KR100407029B1

KR100407029B1 - 프로피오페논유도체및이의제조방법

Info

Publication number: KR100407029B1
Application number: KR1019970074439A
Authority: KR
Inventors: 겐지 쓰지하라; 구니오 사이또; 미쓰야 혼구; 마모루 마쓰모또; 아끼라 오꾸
Original assignee: 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1996-12-26
Filing date: 1997-12-26
Publication date: 2004-03-30
Also published as: EP0850948A1; KR19980064710A; HU228514B1; TW406086B; DK0850948T3; ZA9711560B; IL122666A; ID19290A; CN1190097A; EP0850948B1; RU2156247C2; NO976072D0; BR9706471B1; AU719726B2; AU4841697A; BR9706471A; MY119350A; HU9702534D0; BG63546B1; IL122666A0

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 의 프로피오페논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 1]

(식중, OX 는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y 는 저급 알킬기이고, Z는 하나 이상의 히드록시기가 임의로 보호될 수 있는 β-D-글루코피라노실기이다).

상기 화합물은 탁월한 혈당저하 활성을 갖고 있어 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

프로피오페논 유도체 및 이의 제조방법

본 발명은 혈당저하 활성을 갖는 신규 프로피오페논 유도체, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

비록 식이요법이 당뇨병 치료에 필수적이기는 하지만, 다이어트 요법이 환자의 상태를 충분히 조절하지 못하는 경우, 인슐린 또는 경구 당뇨병치료제가 추가적으로 사용된다. 당뇨병치료제로는 비구아니드 (biguanide) 화합물 및 술포닐우레아 화합물이 사용되어 왔다. 그러나, 상기 당뇨병치료제는 다양한 부작용을 갖고 있다. 예를 들어, 비구아니드 화합물은 락트산증 (lactic acidosis)를 유발하며, 또한 술포닐우레아 화합물은 심각한 저혈당증을 유발한다. 이와 같은 상황에서, 부작용이 없는 당뇨병 치료용 신규 약물의 개발이 요구되었다.

최근에, 과혈당증이 당뇨병의 발병 및 점진적인 악화에 관여한다는 글루코오스 독성 이론이 보고되었다. 즉, 만성 과혈당증은 인슐린 분비의 저하를 초래하여 인슐린 저항성을 증진시키는 원인이 되며, 결과적으로, 혈중 글루코오스 농도가 상승하여 당뇨병을 자체적으로 더욱 악화시키게 된다 [참조: Diabetologia, Vol.28, p.119 (1985); Diabetes Care, Vol.13, p.610 (1990) 등]. 따라서, 과혈당증의 치료에 의해, 앞서 언급한 자가-악화 사슬을 차단시켜 당뇨병의 예방 및 치료가 가능하게 된다.

과혈당증의 치료방법중 하나로, 혈중 글루코오스 농도가 정상화되도록 과량의 글루코오스를 직접 뇨를 통해 배출하는 것이 고려되고 있다.

플로리진(phlorizin)은 로사케아속(예를 들어, 사과, 배 등) 식물의 나무껍질 및 줄기에 존재하는 글리코사이드(glycoside)이다. 최근에, 플로리진이 장 및 신장의 융모막에만 존재하는 Na⁺-글루코오스 공-트랜스포터의 저해자이며, Na⁺-글루코오스 공-트랜스포터를 저해함으로써, 플로리진이 신관의 글루코오스 재흡수를 저해하고 글루코오스의 분비를 촉진시켜 혈장내 글루코오스 수준을 조절한다는 것이 밝혀졌다. 상기 플로리진의 작용을 근거로 하여, 플로리진을 매일 피하투여하여 당뇨병에 걸린 동물의 혈장내 글루코오스 수준을 장기간 정상 수준으로 조절하면, 당뇨병에 걸린 동물의 상태가 개선되어 정상이 된다 [참조: Journal of Clinical Investigation, Vol.79, p.1510 (1987), ibid. Vol.80, p.1037 (1987), ibid. Vol.87, p.561 (1991) 등].

그러나, 플로리진을 경구 투여할 경우, 대부분이 가수분해되어 글루코오스 및, 플로리진의 아글리콘인 플로레틴(phloretin)을 산출하고, 따라서, 흡수될 수 있는 플로리진의 양이 매우 적어져 플로리진의 뇨 글루코오스 분비 효과가 매우 미약하게 된다. 이외에도, 플로리진의 아글리콘인 플로레틴은 촉진된 확산형 글루코오스 트랜스포터를 강하게 저해하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 플로레틴을래트에 정맥투여하면, 래트의 뇌중 글루코오스 농도가 저하된다 [참조: Stroke, Vol.14, p.388 (1983)]. 따라서, 플로리진을 장기간 투여하면, 다양한 조직에 부작용이 있을 수 있으며, 따라서, 플로리진을 당뇨병치료제로 사용하지 않았었다.

본 발명은, 신관의 글루코오스 재흡수를 저해함으로써 뇨 글루코오스 상승 활성을 나타내며, 또한 탁월한 혈당저하 활성을 나타내고, 동시에, 그의 아글리콘이, 촉진된 확산형 글루코오스 트랜스포터의 매우 미약한 저해활성을 갖는 4'-저급 알킬프로피오페논 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 프로피오페논 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈당저하제에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 1]

(식중, OX 는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y 는 저급 알킬기이고, Z 는 하나 이상의 히드록시기가 임의로 보호될 수 있는 β-D-글루코피라노실기이다).

본 발명의 화학식 1 의 화합물중, 화학식 1 의 OX가 보호된 히드록시기인 경우, 상기 보호기는 페놀성 히드록시기를 위한 보호기일 수 있는 모든 보호기, 예를 들어, 메톡시메틸기외 같은 저급 알콕시-저급 알킬기; 알릴기; 및 저급 알카노일기, 저급 알콕시-저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시-저급 알콕시카르보닐기, 아릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조일기)와 같은 아실기이다. 상기 보호기 중, 바람직한 것은 저급 알카노일기, 저급 알콕시-저급 알카노일기, 저급 알콕시-카르보닐기, 저급 알콕시-저급 알콕시카르보닐기와 같은 아실기이고, 특히 바람직한 것은 저급 알카노일기 및 저급 알콕시카르보닐기이다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물중, 화학식 1 의 Z 가 하나 이상의 히드록시기가 보호된 β-D-글루코피라노실기인 경우, 상기의 보호기는 산-처리, 가수분해, 환원 등에과 같은 통상적인 방법에 의해 용이하게 제거될 수 있는 어떠한 통상적인 히드록시기용 보호기일 수 있다. 하나 이상의 히드록시기가 상기 언급된 보호기에 의해 보호되는 β-D-글루코피라노실기는 (i) 하나 이상의 히드록시기가 아실화된 β-D-글루코피라노실기, (ii) 2 개의 히드록시기가 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기, 벤질리덴디옥시기, 포스피니코디옥시기, 또는 카르보닐디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기, 및 (iii) 하나 이상의 히드록시기는 아실화되고, 다른 2 개의 히드록시기는 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기, 벤질리덴디옥시기, 포스피니코디옥시기, 또는 카르보닐디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기로부터 선택될 수 있다. 그러나, β-D-글루코피라노실기의 히드록시기용 보호기들은 상기의 보호기들로 제한되는 것으로 이해되어서는 안되며, 본 화합물을 생체에 투여한 후 제거되어 β-D-글루코피라노실기의 히드록시기를 생성할 수 있거나, 또는 목적 화합물이 생체내로 흡수되는 것을 촉진하거나, 또는 본 화합물이 생체내로 흡수되는 것을 보다 용이하게 만들 수 있거나, 또는 본 화합물의 오일중 및/또는 수중 용해도를 증진시킬 수 있는 어떠한 것들일 수 있다.

