BG63546B1

BG63546B1 - Пропиофенонови производни и метод за тяхното получаване

Info

Publication number: BG63546B1
Application number: BG102148A
Authority: BG
Inventors: Kenji Tsujihara; Kunio Saito; Mitsuya Hongu; Mamoru Matsumoto; Akira Oku
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 1996-12-26
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2002-04-30
Also published as: NO311804B1; ATE216704T1; KR19980064710A; NO976072D0; HK1014960A1; ES2176600T3; HUP9702534A2; BR9706471B1; IL122666A0; AU4841697A; NO976072L; AR010385A1; BG102148A; ID19290A; DE69712172T2; ZA9711560B; HU9702534D0; CN1094942C; KR100407029B1; US6048842A

Abstract

Изобретението се отнася до пропиофеноново производно с формула, в която ОХ означава хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена, Y е нисша алкилова група, а Z е -D-глюкопиранозилова група, като една или повече хидроксилни групи могат да бъдат евентуално защитени, или до негова фармацевтично приемлива сол. Тези съединения имат отлична хипогликемична активност и са подходящиза профилактика и лечение на диабет.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до ново пропиофеноново производно с хипогликемично действие и метод за неговото получаване.

Предшестващо състояние на техниката

Въпреки, че диетата е от първостепенно значение за лечението на диабет, когато терапията чрез диета не може да контролира напълно състоянието на пациентите, допълнително се прилагат инсулин или орални антидиабетични средства. Като антидиабетични средства се използват бигуанидови и сулфонилурейни съединения. Тези антидиабетични средства имат обаче различни странични ефекти. Така например, бигуанидовите съединения причиняват млечна ацидоза, а сулфонилурейните съединения предизвикват хипогликемия. Тези обстоятелства налагат разработването на нови лекарства за лечение на диабет, които нямат такива странични ефекти.

Неотдавна беше съобщено, че хипергликемията участва в появата и прогресивното развитие на диабета, т. е. теорията на глюкозната токсичност. Това означава, че хроничната хипергликемия води до намалено отделяне на инсулин и допринася за нарастването на инсулиновата резистентност, в резултат на което се увеличава концентрацията на глюкоза в кръвта, така че диабетът се самообостря [Diabetologia, Vol. 28, p.119 (1985); Diabetes Care, Vol. 13, p.610 (1990) u m. h.J. Следователно, чрез лечение на хипергликемията гореспоменатият цикъл на самообостряне се прекъсва, така че профилактиката или лечението на диабет става възможно.

Като един от методите за лечение на хипергликемия се счита отделянето на излишно количество глюкоза директно в урината, така че концентрацията на глюкозата в кръвта се нормализира.

флоризин представлява гликозид, който се намира в корите и стеблата на Rosaceae (например ябълка, круша и др.). Неотдавна беше открито, че флоризин е инхибитор на Na⁺глюкозен ко-транспортьор, който съществува само в хорионната мембрана на червата и бъбреците, и чрез инхибиране на №⁺-глюкозен ко-транспортьор флоризин инхибира обратното всмукване на глюкоза в бъбречните тубули и спомага за отделяне на глюкозата, така че по този начин се контролира нивото на глюкозата в плазмата. Въз основа на това действие на флоризин, при което нивото на глюкозата в плазмата на диабетично болни животни се поддържа чрез субкутанно ежедневно прилагане на флоризин продължително време в нормални граници, състоянието на диабетичните животни се подобрява до нормално [Journal of Clinical Investigation, Vol. 79, p. 1510 (1987), Vol.80, p. 1037 (1987), Vol. 87, p. 561 (1991) и m. h.]

Когато обаче флоризин се прилага орално, по-голямата част от него се хидролизира, при което се получава глюкоза и флоретин, който е агликон на флоризин и по този начин количеството на флоризина, което се абсорбира, е толкова малко, че ефектът на флоризин върху отделянето на глюкоза в урината е много слаб. Освен това е известно, че флоретин, който е агликон на флоризин, инхибира силно транспорта на глюкозата от типа улеснена дифузия. Например при венозно прилагане на флоретин към плъхове, концентрацията на глюкозата в мозъка на плъховете намалява. Следователно продължителното прилагане на флоризин може да има неблагоприятен ефект върху различни тъкани и по тази причина флоризин не се използва като антидиабетично средство.

Техническа същност на изобретението

Предмет на настоящото изобретение е да осигури 4'-нисш алкилпропиофеноново производно, което повишава глюкозата в урината, тъй като инхибира реабсорбцията на глюкозата в бъбречните тубули, и притежава отлична хипогликемична активност, и същевременно неговият агликон инхибира много слабо транспортьора на глюкозата от типа улеснена дифугзия. Друг предмет на настоящото изобретението е да осигури метод за получаване на пропиофеноново производно от настоящото изобретение. Още един друг предмет на настоящото изобретение е да осигури хипогликемично средство, включващо като активен компонент пропиофеноново производно от настоящето изобретение или негова фармацевтично приемлива сол.

Настоящото изобретение се отнася до пропиофеноново производно с формула (I):

където ОХ е хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена, Y е нисша алкилова група, a Z е β-Dглюкопиранозилова група, където една или повече хидроксилни групи могат да бъдат евентуално защитени, или до негова фармацевтично приемлива сол.

В съединенията (I) на настоящето изобретение, в случай че ОХ във формула (I) е защитена хидроксилна група, защитната група може да бъде всяка защитна група, която може да бъде защитна група на фенолна хидроксигрупа, например нисш алкокси-нисш алкил като метоксиметил; алилова група; и ацилова група като нисш алканоил, нисш алкокси-нисш алканоил, нисш алкокси-карбонил, нисш алкоксинисш алкоксикарбонил, арилкарбонил (например бензоил). От тези защитни групи предпочитани са ацилова група като например нисш алканоил, нисш алкокси-нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкокси-нисш алкоксикарбонил, и особено предпочитани са нисш алканоил и нисш алкоксикарбонил.

В съединенията (I) на настоящето изобретение, в случай че Z във формула (I) е р-О-глюкопиранозилова група, където една или повече хидроксилни групи са защитени, защитната група може да бъде Всяка защитна група за хидроксилна група, която може да бъде лесно отстранена чрез някакъв обичаен метод като например киселинна обработка, хидролиза, редукция и т. н. В-О-глюкопиранозиловата група, където една или повече хидроксилни групи са защитени чрез гореспоменатите защитни групи, може да бъде избрана от (i) β -D-глюкопиранозилова група, където една или повече хидроксилни групи са ацилирани, (ii) р-О-глюкопиранозилова група, където две хидроксилни групи се комбинират и образуват

1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси, бензилидендиокси, фосфиникодиокси или карбонилдиокси заедно със защитните си групи, и (iii) р-О-глюкопиранозилова група, където една или дВе хидроксилни групи са ацилирани, а другите две хидроксилни групи се комбинират и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси, бензилидендиокси, фосфиникодиокси или карбонилдиокси заедно със защитните си групи. Не трябва да се счита обаче, че защитните групи за хидроксилните групи на βD-глюкопиранозиловата група се ограничават до горните защитни групи, те могат да бъдат всяка една, която може да се отстрани след прилагане на настоящото съединение към организма и да освобождава хидроксилните групи на β-Dглюкопиранозиловата група^или да спомага за адсорбцията на желаното съединение в организма₇или да улесни прилагането на настоящото съединение към организма, или може да увеличи разтворимостта на настоящото съединение в масло и/или вода.

Когато хидроксилната група на В-О-глюкопиранозиловата група е ацилирана, ациловата група е предимно нисш алканоил, нисш алкокси-нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкокси-нисш алкоксикарбонил или арилкарбонил (напр. бензоил), или аминокиселинен остатък, който се получава чрез отстраняване на хидроксилната група от карбоксилната група на съответната аминокиселина (където аминогрупите и/или карбоксилните групи и/или хидроксилните групи в споменатия остатък могат да бъдат защитени с обичайна защитна група). Аминокиселинният остатък включва група, която може да се получи чрез отстраняване на хидроксилна група от карбоксилната група на естествена аминокиселина, като например аспартова киселина, глутамова киселина, глутаминова киселина, серин, саркозин, пролин, фенилаланин, левцин, изолевцин, глицин, триптофан, цистеин, хистидин, тирозин или валин, или техен антипод, или тяхно рацемично съединение.

Когато Z е р-О-глюкопиранозилова група, в която две хидроксилни групи на р-О-глюкопиранозилова група се комбинират и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси, бензилидендиокси, фосфиникодиокси или карбонилдиокси заедно със защитните си групи, споменатата р-О-глюкопиранозилова група може да бъде една р-О-глюкопиранозилова група, в която

4- и 6-хидроксигрупите на р-О-глюкопиранозиловата група се комбинират и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси, бензилидендиокси, фосфиникодиокси или карбонилдиокси заедно със защитните си групи. Такава р-О-глюкопиранозилова група е с формула:

където единият от радикалите R⁷ и R⁸ е водороден атом или нисш алкил, а другият е нисш алкокси или единият от радикалите R⁷ и R⁸ е водороден атом, а другият е фенил, или R⁷ и R⁸ се комбинират и образуват оксогрупа.

Когато две хидроксилни групи на β-Dглюкопиранозиловата група се комбинират и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси заедно със защитните си групи,

1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси е предимно 1-нисш алкоксиетилидендиокси и по-специално 1-метоксиетилидендиокси или 1-етоксиетилидендиокси.

Y във формула (I) означава предимно алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, по-специално метилова група или етилова група.

Типични съединения на настоящото изобретение са съединения с формула (I), където Z е β-D-глюkonupaнoзuлoвa група, в която една или повече хидроксилни групи могат да бъдат евентуално ацилирани с група, избрана от нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкокси-нисш алканоил и нисш алкокси-нисш алкоксикарбонил, или е β-D-глюkonupaнoзuлoвa група, в която две хидроксилни групи се комбинират и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси или фосфиндиокси заедно със защитните си групи.

По-специално типични съединения на настоящото изобретение са съединения с формула (I), където Z е β-Dглюкопиранозилова група, в която 2-хидроксигрупата или 2- и 3хидроксигрупите, или 4-хидроксигрупата, или 6-хидроксигрупата могат да бъдат евентуално ацилирани с група, избрана от нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкокси-нисш алканоил и нисш алкокси-нисш алкоксикарбонил, или е β-Dглюкопиранозилова група , в която 4- и 6-хидроксигрупите се комбинираш и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси или фосфиникодиокси заедно със защитните си групи.

От съединенията (I) на настоящото изобретение предпочитани съединения са съединения с формула (I), където ОХ е хидроксилна група, нисш алканоилокси или нисш алкоксикарбонилокси, Z е В-О-глюкопиранозилова група, 2-0(нисш алканоил)-р-0-глюкопиранозилова група, 2,3-ди-О-(нисш алканоил)-3-0-глюкопиранозилова група, 4-0-(нисш алкоксикарбонил)-р-0-глюкопиранозилова група, 6-О-(нисш алканоил)-рD-глюкопиранозилова група, 6-0-(нисш алкоксикарбонил)-р-0глюкопиранозилова група, 6-0-(нисш алкокси-нисш алканоил)-рD-глюкопиранозилова група, 6-0-(ниаи алкокси-нисш алкоксикарбонил)-3-0-глюкопиранозилоВа група, 4,6-О-(1-нисш алкоксинисш алкилиден)-р-0-глюкопиранозилоВа група или 4,6-0фосфинико-р-О-глюкопиранозилова група.

По-предпочитани съединения са съединения с формула (I), където ОХ е хидроксилна група или нисш алканоилокси, Z е β-Dглюкопиранозилова група, 2,3-ди-О-(нисш алканоил)-р-0-глюкопиранозилова група, 4-0-(нисш алкокси карбонил)-р-О-глюкопиранозилова група, 6-0-(нисш алкоксикарбонил)-р-0глюкопиранозилова група, 4,6-О-(1-нисш алкокси-нисш алкилиден)-р-0-глюкопиранозилова група или 4,6-О-фосфинико-рD-глюкопиранозилова група.

_ От настоящите съединения (I) други предпочитани съединения са съединения с формула (I), където ОХ е хидроксилна група, Y е метилова група или етилова група, Z е βD-глюкопиранозилова група, 4-0-(нисш алкоксикарбонил)-В-0глюкопиранозилова група, 6-0-(нисш алкоксикарбонил)^-0глюкопиранозилова група, 4,6-0-( 1-нисш алкокси-нисш алкилиден)-р-П-глюкопиранозилова група или 4,6-0-фосфиникофD-глюкопиранозилоВа група.

Особено предпочитани съединения са съединения с формула (I), където Z е р-О-глюкопиранозилова група или 6-0(нисш алкоксикарбонил)-р-О-глюкопиранозилоВа група.

ПропиофеноноВите производни (I) на настоящото изобретение могат да се използват за целите на настоящото изобретение или в свободна форма _? или под формата на техни фармацевтично приемливи соли, фармацевтично приемлива сол може да бъде сол на алкален метал (например натриева сол), сол с неорганична киселина (например хидрохлорид) или сол с органична киселина (например тозилат).

ПропиофеноноВите производни (I) на настоящото изобретение или тяхна фармацевтично приемлива сол включва тяхна вътрешномолекулна сол или техен солват или хидрат.

Съединенията (I) на настоящото изобретение или тяхна фармацевтично приемлива сол могат да се прилагат орално или парентерално и могат да се формулират във фармацевтичен препарат в смес с фармацевтично приемлив носител или разредител, подходящи за орално приложение или парентерално приложение, фармацевтично приемлив носител или разредител могат да бъдат например свързващи вещества (например сироп, гума арабика, желатина, сорбитол, трагакант, поливинилпиролидон и др.), ексципиенти (например лактоза, захароза, пшеничено нищесте, калиев фосфат, сорбитол, глицин и др.), смазващи средства (напр. магнезиев стеарат, талк, полиетиленгликол, силициев диоксид и др.), дезинтегратори (например картофено нишесте и др.), умокрители (например натриев лаурилсулфат и др.) и подобни. Тези фармацевтични препарати могат да бъдат под формата на твърд препарат като таблетки, гранули, капсули, прахове и т. н., или под формата на течен препарат като например разтвор, суспензия, емулсия и т. н., когато се прилагат орално. При парентерално прилагане, фармацевтичният препарат може да бъде под формата на свещички, инжекционен препарат или препарат за интравенозно капково вливане, използващ дестилирана вода за инжектиране, физиологичен солев разтвор, воден разтвор на глюкоза и т. н.

