JP2814950B2 - 血糖降下剤 - Google Patents
血糖降下剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血糖降下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病の治療においては食事療法が必須
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物及びスルホニルウレア系化合物が用いられて
いる。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸ア
シドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血
糖という副作用があり、このような欠点のない新しい糖
尿病治療剤の開発が望まれている。
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物及びスルホニルウレア系化合物が用いられて
いる。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸ア
シドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血
糖という副作用があり、このような欠点のない新しい糖
尿病治療剤の開発が望まれている。
【０００３】近年、糖尿病の発症、並びに進展に高血糖
自身が関与するというグルコース・トキシシティー・セ
オリー（Ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｈｅｏ
ｒｙ）が提唱されている。すなわち、慢性的な高血糖が
インスリン分泌とインスリン作用の両方に異常を引き起
こし、これがさらに血糖を高め、糖尿病が進展するとい
うものである〔ジアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇ
ｉａ）第２８巻、第１１９頁（１９８５年）〕。
自身が関与するというグルコース・トキシシティー・セ
オリー（Ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｈｅｏ
ｒｙ）が提唱されている。すなわち、慢性的な高血糖が
インスリン分泌とインスリン作用の両方に異常を引き起
こし、これがさらに血糖を高め、糖尿病が進展するとい
うものである〔ジアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇ
ｉａ）第２８巻、第１１９頁（１９８５年）〕。
【０００４】この理論は、次のようにして検証されてい
る。すなわち、糖尿病動物の血糖をインスリンを用いず
に長期間正常に保つと糖尿病動物の病態が改善され、正
常化することが確認された〔ジャーナル・オブ・クリニ
カル・インベスチゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．）第７９巻、第１５１０頁（１９８７年）、同第
８０巻、第１０３７頁（１９８７年）、同第８７巻、第
５６１頁（１９９１年）等〕。これらの検証実験で、血
糖を正常に保つ試薬としてフロリジンが皮下投与で用い
られている。
る。すなわち、糖尿病動物の血糖をインスリンを用いず
に長期間正常に保つと糖尿病動物の病態が改善され、正
常化することが確認された〔ジャーナル・オブ・クリニ
カル・インベスチゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．）第７９巻、第１５１０頁（１９８７年）、同第
８０巻、第１０３７頁（１９８７年）、同第８７巻、第
５６１頁（１９９１年）等〕。これらの検証実験で、血
糖を正常に保つ試薬としてフロリジンが皮下投与で用い
られている。
【０００５】フロリジンは、リンゴやナシ等のバラ科植
物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、すでに前世紀
に発見され、種々研究されてきた。最近、腸管と腎臓の
絨毛膜にのみ存在するＮａ+ −グルコース共輸送体の阻
害剤であることがわかり、この実験では、フロリジンは
腎臓での糖の再吸収を阻害し、糖の排泄を促進して高血
糖を是正したものと解釈される。
物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、すでに前世紀
に発見され、種々研究されてきた。最近、腸管と腎臓の
絨毛膜にのみ存在するＮａ+ −グルコース共輸送体の阻
害剤であることがわかり、この実験では、フロリジンは
腎臓での糖の再吸収を阻害し、糖の排泄を促進して高血
糖を是正したものと解釈される。
【０００６】しかしながら、フロリジンを経口投与する
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖排泄作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンを静脈内
投与すると脳内グルコース濃度が減少することが報告さ
れている〔ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、第１４巻、第
３８８頁（１９８３年）〕ので、長期にわたりこれを使
用すると、いろいろな組織に悪い影響が及ぶことが考え
られる。そのためか、これまでフロリジンを糖尿病治療
薬として用いようという試みはなされていない。又、
２’−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−４，６’−ジ
ヒドロキシジヒドロカルコンは、腎臓でのＮａ+ −グル
コース共輸送体を阻害することも知られている〔例え
ば、ビオキミカ・エ・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）、第７１巻、第６
８８頁（１９６３年）〕。しかし、上記化合物が経口投
与でも尿糖増加作用を有することについては何も記載さ
れていない。
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖排泄作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンを静脈内
投与すると脳内グルコース濃度が減少することが報告さ
れている〔ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、第１４巻、第
３８８頁（１９８３年）〕ので、長期にわたりこれを使
用すると、いろいろな組織に悪い影響が及ぶことが考え
られる。そのためか、これまでフロリジンを糖尿病治療
薬として用いようという試みはなされていない。又、
２’−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−４，６’−ジ
ヒドロキシジヒドロカルコンは、腎臓でのＮａ+ −グル
コース共輸送体を阻害することも知られている〔例え
ば、ビオキミカ・エ・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）、第７１巻、第６
８８頁（１９６３年）〕。しかし、上記化合物が経口投
与でも尿糖増加作用を有することについては何も記載さ
れていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、経口投与で
も優れた尿糖増加作用を有し、かつそのアグリコンは促
通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著しく弱いジヒドロ
カルコン誘導体を有効成分とする血糖降下剤を提供する
ものである。
も優れた尿糖増加作用を有し、かつそのアグリコンは促
通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著しく弱いジヒドロ
カルコン誘導体を有効成分とする血糖降下剤を提供する
ものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化５】
【００１０】〔但し、Ａｒはアリール基であり、Ｒ1 は
水素原子又はアシル基であり、Ｒ2 は水素原子又はアシ
ル基であるか、或いはＲ1 とＲ2 が互いに結合して置換
基を有していてもよいメチレン基を形成し、Ｒ3 及びＲ
4 は同一又は異なって水素原子又はアシル基であり、Ｏ
Ｒ5 は保護されていてもよい水酸基又は低級アルコキシ
基を表す（但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同時に水
素原子ではない）。〕で示されるジヒドロカルコン誘導
体及びその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする血糖
降下剤に関する。
水素原子又はアシル基であり、Ｒ2 は水素原子又はアシ
ル基であるか、或いはＲ1 とＲ2 が互いに結合して置換
基を有していてもよいメチレン基を形成し、Ｒ3 及びＲ
4 は同一又は異なって水素原子又はアシル基であり、Ｏ
Ｒ5 は保護されていてもよい水酸基又は低級アルコキシ
基を表す（但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同時に水
素原子ではない）。〕で示されるジヒドロカルコン誘導
体及びその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする血糖
降下剤に関する。
【００１１】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体〔Ｉ〕は、尿糖増加作用に基づく優れた血糖降下
作用を奏する。例えば、本発明の有効成分〔Ｉ〕をラッ
トに投与した場合、２４時間に尿中に排泄されたグルコ
ース量はフロリジンを投与した場合の約５〜３５倍であ
った。また、本発明の有効成分をグルコース負荷糖尿マ
ウスに経口投与した場合，血糖値の上昇を顕著に抑制し
た。従って、本発明の血糖降下剤は糖尿病の治療・予防
に有用である。本発明の有効成分〔Ｉ〕のこのような尿
糖増加作用は腎臓でのグルコースの再吸収阻害によると
考えられ、従来の血糖降下剤にない特徴を有する。
誘導体〔Ｉ〕は、尿糖増加作用に基づく優れた血糖降下
作用を奏する。例えば、本発明の有効成分〔Ｉ〕をラッ
トに投与した場合、２４時間に尿中に排泄されたグルコ
ース量はフロリジンを投与した場合の約５〜３５倍であ
った。また、本発明の有効成分をグルコース負荷糖尿マ
ウスに経口投与した場合，血糖値の上昇を顕著に抑制し
た。従って、本発明の血糖降下剤は糖尿病の治療・予防
に有用である。本発明の有効成分〔Ｉ〕のこのような尿
糖増加作用は腎臓でのグルコースの再吸収阻害によると
考えられ、従来の血糖降下剤にない特徴を有する。
【００１２】また、本発明の有効成分であるジヒドロカ
ルコン誘導体は低毒性であり、医薬として高い安全性を
示す。例えば、４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’
−（２，３−ジ−Ｏ−エトキシアセチル−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ）ジヒドロカルコンを１０００ｍｇ
／ｋｇの割合で、ラットに２８日間連日経口投与し、観
察しても死亡例は認められなかった。
ルコン誘導体は低毒性であり、医薬として高い安全性を
示す。例えば、４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’
−（２，３−ジ−Ｏ−エトキシアセチル−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ）ジヒドロカルコンを１０００ｍｇ
／ｋｇの割合で、ラットに２８日間連日経口投与し、観
察しても死亡例は認められなかった。
【００１３】更に本発明の有効成分の加水分解物である
アグリコンは、フロレチンと異なり、糖とりこみ阻害作
用が著しく弱いという特徴も有する。例えば、ヒト赤血
球とＤ−〔３− 3Ｈ〕グルコースを１分間インキュベー
トし、赤血球の放射能を測定して赤血球における糖とり
こみを調べたところ、検体化合物非添加時を１００とし
た場合、本発明の有効成分のアグリコンである２’，
４，６’−トリヒドロキシジヒドロカルコンは９２．７
であり、２’，６’−ジヒドロキシ−４−メトキシジヒ
ドロカルコンは９１．０であり、一方、フロレチンは１
３．７であった。
アグリコンは、フロレチンと異なり、糖とりこみ阻害作
用が著しく弱いという特徴も有する。例えば、ヒト赤血
球とＤ−〔３− 3Ｈ〕グルコースを１分間インキュベー
トし、赤血球の放射能を測定して赤血球における糖とり
こみを調べたところ、検体化合物非添加時を１００とし
た場合、本発明の有効成分のアグリコンである２’，
４，６’−トリヒドロキシジヒドロカルコンは９２．７
であり、２’，６’−ジヒドロキシ−４−メトキシジヒ
ドロカルコンは９１．０であり、一方、フロレチンは１
３．７であった。
【００１４】従って、本発明の有効成分のアグリコンの
ヒト赤血球における糖とりこみ阻害作用はフロリジンの
アグリコンであるフロレチンに比べて著しく小さく、本
発明の有効成分が一部加水分解を受けたとしても糖の組
織内濃度の減少は非常に起こりにくいと考えられる。
ヒト赤血球における糖とりこみ阻害作用はフロリジンの
アグリコンであるフロレチンに比べて著しく小さく、本
発明の有効成分が一部加水分解を受けたとしても糖の組
織内濃度の減少は非常に起こりにくいと考えられる。
【００１５】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体〔Ｉ〕において、アリール基としては、炭化水素
系アリール基があげられ、アシル基としては、脂肪族ア
シル基又は芳香族アシル基があげられる。
誘導体〔Ｉ〕において、アリール基としては、炭化水素
系アリール基があげられ、アシル基としては、脂肪族ア
シル基又は芳香族アシル基があげられる。
【００１６】上記の炭化水素系アリール基としては、置
換基を有していてもよいフェニル基があげられる。ま
た、脂肪族アシル基としては、置換基を有していてもよ
い低級アルカノイル基又は置換基を有していてもよい低
級アルコキシカルボニル基があげられ、芳香族アシル基
としては、アリールカルボニル基又はアリールオキシカ
ルボニル基があげられる。
換基を有していてもよいフェニル基があげられる。ま
た、脂肪族アシル基としては、置換基を有していてもよ
い低級アルカノイル基又は置換基を有していてもよい低
級アルコキシカルボニル基があげられ、芳香族アシル基
としては、アリールカルボニル基又はアリールオキシカ
ルボニル基があげられる。
【００１７】さらに、置換基を有していてもよいフェニ
ル基としては、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基又は
低級アルコキシカルボニルオキシ基で置換されていても
よいフェニル基があげられ、置換基を有していてもよい
低級アルカノイル基としては水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボキシル
基、低級アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、フェニ
ル基及び保護されていてもよいアミノ基から選ばれる１
〜２個の基で置換されていてもよい低級アルカノイル基
があげられ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
カルボニル基としては低級アルコキシ基及びフェニル基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ
カルボニル基があげられる。又アリールカルボニル基と
しては、例えばベンゾイル基があげられ、アリールオキ
シカルボニル基としては、例えばフェノキシカルボニル
基があげられる。
ル基としては、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基又は
低級アルコキシカルボニルオキシ基で置換されていても
よいフェニル基があげられ、置換基を有していてもよい
低級アルカノイル基としては水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボキシル
基、低級アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、フェニ
ル基及び保護されていてもよいアミノ基から選ばれる１
〜２個の基で置換されていてもよい低級アルカノイル基
があげられ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
カルボニル基としては低級アルコキシ基及びフェニル基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ
カルボニル基があげられる。又アリールカルボニル基と
しては、例えばベンゾイル基があげられ、アリールオキ
シカルボニル基としては、例えばフェノキシカルボニル
基があげられる。
【００１８】又、置換基を有していてもよい低級アルカ
ノイル基が保護されたアミノ基で置換された低級アルカ
ノイル基である場合、該アミノ基の保護基としてはアミ
ノ基の保護基となりうるものであればよく、例えばアセ
チル基、プロピオニル基等の低級アルカノイル基又はベ
ンジルオキシカルボニル基等のフェニル低級アルコキシ
カルボニル基等のアシル基があげられる。
ノイル基が保護されたアミノ基で置換された低級アルカ
ノイル基である場合、該アミノ基の保護基としてはアミ
ノ基の保護基となりうるものであればよく、例えばアセ
チル基、プロピオニル基等の低級アルカノイル基又はベ
ンジルオキシカルボニル基等のフェニル低級アルコキシ
カルボニル基等のアシル基があげられる。
【００１９】又、置換基を有していてもよい低級アルカ
ノイル基は、α−アミノ酸のカルボキシル基から水酸基
を除いた基であってもよく、例えば、イソロイシン、フ
ェニルアラニン、バリン、アラニン、プロリン、ロイシ
ン等の天然アミノ酸、その対掌体もしくはラセミ体のカ
ルボキシル基１個から水酸基を除いた基が上げられる。
ノイル基は、α−アミノ酸のカルボキシル基から水酸基
を除いた基であってもよく、例えば、イソロイシン、フ
ェニルアラニン、バリン、アラニン、プロリン、ロイシ