β-D-글루코피라노실기의 히드록시기가 아실화되는 경우, 아실기는 저급 알카노일기, 저급 알콕시-저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시-저급 알콕시카르보닐기, 또는 아릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조일기), 또는 해당 아미노산의 카르복시기로부터 히드록시기를 제거하여 수득되는 아미노산 잔기 (상기 잔기내 아미노기 및/또는 카르복시기 및/또는 히드록시기는 통상적인 보호기에 의해 보호될 수 있다) 인 것이 바람직하다. 아미노산 잔기로는 아스파르트산, 글루탐산, 글루타아민, 세린, 사르코신, 프롤린, 페닐알라닌, 루신, 이소루신, 글리신, 트립토판, 시스테인, 히스티딘, 티로신, 또는 발린, 또는 그의 안티포드 (antipode), 또는 그의 라세미 화합물과 같은 천연 아미노산의 카르복시기로부터 히드록시기를 제거하여 수득되는 기가 있다.

Z 가 β-D-글루코피라노실기의 2 개의 히드록시기가 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기, 벤질리덴디옥시기, 포스피니코디옥시기, 또는 카르보닐디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기인 경우, 상기 β-D-글루코피라노실기는 β-D-글루코피라노실기의 4- 및 6-히드록시기가 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기, 벤질리덴디옥시기, 포스피니코디옥시기, 또는 카르보닐디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기일 수 있다. 상기 β-D-글루코피라노실기는 하기 식을 갖는다:

(식중, R⁷및 R⁸중 하나는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 나머지는 저급 알콕시기이거나, 또는 R⁷및 R⁸중 하나는 수소원자이고, 나머지는 페닐기이거나, 또는 R⁷및 R⁸이 결합하여 옥소기를 형성한다).

β-D-글루코피라노실기의 2 개의 히드록시기가 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기를 형성하는 경우, 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기는 바람직하게는 1-저급 알콕시에틸리덴디옥시기, 보다 바람직하게는 1-메톡시에틸리덴디옥시기 또는 1-에톡시에틸리덴디옥시기이다.

화학식 1 의 Y 는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

본 발명의 대표적인 화합물은, Z 가, 하나 이상의 히드록시기가 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시-저급 알카노일기 및 저급 알콕시-저급알콕시카르보닐기로부터 선택되는 기에 의해 임의로 아실화될 수 있는 β-D-글루코피라노실기, 또는 2 개의 히드록시기가 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기 또는 포스피니코디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기인 화학식 1 의 화합물이다.

보다 구체적으로, 본 발명의 대표적인 화합물은, Z 가, 2-히드록시기, 또는 2- 및 3-히드록시기, 또는 4-히드록시기, 또는 6-히드록시기가 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시-저급 알카노일기, 및 저급 알콕시-저급 알콕시카르보닐기로부터 선택되는 기에 의해 임의로 아실화될 수 있는 β-D-글루코피라노실기이거나, 또는 4- 및 6-히드록시기가 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기 또는 포스피니코디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기인 화학식 1 의 화합물이다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물중, 바람직한 화합물은, OX 가 히드록시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 저급 알콕시카르보닐옥시기이고, Z 는 β-D-글루코피라노실기, 2-O-(저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 2,3-디-O-(저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 4-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시-저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시-저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 4,6-O-(1-저급알콕시-저급 알킬리덴)-β-D-글루코피라노실기, 또는 4,6-O-포스피니코-β-D-글루코피라노실기인 화학식 1 의 화합물이다.

보다 바람직한 화합물은, OX 가 히드록시기 또는 저급 알카노일옥시기이고, Z 는 β-D-글루코피라노실기, 2,3-디-O-(저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 4-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 4,6-O-(1-저급 알콕시-저급 알킬리덴)-β-D-글루코피라노실기, 또는 4,6-O-포스피니코-β-D-글루코피라노실기인 화학식 1 의 화합물이다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물 중, 보다 바람직한 화합물은, OX 가 히드록시기이고, Y 는 메틸기 또는 에틸기이고, Z 는 β-D-글루코피라노실기, 4-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 4,6-O-(1-저급 알콕시-저급 알킬리덴)-β-D-글루코피라노실기, 또는 4,6-O-포스피니코-β-D-글루코피라노실기인 화학식 1 의 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은, Z 가 β-D-글루코피라노실기 또는 6-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기인 화학식 1 의 화합물이다.

본 발명의 프로피오페논 유도체 (1) 은 유리형태 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염), 무기산염 (예를 들어, 염화수소), 또는 유기산염 (예를 들어, 토실산염) 일 수 있다.

또한, 본 발명의 프로피오페논 유도체 (1) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 그의 분자내염 또는 그의 용매화합물 또는 수화물이 있다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 희석제와 부가혼합한 약제학적 제제로 제형화 될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로는, 예를 들어, 결합제 (예를 들어, 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스고무, 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 옥수수전분, 인산칼륨, 소르비톨, 글리신 등), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 등), 붕괴제 (예를 들어, 감자전분 등), 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴술페이트 등) 등이 있다. 상기 약제학적 제제는, 경구적으로 투여되는 경우, 정제, 과립, 캡슐, 분말 등과 같은 고형제 형태이거나, 또는 용액, 현탁액, 에멀션 등과 같은 액체제제형일 수 있다. 비경구적으로 투여되는 경우, 상기 약제학적 제제는 좌약, 주사제 또는 주입용 증류수를 사용하는 점적 정맥 제제, 생리학적 염 용액, 글루코오스 수용액 등의 형태일 수 있다.

프로피오페논 유도체 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 투여경로, 환자의 연령, 체중 및 상태, 또는 치료될 질병의 정도에 따라 다양하나, 경구투여의 경우 0.05 내지 30 mg/kg/일의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 15mg/kg/일의 범위일 수 있다. 비경구투여의 경우, 본 화학식 1 의 화합물의 투여량은 0.005 내지 30 mg/kg/일의 범위, 바람직하게는 0.05 내지 3 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 본 발명의 화학식 1 의 화합물은 하기 화학식 2 의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있으며:

[화학식 2]

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

필요한 경우, 상기 생성물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시킨다.

환원반응은 금속 수소화물을 이용한 환원, 촉매환원 등과 같은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 금속 수소화물을 이용한 환원은 용매중 금속 수소화물을 이용하여 수행될 수 있으며, 촉매환원은 용매내에서 수소기체의 대기압하에 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.

촉매환원에서, 촉매는, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 백금-탄소, 백금 산화물, 라니 니켈과 같은 모든 통상적인 촉매일 수 있다. 벤조푸란 고리 이중결합의 과 환원을 방지하기 위하여, 촉매의 촉매능을 감소시킬 수 있는 물질, 예를 들어, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, 아닐린, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 몰폴린, 피페라진, 디시클로헥실아민, 피페리딘, 피롤리딘과 같은 아민, 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드를 첨가할 수 있다.

금속 수소화물을 이용한 환원에서, 금속 수소화물은 탄소-탄소 이중결합을 환원시킬 수 있는 어떠한 것이라도 좋다. 그러나, 케톤을 환원시키지 않는 금속 수소화물, 예를 들어 문헌 [Synthesis, p.545 (1978)] 에 공개된 방법에 따라 제조되는 소듐 텔루륨 수소화물 (NaTeH) 을 사용하는 것이 바람직하다. 소듐 텔루륨 수소화물은 대개, 화학식 2 의 화합물 1 몰 당량에 대해 1 내지 3 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량의 양으로 사용된다.

환원반응에서, 용매는 반응을 방해하지 않는 어떠한 것, 예를 들어, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트), 유기산 (예를 들어, 아세트산) 과 같은 유기용매, 또는 상기 유기용매와 물의 혼합물일 수 있다.

환원반응은 냉각하 온도 내지 가열에 의한 온도, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.

상기 수득된 본 발명의 화학식 1 의 화합물은 하기 방법 또는 그들의 결합 방법에 의해 서로 변환될 수 있다.

