MXPA04006716A - Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares. - Google Patents

Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de carboxamidina, a composiciones farmaceuticas que contiene a los mismos, y al uso de los mismos en la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades vasculares.

Description

DERIVADOS DE CARBOXAMIDINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES VASCULARES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de hidroxilamina f rmacéuticamente efectivos, los cuales son útiles en el tratamiento de enfermedades vasculares.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere al uso de compuestos de las fórmulas generales (I) , (II) y (III) : en las cuales R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocí el ico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales de nitrógeno y/u oxígeno, cuyo anillo heterocí clico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C1- , halogenoalqui lo de Ci-4 o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que tiene opcionalmente una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, n es cero, 1 ó 2, z es cero ó 1, en los compuestos de la fórmula general (I) , X representa un átomo de halógeno o un grupo -NR4R5, en el cual R4 y R5 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada, en los compuestos de la fórmula general (II) , X se refiere a un átomo de oxígeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, átomo de halógeno o grupo aciloxi de Ci-22 , con la restricción que si R4 y R5 son simultáneamente átomos de hidrógeno, Y es diferente de un grupo hidroxi, con la condición que en los compuestos de las fórmulas generales (I) y (II) en los cuales Y es diferente de halógeno, a) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno que está unido a los mismos forma un anillo de 5-7 eslabones, saturado, heterocí el ico que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales de nitrógeno y/u oxígeno, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo y/o b) A es un anillo heteroaromático nitrogenado, el cual tiene una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, y/o c ) z es 1 , con la condición adicional que si X es halógeno e Y es hidroxi o aciloxi en los compuestos de la fórmula general (I) , R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíclico saturado de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíel ico está sustituido con 1 o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, y con la condición para los compuestos de las fórmulas generales (III) que si R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocíel ico saturado de 5-7 eslabones, que contenga opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, entonces A es un anillo heteroaromát ico que contiene heteroátomo de oxígeno o azufre o un anillo heteroaromático nitrogenado que contiene una estructura N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno y si A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci-4, halogenoalqui lo de Ci- o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones que contenga nitrógeno, entonces R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocíel ico saturado de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocícl ico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo , y al uso de las sales y formas ópticamente activas de los compuestos anteriores para la producción de productos farmacéuticos utilizados en el tratamiento y/o prevención de enfermedades vasculares o enfermedades relacionadas con trastornos vasculares . A partir del documento O 97/16439 se conocen compuestos con estructura similar. Estos compuestos incrementan la expresión de chaperones moleculares, o la actividad de chaperones moleculares en células expuestas a un estrés fisiológico. Debido a esta característica, éstos son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el funcionamiento del sistema de chaperones. A partir del documento WO 98/06400 se conoce el efecto protector y regenerativo que los compuestos de estructuras similares tienen para las células endoteliales vasculares. Éstos compuestos son principalmente útiles para evitar el daño ocasionado por isquemia y para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que cuando los derivados de hidroxilamina descritos en la literatura citada se modifican químicamente, de preferencia de modo tal que, de conformidad con las fórmulas generales (I), (II) y (III) anteriores, 1) se introduzca un átomo de halógeno en el grupo propileno del grupo aminopropilo conectado a la porción hidroxilamina como sustituyente y/o 2) se forme N-óxido en los átomos de nitrógeno en los grupos terminales de la molécula, en específico en el átomo de nitrógeno conectado al grupo propileno del grupo aminopropilo antes mencionado y/o en el átomo de nitrógeno ubicado en el anillo heteroaromático de la molécula, entonces los productos resultantes son derivados de hidroxilamina que poseen propiedades farmacológicas mucho más favorables contra enfermedades vasculares que los compuestos conocidos que se ha descubierto son útiles para este propósito. En específico, el efecto de estos compuestos es más intenso que el de los compuestos conocidos de la técnica antecedente utilizados para propósitos similares. Por lo tanto, éstos son especialmente útiles como ingredientes activos en el tratamiento o prevención de enfermedades vasculares o enfermedades asociadas con trastornos vasculares. Tomando como base esta observación, esta invención se refiere al uso de compuestos de las fórmulas generales (I) , (II) y (III) - en las cuales 1 , R2 , R3 , A, X, Y, n y z son como se indicó anteriormente-, y al uso de las sales y formas ópticamente activas de los compuestos anteriores para la producción de productos farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades vasculares o enfermedades asociadas con trastornos vasculares. Una parte considerable de compuestos de las fórmulas generales (I) , (II) y (III) son compuestos novedosos . Los compuestos novedosos son compuestos de la fórmula general (I) en la cual R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocíclico saturado de 5-7 eslabones que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci- , halogenoalquilo de Ci-4 o nitro o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromát ico de 5-6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que tiene opcionalmente una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno. n es cero, 1 ó 2, z es cero ó 1, X representa un átomo de halógeno o un grupo -NR R5, en el cual R4 y R5 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 de cadena recta o ramificada, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo aciloxi de Ci-22; con la restricción que si R4 y R5 son de manera simultánea átomos de hidrógeno, entonces Y es diferente a un grupo hidroxi, con la condición que a) si Y es hidrógeno y/o X es un grupo -NR4R5, en el cual R4 y R5 tienen los significados anteriores, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocíclico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicional, cuyo anillo heterocí clico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, y/o