растирали с этанолом, а полученный раствор упаривали еще раз. Остаток кристаллизовали, используя изопропанол, отфильтровывали и полученный 1,0 г неочищенного продукта перекристаллизовывали из кипящего изопропанола.
Выход: 0,8 г.
Температура плавления: 143-147°С.
Пример 14
Таблетки
| (+)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин | 20,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 100,0 мг |
| Лактоза | 95,0 мг |
| Тальк | 4,5 мг |
| Стеарат магния | 0,5 мг |
Активное соединение тонко измельчали, смешивали со средой для лекарства, смесь гомогенизировали и гранулировали. Гранулят прессовали в таблетки.
Пример 15
Капсулы
| 5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин | 20,0 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 99,0 мг |
| Аморфный диоксид кремния | 1,0 мг |
Активный ингредиент смешивали со вспомогательными веществами, смесь гомогенизировали и ею заполняли желатиновые капсулы.
Пример 16
Драже
| Дигидрат N-[3-(1-оксидо-1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида | 25,0 мг |
| Лактоза | 82,5 мг |
| Картофельный крахмал | 33,0 мг |
| Поливинилпирролидон | 4,0 мг |
| Стеарат магния | 0,5 мг |
Активный ингредиент и поливинилпирролидон растворяли в этаноле. Лактозу и картофельный крахмал перемешивали и смесь равномерно смачивали гранулирующим раствором активного ингредиента. После просеивания влажный гранулят высушивали при 50°С и просеивали. Добавляли стеарат магния и гранулят прессовали, получая сердцевины драже, которые после этого покрывали сахаром и натирали пчелиным воском.
Пример 17
Суппозитории
| 5,6-дигидро-5-[(4-бензил-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин | 4,0 мг |
| Масло какао | 3,5 г |
| Масса суппозитория в виде твердого жира 50 | 15,0 г |
Масло какао и массу суппозитория нагревали до 40°С, активный ингредиент диспергировали в расплаве, после этого массу выливали в формы для суппозиториев.
Пример 18
Раствор
| Гидрохлорид 5,6-дигидро-5-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина | 500 мг |
| Сорбит | 10 г |
| Натрий-сахарин | 0,05 г |
| Дважды дистиллированная вода | необходимое количество до получения 100 мл |
Пример 19
Инъекционный раствор
| Гидрохлорид N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-бензимидоилхлорида | 2 мг |
| Физиологический раствор, апирогенный, стерильный | необходимое количество до получения 2,0 мл |
Раствором заполняли ампулы объемом 2 мл и ампулы запаивали.
Пример 20
Инфузионный раствор
Инфузионный раствор объемом 500 мл получали со следующим составом:
| Метансульфонат N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамида | 20 мг |
| Физиологический раствор, апирогенный, стерильный | необходимое количество до получения 500 мл |
Claims (8)
1. Применение соединений, описываемых общими формулами (I), (II) и (III)
где R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,
А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими нитрогруппами, или атомами галогена, или 6-членное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, необязательно имеющее N-оксидную структуру на атоме азота,
n равен нулю,
z равен нулю или 1,
в соединениях, описываемых общей формулой (I), X представляет собой атом галогена или -NR4R5 группу, где R4 и R5, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или C1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
в соединениях, описываемых общей формулой (II), Х представляет собой атом кислорода,
R3 представляет собой атом водорода,
Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или атом галогена,
при условии, что в соединениях, описываемых общими формулами (I) и (II), где Y отличается от галогена,
а) А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и/или
с) z равен 1,
и солей и оптически-активных форм упомянутых выше соединений при изготовлении фармацевтических продуктов, используемых при лечении и/или профилактике заболеваний сосудов или заболеваний, связанных с нарушениями деятельности сосудов.
2. Соединения общей формулы (I)
где R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими нитрогруппами или атомами галогена, или 6-членное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, необязательно имеющее N-оксидную структуру на атоме азота,
n равен нулю,
z равен нулю или 1,
Х представляет собой атом галогена или -NR4R5 группу, где R4 и R5, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или C1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена при условии, что, когда R4 и R5 одновременно представляют собой атомы водорода, тогда Y отличается от гидроксигруппы,
при условии, что, если Y представляет собой водород, и/или Х представляет собой -NR4R5 группу, где R4 и R5 имеют приведенные выше значения,
А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.
3. Соединение по п.2, где соединение выбрано из
хлорида N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоила и его соли,
N-[3-(1-оксидо-1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида, его гидратов и солей,
хлорида 2-хлор-N-[3-(4-оксидо-4-морфолинил)пропокси]бензимидоила и его солей,
гидрохлорида N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-бензимидоилхлорида, его стереоизомеров и солей.