(1) 본 화학식 1 의 화합물중, 하기 식 (1-b) 의 화합물은 본 발명의 식(1-a) 의 화합물을 아실화시켜 제조될 수 있다:

(식중, R¹은 아실기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

(2) 본 화학식 1 의 화합물중, 하기 식 (1-c) 의 화합물은, β-D-글루코피라노실기의 4- 및 6-히드록시기가 보호된 식 (1-a) 의 화합물인 식 (1-d) 의 화합물을 아실화시킨 후, 상기 생성물로부터 보호기, 즉, R¹¹및 R¹²를 제거하여 제조될 수 있다:

(식중, R³은 아실기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

(식중, R¹¹O 및 R²¹O 는 보호된 히드록시기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

(3) 본 화학식 1 의 화합물중, 하기 식 (1-e) 의 화합물은, β-D-글루코피라노실기의 3-히드록시기가 추가로 보호된 식 (1-d) 의 화합물인 하기 식 (1-f)의 화합물을 아실화시킨 후, 상기 생성물로부터 보호기, 즉, R¹¹, R²¹및 R³¹을 제거하여 제조될 수 있다:

(식중, R⁴는 아실기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

(식중, R³¹O 는 보호된 히드록시기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

화합물 (1-d) 및 (1-f) 에서, β-D-글루코피라노실기의 히드록시기를 위한 보호기 R¹¹, R²¹, 및 R³¹은 통상적인 어떠한 것이라도 좋으며, 4- 및 6-히드록시기를 위한 보호기로는 서로 결합하여 벤질리덴기 등을 형성할 수 있는 것이 바람직하다. 3-히드록시기를 위한 보호기로는 트리-저급 알킬실릴기 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기) 가 바람직하다. 상기 보호기의 제거는 산-처리, 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 의해 수행된다.

상기 방법 (1), (2) 및 (3) 의 아실화 반응은 출발화합물을 목적 아실기, 또는 이의 염, 또는 이의 반응성 유도체에 해당하는 유기산 (예를 들어, 아세트산과 같은 저급 알칸카르복시산, 메톡시 아세트산과 같은 저급 알콕시-저급 알칸카르복시산, 벤조산 등) 과 반응시켜 수행된다.

목적 아실기, 또는 이의 염에 해당하는 유기산과 출발화합물과의 반응은 축합제의 존재 또는 부재하에 적절한 용매중에서 수행된다. 유기산의 반응성 유도체와 출발화합물과의 반응은 산수용체의 존재 또는 부재하에 적절한 용매내에서 또는 용매없이 수행된다.

유기산의 염으로는, 예를 들어, 알칼리 금속염 또는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등과 같은 알칼리 토금속 염이 있다. 상기 유기산염이 축합반응에 사용되는 경우, 상기 염은 바람직하게는 유리산 형태로 제조된 후 사용될 수 있다.

상기 유기산의 반응성 유도체로는, 예를 들어, 저급 알칸카르복시산, 저급 알콕시-저급 알칸카르복시산, 저급 알콕시카르복시산, 벤조산 등의 산 할로겐화물, 산 무수물, 활성 에스테르, 또는 활성 아미드가 있다.

축합제는 통상적인 어떠한 것, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 카르보닐디이미다졸, 염화비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 등일 수 있다.

산수용체는 통상적인 어떠한 것, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등); 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등); 알칼리 금속 탄산수소화물 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등); 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 과 같은 무기염기, 또는 트리-저급 알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등); 피리딘; 2,4,6-콜리딘; 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘; 퀴뉴클리딘(quinuclidine), 아닐린; N,N-디메틸아닐린 등과 같은 유기염기일 수 있다.

용매는 반응을 방해하지 않는 통상적인 어떠한 것, 예를 들어, 물; 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트); 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄); 아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드); 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란); 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴); 등, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 이외에도, 상기에 산수용체로 예시된 피리딘, 2,4,6-콜리딘 등과 같은 유기염기가 용매로서 사용될 수도 있다.

반응은 냉각하 온도 내지 가열에 의한 온도, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 특히 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.

상기 방법 (1) 에서, R¹이 저급 알콕시카르보닐기인 식 (1-b) 의 화합물이 문헌 [J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, p.589 (1993)] 에 개시된 개질된 방법에 의해, 즉, 적합한 용매중에서 분자체의 존재 또는 부재하에 리파아제를 사용하여 화합물(1-a) 를 디-저급 알킬 탄산염과 반응시켜 제조될 수 있다.

리파아제는 바람직하게는 칸디다 안타르크티카 (Candida antarctica)에서 유래된 리파아제, 예를 들어, Novozym 435 (Novo Nordisk A/S 사제) 일 수 있다.

용매는 반응을 방해하지 않는 통상적인 어떠한 것이라도 좋으며, 디옥산, 에틸렌글리콜 디에틸 에테르 등과 같은 에테르가 바람직하다.

화합물 (1-a) 는 Z 가 β-D-글루코피라노실기인 화학식 2 의 화합물을 환원시켜 제조되며, 화합물 (1-a) 는 본 발명의 화합물중 하나일 뿐만 아니라 본 발명의 기타 화합물들을 제조하기 위한 합성 중간체로서 유용하다.

화합물 (1-d) 는 화합물 (I-a) 의 β-D-글루코피라노실기의 4- 및 6-히드록시기를 보호함으로써 제조된다. 화합물 (1-f) 는 화합물 (1-d) 의 β-D-글루코피라노실기의 3-히드록시기를 보호함으로써 제조된다. β-D-글루코피라노실기의 히드록시기의 보호는 하기에 기재된 방법 (5) 에 개시된 방법, 또는 실시예에 개시된 방법 또는 통상적인 방법에 의해서 수행된다.

상기 방법 (1), (2) 및 (3) 의 아실화 반응에서, 출발화합물의 OX가 히드록시기일 경우, OX 도 임의로 아실화될 수 있으며, 상기 수득되는 생성물, 즉, OX가 아실화된 생성물 또한 본 발명에 포함된다. 출발화합물의 OX 가 아실화되지 말아야 되는 경우, OX 가 아실화된 생성물을 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 메탄올, 물 등) 내에서 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소 나트륨, 탄산수소칼륨 등), 아민 (예를 들어, t-부틸아민 등) 과 같은 염기로 처리하여 생성물의 아실기를 제거한다.

(4) 본 발명의 화학식 1 의 화합물중, 하기 식 (1-g) 의 화합물은 식 (1-h)의 화합물을 화학식 3 의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:

(식중, R²는 저급 알킬기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

[화학식 3]

R²OH

(식중, R²는 상기에 정의된 바와 동일하다).

반응은 적합한 용매내에서 산촉매의 존재 또는 부재하에 수행된다.

화학식 3 의 화합물은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올 등과 같은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알칸올일 수 있으며, 화합물 (1-h) 의 양과 동일한 양으로 또는 약간 과량으로 사용되는 것이 바람직하다.

용매는 반응을 방해하지 않는 모든 것, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등) 일 수 있다. 화학식 3의 화합물 자체가 용매로서 사용될 수 있다.

산촉매로는, 예를 들어, 아릴술폰산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산), 저급 알칸술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산), 저급 알칸카르복시산 (예를 들어,아세트산) 과 같은 유기산, 또는 염산, 황산과 같은 무기산이 있다.

반응은 냉각하 온도 내지 가열에 의한 온도, 바람직하게는 25℃ 내지 50℃의 온도에서, 특히 25℃ 내지 35℃ 의 온도에서 수행된다.

이외에도, 화합물 (1-h) 는 (a) 화합물 (1-a) 를 아릴 할로게노포르메이트(예를 들어, p-니트로페닐 할로게노포르메이트) 또는 N,N-카르보닐디이미다졸 등과 용매내에서 또는 용매없이 산수용체 존재 또는 부재하에, 필요에 따라, 가열하에 반응시키거나; 또는 (b) 하기에 기재된 방법 (5) 에 의해 제조될 수 있다.

상기 (a) 에서, 용매는 반응을 방해하지 않는 모든 것, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 등일 수 있다.

산수용체로는, 예를 들어, 유기염기 (예를 들어, 2,4,6-콜리딘, 피리딘, 2,6-루티딘), 또는 무기염기 (예를 들어, 탄산수소나트륨) 이 있다. 산수용체로 유기염기가 사용되는 경우, 유기염기 자체가 용매로 사용될 수 있다.