Дозата на пропиофеноновото производно (I) или на неговата фармацевтично приемлива сол варира в зависимост от начина на прилагане, възрастта, теглото и състоянието на пациентите или сериозността на заболяването, което се лекува, но може да бъде в областта от 0.05 до 30 mg/kg/ден, предимно в областта от 0.5 до 15 mg/kg/ден в случай на орално прилагане. В случай на парентерално прилагане, дозата на настоящото съединение (I) може да бъде в областта от 0.005 до 30 mg/kg/ден, предимно в областта от 0.05 до 3 mg/kg/ден

Желаното съединение (I) от настоящото изобретение може да се получи чрез редукция на съединение с формула (II):

ох о

ζ където символите имат същите значения както по-горе и ако е необходимо, продуктът се превръща в неговата фармацевтично приемлива сол.

Реакцията на редукция може да се проведе с метален хидрид, каталитична редукция и т. н. Например, редукцията с метален хидрид може да се проведе^като се използва метален хидрид в разтворител, а каталитичната редукция може да се проведе j като се използва катализатор под атмосферно налягане на водород в разтворител.

Катализаторът при каталитичната редукция може да бъде всеки традиционен катализатор, например паладий-въглен, платина-въглен, платинен оксид, Раней-никел. За да се предотврати редукцията на двойната връзка на бензофурановия пръстен, могат да се прибавят вещества, които намаляват каталитичното действие на катализатора, например амини като 4-(Х,Х-диметиламино)пиридин, Ν,Νдиметиланилин, анилин, дипропиламин, диизопропиламин, морфолин, пиперазин, дициклохексиламин, пиперидин, пиролидин, или амиди като Ν,Ν-диметилацетамид.

При редукцията с метален хидрид се използва метален хидрид, който може да редуцира въглерод-въглеродна двойна връзка. Но може да е подходящо да се използват метални хидриди, които не редуцират кетони, например натриев телурен хидрид (NaTeH), който се приготвя по метода, описан в Synthesys, р. 545 (1978). Натриев телурен хидрид обикновено се използва в количество от 1 до 3 молеквивалента, предимно в количество от 1 до 1.5 молеквивалента спрямо 1 молеквивалент от съединение (II).

При редукционната реакция разтворителят може да бъде всеки един, който не пречи на реакцията, например органичен разтворител като алкохоли (напр. метанол, етанол), етери (напр. етилацетат), органични киселини (напр. оцетна киселина) или смес от органични разтворители и вода.

Редукционната реакция може да се проведе от температура при охлаждане до температура при загряване, предимно при температура от 10°С до 30°С.

Така получените съединения (I) на настоящото изобретение могат да се превръщат едно в друго чрез следните методи или комбинация от методи.

(1) От настоящите съединения (I) съединението с формула (1-Ь):

където R¹ е ацилова група, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, може да се получи чрез ацилиране на съединението с формула (Iа) на настоящото изобретение:

където символите са същите, както са дадени по-горе.

(2) От настоящите съединения (I) съединението с формула (1-с):

(I-c)

където R³ е ацилова група, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, може да се получи чрез ацилиране на съединение с формула (I-d), което е съединение с формулата (Ι-а), където 4- и 6хидроксилните групи на р-О-глюкопиранозиловата група са защитени:

ох о

он където R^O-u R²¹O са защитени хидроксилни групи, а останалите символи са същите, както се дефинирани по-горе, след което защитните групи, т. е. R¹¹ и R²¹, се отстраняват от продукта.

(3) От настоящите съединения (I) съединението с формула (1-е):

οχ ο

където R⁴ е ацилова група, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, може да се получи чрез ацилиране на съединение с формула (I-f), което е съединение с формулата (I-d), където 3-хидроксилната група на р-О-глюкопиранозиловата група е също защитена:

ох о

където R³¹O е защитена хидроксилна група, а останалите символи са същите, както се дефинирани по-горе, след което защитните групи, т. е. R¹¹ , R²¹ и R^jl, се отстраняват от продукта.

В съединенията (I-d) и (I-f) защитните групи R¹¹ , R²¹ и R³¹ за хидроксилните групи на р-О-глюкопиранозиловата група могат да бъдат всяка традиционна такава, а защитните групи за 4- и 6-хидроксилните групи са предимно такива, които могат да се комбинират помежду си и да образуват бензилиденова група и т. н. Защитната група за 3-хидроксилната група е предимно три-нисш-алкилсилилова група (напр. шретбутилдиметилсилилова група, триметилсилилова група).

Отстраняването на тези защитни групи се провежда по обичаен метод, като например киселинна обработка, хидролиза, редукция и др.

Ацилирането при горните методи (1), (2) и (3) се провежда чрез взаимодействие на изходното съединение с органична киселина (напр. нисш-алканкарбоксилна киселина като например оцетна киселина, нисш алкокси-нисш алканкарбоксилна киселина като например метоксиоцетна киселина, бензоена киселина и др.), съответстваща на желаната ацилова група, или нейна сол, или нейно реакционноспособно производно.

Реакцията между органичната киселина, съответстваща на желаната ацилова група, или нейната сол и изходното съединение се провежда в подходящ разтворител в присъствие или отсъствие на кондензиращ реактив. Реакцията между реакционноспособното производно на органичната киселина и изходното съединение се провежда в подходящ разтворител или без разтворител в присъствие или отсъствие на киселинен акцептор.

Сол на органичната киселина включва сол на алкален метал или сол на алкалоземен метал, например натриева сол, калиева сол, калциева сол и т. н. Когато тези соли на органичната киселина се използват в реакцията на кондензация, тези соли могат да се използват предимно, след като са подготвени да бъдат под формата на свободна киселина.

Реакционноспособно производно на органичната киселина включва например киселинен халогенид, киселинен анхидрид, активен естер, активен амид на нисш алканкарбоксилна киселина, нисш алкокси-нисш алканкарбоксилна киселина, нисш алкоксикарбоксилна киселина, бензоена киселина и др.

Кондензиращият традиционен такъв, диетилцианофосфат, реактив може да бъде всеки например дициклохексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, бис(2-оксо-3 оксазолидинил)-фосфинов хлорид) и др.

Киселинният акцептор може да бъде всеки традиционен такъв, например неорганична основа като например хидроксид на алкален метал (напр. натриев хидроксид, калиев хидроксид и т. н.), карбонат на алкален метал (напр. калиев карбонат, натриев карбонат и т. н.), хидрогенкарбонат на алкален метал (напр. натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат и т. н), хидрид на алкален метал (напр. натриев хидрид, калиев хидрид и т. н.) или органична основа като например три-нисш алкиламин (напр. триетиламин, диизопропилетиламин и т. н.), пиридин, 2,4,6-колидин, 4-(К,№диметиламино)пиридин, хинуклидин, анилин, Ν,Ν-диметиланилин и т. н.

Разтворителят може да бъде всеки обичаен такъв, който не пречи на реакцията, например вода, естери (напр. етилацетат), халогенирани въглеводороди (напр. дихлорометан), амиди (напр. диметилформамид), етери (напр. тетрахидрофуран), нитрили (напр. ацетонитрил) и др. или смес от тях. Освен това една органична основа, например пиридин,

2,4,6-колидин и т. н., които са дадени по-горе като киселинни акцептори, може също да се използват като разтворител.

Реакцията може да се провежда от температура при охлаждане до температура при загряване, предимно при температура от -10°С до 100°С, по-специално при температура от 0°С до 50°С.

При горния метод (1) съединението с формула (1-Ь), където R¹ е нисш алкоксикарбонил, може да се получи чрез модифициран метод, описан в J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, р. 589 (1993), т. е. чрез взаимодействие на съединение (Ι-а) с дигнисш алкилкарбонат в присъствие или отсъствие на молекулни сита в подходящ разтворител ^като се използва липаза.

Липазата може да бъде предимно липаза от Candida antarctica, например Novozym 435 (произведен от Novo Nordisk A/S).

Разтворителят може да бъде всеки традиционен такъв, който не пречи на реакцията, и е предимно етер като например диоксан, етиленгликолдиетилетер и др.

Съединението (Ι-а) се получава чрез редукция на съединението с формула (II), където Z е р-О-глюкопиранозилова група, а съединението (Ι-а) е полезно като едно от съединенията на настоящото изобретение _? както и като междинно съединение за получаване на други съединения на настоящото изобретение.

Съединението (I-d) се получава чрез защитаване на 4- и на

6-хидроксилните групи на р-Б-глюкопиранозиловата група на съединение (Ι-а). Съединението (Ι-f) се получава чрез защитаване на 3-хидроксилната група на β-Dглюкопиранозиловата група на съединение (I-d). Защитата на хидроксилните групи на р-О-глюкопиранозиловата група се извършва чрез метод, описан чрез процедурата (5), описана тук по-долу, или чрез методи, описани в примерите, или чрез конвенционален метод.

При реакциите на ацилиране В горните методи (1), (2) и ((3), когато ОХ на изходните съединения е хидроксилна група, ОХ може еВентуално да се ацилира и така полученият продукт,

m. е. продуктът, където ОХ е ацилирана, се включва също в настоящото изобретение. Когато ОХ на изходните съединения не би трябвало да е ацилирана, продуктът, където ОХ е ацилирана, се третира в подходящ разтворител (напр. тетрахидрофуран, метанол, вода и т. н.) с основа като например хидрогенкарбонат на алкален метал (напр. натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат и т. н.), амини (напр. трет-бутиламин и т. н.), за да се отстрани ациловата група от продукта.

(4) От съединенията с формула (I) на настоящото изобретение съединението с формула (I-g):

он където R² е нисш алкил, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула (I-h):

където символите са същите, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (III):

R²OH (III) където R² има значението, дадено по-горе.

Реакцията се провежда в подходящ разтворител в присъствието или отсъствието на киселинен катализатор.

Съединението (III) може бъде алканол с линейна или разклонена верига, състояща се от 1 до 6 въглеродни атоми, например метанол, етанол, пропанол, изопропанол н-бутанол, трет-бутанол и т. н., и се влага предимно в еквимоларно количество или с малък излишък спрямо количеството на съединението (I-h).

Разтворителят може да бъде всеки разтворител, който не пречи на реакцията, например халогенирани въглеводороди (напр. дихлорометан, дихлороетан, хлороформ и т. н.). Съединението (III) като такова може да се използва като разтворител.

Киселинните катализатори включват например органични киселини като например арилсулфонова киселина (напр. р-толуенсулфонова киселина), нисш алкансулфонова киселина (напр. метансулфонова киселина, етансулфонова киселина), нисш алканкарбоксилна киселина (напр. оцетна киселина) или неорганична киселина като например хлороводородна киселина, сяна киселина.

Реакцията се провежда от температура при охлаждане до температура при загряване, предимно при температура от 25° С до 50 °C, по-специално при температура от 25°С до 35°С.

Освен това съединението (I-h) може да се получи (а) чрез взаимодействие на съединение (Ι-а) с арилов халогеноформиат (напр. р-нитрофенилхалогеноформиат) или с Ν,Νкарбонилдиимидазол и др. в разтворител или без разтворител в присъствие или отсъствие на киселинен акцептор, ако е необходимо при загряване, или (Ь) чрез метода (5), описан тук по-долу.

В горната точка (а) разтворителят може да бъде всеки един, който не пречи на реакцията например тетрахидрофуран, дихлорометан, хлороформ и др.

Киселинният акцептор включва например органична основа (напр. 2,4,6-колидин. пиридин, 2,6-лутидин) или неорганична основа (напр. натриев хидрогенкарбонат). Когато се използва органична основа като киселинен акцептор, органичната основа може да се използва като разтворител.

Реакцията се провежда от температура при охлаждане до температура при загряване, по-специално при температура от -50°С до 60°С. Когато в реакцията се използва арилов халогеноформиат ₇ се предпочита реакционната смес да се загрява след прибавянето на ариловия халогеноформиат, поспециално да се загрява при 40°С до 70°С.

(5) От настоящите съединения (1)_; съединението с формула (I-i):

където R⁵ е водороден атом или нисш алкил, a е нисш алкокси, или R⁵ е водороден атом, a е фенилова група, или R³и R^ могат да се комбинират и да образуват оксогрупа, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула (Ι-а) със съединение с формула (IV):

(IV) където А¹ и А² са отцепващи се групи, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе.

При съединенията (IV) отцепващата се група може да бъде всяка традиционна такава, която не пречи на реакцията, например халогенен атом (напр. хлорен атом, бромен атом) и нисш алкокси (напр. метокси, етокси).

Реакцията се провежда в подходящ разтворител или без ~ разтворител в присъствие или отсъствие на киселина или на основа.

Разтворителят може да бъде всеки такъв, който не пречи на реакцията, напр. халогенирани въглеводороди (напр. дихлорометан, хлороформ, дихлороетан и т. н.), етери (напр. тетрахидрофуран, диетилетер и т. н.) или излишък на съединението (IV) може да се използва като разтворител.

Киселината е например органична киселина като арилсулфонова киселина (напр. р-толуенсулфонова киселина), нисша алкансулфонова киселина (напр. метансулфонова киселина, етансулфонова киселина и т. н.), трифлуорооцетна киселина, и т. н., или неорганична киселина като хлороводородна киселина, сярна киселина и т. н., или сол на силна киселина и слаба основа като пиридиниев ртолуенсулфонат.

Основата е например три-нисш алкиламин (напр. триетиламин, диизопропилетиламин), пиридин, 4-(N,Nдиметиламино)пиридин, анилин, Ν,Ν-диметиланилин и т. н.

