JPH10182588A

JPH10182588A - 置換ベンジル尿素誘導体及びこれを含有する医薬

Info

Publication number: JPH10182588A
Application number: JP9266098A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiko Kanamaru; 喜彦金丸; Hiroyuki Hirota; 浩之廣田; Akihiro Shibata; 晶弘柴田; Teruo Komoto; 照夫甲本; Hiroyuki Naito; 博之内藤; Koichi Tachibana; 公一橘; Mari Otsuka; 真理大塚; Fumio Ishii; 二三夫石井; Susumu Sato; 佐藤　　進
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-09-30
Publication date: 1998-07-07

Abstract

(57)【要約】【解決手段】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、Ｈ、ハロゲン原子、アルキル
基又はアルコキシル基を示し、Ｒ³は置換基を有してい
てもよいフェニル又は複素環基を示し、ｎは１〜６の整
数を示し、Ｒ⁴は置換基を有していてもよいフェニル基
を示す〕で表わされる置換ベンジル尿素誘導体又はその
塩、及びこれを有効成分とする医薬。【効果】マクロファージ中のＡＣＡＴのみを強く阻害
するため、動脈硬化の予防及び治療剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な置換ベンジ
ル尿素誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする医
薬に関し、詳細には、動脈血管壁に存在するマクロファ
ージ中のアシル−コエンザイムＡコレステロールア
シルトランスフェラーゼ（Acyl-CoA Cholesterol acyl-
transferase(ACAT))を選択的に阻害することにより、泡
沫細胞形成を抑制する抗動脈硬化薬として有用な置換ベ
ンジル尿素誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする
医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】心疾患、脳血管障害は癌に次いで我が国
における死因の２位、３位を占め、両者を合わせると死
因の半数を超えるが、これらのほとんどが、動脈硬化の
末期症状として発病する。動脈硬化は年齢を重ねていく
ことによっても生じるものであり、一般的な診断法がな
く、また、動脈硬化という病名もないが、動脈硬化が原
因で死亡する率は非常に高いものと推定される。

【０００３】動脈硬化の発症のメカニズムについては、
不明確な点が多かったが、このメカニズムに関して多く
の研究が行われ、最近急速にその解明がなされてきた。
すなわち、動脈硬化が生ずると、コレステリルエステル
が大量に蓄積された粥状硬化病巣が形成され、この病巣
の成長に伴って、血管内腔の狭窄が進行し、最悪の場合
には、血管内が完全に詰まるというように、この動脈硬
化は非常に恐ろしい疾病である。動脈硬化の治療及び予
防法としては、今のところ、リスクファクターを軽減す
るという方法が主流を占めている。これは動脈硬化の発
症に関与する増悪因子を取り除くという方法であり、具
体的には食事療法と共に、各種血清脂質低下剤や降圧剤
等を投与する方法など有用な治療及び予防法が多い。し
かしながら、動脈硬化に対するこれらの薬剤の作用は間
接的であり、動脈硬化に対して直接作用する薬剤の開発
が強く望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ＡＣＡＴ阻害剤は、そ
の直接作用を有する薬剤の候補の一つである。ＡＣＡＴ
はコレステロールをアシル化して蓄積型のコレステリル
エステルを合成する酵素であり、動脈硬化に於ける粥状
硬化病巣では、このコレステリルエステルが過剰に蓄積
されていることから、ＡＣＡＴを阻害すれば、過剰のコ
レステリルエステルの蓄積が抑えられ、従って硬化病巣
の成長も抑えられるものと期待されている。

【０００５】従来のＡＣＡＴ阻害剤としては、特開平２
−１１７６５１号公報、特開平４−２３４８３９号公
報、特開平３−７２５９号公報、「H. Tawara et al.,
J. Med. Chem.,３７，２０７９−２０８４（１９９
４）」、特開平８−４１００６号公報、特開平７−２５
８２００号公報等に記載の化合物が挙げられる。これら
の文献では小腸ミクロゾーム又は肝ミクロゾームに於け
るＡＣＡＴ阻害活性あるいは間接的に血漿中のコレステ
ロールを減少させる作用について検討しており、抗動脈
硬化作用を検討する際により重要と思われるマクロファ
ージ中のＡＣＡＴ阻害活性については記載されていな
い。