ン等の天然アミノ酸、その対掌体もしくはラセミ体のカ
ルボキシル基１個から水酸基を除いた基が上げられる。
【００２０】ジヒドロカルコン誘導体〔Ｉ〕において、
Ｒ1 及びＲ2 が互いに結合して置換基を有するメチレン
基を形成する場合、該メチレン基上の置換基としては、
フェニル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキ
シ基及びオキソ基が好適にあげられ、とりわけフェニル
基をあげることができる。また、該メチレン基はこれら
置換基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよ
い。
Ｒ1 及びＲ2 が互いに結合して置換基を有するメチレン
基を形成する場合、該メチレン基上の置換基としては、
フェニル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキ
シ基及びオキソ基が好適にあげられ、とりわけフェニル
基をあげることができる。また、該メチレン基はこれら
置換基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよ
い。
【００２１】又、ジヒドロカルコン誘導体〔Ｉ〕におい
て、ＯＲ5 で示された基が保護された水酸基の場合、該
保護基としては、フェノール性水酸基の保護基となりう
るものであればよく、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンジルオ
キシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のフェ
ニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニ
ル基；フェノキシカルボニル基；又はベンゾイル基等の
アシル基等があげられる。
て、ＯＲ5 で示された基が保護された水酸基の場合、該
保護基としては、フェノール性水酸基の保護基となりう
るものであればよく、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンジルオ
キシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のフェ
ニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニ
ル基；フェノキシカルボニル基；又はベンゾイル基等の
アシル基等があげられる。
【００２２】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体〔Ｉ〕の具体例としては、（１）Ａｒが置換基を
有していてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護され
ていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ1
及びＲ2 が共に水素原子又は互いに結合して置換基を有
するメチレン基を形成し、Ｒ3 及びＲ4 が同一又は異な
って水素原子、置換基を有していてもよい低級アルカノ
イル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカル
ボニル基、アリールカルボニル基又はアリールオキシカ
ルボニル基である（但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は
同時に水素原子ではない）化合物、或いは、（２）Ａｒ
が置換基を有していてもよいフェニル基であり、ＯＲ5
が保護されていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基で
あり、Ｒ1 が置換基を有していてもよい低級アルカノイ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボ
ニル基、アリールカルボニル基又はアリールオキシカル
ボニル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が同一又は異なっ
て、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルカノ
イル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカル
ボニル基、アリールカルボニル基又はアリールオキシカ
ルボニル基である化合物をあげることができる。
誘導体〔Ｉ〕の具体例としては、（１）Ａｒが置換基を
有していてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護され
ていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ1
及びＲ2 が共に水素原子又は互いに結合して置換基を有
するメチレン基を形成し、Ｒ3 及びＲ4 が同一又は異な
って水素原子、置換基を有していてもよい低級アルカノ
イル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカル
ボニル基、アリールカルボニル基又はアリールオキシカ
ルボニル基である（但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は
同時に水素原子ではない）化合物、或いは、（２）Ａｒ
が置換基を有していてもよいフェニル基であり、ＯＲ5
が保護されていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基で
あり、Ｒ1 が置換基を有していてもよい低級アルカノイ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボ
ニル基、アリールカルボニル基又はアリールオキシカル
ボニル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が同一又は異なっ
て、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルカノ
イル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカル
ボニル基、アリールカルボニル基又はアリールオキシカ
ルボニル基である化合物をあげることができる。
【００２３】上記（１）〜（２）で上げた化合物のフェ
ニル基、メチレン基、低級アルカノイル基及び／又は低
級アルコキシカルボニル基が置換基を有する場合、これ
らの基の置換基としては、前記で説明したものと同様の
基を用いることができる。
ニル基、メチレン基、低級アルカノイル基及び／又は低
級アルコキシカルボニル基が置換基を有する場合、これ
らの基の置換基としては、前記で説明したものと同様の
基を用いることができる。
【００２４】本発明の有効成分〔Ｉ〕の他の具体例とし
ては、（１）一般式〔Ｉ−ａ〕
ては、（１）一般式〔Ｉ−ａ〕
【００２５】
【化６】
【００２６】（但し、Ｒ11はアシル基を表わし、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物、
（２）一般式〔Ｉ−ｂ〕
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物、
（２）一般式〔Ｉ−ｂ〕
【００２７】
【化７】
【００２８】（但し、Ｒ21はアシル基を表わし、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物、
（３）一般式〔Ｉ−ｃ〕
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物、
（３）一般式〔Ｉ−ｃ〕
【００２９】
【化８】
【００３０】（但し、Ｒ31及びＲ41は同一又は異なって
アシル基を表わし、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物、（４）一般式〔Ｉ−ｄ〕
アシル基を表わし、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物、（４）一般式〔Ｉ−ｄ〕
【００３１】
【化９】
【００３２】（但し、Ｒ13、Ｒ23、Ｒ33及びＲ43は同一
又は異なってアシル基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物、（５）一般式〔Ｉ−
ｅ〕
又は異なってアシル基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物、（５）一般式〔Ｉ−
ｅ〕
【００３３】
【化１０】
【００３４】（但し、Ｒ1 〜Ｒ4 は前記と同一意味を有
し、Ｒ6 はアシル基又は低級アルキル基を表す。）で示
される化合物、或いは（６）一般式〔Ｉ−ｆ〕
し、Ｒ6 はアシル基又は低級アルキル基を表す。）で示
される化合物、或いは（６）一般式〔Ｉ−ｆ〕
【００３５】
【化１１】
【００３６】（但し、Ｂ1 及びＢ2 は同一又は異なっ
て、水素原子、フェニル基、低級アルカノイルオキシ基
又は低級アルコキシ基を表すか、或いはＢ1 とＢ2 が＝
Ｏで示される基を形成していることを表し、他の記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物があげら
れる。
て、水素原子、フェニル基、低級アルカノイルオキシ基
又は低級アルコキシ基を表すか、或いはＢ1 とＢ2 が＝
Ｏで示される基を形成していることを表し、他の記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物があげら
れる。
【００３７】これら〔Ｉ−ａ〕〜〔Ｉ−ｄ〕において、
Ｒ11〜Ｒ41、Ｒ13〜Ｒ43で示されるアシル基としては、
Ｒ1 〜Ｒ4 で示される基で説明したアシル基と同様なア
シル基をあげることができる。
Ｒ11〜Ｒ41、Ｒ13〜Ｒ43で示されるアシル基としては、
Ｒ1 〜Ｒ4 で示される基で説明したアシル基と同様なア
シル基をあげることができる。
【００３８】又、一般式〔Ｉ−ｅ〕で示される化合物に
おいて、Ｒ6 がアシル基である場合、該アシル基は化合
物〔Ｉ〕においてＯＲ5 の保護基としてあげた基であっ
てもよく、具体的には、例えばアセチル基、プロピオニ
ル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンジル
オキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のフ
ェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボ
ニル基；フェノキシカルボニル基；又はベンゾイル基等
のアシル基があげられる。
おいて、Ｒ6 がアシル基である場合、該アシル基は化合
物〔Ｉ〕においてＯＲ5 の保護基としてあげた基であっ
てもよく、具体的には、例えばアセチル基、プロピオニ
ル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンジル
オキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のフ
ェニル基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボ
ニル基；フェノキシカルボニル基；又はベンゾイル基等
のアシル基があげられる。
【００３９】化合物〔Ｉ−ａ〕のより具体的な例として
は、Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及び低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護されてい
てもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ11が水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキ
シ基、カルボキシル基、低級アルカノイルアミノ基、フ
ェノキシ基、フェニル基及び保護されていてもよいアミ
ノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい
低級アルカノイル基；低級アルコキシ基及びフェニル基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ
カルボニル基；ベンゾイル基；又はフェノキシカルボニ
ル基である化合物があげられる。
は、Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及び低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護されてい
てもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ11が水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキ
シ基、カルボキシル基、低級アルカノイルアミノ基、フ
ェノキシ基、フェニル基及び保護されていてもよいアミ
ノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい
低級アルカノイル基；低級アルコキシ基及びフェニル基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ
カルボニル基；ベンゾイル基；又はフェノキシカルボニ
ル基である化合物があげられる。
【００４０】化合物〔Ｉ−ｂ〕のより具体的な例として
は、Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及び低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護されてい
てもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ11及び
Ｒ21が同一又は異なって水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級
アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、フェニル基及び
保護されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の
基で置換されていてもよい低級アルカノイル基；低級ア
ルコキシ基及びフェニル基から選ばれる基で置換されて
いてもよい低級アルコキシカルボニル基；ベンゾイル
基；又はフェノキシカルボニル基である化合物があげら
れる。
は、Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及び低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護されてい
てもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ11及び
Ｒ21が同一又は異なって水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級
アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、フェニル基及び
保護されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の
基で置換されていてもよい低級アルカノイル基；低級ア
ルコキシ基及びフェニル基から選ばれる基で置換されて
いてもよい低級アルコキシカルボニル基；ベンゾイル
基；又はフェノキシカルボニル基である化合物があげら
れる。
【００４１】化合物〔Ｉ−ｃ〕のより具体的な例として
は、Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及び低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護されてい
てもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ31及び
Ｒ41が同一又は異なって水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級
アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、フェニル基及び
保護されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の
基で置換されていてもよい低級アルカノイル基；低級ア
ルコキシ基及びフェニル基から選ばれる基で置換されて
いてもよい低級アルコキシカルボニル基；ベンゾイル
基；又はフェノキシカルボニル基である化合物があげら
れる。
は、Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及び低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護されてい
てもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ31及び
Ｒ41が同一又は異なって水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級
アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、フェニル基及び
保護されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の
基で置換されていてもよい低級アルカノイル基；低級ア
ルコキシ基及びフェニル基から選ばれる基で置換されて
いてもよい低級アルコキシカルボニル基；ベンゾイル
基；又はフェノキシカルボニル基である化合物があげら
れる。
【００４２】化合物〔Ｉ−ｄ〕のより具体的な例として
は、Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及び低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護されてい
てもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ13、Ｒ