A es un anillo heteroaromático que contiene N, el cual tiene una estructura de N-óxido en el heteroatomo de nitrógeno, o b) si X es halógeno e Y es hidroxi o aciloxi, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocí el ico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicional, cuyo anillo heterocí el ico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, y los estereoisómeros de los compuestos anteriores y sus sales. Los compuestos novedosos son compuestos de la fórmula general (II) en la cual R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíclico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C 1 . i , halogenoalquilo de Ci-4 o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que tiene opcionalmente una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, n es cero , 1 ó 2 , z es cero ó 1 , X representa un átomo de oxígeno. R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, átomo de halógeno o grupo aciloxi de Cl-22 / con la condición que si Y es diferente de halógeno , R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocíclico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo y/o A es un anillo heteroaromático que contiene N, el cual tiene una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, y los estereoisómeros de los compuestos anteriores y sus sales. Los compuestos novedosos son compuestos de la fórmula general (III) en la cual R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocí clico saturado, de 5-7 eslabones que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocí el ico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C1-4, halogenoalquilo de Ci-4 o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que opcionalmente tiene una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, n es cero, 1 ó 2, z es cero ó 1 , con la condición que si R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocí clico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, entonces A es un anillo heteroaromát ico que contiene oxígeno o heteroátomo de azufre o un anillo heteroaromático nitrogenado que tiene una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, y si A es un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci_4, halogenoalqui lo de Ci-4 o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones nitrogenado, entonces R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocí clico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicional, cuyo anillo heterocí el ico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, y los estereoisómeros de los compuestos anteriores y sus sales. La invención se refiere a los compuestos anteriores. La invención también se refiere a productos farmacéuticos que contienen como ingrediente activo los compuestos de las fórmulas generales (I) , (II) y (III), o sus estereoisómeros , o sus sales, en las cuales 1 , R2 , R , A, X, Y, n y z son como se definieron anteriormente. Los siguientes compuestos de la invención son especialmente preferibles: 1. - N- [3- (1-piperidinil) propoxi ] -piridin-1-óxido- 3 - carboxamidina 2.- Cloruro de N- [ 3 -( 1 -piperidini 1 ) propoxi ] -piridin-l-óxido-3 -carboximidoilo 3. - N- [2 -hidroxi -3- (1-piperidinil) propoxi ] -N ' -n-butil-piridin-1 -óxido - -carboxamidina 4. - Cloruro de N- [ 3 -( 1 - óxido - 1 -piperidini 1 ) -propoxi] -3 -nitro-bencimidoilo dihidratado 5. - Cloruro de 2 -cloro-N- [3 - (4 -óxido-4 -morfo-1 ini 1 ) propoxi] -bencimidoilo 6. - (R, S) -5 , 6-dihidro-5- [ ( 1-piperidinil ) metil] -3- ( 1 - óxido- 3 -piridil ) -4H- 1 , 2 , 4 -oxadiazina 7.- 5 , 6-dihidro-5- [ (4 -bencil - 1 -piperidinil ) -metil] -3- (3-piridil) -4H-1, 2, 4- oxadiazina 8.- (R) ó (S) - 5 , 6 -dihidro- 5 - [ (2 -oxo- 1 -piperi -dinil) -metil] -3- (3-piridil) -4H- 1 , 2 , 4 -oxadiazina 9. - ( +) -5 , 6 -dihidro- 5- [ (1-piperidinil) metil] - 3 - ( 1 -óxido- 3 -piridil ) -4H- 1 , 2 , 4 -oxadiazina 10. - (R) ó (S) -5, 6-dihidro-5- [ (1-óxido-l-piperi-dinil ) metil] -3 - ( 1 -óxido- 3 -piridil ) -4H- 1 , 2 , 4 -oxadiazina 11. - 5 , 6 -dihidro- 5 - [ (4 -hidroxi -1-piperidinil) -metil] -3- (3-piridil) -4H- 1 , 2 , 4 -oxadiazina 12.- Clorhidrato de cloruro de N- [2 -cloro- 3 - (l-piperidinil)propoxi]-3-bencimidoilo 13. - N- [2 -hidroxi -3- (1-piperidinil) propoxi ] -piridin-1- óxido- 3 - carboxamida Mediante los siguientes experimentos se evalúan los efectos biológicos de los compuestos de la invención : Prueba de migración de lesión en cultivo de células del endotelio Se estudia el efecto de los compuestos de la invención sobre monocapas lesionadas de células endoteliales de vena umbilical de humano (HUVEC) en un sistema de cultivo celular (in vi tro) . Después de alcanzar la confluencia, las células HUVEC se lesionan de conformidad con el método de Yamamura et al (J. Surgical Res. 63, 349-354, 1996) . Se registra el número de células que migran utilizando análisis de imagen por computadora 24 horas después de la lesión en ausencia y en presencia de los agentes activos bajo evaluación en una concentración de 10~6 M. Se utiliza el ingrediente activo descrito en la publicación No. WO 98/06400, en específico 5,6-dihidro-5- ( 1 -piperidinil ) metil -3 - (3-piridil) -4H-1,2,4-oxadiazina como el compuesto de referencia. Los resultados obtenidos se presentan en el Cuadro 1.
CUADRO 1 En lo siguiente, se brindan los resultados de la prueba del efecto relajador de vaso sanguíneo, efectuado in vi tro en vasos sanguíneos de rata, y también los resultados morfológicos de la aorta torác ica . Se tratan durante un mes ratas Wistar Okamoto (SH) genéticamente hipertónicas, con diversos compuestos de prueba. Después de esto se efectúan las pruebas funcionales y morfológicas.
Efecto vaso-relaj ador de los compuestos de la invención sobre la aorta torácica de ratas SH (evaluación in vitro) La prueba se efectúa utilizando el método conocido de la literatura [Japan J. Pharmacol . , 59, 339-347 (1992)] . Las ratas SH se anestesian con Nembutal (40 mg/kg, i.p.) , después se extirpa la aorta torácica y se coloca en solución oxigenada de Krebs -Henseleit (95% de 02 + 5% de C02) . La composición de la solución es (mM) : NaCl 118, KCl 4.7, CaCl2 2.52, gS04 1.64, NaHC03 24.88, KH2P04 1.18, glucosa 5.5. Los anillos de aorta de 3 mm de largo se suspenden en 20 mi de baño para órgano a 37°C. La tensión en descanso es de 1 g, la cual se mantiene a través del equilibrio. Durante la hora para llegar al equilibrio, el medio se cambia cada 20 minutos. Los vasos sanguíneos se contraen con metoxamina 10"6 M (aproximadamente 80% de la contracción máxima) . Después de alcanzar la contracción máxima, se evalúa la vasodilatación resultante como efecto de la acetilcolina (Ach) (10~6-10~4 M) , lo cual permite conocer la condición del endotelio de la pared del vaso sanguíneo. La fuerza de contracción se mide utilizando un calibrador de tensión isométrica (SG-OID, Experimentia Ltd) , y se registra en un polígrafo OH-850 (Radelkis) . En este momento se utiliza 5,6-dihidro-5- ( 1 -piperidinil ) -metil-3- (3-piridil) -4H-1,2,4-oxadiazina como el descrito en el documento WO 98/06400 nuevamente como un compuesto de referencia. Los resultados de estas pruebas se muestran en forma resumida en el Cuadro 2.