Реакцията се проВежда от температура при охлаждане до температура при загряване, предимно при температура от 0°С до 50°С, по-специално при температура от 20°С до 30°С.

(6) От настоящите съединения (I) съединението с формула (I-j):

където ОХ¹ е защитена хидроксилна група, а други символи са същите както са дефинирани по-горе, и съединението с формула (1-к):

Z

Z където символите са същите, както са дефинирани по-горе, могат да се превръщат едно в друго. Това означава, че съединението (I-j) се получава чрез защитаване на съединението (I-к), а съединението (I-к) се получава чрез отстраняване на защитната група от съединението (I-j).

Защитата на съединението (I-к) се осъществява по традиционен метод, например, когато съединението (I-к) се защитава с ацилова група, защитата се извършва по същия начин, както при горните методи (1), (2) и (3). Когато съединението (I-к) се защитава с алилова група, защитата се извършва чрез взаимодействие на съединението (1-к) с алилов халогенид (напр. алилбромид) в подходящ разтворител (напр.

ацетон) в присъствие или отсъствие на киселинен акцептор (напр. калиев карбонат).

Отстраняването на защитната група X¹ от съединението (I-j) се извършва по традиционен метод, който се подбира съгласно вида на защитната група, която трябва да се отстранява. Например, когато ОХ¹ е нисш алканоилокси или нисш алкоксикарбонилокси, отстраняването на защитната група се извършва чрез третиране с киселина или основа в подходящ разтворител. Когато ОХ¹ е нисш алкокси-нисш алкокси, отстраняването на защитната група се осъществява в подходящ разтворител «като се използва киселина. Когато ОХ¹ е алилокси. отстраняването на защитната група се осъществява чрез третиране с паладиев катализатор (напр. дихлоро-бис(трифенилфосфин)-паладий(П)) в подходящ разтворител (напр. ацетонитрил) в присъствие на амониев формиат.

(7) От настоящите съединения (I), съединението с формула (1-1)

където символите са същите, както са дефинирани по-горе, може да се получи като съединение с формула (1-т)

където R⁹ u R¹⁰ са еднакви или различни и както защитните групи за хидроксилна група, така и другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, се подлага на хидролиза.

Защитните групи R⁹ и R¹⁰ могат да бъдат всяка традиционна защитна група, предимно фенилова група, нисша алкилова група (напр. метил, етил) и т. н.

Хидролизата се провежда по традиционен метод, но предимно в разтворител или без разтворител в присъствие на основа.

Разтворителят може да бъде всеки един такъв, който не пречи на реакцията, например етери (напр. тетрахидрофуран, диоксан и т. н.), вода или смес от тези разтворители.

Основата включва например хидроксид на алкален метал (напр. литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид и т. н.) и карбонат на алкален метал (напр. литиев карбонат, натриев карбонат, калиев карбонат и т. н.).

Реакцията се провежда от температура при охлаждане до температура при загряВане, предимно при температура от -20° С до 50°С, по-специално при температура от 0°С до 30°С.

Когато хидролизата се провежда с основа, полученото съединение (1-1) се изолира под формата на сол на основата, използвана за хидролизата.

Съединението (Ι-m) може да се получи чрез взаимодействие на съединението (Ι-а) със съединение с формула (VIII):

о

R⁹O | /Р—A³ (VIII) R¹⁰O където А³ е отцепваща се група, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе.

В съединението (VIII) отцепващата се група А³ може да бъде всяка традиционна такава, която не пречи на реакцията и е предимно халогенен атом (напр. хлор, бром).

Реакцията се провежда в подходящ разтворител или без разтворител в присъствие или отсъствие на основа.

Разтворителят може да бъде всеки традиционен такъв, който не пречи на реакцията, например халогенирани въглеводороди (напр. дихлорометан, хлороформ, дихлороетан и т. н.), етери (напр. тетрахидрофуран, диетилетер и т. н.).

Основата е например три-нисш алкиламин (напр. триетиламин, диизопропилетиламин), пиридин, 4-(N,Nдиметил-амино)пиридин, анилин, Ν,Ν-диметиланилин, 2,4,6колидин и т. н.

Изходното съединение (II) на настоящото изобретение може да се получи чрез кондензация на съединение с формула (V) ο

където Ζ¹ е в-О-глюкопиранозилова група, където хидроксигрупите могат да бъдат евентуално защитени, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, с 5-формилбензо[Ь]фуран и ако е необходимо защита на хидроксилните групи на продукта.

Когато Ζ¹ на изходното съединение (V) е β-Dглюкопиранозилова група, където хидроксилните групи са защитени, защитните групи на хидроксилните групи на β-Dглюкопиранозиловата група могат да бъдат всяка традиционна защитна група за хидроксилна група, например нисш алканоил (напр. ацетилова група).

Кондензацията на изходното съединение (V) с 5формилбензо[Ь]фуран може да се извърши по традиционен метод, например в подходящ разтворител (напр. органичен разтворител като метанол, етанол и т. н. или смес от тези органични разтворители и вода) в присъствие на основа (напр. хидроксиди на алкални метали като калиев хидроксид) от температура при охлаждане до температура при загряване (поспециално при температура от 10°С до 30°С).

Когато хидроксилните групи на така получения продукт се защитават, защитата се провежда по традиционен метод или по метод, представен в горните методи на получаване (1) до (5) или по комбиниран метод от тези методи.

Съединението (II), получено по горния метод, може да се използва в реакцията на редукция от настоящото изобретение без или с допълнително пречистване.

Съединението (V), необходимо за получаване на съединение (II), се получава чрез кондензация на съединение с формула (VI):

(VI) където символът е същият, както е дефиниран по-горе, с 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О-глюкопиранозилбромид с прибавяне на основа в присъствие или отсъствие на четвъртична амониева сол в подходящ разтворител и ако е необходимо с последваща защита на 6-фенолната хидроксилна група на продукта.

Разтворителят може да бъде всеки един, който не пречи на реакцията, например халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ), ароматни въглеводороди (напр. толуен), кетони (напр ацетон) и вода.

Четвъртичната амониева сол е предимно тетра-нисш алкиламониев халогенид, тетра-нисш алкиламониев хидрогенсулфат, бензил-три-нисш алкиламониев халогенид и т. н. От тях особено се предпочита бензил-три-нисш алкиламониев хлорид.

Основата е например хидроксид на алкален метал (напр. натриев хидроксид, калиев хидроксид), карбонат на алкален метал (напр. калиев карбонат, натриев карбонат) кадмиев карбонат и т. н. Реакцията се провежда от температура при охлаждане до температура на загряване.

Реакцията се провежда например (i) чрез взаимодействие на съединението (VI) с 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-а-0-глюкопиранозилбромид в подходящ разтворител (напр. воден ацетон) в присъствие на калиев хидроксид и ако е необходимо хидроксилните групи на продукта се защитават, съгласно метода, описан в J.Med. Pharm. Chem., 5, р. 1045 (1962); или (ii) чрез загряване под обратен ххадник на съединение (VI) с 2,3,4,6тетра-О-ацетил-ос-О-глюкопиранозилбромид в подходящ разтворител (напр. ароматни въглеводороди като толуен) в присъствие на кадмиев карбонат и ако е необходимо хидроксилните групи на продукта се защитават, съгласно метода, описан в Carbohydrate Research, 70, р. 313 (1979); или (iii) чрез взаимодействие на съединението (VI) с 2,3,4,6-тетра-Оацетил-а-П-глюкопиранозилбромид в подходящ разтворител (напр. халогенирани въглеводороди като хлороформ или такива въглеводороди с малко количество вода) в присъствие на четвъртична амониева сол (напр. бензилтрибутиламониев хлорид) и на карбонат на алкален метал (напр. калиев карбонат)и ако е необходимо хидроксилните групи на продукта се защитават.

Защитата на 6'-фено.шата хидроксилна група се провежда по традиционен метод.

Съединението с формула (VI), където Y е метилова група се получава по метода, описан в J.Org. Chem., 29, р. 2800 (1964)_/Тили чрез ацетилиране на орцинол и подлагане на получения орцинолдиацетат на прегрупиране на Freis в подходящ разтворител (напр. хлоробензен) или без разтворител в присъствие на Люисова киселина (напр. алуминиев хлорид).

Съединението с формула (VI), където Y е нисш алкил с два или повече въглеродни атоми, се получава по следната схема:

осн₃	осн₃	он
1	NaNO₂	Г НВг	1
	Асон, на	АсОН
1	-------->	\| ----------►	1
	KI		/vA
^Ш2 осн₃		¹ осн₃ ¹	Όη

OCOCH,

(VIII)

където Y¹ е нисш алкенил, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе.

Това означава, че съединението (VI) се получава чрез следните етапи:

(i) превръщане на 3,5-диметоксианилин в негова диазониева сол^като се използва натриев нитрит в оцетна киселина в присъствието на хлороводородна киселина и взаимодействие на продукта с калиев йодид, при което се получава диметоксийодобензен;

(ii) третиране на диметоксийодобензен в оцетна киселина с бромоводородна киселина до деметилиране;

(iii) ацетилиране на фенолните хидроксилни групи на продукта ₇ като се използва оцетен анхидрид, при което се получава диацетоксийодобензен;

(iv) взаимодействие на диацетоксийодобензен с трибутил-нисш алкенилкалай в присъствие на паладиев катализатор (напр. дихлоро-бис(трифенилфосфин)паладий (II), npu което се получава диацетокси-нисш алкенилбензен с формулата (VII);

(v) каталитична редукция на съединение (VII), при което се получава диацетокси-нисш алкилбензен с формула (VIII);

(vi) съединение (VIII) се подлага на прегрупировка на Freis в присъствието на киселина на Люис като например алуминиев хлорид.

Диацетокси-нисшият както следва алкилбензен (VIII) се получава

осн₃ ососн₃

ососн₃ (VIII)

НВг

АсОН ---►		Ас_оО
	!		1

където символите са същите, както са дефинирани по-горе. Това означава, че съединение (VIII) се получава чрез следните етапи:

(i) 3,5-диметоксибензалдехид се подлага на реакция на Wittig, и т. н.^при което се получава диметокси-нисш алкенилбензен;

(ii) подлагане на получения диметокси-нисш алкенилбензен на каталитична редукция, при което се получава диметокси-нисш алкилбензен;

(iii) обработка на диметокси-нисшия алкилбензен с бромоводородна киселина в оцетна киселина до деметилиране, при което се получава дихидрокси-нисш алкилбензен;

(iv) ацетилиране на дихидрокси-нисшия алкилбензен с оцетен анхидрид, и т. н._Тпри което се получава съединението (VIII).

В настоящото описание и в претенциите нисш алкил означава линейна или разклонена алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, например метил, етил, пропил, бутил и т. н., предимно такава с 1 до 4 въглеродни атоми. Нисш алкокси означава линейна или разклонена алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, например метокси, етокси, пропокси, бутокси и т. н., предимно такава с 1 до 4 въглеродни атоми. Нисш алканоил означава линейна или разклонена алканоилова група с 2 до 6 въглеродни атоми, например ацетил, пропионил, бутирил и т. н., предимно такава с 2 до 4 въглеродни атоми. Нисш алкилиден означава линейна или разклонена алкилиденова група с 1 до 6 въглеродни атоми, например метилиден, етилиден, изопропилиден и т. н., предимно такава с 1 до 4 въглеродни атоми.

В настоящото описание и в претенциите β-Dглюкопиранозиловата група има следната структурна формула:

Примери за изпълнение на изобретението

Настоящото изобретение се илюстрира чрез следващите примери и сравнителни примери, без да се ограничава от тях.

Пример 1

2-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-р-0-глюкопиранозилокси)-6хидрокси-4'-метилацетофенон (120 g) се разтваря в охладена смес на етанол (1.2 1) и 50%-ен воден разтвор на калиев хидроксид (240 g) и към него се прибавя 5-формилбензо[Ь]фуран (42.2 g) и сместа се бърка при стайна температура през нощта под аргонова атмосфера. Към реакционния разтвор се прибавя

4-диметиламинопиридин (29.5 g) и 10%-ен паладий/въглен (23.589

g) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на

4.5 часа под атмосферно налягане на водород. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, филтратът се промива с толуен и се подкислява с 18%-на хлороводородна киселина при охлаждане с лед. Сместа се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива последователно с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Промитата водна фаза се екстрахира с етилацетат и органичните фази се обединяват, сушат се и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът кристализира от вода-етанол, при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(р-0-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (82.4 g).

Точка на топене: 152.5-154 °C. ESI-MS (m/z): 476 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm'¹): 3560, 3510, 3350, 3270, 1630

NMR (DMSO-d₆) δ: 2.24 (ЗН, s), 2.00 (2H, t, J=7.4, мерната единица на J, константа на взаимодействие, е Hz тук и подолу), 3.1-3.5 (7Н, т), 3.71 (1Н, ddd, J=2.0, 5.5, 12), 4.59 (1Н, t, J=5.8), 4.98 (1H, d, J=7.3), 5.05 (1H, d, J=5.1), 5.12 (1H, d, J=4.6),

5.29 (1H, d, J=5.1), 6.40 (1H, d, J=0.4), 6.54 (1H, s), 6.88 (1H, dd,

J=0.9, 2.2), 7.29 (1H, dd, J=1.8, 8.4), 7.46 (1H, d, J=8.6), 7.53 (1H, d, J=1.5), 7.93 (1H, d, J=2.2), 11.90 (1H, s).

Пример 2.

(1) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(р-0-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (2.50 g) се разтваря в ацетон (20 ml), прибавя се калиев карбонат (2.13 g) и алилбромид (933 mg) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. След охлаждане реакционната смес се изсипва в ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава

3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(р-0-глюкопиранозилокси)-6'-алилокси4'-метилпропиофенон (1.63 g).