반응은 냉각하 온도 내지 가열에 의한 온도, 특히 -50℃ 내지 60℃ 의 온도에서 수행된다. 반응에 아릴 할로게노포르메이트가 사용되는 경우, 아릴 할로게노포르메이트를 첨가한 후 반응시스템을 가열하는 것이 바람직하며, 40℃ 내지 70℃ 로 가열하는 것이 특히 바람직하다.

(5) 화학식 1 의 화합물중, 하기 식 (1-i) 의 화합물은 식 (1-a) 의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:

(식중, R⁵는 수소원자 또는 저급 알킬기이고 R⁶는 저급 알콕시기이거나, 또는 R⁵는 수소원자이고 R⁶는 페닐기이거나, 또는 R⁵및 R⁶는 결합하여 옥소기를 형성하고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

[화학식 4]

(식중, A¹및 A²는 이탈기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

화학식 4 의 화합물에서, 이탈기는 반응을 방해하지 않는 모든 것, 예를 들어, 할로겐원자 (예를 들어, 염소원자, 브롬원자), 및 저급 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 일 수 있다.

반응은 적절한 용매중에서 또는 용매없이 산 또는 염기의 존재하 또는 부재하에 수행된다.

용매는 반응을 방해하지 않는 모든 것, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등) 일 수 있고, 또는 화학식 4 의 화합물 또한 용매로서 사용될 수 있다.

산으로는, 예를 들어, 아릴술폰산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산), 저급 알칸술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등), 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 또는 염산, 황산 등과 같은 무기산, 또는 피리디늄 p-톨루엔술폰산염과 같은 강산과 약염기의 염이 있다.

염기로는, 예를 들어, 트리-저급 알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민), 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 아닐린, N,N-디메틸아닐린 등이 있다.

반응은 냉각하 온도 내지 가열에 의한 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 특히 20℃ 내지 30℃ 의 온도에서 수행된다.

(6) 본 화학식 1 의 화합물중, 하기 식 (1-j) 의 화합물 및 하기 식 (1-k)의 화합물은 서로 전환될 수 있다:

(식중, OX¹은 보호된 히드록시기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

즉, 화합물 (1-j) 는 화합물 (1-k) 를 보호하여 제조되고, 화합물 (1-k) 는 화합물 (1-j) 로부터 보호기 X¹을 제거하여 제조된다.

화합물 (1-k) 의 보호는 통상적인 방법에 의해 수행되며, 예를 들어, 화합물 (1-k) 를 아실기로 보호할 경우, 보호는 상기 방법 (1), (2) 및 (3) 과 동일한 방식으로 수행된다. 화합물 (1-k) 를 알릴기로 보호할 경우, 보호는 화합물(1-k) 를 적절한 용매 (예를 들어, 아세톤) 중에서 산수용체 (예를 들어, 탄산칼륨)의 존재 또는 부재하에 알릴 할로겐화물 (예를 들어, 알릴 브로미드) 과 반응시켜 수행된다.

화합물 (1-j) 로부터 보호기 X¹의 제거는 제거될 보호기의 유형에 따라 선택되어야 하는 통상적인 방법에 의해 수행된다. 예를 들어, OX¹이 저급 알카노일옥시기 또는 저급 알콕시카르보닐옥시기일 경우, 보호기의 제거는 적절한 용매중에서산 또는 염기로 처리하여 수행된다. OX¹이 저급 알콕시-저급 알콕시기일 경우, 보호기의 제거는 적절한 용매중에서 산을 사용하여 수행된다. OX¹이 알릴옥시기일 경우, 보호기의 제거는 적절한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 포름산 암모늄의 존재하에 팔라듐 촉재 [예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)] 를 사용하여 수행된다.

(7) 본 화학식 1 의 화합물중, 하기 식 (1-ℓ) 의 화합물은 하기 식 (1-m)의 화합물을 가수분해시켜 제조될 수 있다:

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

(식중, R⁹및 R¹⁰은 동일하거나 상이하며 각각 히드록시기용 보호기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

보호기 R⁹및 R¹⁰은 모든 통상적인 보호기, 바람직하게는 페닐기, 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 등일 수 있다.

가수분해는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있으나, 바람직하게는 용매중에서 또는 용매없이 염기의 존재하에 수행된다.

용매는 반응을 방해하지 않는 모든 것, 예를 들어, 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 물, 또는 상기 용매의 혼합물일 수 있다.

염기로는, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 및 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 이 있다.

반응은 냉각하 온도 내지 가열에 의한 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 의 온도에서 수행된다.

가수분해가 염기를 사용하여 수행되는 경우, 수득되는 화합물 (1-ℓ) 는 가수분해에서 사용되는 염기의 염 형태로 단리된다.

화합물 (1-m) 은 화합물 (1-a) 를 화학식 8 의 화합물과 반응시켜 제조된다:

[화학식 8]

(식중, A³은 이탈기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

화학식 8 의 화합물에서, 이탈기 A³은 반응을 방해하지 않는 모든 통상적인 것, 바람직하게는 할로겐원자 (예를 들어, 염소, 브롬) 일 수 있다.

반응은 적절한 용매중에서 또는 용매없이 염기의 존재 또는 부재하에 수행된다.

용매는 반응을 방해하지 않는 모든 통상적인 것, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등) 일 수 있다.

염기로는, 예를 들어, 트리-저급 알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민), 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2,4,6-콜리딘 등이 있다.

본 발명의 화학식 2 의 출발 화합물은 하기 화학식 5 의 화합물을 5-포르밀벤조[b]푸란과 축합시키고, 필요에 따라, 생성물의 히드록시기를 보호하여 제조될 수 있다:

[화학식 5]

(식중, Z¹은 히드록시기가 임의로 보호될 수 있는 β-D-글루코피라노실기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

화학식 5 의 출발 화합물의 Z¹가 히드록시기가 보호된 β-D-글루코피라노실기일 경우, β-D-글루코피라노실기의 히드록시기용 보호기는 모든 통상적인 히드록시기용 보호기, 예를 들어, 저급 알카노일기 (예를 들어, 아세틸기) 일 수 있다.

화학식 5 의 출발 화합물과 5-포르밀벤조[b]푸란의 축합반응은 통상적인 방법, 예를 들어, 적절한 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등과 같은 유기용매 또는 상기 유기용매와 물의 혼합물) 중에서, 염기 (예를 들어, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물) 의 존재하에, 냉각하 온도 내지 가열에 의한 온도 (특히 10℃ 내지 30℃ 의 온도) 에서 수행될 수 있다.

상기 수득된 생성물의 히드록시기를 보호하는 경우, 보호는 통상적인 방법, 또는 상기 방법 (1) 내지 (5) 에 개시된 방법, 또는 상기 방법들의 결합법에 의해 수행된다.

상기 방법에서 수득되는 화학식 2 의 화합물은 이후에 정제하여 본 발명의 환원반응에 사용될 수 있으나, 정제하지 않고 사용할 수도 있다.

화학식 2 의 화합물을 제조하기 위한 화학식 5 의 화합물은 적절한 용매중에서 4차 암모늄염의 존재 또는 부재하에 염기를 첨가시켜 하기 화학식 6 의 화합물을 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로미드와 축합시키고, 필요에 따라, 생성물의 6'-페놀성 히드록시기를 보호하여 제조된다:

[화학식 6]

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).

용매는 반응을 방해하지 않는 모든 것, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포름), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔), 케톤 (예를 들어, 아세톤), 및 물일 수 있다.

4차 암모늄염은 바람직하게는 테트라-저급 알킬암모늄 할로겐화물, 테트라-저급 알킬암모늄 황산수소염, 벤질 트리-저급 알킬암모늄 할로겐화물 등일 수 있다. 이들 중, 벤질 트리-저급 알킬암모늄 클로리드가 특히 바람직하다.

염기로는, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨), 탄산카드뮴 등이 있다. 반응은 냉각하 온도 내지 가열에 의한 온도에서 수행된다.