【０００６】更に、「Thomas P. Maduskuie, Jr. et a
l., J. Med. Chem., ３８，１０６７−１０８３（１９
９５）」記載の化合物には、肝ミクロゾームに於けるＡ
ＣＡＴに比してマクロファージ中のＡＣＡＴを強く阻害
するものも見出されているが、その選択的効果は十分と
は言えないものである。

【０００７】従って、本発明の目的は、肝臓、腸粘膜、
動脈、副腎、卵巣、皮膚など体全体にわたって存在して
いるＡＣＡＴのうち、特に強くかつ選択的に、動脈血管
壁に存在するマクロファージ中のＡＣＡＴを阻害して泡
沫細胞形成を抑制し、動脈硬化の予防及び治療用の医薬
として有用な化合物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み、本発
明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で
表わされる新規な置換ベンジル尿素誘導体が、肝臓中の
ＡＣＡＴよりも、マクロファージ中のＡＣＡＴを更に強
く阻害することから、動脈硬化の予防及び治療剤として
有用であることを見出し本発明を完成した。

【０００９】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【００１０】

【化２】

【００１１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なっ
て水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ
ル基を示し、Ｒ³は置換基を有していてもよいフェニル
又は複素環基を示し、ｎは１〜６の整数を示し、Ｒ⁴は
置換基を有していてもよいフェニル基を示す〕で表わさ
れる置換ベンジル尿素誘導体又はその塩、及びこれを有
効成分とする医薬を提供するものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の置換ベンジル尿素誘導体
は前記一般式（１）で表わされるものである。この一般
式（１）中、Ｒ¹及びＲ²並びにＲ³及びＲ⁴の置換基
のうちハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。アルキル基とし
てはＣ_1-6アルキル基が好ましく、具体的には、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、直鎖又は分岐鎖のペンチル、ヘキシル基等
が挙げられる。アルコキシル基としてはＣ_1-6アルコキ
シル基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブ
トキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、直鎖又は分岐鎖のペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等が挙げられる。このうちハロゲン原子としてはフッ
素原子が好ましく、アルキル基としてはメチル基が好ま
しく、アルコキシル基としてはメトキシ基が好ましい。

【００１３】また、一般式（１）中、Ｒ³で示される複
素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、
ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、トリアゾ
リル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、インドリ
ル基、キノリル基、イソキノリル基等が挙げられる。

【００１４】Ｒ³及びＲ⁴で示されるフェニル基又は複
素環基の置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲノＣ
_1-6アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ_1-6アルコキシル
基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、水酸基、Ｃ_7-16アラルキルオキシ基、メチレンジオ
キシ基、シアノ基、ベンゾイル基、Ｃ_1-6アルカノイル
基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基、ニト
ロ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、チオール基、
Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、直
鎖又は分岐鎖のＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルカノイルア
ミノ基、ベンゾイルアミノ基、ヒドロキシＣ_1-6アルキ
ル基、カルボキシＣ_1-6アルキル基、カルボキシＣ_1-6ア
ルコキシル基及びＣ_2-6アルケニル基から選ばれる１〜
３個の基が挙げられる。より具体的には、ハロゲン原
子；フルオロメチル基、クロロメチル基、１，１，１−
トリフルオロメチル基等のハロゲノＣ_1-6アルキル基；
メトキシ基、エトキシ基等のＣ_1-6アルコキシル基；ア
ミノ基；モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基等の
モノＣ_1- ₆アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基等のジＣ_1-6アルキルアミノ基；水酸基；
ベンジルオキシ基等のＣ_7-16アラルキルオキシ基；メチ
レンジオキシ基；シアノ基；ベンゾイル基；アセチル
基、プロピオニル基等のＣ_1-6アルカノイル基；カルバ
モイル基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル
基；アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等のＣ
_1-6アルカノイルオキシ基；ニトロ基；スルホン酸基；
スルホンアミド基；チオール基；メチルチオ基；エチル
チオ基等のＣ_1-6アルキルチオ基；メチルスルホニル
基、エチルスルホニル基等のＣ_1-6アルキルスルホニル
基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ_1-6の直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等
のＣ_1-6アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基；
ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒドロキ
シＣ_1-6アルキル基；カルボキシメチル基、カルボキシ
エチル基等のカルボキシＣ_1-6アルキル基；カルボキシ
メトキシ基、カルボキシジメチルメトキシ基等のカルボ
キシＣ_1-6アルコキシル基；ビニル基、アリル基等のＣ
_2-6アルケニル基等が挙げられる。これらの置換基のう
ち、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシル基、ニトロ基、水酸基、メチレ
ンジオキシ基、Ｃ_1-6モノアルキルアミノ基、Ｃ_1-6ジア
ルキルアミノ基、アミノ基及びカルボキシル基から選ば
れる１〜３個の基が好ましく、フッ素原子、メチル基、
イソプロピル基、メトキシ基、メチレンジオキシ基、水
酸基、ジメチルアミノ基、ニトロ基から選ばれる１〜３
個の基が特に好ましい。