ESI-MS (m/z): 521 f(M+Na)⁺], 516 [(M+NH₄)⁺J

IR (чисто, cm'¹): 3019,1691.1609

NMR (DMSO-d₆) δ: 2.28 (ЗН, s), 2.92-3.02 (2H, m), 3.04-3.32 (6H, m), 3.40-3.50 (1H, m). 3.66-3.74 (1H, m), 4.50 (2H, dt, J=1.5, 5.0),

4.57 (2H, t(br)), 4.87 (1H, d. J=7.7), 5.03 (1H, d, J=4.8), 5.09 (1H, d(br)), 5.16 (1H, ddt, J=10.4, 1.7, 1.5), 5.23 (1H, br), 5.26 (1H, ddt, J=17.4, 1.7, 1.5), 5.90 (1H, ddt, J=17.4, 10.4, 5.0), 6.56 (1H, s), 6.66 (lH,s), 6.88 (1H, dd, J=0.9. 2.2), 7.18 (1H, dd, J=1.7, 8.4), 7.45 (1H, d, J=8.4), 7.49 (1H, d, J=1.3). 7.93 (1H, d, J=2.2).

(2) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(р-О-глюкопиранозилокси)-6'алилокси-4'-метилпропиофенон (500 mg) се разтваря в 2,4,6колидин (5ml), сместа се охлажда до -40°С със сух лед-ацетон и към нея се прибавя на капки при разбъркване разтвор на метилхлороформиат (114 mg) в дихлорометан (0.5 ml). Сместа се бърка 1 час при -40°С и 1.5 часа при стайна температура. Реакционната смес се изсипва в студен 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/м етанол), при което се получава 3-(5бензо[Ь]фуранил)-2'-(6-0-метоксикарбонил-р-0-глюкопиранозилокси)-6'-алилокси-4'-метилпропиофенон (487 mg).

ESI-MS (m/z): 579 [(M+Na)⁺J IR. (чисто, cm'¹): 3401, 1751. 1609 NMR (DMSO-d₆) δ: 2.27 (ЗН, s), 2.92-2.99 (2H, m), 3.02-3.32 (5H, m), 3.57-3.62 (1H, m), 3.64 (3H, s), 4.13 (1H, dd, J=6.8, 11.4), 4. 38 (1H, dd, J=11.7, 11.4), 4.50 (2H, dt, J=5.0, 1.5), 4.91 (1H, d, J=7.7), 5.16 (1H, ddt, J=10.6, 1.8, 1.5). 5.21 (1H, d, J=5.0), 5.26 (1H, ddt, J=17.4, 1.7, 1.6), 5.35 (2H. d. J=5.7), 5.89 (1H, ddt, J=17.2, 10.6, 4.9), 6.57 (1H, s), 6.61 (lH,s). 6.87 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.16 (1H, dd, J=1.8, 8.4), 7.45 (1H, d, J=8.4). 7.47 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=2.0).

(3) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(6-О-метоксикарбонил-р-Пглюкопиранозилокси)-6'-алилокси-4'-метилпропиофенон (470 mg) се разтваря в ацетонитрил (7 ml), и към него се добавят дихлоробис(трифенилфосфин)-паладий(П) (17.7 mg) и амониев формиат (319 mg) и сместа се загрява под обратен хладник през нощта. След охлаждане неразтвореното вещество се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира. Към остатъка се добавят етилацетат и вода и сместа се разклаща. Органичната фаза се отделя, измива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент; хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5бензо[Ь]фуранил)-2'-(6-0-метоксикарбонил-р-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метил-пропиофенон (370 mg).

ESI-MS (m/z): 539 [(M+Na)⁺], 534 [(M+NH₄)⁺]

IR (нуйол, cm’¹): 3200-3500, 1714

NMR (DMSO-d₆) δ: 2.23 (ЗН, s), 2.99 (2H, t, J=7.4), 3.14-3.42 (5H, m), 3.65 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J=6.6, 11.5), 4.39 (1H, dd, J=2.0, 11.5), 5.02 (1H, d, J=7.5), 5.25 (1H, d, J=5.0), 5.37 (1H, d, J=5.3), 5.39 (1H, d. J=5.3), 6.42 (1H, s), 6.50 (lH,s), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.20 (1H, dd, J=1.7, 8.4), 7.47 (1H, d, J=8.4),

7.51 (1H, d, J=1.3), 7.93 (1H. d, J=2.2), 11.80 (1H, s).

Примери 3-9 (1) Съответните изходни съединения се третират по същия начин както в пример 2-(2), при което се получават съединенията, изброени в таблиците 1-4.

Таблица 1

Пр. No.	R¹	физикохимични свойства
3-(1)	СН3СН2ОСО-	FAB-MS (m/z): 571 [(М+Н)⁺] IR (чисто, cm'¹): 3397, 1747, 1697, 1609 NMR (DMSO-06) δ: 1.15 (ЗН, t, J=7.1), 2.28 (ЗН, s), 2.92-2.99 (2H, m), 3.32-3.34 (5H, m), 3.61 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=7.1), 4.11 (1H, dd, J=7.0, 11.7), 4.37 (1H, dd, J=1.7, 11.7), 4.55 (2H, dt, J=4.9, 1.5), 4.91 (1H, d, J=7.7), 5.16 (1H, ddt, J=10.6, 1.8, 1.5), 5.19 (1H, d, J=5.1), 5.25 (1H, ddt, J=17.4, 1.8, 1.7), 5.38 (2H, d, J=5.5), 5.89 (1H, ddt, J=17.2, 10.4, 4.9), 6.58 (1H, s), 6.63 (lH,s), 6.87 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.16 (1H, dd, J=1.7, 8.6), 7.45 (1H, d, J=8.6), 7.47 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=2.2)
4-(1)	СНз(СН₂)2ОСО-	ESI-MS (m/z): 602 [(M+NH₄)⁺J IR (чисто, cm'^: 3402, 1747, 1697, 1609 NMR (DMSO-d₆) δ: 0.83 (ЗН, t, J=7.5), 1.54 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.92-2.99 (2H, m), 3.03-3.32 (5H, m), 3.60 (1H, m), 3.96 (2H, dt, J=l„ 3, 6.6), 4.11 (1H, dd, J=7.0, 11.7), 4.37 (1H, dd, J=1.7, 11.7), 4.50 (2H, dt, J=4.9, 1.5), 4.91 (1H, d, J=7.7), 5.16 (1H, ddt, J=10.6, 1.8, 1.5), 5.21 (1H, d, J=5.1), 5.26 (1H, ddt, J=17.2, 1.8, 1.7), 5.35 (2H, m), 5.89 (1H, ddt, J=17.2, 10.6, 4.9), 6.58 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.16 (1H, dd, J=1.8, 8.4), 7.45 (1H, d, J=8.4), 7.47 (1H, d, J=2.0), 7.93 (1H, d,J=2.2)

Таблица 2

Пр. No.	R¹	физикохимични сВоистВа
5-(1)	—осо-	ESI-MS (m/z): 602 [(M+NH₄)⁺] IR (чисто, cm’¹): 3400,1743,1698, 1609 NMR (DMSO-06) δ: 1.15, 1.17 (ЗН Всяка, и gBeme d, J=6.5), 2.29 (ЗН, s), 2.93-2.99 (2Н, т), 3.03-3.30 (5Н, т), 3.60 (1Н, ddd, J=2.0, 7.0, 9.0), 4.10 (1Н, dd. J=7.0, 11.5), 4.35 (1H, dd, J=2.0, 11.5) . 4.50 (2H, dt, J=5.0, 1.5), 4.70 (1H, xenmem, J=6.5). 4.91 (1H, d, 1=7.5), 5.16 (1H, ddt, J=10.5, 3.5, 1.5), 5.18 (1H, d, 1=5.5), 5.26 (1H, ddt, 1=17.5. 3.5, 1.5), 5.34 (2H, d, J=5.5), 5.89 (1H, ddt, 1=17.0, 10.5, 5.0), 6.57 (1H, s), 6.63 (lH,s), 6.87 (1H, dd, 1=1.0, 2.0), 7.16 (1H, dd, .1=1.5, 8.5) . 7.45 (1H. d, 1=8.5), 7.47 (1H, d, J=1.5), 7.93 (1H. d. 1=2.0)
6-(1)	СНз(СН₂)зОСО-	ESI-MS (m/z): 616 [(M + NH₄) ⁺ ] IR (нуйол, cm'¹): 3470, 3280, 1750, 1700 NMR (DMSO-dfi) δ: 0.84 (ЗН, t, J=7.3), 1.27 (2H, m). 1.51 (2H. m), 2.28 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.03.4 (5H, m), 3.60 (1H, m), 4.00 (2H, dt, J=1.0, 6.6). 4.11 (1H, dd, J=6.7, 1.1.6), 4.37 (1H, dd, J=1.7.11.5), 4.50 (2H, dt, J=4.9,1.5), 4.91 (1H, d, J=7.7). 5.16 (1H, ddt, 1=10.5, 1.7, 1.5), 5.20 (1H, d, 1=5.1), 5.25 (1H, ddt, J=17.3, 1.7, 1.7), 5.34 (1H. d.J=5.3), 5.35 (1H, d, J=5.7), 5.89 (1H, ddt, 1 = 17.4. 10.5, 5.5), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.87 (1H. dd, J=0.9, 2.2), 7.16 (1H, dd, J=1.7, 8.4), 7.45 (1H, d, 1=8.5), 7.46 (1H, d, 1=2.0), 7.93 (1H, d. 1=2.2)

Таблица 3

Пр. No.	R¹ физикохимични свойства
7-(1)	FAB-MS (m/z): 541 f(M+H) ⁺ ] IR (чисто, cm'¹): 3400, 1741, 1700 NMR (DMSO-d₆) δ: 1.95 (ЗН, s), 2.29 (ЗН, s), 2.95-3.02 (2H, m), 3.03-3.32 (5H, CH3CO- , m), 3.55-3.62 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J=7.1, 11.9),4.32 (1H, dd, J=1.8, 11.9), 4.50 (2H, dt, J=5.0, 1.5), 4.90 (1H, d, J=7.5), 5.17 (1H, ddt, J=10.6, 1.8, 1.5), 5.20 (1H, d, J=4.9), 5.26 (1H, ddt, J = 17.4, 1.8, 1.7), 5.30 (1H, d, J=5.5), 5.33 (1H, d, J=5.5), 5.90 (1H, ddt, J=17.2, 10.6, 5.0), 6.58 (1H, s). 6.62 (lH,s), 6.87 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.16 (1H, dd, J=1.7, 8.64), 7.45 (1H, d, J=8.4), 7.48 (1H, d, J=1.7), 7.93 (1H, d, J=2.2)
8-(1)	ESI-MS (m/z): 618 [(M+NH₄) ⁺ ] _CH.(}/^m^OCCr IR (чисто, cm'¹): 3400, 1750, 1700 NMR (DMSO-d₆) §: 2.28 (3H, s), 2.9-3.4 (7H, m), 3.22 (3H, s), 3.48 (2H, m), 3.60 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.13 (2H, m), 4.38 : (1H, m), 4.50 (2H, dt, J=4.9, 1.6), 4.91 (1H, d, J=7.7), 5.16 (1H, m), 5.19 (1H, d, J=5.1), 5.26 (1H, m), 5.34 (1H, d, J=5.5), 5.35 (1H, d, J=5.5), 5.89 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.15 (1H, dd, J=1.8, 8.6), 7.45 (1H, d, J=8.6), 7.47 (1H, d, J=2.3), 7.93 (1H, d, 1 J=2.2)

Таблица 4

Пр. No.	R¹	физикохимични свойства
9-(1)	СН3ОСН2СО-	ESI-MS (m/z): 588 [(M + NH₄)⁺] IR (чисто, cm⁴): 3409,1755, 1699,1609 NMR (DMSO-d₆) δ: 2.29 (ЗН, s), 2.94-3.00 (2H, m), 3.03-3.34 (5H, m), 3.23 (ЗН, s), 3.583.64 (1H. m), 3.93 (1H, d, J=16.5), 4.01 (1H, d. J=16.7), 4.12 (1H, dd, J=6.9, 11.7), 4.40 (1H, dd, J=1.8, 11.7), 4.50 (2H, dt, J=4.9, 1.5), 4.93 (1H, d, J=7.5), 5.16 (1H, ddt, J=10.6, 1.8, 1.5), 5.21 (1H, d, J=5.5), 5.26 (1H, ddt, J=174, 1.8, 1.7), 5.33 (2H, m), 5.89 (1H, ddt. J=17.4, 10.6, 5.0), 6.58 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.17 (1H, dd, J=1.7, 8.4). 7.45 (1H, d, J=8.4), 7.48 (1H, d. J=1.5). 7.93 (1H, d, J=2.0)

(2) Съединенията, изброени в таблици 5-8, са получени по същия начин, както в пример 2-(3).

