JP3034192B2 - プロピオフェノン誘導体およびその製法 - Google Patents
プロピオフェノン誘導体およびその製法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血糖降下作用を有
する新規プロピオフェノン誘導体およびその製法に関す
る。
する新規プロピオフェノン誘導体およびその製法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病の治療においては食事療法が必須
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられ
ている。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸
アシドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低
血糖という副作用があり、このような欠点のない新しい
糖尿病治療剤の開発が望まれている。
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられ
ている。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸
アシドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低
血糖という副作用があり、このような欠点のない新しい
糖尿病治療剤の開発が望まれている。
【０００３】近年、糖尿病の発症、並びに進展に高血糖
自身が関与するというグルコース・トキシティー・セオ
リー(Ｇlucose toxicity theory)が提唱されている。す
なわち、慢性的な高血糖がインスリン分泌を低下させる
と共に、インスリン感受性をも低下させ、これがさらな
る血糖の上昇を引き起こし、糖尿病が進展するという悪
循環をうむというものである[ジアベトロジア(Ｄiabeto
logia)第２８巻、第１１９頁(１９８５年)、ジアビーテ
ィーツ ケア(Ｄiabetes Ｃare)、第１３巻、第６１０
頁(１９９０年)等]。従って、高血糖を是正することに
より、前述の悪循環を断ち切り、糖尿病の予防・治療が
可能であるとされている。
自身が関与するというグルコース・トキシティー・セオ
リー(Ｇlucose toxicity theory)が提唱されている。す
なわち、慢性的な高血糖がインスリン分泌を低下させる
と共に、インスリン感受性をも低下させ、これがさらな
る血糖の上昇を引き起こし、糖尿病が進展するという悪
循環をうむというものである[ジアベトロジア(Ｄiabeto
logia)第２８巻、第１１９頁(１９８５年)、ジアビーテ
ィーツ ケア(Ｄiabetes Ｃare)、第１３巻、第６１０
頁(１９９０年)等]。従って、高血糖を是正することに
より、前述の悪循環を断ち切り、糖尿病の予防・治療が
可能であるとされている。
【０００４】高血糖を是正するための一つの方法として
は、余分な糖を直接尿中に排泄させ、血糖値を正常化す
ることが考えられる。フロリジンは、リンゴ、ナシ等の
バラ科植物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、腸管
および腎臓の絨毛膜のみに存在するＮa+−グルコース共
輸送体を阻害することにより、腎臓での糖の再吸収を阻
害し、糖の排泄を促進して血糖を降下させることができ
る。この作用に基づき、フロリジンを糖尿病動物に毎日
皮下投与して高血糖を是正し、血糖値を長期間正常に保
つことにより、糖尿病動物の病態を改善し、正常化する
ことが確認されている[ジャーナル・オブ・クリニカル
・インベスチゲーション(Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest.)第７９
巻、第１５１０頁(１９８７年)、同第８０巻、第１０３
７頁(１９８７年)、同第８７巻、第５６１頁(１９９１
年)等]。
は、余分な糖を直接尿中に排泄させ、血糖値を正常化す
ることが考えられる。フロリジンは、リンゴ、ナシ等の
バラ科植物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、腸管
および腎臓の絨毛膜のみに存在するＮa+−グルコース共
輸送体を阻害することにより、腎臓での糖の再吸収を阻
害し、糖の排泄を促進して血糖を降下させることができ
る。この作用に基づき、フロリジンを糖尿病動物に毎日
皮下投与して高血糖を是正し、血糖値を長期間正常に保
つことにより、糖尿病動物の病態を改善し、正常化する
ことが確認されている[ジャーナル・オブ・クリニカル
・インベスチゲーション(Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest.)第７９
巻、第１５１０頁(１９８７年)、同第８０巻、第１０３
７頁(１９８７年)、同第８７巻、第５６１頁(１９９１
年)等]。
【０００５】しかしながら、フロリジンを経口投与する
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖排泄作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンをラット
に静脈内投与すると脳内グルコース濃度が減少すること
が報告されている[ストローク(Ｓtroke)、第１４巻、第
３８８頁(１９８３年)]ので、長期にわたりこれを使用
すると、いろいろな組織に悪い影響が及ぶことが考えら
れる。そのため、これまでフロリジンを糖尿病治療薬と
して用いようという試みはなされていない。
