KR100333572B1

KR100333572B1 - 프로피오페논유도체및이의제조방법

Info

Publication number: KR100333572B1
Application number: KR1019960052441A
Authority: KR
Inventors: 겐지 쓰지하라; 구니오 사이또; 미쯔야 혼구; 마모루 마쯔모또; 고조 오까
Original assignee: 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1995-11-07
Filing date: 1996-11-06
Publication date: 2002-09-18
Also published as: JPH09124686A; TW460477B; CN1049222C; DE69601345T2; ES2128137T3; US5767094A; SG40895A1; CA2189603A1; EP0773226B1; CA2189603C; JP3059088B2; CN1151405A; ATE175676T1; EP0773226A1; MX9605415A; DE69601345D1; KR970027098A; DK0773226T3

Abstract

하기 화학식 1 의 프로피오페논 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염:

[화학식 1]

(식 중, R' 이 저급 알카노일기이고 R" 는 수소 원자이거나, R' 이 수소 원자이고 R" 는 저급 알콕시카르보닐기이다). 상기 화합물들은 혈당감소 활성이 우수하여 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

프로피오페논 유도체 및 이의 제조 방법 {PROPIOPHENONE DERIVATIVE AND PROCESSES FOR PREPARING THE SAME}

본 발명의 목적은 프로피오페논을 제공하는 것으로, 이는 신장의 관상 포도당 재흡수를 억제하여 요 포도당 증가 활성 및 우수한 혈당감소 활성을 나타내고, 또한 이의 비당체는 촉진화 확산형 포도당 수송체의 매우 약한 억제 활성을 가진다. 본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 본 발명의 프로피오페논 유도체 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 혈당감소제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 프로피오페논 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 혈당감소 활성이 있는 신규 피로피오페논 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

식이요법이 당뇨병 치료에 필수적이지만 식이요법으로 충분히 환자 상태를 조절하지 못할 경우에는 인슐린 또는 경구용 당뇨병 치료제를 부가적으로 사용한다. 당뇨병 치료제로 비구아니드 화합물 및 술포닐우레아 화합물을 사용해왔다. 그러나 이 당뇨병 치료제는 여러 가지 부작용을 갖는다.예를 들어, 비구아니드 화합물은 유산독증을 유발하고, 술포닐우레아 화합물은 중한 혈당감소증을 유발한다. 이러한 환경 하에서 그런 부작용들이 없는 신규의 당뇨병 치료약 개발이 요구되어 왔다.

최근에 과혈당증이 당뇨병의 발생 및 진행성 악화에 관여한다는 것, 즉 포도당 독성 이론이 보고되고 있다. 즉, 만성 과혈당증은 인슐린 분비를 감소시키고 인슐린 저항성을 증가시키도록 하여 결과적으로 혈중 포도당 농도의 증가로 당뇨병을 자기악화시키고 있다 (참고 : Diabetologia, Vol. 28, p. 119 (1985) ; Diabetes Care, Vol. 13, p. 610 (1990) 등). 따라서 과혈당증을 치료함으로써 상기 자기악화 순환을 저지하여 당뇨병의 예방 또는 치료를 가능하게 한다.

과혈당증의 치료법의 하나로, 포도당의 초과량을 직접 요 (尿) 로 배설시켜 혈중 포도당 농도를 정상화시키는 것이 검토된다.

플로리진은 Rosaceae (예 : 사과, 배 등) 의 껍질 및 줄기에 존재하는 글리코시드이다. 최근에 플로리진이 장 및 신장의 융모막에만 존재하는 Na^＋-포도당 공운반체의 억제제이고, 이것에 의해 플로리진이 신장 관상의 포도당 재흡수를 억제하고 포도당의 배출을 증진시켜 혈중 포도당을 조절한다는 것이 밝혀졌다. 플로리진의 이러한 작용을 기재로, 당뇨병 동물의 혈중 포도당 농도를 인슐린을 사용하지 않고 플로리진을 매일 피하투여하여 장기간 정상적인 수준으로 조절하는 경우, 당뇨병 동물의 상태가 회복되어 정상화된다(참조 : Journal of Clinical Investigation, Vol. 79, p. 1510 (1987), ibid. Vol. 80, p. 1037 (1987), ibid. Vol. 87, p. 561 (1991) 등).