【００１５】一方、一般式（１）中のｎは１〜６の整数
であるが、特に１〜４が好ましい。

【００１６】本発明の置換ベンジル尿素誘導体（１）
は、Ｒ³の複素環基としてピリジル基、イミダゾリル
基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、
イソキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基が選ば
れた場合、あるいはアミノ化合物、カルボン酸、スルホ
ン酸等が置換した場合に、それぞれ塩となり得るが、こ
の場合塩としては医薬品として許容される塩であれば特
に限定されない。具体的には、例えばアミノ化合物が置
換した場合の塩としては、フマル酸塩、マレイン酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩等の無機酸塩が挙げられ、カルボン酸又は
スルホン酸が置換した場合の塩としてはナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。

【００１７】また置換ベンジル尿素誘導体（１）は水和
物に代表される溶媒和物として存在していてもよい。

【００１８】本発明の置換ベンジル尿素誘導体（１）
は、例えば下記製造法１、製造法２又は製造法３に従い
製造することができる。

【００１９】

【化３】

【００２０】〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴及びｎは前記と同じも
のを示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕

【００２１】すなわち上記反応式に示すように、ヒドロ
キシベンズアルデヒド化合物（２）に、ハロゲン化合物
（３）を反応させ（第１工程）、得られた化合物（４）
を化合物（５）と反応させて（第２工程）Ｏ−メチルオ
キシム体（６）を得る。更に化合物（６）を還元して
（第３工程）ベンジルアミン体（７）とした後、イソシ
アナート（８）と反応させる（第４工程）ことにより本
発明化合物（１）が得られる。

【００２２】以下、各工程について詳述する。

【００２３】第１工程の反応は、通常、適当な塩基及び
溶媒の存在下で行われる。ここで使用される塩基として
は、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等が挙げられる。ここで使用される溶媒としては、反
応に影響を与えないものであれば特に限定はなく、例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル
等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−α−ピロリドン等のアミド類；
ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；エタノ
ール、ブタノール、メトキシエタノール、エトキシエタ
ノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のス
ルホキシド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類などが挙げられる。

【００２４】反応は０℃〜加熱還流下で行うことが好ま
しく、反応時間は１〜４８時間とすることが好ましい。
特に、反応はジメチルホルムアミド中に於いて、ヒドロ
キシベンズアルデヒド（２）に対して等モルのハロゲン
化合物（３）を加え、更に等モル前後の炭酸カリウムを
加えて室温にて８〜２４時間で行うことが好ましい。

【００２５】第２工程のＯ−メチルオキシム化は、通
常、適当な塩基及び溶媒の存在下で行われる。ここで使
用される塩基としてはトリエチルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、ピリジン等が挙げられる。また、ここで使
用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであ
れば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール
等のアルコール類が挙げられるが、塩基のピリジンをそ
のまま溶媒として用いることもできる。

【００２６】反応は０℃〜加熱還流下で行うことが好ま
しく、反応時間は１〜２４時間とすることが好ましい。
特に反応は、ピリジン中に於いて、ベンズアルデヒド化
合物（４）に対して等モルのＯ−メチルヒドロキシルア
ミン・１塩酸塩（５）を加えて、室温にて６〜１２時間
で行うことが好ましい。