23、Ｒ33及びＲ43が同一又は異なって水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボキ
シル基、低級アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、フ
ェニル基及び保護されていてもよいアミノ基から選ばれ
る１〜２個の基で置換されていてもよい低級アルカノイ
ル基；低級アルコキシ基及びフェニル基から選ばれる基
で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；
ベンゾイル基；又はフェノキシカルボニル基である化合
物があげられる。
は、Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及び低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる基で置換され
ていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が保護されてい
てもよい水酸基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ13、Ｒ
23、Ｒ33及びＲ43が同一又は異なって水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボキ
シル基、低級アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、フ
ェニル基及び保護されていてもよいアミノ基から選ばれ
る１〜２個の基で置換されていてもよい低級アルカノイ
ル基；低級アルコキシ基及びフェニル基から選ばれる基
で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；
ベンゾイル基；又はフェノキシカルボニル基である化合
物があげられる。
【００４３】化合物〔Ｉ−ｆ〕のより具体的な例として
は、Ｂ1 がフェニル基であり、Ｂ２が水素原子である化
合物があげられる。
は、Ｂ1 がフェニル基であり、Ｂ２が水素原子である化
合物があげられる。
【００４４】又、化合物〔Ｉ−ａ〕〜〔Ｉ−ｅ〕におい
て、アシル基はα−アミノ酸のカルボキシル基から水酸
基を除いた基であってもよく、例えば、イソロイシン、
フェニルアラニン、バリン、アラニン、プロリン、ロイ
シン等の天然アミノ酸、その対掌体もしくはラセミ体の
カルボキシル基から水酸基を除いた基が上げられる。
て、アシル基はα−アミノ酸のカルボキシル基から水酸
基を除いた基であってもよく、例えば、イソロイシン、
フェニルアラニン、バリン、アラニン、プロリン、ロイ
シン等の天然アミノ酸、その対掌体もしくはラセミ体の
カルボキシル基から水酸基を除いた基が上げられる。
【００４５】有効成分〔Ｉ〕において薬効的に好ましい
化合物としては、Ｒ１ 及びＲ2 が同一または異なっ
て、水素原子又はアシル基である化合物があげられ、な
かでも一般式〔Ｉ−ａ〕、〔Ｉ−ｂ〕又は〔Ｉ−ｃ〕で
示される化合物があげられる。
化合物としては、Ｒ１ 及びＲ2 が同一または異なっ
て、水素原子又はアシル基である化合物があげられ、な
かでも一般式〔Ｉ−ａ〕、〔Ｉ−ｂ〕又は〔Ｉ−ｃ〕で
示される化合物があげられる。
【００４６】これら化合物のうち、優れた治療効果を奏
する化合物としては、一般式〔Ｉ−ａ〕において、Ａｒ
が低級アルコキシ基置換フェニル基であり、Ｒ11がアミ
ノ基もしくは低級アルコキシ基で置換された低級アルカ
ノイル基又はベンゾイル基である化合物、一般式〔Ｉ−
ｂ〕において、Ａｒがフェニル基であり、Ｒ11及びＲ21
が低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基である化合
物、又は一般式〔Ｉ−ｃ〕において、Ａｒがハロゲン原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基及び低級アルコキシカルボニルオ
キシ基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル
基であり、ＯＲ5 は保護されていてもよい水酸基であ
り、Ｒ31及びＲ41が同一又は異なって低級アルコキシ
基、低級アルコキシ低級アルコキシ基及びアミノ基から
選ばれる基で置換されていてもよい低級アルカノイル
基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アル
コキシカルボニル基、ベンゾイル基又はフェノキシカル
ボニル基である化合物があげられる。
する化合物としては、一般式〔Ｉ−ａ〕において、Ａｒ
が低級アルコキシ基置換フェニル基であり、Ｒ11がアミ
ノ基もしくは低級アルコキシ基で置換された低級アルカ
ノイル基又はベンゾイル基である化合物、一般式〔Ｉ−
ｂ〕において、Ａｒがフェニル基であり、Ｒ11及びＲ21
が低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基である化合
物、又は一般式〔Ｉ−ｃ〕において、Ａｒがハロゲン原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基及び低級アルコキシカルボニルオ
キシ基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル
基であり、ＯＲ5 は保護されていてもよい水酸基であ
り、Ｒ31及びＲ41が同一又は異なって低級アルコキシ
基、低級アルコキシ低級アルコキシ基及びアミノ基から
選ばれる基で置換されていてもよい低級アルカノイル
基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アル
コキシカルボニル基、ベンゾイル基又はフェノキシカル
ボニル基である化合物があげられる。
【００４７】さらに優れた治療効果を奏する化合物とし
ては、一般式〔Ｉ−ａ〕においてＡｒが低級アルコキシ
基置換フェニル基であり、Ｒ11がベンゾイル基である化
合物、又は一般式〔Ｉ−ｃ〕において、Ａｒが低級アル
キル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフ
ェニル基であり、ＯＲ5 が水酸基または低級アルカノイ
ル基で保護された水酸基、Ｒ31及びＲ41が低級アルカノ
イル基、低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、ア
ミノ基置換低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はフェノキシカルボニル基である化合物があげ
られ、とりわけ一般式〔Ｉ−ｃ〕においてＡｒが低級ア
ルコキシ基置換フェニル基、Ｒ31及びＲ41が低級アルコ
キシ基置換低級アルカノイル基である化合物があげられ
る。
ては、一般式〔Ｉ−ａ〕においてＡｒが低級アルコキシ
基置換フェニル基であり、Ｒ11がベンゾイル基である化
合物、又は一般式〔Ｉ−ｃ〕において、Ａｒが低級アル
キル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフ
ェニル基であり、ＯＲ5 が水酸基または低級アルカノイ
ル基で保護された水酸基、Ｒ31及びＲ41が低級アルカノ
イル基、低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、ア
ミノ基置換低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はフェノキシカルボニル基である化合物があげ
られ、とりわけ一般式〔Ｉ−ｃ〕においてＡｒが低級ア
ルコキシ基置換フェニル基、Ｒ31及びＲ41が低級アルコ
キシ基置換低級アルカノイル基である化合物があげられ
る。
【００４８】ジヒドロカルコン誘導体〔Ｉ〕は、遊離の
形でも又その薬理的に許容しうる塩の形でも本発明の目
的に用いることが出来る。
形でも又その薬理的に許容しうる塩の形でも本発明の目
的に用いることが出来る。
【００４９】そのような塩としては、塩酸塩、硫酸塩等
の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩等の有機酸塩等
があげられる。
の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩等の有機酸塩等
があげられる。
【００５０】本発明の血糖降下剤は、経口的にも非経口
的にも投与することができ、経口及び非経口投与に通常
用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることが
できる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
ント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グ
リシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バ
レイショデンプン等）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリ
ウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製
剤は、経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁
液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口
投与する場合には、例えば注射用蒸留水、生理的食塩
水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とする
ことができる。
的にも投与することができ、経口及び非経口投与に通常
用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることが
できる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
ント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グ
リシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バ
レイショデンプン等）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリ
ウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製
剤は、経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁
液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口
投与する場合には、例えば注射用蒸留水、生理的食塩
水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とする
ことができる。
【００５１】投与量は、投与方法、患者の年齢・体重・
状態あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日当た
りの投与量は、経口投与の場合には、１〜１００ｍｇ／
ｋｇ、とりわけ５〜４０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合
には、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜１０
ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
状態あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日当た
りの投与量は、経口投与の場合には、１〜１００ｍｇ／
ｋｇ、とりわけ５〜４０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合
には、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜１０
ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
【００５２】本発明の有効成分であるジヒドロカルコン
誘導体〔Ｉ〕は以下の様にして製造することが出来る。
誘導体〔Ｉ〕は以下の様にして製造することが出来る。
【００５３】（１）一般式〔Ｉ〕で示されるジヒドロカ
ルコン誘導体は、一般式〔ＶＩＩＩ〕
ルコン誘導体は、一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００５４】
【化１２】
【００５５】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるカルコン誘導体を還元することにより
製造することができる。
る。〕で示されるカルコン誘導体を還元することにより
製造することができる。
【００５６】本還元反応は常法に従い、金属水素化物に
よる還元、接触水素還元等により冷却下〜加熱下（とり
わけ１０℃〜３０℃）で実施することができる。例え
ば、金属水素化物による還元では、溶媒中、金属水素化
物〔例えば、水素化テルルナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ
ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｔｅｌｌｕｒｉｄｅ）等〕を用い
て、また、接触水素還元では、溶媒中、常圧水素気流下
で触媒（例えばパラジウム−炭素等）を用いて接触還元
して実施することができる。
よる還元、接触水素還元等により冷却下〜加熱下（とり
わけ１０℃〜３０℃）で実施することができる。例え
ば、金属水素化物による還元では、溶媒中、金属水素化
物〔例えば、水素化テルルナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ
ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｔｅｌｌｕｒｉｄｅ）等〕を用い
て、また、接触水素還元では、溶媒中、常圧水素気流下
で触媒（例えばパラジウム−炭素等）を用いて接触還元
して実施することができる。
【００５７】溶媒は、反応に不活性な慣用の溶媒（例え
ばエタノール、酢酸等）を用いることができる。
ばエタノール、酢酸等）を用いることができる。
【００５８】（２）一般式〔Ｉ−ａ〕で示されるジヒド
ロカルコン誘導体は、一般式〔ＩＩ〕
ロカルコン誘導体は、一般式〔ＩＩ〕
【００５９】
【化１３】
【００６０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のグルコピラノシル基の６位水
酸基をアシル化することにより製造することができる。
る。）で示される化合物のグルコピラノシル基の６位水
酸基をアシル化することにより製造することができる。
【００６１】（３）一般式〔Ｉ−ｂ〕で示されるジヒド
ロカルコン誘導体は、一般式〔Ｉ−ｇ〕
ロカルコン誘導体は、一般式〔Ｉ−ｇ〕
【００６２】
【化１４】
【００６３】（但し、Ｒ32及びＲ42は水酸基の保護基を
表わし、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物のグルコピラノシル基の４位及び６位水酸基
をアシル化し、保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
表わし、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物のグルコピラノシル基の４位及び６位水酸基
をアシル化し、保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
【００６４】（４）一般式〔Ｉ−ｃ〕で示されるジヒド
ロカルコン誘導体は、一般式〔Ｉ−ｈ〕
ロカルコン誘導体は、一般式〔Ｉ−ｈ〕
【００６５】
【化１５】
【００６６】（但し、Ｒ12及びＲ22は水酸基の保護基を
表わし、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物のグルコピラノシル基の２位及び３位水酸基
をアシル化し、保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
表わし、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物のグルコピラノシル基の２位及び３位水酸基
をアシル化し、保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
【００６７】（５）一般式〔Ｉ−ｄ〕で示されるジヒド
ロカルコン誘導体は、一般式〔Ｉ−ｉ〕
ロカルコン誘導体は、一般式〔Ｉ−ｉ〕
【００６８】
【化１６】
【００６９】（但し、Ｒ14、Ｒ24、Ｒ34及びＲ44は、少
なくともそのうちの１つの基は水素原子であり、その他
の基はアシル基であることを表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物のグルコピラノシ
ル基の水酸基をアシル化することにより製造することが
できる。
なくともそのうちの１つの基は水素原子であり、その他
の基はアシル基であることを表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物のグルコピラノシ
ル基の水酸基をアシル化することにより製造することが
できる。
【００７０】（６）一般式〔Ｉ−ｅ〕で示されるジヒド
ロカルコン誘導体は、一般式〔Ｉ−ｊ〕
ロカルコン誘導体は、一般式〔Ｉ−ｊ〕
【００７１】
【化１７】
【００７２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式〔ＩＶ〕
る。）で示される化合物と一般式〔ＩＶ〕
【００７３】
【化１８】
【００７４】（但し、Ｒ6 は低級アルキル基又はアシル
基を表す。）で示される化合物又はその反応性誘導体と
を反応させることにより製造することができる。
基を表す。）で示される化合物又はその反応性誘導体と
を反応させることにより製造することができる。