Таблица 5

ΓΊρ. No.	R¹	физикохимични свойства
3-(2)	CH3CH2OCO-	FAB-MS (m/z): 531 [(M + H) ⁺ J IR (нуйол, cm^): 3300-3500,1733 NMR (DMSO-dg) 5: 1.15, (ЗН, t, J=7.1), 2.24 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.4), 3.14-3.42 (5H, m), 3.62-3.69 (IH, m), 4.06 (2H, q, J=7.1), 4.14 (IH, dd, J=7.0, 11.7), 4.38 (IH, dd, J=2.2, 11.7), 5.02 (IH, d, J=7.3), 5.24 (IH, d, J=4.8), 5.36 (IH, d, J=5.5), 5.38 (IH, d, J=5.3), 6.41 (IH, s), 6.51 (IH, s), 6.87 (IH, dd, J=0.9, 2.2), 7.20 (IH, dd, J=1.8, 8.4), 7.46 (IH, d, J=8.4), 7.51 (IH, d, J=1.3), 7.93 (IH, d, J=2.2), 11.8 (IH, s)
4-(2)	СНз(СН2)₂ОСО-	ESI-MS (m/z): 562 [(M+NH₄) ⁺ J IR (чисто, cm’1): 3432 1746, 1631 NMR (DMSO-dg) δ: 0.83 (ЗН, t, J=7.4), 1.55 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.3), 3.163.33 (3H, m), 3.39 (2H, m), 3.66 (IH, m), 3.97 (2H, t, J=6.6), 4.14 (IH, dd, J=6.8, 11.7), 4.38 (IH, m), 5.02 (IH, d, J=7.3), 5.25 (IH, d, J=4.8), 5.37 (IH, d, J=5.3), 5.40 (IH, d, J=5.1), 6.41 (IH, s), 6.52 (IH, s), 6.87 (IH, dd, J=0.9, 2.2), 7.20 (IH, dd, J=1.7, 8.4), 7.46 (IH, d, J=8.4), 7.51 (IH, d, J=1.3), 7.93 (IH, d, J=2.2), 11.8 (IH, s)

Таблица 6

но ! он

Пр. No.	R¹	физикохимични свойства
5-(2)	—осо-	ESI-MS (m/z): 562 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm⁴): 3603, 3489, 3421, 3291, 1711, 1619 NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15, 1 = 17 (ЗН всяка, и двете d, J=6.5), 2.25 (ЗН, s), 2.99 (2Н, t, J=7.5), 3.17-3.42 (5Н, т), 3.64 (1Н, ddd, J=2.0, 7.0, 9.0), 4.12 (1Н, dd, J=7.0, 11.5), 4.36 (1H, dd, J=2.0, 11.5), 4.71 (1H, xenmemp J=6.5), 5.02 (1H, d, J=7.5), 5.24 (1H, d, J=5.0), 5.37, 5.40 (1H всяка, и двете d, J=5.5), 6.40, 6.52 (1H всяка, и двете s), 6.88 (1H, dd, J=1.0, 2.0), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 8.5), 7.46 (1H, d, J=8.5), 7.51 (1H, d, J=2.0), 7.93 (1H, d, J=2.0), 11.8 (1H, s)
6-(2)	СН₃(СН₂)зОСО-	ESI-MS (m/z): 576 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm'^): 3400, 1745, 1630 NMR (DMSO-d₆) δ: 0.83 (ЗН, t, J=7.3), 1.27 (2H, m), 1.51 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7.6), 3.1-3.4 (5H, m), 3.66 (1H, m), 4.02 (2H, t, J=6.6), 4.14 (1H, dd, J=6.8, 11.5), 4.38 (1H, dd, J=1.5, 11.5), 5.02 (1H, d, J=7.5), 5.24 (1H, d, J=4.9), 5.37 (1H, d, J=5.3), 5.39 (1H, d, J=5.1), 6.41 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J=l.l, 2.2), 7.20 (1H, dd, J=1.7, 8.6), 7.46 (1H, d, J=8.6), 7.51 (1H, d, J=1.3), 7.93 (1H, d, J=2.2), 11.8 (1H, s)

Пр. No.	R¹	физикохимични свойства
7-(2)	CH3CO-	Темп, на топене 86°С ~ (постепенно се разлага) FAB-MS (m/z): 523 [(М+Н)⁺] IR (нуйол. cm⁴): 3400-3500,1738, 1713 NMR (DMSO-d₆) δ: 1.97, (ЗН, s), 2.25 (ЗН, s), 2.99 (2H, t, J=7.7), 3.14-3.49 (5H, m), 3.63 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=7.1, 14.3), 4,4 (1H, m), 5.01 (1H, d, J=7.5), 5.25 (1H, d, J=4.8), 5.33 (1H, d, J=5.5), 5.39 (1H, d, J=5.1), 6.41 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.21 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.47 (1H, d, J=8.4), 7.52 (1H, d, J=1.3), 7.94 (1H, d, J=2.2), 11.7 (1H, s)
’ 8-(2)	nco- сн₃о^\/	ESI-MS (m/z): 578 [(M+NH₄)⁺] IR (чисто, cm⁴): 3430,1750, 1630 NMR (DMSO-d₆) δ: 2.24 (ЗН, s), 2.99 (2H, t, J = 7.3), 3.15-3.45 (5H, m), 3.21 (3H, s), 3.48 (2H, m), 3.63 (1H, m), 4.14 (3H, m), 4.40 (1H, dd. J=1.9, 11.4), 5.02 (1H, d, J=7.3), 5.23 (1H, d. J=4.9), 5.36 (1H, d, J =5.3), 5.38 (1H, d, J=5.1), 6.41 (1H, d, J=0.7), 6.52 (1H, d, J=0.7), 6.87 (1H, dd, J = 1.1, 2.2), 7.20 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.46 (1H, d, J=8.4), 7.51 (1H, d, J=l.l), 7.92 (1H, d, J=2.2), 11.8 (1H, s)

Таблица 8

Пр. No.	R¹	физикохимични свойства
9-(2)	СН3ОСН2СО-	Темп, на топене: 65-68°С ESI-MS (m/z): 548 [(Μ+ΝΗ₄)⁺] IR (нуйол, cm'¹): 3475. 1751, 1630 NMR (DMSO-d₆) δ: 2.25 (ЗН, s), 2.99 (2H, t, J=7.5), 3.15-3.42 (5H. m), 3.24 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.96 (1H, d, J=16.5), 4.02 (1H, d, J = 16.7), 4.14 (1H, dd. J=6.9, 11.7), 4,42 (1H, dd, J=16.7, 11.7), 5.02 (1H, d, J=7.3), 5.26 (1H, d, J= 4.8). 5.36 (1H, d, J=5.5), 5.39 (1H, d, J=5.3), 6.41 (1H, s). 6.50 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.20 (1H, dd, J=1.7, 8.4), 7.47 (1H, d, J=8.4), 7.51 (1H, d, J=1.5), 7.94 (1H, d, J=2.2), 11.76 (lH.s)

Пример 10

3-(5-Бензо[Ь]фуранил)-2'-(р-Б-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (400 mg) се разтВаря В триметилортоацетат (5 ml), и към него се прибавя пиридиниев р-толуенсулфонат (22 mg) и сместа се бърка един час при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се изсипва в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Сместа се клати, органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-0-(1метоксиетилиден)-р-Б-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'метилпропиофенон (320 mg).

ESI-MS (m/z): 537 [(M+Na)⁺J, 515 [(M+H)⁺J IR (нуйол, cm’¹): 3423, 1631

NMR (DMSO-d₆) δ: 1.40 (ЗН, s), 2.25 (ЗН, s), 2.99 (2H, t, J=7.5), 3.23 (3H, s), 3.26-3.82 (8H, m), 5.18 (1H, d, J=7.7), 5.38 (1H, d, J=5.3), 5.61 (1H, d, J=5.7), 6.41 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.19 (1H, dd, J= 1.7, 8.4), 7.47 (1H, d, J=8.4), 7.51 (1H, d, J=1.3), 7.94 (1H, d, J=2.2), 11.7 (1H, s).

Пример 11 (1) 3-(5-Бензо[Ь]фуранил)-2'-(Р-0-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (1.87 g) се суспендира в дихлорометан (36 ml) и към него се прибавя р-толуенсулфонова киселина (78 mg) и бензалдехиддиметилацетал (930 mg) при стайна температура. Сместа се бърка 1.5 часа при стайна температура. Сместа се концентрира при понижено налягане и към остатъка се прибавят етилацетат и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Сместа се клати и органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-0-бензилиден-3-0-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (2.03 g).

ESI-MS (m/z): 569 [(M+Na)⁺J, 547 [(M + H)⁺] IR (чисто, cm'¹): 3450, 1631

NMR (DMSO-d₆) δ: 2.09 (ЗН, s), 3.01 (2H, t, J=7.4), 3.34-3.48 (4H, m), 3.58-3.70 (3H, m), 4.23 (1H, m), 5.22 (1H, d, J=7.7), 5.58 (1H, d, J=4.9), 5.59 (1H, s), 5.64 (1H, d, J=5.5), 6.42 (1H, s), 6.59 (1H, s),

6.90 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.22 (1H, dd, J=1.8, 8.4), 7.36-7.53 (7H, m),

7.95 (1H, d, J=2.2), 11.80 (1H, s).

(2) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-О-бензилиден-р-О-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (1.00 g) се разтваря в Ν,Ν-диметилформамид (10 ml) и към него се прибавя имидазол (747 mg) и трет-бутилдиметилхлоросилан (827 mg). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 13 часа и се изсипва в лед-вода. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: хексан/етилацетат), при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2’-(3-О-третбутилдиметилсилил-4,6-0-бензилиден-р-0-глюкопиранозилокси)6'-трет-бутил-диметилсилилокси-4'-метилпропиофенон (1.06 g). FAB-MS (m/z): 797 [(M+Na)⁺]

IR (нуйол, cm'¹): 3459, 1691, 1610

NMR (DMSO-d₆) δ: 0.01 (ЗН, s), 0.09 (ЗН, s), 0.18 (6H, s), 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.93-3.02 (2H, m), 3.04-3.15 (2H, m),

3.28 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.74 (1H, t, J=8.8), 4.18 (1H, m), 5.18 (1H, d, J=7.9), 5.56 (1H, d, J=7.0), 5.58 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.17 (1H, dd, J=1.8, 8.6), 7.36-7.49 (7H, m), 7.93 (1H, d, J=2.2).

(3) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2’-(3-О-трет-бутилдиметилсилил-4,6-О-бензилиден-р-О-глюкопиранозилокси)-6'-третбутил-диметилсилилокси-4'-метилпропиофенон (1.04 g) се разтваря в пиридин (5.4 ml) и към него се прибавя оцетен анхидрид (2.7 ml). Сместа се бърка при стайна температура през нощта и се изсипва в охладен 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с вода и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)2'-(2-О-ацетил-3-О-трет-бутилдиметилсилил-4,6-О-бензилиденР-0-глюкопиранозилокси)-6'-трет-бутилдиметилсилилокси-4'метилпропиофенон (1.09 g).

ESI-MS (m/z): 840 [(M+Na)⁺] IR (чисто, cm’¹): 1753, 1705, 1609

NMR (DMSO-d₆) δ: -0.04 (ЗН, s), 0.00 (ЗН, s), 0.17 (ЗН, s), 0.17 (ЗН, s), 0.78 (9H, s), 0.86 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.80-3.02 (4H, m), 3.62 (1H, t, J=9.0), 3.70-3.85 (2H, m), 4.04 (1H, t, J=9.2),

4.29 (1H, dd, J=3.7, 8.8), 4.93 (1H, t, J=9.0), 5.38 (1H, d, J=8.1),

5.65 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.15 (1H, dd, J=1.8, 8.6), 7.37-7.47 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=8.6), 7.94 (1H, d, J=2.2).

(4) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(2-0-ацетил-3-0-третбутилдиметилсилил-4,6-О-бензилиден-0-О-глюкопиранозилокси)6'-трет-бутилдиметилсилилокси-4'-метилпропиофенон (1.07 g) се разтваря в смес от тетрахидрофуран (23 ml) и оцетна киселина (2.3 ml) и след това се прибавя тетра-п-бутиламониев флуорид (685 mg). Сместа се бърка 25 минути при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в етилацетат и се изсипва в лед-вода. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(2-Оацетил-3-О-трет-оутилдиметилсилил-4,6-О-бензилиден-0-Оглюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (968 mg). FAB-MS (m/z): 725 [(M+Na)⁺]

IR (чисто, cm ²): 1753, 1634

NMR (DMSO-d₆) δ: -0.05 (ЗН, s), 0.00 (ЗН, s), 0.78 (9H, s), 2.03 (ЗН, s), 2.24 (ЗН, s), 2.92-2.99 (2H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.60 (1H, t, J=9.1), 3.72 (1H, t, J=9.3), 3.77-3.85 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J=4.2, 9.2), 4.95 (1H, t, J=8.5), 5.46 (1H, d, J=8.1), 5.64 (1H, s),

6.42 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.20 (1H, dd, J=1.8, 8.3), 7.36-7.46 (5H, m), 7.50 (1H, d, J=8.3), 7.51 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=2.2), 10.7 (1H, s).

(5) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(2-О-ацетил-3-О-третбутилдиметилсилил-4,6-0-оензилиден-3-0-глюкопиранозилокси)6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (958 mg) се разтваря в оцетна киселина (35 ml) и след това се прибавя вода (4 ml) и ртолуенсулфонова киселина (75 mg) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на четири дни. Реакционната смес се изсипва в лед-вода (700 ml) и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(2-0-ацетил-р-0глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (420 mg). Точка на топене: 160°С (стапя се постепенно) ESI-MS (m/z): 518 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm’¹): 3100-3510, 1752

NMR (DMSO-d₆) δ: 1.99 (ЗН. s), 2.22 (ЗН, s), 2.90-2.97 (2H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.42-3.53 (3H, m), 3.72 (1H, m), 4.67 (1H, t, J=5.6), 4.78 (1H, dd, J=8.2, 9.5), 5.20 (1H, d, J=8.1),

5.28 (1H, d, J=5.3), 5.36 (1H. d, J=5.5), 6.39 (1H, s), 6.52 (1H, s),

6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.18 (1H, dd, J=1.7, 8.4), 7.47 (1H, d, J=8.4), 7.50 (1H, d, J=1.3), 7.93 (1H, d, J=2.2), 10.86 (1H, s).

Пример 12 (1) 3-(5-бензо[Ь]фурани\)-2'-(4,6-0-бензилиден-р-0глкжопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (2.02 g) се разтваря в пиридин (20 ml) и към него си прибавя оцетен анхидрид (2.27 g). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4.5 часа и се изсипва в охладен 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира под понижено налягане, при което се получава 3(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(2,3-ди-О-ацетил-4,6-О-бензилиден-3-Пглюкопиранозилокси)-6'-ацетокси-4’-метилпропиофенон (2.37 g). Точка на топене: 200-203°С

ESI-MS (m/z): 690 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm'¹): 1764,1747. 1699,1619

NMR (DMSO-d₆) δ: 1.94 (ЗН. s), 2.01 (ЗН, s), 2.02 (ЗН, s), 2.34 (ЗН, s), 2.87-3.03 (4H, m), 3.76 (1H, t, J=9.9), 3.90 (1H, t, J=9.4), 3.97 (1H, dd, J=4.5, 9.9), 4.44 (1H, dd, J=4.6, 10.0), 5.07 (1H, dd, J=7.9, 8.1), 5.40 (1H, t, J=9.4), 5.63 (1H, s), 5.68 (1H, d, J=7.9), 6.74 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J=0.9, 2.2). 7.00 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=1.8, 8.6), 7.39 (5H, s), 7.49 (1H, d, J=1.3), 7.51 (1H, d, J=8.4), 7.95 (1H, d, J=2.2).