CUADRO 2 Efecto reíaj ador de vaso sanguíneo de los compuestos de la invención sobre la aorta torácica de ratas SH (evaluación in vi tro) Dosis de Ach (M) Materiales y dosis 10' 10' 10 Control SH 55.1 57.2 72.0 n = 10 Referencia 77.4 80.2 81.7 n = 12; 20 mg/kg Compuesto no. 4 82.5 84.9 88.1 n = 11; 5 mg/kg Compuesto no. 8 80.3 88.0 89.2 n = 11; 20 mg/kg Compuesto no. 9 87.0 87.9 93.2 n = 10; 5 mg/kg Compuesto no. 11 79.7 85.1 86.0 n = 12; 10 mg/kg Compuesto no. 12 82.3 83.5 80.4 n = 12 ; 20 mg/kg Compuesto no. 13 88.4 90.3 95.2 n = 10 Como se observa en el cuadro, se registra una reducción de 30% en la relajación en el caso de animales hipertónicos sin tratamiento, lo cual es el resultado de daño endotelial inducido por hipertonicidad. Los compuestos de prueba mejoran las propiedades de relajación de los vasos sanguíneos en forma significativa, lo cual es el resultado del funcionamiento mejorado del endotelio, debido al incremento relativo de los factores de relajación relacionados con el endotelio.
Evaluación morfológica de las aortas torácicas con microscopía electrónica La prueba se efectúa de conformidad con el procedimiento conocido de la literatura (Br. J. of Pharmacol . , 1995; 115, 415-420). Se cortan piezas de 1 mm2 de la pared de la aorta a partir de la aorta torácica de las ratas, y después se fijan con glutaraldehído al 2.5% a temperatura ambiente durante 2 horas. Esto es seguido por una post - f i j ación con tetraóxido de osmio al 1% durante 1 hora. Después de esto, se deshidratan las piezas de tejido con etanol, y se incrustan en Durcupan ACM. Las muestras se evalúan en forma cuantitativa tomando como base las imágenes registradas en un microscopio electrónico Hitachi 7100. Los resultados de la prueba se dan en el Cuadro 3.
CUADRO 3 Examen de microscopía electrónica de los compuestos de la invención sobre la aorta torácica de ratas SH (evaluación morfológica) Grado de Materiales y dosis regeneración Control SH, solución salina fisiológica 1 Compuesto no. 4, 20 mg/kg p.o. 5 Compuesto no. 8, 5 mg/kg p.o. 5 Compuesto no. 9, 5 mg/kg p.o. 5 Compuesto no. 11, 10 mg/kg p.o. 4 Compuesto no. 12, 20 mg/kg p.o. 3 Compuesto no. 13, 20 mg/kg p.o. 4 Los resultados de la prueba morfológica se expresan en una escala de 1 a 5 , dependiendo del grado en el cual el tratamiento con los diversos compuestos de prueba reestablece el daño al endotelio inducido por hipertonicidad , es decir, dependiendo del grado de actividad de regeneración observado. En la escala, 1 se utiliza para referirse a casos en los cuales no se puede observar regeneración, 2 se refiere a regeneración débil, 3 se refiere a regeneración promedio, 4 a regeneración adecuada, y 5 se refiere a una regeneración intensa.
Cuando se compara con el control sin tratamiento, se observan efectos protectores y regenerativos significativos después del tratamiento con los compuestos de la invención. Debido al tratamiento, una capa recién formada cubre al sub-endotelio lesionado, el cual contiene células con núcleos activos y citoplasma rico. Se demuestra que la regeneración es efectiva en el caso de la mayoría de las moléculas evaluadas. Se preparan compuestos de la fórmula general (I) en la cual Y es un átomo de halógeno, halogenando el compuesto apropiado que contiene un grupo hidroxilo como el sustituyente Y. Los otros compuestos de la invención se preparan utilizando el método conocido, de conformidad con los procedimientos brindados en los documentos WO 97/15439 y O 98/06400. En los ejemplos se muestran los métodos para la preparación de algunos compuestos. Las composiciones de la invención se pueden elaborar en formas sólidas o líquidas utilizadas generalmente en terapia en humanos y en veterinaria. Para administración por vía oral se pueden preparar tabletas, tabletas recubiertas, grageas, gránulos, cápsulas, soluciones o jarabes, para administración por vía rectal se pueden preparar supositorios, y para administración por vía parenteral se pueden preparar inyecciones liofilizadas o no liofilizadas o soluciones para infusión empleando métodos de preparación conocidos. Las composiciones orales pueden contener materiales de rellenos tales como celulosa microcristalina, almidón, lactosa, lubricantes, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio, materiales para recubrimiento tales como azúcar, materiales para película tales como hidroximetil -celulosa, saborizantes o edulcorantes tales como met ilparabeno o sacarina y colorantes. En los supositorios, los auxiliares pueden ser por ejemplo manteca de cacao y polietilenglicol . Las composiciones para uso parenteral pueden contener solución salina o agentes dispersantes y humectantes opcionales tales como propi lengl icol junto con el ingrediente activo. La