【００２７】第３工程の還元は、溶媒としてメタノー
ル、エタノール等のアルコール類を用い、更にアルコー
ルと同量の酢酸を加え、オキシム化合物（６）をこれに
溶解した後、（６）に対して、５〜２５％重量比の１０
％パラジウム炭素を加えて、水素雰囲気下で行うことが
好ましい。

【００２８】この反応は室温で行うことが好ましく、反
応時間は１〜２４時間とすることが好ましい。特に反応
は、エタノール、酢酸の１：１混合溶媒中に於いて、オ
キシム化合物（６）に対して重量比２０％の１０％パラ
ジウム炭素を加え、室温にて１時間で行うことが好まし
い。

【００２９】また、第３工程の還元は、水素化トリフル
オロアセトキシホウ素ナトリウム〔ＮａＢＨ₃（ＯＣＯ
ＣＦ₃）〕を用いて行うこともできる。すなわち、テト
ラヒドロフラン中に水素化ホウ素ナトリウムを懸濁して
おき、室温にて、水素化ホウ素ナトリウムと等モルのト
リフルオロ酢酸を加えた後、水素化ホウ素ナトリウムに
対して、２分の１〜７分の１モルのオキシム化合物
（６）を加えて、室温にて１〜６時間、加熱還流下１〜
６時間反応させれば、ベンジルアミン体（７）が得られ
る（この合成手順は「N. Umine et al., Chem. Pharm.
Bull., Vol. 26, 2897(1978)」記載の方法に準じてい
る）。

【００３０】第４工程の反応は、適当な溶媒中で行われ
る。ここで使用される溶媒は反応に影響を与えないもの
であれば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素類；エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。特
に反応はベンジルアミン体（７）に対して等モルのイソ
シアネート（８）を用い、溶媒として、ベンゼンあるい
はトルエンを用い、反応温度は室温〜１５０℃、反応時
間は１〜２４時間で行うことが好ましい。

【００３１】

【化４】

【００３２】〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴及びｎは前記と同じも
のを示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕

【００３３】まず、本方法は上記反応式に示すように、
ヒドロキシベンズアルデヒド化合物（２）を、化合物
（５）と反応させて（第１工程）Ｏ−メチルオキシム体
（９）を得る。次いで（９）を還元することにより（第
２工程）ベンジルアミン体（１０）を得る。また、別
途、ヒドロキシベンズアルデヒド化合物（２）を還元し
て直接ベンジルアミン体（１０）を得ることもできる
（第３工程）。更にベンジルアミン体（１０）をイソシ
アナート（８）と反応させて（第４工程）尿素誘導体
（１１）とする。次いで、（１１）とハロゲン化合物
（３）あるいはアルコール体（３′）とを反応させれば
（第５工程）本発明化合物（１）が得られる。

【００３４】以下、各工程について述べる。

【００３５】製造法２に於いて、その第１工程の合成は
製造法１の第２工程の合成法に準じて行うことができ、
更に同様に第２工程は製造法１の第３工程の、第４工程
は製造法１の第４工程の、第５工程の脱ハロゲン化水素
反応は製造法１の第１工程のそれぞれ合成法に準じて合
成を行うことができる。

【００３６】第３工程は、ヒドロキシベンズアルデヒド
化合物（２）を１０％アンモニア水に溶解し、（２）に
対して重量比３０％のラネーニッケル（Ｗ−２）を加え
て、水素雰囲気下３５〜４０℃にて１２時間攪拌する方
法によることが好ましく、本方法によりベンジルアミン
体（１０）を直接得ることができる（この合成手順は
「特開平５−３１０６５３号公報」記載の方法に準じて
いる）。

【００３７】また、第５工程のうちアルコール体
（３′）を用いる脱水縮合反応は、通常の光延反応の条
件で行うことが好ましい。すなわち、この反応は脱水縮
合剤として、１〜２当量のアゾジカルボン酸ジエチルと
トリフェニルフォスフィンを用い、窒素、アルゴン等の
不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。ここで使用
される溶媒としては、反応に影響を与えないものであれ
ば特に限定はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル等のエーテル類、あるいはクロロホルム、
塩化メチレン等のハロゲン化炭素類が挙げられる。また
反応温度は０〜１００℃で反応時間は１〜２４時間程度
とすることが好ましい。