【００７５】上記（３）及び（４）のアシル化反応にお
いて、化合物〔Ｉ−ｇ〕及び〔Ｉ−ｈ〕の水酸基の保護
基としては、水酸基の保護基となりうるものであれば良
く、例えばベンジルオキシカルボニル基等のアシル基、
或いは、Ｒ12とＲ22が互いに結合してベンジリデン基等
を形成しているものがあげられ、更に、前記ＯＲ5 で説
明した保護基も使用することができる。
いて、化合物〔Ｉ−ｇ〕及び〔Ｉ−ｈ〕の水酸基の保護
基としては、水酸基の保護基となりうるものであれば良
く、例えばベンジルオキシカルボニル基等のアシル基、
或いは、Ｒ12とＲ22が互いに結合してベンジリデン基等
を形成しているものがあげられ、更に、前記ＯＲ5 で説
明した保護基も使用することができる。
【００７６】上記（２）〜（５）のアシル化反応は、所
望のアシル基に対応する有機酸（例えば、置換基を有し
ていてもよい低級アルキルカルボン酸、置換基を有して
いてもよい低級アルコキシカルボン酸等）、その塩（例
えば、ナトリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩）又はその反応性誘導体（例え
ば酸ハライド、酸無水物、活性エステル等）と原料化合
物を反応させることにより、実施することができる。ア
シル基に対応する有機酸化合物又はその塩の反応は常法
に従い、慣用の縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等）の存在または非存在下に、また、酸化合
物の反応性誘導体と原料化合物の反応は、脱酸剤（例え
ば；水酸化アルカリ金属；炭酸アルカリ金属；炭酸水素
アルカリ金属等の無機塩基又はトリ低級アルキルアミ
ン；ピリジン等の有機塩基）の存在または非存在下に、
それぞれ慣用の溶媒中（例えば、ジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）、冷却下〜
加熱下（とりわけ０℃〜５０℃）で適宜実施することが
できる。
望のアシル基に対応する有機酸（例えば、置換基を有し
ていてもよい低級アルキルカルボン酸、置換基を有して
いてもよい低級アルコキシカルボン酸等）、その塩（例
えば、ナトリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩）又はその反応性誘導体（例え
ば酸ハライド、酸無水物、活性エステル等）と原料化合
物を反応させることにより、実施することができる。ア
シル基に対応する有機酸化合物又はその塩の反応は常法
に従い、慣用の縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等）の存在または非存在下に、また、酸化合
物の反応性誘導体と原料化合物の反応は、脱酸剤（例え
ば；水酸化アルカリ金属；炭酸アルカリ金属；炭酸水素
アルカリ金属等の無機塩基又はトリ低級アルキルアミ
ン；ピリジン等の有機塩基）の存在または非存在下に、
それぞれ慣用の溶媒中（例えば、ジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）、冷却下〜
加熱下（とりわけ０℃〜５０℃）で適宜実施することが
できる。
【００７７】上記反応では、原料化合物の水酸基のまわ
りの立体的な環境の相違或いは有機酸化合物、その塩又
はその反応性誘導体の使用量を調節することにより、化
合物〔ＩＩ〕から化合物〔Ｉ−ａ〕又は〔Ｉ−ｄ〕を任
意に製することができる。
りの立体的な環境の相違或いは有機酸化合物、その塩又
はその反応性誘導体の使用量を調節することにより、化
合物〔ＩＩ〕から化合物〔Ｉ−ａ〕又は〔Ｉ−ｄ〕を任
意に製することができる。
【００７８】なお、生成物において、Ｒ11〜Ｒ41又はＲ
13〜Ｒ43が保護されたアミノ基を有するアシル基である
場合、或いはＯＲ5 が保護された水酸基である場合、こ
れらの保護基は所望により除去してもよい。該保護基の
除去はその種類に応じ、適宜実施することができる。
13〜Ｒ43が保護されたアミノ基を有するアシル基である
場合、或いはＯＲ5 が保護された水酸基である場合、こ
れらの保護基は所望により除去してもよい。該保護基の
除去はその種類に応じ、適宜実施することができる。
【００７９】製法（６）においてＲ6 がアシル基である
化合物〔ＩＶ〕と化合物〔Ｉ−ｊ〕の反応は製法（２）
〜（５）と同様に実施することが出来、化合物〔ＩＶ〕
の反応性誘導体としては酸ハライド、酸無水物等をあげ
ることができる。
化合物〔ＩＶ〕と化合物〔Ｉ−ｊ〕の反応は製法（２）
〜（５）と同様に実施することが出来、化合物〔ＩＶ〕
の反応性誘導体としては酸ハライド、酸無水物等をあげ
ることができる。
【００８０】又、Ｒ6 が低級アルキル基である化合物
〔ＩＶ〕と化合物〔Ｉ−ｊ〕の反応は常法に従い、溶媒
中、脱酸剤の存在又は非存在下に実施することが出来、
化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体としては低級アルキルハ
ライド、又は低級アルキルｐ−トルエンスルホネート、
低級アルキルメタンスルホネート等の低級アルキルスル
ホネートがあげられる。
〔ＩＶ〕と化合物〔Ｉ−ｊ〕の反応は常法に従い、溶媒
中、脱酸剤の存在又は非存在下に実施することが出来、
化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体としては低級アルキルハ
ライド、又は低級アルキルｐ−トルエンスルホネート、
低級アルキルメタンスルホネート等の低級アルキルスル
ホネートがあげられる。
【００８１】また溶媒及び脱酸剤としては、製法（２）
〜（５）であげたものと同様なものをあげることができ
る。
〜（５）であげたものと同様なものをあげることができ
る。
【００８２】（７）有効成分〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ
−ｆ〕又は一般式〔Ｉ−ｋ〕
−ｆ〕又は一般式〔Ｉ−ｋ〕
【００８３】
【化１９】
【００８４】（但し、Ｂ3 は水素原子、フェニル基、低
級アルカノイルオキシ基又は低級アルコキシ基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示されるジヒ
ドロカルコン誘導体は一般式〔ＩＩ〕で示される化合物
と一般式〔ＩＩＩ−ａ〕
級アルカノイルオキシ基又は低級アルコキシ基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示されるジヒ
ドロカルコン誘導体は一般式〔ＩＩ〕で示される化合物
と一般式〔ＩＩＩ−ａ〕
【００８５】
【化２０】
【００８６】（但し、Ｘは反応性残基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又は一
般式〔ＩＩＩ−ｂ〕
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又は一
般式〔ＩＩＩ−ｂ〕
【００８７】
【化２１】
【００８８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを反応させることにより製造
することができる。
る。）で示される化合物とを反応させることにより製造
することができる。
【００８９】化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ−ａ〕又
は〔ＩＩＩ−ｂ〕との反応は、溶媒中（例えばジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン等）、酸触媒（例えば塩化
亜鉛等のルイス酸、塩酸、硫酸等の鉱酸、パラトルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等）の存在下
に、又は脱酸剤（例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素ア
ルカリ金属等の無機塩基、又はトリ低級アルキルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基）の存在下に冷却下〜加熱下
（とりわけ１０℃〜４０℃）で実施することができる。
は〔ＩＩＩ−ｂ〕との反応は、溶媒中（例えばジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン等）、酸触媒（例えば塩化
亜鉛等のルイス酸、塩酸、硫酸等の鉱酸、パラトルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等）の存在下
に、又は脱酸剤（例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素ア
ルカリ金属等の無機塩基、又はトリ低級アルキルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基）の存在下に冷却下〜加熱下
（とりわけ１０℃〜４０℃）で実施することができる。
【００９０】一般式〔ＩＩ〕で示される原料化合物は、
一般式〔Ｖ〕
一般式〔Ｖ〕
【００９１】
【化２２】
【００９２】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるカルコン誘導体を還元し、所望により
保護基を除去することにより製造することができる。
る。〕で示されるカルコン誘導体を還元し、所望により
保護基を除去することにより製造することができる。
【００９３】本還元反応は化合物〔ＶＩＩＩ〕の還元反
応（１）と同様の方法により、実施することができる。
応（１）と同様の方法により、実施することができる。
【００９４】一般式〔Ｖ〕で示される原料化合物は、一
般式〔ＶＩ〕
般式〔ＶＩ〕
【００９５】
【化２３】
【００９６】（但し、ＯＺ1 、ＯＺ2 、ＯＺ3 及びＯＺ
4 は保護されていてもよい水酸基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示されるアセトフェノン誘
導体と、一般式〔ＶＩＩ〕
4 は保護されていてもよい水酸基を表し、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示されるアセトフェノン誘
導体と、一般式〔ＶＩＩ〕
【００９７】
【化２４】
【００９８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアルデヒド化合物を縮合させた後、要
すれば保護基を除去し、所望により、水酸基をアシル化
するか、化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と反応させるか、或いは
化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕と反応させることにより製造する
ことができる。
る。）で示されるアルデヒド化合物を縮合させた後、要
すれば保護基を除去し、所望により、水酸基をアシル化
するか、化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と反応させるか、或いは
化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕と反応させることにより製造する
ことができる。
【００９９】原料化合物〔ＶＩ〕において、ＯＺ1 〜Ｏ
Ｚ4 が保護された水酸基である場合保護された水酸基と
しては、低級アルカノイル基等慣用の保護基で保護され
た水酸基をあげることができる。該保護基の除去は加水
分解等の常法に従って行うことが出来る。
Ｚ4 が保護された水酸基である場合保護された水酸基と
しては、低級アルカノイル基等慣用の保護基で保護され
た水酸基をあげることができる。該保護基の除去は加水
分解等の常法に従って行うことが出来る。
【０１００】アセトフェノン誘導体〔ＶＩ〕とアルデヒ
ド化合物〔ＶＩＩ〕との縮合反応は、常法により、例え
ば、溶媒中（メタノール、エタノール等の有機溶媒又は
これら有機溶媒と水との混合溶媒）、塩基（水酸化アル
カリ金属等）の存在下に冷却下〜加熱下（とりわけ１０
℃〜３０℃）で実施することが出来る。
ド化合物〔ＶＩＩ〕との縮合反応は、常法により、例え
ば、溶媒中（メタノール、エタノール等の有機溶媒又は
これら有機溶媒と水との混合溶媒）、塩基（水酸化アル
カリ金属等）の存在下に冷却下〜加熱下（とりわけ１０
℃〜３０℃）で実施することが出来る。
【０１０１】本発明の出発原料化合物〔ＶＩ〕は、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃ
ｈｅｍ．）第５巻、１０５４頁（１９６２年）に記載の
方法に準じ製することができる。
ーナル・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃ
ｈｅｍ．）第５巻、１０５４頁（１９６２年）に記載の
方法に準じ製することができる。
【０１０２】一般式〔Ｉ−ｇ〕で示される化合物は、例
えば、一般式〔Ｉ−ｆ〕においてＢ1 がフェニル基、Ｂ
2 が水素原子である化合物のグルコピラノシル基の２及
び３位水酸基を保護したのち、グルコピラノシル基の４
及び６位の水酸基の置換基を除去することにより製する
ことができる。
えば、一般式〔Ｉ−ｆ〕においてＢ1 がフェニル基、Ｂ
2 が水素原子である化合物のグルコピラノシル基の２及
び３位水酸基を保護したのち、グルコピラノシル基の４
及び６位の水酸基の置換基を除去することにより製する
ことができる。
【０１０３】一般式〔Ｉ−ｈ〕で示される化合物は、例
えば、一般式〔Ｉ−ｇ〕で示される化合物のグルコピラ
ノシル基の４及び６位の水酸基を保護した後、グルコピ
ラノシル基の２及び３位水酸基の保護基を除去すること
により製することができる。
えば、一般式〔Ｉ−ｇ〕で示される化合物のグルコピラ
ノシル基の４及び６位の水酸基を保護した後、グルコピ
ラノシル基の２及び３位水酸基の保護基を除去すること
により製することができる。
【０１０４】上記反応において、グルコピラノシル基の
水酸基を保護する際、保護基としては、加水分解、還
元、酸処理等の常法に従い容易に除去することができる
基をいずれも用いることができる。
水酸基を保護する際、保護基としては、加水分解、還
元、酸処理等の常法に従い容易に除去することができる
基をいずれも用いることができる。
【０１０５】原料化合物〔ＶＩＩＩ〕は、（ｉ）化合物
〔Ｖ〕の水酸基の一部もしくは全部をアシル化するか、
（ｉｉ）化合物〔Ｖ〕と化合物〔ＩＩＩ−ａ〕もしくは
〔ＩＩＩ−ｂ〕を反応させるか、（ｉｉｉ）上記（ｉ）
及び（ｉｉ）の両反応を任意の順序で行うか、或いは
（ｉｖ）一般式〔ＩＸ〕
〔Ｖ〕の水酸基の一部もしくは全部をアシル化するか、
（ｉｉ）化合物〔Ｖ〕と化合物〔ＩＩＩ−ａ〕もしくは
〔ＩＩＩ−ｂ〕を反応させるか、（ｉｉｉ）上記（ｉ）
及び（ｉｉ）の両反応を任意の順序で行うか、或いは
（ｉｖ）一般式〔ＩＸ〕
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアセトフェノン化合物と化合物〔ＶＩ
Ｉ〕を縮合させ、必要により更に上記（ｉ）又は（ｉ
ｉ）の反応に付すことにより製することができる。
る。）で示されるアセトフェノン化合物と化合物〔ＶＩ
Ｉ〕を縮合させ、必要により更に上記（ｉ）又は（ｉ
ｉ）の反応に付すことにより製することができる。
【０１０８】化合物〔ＩＸ〕は、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・アンド・ファーマシューティカル・ケミス
トリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．）第５
巻、１０５４頁（１９６２年）に記載の方法に準じて製
することができる。
ディシナル・アンド・ファーマシューティカル・ケミス
トリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．）第５
巻、１０５４頁（１９６２年）に記載の方法に準じて製
することができる。
【０１０９】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基としては例えば、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−
ブトキシ基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等
炭素数１〜６のものをあげることができ、とりわけ炭素
数１〜４のものが好ましい。低級アルカノイル基として
は例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、２
−メチルプロピオニル基、バレリル基、ピバロイル基等
炭素数２〜７のものをあげることができ、とりわけ炭素
数２〜５のものが好ましい。
ルコキシ基としては例えば、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−
ブトキシ基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等
炭素数１〜６のものをあげることができ、とりわけ炭素
数１〜４のものが好ましい。低級アルカノイル基として
は例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、２
−メチルプロピオニル基、バレリル基、ピバロイル基等
炭素数２〜７のものをあげることができ、とりわけ炭素
数２〜５のものが好ましい。
【０１１０】また、本明細書中、ジヒドロカルコンとは
下記式
下記式
【０１１１】
【化２６】
【０１１２】で示される構造を表す。
【０１１３】
実験例 （マウスにおける血糖降下作用） （実験方法）一夜絶食した６週齢の雄性ｄｄＹ系マウス
(一群５匹）に検体懸濁液を経口投与 (投与量：１００
ｍｇ／ｋｇ）し、その直後にグルコースを皮下投与（１
ｇ／ｋｇ／５ｍｌ生理食塩水）した。検体懸濁液は検体
を０．１％ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０（日本ケミカル
（株）製）水溶液に懸濁することにより調製した。な
お、対照群には検体懸濁液の代わりに０．１％ＮＩＫＫ
ＯＬ水溶液を経口投与した。投与直前及び投与一定時間
後に尾部血管より採血し、血糖値をグルコース・オキシ
ターゼ法により測定した。