dosis de los compuestos de la invención depende de la patología del paciente y de la enfermedad y varía desde 0.1 a 200 mg/kg/día, de preferencia desde 0.1 a 50 mg/kg/día. Para terapia en humanos, la dosis oral preferida es 10-200 mg , en el caso de administración por vía rectal 1-15 mg , y en el caso de tratamiento parenteral 2-20 mg diariamente para adultos. Estas dosis se aplican en formas de dosificación unitarias distribuidas opcionalmente en 2-3 administraciones, particularmente en caso tratamiento por vía oral. La invención se demuestra mediante siguientes ejemplos: EJEMPLO 1 N- [3- (1-piperidinil) ropoxi] -piridin-l-óxido-3 carboxamidina Se disuelven 1.86 g (0.033 moles) de KOH en una mezcla de 10 mi de etanol y 75 mi de metanol . A la solución se agregan 4.59 g (0.03 moles) de nicotinamidoxima- 1 -óxido . Después de agitar durante 15 minutos se agrega una solución de 4.85 g (0.03 moles) de 1 - cloro- - ( 1 -piperidini 1 ) -propano en 6 mi de etanol. La mezcla se somete a ebullición durante 12 horas, después se filtra el precipitado, y se evapora la solución. Al residuo se agregan 30 mi de solución de carbonato de potasio 2 N, después se extrae 3 veces con 50 mi de cloroformo. La fase orgánica se lava con 15 mi de solución de carbonato de potasio 2 N, se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora. El producto crudo se tritura con 40 mi de éter ter-butil -metí lico . Se repite este procedimiento, y el producto obtenido en los dos pasos se recristaliza en una mezcla 1:2 de metanol y éter dietílico. Rendimiento: 1.72 g (21%) . 1H-RMN (metanol d4 ) : 8.62; 8.36; 7.82; 7.58; 4.22; 2.3-2.6; 1.92; 1.3-1.6. 13C-RMN (metanol d4) : 149.4; 140.9; 138.0; 134.5; 127.9; 73.3; 57.4; 55.6; 27.4; 26.7; 25.4.
EJEMPLO 2 Cloruro de N- [3 -( 1 -piperidinil) ropoxi] -piridin- 1 - óxido -3 -carboximidoilo Se disuelven 1.668 g (6.0 moles) de N-[3-(l-piperidinil) propoxi] -piridin- 1- óx do -3 - carboxamidina en una mezcla 1:1 de HC1 concentrado y agua, después se agrega gota a gota a 0°C a una solución de 0.57 g (8.2 moles) de NaN02 en 4 mi de agua. La mezcla se agita durante 2 horas a 0°C, después se lleva a pH básico con 15 mi de solución de NaOH al 20%. Ésta se extrae después 3 veces con 15 mi de cloroformo, el extracto se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El residuo se tritura con 15 mi de éter, se filtra y se seca. El precipitado se recristaliza con 6 mi de acetona. Rendimiento: 1.1 g (63%) . 1H-RMN (DMSO d6 ) : 8.56; 8.20; 7.98; 7.48; 2.4-2.6; 1.92; 1.45; 1.3. 13C-RMN (DMSO d6) : 139.6; 136.7; 132.9; 132.3; 129.5 y 126.5; 73.6; 53.9; 52.9; 24.1; 23.5; 22.0.
EJEMPLO 3 N- [2 -hidroxi - 3 - ( 1 -piperidini 1 ) propoxi] -N ' -n-butil - piridin- 1- óxido - -carboxamidina Se disuelven 1.18 g de cloruro de N-[2-hidroxi-3- ( 1 -piperidinil ) propoxi ] -piridin- 1 -óxido-4 -carboximidoi lo en una mezcla de 18 mi de n-but i lamina y 10 mi de éter 2 -metoxietí lico . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. Se evapora de la mezcla la n-butilamina , y al residuo se agregan 100 mi de solución de carbonato de potasio 2 M, después se extrae 3 veces con 10 mi de cloroformo. El extracto se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El material obtenido se recristaliza con acetato de etilo. Rendimiento: 0.85 g (64%) . 1H-RMN (CDC13) : 8.18; 7.36; 5.22; 4.06; 4.04; 2.97; 2.62 y 2.42; 1.2-1.7; 0.86. 13C-RM (CDCI3) : 153.1; 139.2; 129.2; 125.5; 76.4; 65.5; 60.8; 54.6; 43.9; 33.3; 25.6; 23.9; 19.6; 13.6.
EJEMPLO 4 Cloruro de N- [3- ( 1 -oxido - 1 -piperidinil ) ropoxi] -3- ni tro -bencimidoilo dihidratado A una solución de 1.0 g (3.0 mmoles) de cloruro de N- [3- ( 1 -piperidinil ) ropoxi ] -3 -nitro-bencimidoilo en 5 mi de cloroformo se agrega una solución de 0.725 g (4.2 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico en 6 mi de cloroformo. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 25 °C, después se evapora. Al residuo se agregan 12 mi de solución de carbonato de potasio 2 M, y se extrae 5 veces con 20 mi de cloroformo. Los extractos combinados se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El producto se disuelve en etanol la solución se trata con carbón y después se evapora. El material obtenido se tritura con acetato de etilo, se filtra y se seca. Rendimiento: 0.74 g (63%) . Hl-RMN (CDC13) : 8.62; 8.28; 8.18; 7.58; 4.52; 3.1-3.6; 2.2-2.6; 1.3-1.8. 13C-RMN (CDCI3) : 148.2; 135.9; 134.0; 132.7; 129.6; 125.0; 122.0; 73.7; 67.0; 65.4; 22.4; 22.1; 20.9.
EJEMPLO 5 Cloruro de 2 - cloro-N- [3 - (4 -oxido-4 -morfolinil ) propoxi] - bencimidoilo Se procede de conformidad con el ejemplo 4, con la diferencia que como material de partida se utiliza cloruro de 2-cloro-N- [3- (4-morfolinil) propoxi] -bencimidoilo . Rendimiento: 82%.