반응은, 예를 들어, (i) 문헌 [J.Med.Pharm.Chem, 5, p.1045 (1962)] 에 개시된 방법에 따라 적절한 용매 (예를 들어, 수성 아세톤) 중에서 수산화칼륨의 존재 하에 화학식 6 의 화합물을 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로미드와 반응시키고, 필요에 따라, 생성물의 히드록시기를 보호하여; 또는 (ii) 문헌[Carbohydrate Research, 70, p.313(1979)] 에 개시된 방법에 따라 적절한 용매(예를 들어, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소) 중에서 탄산카드뮴의 존재하에 화학식 6의 화합물을 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로미드와 환류하에 가열하고, 필요에 따라, 생성물의 히드록시기를 보호하여; 또는 (iii) 적절한 용매 (예를 들어, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 거기에 소량의 물을 첨가) 중에서 4차 암모늄염 (예를 들어, 벤질트리부틸암모늄 클로리드) 및 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산칼륨) 의 존재하에 화학식 6 의 화합물을 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로미드와 반응시키고, 필요에 따라, 생성물의 히드록시기를 보호하여 제조된다.

6'-페놀성 히드록시기의 보호는 통상적인 방법에 의해 수행된다.

Y 가 메틸기인 화학식 6 의 화합물은 문헌 [J.Org.Chem., 29, p.2800(1964)] 에 개시된 방법에 의해 제조되거나, 또는 오르시놀 (orcinol) 을 아세틸화시킨 후, 생성된 오르시놀 디아세테이트를 적절한 용매 (예를 들어, 클로로벤젠) 중에서 또는 용매없이 루이스산 (예를 들어, 염화암모늄) 의 존재하에 프라이스(Freis) 재배열시켜 제조된다.

Y 가 탄소수 2 이상의 저급 알킬기인 화학식 6 의 화합물은 하기 도식에 의해 제조된다:

(식중, Y¹은 저급 알케닐기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 같다).

즉, 화학식 6 의 화합물은 하기 단계에 의해 제조된다:

(i) 염산의 존재하에 아세트산 중 아질산나트륨을 사용하여 3,5-디메톡시아닐린을 이의 디아조늄염으로 전환시키고, 생성물을 요오드화칼륨과 반응시켜 디메톡시요오도벤젠을 산출하고;

(ii) 디메톡시요오도벤젠을 아세트산내에서 브롬화수소산으로 처리하여 탈메틸화시키고;

(iii) 생성물의 페놀성 히드록시기를 아세트산 무수물 등으로 아세틸화시켜 디아세톡시요오도벤젠을 산출하고;

(iv) 팔라듐 촉매 [예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)]의 존재하에 디아세톡시요오도벤젠을 트리-부틸-저급 알케닐 주석과 반응시켜 화학식 7 의 디아세톡시-저급 알케닐벤젠을 산출하고;

(v) 화학식 7 의 화합물을 촉매환원시켜 화학식 8 의 디아세톡시-저급 알킬벤젠을 산출하고;

(vi) 염화알루미늄과 같은 루이스산의 존재하에 화학식 8 의 화합물을 프라이스 재배열시킨다.

디아세톡시-저급 알킬벤젠 (VIII) 또한 하기와 같이 제조된다:

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 같다).

즉, 화학식 8의 화합물은 하기 단계에 의해 제조된다:

(i) 3,5-디메톡시벤즈알데히드에 위티그(Wittig) 반응 등을 실시하여 디메톡시-저급 알케닐벤젠을 산출하고;

(ii) 생성된 디메톡시-저급 알케닐벤젠에 촉매성 환원을 실시하여 디메톡시-저급 알킬벤젠을 산출하고;

(iii) 디메톡시-저급 알킬벤젠을 아세트산중 브롬화수소산으로 처리, 탈메틸화시켜 디히드록시-저급 알킨벤젠을 산출하고;

(iv) 디히드록시-저급 알킬벤젠을 아세트산 무수물 등으로 아세틸화시켜 화학식 8 의 화합물을 산출한다.

본 명세서 및 특허청구범위에서, 저급 알킬기는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다. 저급 알콕시기는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 의미한다. 저급 알카노일기는, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등과 같은 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기를 의미한다. 저급 알킬리덴기는, 예를 들어, 메틸리덴, 에틸리덴, 이소프로필리덴 등 과 같은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴기를 의미한다.

본 명세서 및 특허청구범위에서, β-D-글루코피라노실기는 하기 구조를 갖는다:

실시예

본 발명은 하기 실시예 및 참조예에 의해 설명되나, 여기에 제한되는 것으로이해되지는 않는다.

실시예 1

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸아세토페논 (120 g) 을 에탄올 (1.2 ℓ) 및 50 % 수산화칼륨 수용액 (240 g)의 냉장 혼합물에 용해시키고, 거기에 5-포르밀벤조[b]푸란 (42.4 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 대기하에 교반시킨다. 상기 반응용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (29.5 g) 및 10 % 백금-탄소 (23.58 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4.5 시간동안 수소가스의 대기압하에 교반시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 톨루엔으로 세정하고, 빙냉하에 18 % 염산으로 산성화시킨다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세정한다. 세정된 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 결합하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 물-에탄올로 결정화시켜 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (82.4 g) 을 산출한다.

실시예 2

(1) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (2.50 g) 를 아세톤 (20 ml) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (2.13 g) 및 알릴 브로미드 (933 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 6 시간동안 재환류시킨다. 냉각후, 상기 반응혼합물을 빙냉수에 부어넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-알릴옥시-4'-메틸프로피오페논 (1.63 g) 을 산출한다.

(2) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-알릴옥시-4'-메틸프로피오페논 (500 mg) 을 2,4,6-콜리딘 (5 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 드라이아이스-아세톤을 이용하여 -40℃ 로 냉각시키고, 교반시키면서 거기에 디클로로메탄 (0.5 ml) 중 메틸 클로로포르메이트 (114 mg) 용액을 적가시킨다. 혼합물을 -40℃ 에서 1 시간 동안 및 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각 10 % 시트르산 수용액에 부어넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-알릴옥시-4'-메틸프로피오페논 (487 mg) 을 수득한다.

(3) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-알릴옥시-4'-메틸프로피오페논 (470 mg) 을 아세토니트릴 (7 ml) 에 용해시키고, 거기에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (17.7 mg) 및 암모늄 포르메이트 (319 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열한다. 냉각후, 불용물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 진탕시킨다. 유기층을 분리시키고, 물로 세정하고, 건조시키고, 및 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (370 mg)을 산출한다.

실시예 3-9

(1) 해당 출발화합물을 실시예 2-(2) 에서와 동일한 방식으로 처리하여 표 1-4에 기재된 화합물을 수득한다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

(2) 표 5-8 에 기재된 화합물은 실시예 2-(3) 에서와 동일한 방식으로 수득된다.

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

실시예 10

3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸 프로피오페논 (400 mg) 을 트리메틸 오르토-아세테이트 (5 ml) 에 용해시키고, 거기에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (22 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액에 부어넣는다. 혼합물을 진탕하고, 유기층을 분리시키고, 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조-[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-(1-메톡시에틸리덴)-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (320mg)을 산출한다.

실시예 11

(1) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (1.87 g) 을 디클로로메탄 (36 ml) 에 현탁시키고, 거기에 p-톨루엔술폰산 (78 mg) 및 벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (930 mg) 을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가한다.

혼합물을 진탕하고, 유기층을 분리시키고, 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/아세톤)로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (2.03 g) 을 산출한다.

(2) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (1.00 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 거기에 이미다졸 (747 mg) 및 t-부틸디메틸클로로실란 (827 mg) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 13 시간동안 교반시키고, 빙냉수에 부어넣는다.

혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(3-O-t-부틸디메틸실릴-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-메틸프로피오페논 (1.06 g)을 산출한다.

(3) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(3-O-t-부틸디메틸실릴-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-메틸프로피오페논 (1.04 g)을 피리딘 (5.4 ml) 에 용해시키고, 거기에 아세트산 무수물 (2.7 ml) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 냉각 10 % 시트르산 수용액에 부어넣는다.

혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2-O-아세틸-3-O-t-부틸디메틸실릴-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-메틸프로피오페논 (1.09 g) 을 산출한다.

(4) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2-O-아세틸-3-O-t-부틸디메틸실릴-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-t-부틸디메틸실릴옥시-4'-메틸프로피오페논(1.07 g) 을 테트라히드로푸란 (23 ml) 및 아세트산 (2.3 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 거기에 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드 (685 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25분간 교반시킨다. 반응혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 빙냉수에 부어넣는다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2-O-아세틸-3-O-t-부틸디메틸실릴-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논(968 mg) 을 산출한다.

(5) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2-O-아세틸-3-O-t-부틸디메틸실릴-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (958 mg) 을 아세트산 (35 ml) 에 용해시키고, 거기에 물 (4 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (75 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일간 교반시킨다. 반응혼합물을 빙냉수 (700 ml) 에 부어넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (420 mg) 을 산출한다.

실시예 12

(1) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (2.02 g) 을 피리딘 (20ml) 에 용해시키고, 거기에 아세트산 무수물 (2.27 g) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간동안 교반시키고, 냉각 10 % 시트르산 수용액에 부어넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2,3-디-O-아세틸-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-아세톡시-4'-메틸프로피오페논 (2.37 g) 을 산출한다.

(2) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2,3-디-O-아세틸-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-아세톡시-4'-메틸프로피오페논 (2.04 g) 을 아세트산 (60 ml)에 현탁시키고, 거기에 물 (6 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (58 mg) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반시키고, 빙냉수 (800 ml) 에 부어넣는다. 혼합물을 1 시간동안 방치하고, 침전된 불용 수지성 물질을 여과에 의해 분리시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]-푸라닐)-2'-(2,3-디-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-아세톡시-4'-메틸프로피오페논 (1.72 g)을 산출한다.

실시예 13

(1) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2,3-디-O-아세틸-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-아세톡시-4'-메틸프로피오페논 (671 mg) 을 테트라히드로푸란(5 ml), 메탄올 (5 ml) 및 물 (0.1 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 거기에 탄산수소나트륨 (419 mg) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30 시간동안 교반시키고, 물에 부어넣는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2,3-디-O-아세틸-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (410 mg) 을산출한다.

(2) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2,3-디-O-아세틸-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (395 mg) 을 아세트산 (14 ml)에 용해시키고, 거기에 물 (1.4 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (12 mg) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반시키고, 빙냉수에 부어넣고, 1 시간동안 방치한다.

무색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 혼합물을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(2,3-디-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (297 mg) 을 산출한다.

실시예 14

(1) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (600 mg) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (4 ml) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (123 mg) 을 첨가한다. 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (2 ml) 중 메틸 클로로포르메이트 (115 mg) 의 용액을 빙냉하에 40분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 동일온도에서 10분간 교반시키고, 냉각 10 % 시트르산 수용액에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-메톡시카르보닐옥시-4'-메틸프로피오페논 (637 mg) 을 산출한다.

(2) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-메톡시카르보닐옥시-4'-메틸프로피오페논 (618 mg) 를 아세트산 (60 ml)에 용해시키고, 거기에 물 (1.4 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (19 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 상기 반응혼합물을 빙냉수에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올)로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-메톡시카르보닐옥시-4'-메틸프로피오페논(428 mg)을 산출한다.

실시예 15

(1) 해당 출발화합물을 실시예 14-(1) 에서와 동일한 방식으로 처리하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-아세톡시-4'-메틸프로피오페논을 산출한다.

(2) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-아세톡시-4'-메틸프로피오페논을 실시예 14-(2) 에서와 동일한 방식으로 처리하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-아세톡시-4'-메틸프로피오페논을 산출한다.

실시예 16

3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸 프로피오페논 (500 mg) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (3.5 ml) 에 용해시키고, 거기에는 트리에틸아민 (315 mg) 을 첨가한다. 혼합물에 아세틸 클로리드 (282 mg) 를 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 빙냉하에 30 분간 교반시키고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응혼합물을 냉각 10 % 시트르산 수용액에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-아세톡시-4'-메틸프로피오페논 (304 mg) 을 산출한다.

실시예 17

(1) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (3.0 g) 을 2,4,6-콜리딘 (33 ml) 에 용해시킨다. 혼합물을 드라이아이스-아세톤을 이용하여 -40℃ 로 냉각시키고, 거기에 디클로로메탄 (8.6 ml) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.71 g) 용액을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 -40℃ 에서 1.5 시간동안 교반시키고, 실온에서 1 시간동안 교반시키고, 53℃에서 3시간동안 더 교반시킨다. 냉각후, 반응혼합물을 냉각 10% 염산에 부어넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/아세톤) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-카르보닐-β-D-글루코피라노실옥시)-6'히드록시-4'-메틸프로피오페논 (2.16 g) 을 산출한다.

(2) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-카르보닐-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (2.13 g) 을 메탄올 (40 ml) 에 용해시키고, 거기에 p-톨루엔술폰산 (84 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액에 부어넣는다. 혼합물을 진탕하고, 유기층을 분리시키고, 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/아세톤) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (986 mg) 을 산출한다.

실시예 18

2,4,6-콜리딘 (100 ml) 중 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (10 g) 용액에 메틸 클로로포르메이트(10.31 g) 를 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 23 시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 얼음-10% 염산 (300 ml-300 ml) 에 부어넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 ml) 로 추출한다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화수용액, 및 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물(11.96 g) 를 테트라히드로푸란 (200 ml) 에 용해시키고, 거기에 t-부틸 아민 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 얼음-10% 염산 (150 ml-150 ml) 에 부어넣고, 에틸 아세테이트 (250 ml) 로 추출한다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 물-디에틸 에테르-디이소프로필 에테르로 2 회 재결정화시켜 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (9.14 g) 을 산출한다.

M.p. 78-82℃

ESI-MS (m/z): 534 [(M+NH₄)⁺]

IR (nujol, cm^-1): 3509, 3401, 3172, 1733, 1669, 1632, 1611

NMR (DMSO-d₆) 데이터는 실시예 2-(3) 에서 수득된 화합물의 데이타와 동일하다.

실시예 19

3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸 프로피오페논 (10 g) 을 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 (30 ml) 에 용해시키고, 거기에 디메틸 카르보네이트 (100 ml), 노보자임 (Novozyme) 435 (2 g, Novo Nordisk A/S 사제, 덴마크) 및 분자 체 4A 분말 (8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 24 시간동안 교반시키고, 실온에서 14 시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 여액을 건조 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 혼합물을 10 % 수성 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르-이소프로필 에테르-물로 3 회 재결정화시켜 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (7.9 g) 을 산출한다.

본 화합물의 성질은 실시예 18 에서 수득된 화합물의 성질과 동일하다.

실시예 20

해당 출발화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 처리하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-에틸프로피오페논을 산출한다.

실시예 21

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸아세토페논 (100 g) 를 냉각 에탄올 (800 ml) 및 50 % 수산화칼륨 수용액(200 g) 의 혼합물에 용해시키고, 거기에 5-포르밀벤조[b]푸란 (30.91 g) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 대기하에 교반시킨다. 반응혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (400 ml), 무수 피페라진 (17.35 g) 및 10 % 팔라듐-탄소(51.4 % 수성, 9.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 수소기체의 대기압하에 교반시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 디이소프로필 에테르로 세정하고, 18% 염산으로 빙냉하에 산성화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 물-아세토니트릴로 2 회 결정화시켜 무색 결정 (66.86 g) 을 산출하고, 이를 동일한 방법에 의해 제조된 화합물 (137.6 g) 과 배합한다. 배합 생성물(204.46 g) 을 물-에탄올로 재결정화시켜 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (195.70 g) 을 산출한다. 상기 화합물의 물리화학적 성질은 실시예 1 에서 수득된 화합물의 성질과 동일하다.