(一群５匹）に検体懸濁液を経口投与 (投与量：１００
ｍｇ／ｋｇ）し、その直後にグルコースを皮下投与（１
ｇ／ｋｇ／５ｍｌ生理食塩水）した。検体懸濁液は検体
を０．１％ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０（日本ケミカル
（株）製）水溶液に懸濁することにより調製した。な
お、対照群には検体懸濁液の代わりに０．１％ＮＩＫＫ
ＯＬ水溶液を経口投与した。投与直前及び投与一定時間
後に尾部血管より採血し、血糖値をグルコース・オキシ
ターゼ法により測定した。
【０１１４】結果は第１表記載の通りである。
【０１１５】（検体化合物） ４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（２，３−ジ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコン（製造例１０記載の化合物） ４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（２，３−ジ
−Ｏ−エトキシアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ）ジヒドロカルコン（製造例１５記載の化合物） ３−メチル−６’−ヒドロキシ−２’−（２，３−ジ−
Ｏ−エトキシアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン（製造例４２記載の化合物）
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコン（製造例１０記載の化合物） ４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（２，３−ジ
−Ｏ−エトキシアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ）ジヒドロカルコン（製造例１５記載の化合物） ３−メチル−６’−ヒドロキシ−２’−（２，３−ジ−
Ｏ−エトキシアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン（製造例４２記載の化合物）
【０１１６】
【表１】
【０１１７】上記結果から、検体投与群では、検体非投
与群に対し、有意に血糖値が低下していることがわか
る。
与群に対し、有意に血糖値が低下していることがわか
る。
【０１１８】（ラットにおける尿糖増加作用） （実験方法）雄性ＳＤ系ラット（６週齢、１群３〜５
匹）に検体投与液を８時間間隔で２回、５ｍｌ／ｋｇの
割合で経口投与（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）した。検
体投与液は検体にＴｗｅｅｎ８０（ナカライテスク
（株）製、終濃度０．５％水溶液）を添加後、精製水中
に懸濁して調製した。一方、対照群には０．５％Ｔｗｅ
ｅｎ８０水溶液を添加した精製水のみを投与した。初回
投与後２４時間、ラットを代謝ゲージに入れて尿を採取
した。尿は尿量を測定した後、遠心分離により混雑物を
除いてからグルコース・アナライザー（アペック社製）
で尿糖濃度を測定した。尿量（ｍｌ）と尿糖濃度（ｍｇ
／ｄｌ）から２４時間に排泄された尿糖（ｍｇ）を算出
した。なお、対照群の２４時間中の尿糖は０−６ｍｇで
あった。
匹）に検体投与液を８時間間隔で２回、５ｍｌ／ｋｇの
割合で経口投与（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）した。検
体投与液は検体にＴｗｅｅｎ８０（ナカライテスク
（株）製、終濃度０．５％水溶液）を添加後、精製水中
に懸濁して調製した。一方、対照群には０．５％Ｔｗｅ
ｅｎ８０水溶液を添加した精製水のみを投与した。初回
投与後２４時間、ラットを代謝ゲージに入れて尿を採取
した。尿は尿量を測定した後、遠心分離により混雑物を
除いてからグルコース・アナライザー（アペック社製）
で尿糖濃度を測定した。尿量（ｍｌ）と尿糖濃度（ｍｇ
／ｄｌ）から２４時間に排泄された尿糖（ｍｇ）を算出
した。なお、対照群の２４時間中の尿糖は０−６ｍｇで
あった。
【０１１９】結果は第２表記載の通りである。
【０１２０】
【表２】
【０１２１】上記結果から明らかな通り、本発明の有効
成分であるジヒドロカルコン誘導体〔Ｉ〕を投与した群
は、フロリジン投与の群と比較して、約５〜３５倍尿糖
が増加していることがわかる。
成分であるジヒドロカルコン誘導体〔Ｉ〕を投与した群
は、フロリジン投与の群と比較して、約５〜３５倍尿糖
が増加していることがわかる。
【０１２２】製造例１ ４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシジヒドロカルコン２．７９ｇをジオ
キサン−塩化メチレン混液（２０−１００ｍｌ）に加
え、攪拌しながらベンズアルデヒドジメチルアセタール
１．４７ｇ，ｐ−トルエンスルホン酸１２０ｍｇを加
え、室温で２０時間攪拌反応する。反応液を水洗、乾燥
後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタ
ノール）で精製することにより、４−メトキシ−６’−
ヒドロキシ−２’−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン２．６
５ｇを白色粉末として得る。
コピラノシルオキシジヒドロカルコン２．７９ｇをジオ
キサン−塩化メチレン混液（２０−１００ｍｌ）に加
え、攪拌しながらベンズアルデヒドジメチルアセタール
１．４７ｇ，ｐ−トルエンスルホン酸１２０ｍｇを加
え、室温で２０時間攪拌反応する。反応液を水洗、乾燥
後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタ
ノール）で精製することにより、４−メトキシ−６’−
ヒドロキシ−２’−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン２．６
５ｇを白色粉末として得る。
【０１２３】ｍ．ｐ．：１２６〜１３０℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕 ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），３．３〜３．７（５Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，
ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．
９，８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．
０，２．７，８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．４０（５Ｈ，ｍ），１０．８５（１
Ｈ，ｓ）。
＝７．６Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），３．３〜３．７（５Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，
ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．
９，８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．
０，２．７，８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．４０（５Ｈ，ｍ），１０．８５（１
Ｈ，ｓ）。
【０１２４】製造例２−８ 製造例１と同様にして、対応する原料化合物から、第３
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】
【表４】
【０１２７】製造例９ （１）４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（４，
６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン１．８６ｇをピリジン４０ｍｌに
溶解し、無水酢酸１０ｍｌを加え、室温で３時間反応
後、減圧下濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加
え、析出した粉末をろ取、洗浄、乾燥することにより４
−メトキシ−６’−アセトキシ−２’−（２，３−ジ−
Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン２．０６ｇを
白色粉末として得る。
６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン１．８６ｇをピリジン４０ｍｌに
溶解し、無水酢酸１０ｍｌを加え、室温で３時間反応
後、減圧下濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加
え、析出した粉末をろ取、洗浄、乾燥することにより４
−メトキシ−６’−アセトキシ−２’−（２，３−ジ−
Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン２．０６ｇを
白色粉末として得る。
【０１２８】ｍ．ｐ．：１７５．５〜１７６．５℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６４９（ＭＨ+ ）。
【０１２９】（２）上記の４−メトキシ−６’−アセト
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ
−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコン１．００ｇを８０％酢酸水溶液３０ｍｌ
に加え、７０℃で２時間加熱撹拌する。減圧下反応液を
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製することに
より、４−メトキシ−６’−アセトキシ−２’−（２，
３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン８２０ｍｇを白色無定形粉末とし
て得る。
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ
−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコン１．００ｇを８０％酢酸水溶液３０ｍｌ
に加え、７０℃で２時間加熱撹拌する。減圧下反応液を
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製することに
より、４−メトキシ−６’−アセトキシ−２’−（２，
３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン８２０ｍｇを白色無定形粉末とし
て得る。
【０１３０】 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕 ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），
２．００（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．７
７（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．
８（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．８，９．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．３，９．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
６．８４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．９，８．３
Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．
１３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．９，８．３Ｈ
ｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
２．００（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．７
７（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．
８（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．８，９．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．３，９．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
６．８４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．９，８．３
Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．
１３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．９，８．３Ｈ
ｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１３１】製造例１０ （１）４−メトキシ−６’−アセトキシ−２’−（２，
３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン１．
０５ｇ、炭酸水素ナトリウム２７２ｍｇをメタノール−
テトラヒドロフラン混液（３０−１００ｍｌ）に加え、
室温で４時間、４０℃で３０分間撹拌後、減圧下濃縮
し、残渣に酢酸エチル、水を加え、撹拌後有機層を分取
し、水洗、乾燥する。ろ過し、ろ液を濃縮後、残渣にイ
ソプロピルエーテルを加え、析出した白色粉末をろ取、
洗浄、乾燥することにより４−メトキシ−６’−ヒドロ
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ
−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコン９１１ｍｇを得る。
３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン１．
０５ｇ、炭酸水素ナトリウム２７２ｍｇをメタノール−
テトラヒドロフラン混液（３０−１００ｍｌ）に加え、
室温で４時間、４０℃で３０分間撹拌後、減圧下濃縮
し、残渣に酢酸エチル、水を加え、撹拌後有機層を分取
し、水洗、乾燥する。ろ過し、ろ液を濃縮後、残渣にイ
ソプロピルエーテルを加え、析出した白色粉末をろ取、
洗浄、乾燥することにより４−メトキシ−６’−ヒドロ
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ
−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコン９１１ｍｇを得る。
【０１３２】ｍ．ｐ．：１４９〜１５１℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７（ＭＨ+ ）。
【０１３３】（２）上記の４−メトキシ−６’−ヒドロ
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ
−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコン９００ｍｇを製造例９−（２）と同様に
反応、処理することにより４−メトキシ−６’−ヒドロ
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン６４０ｍｇを
白色粉末として得る。
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ
−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコン９００ｍｇを製造例９−（２）と同様に
反応、処理することにより４−メトキシ−６’−ヒドロ
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン６４０ｍｇを
白色粉末として得る。
【０１３４】ｍ．ｐ．：１３６〜１３８℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕 ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１．９３（３Ｈ，ｓ），
２．００（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９
０（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．８（４Ｈ，ｍ），３．７
１（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈ
ｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．８Ｈ
ｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．
９，８．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．
４，２．９，８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）。
２．００（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９
０（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．８（４Ｈ，ｍ），３．７
１（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈ
ｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．８Ｈ
ｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．
９，８．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．
４，２．９，８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】製造例１１ （１）４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（４，
６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン１．０４５ｇをピリジン２０ｍｌ
に溶解し、冷却撹拌下、ｎ−ブチリルクロリド１．２８
ｇを滴下する。室温で２時間反応後、減圧下濃縮し、残
渣に酢酸エチル、氷冷した希塩酸を加え、撹拌後有機層
を分取し、水洗、乾燥後、ろ過、濃縮する。残渣にメタ
ノール２０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム０．８４ｇを加
え、４０℃で４時間撹拌する。濃縮し、残渣に酢酸エチ
ル、水を加え、撹拌後有機層を分取する。乾燥後、ろ
過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すること
により４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（２，
３−ジ−Ｏ−ブチリル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコンを白
色粉末として得る。
６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン１．０４５ｇをピリジン２０ｍｌ
に溶解し、冷却撹拌下、ｎ−ブチリルクロリド１．２８
ｇを滴下する。室温で２時間反応後、減圧下濃縮し、残
渣に酢酸エチル、氷冷した希塩酸を加え、撹拌後有機層
を分取し、水洗、乾燥後、ろ過、濃縮する。残渣にメタ
ノール２０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム０．８４ｇを加
え、４０℃で４時間撹拌する。濃縮し、残渣に酢酸エチ
ル、水を加え、撹拌後有機層を分取する。乾燥後、ろ
過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すること
により４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（２，
３−ジ−Ｏ−ブチリル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコンを白
色粉末として得る。
【０１３６】 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２（ＭＨ+ ）。
【０１３７】（２）上記の４−メトキシ−６’−ヒドロ
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−ブチリル−４，６−Ｏ
−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコンを８０％酢酸水溶液５０ｍｌに加え、７
０℃で２時間加温し、製造例９−（２）と同様に処理す
ることにより４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−
（２，３−ジ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）ジヒドロカルコン０．５４ｇを白色粉末とし
て得る。
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−ブチリル−４，６−Ｏ
−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジ
ヒドロカルコンを８０％酢酸水溶液５０ｍｌに加え、７
０℃で２時間加温し、製造例９−（２）と同様に処理す
ることにより４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−
（２，３−ジ−Ｏ−ブチリル−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）ジヒドロカルコン０．５４ｇを白色粉末とし
て得る。
【０１３８】ｍ．ｐ．：１２６〜１２７℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕 ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．３〜１．６（４Ｈ，ｍ），２．１〜２．３
（４Ｈ，ｍ），２．７〜２．９（４Ｈ，ｍ），３．５〜
３．７（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）。
＝７．３Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．３〜１．６（４Ｈ，ｍ），２．１〜２．３
（４Ｈ，ｍ），２．７〜２．９（４Ｈ，ｍ），３．５〜
３．７（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）。
【０１３９】製造例１２〜５１ 製造例９，１０，１１と同様にして、対応する原料化合
物から第４〜１０表記載の化合物を得る。
物から第４〜１０表記載の化合物を得る。
【０１４０】
【表５】
【０１４１】
【表６】
【０１４２】
【表７】
【０１４３】
【表８】
【０１４４】
【表９】
【０１４５】
【表１０】
【０１４６】
【表１１】
【０１４７】
【表１２】
【０１４８】
【表１３】
【０１４９】
【表１４】
【０１５０】
【表１５】
【０１５１】
【表１６】
【０１５２】
【表１７】
【０１５３】
【表１８】
【０１５４】
【表１９】
【０１５５】製造例５２ （１）４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（４，
６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン１．５ｇ，ベンジルオキシ酢酸ク
ロリド２．０ｇより製造例１１−（１）と同様にして４
−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（２，３−ジ−
Ｏ−ベンジルオキシアセチル−４，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコ
ン０．９０ｇを白色粉末として得る。
６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコン１．５ｇ，ベンジルオキシ酢酸ク
ロリド２．０ｇより製造例１１−（１）と同様にして４
−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（２，３−ジ−
Ｏ−ベンジルオキシアセチル−４，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコ
ン０．９０ｇを白色粉末として得る。
【０１５６】（２）上記の４−メトキシ−６’−ヒドロ
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジルオキシアセチ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ）ジヒドロカルコン０．９０ｇをエタノール
２０ｍｌ、酢酸２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−
炭素０．４ｇを加え、常圧撹拌下、一夜水素還元を行
う。ろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール）
で精製することにより４−メトキシ−６’−ヒドロキシ
−２’−（２，３−ジ−Ｏ−ヒドロキシアセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン４６０
ｍｇを白色粉末として得る。物理的データは第１１表記
載の通りである。
キシ−２’−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジルオキシアセチ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ）ジヒドロカルコン０．９０ｇをエタノール
２０ｍｌ、酢酸２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−
炭素０．４ｇを加え、常圧撹拌下、一夜水素還元を行
う。ろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール）
で精製することにより４−メトキシ−６’−ヒドロキシ
−２’−（２，３−ジ−Ｏ−ヒドロキシアセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン４６０
ｍｇを白色粉末として得る。物理的データは第１１表記
載の通りである。
【０１５７】製造例５３ ４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシジヒドロカルコン１．３０ｇをピリ
ジン１３ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ベンゾイルクロリ
ド０．９０ｇを３０分間かけて滴下する。氷冷２時間撹
拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥後、ろ過、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノー
ル）で精製することにより４−メトキシ−６’−ヒドロ
キシ−２’−（６−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）ジヒドロカルコン０．８０ｇを無色無
定形粉末として得る。物理的データは第１１表記載の通
りである。
コピラノシルオキシジヒドロカルコン１．３０ｇをピリ
ジン１３ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ベンゾイルクロリ
ド０．９０ｇを３０分間かけて滴下する。氷冷２時間撹
拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥後、ろ過、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノー
ル）で精製することにより４−メトキシ−６’−ヒドロ
キシ−２’−（６−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）ジヒドロカルコン０．８０ｇを無色無
定形粉末として得る。物理的データは第１１表記載の通
りである。
【０１５８】
【表２０】
【０１５９】製造例５４ ４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシジヒドロカルコン１．０ｇをピリジ
ン２０ｍｌに溶解し、無水酢酸５ｍｌを加える。室温で
２日間撹拌後、濃縮し、残渣に酢酸エチル、希塩酸を加
え、撹拌後有機層を分取する。水洗、乾燥後、ろ過、濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルム／酢酸エチル）で精製することにより
４−メトキシ−６’−アセトキシ−２’−（２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ）ジヒドロカルコン１．２１ｇを白色粉末と
して得る。物理的データは第１２表記載の通りである。
コピラノシルオキシジヒドロカルコン１．０ｇをピリジ
ン２０ｍｌに溶解し、無水酢酸５ｍｌを加える。室温で
２日間撹拌後、濃縮し、残渣に酢酸エチル、希塩酸を加
え、撹拌後有機層を分取する。水洗、乾燥後、ろ過、濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルム／酢酸エチル）で精製することにより
４−メトキシ−６’−アセトキシ−２’−（２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ）ジヒドロカルコン１．２１ｇを白色粉末と
して得る。物理的データは第１２表記載の通りである。
【０１６０】製造例５５ ４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシジヒドロカルコン８６９ｍｇをピリ
ジン１０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、メトキシ酢酸クロ
リド１．３０ｇを滴下する。室温で２時間反応後、減圧
下で濃縮し、残渣に酢酸エチル、氷冷希塩酸を加え、撹
拌後、有機層を分取する。水洗、乾燥後、ろ過、濃縮
し、残渣をメタノール２０ｍｌに溶解する。炭酸水素ナ
トリウム８４０ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌後、酢
酸エチル１００ｍｌを加え、不溶物をろ別する。ろ液を
水洗、乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／
メタノール）で精製することにより４−メトキシ−６’
−ヒドロキシ−２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
メトキシアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）
ジヒドロカルコン８８２ｍｇを淡黄色油状物として得
る。物理的データは第１２表記載の通りである。
コピラノシルオキシジヒドロカルコン８６９ｍｇをピリ
ジン１０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、メトキシ酢酸クロ
リド１．３０ｇを滴下する。室温で２時間反応後、減圧
下で濃縮し、残渣に酢酸エチル、氷冷希塩酸を加え、撹
拌後、有機層を分取する。水洗、乾燥後、ろ過、濃縮
し、残渣をメタノール２０ｍｌに溶解する。炭酸水素ナ
トリウム８４０ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌後、酢
酸エチル１００ｍｌを加え、不溶物をろ別する。ろ液を
水洗、乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／
メタノール）で精製することにより４−メトキシ−６’
−ヒドロキシ−２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
メトキシアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）
ジヒドロカルコン８８２ｍｇを淡黄色油状物として得
る。物理的データは第１２表記載の通りである。
【０１６１】
【表２１】
【０１６２】製造例５６ ４−メトキシ−６' −ベンジロキシカルボキシ−２' −
（２，３−ジ−Ｏ−ベンジロキシカルボニル−β−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン５６９ｍｇ
をピリジン５ｍｌに溶解し室温下、無水酢酸２７８ｍｇ
を滴下する。室温で２時間反応後、減圧下で濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え攪拌後有機層を分取する。水洗、
乾燥後、ろ過、濃縮し残渣をエタノール−酢酸エチル混
液（５ｍｌ−５ｍｌ）に溶解する。１０％パラジウム−
炭素を触媒に用いて常圧下水素還元を行う。触媒をろ去
し、ろ液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール）で精
製することにより、４−メトキシ−６' −ヒドロキシ−
２' −（４，６−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）ジヒドロカルコン２５１ｍｇを白色無
定形粉末として得る。
（２，３−ジ−Ｏ−ベンジロキシカルボニル−β−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）ジヒドロカルコン５６９ｍｇ
をピリジン５ｍｌに溶解し室温下、無水酢酸２７８ｍｇ
を滴下する。室温で２時間反応後、減圧下で濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え攪拌後有機層を分取する。水洗、
乾燥後、ろ過、濃縮し残渣をエタノール−酢酸エチル混
液（５ｍｌ−５ｍｌ）に溶解する。１０％パラジウム−
炭素を触媒に用いて常圧下水素還元を行う。触媒をろ去
し、ろ液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール）で精
製することにより、４−メトキシ−６' −ヒドロキシ−
２' −（４，６−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）ジヒドロカルコン２５１ｍｇを白色無
定形粉末として得る。
【０１６３】ｍ．ｐ．：１０８〜１１２℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕 ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１．９４（３Ｈ，ｓ），
２．０５（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，
ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），
３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．２，１２．４Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．７，１２．０Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．５，９．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），