EJEMPLO S (R, S) -5, 6-dihidro-5- [ (1 -piperidinil ) metil] -3- (1- oxido-3-piridil) -4H-1,2, 4 -oxadiazina a) Se disuelven 18.5 g (0.05 mol) de clorhidrato de N- [2 -hidroxi - 3 -( 1 -piperidinil ) propoxi ] -piridin- 1 - óxido- 3 - carboxamidina en 50 mi de cloruro de tionilo, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. Enseguida se evapora la mezcla de reacción, se disuelve el residuo en metanol, y la solución se trata con carbón, se filtra y se evapora. El residuo se cristaliza con una cantidad mínima de etanol . El rendimiento del intermediario clorhidrato de N- [2 -cloro-3 - (1-piperidini 1 ) propoxi ] -piridin- 1 -óxido- 3 - carboxamidina obtenido es de 68%. b) A una solución de 16.5 g (143.5 mmoles) de ter-butilato de potasio en 150 mi de ter-butanol se agregan 11.8 g (34.1 mmoles) del intermediario de clorhidrato de N- [2 - cloro - 3 -( 1 -piperidini 1 ) propoxi ] -piridin- 1-óxido- 3 -carboxamidina . La mezcla de reacción se somete a ebullición durante 5 horas, después se evapora. Al residuo de evaporación se agregan 100 mi de solución de NaOH al 5%, y la mezcla se extrae 3 veces con 300 mi de acetato de etilo. Los extractos combinados se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El residuo de evaporación se tritura con éter, se filtra, se lava con éter y se seca. Rendimiento: 34%. P. f . : 154-158°C.
EJEMPLO 7 5, 6 -dihidro- 5- [ (4 -bencil - 1 -piperidini 1) metil] -3- (3- piridil) -4H- 1, 2 , 4 -oxadiazina Se procede de conformidad con el Ejemplo 6, partiendo del compuesto amidina clorado correspondiente. Rendimiento: 20%. P.f.: 178-180°C EJEMPLO 8 (R) ó (S) -5, 6 -dihidro- 5- [ ( 2 -oxo - 1 -piperidinil ) metil] - 3- ( -3 -piridil) -4H-1, 2 , 4 -oxadiazina Se disuelven 2.5 g (9.6 ramoles) de (-)-5,6-dihidro- 5- ( 1 -piperidinil ) metil -3 - (3-piridil) -4H-1,2,4-oxadiazina en 150 mi de ácido acético al 1%, y se agregan a la solución de 17.86 g (47.99 mmoles) de sal disódica de ácido etilendiamin- tetra-acético dihidratada, y 15.3 g (48 mmoles) de acetato de mercurio ( 11 ) , y la mezcla de reacción se somete a ebullición durante 2 horas mientras se agita. Después se filtra la mezcla de reacción, se evapora el material filtrado, al residuo se agregan 500 mi de metanol, y después, en porciones pequeñas, 17.5 g (0.46 moles) de [tetrahidruro-borato ( I I I ) ] de sodio mientras se agita. Después de agregar el borohidruro se descompone su exceso con ácido clorhídrico acuoso 1:1 (pH = 3) , después se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 10 con solución de NaOH al 10%. El metanol se evapora de la mezcla de reacción, y después se extrae la fase acuosa 3 veces con 150 mi de cloroformo. Las fases combinadas de cloroformo se lavan primero con 100 mi de agua, después con 50 mi de salmuera, la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El aceite obtenido (2 g) se purifica mediante cromatografía en columna (Kieselgel 60, eluyente: mezcla 1:1 de cloroformo y metanol) , y se cristaliza con una mezcla de acetato de etilo y éter (mediante la adición de una cantidad muy pequeña de etanol) . Se obtienen 0.94 g (35.7%) de material puro. Hl-RMN (CDC13) : 8.9; 8.6; 7.92; 7.26; 6.68; 3.98; 3.96; 3.72-3.6; 3.42-3.22; 2.30; 1.76. 13C-RMN (CDCI3) : 172.2; 150.8; 150.4; 146.9; 133.2; 128.6; 123.3; 65.1; 50.7; 50.5; 50.0; 32.1; 20.9.
EJEMPLO 9 (+) -5, 6-dihidro-5- [ ( 1 -piperidinil ) metil ] -3- (1-oxido- 3-piridil) - 4H- 1 , 2 , 4 - oxadiaz ina Se disuelven 6.25 g (24 mmoles) de (-)-5,6-dihidro-5- (1 -piperidinil) -metil-3- (3-piridil) -4H-1,2,4-oxadiazina en una mezcla de 40 mi de agua, 6.85 mi (120 mmoles) de ácido acético glacial y 1.43 mi (24 mmoles) de H2S04 concentrado. La solución se calienta a 60°C, y a ésta temperatura se agregan mediante goteo 12 mi (75 mmoles) de peróxido de hidrógeno al 21.5%, y la mezcla de reacción se mantiene en agitación a ésta temperatura. Después de 10 horas se agrega a la mezcla de reacción, mediante goteo, 6 mi adicionales de peróxido de hidrógeno al 21.5%. Después de otras 20 horas, la mezcla de reacción se enfría a 0°C, y ésta se introduce mediante goteo en 60 mi de NaOH al 20% a 0°C, después se extrae 5 veces con 50 mi de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatogra ía en columna. Las fracciones apropiadas se trituran con 20 mi de acetona y se mantienen en refrigeración durante la noche. El producto se filtra al día siguiente, se lava con acetona fría y se seca, después se recristaliza con etanol - acetato de etilo. Rendimiento: 13.7% P.f. : 165-168°C.
EJEMPLO 10 (R) ó (S) -5, 6 -dihidro- 5 - [ (l-oxido-l-piperidinil)metil] - 3 - ( l-oxido-3 -piridil) -4H- 1, 2 , 4 -oxadiazina Se procede de conformidad con el ejemplo 9, con la diferencia que se aisla la fracción apropiada proveniente de la cromatografía en columna. Rendimiento: 3.4%. 1H-RMN (D20) : 8.38; 8.26; 7.76; 7.53; 4.6; 4.4; 3.9; 3.55-3.1; 1.95-1.25. 13C-RMN (D20) : 149.7; 139.9; 136.7; 131.6; 129.1; 126.9; 69.2; 65.6; 65.5; 44.3; 20.46; 20.30 y 20.17.