실시예 22

(1) 실시예 2 에서 수득된 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-알릴옥시-4'-메틸프로피오페논 (300 mg) 을 테트라히드로푸란 (3 ml)에 용해시키고, 거기에 2,4,6-콜리딘 (315 mg) 및 디페닐 클로로포스페이트 (486 mg) 을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 22 시간동안 아르곤 대기하에 교반시킨다. 반응혼합물을 냉각 10 % 시트르산 수용액에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-디페닐포스포노-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-알릴옥시-4'-메틸프로피오페논(327 mg) 을 산출한다.

(2) 상기 (1) 에서 수득된 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-디페닐포스포노-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-알릴옥시-4'-메틸프로피오페논 (308 mg) 을 아세토니트릴 (3 ml) 에 용해시키고, 거기에 암모늄 포르메이트 (80 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (3 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 1.5 시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름/메탄올) 로 정제하여 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-디페닐포스포노-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (246 mg) 을산출한다.

(3) 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-디페닐포스포노-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 (764 mg) 을 1,4-디옥산 (33 ml) 에 용해시키고, 거기에 0.1 N 수산화나트륨 수용액 (33 ml) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 아르곤 대기하에 교반시킨다. 반응혼합물에 염화암모늄 (60 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 여액에 이소프로판올을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(4,6-O-포스피니코-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 소듐 (327 mg)을 산출한다.

참조예 1

(1) 오르시놀 (orcinol) 1수화물 (50 g) 을 피리딘 (400 ml) 에 용해시키고, 거기에 아세트산 무수물 (133 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml) 에 용해시킨다. 혼합물을 10 % 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 오르시놀 디아세테이트 (74 g) 를 산출한다.

(2) 염화알루미늄 (19.2 g) 을 클로로벤젠 (50 ml) 에서 90℃ 로 가열하고, 거기에 클로로벤젠 (8 ml) 중 오르시놀 디아세테이트 (10 g) 용액을 35 분간에 걸쳐 적가한다. 첨가후, 혼합물을 동일온도에서 1 시간동안 교반시키고 냉각시킨다. 반응혼합물을 얼음-10 % 염산 (100 ml-100 ml) 에 부어넣고, 혼합물을 30 분간 교반시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 헥산 (100 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반시킨다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2',6'-디히드록시-4'-메틸아세토페논 (5.9 g) (융점 146-148℃) 을 산출한다.

참조예 2

용매를 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap) 에 의해 제거하면서, 2',6'-디히드록시-4'-메틸아세토페논 (0.5 g), 탄산카드뮴 (2.08 g) 및 톨루엔 (40 ml) 의 혼합물을 환류시킨다. 10 ml 의 용매를 제거한 후, 혼합물을 약 80℃ 로 냉각시키고, 거기에 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로미드 (2.48 g) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각후, 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 결정화시켜 2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸아세토페논 (735 mg) 을 산출한다.

참조예 3

탄산칼륨 (414 g) 을 클로로포름 (1.3 ℓ) 에 현탁시키고, 거기에 물 (29 ml) 을 서서히 적가한다. 혼합물에 트리부틸벤질암모늄 클로리드 (37 g), 2',6'-디히드록시-4'-메틸아세토페논 (100 g), 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로미드 (419 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 27 시간동안 교반시킨다. 혼합물에 물 (21 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간동안 더 교반시킨다. 혼합물을 18 % 염산 (약 500 ml)으로 빙냉하에 중화시킨다. 혼합물에 18 % 염산 (약 200 ml) 및 물 (500 ml) 을 첨가하고, 클로로포름층을 분리시켜, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물에 메탄올 (400 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 원래 부피의 반으로 감압하에 농축시킨다. 생성물에 메탄올 (2 ℓ) 을 첨가하고, 약간 가열하고, 빙냉하에 30 분간 교반시킨다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에 건조시켜 2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸아세토페논(239.75 g) 을 산출한다. 상기 화합물의 물리화학적 성질은 참조예 2 에서 수득된 화합물의 성질과 동일하다.

참조예 4

(1) 3,5-디메톡시아닐린 (1.0 g) 을 염산 (3 ml), 아세트산 (2 ml) 및 물 (5 ml) 의 혼합물에 현탁시키고, 거기에 수 (5 ml) 중 아질산나트륨 (473 mg) 용액을 빙냉하에 15 분간에 걸쳐 첨가한다. 10 분후, 혼합물에 수 (5 ml) 중 요오드화칼륨 (1.62 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 덮히고, 1 시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 3,5-디메톡시요오도벤젠 (1.05 g) (융점 73-74℃) 을 산출한다.

(2) 3,5-디메톡시요오도벤젠 (1.19 g) 을 아세트산 (10 ml) 에 용해시키고, 거기에 47 % 브롬화수소산 (10 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3,5-디히드록시요오도벤젠 (1.06 g) 을 산출한다.

(3) 3,5-디히드록시요오도벤젠 (1.02 g) 을 피리딘 (2.8 ml) 에 용해시키고, 거기에 아세트산 무수물 (1.53 g) 을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 1 시간동안 교반시키고, 반응혼합물을 10 % 시트르산 수용액에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3,5-디아세톡시요오도벤젠 (1.37 g) 을 산출한다.

(4) 3,5-디아세톡시요오도벤젠 (860 mg) 을 1,4-디옥산 (4 ml) 에 용해시키고, 거기에 비닐 트리부틸 주석 (1.41 g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (20 mg) 을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 3 시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 거기에 10 % 불소화 칼륨 수용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3,5-디아세톡시스티렌 (585 mg) 을 산출한다.

(5) 3,5-디아세톡시스티렌 (580 mg) 를 에틸 아세테이트 (6 ml) 및 에탄올(2 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 및 혼합물에 10 % 팔라듐-탄소 (51.4 % 수성, 50 mg) 를 사용하여 대기압하에 촉매성 환원을 실시한다. 2시간후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 1,3-디아세톡시-5-에틸벤젠 (450 mg) 을산출한다.

(6) 1,3-디아세톡시-5-에틸벤젠을 참조예 1-(2) 에서와 동일한 방식으로 처리하여 2',6'-디히드록시-4'-에틸아세토페논 (융점 121-123℃) 을 산출한다.

(7) 2',6'-디히드록시-4'-에틸아세토페논을 참조예 3 에서와 동일한 방식으로 처리하여 2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-에틸아세토페논 (융점 125-127℃) 을 산출한다.

참조예 5

(1) 아연 분말 (순도; 85 %, 14.75 g) 을 아르곤 대기하에 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 에 현탁시키고, 거기에 50℃ 에서 10 분간에 걸쳐 아세틸 클로리드(1.06 g) 를 적가한 후, 혼합물을 15 분간 교반시킨다. 혼합물에 디브로모메탄(15.69 g) 중 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (10 g) 의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분간 교반시킨다. 반응용액을 얼음으로 냉각시키고, 거기에 염화암모늄 포화 수용액 (40 ml) 을 첨가하고, 거기에 디에틸 에테르를 더 첨가한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 10 % 염산, 물, 10 % 수산화나트륨 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세정하고, 건조시키고, 감압하에 건조시켜 3,5-디메톡시스티렌 (8.29 g)을 산출한다.

(2) 3,5-디메톡시스티렌 (8.29 g) 을 메탄올 (70 ml) 및 에틸 아세테이트(10 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 혼합물에 10 % 팔라듐-탄소 (51.4 % 수성, 1.2g) 을 사용하여 대기압하에서 촉매성 수소화를 실시한다. 1시간후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매; 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 1,3-디메톡시-5-에틸벤젠 (7.07 g)을 산출한다.

(3) 1,3-디메톡시-5-에틸벤젠 (7.69 g) 을 아세트산 (80 ml) 에 용해시키고, 거기에 47 % 브롬화수소산을 실온에서 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 3 시간동안 환류시키고, 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 감압하에 건조농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세정하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르-헥산으로 재결정화시켜 1,3-디히드록시-5-에틸벤젠(5.94 g) (융점 97-98℃) 을 산출한다.