그러나 플로리진을 경구 투여할 경우에는 그 대부분이 포도당과 플로리진의 비당체인 플로레틴으로 가수분해되고, 따라서 흡수되는 플로리진의 양이 작아 플로리진의 요 중 포도당 배출 효과가 매우 미비하다. 게다가 플로리진의 비당체인 플로레틴이 촉진화 확산형 포도당 수송체를 강하게 억제하는 것을 공지되어 있는데, 예를 들어 플로레틴을 쥐의 정맥에 투여하는 경우 쥐의 뇌중 포도당 농도가 감소한다 [참조 : Stroke, Vol. 14, p. 388 (1983)]. 따라서 플로리진을 장기간 투여하는 경우에는 여러 가지 조직에 악영향을 끼칠 수 있으므로 플로리진을 당뇨병 치료제로서 사용해 오지 않았다.

본 발명은 신장의 관상 포도당 재흡수를 억제하여 요 포도당 증가 활성 및 우수한 혈당감소 활성을 나타내고, 이의 비당체는 촉진화 확산형 포도당 수송체의 매우 약한 억제 활성을 가지는 프로피오페논을 제공한다. 또한, 활성 성분으로서 본 발명의 프로피오페논 유도체와 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 혈당감소제 및 프로피오페논 유도체의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 1 의 프로피오페논 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다 :

(식 중, R' 이 저급 알카노일기이고 R" 는 수소 원자이거나, R' 이 수소 원자이고 R" 는 저급 알콕시카르보닐기이다).

본 발명의 화학식 1 의 프로피오페논 유도체를 유리 형태 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염의 형태 중 하나로서 본 발명의 목적으로 사용할 수 있다. 약리학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염 등이 가능하다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염을 경구 또는 비경구로 투여할 수 있거나, 경구 투여나 비경구 투여용으로 적합한 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석물과의 혼합물인 약리학적 제제로 조제할 수 있다. 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석물은 예로써 결합제 (예 : 시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제 (예 : 락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비톨, 글리신 등), 윤활제 (예 : 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 등), 분해제 (예 : 감자 전분 등), 습윤제 (예 : 라우릴술폰산나트륨 등) 등을 들 수 있다. 이러한 약리학적 제제는 경구 투여의 경우정제, 캡슐, 분제, 입제 등의 고형 제제 형태 또는 용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 액상 제제 형태로 사용할 수 있다. 비경구적으로 투여되는 경우에는 약리학적 제제를 주사용 증류수, 생물학적 염액, 포도당 수용액 등을 사용한 정맥 점적 제제 또는 주사용 제제의 형태로 사용할 수 있다.

본 화학식 1 의 화합물 투여량은 연령, 체중 및 환자 상태, 또는 치료해야 하는 질병의 중도에 따라 변화하나, 경구 투여인 경우에는 0.1 내지 500 mg/kg/일, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg/일로 할 수 있다. 비경구적 투여의 경우에는 본 화학식 1 의 화합물의 투여량이 0.01 내지 50 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일로 할 수 있다.

R’ 이 저급 알카노일기이고 R" 이 수소 원자인 본 발명의 화학식 1 의 화합물, 즉 화학식 1a 의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염 :

(식 중, R' 이 저급 알카노일기이다) 을 하기 화학식 2 의 프로피오페논 유도체를 알칸술폰산 또는 아릴술폰산으로 반응시키고, 원한다면 이 생성물을 약리학적으로 허용가능한 이의 염으로 전환시켜 제조할 수 있다 :

(여기서, R' 이 저급 알카노일기이다).