【００３８】

【化５】

【００３９】〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、ｎは前記と同じもの
を示し、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す〕

【００４０】まず、本方法は、上記反応式に示すよう
に、ヒドロキシフェニル酢酸エステル体（１２）にハロ
ゲン化合物（３）を反応させる（第１工程）。次いで化
合物（１３）を加水分解して（第２工程）、カルボン酸
（１４）とし、カルボン酸（１４）を化合物（１５）と
反応させて（第３工程）、アジド（１６）とした後、ク
ルチウス転位（第４工程）にてイソシアナート（１７）
を得る。更に、イソシアナート（１７）とアミン（１
８）を反応させる（第５工程）ことにより本発明化合物
（１）が得られる。

【００４１】以下、各工程について詳述する。

【００４２】製造法３に於いてその第１工程の反応は製
造法１の第１工程の合成法に準じて行うことができる。

【００４３】第２工程の加水分解反応は通常の加水分解
の方法で行われる。すなわち、１〜１０規定の水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウム水溶液中で反応を行えばよ
いが、化合物（１３）の溶解性の問題により、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン等の溶媒を更に加えた方が
よい場合もある。反応温度は室温〜１００℃で反応時間
は０．５〜２４時間とすることが好ましい。

【００４４】第３工程のアジド化及び第４工程のクルチ
ウス転位は途中で単離精製することなくそのままワンポ
ット（one pot）で行うことができる。第３工程、第４
工程の反応は、通常、適当な塩基及び溶媒の存在下で行
われる。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を
与えないものであれば特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の炭化水素類などが挙げられ
る。また塩基としてはトリエチルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、ピリジン等が挙げられるが、トリエチルア
ミンが最も好適である。

【００４５】反応は、室温〜加熱還流下で行い、反応時
間は、０．５〜８時間とすることが好ましい。特にトル
エン中カルボン酸（１４）に対して等モルの化合物（１
５）を用いて１〜２当量のトリエチルアミンを加え、反
応温度８０℃にて攪拌を１〜３時間行うことが好まし
い。

【００４６】第５工程の反応は、第３工程及び第４工程
で得られた反応混合物中でワンポットにて行うことがで
きる。第５工程で使用されるアミノ化合物（１８）はカ
ルボン酸（１４）に対して１〜２当量用いることが好ま
しく、反応温度は室温〜１５０℃、反応時間は１〜２４
時間とすることが好ましい。

【００４７】上記反応に於ける目的化合物（１）の単
離、精製は常法、例えば洗浄、抽出、再結晶、クロマト
グラフィー等により行うことができる。また、塩又は溶
媒和物への変換も常法に従って行うことができる。

【００４８】このようにして得られる本発明化合物
（１）は、動脈硬化症、それに関連する諸疾患、例えば
脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症、末梢性血栓、末梢性
閉塞等の予防及び治療に有用である。

【００４９】本発明化合物をこのような医薬として用い
る場合は、当該技術分野で公知の固体又は液体の担体と
混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医
薬組成物（医薬製剤）とすればよい。医薬製剤としては
注射剤、吸入剤、シロップ剤もしくは乳剤等の液剤、錠
剤、カプセル剤もしくは粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等
の外用剤などが挙げられる。また、これらの製剤には必
要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤
又は界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてい
てもよい。添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル
液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、
カカオ脂、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が挙
げられる。

【００５０】本発明化合物を動脈硬化予防及び治療剤と
して使用する場合の投与量は、投与法、患者の年齢、体
重、容態によって異なるが、成人患者に対して経口投与
の場合、１日あたり０．１〜１０００mgとすることが好
ましい。