(4) 1,3-디히드록시-5-에틸벤젠 (5.92 g) 을 피리딘 (32 ml) 에 용해시키고, 거기에 아세트산 무수물 (17.5 g) 을 실온에서 교반하면서 첨가한다. 1 시간후, 반응혼합물을 냉각 10 % 염산에 부어넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.

유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세정하고, 건조시키고, 및 감압하에 농축시켜 1,3-디아세톡시-5-에틸벤젠(9.60 g) 을 산출한다. 상기 화합물의 물리화학적 성질은 참조예 4-(5) 에서 수득된 화합물의 성질과 동일하다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 뇨 글루코오스 배설의 상승효과로 인한 탁월한 혈당저하 활성을 나타내며, 이는 신관 글루코오스 재흡수의 저해효과를 기초로 한다. 예를 들어, 래트에 경구투여시, 본 화합물은 플로리진 보다 뇨 글루코오스의 양을 50 배 이상 증가시킨다.

또한, 본 발명의 화학식 1 의 화합물은 낮은 독성을 나타낸다. 이외에도, 이의 가수분해물인 화학식 1 의 화합물의 아글리콘은 촉진된 확산-형 글루코오스 트랜스포터에 대해 매우 약한 저해활성을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 화학식 1 의 화합물은 글루코오스 독성의 자가-악화 순환을 중단시킴으로써 과혈당증을 치료할 수 있으며, 따라서 화학식 1 의 화합물을 당뇨병 [예를 들어, 인슐린-의존성 당뇨병 (유형 I 당뇨병), 인슐린-비의존성 당뇨병 (유형 II 당뇨병) 과 같은 당뇨병] 의 치료 및 예방에, 또는 식후 과혈당증의 교정에 유용하다.

Claims

화학식 1 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 1]

(식중, OX 는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y 는 저급 알킬기이고, Z는 하나 이상의 히드록시기가 임의로 보호될 수 있는 β-O-글루코피라노실기이다).
제 1 항에 있어서, Z가 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:

( i ) 하나 이상의 히드록시기가 임의로 아실화된 β-D-글루코피라노실기,

( ii ) 2 개의 히드록시기가 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기, 벤질리덴디옥시기, 포스피니코디옥시기, 또는 카르보닐디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기, 또는

( iii ) 1 또는 2 개의 히드록시기는 아실화되고, 2 개의 히드록시기는 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기, 벤질리덴디옥시기, 포스피니코디옥시기, 또는 카르보닐디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기.
제 2 항에 있어서, Z가 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:

하나 이상의 히드록시기가 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시-저급 알카노일기 및 저급 알콕시-저급알콕시 카르보닐기로부터 선택되는 기에 의해 임의로 아실화되는 β-D-글루코피라노실기, 또는 2 개의 히드록시기가 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기 또는 포스피니코디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기.
제 3 항에 있어서, Z가 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:

2-히드록시기, 또는 2- 및 3-히드록시기, 또는 4-히드록시기, 또는 6-히드록시기가 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시-저급 알카노일기 및 저급 알콕시-저급 알콕시카르보닐기로부터 선택되는 기에 의해 임의로 아실화될 수 있는 β-D-글루코피라노실기, 또는 4- 및 6-히드록시기가 이의 보호기와 결합하여 1-저급 알콕시-저급 알킬리덴디옥시기 또는 포스피니코디옥시기를 형성하는 β-D-글루코피라노실기.
제 4 항에 있어서, OX 가 히드록시기, 저급 알카노일옥시기, 또는 저급 알콕시카르보닐옥시기이고, Z 는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:

β-D-글루코피라노실기, 2-O-(저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 2,3-디-O-(저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 4-O-(저 급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시-저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시-저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 4,6-O-(1-저급 알콕시-저급 알킬리덴)-β-D-글루코피라노실기, 또는 4,6-O-포스피니코-β-D-글루코피라노실기.
제 5 항에 있어서, OX 가 히드록시기 또는 저급 알카노일옥시기이고, Z는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:

β-D-글루코피라노실기, 2,3-디-O-(저급 알카노일)-β-D-글루코피라노실기, 4-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 4,6-O-(1-저급 알콕시-저급 알킬리덴)-β-D-글루코피라노실기, 또는 4,6-O-포스피니코-β-D-글루코피라노실기.
제 6 항에 있어서, OX 가 히드록시기이고, Y 는 메틸기 또는 에틸기이고, Z는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:

β-D-글루코피라노실기, 4-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 6-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기, 4,6-O-(1-저급 알콕시-저급 알킬리덴)-β-D-글루코피라노실기, 또는 4,6-O-포스피니코-β-D-글루코피라노실기.
제 7 항에 있어서, Z 가 β-D-글루코피라노실기 또는 6-O-(저급 알콕시카르보닐)-β-D-글루코피라노실기인 화합물.
3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
3-(5-벤조[b]푸라닐)-2'-(6-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸프로피오페논 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 화학식 2 의 화합물을 환원시키고, 필요한 경우, 생성물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

[화학식 1]

(식중, OX 는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y 는 저급 알킬기이고, Z는 하나 이상의 히드록시기가 임의로 보호될 수 있는 β-D-글루코피라노실기이다),

[화학식 2]

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).
하기 식 (1-a) 의 화합물을 아실화시키고, 필요한 경우, 생성물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (1-b) 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

(식중, R¹은 아실기이고, OX 는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y는 저급 알킬기이다),

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).
하기 식 (1-d) 의 화합물을 아실화시키고, 생성물로부터 보호기를 제거 하고, 필요한 경우, 생성물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (1-c) 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

(식중, R³은 아실기이고, OX 는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y는 저급 알킬기이다),

(식중, R¹¹O 및 R²¹O 는 보호된 히드록시기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).
하기 식 (1-f) 의 화합물을 아실화시키고, 생성물로부터 보호기를 제거하고, 필요한 경우, 생성물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환 시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (1-e) 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

(식중, R⁴는 아실기이고, OX 는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y는 저급 알킬기이다),

(식중, R¹¹O, R²¹O 및 R³¹O 는 보호된 히드록시기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).
하기 식 (1-h) 의 화합물을 하기 화학식 3 의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 생성물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (1-g) 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

(식중, R²는 저급 알킬기이고, OX 는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y는 저급 알킬기이다),

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

[화학식 3]

R²OH

(식중, R²는 상기에 정의된 바와 동일하다).
하기 식 (1-a) 의 화합물을 하기 화학식 4 의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 생성물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (1-i) 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한염의 제조방법:

(식중, R⁵는 수소원자 또는 저급 알킬기이고 R⁶는 저급 알콕시기이거나, 또는 R⁵는 수소원자이고 R⁶는 페닐기이거나, 또는 R⁵및 R⁶는 결합하여 옥소기를 형성하고, OX는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y는 저급 알킬기이다),

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다),

[화학식 4]

(식중, A¹및 A²는 이탈기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).
하기 식 (1-k) 의 화합물의 6'-페놀성 히드록시기를 보호하고, 필요한 경우, 생성물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (1-j) 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

(식중, OX¹은 보호된 히드록시기이고, Y 는 저급 알킬기이고, Z 는 하나 이상의 히드록시기가 임의로 보호될 수 있는 β-D-글루코피라노실기이다),

(식중, 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).
하기 식 (1-j) 의 화합물로부터 보호기를 제거하고, 필요한 경우, 생성물을그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식(1-k) 의 프로피오페논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

(식중, Y 는 저급 알킬기이고, Z 는 하나 이상의 히드록시기가 임의로 보호될 수 있는 β-D-글루코피라노실기이다),

(식중, OX¹은 보호된 히드록시기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).
하기 식 (1-m) 의 화합물을 가수분해시키고, 필요한 경우, 생성물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (1-ℓ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

(식중, OX 는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이고, Y 는 저급 알킬기이다),

(식중, R⁹및 R¹⁰은 동일하거나 상이하며 각각 히드록시기용 보호기이고, 나머지 기호들은 상기에 정의된 바와 동일하다).
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 부가혼합물 형태인 청구항 1의 화합물의 치료유효량을 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약품의 제조에 유용함을 특징으로 하는 화합물.