상기 반응을 실온 내지 가열 온도, 바람직하게는 실온 내지 50 ℃ 의 온도에서 적합한 유기 용매 내에서 수행할 수 있다. 예로써 메탄올, 에탄올 등과 같은 유기 용매는 반응에 영향을 주지 않는 임의의 것일 수 있다. 알칸술폰산 및 아릴술폰산에는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 있고, 화학식 2 의 출발 화합물 1 몰에 대해 주로 0.05 내지 0.2 몰당량으로 사용된다.

R' 이 수소 원자이고 R" 가 저급 알콕시카르보닐기인 본 발명의 화학식 1 의 화합물, 즉 화학식 1b 의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염 :

(여기서 R" 는 저급 알콕시카르보닐기이다) 은 화학식 3 의 프로피오페논 유도체를 저급 알카놀 및 알칼술폰산 또는 아릴술폰산과 반응시키고, 원한다면 이 생성물을 약리학적으로 허용가능한 이의 염으로 전환시켜서 제조할 수 있다:

상기 반응에 사용되는 저급 알카놀은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올 등과 같은 탄소수 1 - 6 의 직쇄 또는 측쇄 알카놀일 수 있고, 화학식 3 의 출발 화합물 1 몰과 동일 몰량 또는 약간 초과하는 양으로 사용할 수 있다. 상기 언급한 것과 동일한 알칸술폰산 및아릴술폰산을 반응에 사용할 수 있다.

이 반응에서, 시약으로 사용되는 저급 알카놀은 또한 용매로 작용할 수 있으나, 반응에 영향을 끼치지 않는 다른 유기 용매가 사용될 수 있다. 이 반응을 주로 실온 내지 가열 온도의 온도에서 수행할 수 있다.

본 발명에 사용되는 화학식 2 의 출발 화합물을 하기 단계에 따라 제조할 수 있다.

(1) 먼저, 화학식 4 의 아세토페논 화합물 :

(식 중, R"'는 수소 원자 또는 히드록시기의 보호기이다) 을 화학식 5 의 알데히드 화합물로 축합한 후 :

보호기를 제거하여 화학식 6 의 아크릴로페논 유도체를 수득한다 :

(2) 상기 아크릴로페논 유도체 (6)을 환원하여 화학식 7 의 화합물을 수득한다 :

(3) 상기 화합물 7 의 β-D-글루코피라노실기의 4- 및 6- 히드록시기를 보호하여 화학식 8 의 화합물을 수득하고 :

(식 중, R""가 히드록시의 보호기이다), β-D-글루코피라노실기의 2- 및 3- 히드록시기를 저급 알카노일기로 아실화한 후, 보호기를 제거한다.

상기 단계 (1) 에서 화학식 4 의 아세토페논 유도체와 화학식 5 의 알데히드 화합물의 축합 반응을 예를 들어 용매 (메탄올, 에탄올 등과 같은 유기 용매, 또는 이 유기 용매 및 물의 혼합물) 에서, 염기 (알칼리 금속 수산화물 등) 의 존재 하, 냉각하의 온도 내지 가열 온도 (특히 10 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도) 와 같이 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.

화학식 4 의 아세토페논 유도체에서 히드록시기의 보호기는 예를 들어 아세틸기 등과 같은 알카노일기, 벤질기 등과 같은 아르알킬기와 같은 통상적인 보호기가 가능하다.

상기 단계 (2) 에서 화학식 6 의 아크릴페논 유도체의 환원 반응을, 수소화금속을 사용한 환원, 촉매 환원 등과 같은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 수소화금속을 사용한 환원은 용매 내의 수소화금속을 사용하여 수행할 수 있고 촉매 환원은 용매 내의 수소 기체의 대기압 하에서 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.

촉매 환원에서 촉매는 예로써 팔라듐-탄소, 플라티눔-탄소, 산화플라티눔 등과 같은 임의의 통상적인 것을 사용할 수 있다.