【００５１】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

【００５２】参考例１３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジルアミンの合
成水素化ホウ素ナトリウム３．７８３ｇ（０．１００mo
l）を無水テトラヒドロフラン１６０mlに懸濁してお
き、ここへトリフルオロ酢酸１１．４０２ｇ（０．１０
０mol）の無水テトラヒドロフラン２０ml溶液を室温で
滴下し、１０分間攪拌した。ここへＯ−メチル３−
（４−ニトロベンジルオキシ）ベンズアルドキシム５．
７２６ｇ（０．０２mol）の無水テトラヒドロフラン２
０ml溶液を滴下し、室温で３時間攪拌し、更に２時間加
熱還流した。冷後、氷冷下水２０mlを加えた後、減圧下
溶媒を留去し、残留物からクロロホルム抽出し、減圧下
溶媒を留去し粗生成物を得た。このものを２Ｎ塩酸８０
０mlに溶解し、クロロホルムで洗浄後、５０％水酸化ナ
トリウムにて中和し、クロロホルム抽出した。減圧下溶
媒を留去し、標題化合物４．２３４ｇ（収率８２％）を
得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ２５９（Ｍ
＋１）

【００５３】実施例１３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジルアミン２．
５８ｇ（１０．０mmol）をトルエン１１０mlに懸濁し、
室温にて２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネー
ト２．０３ｇ（１０．０mmol）のトルエン１０ml溶液を
滴下し、その後１時間加熱還流を行った。次いで放冷
後、析出した結晶を濾取し、トルエン洗浄後、減圧乾燥
して目的物である１−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−３−〔３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジ
ル〕ウレア（化合物１）の無色結晶３．９０ｇ（収率８
４．６％）を得た。化合物１のデータを表１に示す。

【００５４】参考例２１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ウレアの合成３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミン６００mg
（３．９２mmol）、２，６−ジイソプロピルフェニルイ
ソシアネート８１０mg（３．９０mmol）をトルエン４０
ml中に加え、８時間還流攪拌した。冷後、析出結晶を濾
取し、エーテル洗浄後風乾して、目的物の結晶１．０３
ｇ（収率７４．１％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）

【００５５】実施例２１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ウレア２７０mg
（０．７５８mmol）、１−ブロモ−３−フェニルプロパ
ン１６０mg（０．８０４mmol）及び炭酸カリウム２５０
mg（１．８１mmol）をジメチルホルムアミド１５ml中に
加え、室温にて２４時間攪拌した。次いで反応混液中の
ジメチルホルムアミドを減圧留去後、残渣をクロロホル
ムに溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
更に、クロロホルムを減圧留去し、析出結晶をエーテル
にて粉砕後、濾取することにより、目的物である１−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−〔４−メト
キシ−３−（３−フェニルプロポキシ）ベンジル〕ウレ
ア（化合物８）の無色結晶２６３mg（収率７３．３％）
を得た。化合物８のデータを表２に示す。

【００５６】参考例３４−（４−ニトロベンジルオキシ）フェニル酢酸の合成４−（４−ニトロベンジルオキシ）フェニル酢酸エチル
３．１５ｇ（１０．０mmol）をメタノール５０ml及び
１，４−ジオキサン５０mlの混合溶媒に溶解後１規定水
酸化ナトリウム水溶液７０mlを加えて室温にて２時間攪
拌した。反応終了後、希塩酸にて反応混液を酸性とし、
クロロホルム抽出後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
次いでクロロホルムを減圧留去後、析出結晶をエーテル
にて粉砕し、目的物の結晶２．６４ｇ（収率９２．０
％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋１）

【００５７】実施例３４−（４−ニトロベンジルオキシ）フェニル酢酸３５０
mg（１．２２mmol）、ジフェニルホスホリルアジド３４
０mg（１．２４mmol）及びトルエン３０mlの混合物中
に、トリエチルアミン０．５０ml（３．５９mmol）を加
え、内温８０℃にて３時間攪拌を行った。次いで反応混
液中に２，６−ジイソプロピルアミン２５０mg（１．４
１mmol）を加え、同温度にて６時間攪拌を行った。冷
後、反応混液中のトルエンを減圧留去し、残渣をクロロ
ホルム及びメタノールの混合溶媒に溶解後、水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いでクロロホルムを減
圧留去後、シリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホ
ルム溶出部を減圧留去することにより、目的物である１
−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−〔４−
（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジル〕ウレア（化合
物１７）の無色結晶１９４mg（収率３４．５％）を得
た。化合物１７のデータを表５に示す。