(2) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(2,3-ди-0-ацетил-4,6-0бензилиден-р-0-глкжопиранозилокси)-6'-ацетокси-4'-метилпропиофенон (2.04 g) се суспендира в оцетна киселина (60 ml) и след това се прибавя вода (6 ml) и р-толуенсулфонова киселина (58 mg). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 20 часа и се изсипва в лед-вода (800 ml). Сместа се оставя да престои един час и утаилият се неразтворим смолист материал се отделя чрез филтруване и се разтваря в етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/м етанол), при което се получава 3-(5бензо[Ь]фуранил)-2'-(2,3-ди-О-ацетил-р-О-глюкопиранозилокси)6'-ацетокси-4'-метилпропиофенон (1.72 g).

ESI-MS (m/z): 602 [(M+NHm⁺] IR (нуйол, cm⁴): 3404, 1751

NMR (DMSO-d₆) δ: 1.87 (ЗН, s), 2.00 (ЗН, s), 2.00 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.84-3.11 (4H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.77 (1H, t, J=5.8), 4.89 (1H, dd, J=8.1. 9.7), 5.10 (1H, t, J=9.7), 5.50 (1H, d, J=8.1), 5.59 (1H, d, J=5.7). 6.70 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J= 1.5, 8.5), 7.47-7.50 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=2.2).

Пример 13 (1) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(2,3-ди-О-ацетил-4,6-О- бензилиден-в-0-глюкопиранозилокси)-6'-ацетокси-4'-метилпропиофенон (671 mg) се разтваря в смес от тетрахидрофуран (5 ml), метанол (5 ml) и вода (0.1 ml) и към него си прибавя натриев хидрогенкарбонат (419 mg). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30 часа и се изсипва във вода. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хексан/етилацетат), при което се получава 3-(5-сензо[Ь]фуранил)-2'-(2,3-ди-0-ацетил-

4,6-0-бензилиден-р-0-глюкепиранозилокси)-6'-хидрокси-4'метилпропиофенон (410 mg,.

Точка на топене: 187-189°С ESI-MS (m/z): 648 [(Μ+ΝΗ₄Λ]

IR (чисто, cm^-1): 1754, 1633

NMR (DMSO-d₆) δ: 1.97 (ЗН, s), 2.01 (ЗН, s), 2.25 (ЗН, s), 2.90-2.98 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.76 (1H, t, J=9.9), 3.88 (1H, t, J=9.4),

3.95 (1H, dd, J=4.6, 9.5), 4.32 (1H, dd, J=4.6, 10.1), 5.05 (1H, dd, J=7.9, 9.3), 5.40 (1H, t, J=9.3), 5.63 (1H, s), 5.63 (1H, d, J=7.9), 6.43 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.19 (1H, dd, J=1.7, 8.6), 7.39 (5H, s), 7.50 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=2.2), 10.70 (1H, s).

(2) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(2,3-ди-О-ацетил-4,6-О- бензилиден-3-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4’-метилпропиофенон (395 mg) се разтваря в оцетна киселина (14 ml) и към него се прибавя вода (1.4 ml) и р-толуенсулфонова киселина (12 mg). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на два дена, изсипва се в лед-вода и се оставя да престои един час. Безцветната утайка се отделя чрез филтруване и се разтваря в етилацетат. Сместа се промива с вода , суши се и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5бензо[Ь]фуранил)-2'-(2,3-ди-0-ацетил-3-0-глюкопиранозилокси)6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (297 mg).

Точка на топене: 151-153°С ESI-MS (m/z): 560 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm-¹): 3453, 3288, 1751, 1729 NMR (DMSO-d₆) δ: 1.91 (ЗН. s), 1.99 (ЗН, s), 2.23 (ЗН, s), 2.89-2.96 (2H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.46-3.80 (4H, m), 4.75 (1H, t, J=5.7),

4.88 (1H, dd, J=8.0, 9.8), 5.09 (1H, t, J=9.4), 5.43 (1H, d, J=8.0),

5.58 (1H, d, J=5.7), 6.41 (1H. s), 6.54 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.17 (1H, dd, J=1.8, 8.4). 7.47 (1H, d, J=8.9), 7.49 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=2.2) 10.48 (1H, s).

Пример 14 (1) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-0-бензилиден-р-0глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (600 mg) се разтваря в Ν,Ν-диметилацетамид (4 ml) и към него се прибавя триетиламин (123 mg). Към сместа се прибавя на капки разтвор на метилхлороформиат (115 mg) в Ν,Νдиметилацетамид (2 ml) при охлаждане с лед в продължение на 40 минути. Сместа се бърка при същата температура в продължение на 10 минути и се изсипва в охладен 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2’-(4,6-Обензилиден-р-0-глюкопиранозил-окси)-6'-метоксикарбонилокси4'-метилпропиофенон (637 mg).

ESI-MS (m/z): 622 [(M+NH₄)⁺J

IR (нуйол, cm’¹): 3383, 1762, 1689, 1618

NMR (DMSO-dg) δ: 2.34 (ЗН, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.33-3.47 (2H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.22 (1H, m),

5.28 (1H, d, J=7.9), 5.51 (1H, d, J=5.3), 5.57 (1H, s), 5.68 (1H, d, J=5.9), 6.81 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.09 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=1.7, 8.6), 7.37-7.48 (5H, m), 7.50 (1H, d, J=8.6), 7.50 (1H, d, J=1.7), 7.95 (1H, d, J=2.2). .

(2) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-О-бензилиден-р-О-глюкопиранозилокси)-6'-метоксикарбонилокси-4'-метилпропиофенон (618 mg) се разтваря в оцетна киселина (60 ml) и към него се прибавя вода (1.4 ml) и р-толуенсулфонова киселина (19 mg), и сместа се бърка при стайна температура през нощта. Реакционната смес се изсипва в лед-вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5бензо[Ь]фуранил)-2'-(р-0-глюкопиранозилокси)-6'-метоксикарбонилокси-4'-метилпропиофенон (428 mg).

ESI-MS (m/z): 534 [(M+NH₄J⁺]

IR (чисто, cm’¹): 3387, 1765

NMR (DMSO-d₆) δ: 2.32 (ЗН. s), 2.90-2.98 (2H, m), 3.09-3.50 (7H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 3.74 |3H. s), 4.60 (1H, t, J=5.7), 5.04 (1H, d, J=7.5), 5.08 (1H, d, J=5.3). 5.15 (1H, d, J=4.9), 5.37 (1H, d, J=5.5),

6.78 (1H, m), 6.88 (1H, dd. J=0.9, 2.2), 7.03 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=1.8, 8.4), 7.46 (1H, d, J=8.4), 7.51 (1H, d, J=1.3), 7.93 (1H, d, J=2.2).

Пример 15 (1) Съответните изходни вещества се обработват по същия начин както в пример 14-(1), при което се получава 3-(5бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-О-5ензилиден-р-О-глюко-пиранозилокси)-6'-ацетокси-4'-мети.\пропиофенон.

ESI-MS (m/z): 606 [(M+NH₄)⁺j

IR (нуйол, ст’¹): 3367, 176. 1690, 1617

NMR (DMSO-d₆) δ: 2.03 (ЗН. s), 2.33 (ЗН, s), 2.92-3.00 (2H, m), 3.05-3.73 (7H, m), 4.17-4.27 (1H. m), 5.26 (1H, d, J=7.7), 5.50 (1H, d, J=5.3), 5.58 (1H, s), 5.68 (1H. d, J=5.9), 6.68 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.05 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=1.6, 8.6), 7.37-7.52 (7H, m),

7.95 (1H, d, J=2.2).

(2) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-О-бензилиден-0-О-глюкопиранозилокси)-6'-ацетокси-4'-метилпропиофенон се обработва по същия начин както в пример 14-(2), при което се получава 3- (5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(р-О-глюкопиранозилокси)-6'-ацетокси-4'метилпропиофенон

ESI-MS (m/z): 518 [(M+NH₄)⁺J

IR (чисто, cm“¹): 3393, 1769, 1691, 1618, 1198

NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (ЗН, s), 2.30 (ЗН, s), 2.89-3.02 (2H, m), 3.06-3.51 (7H, m), 3.67-3.75 (1H, m), 4.58 (1H, t, J=5.7), 5.02 (1H, d, J=7.3), 5.05 (1H, d, J=5.1), 5.12 (1H, d, J= 4.8), 5.34 (1H, d, J=5.5),

6.64 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 6.99 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=1.7, 8.4), 7.47 (1H, d, J=8.4), 7.51 (1H, d, J=1.3), 7.93 (1H, d, J=2.0).

Пример 16

3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(Р-О-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (500 mg) се разтваря в Ν,Νдиметилацетамид (3.5 ml) и към него си прибавя триетиламин (315 mg). Към сместа се прибавя на капки ацетилхлорид (282 mg) при охлаждане с лед и сместа се бърка в продължение на 30 минути при охлаждане с лед. и през нощта се бърка при стайна температура. Сместа се изсипва в охладен 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(6-0-ацетил-р-0глюкопиранозилокси)-6'-ацетокси-4'-метилпропиофенон (304 mg).

ESI-MS (m/z): 560 [(M+NH₄)⁺]

IR (чисто, cm^-1): 3417, 1769. 1740, 1695, 1618

NMR (DMSO-d₆) δ: 1.97 (ЗН. s). 2.02 (ЗН, s), 2.31 (ЗН, s), 2.88-2.98 (2H, m), 3.04-3.32 (5H, m). 3.62-3.70 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=7.2, 14.1), 4.35 (1H, dd, J=1.8, 11.7), 5.04 (1H, d, J=7.5), 5.25 (1H, d,

J=4.9), 5.34 (IH, d, J=5.3), 5.44 (IH, d, J=5.5), 6.67 (IH, s), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 6.95 (IH, s), 7.18 (IH, dd, J=1.8, 8.4), 7.47 (IH, d, J=8.4), 7.50 (IH, d, J=1.5), 7.94 (IH, d, J=2.2).

Пример 17 (1) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(р-0-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (3.0 g) се разтваря в 2,4,6колидин (33 ml). Сместа се охлажда до -40°С със сух ацетон и към нея се прибавя на капки и при разбъркване разтвор на 4нитрофенилхлороформиат (1.71 g) в дихлорометан (8.6 ml). Сместа се бърка при -40°С в продължение на 1.5 часа, при стайна температура в продължение на един час и след това при 53°С в продължение на три часа. След охлаждане реакционната смес се изсипва в охладена 10%-на солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/ацетон), при което се получава 3-(5бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-0-карбонил-р-0-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (2.16 g).

FAB-MS (m/z): 507 [(M+Na)⁺], 485 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm'¹): 3386, 1753, 1630

NMR (DMSO-d₆) δ: 2.25 (ЗН, s), 2.99 (2H, t, J=7.4), 3.30-3.40 (3H. m), 3.64 (IH, m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.26 (IH, dd, J=9.3, 9.7), 4.49 (IH, dd, J=5.3, 9.2), 5.26 (IH, d, J=7.9), 5.80 (IH, d, J=5.9), 5.86 (IH, d, J=5.7), 6.43 (IH, s), 6.55 (IH, s), 6.89 (IH, dd, J=0.9, 2.2), 7.19 (IH, dd, J = 1.8, 8.6), 7.49 (IH, d, J=8.6), 7.50 (IH, d, J=1.9), 7.94 (IH, d, J=2.2), 11.6 (IH, s).

(2) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-0-карбонил-р-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (2.13 mg) се разтваря в метанол (40 ml) и към него се прибавя р- толуенсулфонова киселина (84 mg), и сместа се бърка при стайна температура в продължение на един час. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се изсипва в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Сместа се клати и органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/ацетон), при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(4-0-метоксикарбонил-ь-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (986 mg).

ESI-MS (m/z): 534 [(M+NH₄)⁺] ¹

IR (чисто, cm⁴): 3459,1752,1631

NMR (DMSO-dg) a: 2.24 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=7.4), 3.32-3.45 (4H, - i m), 3.49-3.60 (2H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.54 (1H, t, .1=9.6), 4.82 (1H, t, J=5.6), 5.12 (1H, d, J=7.7), 5.52 (1H, d, .1=5.7), -

5.60 (1H, d, J=5.7), 6.44 (1H, d, .1=0.6), 6.56 (Ш, d, J=0.9), 6.90 (1H, dd, J=0.9, 2.2), 7.22 (1H, dd, J=1.7, 8.4), 7.47 (1H, d, J=8.4), 7.54 (1H, d, J=1.3), 7.93 (1H, d, J=2.2), 11.8 (1H, s).

Пример 18

Към разтвор на 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(ь-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4’-метилпропиофенон (10 g) в 2,4,6колидин (100 ml) се прибавя на капки метилхлороформиат (10.31

g) при 0°С и сместа се бърка при 0°С в продължение на 23 часа. Реакционната смес се изсипва в смес от лед и 10%-на солна киселина (300 ml и 300 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (350 ml). Органичната фаза се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът (11.96 g) се разтваря в тетрахидрофуран (200 ml) и към него се прибавя трет- бутиламин (20 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на четири часа. Реакционната смес се изсипва в смес от лед и 10%-на солна киселина (150 ml и 150 ml) и се екстрахира с етилацетат (250 ml). Органичната фаза се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира два пъти от вода-диетилетердиизопропилетер, при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)2'-(6-0-метоксикарбонил-ь-В-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси4'-метилпропиофенон (9.14 g)

Точка на топене 78-82°С

ESI-MS (m/z): 534 [(M+NH₄)⁺]

IR (нуйол, cm'¹): 3509, 3401, 3172, 1733, 1669, 1632, 1611

Данните от NMR (DMSO-dg) са същите както тези на съединението, получено в пример 2-(3).