수소화금속을 사용한 환원에서 수소화금속은 이중결합을 환원할 수 있는 임의의 것일 수 있다. 그러나 예를 들어 [Synthesis p. 545 (1978)] 에 나와 있는 방법에 따라 제조된 수소화텔루륨나트륨 (NaTeH) 과 같이 케톤을 환원하지 않는 수소화금속을 사용하는 것이 바람직하다. 수소화텔루륨나트륨은 주로 화학식 6 의 화합물 1 몰당량에 대해 1 내지 3 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량으로 사용한다.

상기 환원 반응에서 용매는, 예로써 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세트산 등과 같은 유기 용매, 또는 이러한 유기 용매와 물의 혼합물과 같이 반응에 영향을 주지 않는 임의의 것을 사용할 수 있다.

이 환원 반응을 냉각하의 온도 내지 가열 온도, 바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도에서 수행할 수 있다.

단계 (3)에서 화학식 8 의 화합물에 있는 β-D-글루코피라노실기의 4- 및 6-히드록시기의 보호기는 임의의 통상적인 것을 사용할 수 있다. 그러나 4- 및 6-히드록시기의 이 두 보호기를 결합함으로써 형성되는 벤질리덴기 또는 이소프로필리덴기 등과 같은 알킬리덴기를 사용하는 것이 바람직하다.

단계 (3) 에서 화학식 8 의 화합물의 저급 알카노일기를 사용한 아실화는, 목적하는 알카노일기, 이의 염, 또는 이의 반응 유도체 (이 후, 이 기들을 알카노일화제라고 칭한다) 에 대응하는 알킬카르복실산을 화학식 8 의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

알킬카르복실산 화합물 또는 이의 염과 화학식 8 의 화합물 간의 반응을 적합한 용매 내에서 축합제의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 알킬카르복실산 화합물의 반응 유도체와 화학식 8 의 화합물 간의 반응을 적합한 용매에서 혹은 용매 없이 산 수용체의 존재 또는 부재 하에서 수행할 수 있다.

알킬카르복실산의 염의 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염 등과 같은 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염을 들 수 있다. 알킬카르복실산의 염을 축합 반응에 사용하는 경우에는, 이의 유리산으로의 전환 후 염을 반응에 바람직하게 사용한다.

알킬카르복실산의 반응 유도체의 예로는 대응하는 알킬카르복실산의 산 할로겐화물, 산 무수물 또는 활성 에스테르를 들 수 있다.

축합제는 예로써 디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노인산염, 카르보닐디이미다졸, N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 염화물 등과 같은 임의의 통상적인 것을 들 수 있다.

산 수용체는 예로써 알칼리 금속 수산화물 (예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) ; 알칼리 금속 탄산염 (예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) ; 탄산수소 알칼리금속 (예 : 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) ; 수소화 알칼리 금속 (예 : 수소화나트륨, 수소화칼륨 등)과 같은 무기 염기, 또는 트리-저급 알킬아민 (예 : 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) ; 피리딘 ; 디메틸아미노피리딘 ; 아닐린 ; 디메틸아닐린 등과 같은 유기 염기와 같은 임의의 통상적인 것을 들 수 있다.

용매로는 예로써 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 피리딘 등과 같이 반응에 영향을 주지 않는 임의의 통상적인 것을 들 수 있다.

반응을 냉각 하의 온도 내지 가열 온도, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 100 ℃, 특별하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 수행할 수 있다.

저급-알카노일화 페놀 히드록시기에서 저급 알카노일기의 제거는, 적합한 용매에서 화합물을 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다.

염기로는 예로써 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등과 같은 탄산수소 알칼리 금속인 임의의 통상적인 것을 들 수 있다. 용매로는 예로써 테트라히드로푸란, 메탄올, 물 등과 같이 반응에 영향을 주지 않는 임의의 통상적인 것을 들 수 있다.

반응을 가열하면서, 바람직하게는 25 ℃ 내지 60 ℃의 온도, 특별하게는 25 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 수행할 수 있다.

β-D-글루코피라노실기의 4- 및 6-히드록시기의 보호기 제거는, 알칸술폰산 또는 아릴술폰산의 존재 하, 수성 아세트산에서 수행할 수 있다. 알칸술폰산 및 아릴술폰산으로는 상기의 것들을 들 수 있다. 반응을 바람직하게 실온에서 수행할 수 있다.