【００５８】実施例４窒素ガス雰囲気下、１−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
ル）ウレア３５６mg（１．００mmol）、３−フリルメチ
ルアルコール１４７mg（１．５０mmol）及びトリフェニ
ルフォスフィン３９３mg（１．５０mmol）をＴＨＦ（テ
トラヒドロフラン）２０mlに溶解し、ここへアゾジカル
ボン酸ジエチル２６１mg（１．５０mmol）のＴＨＦ５ml
溶液を室温攪拌下滴下した。次いで４時間攪拌後、反応
混液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに
付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１溶出部を
減圧留去することにより目的物の１−（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）−３−〔４−（３−フリルメチルオ
キシ）−３−メトキシベンジル〕ウレア（化合物３３）
の無色結晶４０９mg（収率９３．６％）を得た。化合物
３３のデータを表９に示す。

【００５９】実施例５１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−〔３−
メトキシ−４−（４−メトキシカルボニルベンジルオキ
シ）ベンジル〕ウレア（化合物２７）２５２mg（０．５
０mmol）をジオキサン５ml及びメタノール５mlに溶解
し、更に、１規定水酸化ナトリウム水溶液３mlを加え室
温で４時間攪拌した。次いで２規定塩酸でpHを３〜４と
し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣からクロロホル
ム抽出した。更に、クロロホルム抽出液を濾過後、減圧
下溶媒を留去し、目的物の１−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−３−〔４−（４−カルボキシベンジルオ
キシ−３−メトキシベンジル〕ウレア（化合物３４）の
無色結晶２３８mg（収率９７．０％）を得た。化合物３
４のデータを表９に示す。

【００６０】実施例６〜３６実施例１、２、３又は４と同様にして化合物２〜７、化
合物９〜１６、化合物１８〜３２、化合物３５、３６を
製造した。上記化合物データを表１〜１０に示す。

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】

【表３】

【００６４】

【表４】

【００６５】

【表５】

【００６６】

【表６】

【００６７】

【表７】

【００６８】

【表８】

【００６９】

【表９】

【００７０】

【表１０】

【００７１】試験例１本発明化合物（１）について、その薬理作用を試験し
た。結果は次の通りである。

【００７２】ｉ）Ｊ７７４細胞を用いたＡＣＡＴ阻害活
性試験Ｊ７７４細胞のＡＣＡＴ活性は、培養液中に添加した［
¹⁴Ｃ］オレイン酸とコレステロールより生成するコレス
テリルオレエートの放射活性として測定した。すなわ
ち、培養Ｊ７７４細胞を２４Ｆ培養プレートに無血清Ｒ
ＰＭＩ１６４０培地で１×１０^-6Cell／wellとし、こ
れに［¹⁴Ｃ］オレイン酸、脱脂ＢＳＡ（ウシ血清アルブ
ミン）、再構成リボソーム（コレステロール／フォスフ
ァチジルコリン＝２／１（重量比）を含む０．３Ｍグル
コース溶液）及び２５−ヒドロキシコレステロールを加
え、５％CO₂下３７℃で４時間培養した。培養後１％Ｓ
ＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）溶液で細胞を破砕し、
破砕液中の脂質をヘキサンにて抽出し、これを減圧乾固
した。次いで残渣をＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
で展開（展開溶媒：ジエチルエーテル／ヘキサン／酢酸
＝８０／２０／１）した後、生成したコレステリルオレ
エート量をイメージングプレートで定量した。検体は、
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液を培養液に対し
て１％添加し、ＤＭＳＯコントロールとの比較から酵素
活性阻害率を求めた。

【００７３】

【表１１】

【００７４】

【化６】

【００７５】ii）ラット肝ミクロゾームを用いたＡＣＡ
Ｔ阻害活性試験ラット肝ミクロゾームのＡＣＡＴ活性は［¹⁴Ｃ］オレオ
イル−ＣｏＡと内在性のコレステロールより生成するコ
レステリルオレエートの放射活性として測定した。すな
わち、常法にて調製したラット肝ミクロゾーム画分に［
¹⁴Ｃ］オレオイル−ＣｏＡ、脱脂ＢＳＡを加え、３７℃
で５分間反応後、反応液中の脂質をヘキサンにて抽出
し、これを減圧乾固した。次いで残渣をＴＬＣで展開
（展開溶媒：ジエチルエーテル／ヘキサン／酢酸＝８０
／２０／１）した後、生成したコレステリルオレエート
量をイメージングプレートで定量した。検体は、ＤＭＳ
Ｏ溶液を反応液に対し１％で添加し、ＤＭＳＯコントロ
ールとの比較から酵素活性阻害率を求めた。