EJEMPLO 11 5 , 6 -dihidro- 5 - [ ( 4 - hidroxy- 1 -piperidin.il· ) metil] - 3- ( 3 - piridil) -4H-1, 2 , 4 -oxadiazina Se disuelven 20.55 g (150 mmoles) de 3-piridin-amidoxima y 20.1 g (360 mmoles) de hidróxido de potasio en 95 mi de agua y 28.5 mi de DMSO, después se enfría hasta 0°C. A esta temperatura se agregan, mediante goteo, 20.85 g (17.7 mi, 225 mmoles) de epiclorohidrina y la mezcla se agita durante 3 horas. Esta se extrae después con 6 x 50 mi de éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 mi de salmuera, se secan con Na2S0 , se tratan con carbón, se filtran y evaporan. m = 6.08 g (21%) .
El residuo de evaporación obtenido se lleva a 90 mi de éter, la solución clara se decanta de la materia de color oscuro (1.18 g) - la solución de éter contiene 24.8 mmoles de compuesto epoxídico - y a ésta solución se agregan 5.1 g (24.8 mmoles) de 4-benzoi loxi -piperidina disuelta en 20 mi de iso-propanol. Esta se agita a temperatura ambiente durante 6 días, después se filtra la cantidad pequeña de material precipitado, y se evapora la solución madre. Los 11.7 g de residuo de evaporación obtenidos se llevan a 100 mi de agua, se extraen con 100 mi de éter, después 2 x 50 mi de acetato de etilo, las fases orgánicas se secan con Na2S04 y se evaporan. m = 8.77 g (88%) .
Formación del mono-clorhidrato: Se disuelven 8.77 g del residuo de evaporación en 44 mi de isopropanol (con calentamiento ligero) , después se agregan 3.72 mi de HC1 6M/ÍPA. Después de calentar la solución hasta el punto de ebullición, la goma separada se disuelve. Cuando ésta se enfría nuevamente hasta temperatura ambiente, el mono-clorhidrato precipita en forma adecuada. Este se cristaliza en un refrigerador durante unas cuantas horas, después se filtra, y se lava con iPA frío. m = 7.19 g (75.4%) P.f.: 115-120°C. Recristalización: 7.19 g de producto crudo a partir de 150 mi de isopropanol caliente.
Cristaliza después de enfriar, m = 5.87 mg (81.5%) P. f . : 117-120°C Se suspenden 5.87 g (13.5 mmoles) de éste monoclorhidrato en 60 mi de dicloroetano, se agregan 30 mi de cloruro de tionilo y se somete a ebullición durante 1 hora. Esta solución se enfría nuevamente hasta temperatura ambiente, se agregan 220 mi de metanol mediante goteo, se trata con carbón, se filtra y se evapora. Los 7.5 g del residuo de evaporación obtenidos se trituran con 75 mi de acetato de etilo, y se cristalizan mediante enfriamiento. Se filtra, se lava con acetato de etilo frío, después el precipitado húmedo se agita con 50 mi de acetona. El precipitado se filtra, y se lava con acetona. m = 5.76 g (87%) .
Se suspenden 5.76 g (11.75 mmoles) de este "compuesto clorado" en 120 mi de ter-butanol, se agregan 8.12 g (72.37 mmoles) de ter-butilato de potasio y se somete a ebullición durante 1 hora. El precipitado se filtra y se lava con una cantidad pequeña de metanol, y se evapora la solución madre. Los 8.56 g del residuo de evaporación obtenidos se llevan a 40 mi de agua, se extraen con 2 x 30 mi de cloroformo, se seca y se evapora. El residuo (m = 1.89 g) se tritura con 20 mi de acetato de etilo, se cristaliza mediante enfriamiento, se filtra, y se lava con EtOAc . m = 1.19 g . Recristalización: 1.19 mg de producto crudo a partir de 13 mi de isopropanol caliente. Cristaliza después de enfriar. m = 605 mg P . f . : 170-173 °C 1H- RMN (la muestra analizada: PM-720-cs5; solvente: CDC13 + DMSO; referencia: CDCl3; MHz : 300) [ppm] ; 8.8 8.5 7.9 7.3 (m, 4H, protones aromáticos); 6.1 (m, 1H, NH) ; 4.02 (m, 1H, OCH2); 3.74 (m, 1H, CH) ; 3.62 (m, 1H, CH-OH) ; 3.5 (m, 1H, OCH2); 2.9-2.3 (m, 6H, 3xCH2N) ; 1.9-1.52 (m, 4H, 2xCH2); 13C-RMN (la muestra analizada: PM-720-cs5; solvente: CDC13 + DMSO; referencia: CDCl3; MHz: 75.4) [ppm]; 150.4 (C=N) ; 150.9 146.9 133.5 128.6 123.3 (5C, átomos de carbono de Pyr) ; 66.6 (OCH2); 66.4 (CH-OH); 59.4 (CH2N); 51.8 (CH2N); 50.7 (CH2N); 46.3 (CHN) ; 33.8 (2C, 2xCH2) .
EJEMPLO 12 Clorhidrato de cloruro de N- [2 -cloro-3 - ( 1 -piperidinil ) - propoxi] -3 -bencimidoilo Se disuelven 2.0 g de clorhidrato de cloruro de N- [ 2 -hidroxi -3 - ( 1 -piperidinil ) propoxi] -bencimidoilo en 10 mi de cloruro de tionilo, después la solución se somete a ebullición durante 2 horas. Se elimina el cloruro de tionilo mediante destilación; el residuo de evaporación se lleva a 50 mi de metanol, y después se evapora. El residuo de evaporación de color amarillo claro (m = 2.48 g) se disuelve en 12.5 mi de etanol y se cristaliza con 50 mi de éter. El precipitado separado se filtra, y se lava con una mezcla de etanol/éter. m = 1.68 g P . f . : 154.5 - 158 °C . Recristalización: Se disuelven 320 mg en 1 mi de MeOH caliente, después se precipita con 3 mi de éter. El precipitado separado se filtra y se lava. m = 210 mg P.f.: 155.5-160°C (corregido) .