５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，
３．０，８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．０，３．０，８．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）。
２．０５（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，
ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），
３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．２，１２．４Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．７，１２．０Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．５，９．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），
５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，
３．０，８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．０，３．０，８．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）。
【０１６４】製造例５７〜５９ 製造例５６と同様にして対応する原料化合物から第１３
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【０１６５】
【表２２】
【０１６６】
【表２３】
【０１６７】製造例６０ ４−メトキシ−６' −ヒドロキシ−２' −β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシジヒドロカルコン９．２２ｇをアセ
トン５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１４．６４ｇを加
え撹拌下、ベンジルブロミド４．３６ｇを滴下する。室
温で１時間撹拌後、２．５時間加熱還流する。反応混合
物を酢酸エチルにて希釈し炭酸カリウムをろ去後、水
洗、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール）
で精製後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルより結晶
化し白色粉末状物質８．６２ｇを得る。
コピラノシルオキシジヒドロカルコン９．２２ｇをアセ
トン５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１４．６４ｇを加
え撹拌下、ベンジルブロミド４．３６ｇを滴下する。室
温で１時間撹拌後、２．５時間加熱還流する。反応混合
物を酢酸エチルにて希釈し炭酸カリウムをろ去後、水
洗、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール）
で精製後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルより結晶
化し白色粉末状物質８．６２ｇを得る。
【０１６８】本生成物５２５ｍｇとカルボベンジロキシ
フェニルアラニン３５９ｍｇをピリジン３０ｍｌに溶解
し減圧下１５ｍｌ迄濃縮後、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド６３６
ｍｇを加える。一昼夜室温にて攪拌後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。有機
層を水洗、乾燥後、ろ過、減圧下濃縮することにより４
−メトキシ−６’−ベンジロキシ−２’−｛６−Ｏ−
〔Ｎ−カルボベンジロキシ）−Ｌ−フェニルアラニル〕
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ｝ジヒドロカルコン
４５６ｍｇを無色泡状物として得る。
フェニルアラニン３５９ｍｇをピリジン３０ｍｌに溶解
し減圧下１５ｍｌ迄濃縮後、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド６３６
ｍｇを加える。一昼夜室温にて攪拌後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。有機
層を水洗、乾燥後、ろ過、減圧下濃縮することにより４
−メトキシ−６’−ベンジロキシ−２’−｛６−Ｏ−
〔Ｎ−カルボベンジロキシ）−Ｌ−フェニルアラニル〕
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ｝ジヒドロカルコン
４５６ｍｇを無色泡状物として得る。
【０１６９】 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：８２８〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕 ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：２．７８（３Ｈ，ｍ），
２．９−３．４（６Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），
３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．５，１１．８Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．
３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），
５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），
５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２
−７．４（１６Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）。
２．９−３．４（６Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），
３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．５，１１．８Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．
３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），
５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），
５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２
−７．４（１６Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）。
【０１７０】製造例６１ ４−メトキシ−６' −ベンジロキシ−２' −｛６−Ｏ−
〔Ｎ−（カルボベンジロキシ）−Ｌ−フェニルアラニ
ル〕−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ｝ジヒドロカル
コン８７７ｍｇを、エタノール−テトラヒドロフラン混
液（１４ｍｌ−６ｍｌ）に溶解し１０％パラジウム−炭
素を触媒に用い、小過剰量の塩酸存在下、常圧下、接触
水素還元を行う。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残
渣をエーテルにて洗浄することにより、４−メトキシ−
６' −ヒドロキシ−２' −〔６−Ｏ−（Ｌ−フェニルア
ラニル）−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ〕ジヒドロ
カルコン・塩酸塩４９５ｍｇを淡褐色無定形粉末として
得る。
〔Ｎ−（カルボベンジロキシ）−Ｌ−フェニルアラニ
ル〕−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ｝ジヒドロカル
コン８７７ｍｇを、エタノール−テトラヒドロフラン混
液（１４ｍｌ−６ｍｌ）に溶解し１０％パラジウム−炭
素を触媒に用い、小過剰量の塩酸存在下、常圧下、接触
水素還元を行う。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残
渣をエーテルにて洗浄することにより、４−メトキシ−
６' −ヒドロキシ−２' −〔６−Ｏ−（Ｌ−フェニルア
ラニル）−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ〕ジヒドロ
カルコン・塩酸塩４９５ｍｇを淡褐色無定形粉末として
得る。
【０１７１】 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕 ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），３．０−３．４（７Ｈ，ｍ），３．７
０（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．３Ｈｚ），４．３０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．９Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，３．２，８．７
Ｈｚ），７．１−７．３（８Ｈ，ｍ），８．５８（３
Ｈ，ｂｒｏａｄ），１０．８７（１Ｈ，ｓ） 製造例６２〜６７ 製造例６０、６１と同様にして対応する原料化合物から
第１４表記載の化合物を得る。
＝７．２Ｈｚ），３．０−３．４（７Ｈ，ｍ），３．７
０（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．３Ｈｚ），４．３０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．９Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，３．２，８．７
Ｈｚ），７．１−７．３（８Ｈ，ｍ），８．５８（３
Ｈ，ｂｒｏａｄ），１０．８７（１Ｈ，ｓ） 製造例６２〜６７ 製造例６０、６１と同様にして対応する原料化合物から
第１４表記載の化合物を得る。
【０１７２】
【表２４】
【０１７３】
【表２５】
【０１７４】
【表２６】
【０１７５】製造例６８ （１）４−メトキシ−６’−ヒドロキシ−２’−β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシカルコンを製造例５４と同様
に処理することにより、４−メトキシ−６’−アセトキ
シ−２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）カルコンを得る。
−グルコピラノシルオキシカルコンを製造例５４と同様
に処理することにより、４−メトキシ−６’−アセトキ
シ−２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）カルコンを得る。
【０１７６】（２）該化合物をエタノール溶媒中、１０
％パラジウム−炭素を溶媒として、常圧水素還元を行
う。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、４−メ
トキシ−６’−アセトキシ−２’−（２，３，４，６−
テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコンを得る。物理的データは製造例５
４記載の通りである。
％パラジウム−炭素を溶媒として、常圧水素還元を行
う。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、４−メ
トキシ−６’−アセトキシ−２’−（２，３，４，６−
テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）ジヒドロカルコンを得る。物理的データは製造例５
４記載の通りである。
【０１７７】参考例１ ６’−ヒドロキシ−２’−（２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アセ
トフェノン２．４１ｇ，ｐ−アニスアルデヒド１．３６
ｇ，エタノール２５ｍｌの混合物に撹拌下、５０％水酸
化カリウム水溶液２．５ｍｌを滴下し、室温で一夜撹拌
する。減圧下濃縮し、残渣に水１００ｍｌ、エーテル５
０ｍｌを加え、撹拌後、水層を分取する。氷冷下水層を
１０％塩酸で中和し、酢酸エチル２００ｍｌを加え、撹
拌後、有機層を分取し、水洗、乾燥後、ろ過する。ろ液
を減圧下濃縮し、粗製の４−メトキシ−６’−ヒドロキ
シ−２’−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシカルコンを
得る。該化合物をエタノール５０ｍｌに溶かし、１０％
パラジウム−炭素を触媒に用いて常圧下水素還元を行
う。触媒をろ去しろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メ
タノール）で精製することにより４−メトキシ−６’−
ヒドロキシ−２’−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシジ
ヒドロカルコン１．０２ｇを白色結晶性粉末として得
る。
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アセ
トフェノン２．４１ｇ，ｐ−アニスアルデヒド１．３６
ｇ，エタノール２５ｍｌの混合物に撹拌下、５０％水酸
化カリウム水溶液２．５ｍｌを滴下し、室温で一夜撹拌
する。減圧下濃縮し、残渣に水１００ｍｌ、エーテル５
０ｍｌを加え、撹拌後、水層を分取する。氷冷下水層を
１０％塩酸で中和し、酢酸エチル２００ｍｌを加え、撹
拌後、有機層を分取し、水洗、乾燥後、ろ過する。ろ液
を減圧下濃縮し、粗製の４−メトキシ−６’−ヒドロキ
シ−２’−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシカルコンを
得る。該化合物をエタノール５０ｍｌに溶かし、１０％
パラジウム−炭素を触媒に用いて常圧下水素還元を行
う。触媒をろ去しろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メ
タノール）で精製することにより４−メトキシ−６’−
ヒドロキシ−２’−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシジ
ヒドロカルコン１．０２ｇを白色結晶性粉末として得
る。
【０１７８】ｍ．ｐ．：１２７〜１２９℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（ＭＨ+ ） ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．１９〜３．４９（７Ｈ，ｍ），
３．７（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．５６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）。
＝７．３Ｈｚ），３．１９〜３．４９（７Ｈ，ｍ），
３．７（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．５６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）。
【０１７９】参考例２〜６ 参考例１と同様にして、対応する原料化合物から第１５
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【０１８０】
【表２７】
【０１８１】
【表２８】
【０１８２】参考例７ （１）ジメチルホルムアミド５０ｍｌに２’−（２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシアセトフェノン
４．８２ｇ、炭酸カリウム４．１４ｇを加え、撹拌下、
ベンジルブロミド２．５６ｇを滴下し、室温で２時間撹
拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルと水を加え、撹拌後有機層を分取する。得られた有機
層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、６’−ベンジル
オキシ−２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アセトフェノン
３．２ｇを得る。
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシアセトフェノン
４．８２ｇ、炭酸カリウム４．１４ｇを加え、撹拌下、
ベンジルブロミド２．５６ｇを滴下し、室温で２時間撹
拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルと水を加え、撹拌後有機層を分取する。得られた有機
層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、６’−ベンジル
オキシ−２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）アセトフェノン
３．２ｇを得る。
【０１８３】 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕。
【０１８４】（２）６’−ベンジルオキシ−２’−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシ）アセトフェノン２．９ｇ及び４
−テトラヒドロピラニルオキシベンズアルデヒド１．５
６ｇをエタノール３０ｍｌに加え、撹拌下５０％水酸化
カリウム水溶液３ｍｌを滴下し、室温で一晩撹拌する。