4. Соединения общей формулы (II)
где R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими нитрогруппами или атомами галогена, или 6-членное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, необязательно имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота,
n равен нулю,
z равен нулю или 1,
Х представляет собой атом кислорода,
R3 представляет собой атом водорода или C1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или атом галогена
при условии, что, если Y отличается от галогена,
А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.
5. Соединение по п.4, где соединение выбрано из
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и его солей,
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-N'-н-бутилпиридин-1-оксид-4-карбоксамидин, его стереоизомеров и солей,
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамида, его стереоизомеров и солей.
6. Соединения общей формулы (III)
где R1 и R2, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы, выбранные из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,
А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими нитрогруппами или атомами галогена, или 6-членное N-содержащее гетероароматическое кольцо, необязательно имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота,
n равен нулю,
z равен нулю или 1,
и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.
7. Соединение по п.6, где соединение выбрано из
5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров и солей,
5,6-дигидро-5-[(4-бензил-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров и солей,
5,6-дигидро-5-[(2-оксо-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров и солей,
(+)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров, гидратов и солей,
5,6-дигидро-5-[(1-оксидо-1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров и солей,
5,6-дигидро-5-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина,
его стереоизомеров и солей.
8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний сосудов или заболеваний, связанных с нарушениями деятельности сосудов, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по пп.2-4.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP0200109 | 2002-01-11 | ||
| HU0200109A HUP0200109D0 (en) | 2002-01-11 | 2002-01-11 | Compounds having pharmaceutical activity |
| HUP0204362 | 2002-12-17 | ||
| HU0204362A HUP0204362D0 (en) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Compounds having pharmaceutical activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004124378A RU2004124378A (ru) | 2005-04-20 |
| RU2320330C2 true RU2320330C2 (ru) | 2008-03-27 |
Family
ID=90001534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004124378/15A RU2320330C2 (ru) | 2002-01-11 | 2003-01-10 | Производные карбоксамидина и их использование при лечении заболеваний сосудов |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7384936B2 (ru) |
| EP (1) | EP1492763A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005514418A (ru) |
| KR (1) | KR20040089102A (ru) |
| CN (1) | CN1615296A (ru) |
| AU (1) | AU2003202104B8 (ru) |
| BR (1) | BR0306778A (ru) |
| CA (1) | CA2471752A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20040558A2 (ru) |
| IL (1) | IL162941A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04006716A (ru) |
| NO (1) | NO20043029L (ru) |
| NZ (1) | NZ533795A (ru) |
| PL (1) | PL371251A1 (ru) |
| RS (1) | RS60604A (ru) |
| RU (1) | RU2320330C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003057664A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ533795A (en) * | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| CA3004867C (en) | 2008-06-26 | 2020-09-15 | Orphazyme Aps | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
| CA2817773A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
| NZ706356A (en) * | 2012-09-06 | 2018-02-23 | Mcpharma Biotech Inc | Treatment of diarrhea and post-weaning diarrhea with resistant potato starch |
| KR102638203B1 (ko) | 2014-09-15 | 2024-02-19 | 제브라 덴마크 에이/에스 | 아리모클로몰 제제 |
| CN109069298B (zh) | 2016-04-01 | 2021-08-10 | 3M创新有限公司 | 听力保护装置及形成其的方法 |
| EP3442530A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| BR112018070653A2 (pt) | 2016-04-29 | 2019-02-05 | Orphazyme As | ingrediente farmacêutico ativo, e, composição |
| JP2024500632A (ja) | 2020-11-19 | 2024-01-10 | ゼブラ デンマーク エー／エス | アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU177578B (en) | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
| DE2651083A1 (de) | 1976-11-09 | 1978-05-18 | Hoechst Ag | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1110460B (it) | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| US4187220A (en) | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| HU207988B (en) | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| EP0369944A1 (de) | 1988-11-18 | 1990-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Oxadiaminobutane |
| HUT54347A (en) | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
| GB9017351D0 (en) | 1990-08-08 | 1990-09-19 | Wellcome Found | Medicaments for treatment of atherosclerosis |
| EP0495750A3 (en) | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