Пример 19

3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(ь-0-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (10 g) се разтваря в етиленгликолдиметилетер (30 ml) и към него се прибавя диметилкарбонат (100 ml), Novozyme 435 (2 g, произведено от Novo Nordisk A/S, Denmark) и прах молекулно сито 4A (8 g) и сместа се бърка при 40°С в продължение на 24 часа и при стайна температура в продължение на 14 часа. Реакционната смес се разрежда с хлороформ и неразтворимите вещества се отделят чрез филтруване. филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в етилацетат. Сместа се промива последователно с 10%-на солна киселина, вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане.

Остатъкът се прекристализира три пъти от етеризопропилетер-вода, при което се получава 3-(5бензо[Ь]фураж1л)-2'-(6-0-метоксикарбонил-ь-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (7.9 g). физикохимичните свойства на съединението са същите както тези на съединението, получено в пример 18.

Пример 20

Съответните изходни вещества се третират по същия начин както в пример 1, при което се получава 3-(5бензо[Ь]фуранил)-2'-(ь-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'етилпропиофенон.

Точка на топене 146-148.5°С ESI-MS (m/z): 490 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm’¹): 3600-3200,1633, 1605

NMR (DMSO-d₆) d: 1.15 (3H, t, J=7.5), 2.55 (2H, q, J=7.5), 3.00 (2H, t, J=7.5), 3.10-3.50 (7H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 4.61 (1H, t, J=5.5), 4.98 (1H, d, J=7.5), 5.06 (1H, d, J=5.5), 5.14 (1H, d, J=5.0),

5.31 (1H, d, J=5.5), 6.42 (1H, d, J=1.5), 6.57 (1H, d, J=1.5), 6.88 (1H, dd, J=1.0, 2.0), 7.22 (1H, dd, J=2.0, 8.5), 7.46 (1H, d, J=8.5), 7.53 (1H, d, J=2.0), 7.93 (1H, d, J=2.0), 11.9 (1H, s).

Пример 21

2-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-ь-О-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилацетофенон (100 g) се разтваря в смес от охладен етанол (800 ml) и 50%-ен воден разтвор на калиев хидроксид (200 g) и към него се прибавя 5-формилбензо[Ь]фуран (30.91 g). Сместа се бърка през нощта при стайна температура и под аргонова атмосфера. Към реакционната смес се прибавя Ν,Ν-диметилацетамид (400 ml), безводен пиперазин (17.35 g) и 10%-ен паладий върху въглен (51.4% водна, 9.4 g) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на два часа под атмосферно налягане на водород. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се промива с диизопропилетер и се подкислява с 18%-на солна киселина при охлаждане с лед. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива последователно с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира два пъти от вода-ацетонитрил, при което се получават безцветни кристали (66.86 g), които се обединяват със съединението (137.6 g), получено по същия начин. Обединеният продукт (204.46 g) се прекристализира от вода-етанол, при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(ь-О-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон (195.70 g). физико-химичните свойства на съединението са същите както тези на съединението, получено в пример 1.

Пример 22 (1) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(ь-О-глюкопиранозилокси)-6'алилокси-4'-метилпропиофенон (300 mg), получен в пример 2, се разтваря в тетрахидрофуран (3 ml) и към него си прибавя 2,4,6колидин (315 mg) и дифенилхлорофосфат (486 mg) при охлаждане с лед. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 22 часа под аргонова атмосфера. Реакционната смес се изсипва в охладен 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива последователно с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5- бензо[Ь]фуранил)-2'-(6-0-дифенилфосфоно-ь-0-глюкопиранозилокси)-6'-алилокси-4'-метилпропиофенон (327 mg).

ESI-MS (m/z): 748 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm'¹): 3397,1698, 1609

NMR (DMSO-d₆) d: 2.17 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=7.5), 3.0-3.3 (5H, m), 3.72 (1H, dt, J=9.5, 2.5), 4.30 (1H, ddd, J=5.5, 7.5, 11.5), 4.52 (2H, dt, J=1.5, 5.0), 4.57 (1H, ddd, J=3.5, 5.5, 11.5), 5.00 (1H, d, J=7.5), 5.16 (1H, ddt, 1=11.0, 3.5, 1.5), 5.26 (1H, ddt, J=17.5, 3.5, 1.5), 5.3-5.4 (3H, br), 5.89 (1H, ddt, J=17.5, 11.0, 5.0), 6.55 (1H, s),

6.68 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J=1.0, 2.0), 7.1-7.2 (7H, m), 7.30 (4H, dt, J=8.0, 1.5), 7.44 (1H, d, J=9.5), 7.45 (1H, d, J=2.0), 7.92 (1H, d, J=2.0).

(2) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(6-0-дифенилфосфоно-ь-0глюкопиранозилокси)-6'-алилокси-4'-метилпропиофенон (308 mg), получен в горния (1), се разтваря в ацетонитрил (3 ml) и към него св прибавя амониев формиат (80 mg) и дихлоробис(трифенилфосфин)паладий (II) (3 mg) и сместа се загрява под обратен хладник под аргонова атмосфера в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се в лед-вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива последователно с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ/метанол), при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(6-Одифенилфосфоно-ь-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'метилпропиофенон (246 mg). ESI-MS (m/z): 708 [(M+NH₄)⁺] IR (нуйол, cm^-1): 3405,1630, 1600

NMR (DMSO-d₆) d: 2.13 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=7.0), 3.2-3.5 (5H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 4.55 (1H, ddd, J=3.5, 5.5, 11.5), 5.10 (1H, d, J=8.0), 5.29 (1H, d, J=5.0), 5.41 (1H, d, J=4.5),

5.43 (1H, d, J=5.5), 6.39 (1H, d, J=1.0), 6.57 (1H, d, J=1.0), 6.85 (1H, dd, J=1.0, 2.0), 7.1-7.2 (7H, m), 7.29 (4H, dt, J=8.0, 2.5), 7.44 (1H, d, J=9.5), 7.49 (1H, d, J=2.0), 7.92 (1H, d, J=2.0), 11.84 (1H, s).

(3) 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(6-0-дифенилфосфоно-ь-0глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон (764 mg) се разтваря в 1,4-диоксан (33 ml) и към него се прибавя 0.1 N воден разтвор на натриев хидроксид (33 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2.5 часа под аргонова атмосфера. Към реакционната смес се прибавя амониев хлорид (60 mg) и сместа се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се прибавя етанол и неразтворимите вещества се отделят чрез филтруване. Към филтрата се прибавя изопропанол и утайките се събират чрез филтруване, сушат се, при което се получава 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(4,6-Офосфинико-ь-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'-метилпропиофенон натрий (327 mg) ESI-MS (m/z): 519 [(M+Na)⁺] IR (нуйол, cm^-1): 3300, 1625, 1612

NMR (DMSO-d₆) d: 2.25 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=7.5), 3.3-3.9 (8H, m), 5.15 (1H, d, J=7.5), 5.40 (1H, br), 5.55 (1H, br), 6.41 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J=1.0, 2.0), 7.19 (1H, dd, J= 1.5, 8.5), 7.49 (1H, d, J=8.5), 7.51 (1H, d, J= 1.5), 7.92 (1H, d, J=2.0).

Сравнителен пример 1 (1) Орцинол монохидрат (50 g) се разтваря в пиридин (400 ml) и към него се прибавя оцетен анхидрид (133 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 17 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и полученият остатък се разтваря в етилацетат (500 ml). Сместа се промива последователно с 10%-на солна киселина, вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава орцинолдиацетат (74 g).

EI-MS (m/z): 208 (М⁺)

NMR (CDC1₃) d: 2.27 (6Н, s), 2.35 (ЗН, s), 6.71 (1Н, t, J= 1.8), 6.80 (2H, m) (2) Алуминиев хлорид (19.2 g) се загрява при 90°С в хлоробензен (50 ml) и към него се прибавя на капки разтвор на орцинолдиацетат (10 g) в хлоробензен (8 ml) в продължение на 35 минути. След това сместа се бърка при същата температура в продължение на един час и се охлажда. Реакционната смес се изсипва в лед - 10%-на солна киселина (100 ml - 100 ml), сместа се бърка 30 минути и се екстрахира с етилацетат (100 ml). Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се прибавя хексан (100 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. Утайките се отделят чрез филтруване и се сушат, при което се получава 2',6'-дихидрокси-4'-метилацетофенон (5.9 g), точка на топене 146-148°С.

Сравнителен пример 2

Смес от 2',6'-дихидрокси-4'-метилацетофенон (0.5 g), кадмиев карбонат (2.08 g) и толуен (40 ml) се загрява под обратен хладник, като същевременно разтворителят се отстранява с помощта на Dean-Stark-уловител. След като се отстранят 10 ml от разтворителя, сместа се охлажда до около 80°С и към нея се прибавя 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О62 глюкопиранозилбромид (2.48 g) и сместа се загрява през нощта под обратен хладник. След охлаждане сместа се разрежда с хлороформ и неразтворимите вещества се отстраняват чрез филтруване, филтратът се концентрира и остатъкът се кристализира от метанол, при което се получава 2-(2,3,4,6тетра-О-ацетил-ь-П-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4'метилацетофенон (735 mg).

Точка на топене 140-141.5°С

ESI-MS (m/z): 514 [(M+NH₄)+)

IR (нуйол, cm'¹): 1755,1725, 1650

NMR (DMSO-d₆) a: 1.96 (3H, s), 2.01 (9H, s), 2.56 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.05-4.22 (2H, m), 4.28 (1H, ddd, J=2.6, 5.7, 9.9), 5.00 (1H, dd, J=9.5,9.9), 5.10 (1H, dd, J=8.0, 9.6), 5.39 (1H, t, J=9.5), 5.64 (1H, d, J=8.1), 6.46 (1H, s), 6.48 (1H, s), 11.60 (1H, s).

Сравнителен пример 3

Калиев карбонат (414 g) се суспендира в хлороформ (1.3 1) и към него се прибавя постепенно на капки вода (29 ml). Към сместа се прибавят трибутилбензиламониев хлорид (37 g), 2',6'дихидрокси-4'-метилацетофенон (100 g) и 2,3,4,6-тетра-Оацетил-а-О-глюкопиранозилбромид (419 g) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 27 часа. Към сместа се прибавя вода (21 ml) и се бърка още 2.5 часа. Сместа се неутрализира с 18%-на солна киселина (около 500 ml) при охлаждане с лед. Към сместа се прибавят 18%-на солна киселина (около 200 ml) и вода (500 ml) и хлороформената фаза се отделя, промива се с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. Към остатъка се прибавя метанол (400 ml) и сместа се концентрира при понижено налягане до около половината обем. Прибавя се метанол (2 1) и сместа се загрява слабо, след това се бърка 30 минути при охлаждане с лед. Утайките се отделят чрез филтруване и се сушат при понижено налягане, при което се получава 2-(2,3,4,б-тетра-О-ацетил-ь-О-глюкопиранозилокси)6'-хидрокси-4'-метилацетофенон (239.75 g). физико-химичните свойства на съединението са същите както на съединението, получено в сраВнителен пример 2.

Сравнителен пример 4 (1) 3,5-диметоксианилин (1.0 g) се суспендира в смес от солна киселина (3 ml), оцетна киселина (2 ml) и вода (5 ml) и към него се прибавя на капки разтвор на натриев нитрит (473 mg) във вода (5 ml) при охлаждане с лед в продължение на 15 минути. Десет минути след това към сместа се прибавя разтвор на натриев йодид (1.62 g) във вода (5 ml) и сместа се загрява до 80°С и се бърка един час. Реакционната смес се екстрахира с диетилетер и екстрактът се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: хексан/-етилацетат) и се прекристализира от етилацетат/хексан, при което се получава 3,5диметоксийодобензен (1.05 g), точка на топене 73-74°С (2) 3,5-диметоксийодобензен (1.19 g) се разтваря в оцетна киселина (10 ml) и към него при стайна температура се прибавя 47%-на бромоводородна киселина (10 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 15 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира до сухо при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат и органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава 3,5-дихидроксийодобензен (1.06 g).

EI-MS (m/z): 236 (М⁺)

IR (чисто, cm’¹): 3325,1605

NMR (CDC1₃) d: 5.22 (2H, s), 6.31 (1H, t, J=2.5), 6.79 (2H, d,

J=2.5).

(3) 3,5-дихидроксийодобензен (1.02 g) се разтваря в пиридин (2.8 ml) и към него се прибавя оцетен анхидрид (1.53 g) при стайна температура. Сместа се бърка един час и се изсипва в 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава 3,5диацетоксийодобензен (1.37 g).

EI-MS (m/z): 320 (М⁺), 278. 236 IR (чисто, cm” *): 1771,1586

NMR (CDCI3) d: 2.28 (6H. s), 6.92 (1H, t, J=2.0), 7.36 (2H, d, J=2.0).

(4) 3,5-диацетоксийодобензен (860 mg) се разтваря в 1,4диоксан (4 ml) и към него се прибавят винилтрибутил калай (1.41 g) и дихлоро-бис(трифенилфосфин)паладий (II) (20 mg) при стайна температура. Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 3 часа и се охлажда до стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат и към нея се прибаВя 10%-ен воден разтвор на калиев флуорид. Сместа се бърка 30 минути при стайна температура и неразтворимите вещества се отделят чрез филтруване, филтратът се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 3,5-диацетоксистирен (585 mg).

EI-MS (m/z): 220 (М⁺). 178. 136 IR (чисто, cm'¹): 1771,1610

NMR (CDC1₃) а: 2.29 (6H, s), 5.32 (1H, d, J=11.0), 5.74 (1H, d,

J=17.0), 6.65 (1H, dd, J=11.0, 17.0), 6.82 (1H, t, J=2.0), 7.03 (2H, d,

J=2.0).