EJEMPLO 13 N- [2 -hidroxi-3 - ( 1 -piperidini 1 ) propoxi ] -piridin-1- ó ido - 3 - carboxamida Se agitan 4.0 g de cloruro de N- [2 -hidroxi - 3 -{ 1- iperidinil ) propoxi ] -piridin- 1 -óxido- 3 -carboxamidoilo en 120 mi de NaOH 0.2 N a 60°C durante 5 días. La solución se neutraliza con ácido clorhídrico acuoso, se evapora, el residuo se tritura con etanol, y la solución obtenida se evapora nuevamente. El residuo se cristaliza con isopropanol, se filtra, y el 1.0 g de producto crudo obtenido se recristaliza con isopropanol en ebullición. Rendimiento: 0.8 g. P. f . : 143-147°C.
EJEMPLO 14 Tabletas (+) -5, 6-dihidro-5- [ (1-piperidinil) metil] -3- (3- piridil) -4H-l,2,4-oxadiazina mg Almidón de maíz 100.0 mg Lactosa 95.0 mg Talco .5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg El compuesto activo se muele finamente, se mezcla con los excipientes, la mezcla se homogeniza y se granula. El material granulado se compacta como tabletas .
EJEMPLO 15 Cápsulas 5, 6-dihidro-5- [ ( 1 -piperidinil ) metil] -3- (3 piridil) -4H-1 , 2 , 4-oxadiazina 20.0 mg Celulosa microcristalina 99.0 mg Sílice amorfa 1.0 mg El ingrediente activo se mezcla con los aditivos, la mezcla se homogeniza y se utiliza para llenar cápsulas de gelatina.
EJEMPLO 16 Grageas Cloruro de N- [3- (l-óxido-l-piperidinil) - propoxi] -3 -nitro-bencimidoilo dihidratado 25.0 mg Lactosa 82.5 mg Almidón de papa 33.0 mg Polivinilpirrolidona 4.0 mg Estearato de magnesio 0.5 mg El ingrediente activo y la polivinilpirrolidona se disuelven en etanol . Se mezclan la lactosa y el almidón de papa, y la mezcla se humecta de manera uniforme con la solución para granulación del ingrediente activo. Después de tamizar, el granulado húmedo se seca a 50°C y se tamiza. Se agrega estearato de magnesio y el material granulado se compacta como núcleos para grageas, los cuales se recubren después con azúcar y se pulen con cera de abejas.
EJEMPLO 17 Supositorios 5 , 6-dihidro-5- [ (4-bencil-l-piperidinil) metil] - 3 - (3-piridil) -4H-1 , 2 , 4-oxadiazina " m^ Manteca de cacao 3.5 g Masa para supositorio 50 de grasa sólida 15.0 g Se calientan a 40°C la manteca de cacao y la masa para supositorio, se dispersa el ingrediente activo en el material fundido, y después la masa se vacía en moldes para supositorio.
EJEMPLO 18 Solución Clorhidrato de 5, 6-dihidro-5- [ (4-hidroxi-l- piperidinil)metil] -3- (3-piridil) -4H-1,2,4- 500 mg oxadiazina Sorbita 10 g Sacarina sódica 0.05 g Agua doblemente destilada c.b.p 100 mi EJEMPLO 19 Inyección Clorhidrato de cloruro de N- [2-cloro-3- (1- m piperidinil) propoxi] -3-bencimidoilo m^ Solución salina fisiológica, libre de 2.0 mi pirógenos, estéril c.b.p.
La solución se utiliza para llenar frascos de 2 mi y se sellan los frascos.
EJEMPLO 20 Solución para infusión Se prepara una solución para infusión con un volumen de 500 mi con la siguiente composición: Metansulfonato de N- [2-hidroxi-3- (1- piperidinil ) propoxi] -piridin-l-óxido-3 - 20 mg carboxamida Solución salina fisiológica, libre de 500 mi pirógenos, estéril, c.b.p.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1.- El uso de compuestos de las fórmulas generales (I) , (II) y (III) : caracterizadas porque R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales de nitrógeno y/u oxígeno, cuyo anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci-4, halogenoalqui lo de Ci-4 o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que tiene opcionalmente una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, n es cero , 1 ó 2 , z es cero ó 1 , en los compuestos de la fórmula general (I) , X representa un átomo de halógeno o un grupo -NR R5, en el cual R4 y R5 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6 de cadena recta o ramificada, en los compuestos de la fórmula general (II) , X se refiere a un átomo de oxígeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, átomo de halógeno o grupo aciloxi de Ci-22 , con la restricción que si R4 y R5 son simultáneamente átomos de hidrógeno, Y es diferente de un grupo hidroxi, con la condición que en los compuestos de las fórmulas generales (I) y (II) en las cuales Y es diferente de halógeno, a) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno que está unido a los mismos forma un anillo de 5-7 eslabones, saturado, heterocí clico que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales de nitrógeno y/u oxígeno, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo y/o b) A es un anillo heteroaromático nitrogenado, el cual tiene una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, y/o c ) z es 1 , con la condición adicional que si X es halógeno e Y es hidroxi o aciloxi en los compuestos de la fórmula general (I) , R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíclico saturado de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 1 o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, y con la condición para los compuestos de las fórmulas generales (III) que si R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocíel ico saturado de 5-7 eslabones, que contenga opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, entonces A es un anillo heteroaromát ico que contiene heteroátomo de oxígeno o azufre o un anillo heteroaromát ico nitrogenado que contiene una estructura N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno y si A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1- 4 , halogenoalquilo de C1- o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones que contenga nitrógeno, entonces R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocíel ico saturado de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o benc i lo , y al uso de las sales y formas ópticamente activas de los compuestos anteriores para la producción de productos farmacéuticos utilizados en el tratamiento y/o prevención de enfermedades vasculares o enfermedades relacionadas con trastornos vasculares .