減圧下溶媒を留去し、残渣に水とジエチルエーテルを加
え、撹拌し、水層を分取する。氷冷下水層を１０％塩酸
で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層
を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、得られた粗製物を酢
酸−水−テトラヒドロフラン（２：１：２）溶液５０ｍ
ｌに溶解し、５０℃で３時間加熱後、減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
６’−ベンジルオキシ−２’−（β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ）−４−ヒドロキシカルコン１．２０ｇを得
る。
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシ）アセトフェノン２．９ｇ及び４
−テトラヒドロピラニルオキシベンズアルデヒド１．５
６ｇをエタノール３０ｍｌに加え、撹拌下５０％水酸化
カリウム水溶液３ｍｌを滴下し、室温で一晩撹拌する。
減圧下溶媒を留去し、残渣に水とジエチルエーテルを加
え、撹拌し、水層を分取する。氷冷下水層を１０％塩酸
で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層
を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、得られた粗製物を酢
酸−水−テトラヒドロフラン（２：１：２）溶液５０ｍ
ｌに溶解し、５０℃で３時間加熱後、減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
６’−ベンジルオキシ−２’−（β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ）−４−ヒドロキシカルコン１．２０ｇを得
る。
【０１８５】 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕。
【０１８６】（３）６’−ベンジルオキシ−２’−（β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−ヒドロキシカル
コン０．７９ｇ、トリエチルアミン０．１９ｇをジメチ
ルアセトアミド３０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、クロロ
炭酸エチル０．２０ｇを滴下する。室温で１時間撹拌
後、酢酸エチルと水を加え、撹拌後有機層を分取する。
得られた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６’
−ベンジルオキシ−４−エトキシカルボニルオキシ−
２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）カルコン
０．７３ｇを得る。
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−ヒドロキシカル
コン０．７９ｇ、トリエチルアミン０．１９ｇをジメチ
ルアセトアミド３０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、クロロ
炭酸エチル０．２０ｇを滴下する。室温で１時間撹拌
後、酢酸エチルと水を加え、撹拌後有機層を分取する。
得られた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６’
−ベンジルオキシ−４−エトキシカルボニルオキシ−
２’−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）カルコン
０．７３ｇを得る。
【０１８７】 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕。
【０１８８】（４）６’−ベンジルオキシ−４−エトキ
シカルボニルオキシ−２’−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）カルコン０．７０ｇをエタノールに溶かし、
１０％パラジウム−炭素を触媒に用いて、常圧下、接触
水素還元を行う。触媒をろ去後、減圧下に濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４
−エトキシカルボニルオキシ−２’−（β−Ｄ−グルコ
ピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシジヒドロカルコ
ン０．４８ｇを得る。
シカルボニルオキシ−２’−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）カルコン０．７０ｇをエタノールに溶かし、
１０％パラジウム−炭素を触媒に用いて、常圧下、接触
水素還元を行う。触媒をろ去後、減圧下に濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４
−エトキシカルボニルオキシ−２’−（β−Ｄ−グルコ
ピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシジヒドロカルコ
ン０．４８ｇを得る。
【０１８９】ｍ．ｐ．：６５℃〜（徐々に融解） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．１−３．３（６Ｈ，ｍ），３．４−３．５
（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），４．２３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）。
＝７．１Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．１−３．３（６Ｈ，ｍ），３．４−３．５
（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），４．２３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
【発明の効果】本発明の有効成分であるジヒドロカルコ
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、腎臓
でのグルコース再吸収阻害に基づくと思われる尿糖増加
作用を有し、それによって優れた血糖降下作用を示す。
更に、本発明の有効成分〔Ｉ〕は、前記フロリジンと異
なり、腸管での加水分解を受けにくいため、経口及び非
経口投与のいずれでも糖尿病〔例えばインスリン依存性
糖尿病（Ｉ型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（Ｉ
Ｉ型糖尿病）等の真性糖尿病等〕の予防・治療に効果的
に使用することができる。また、本発明の有効成分
〔Ｉ〕は毒性が低いとともに、その加水分解物であるア
グリコンは、促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著し
く弱いという特徴も有し、医薬として安全性が高い。
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、腎臓
でのグルコース再吸収阻害に基づくと思われる尿糖増加
作用を有し、それによって優れた血糖降下作用を示す。
更に、本発明の有効成分〔Ｉ〕は、前記フロリジンと異
なり、腸管での加水分解を受けにくいため、経口及び非
経口投与のいずれでも糖尿病〔例えばインスリン依存性
糖尿病（Ｉ型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（Ｉ
Ｉ型糖尿病）等の真性糖尿病等〕の予防・治療に効果的
に使用することができる。また、本発明の有効成分
〔Ｉ〕は毒性が低いとともに、その加水分解物であるア
グリコンは、促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著し
く弱いという特徴も有し、医薬として安全性が高い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲益 正徳 埼玉県三郷市早稲田３丁目４番地３号棟 407号 (72)発明者 荒川 健司 埼玉県浦和市別所２丁目38番２号508 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/70 C07H 15/203 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ａｒはアリール基であり、Ｒ1 は水素原子又は
アシル基であり、Ｒ2 は水素原子又はアシル基である
か、或いはＲ1 とＲ2 が互いに結合して置換基を有して
いてもよいメチレン基を形成し、Ｒ3 及びＲ4 は同一又
は異なって水素原子又はアシル基であり、ＯＲ5 は保護
されていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基を表す
（但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同時に水素原子で
はない）。〕で示されるジヒドロカルコン誘導体又はそ
の薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる血糖降下
剤。 - 【請求項２】 アリール基が炭化水素系アリール基で
あり、アシル基が脂肪族アシル基又は芳香族アシル基で
ある請求項１記載の血糖降下剤。 - 【請求項３】 炭化水素系アリール基が置換基を有し
ていてもよいフェニル基であり、脂肪族アシル基が置換
基を有していてもよい低級アルカノイル基又は置換基を
有していてもよい低級アルコキシカルボニル基であり、
芳香族アシル基がアリールカルボニル基又はアリールオ
キシカルボニル基である請求項２記載の血糖降下剤。 - 【請求項４】 置換基を有していてもよいフェニル基
が、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基又は低級アルコキ
シカルボニルオキシ基で置換されていてもよいフェニル
基であり、置換基を有していてもよい低級アルカノイル
基が水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級ア
ルコキシ基、カルボキシル基、低級アルカノイルアミノ
基、フェノキシ基、フェニル基及び保護されていてもよ
いアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていて
もよい低級アルカノイル基又はα−アミノ酸のカルボキ
シル基から水酸基を除いた基であり、置換基を有してい
てもよい低級アルコキシカルボニル基が低級アルコキシ
基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよ
い低級アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基
がベンゾイル基、アリールオキシカルボニル基がフェノ
キシカルボニル基であり、置換基を有していてもよいメ
チレン基がフェニル基、低級アルカノイルオキシ基、低
級アルコキシ基及びオキソ基から選ばれる１〜２個の基
で置換されていてもよいメチレン基である請求項３記載
の血糖降下剤。 - 【請求項５】 一般式〔Ｉ−ａ〕 【化２】 （但し、Ａｒはアリール基、Ｒ11はアシル基を表わし、
ＯＲ5 は保護されていてもよい水酸基又は低級アルコキ
シ基を表す。）で示されるジヒドロカルコン誘導体又は
その薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる血糖降
下剤。 - 【請求項６】 一般式〔Ｉ−ｂ〕 【化３】 （但し、Ａｒはアリール基、Ｒ11はアシル基を表わし、
Ｒ21はアシル基を表わし、ＯＲ5 は保護されていてもよ
い水酸基又は低級アルコキシ基を表す。）で示されるジ
ヒドロカルコン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を
有効成分としてなる血糖降下剤。 - 【請求項７】 一般式〔Ｉ−ｃ〕 【化４】 （但し、Ａｒはアリール基、Ｒ31及びＲ41は同一又は異
なってアシル基を表わし、ＯＲ5 は保護されていてもよ
い水酸基又は低級アルコキシ基を表す。）で示されるジ
ヒドロカルコン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を
有効成分としてなる血糖降下剤。 - 【請求項８】 Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基及び低級アルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる
基で置換されていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が
保護されていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基であ
り、Ｒ11が水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルカノイル
アミノ基、フェノキシ基、フェニル基及び保護されてい
てもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換され
ていてもよい低級アルカノイル基；低級アルコキシ基及
びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低
級アルコキシカルボニル基；ベンゾイル基；フェノキシ
カルボニル基；又はα−アミノ酸のカルボキシル基から
水酸基を除いた基である請求項５記載の血糖降下剤。 - 【請求項９】 Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基及び低級アルコキシカルボニルオキシ基から選ばれる
基で置換されていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5 が
保護されていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基であ
り、Ｒ11及びＲ21が同一又は異なって水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボキ
シル基、低級アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、フ
ェニル基及び保護されていてもよいアミノ基から選ばれ
る１〜２個の基で置換されていてもよい低級アルカノイ
ル基；低級アルコキシ基及びフェニル基から選ばれる基
で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；
ベンゾイル基；フェノキシカルボニル基；又はα−アミ
ノ酸のカルボキシル基から水酸基を除いた基である請求
項６記載の血糖降下剤。 - 【請求項１０】 Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
シ基及び低級アルコキシカルボニルオキシ基から選ばれ
る基で置換されていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5
は保護されていてもよい水酸基又は低級アルコキシ基で
あり、Ｒ31及びＲ41が同一又は異なって水酸基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、カルボ
キシル基、低級アルカノイルアミノ基、フェノキシ基、
フェニル基及び保護されていてもよいアミノ基から選ば
れる１〜２個の基で置換されていてもよい低級アルカノ
イル基；低級アルコキシ基及びフェニル基から選ばれる
基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル
基；ベンゾイル基；フェノキシカルボニル基；又はα−
アミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除いた基である
請求項７記載の血糖降下剤。 - 【請求項１１】 Ａｒがハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
シ基及び低級アルコキシカルボニルオキシ基から選ばれ
る基で置換されていてもよいフェニル基であり、ＯＲ5
は保護されていてもよい水酸基であり、Ｒ31及びＲ41が
同一又は異なって低級アルコキシ基、低級アルコキシ低
級アルコキシ基及びアミノ基から選ばれる基で置換され
ていてもよい低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で
置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、ベ
ンゾイル基又はフェノキシカルボニル基である請求項１
０記載の血糖降下剤。 - 【請求項１２】 Ａｒが低級アルキル基又は低級アル
コキシ基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｏ
Ｒ5 が水酸基または低級アルカノイル基で保護された水
酸基、Ｒ31及びＲ41が低級アルカノイル基、低級アルコ
キシ基置換低級アルカノイル基、アミノ基置換低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基又はフェノキ
シカルボニル基である請求項１１記載の血糖降下剤。 - 【請求項１３】 Ａｒが低級アルコキシ基置換フェニ
ル基、Ｒ31及びＲ41が低級アルコキシ基置換低級アルカ
ノイル基である請求項１２記載の血糖降下剤。 - 【請求項１４】 糖尿病の予防・治療剤である請求項
１〜１３記載の血糖降下剤。
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- 1995-05-09 JP JP10985895A patent/JP2814950B2/ja not_active Expired - Lifetime
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