(5) 3,5-диацетоксистирен (580 mg) се разтваря в смес от етилацетат (6 ml) и етанол (2 ml) и сместа се подлага на каталитична редукция, като се използВа 10% паладий-въглен (51.4% воден, 50 mg) при атмосферно налягане. Два часа след това катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: хексан/етилацетат), при което се получава

1,3-диацетокси-5-етилбензен (450 mg).

EI-MS (m/z): 222 (М⁺) IR (чисто, cm’¹): 1771, 1616 NMR (CDCI3) a: 1.23 (ЗН, t, J=7.5), 2.28 (6H, s), 2.66 (2H, q, J=7.5), 6.74 (1H, t, J=2.0), 6.82 (2H, d, J=2.0) (6) 1,3-диацетокси-5-етилбензен се обработва no същия начин както в сравнителен пример 1-(2), при което се получава 2', 6-дихидрокси-4'-етилацетофенон, точка на топене 121-123°С.

(7) 2',6'-дихидрокси-4'-етилацетофенон се обработва по същия начин както в сравнителен пример 3, при което се получава 2-(2,3,4,б-тетра-О-ацетил-ь-О-глюкопиранозилокси-б'хидрокси-4'-етилацетофенон, точка на топене 125-127°С. Сравнителен пример 5 (1) Цинк на прах (чистота 85%р 14.75 g) се суспендира в Ν,Ν-диметилформамид (50 ml) под аргонова атмосфера и към него се прибавя на капки и при разбъркване ацетилхлорид (1.06

g) при 50°С в продължение на 10 минути, след това сместа се бърка 15 минути. Към сместа се прибавя на капки разтвор на 3,5-диметоксибензалдехид (10 g) в дибромометан (15.69 g) в продължение на 20 минути, след това се бърка още 30 минути. Реакционната смес се охлажда с лед и към нея се прибавя на капки наситен воден разтвор на амониев хлорид (40 ml), след това се прибавя диетилетер. Неразтворимите вещества се отстраняват чрез филтруване и филтратът се екстрахира с диетилетер. Екстрактът се промива последователно с 10%-на солна киселина, вода, 10%-ен воден разтвор на натриев хидроксид и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава 3,5-диметоксистирен (8.29 g).

EI-MS (m/z): 164 (М⁺), 149, 135, 121

IR (чисто, cm^-1): 1620, 1595

NMR (CDC1₃) d: 3.80 (6Н, s), 5.25 (1Н, dd, J=1.0, 11.0), 5.72 (1H, dd, J=1.0, 17.5), 6.39 (1H, t, J=2.5), 6.57 (2H, d, J=2.5), 6.64 (1H, dd, J=11.0, 17.0).

(2) 3,5-диметоксистирен (8.29 g) се разтваря в смес от метанол (70 ml) и етилацетат (10 ml) и сместа се подлага на каталитично хидриране, като се използва 10% паладий-въглен (51.4% воден, 1.2 g) при атмосферно налягане. Един час след това катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: хексан/етилацетат), при което се получава

1,3-диметокси-5-етилбензен (7.07 g).

EI-MS (m/z): 166 (М⁺), 151, 137

IR (чисто, cm^-1): 1607,1596

NMR (CDCI3) d: 1.22 (ЗН, t, J=7.5), 2.60 (2H, q, J=7.5), 3.78 (6H, s), 6.30 (1H, t, J=2.5), 6.37 (2H, d, J=2.5) (3) 1,3-диметокси-5-етилбензен (7.69 g) се разтваря в оцетна киселина (80 ml) и към него при разбъркване и стайна температура се прибавя 47%-на бромоВодородна киселина. Сместа се загрява под обратен халдник в продължение на три часа, след което се охлажда до стайна температура. Сместа се концентрира до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат. Органичната фаза се промива последователно с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от диизопропилетер/хексан, при което се получава 1,3-дихидрокси-5-етилбензен (5.94 g), точка на топене 97-98°С.

(4) 1,3-дихидрокси-5-етилбензен (5.92 g) се разтваря в пиридин (32 ml) и към него при разбъркване и стайна температура се прибавя оцетен анхидрид (17.5 g). Един час след това сместа се изсипва в охладено 10%-на солна киселина и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива последователно с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава 1,3-диацетокси-5-етилбензен (9.60 g). Физико-химичните свойства са същите както на съединението, получено в сравнителен пример 4-(5).

Съединенията (I) на настоящото изобретение и техните фармацевтично приемливи соли проявяват отлична хипогликемична активност поради това, че повишават отделянето на глюкозата в урината, което се базира на инхибиращото действие върху реабсорбцията на глюкозата в бъбречните тубули. Например, когато настоящите съединения се прилагат орално към плъхове, те повишават количеството на глюкозата в урината повече от 50 пъти в сравнение с флоризин.

Освен това съединенията (I) на настоящото изобретение проявяват ниска токсичност. В допълнение, агликонът на съединенията (I), техният хидролизат, показва изключителна слаба инхибиторна активност спрямо транспорта на глюкозата от типа улеснена дифузия.

Следователно, съединенията (I) на настоящото изобретение могат да лекуват хипергликемия, като прекъсват цикъла на самообостряне на глюкозната токсичност, така че съединенията (I) са подходящи за лечение на диабет (напр. diabetes mellitus като инсулинозависим диабет (диабет от I тип), инсулинонезависим диабет (диабет от II тип) или при ректификацията на хипергликемия след хранене.

Claims

1. Пропиофеноново производно с формула (I): ох о където ОХ е хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена, Y е нисша алкилова група, a Z е β-Dглюкопиранозилова група, където една или повече хидроксилни групи могат да бъдат евентуално защитени, или негова фармацевтично приемлива сол.

2. Съединение съгласно претенция 1, където Z е (i) β-D- глюкопиранозилова група, където една или повече хидроксилни групи могат да бъдат евентуално ацилирани, (ii) β-Dглюкопиранозилова група, където две хидроксилни групи се комбинират и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси, бензилидендиокси, фосфиникодиокси или карбонилдиокси заедно със защитните си групи, или (iii) в-О-глюкопиранозилова група, където една или две хидроксилни групи са ацилирани, а другите две хидроксилни групи се комбинират и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси, бензилидендиокси.

фосфиникодиокси или карбонилдиокси заедно със защитните си групи.

3. Съединение съгласно претенция 2, където Z е β-Dглюкопиранозилова група, където една или повече хидроксилни групи могат да бъдат евентуално ацилирани с група, избрана от нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкокси-нисш алканоил и нисш алкокси-нисш алкоксикарбонил или β-Dглюкопиранозилова група, където две хидроксилни групи се комбинират и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси, или фосфиникодиокси заедно със защитните си групи.

4. Съединение съгласно претенция 3, където Z е b-Dглюкопиранозилова група, в която 2-хидроксигрупата или 2- и 3хидроксигрупите, или 4-хидроксигрупата, или 6-хидроксигрупата могат да бъдат евентуално ацилирани с група, избрана от нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкокси-нисш алканоил и нисш алкокси-нисш алкоксикарбонил, или е b-Dглюкопиранозилова група, в която 4- и 6-хидроксигрупите се комбинират и образуват 1-нисш алкокси-нисш алкилидендиокси или фосфиникодиокси заедно със защитните си групи.

5. Съединение съгласно претенция 4, където ОХ е хидроксилна група, нисш алканоилокси или нисш алкоксикарбонилокси, Z е b-D-глюкопиранозилова група, 2-0- (нисш алканоил)-ь-0-глюкопиранозилова група, 2,3-ди-О-(нисш алканоил)-ь-0-глюкопиранозилова група, алкоксикарбонил)-ь-0-глюкопиранозилова група, алканоил)-ь-0-глюкопиранозилова група, алкоксикарбонил)-ь-0-глюкопиранозилова група, алкокси-нисш алканоил)-ь-О-глюкопиранозилова

4-О-(нисш

6-О-(нисш

6-0-(нисш група, 6-0(нисш алкокси-нисш алкоксикарбонил)-ь-0-глюкопиранозилова група, 4,6-0-( 1-нисш алкокси-нисш алкилиден)-ь-О глюкопиранозилова група или 4,6-О-фосфинико-ь-Оглюкопиранозилова група.

6. Съединение съгласно претенция 5, където ОХ е хидроксилна група или нисш алканоилокси, Z е b-Dглюкопиранозилова група, 2,3-ди-О-(нисш алканоил)-ь-Оглюкопиранозилова група, 4-О-(нисш алкокси карбонил)-ь-Оглюкопиранозилова група, 6-0-(нисш алкоксикарбонил)-ь-Оглюкопиранозилова група, 4,6-О-(1-нисш алкокси-нисш алкилиден)-р-0-глюкопиранозилова група или 4,6-0-фосфинко-рD-глюкопиранозилова група.

7. Съединение съгласно претенция 6, където ОХ е хидроксилна група, Y е метилова група или етилова група, Z е βD-глюкопиранозилова група, 4-0-(нисш алкоксикарбонил)ф-Оглюкопиранозилова група. 6-О-(нисш алкоксикарбонил)-р-Оглюкопиранозилова група. 4,6-О-(1-нисш алкокси-нисш алкилиден)-ф-0-глюкопиранозилова група или 4,6-О-фосфинкофD-глюкопиранозилова група.

8. Съединение съгласно претенция 7, където Ζ е β-Dглюкопиранозилова група или 6-О-(нисш алкоксикарбонил)-р-Оглюкопиранозилова група.

9. 3-(5-бензо[Ь]фуранил )-2'-ф-0-глюкопиранозилокси)-6'хидрокси-4'-метилпропиофенон или негова фармацевтично приемлива сол.

10. 3-(5-бензо[Ь]фуранил)-2'-(6-0-метоксикарбонилф-0-глюкопиранозилокси)-6'-хидрокси-4’-метилпропиофенон или негова фармацевтично приемлива сол.

11. Метод за получаване на пропиофеноново производно с формулата ох о (I) където ОХ е хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена, Υ е нисша алкилова група, a Ζ е β-Dглюкопиранозилова група, където една или повече хидроксилни групи могат да бъдат евентуално защитени, или негова фармацевтично приемлива сол_?характеризиращ се с това, че включва редукция на съединение с формула (II) където символите имат същите значения както по-горе и ако е необходимо, последващо превръщане на продукта в негова фармацевтично приемлива сол.

12. Метод за получаване на пропиофеноново производно с формулата (1-Ь) където R¹ е ацилова група. ОХ е хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена и У е нисша алкилова група, или на негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва ацилиране на съединение с формулата (1-а) он където символите са същите, както са дадени по-горе, и ако е необходимо последващо превръщане на продукта в негова фармацевтично приемлива сол.

13. Метод за получаване на пропиофеноново производно с формулата (1-с):

ох о но—

OR³ където R³ е ацилова група, ОХ е хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена и У е нисша алкилова група, или на негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва ацилиране на съединение с формулата (I-d) където R¹³O и R²¹O са защитени хидроксилни групи, а останалите символи са същите, както се дефинирани по-горе, отстраняване на защитните групи от продукта и ако е необходимо последващо превръщане на продукта в негова фармацевтично приемлива сол.

14. Метод за получаване на пропиофеноново производно с формулата (1-е):

където R⁴ е ацилова група, ОХ е хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена, и Y е нисша алкилова група, или на негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва ацилиране на съединение с формулата (I-f) където RⁿO, R²¹O и R^jlO са защитени хидроксилни групи, а останалите символи са същите, както са дефинирани по-горе, отстраняване на защитните групи от продукта и ако е необходимо последващо превръщане на продукта в негова фармацевтично приемлива сол.

15. Метод за получаване на пропиофеноново производно с формулата (I-g):

(i-g) у

където R^z е нисш алкил, ОХ е хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена, и Y е нисша алкилова група, или на негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формулата (I-h) ох о където символите са същите, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (III):

r²oh (III)

Ί6 където R² има значението, дадено по-горе, и ако е необходимо последващо превръщане на продукта в негова фармацевтично приемлива сол.

16. Метод за получаване на пропиофеноново производно с формулата (I-i) където е водороден атом или нисш алкил, a е нисш алкокси, или R⁵ е водороден атом, a R⁶ е фенилова група, или R⁵и R⁶ могат да се комбинират и да образуват оксогрупа, ОХ е хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена, и Y е нисша алкилова група, или на негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формулата (1-а) където символите са същите, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула (IV):

(IV) където А¹ и А² са отцепващи се групи, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, и ако е необходимо последващо превръщане на продукта в негова фармацевтично приемлива сол.

17. Метод за получаване на пропиофеноново производно с формулата (I-j) (I-j) където ОХ¹ е защитена хидроксилна група, Y е нисша алкилова група, a Z е р-О-глюкопиранозилова група, където една или повече хидроксилни групи могат да бъдат евентуално защитени, или на негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва защита на 6'-фенолната хидроксилна група на съединението с формула (1-к): където символите са същите, както са дефинирани по-горе, и ако е необходимо последващо превръщане на продукта в негова фармацевтично приемлива сол.

18. Метод за получаване на пропиофеноново производно с формулата (1-к) ζ

където Y е нисша алкилова група, a Z е р-О-глюкопиранозилова група, където една или повече хидроксилни групи могат да бъдат евентуално защитени, или на негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва отстраняване на защитната група от съединение с формулата (I-j):

където ОХ¹ е защитена хидроксилна група, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, и ако е необходимо последващо превръщане на продукта в негова фармацевтично приемлива сол.

19. Метод за получаване на съединение с формулата (1-1):

ох ⁰

1 I (М) он където ОХ е хидроксилна група, която може да бъде евентуално защитена, и Y е нисша алкилова група, или на негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва хидролиза на съединение с формулата (1-т) където и R¹® са еднакви или различни и както защитните групи за хидроксилната група, така и другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, и ако е необходимо последващо превръщане на продукта в негова фармацевтично приемлива сол.

20. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1 в смес с фармацевтично приемливи носители или разредители.

21. Приложение на съединение съгласно претенция 1 в производството на лекарство за профилактика или лечение на диабет.