【００７６】

【表１２】

【００７７】ｉ）及びii）の結果から明らかなように、
本発明化合物（１）は、肝ミクロゾームに於けるＡＣＡ
Ｔ阻害活性に比べ、はるかにマウスのマクロファージ様
細胞に於けるＡＣＡＴ阻害活性が強い。このことは、直
接、動脈壁に於けるコレステロールエステルの蓄積及び
貯蔵を減少させ、アテローム性動脈硬化病変の形成又は
発展を抑制することを意味しており、動脈硬化症と合わ
せて、それに関連する諸疾患、例えば脳梗塞、一過性虚
血発作、狭心症、末梢性血栓、末梢性閉塞等の予防及び
治療に有用である。

【００７８】

【発明の効果】本発明の化合物は、マクロファージ中の
ＡＣＡＴを選択的に強く阻害するため、動脈硬化の予防
及び治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｃ 309/51 Ｃ０７Ｃ 309/51 311/37 311/37 317/32 317/32 323/44 323/44 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 307/42 307/42 333/16 333/16 (72)発明者甲本照夫千葉県千葉市稲毛区山王町１−22 (72)発明者内藤博之千葉県成田市美郷台１−４−７サニーヒルＡ101 (72)発明者橘公一千葉県成田市吾妻２−１−21−407 (72)発明者大塚真理千葉県習志野市谷津４−７−15−704 (72)発明者石井二三夫宮城県仙台市青葉区子平町３−15−106 (72)発明者佐藤進千葉県成田市玉造６−15−５

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシル基を示し、
Ｒ³は置換基を有していてもよいフェニル又は複素環基
を示し、ｎは１〜６の整数を示し、Ｒ⁴は置換基を有し
ていてもよいフェニル基を示す〕で表わされる置換ベン
ジル尿素誘導体又はその塩。
【請求項２】一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²が、同一
又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは
分岐鎖のＣ_1-6アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖のＣ
_1-6アルコキシル基であり、Ｒ³がハロゲン原子、ハロ
ゲノＣ_1-6アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ_1-6アルコキ
シル基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ₁ _-6アルキルアミ
ノ基、水酸基、Ｃ_7-16アラルキルオキシ基、メチレンジ
オキシ基、シアノ基、ベンゾイル基、Ｃ_1-6アルカノイ
ル基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基、ニ
トロ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、チオール
基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ₁ _-6アルキルスルホニル
基、直鎖又は分岐鎖のＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルカノ
イルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ヒドロキシＣ_1-6
アルキル基、カルボキシＣ₁ _-6アルキル基、カルボキシ
Ｃ_1-6アルコキシル基及びＣ_2-6アルケニル基から選ばれ
る１〜３個の基が置換していてもよいフェニル、フリ
ル、チエニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チ
アゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、インドリル、キノリル又はイソキノリル基であり、
Ｒ⁴が、ハロゲン原子、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、直
鎖又は分岐鎖のＣ_1-6アルコキシル基、アミノ基、モノ
−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、水酸基、Ｃ_7-16ア
ラルキルオキシ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、ベ
ンゾイル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、カルバモイル基、
カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ
_1-6アルカノイルオキシ基、ニトロ基、スルホン酸基、
スルホンアミド基、チオール基、Ｃ_1-6アルキルチオ
基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、直鎖又は分岐鎖のＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、ベンゾイ
ルアミノ基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、カルボキシ
Ｃ_1-6アルキル基、カルボキシＣ_1-6アルコキシル基及び
Ｃ_2-6アルケニル基から選ばれる１〜３個の基が置換し
ていてもよいフェニル基である請求項１記載の置換ベン
ジル尿素誘導体又はその塩。
【請求項３】請求項１又は２記載の置換ベンジル尿素
誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】動脈硬化予防及び治療剤である請求項３
記載の医薬。