2.- Compuestos de la fórmula general (I) caracterizados porque R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forma un anillo heterocí el ico saturado de 5-7 eslabones que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíel ico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci-4, halogenoalqui lo de Ci_4 o nitro o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromát ico de 5-6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que tiene opcionalmente una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, n es cero, 1 ó 2, z es cero ó l, X representa un átomo de halógeno o un grupo -NR4R5, en el cual R4 y R5 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo aciloxi de Ci_22 r con la restricción que si R4 y R5 son de manera simultánea átomos de hidrógeno, entonces Y es diferente a un grupo hidroxi, con la condición que a) si Y es hidrógeno y/o X es un grupo -NR4R5, en el cual R4 y R5 tienen los significados anteriores, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocí clico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicional, cuyo anillo heterocí clico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, y/o A es un anillo heteroaromát ico que contiene N, el cual tiene una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, o b) si X es halógeno e Y es hidroxi o aciloxi, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocí el ico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicional, cuyo anillo heterocí el ico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, y los estereoisómeros de los compuestos anteriores y sus sales.
3.- Compuestos de la fórmula general (II) caracterizados porque R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíclico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci_4, halogenoalqui lo de C1- o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que tiene opcionalmente una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, n es cero, 1 ó 2, z es cero ó 1, X representa un átomo de oxígeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx_6 de cadena recta o ramificada, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, átomo de halógeno o grupo aciloxi de Cl-22 con la condición que si Y es diferente de halógeno , R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíel ico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo y/o A es un anillo heteroaromát ico que contiene N, el cual tiene una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, y los estereoisomeros de los compuestos anteriores y sus sales.
4.- Compuestos de la fórmula general (III) caracterizados porque R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíclico saturado, de 5-7 eslabones que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, cuyo anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de C1-4, halogenoalqui lo de Ci_4 o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que opcionalmente tiene una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, n es cero , 1 ó 2 , z es cero ó 1, con la condición que si R1 y R2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con un grupo fenilo, o junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene opcionalmente heteroátomos de nitrógeno y/u oxígeno adicionales, entonces A es un anillo heteroaromático que contiene oxígeno o heteroátomo de azufre o un anillo heteroaromático nitrogenado que tiene una estructura de N-óxido en el heteroátomo de nitrógeno, y si A es un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de Ci- , halogenoalquilo de Ci-i o nitro, o átomos de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5-6 eslabones nitrogenado, entonces R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíclico saturado, de 5-7 eslabones, que contiene opcionalmente heteroátomo de nitrógeno y/u oxígeno adicional, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo o bencilo, y los estereoisómeros de los compuestos anteriores y sus sales.
5. - N- [3- (l-piperidinil)propo i] -piridin-1-óxido - 3 - carboxamidina y sus sales.
6.- Cloruro de N- [3 - ( 1 -piperidini 1 ) ropoxi ] -piridin- 1 -óxido- 3 - carboximidoilo y sus sales.
7. - N- [ 2 -hidroxi -3 - ( 1 -piperidini 1 ) propoxi ] -N 1 -n-butil -piridin- 1 -óxido-4 -carboxamidina , sus estereo-isómeros, y sus sales.
8. - Cloruro de N- [ 3 - ( 1 - óxido - 1 - piper idinil ) -propoxi] -3-nitro-bencimidoilo, sus hidratos y sus sales.
9. - Cloruro de 2 -cloro-N- [3 - ( 4 -óxido- 4 -morfo- 1 ini 1 ) propoxi] -bencimidoilo y sus sales.
10.- 5 , 6-dihidro-5- [ ( 1 -piperidinil ) met il ] -3- (1-óxido-3 -piridil) -4H-1 , 2 , 4 -oxadiazina , sus estereoisómeros , y sus sales .
11. - 5 , 6 -dihidro- 5 - [ (4 -bencil - 1 -piperidinil) -met il ]- 3 -( 3 -piridil )- H- 1 , 2 , -oxadiazina , sus estereoisómeros, y sus sales.
12. - 5, 6-dihidro-5- [ (2-oxo-l-piperidinil) -metil] -3 - (3 -piridil ) -4H-1 , 2 , 4 -oxadiazina , sus estereoisómeros, y sus sales.
13. - 5 , 6 -dihidro- 5- [ (1 -piperidinil) metil] - 3- (1-óxido-3 -piridil) -4H-1 , 2 , 4-oxadiazina, sus estereoisómeros, sus hidratos y sus sales.
14. - 5, 6-dihidro-5- [ (1-óxido-l-piperidinil) -metil] -3- (l-óxido-3-piridil) -4H- 1 , 2 , -oxadiazina , sus estereoisómeros, y sus sales.
15. - 5, 6 -dihidro- 5- [ ( 4 -hidroxi - 1 -piperidini 1 ) -metil] -3- (3-piridil) -4H-1, 2 , 4-oxadiazina, sus estereoisómeros, y sus sales.
16. - Clorhidrato de cloruro de N- [2-cloro-3 - ( 1 -piperidinil ) propoxi ]- 3 -bencimidoi lo , sus estereoisómeros, y sus sales.
17. - N- [2 -hidroxi -3- ( 1 -piperidini 1 ) propoxi ] -piridin- 1 -óxido- 3 - carboxamida , sus estereoisómeros, y sus sales .
18.- Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general (I) como el ingrediente activo, caracterizada porque R1 , R2 , A, X, Y, n, y z son como se definen en la reivindicación 2.
19. - Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general (II) como el ingrediente activo, caracterizada porque R1 , R2 , R3 , A, X, Y, n, y z son como se definen en la reivindicación 3.
20. - Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general (III) como el ingrediente activo, caracterizada porque R1 , R2 , A, n, y z son como se definen en la reivindicación 4.
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