화학식 3 의 다른 출발 화합물을 p-니트로페닐 클로로포르메이트 등과 같은 아릴할로겐포르메이트 또는 카르보닐디이미다졸 등과, 화학식 7 의 상기 중간물질을 반응시켜 제조한다.

상기 반응을 냉각 하 온도 내지 실온의 온도에서 2,4,6-콜리딘, 2,6-루티딘, 피리딘, 테트라히드로푸란 등과 같은 적합한 유기 용매에서 수행한다.

(i) Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Vol. 5, p. 1054 (1962) 에 따라, 예로써 수성 아세톤 내 수산화칼륨의 존재 하에 2',6'-디히드록시아세토페논을 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-브롬화글루코피라노실와 반응시키거나,

(ii) 예를 들어, 톨루엔 내 탄산카드뮴의 존재 하에 2',6'-디히드록시아세토페논 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-브롬화글루코피라노실을 환류함으로써 화학식 2 의 상기 출발 물질의 제조에 사용되는 화학식 4 의 아세토페논 유도체를 제조할 수 있다

본 발명에 있어서, 저급 알카노일기는 예로써 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 2-메틸프로피오닐기, 발레릴기 등과 같이 탄소수 2 - 7, 바람직하게는 탄소수 2 - 5 의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기를 의미한다. 저급 알콕시카르보닐기는, 알콕시 부분이 예로써 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등과 같이 탄소수 1 - 6, 바람직하게는 1 - 4 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 알콕시 카르보닐기를 의미한다.

실시예

하기 실시예 및 참조예는 본 발명을 상세하게 설명하나, 본 발명은 거기에 국한되지 않는다.

실시예 1

2'-(2,3-디-O-아세틸-β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]-푸라닐) 프로피오페논 (1000 mg) 을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고 이에 p-톨루엔술폰산 (36 mg) 을 첨가한다. 이 혼합물을 40 ℃ 에서 22.5 시간 동안 교반한다. 냉각 후에 반응 용액에 아세트산에틸 및 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가하고 유기층을 분리하여, 수득하고, 건조하고 증발시켜서 용매를 제거한다. 수득되는 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름-메탄올) 로 정제하여 2'-(2-O-아세틸-β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]-푸라닐) 프로피오페논 (373 mg) 을 수득한다.

m.p. 152 - 156 ℃

ESI-MS (m/z) : 509 [(M+Na)^＋]

IR (nujol) cm^-1: 3450, 3350, 1750, 1630

NMR (DMSO-d₆)δ : 1.98 (3H, s), 2.8-3.1 (4H, m), 3.26 (1H, m), 3.4-3.6 (3H, m), 3.72 (1H, dd, J=5.3, 10.2 Hz), 4.67 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.76(1H, dd, J=8.2, 9.5 Hz), 5.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.27 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.36 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.24 (1H, s)

실시예 2

2'-(4,6-O-옥소메틸렌-β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]-푸라닐) 프로피오페논 (794 mg) 을 메탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 여기에 p-톨루엔술폰산 (32 mg) 을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 용액에 아세트산에틸 및 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가하며 유기층을 분리하여 수득하고, 건조하고 증발시켜서 용매를 제거한다. 수득되는 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름-메탄올) 로 정제하여 담황색 거품으로 2'-(4-O-메톡시카르보닐-β-D-글루코피라노실록시) -6'-히드록시-3-(5-벤조[b]-푸라닐) 프로피오페논 (391 mg) 을 수득한다.