| US5334600A (en) | 1991-07-30 | 1994-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives |
| EP0758315B1 (en) | 1994-05-06 | 1998-08-26 | Biorex Kutato Es Fejlesztö Rt. | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| HU218480B (hu) | 1995-06-15 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| HU220971B1 (hu) | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| HUP9702365A3 (en) * | 1997-04-22 | 1999-09-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Application of hydroxilamin-derivatives, as well as process and composition for increase of weather extreme resistent by cultivated plants |
| HU226617B1 (en) | 1998-12-14 | 2009-04-28 | Cytrx Corp | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
| HUP9900475D0 (en) | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| NZ533795A (en) * | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
-
2003
- 2003-01-10 NZ NZ533795A patent/NZ533795A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-10 CN CNA03802151XA patent/CN1615296A/zh active Pending
- 2003-01-10 WO PCT/HU2003/000003 patent/WO2003057664A1/en active Application Filing
- 2003-01-10 IL IL16294103A patent/IL162941A0/xx unknown
- 2003-01-10 KR KR10-2004-7010650A patent/KR20040089102A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-01-10 EP EP03700962A patent/EP1492763A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-10 RU RU2004124378/15A patent/RU2320330C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-10 JP JP2003557981A patent/JP2005514418A/ja active Pending
- 2003-01-10 MX MXPA04006716A patent/MXPA04006716A/es active IP Right Grant
- 2003-01-10 PL PL03371251A patent/PL371251A1/xx unknown
- 2003-01-10 US US10/501,029 patent/US7384936B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-10 CA CA002471752A patent/CA2471752A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-10 BR BR0306778-5A patent/BR0306778A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-10 AU AU2003202104A patent/AU2003202104B8/en not_active Ceased
- 2003-01-10 RS YU60604A patent/RS60604A/sr unknown
-
2004
- 2004-06-17 HR HR20040558A patent/HRP20040558A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-07-12 US US10/889,966 patent/US7361655B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-13 NO NO20043029A patent/NO20043029L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-30 US US11/981,422 patent/US7550457B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-30 US US11/981,376 patent/US7691849B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-18 US US12/487,151 patent/US20090253690A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20043029L (no) | 2004-10-11 |
| RS60604A (en) | 2006-12-15 |
| US20050043295A1 (en) | 2005-02-24 |
| MXPA04006716A (es) | 2004-11-10 |
| AU2003202104A1 (en) | 2003-07-24 |
| US7361655B2 (en) | 2008-04-22 |
| WO2003057664A1 (en) | 2003-07-17 |
| AU2003202104B2 (en) | 2008-09-18 |
| US7550457B2 (en) | 2009-06-23 |
| US20090075993A1 (en) | 2009-03-19 |
| CN1615296A (zh) | 2005-05-11 |
| NZ533795A (en) | 2006-03-31 |
| PL371251A1 (en) | 2005-06-13 |
| US7691849B2 (en) | 2010-04-06 |
| JP2005514418A (ja) | 2005-05-19 |
| RU2004124378A (ru) | 2005-04-20 |
| US20060058294A1 (en) | 2006-03-16 |
| US20080058323A1 (en) | 2008-03-06 |
| EP1492763A1 (en) | 2005-01-05 |
| US7384936B2 (en) | 2008-06-10 |
| US20090253690A1 (en) | 2009-10-08 |
| IL162941A0 (en) | 2005-11-20 |
| HRP20040558A2 (en) | 2004-10-31 |
| BR0306778A (pt) | 2004-12-28 |
| KR20040089102A (ko) | 2004-10-20 |
| CA2471752A1 (en) | 2003-07-17 |
| AU2003202104B8 (en) | 2008-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7691849B2 (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
| WO1999020620A1 (fr) | Derive d'isoquinoleine et medicament | |
| US10287277B2 (en) | Fumagillol derivatives and polymorphs thereof | |
| ES2772682T3 (es) | Cristal de imidazooxazina, composición farmacéutica que contiene dicho cristal, y método de producción de dicho cristal | |
| CN113214139B (zh) | 哌啶酰胺类衍生物及其制备方法、其药物组合物、其单晶培养方法及其应用 | |
| US20220315576A1 (en) | Polymorph of cdk9 inhibitor and preparation method for polymorph and use thereof | |
| US20210094961A1 (en) | Form of ponatinib | |
| CN114957270A (zh) | 一种s（+）-普拉洛芬衍生物及其制备方法与用途 | |
| PT703915E (pt) | Xamoneline tartrato | |
| ZA200404996B (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
| JP2022517396A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法 | |
| ES2809487T3 (es) | 1,4-di-(4-metiltiofenil)-3-ftaloilazetidin-2-ona y sus derivados | |
| US20220289760A1 (en) | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
| JPH0352858A (ja) | ５‐リポキシゲナーゼ阻害剤として有用な新規な環状のビニロガスｎ‐ヒドロキシ‐ｎ‐メチル尿素 | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| UA77731C2 (en) | Carboxaniidine derivatives and use thereof in the treatment of vascular diseases | |
| US4853415A (en) | 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 4-nitrobenzamide as radiation sensitizers | |
| TW202330510A (zh) | 對老花眼等之治療或預防有用之含硫化合物 | |
| JPH02202857A (ja) | アミノアルコキシベンゼン誘導体 | |
| WO2019070698A1 (en) | NEW FORMS OF IBRUTINIB | |
| BRPI0901279A2 (pt) | sal de derivado de 1,3,5-triazino-2,4,6-triamina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110111 |