ESI-MS (m/z) : 525 [(M+Na)^＋]

IR (nujol) cm^-1: 3420, 1750, 1625

NMR (DMSO-d₆)δ : 3.00 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.2-3.6 (6H, m), 3.66 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.51 (1H, t, J=9.5 Hz), 4.79 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.51 (1H, d, J=5.9 Hz), 5.57 (1H, d, J=5.9 Hz), 6.56(1H, d, J=8.1 Hz), 6.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.7, 2.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.89 (1H, s)

참조예 1

(1) 2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시아세토페논 (965 mg), 벤조 [b]푸란-5-카르브알데히드 (350 mg) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물에 50 % 수산화칼륨 수용액(2㎖)을 적가하고, 이 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한다. 이 혼합물을 감압 하에 증류하여 용매를 제거하고 이 잔류물에 물 및 디이소프로필 에테르를 첨가한다. 이 혼합물을 교반하고 수층을 분리, 수득한다. 수층을 빙냉 하에 10 % 염산을 사용하여 중성화하고 아세트산에틸로 추출한다. 수득되는 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하여 조 2'-(β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조 [b]푸라닐) 아크릴로페논을 수득한다.

(2) 이에 수득되는 생성물을, 미리 텔루리움 (383 mg) 및 소듐 보로히드리드 (270 mg) 으로 제조한 에탄올 내의 소듐 텔루리움 히드리드 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 반응시킨다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여과물에 물 및 아세트산에틸을 첨가한다. 혼합물을 교반하고, 유기층을 분리하여 수득하고 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-(β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]푸라닐)프로피오페논 (480mg) 을 수득한다.

(3) 상기 (2) 에서 수득되는 생성물(444 mg) 및 이클로로메탄 (8 ml)의 혼합물에 벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (304 mg) 및 p-톨루엔술폰산 (19 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 아세트산에틸에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름-메탄올) 로 정제하여 2'-(4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]푸라닐) 프로피오페논 (584 mg) 을 수득한다.

(4) 상기 (3) 에서 수득되는 생성물 (578 mg)을 피리딘 (5 ml) 에 용해시키고, 거기에 아세트 무수물 (665 mg) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응용액에 아세트산에틸을 첨가하고 그 혼합물을 빙-10 % 염산으로 된 혼합물에 붓는다. 혼합물을 교반하고, 유기층을 분리하여 수득하고, 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거함으로써, 조 2'-(2,3-디-O-아세틸-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실록시)-6'-아세톡시-3- (5-벤조[b]푸라닐) 프로피오페논 (724 mg) 을 수득한다.

(5) 상기 (4) 에 수득되는 생성물 (720 mg) 을 테트라히드로푸란-메탄올 (10 ml-10 ml) 로 된 혼합물에 용해시키고, 여기에 탄산수소나트륨 (428 mg) 및 물 (0.1 ml) 을 첨가하고, 그 혼합물을 50 ℃ 에서 6 시간 반 동안 교반한다. 잔류하는 탄산수소나트륨을 여과하여 제거하고 여과물을 감압 하에농축한다. 수득되는 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고 용액을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름-아세트산에틸) 로 정제하여 2'-(2,3-디-O-아세틸-4,6-O-벤질리덴-β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]푸라닐) 프로피오페논 (520 mg) 을 수득한다.

(6) 상기 (5) 에 수득되는 생성물 (121 mg)을 아세트산에 (5 ml) 에 용해시키고 여기에 물 (0.5 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (5mg) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4 시간 반 동안 교반하고 거기에 물 및 아세트산에틸을 첨가한다. 혼합물을 교반하고 유기층을 분리하여 수득하고, 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 수득되는 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름-메탄올) 로 정제하여 2'-(2,3-디-O-아세틸-β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]푸라닐) 프로피오페논(91.5 mg) 을 수득한다.

m.p. 127-129 ℃

FABMS (m/z) ; 551 [(M+Na)⁺]

NMR (DMSO-d₆)δ : 1.92 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.85 - 3.05 (4H, m), 3.45 - 3.75 (4H, m), 4.75 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.87 (1H, dd, J=8.0, 9.8 Hz), 5.09 (1H, t, J=9.7 Hz), 5.36 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.55 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.2 Hz),7.17 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.19 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.28 (1H, s)

참조예 2

2'-(β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]푸라닐) 프로피오페논 (1333 mg) 을 2,4,6-콜리딘 (15 mg) 에 용해시킨다. 용액을 드라이 아이스-아세톤으로 -40 ℃ 까지 냉각시키고, 거기에 염화메틸렌 (3 ml) 내의 p-니트로페닐 클로로포름산염 (786 mg) 용액을 교반 하에 적가한다. 용액을 -40 ℃ 에서 1 시간 45 분 동안 교반하고, 계속해서 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 50 ℃ 에서 6 시간 반 동안 더 교반한다. 냉각시킨 후에 반응 용액을 차가운 10 % 염산에 넣고 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름-아세톤) 로 정제하여 2'-(4,6-O-옥소메틸렌-β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]푸라닐)프로피오페논(994 mg) 을 수득한다.

m.p. 70 ℃ ∼ (천천히 분해됨)

FAB-MS (m/z) ; 493 [(M+Na)⁺]

IR (nujol) cm^-1: 3400, 1750, 1620

NMR (DMSO-d₆)δ : 2.98 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.23 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.63 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J=8.9, 9.5 Hz), 4.25 (1H,dd, J=9.5, 9.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J=5.5, 9.2 Hz), 5.21 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.77 (1H, d, J=5.9 Hz), 5.84 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J=0.9, 2.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J=1.8, 8.5 Hz), 7.24 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.73 (1H, s)

본 발명의 화학식 1 의 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 이의 염은 혈당감소 활성이 우수하다. 예를 들어, 쥐에 경구 투여한 경우, 상기 실시예에 기재된 본 화합물이 플로리진보다 요 중 포도당 함량을 50 배 초과 증가시킨다.

게다가, 화학식 1 의 화합물은 독성이 낮다. 또한, 화학식 1 의 화합물의 비당체, 이의 가수분해물은 촉진화 확산형 포도당 수송체에 대해 억제활성이 극히 낮다.

따라서, 본 발명의 화학식 1 의 화합물은 과혈당증을 치료할 수 있고, 이로써 포도당 독성의 자동 악화 순환이 저해되기 때문에, 화학식 1 의 화합물은 당뇨병 [예 : 인슐린-의존성 당뇨병 (I 형), 인슐린-비의존성 당뇨병 (II 형 당뇨병과 같은 당뇨병] 의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims

하기 화학식 1 의 프로피오페논 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염 :

[화학식 1]

(식 중, R' 이 저급 알카노일기이고 R" 는 수소 원자이거나, R' 이 수소 원자이고 R" 는 저급 알콕시카르보닐기이다).
제 1 항에 있어서, R' 이 저급 알카노일기이고, R" 는 수소 원자인 프로피오페논 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염.
제 1 항에 있어서, R' 이 수소 원자이고, R" 는 저급 알콕시카르보닐기인 프로피오페논 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염.
하기 화학식 1a 의 프로피오페논 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한이의 염의 제조 방법으로;

[화학식 1a]

(식 중, R' 이 저급 알카노일기이다)

하기 화학식 2 의 프로피오페논 화합물;

[화학식 2]

(식 중, R' 은 상기 정의한 바와 같다) 을 알칸술폰산 또는 아릴술폰산과 반응시키고, 원한다면 이 생성물을 약리학적으로 허용가능한 이의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제조 방법.
하기 화학식 1b 의 프로피오페논 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한이의 염의 제조 방법으로;

[화학식 1b]

(여기서, R" 는 저급 알콕시카르보닐기이다)

하기 화학식 3 의 프로피오페논 화합물;

[화학식 3]

을 저급 알카놀 및 알칸술폰산 또는 아릴술폰산과 반응시키고, 원한다면 이 생성물을 약리학적으로 허용가능한 이의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제조 방법.
약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 부가혼합된, 치료적 유효량의 제 1 항에 기재되어 있는 화합물을 포함하는 약리학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 당뇨병의 예방 및 치료용 약품의 제조에 사용되는 프로피오페논 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염.
2'-(2-O-아세틸-β-D-글루코피라노실록시)-6'-히드록시-3-(5-벤조[b]푸라닐) 프로피오페논.