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖排泄作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンをラット
に静脈内投与すると脳内グルコース濃度が減少すること
が報告されている[ストローク(Ｓtroke)、第１４巻、第
３８８頁(１９８３年)]ので、長期にわたりこれを使用
すると、いろいろな組織に悪い影響が及ぶことが考えら
れる。そのため、これまでフロリジンを糖尿病治療薬と
して用いようという試みはなされていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、腎臓でのグ
ルコースの再吸収阻害に基づく優れた尿糖増加作用を有
し、それにより優れた血糖降下作用を示し、かつ、その
アグリコンは促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著し
く弱いプロピオフェノン誘導体を提供するものである。
ルコースの再吸収阻害に基づく優れた尿糖増加作用を有
し、それにより優れた血糖降下作用を示し、かつ、その
アグリコンは促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著し
く弱いプロピオフェノン誘導体を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式[Ｉ]
【化７】 (式中、Ｒは式：
【化８】 で示される基、Ｘは−Ｏ−または単結合、環Ａはベンゼ
ン環またはピリジン環、Ｒａは水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表すただ
し、環Ａがベンゼン環のときにはＲaは水素原子でない)
で示されるプロピオフェノン誘導体またはその薬理的に
許容しうる塩に関する。
ン環またはピリジン環、Ｒａは水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表すただ
し、環Ａがベンゼン環のときにはＲaは水素原子でない)
で示されるプロピオフェノン誘導体またはその薬理的に
許容しうる塩に関する。
【０００８】本発明の化合物[Ｉ]の具体例としては、一
般式[Ｉ]において、Ｒが低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはハロゲン原子で置換されていることもあるベ
ンゾイル基もしくはフェノキシカルボニル基またはピリ
ジルカルボニル基である化合物である。
般式[Ｉ]において、Ｒが低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはハロゲン原子で置換されていることもあるベ
ンゾイル基もしくはフェノキシカルボニル基またはピリ
ジルカルボニル基である化合物である。
【０００９】本発明の好ましい化合物としては、一般式
[Ｉ]において、Ｒが低級アルキル基、低級アルコキシ
基、またはハロゲン原子で置換されたベンゾイル基；低
級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されたフェ
ノキシカルボニル基；またはピリジルカルボニル基であ
る化合物である。
[Ｉ]において、Ｒが低級アルキル基、低級アルコキシ
基、またはハロゲン原子で置換されたベンゾイル基；低
級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されたフェ
ノキシカルボニル基；またはピリジルカルボニル基であ
る化合物である。
【００１０】優れた薬効を奏する化合物としては、Ｒが
Ｃ1〜Ｃ2のアルコキシ基またはフッ素原子で置換された
ベンゾイル基；Ｃ1〜Ｃ2のアルキル基またはＣ1〜Ｃ2の
アルコキシ基で置換されたフェノキシカルボニル基；ま
たはピリジルカルボニル基である化合物である。
Ｃ1〜Ｃ2のアルコキシ基またはフッ素原子で置換された
ベンゾイル基；Ｃ1〜Ｃ2のアルキル基またはＣ1〜Ｃ2の
アルコキシ基で置換されたフェノキシカルボニル基；ま
たはピリジルカルボニル基である化合物である。
【００１１】本発明のプロピオフェノン誘導体[Ｉ]は、
遊離の形でもまたその薬理的に許容しうる塩の形でも本
発明の目的に用いることができる。薬理的に許容しうる
塩としては、アルカリ金属塩等があげられる。
遊離の形でもまたその薬理的に許容しうる塩の形でも本
発明の目的に用いることができる。薬理的に許容しうる
塩としては、アルカリ金属塩等があげられる。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の化合物[Ｉ]およびその薬
理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与す
ることができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられ
る医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。
かかる医薬担体としては、例えば、結合剤(シロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポ
リビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、コーンス
ターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等)、
潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカ等)、崩壊剤(バレイショデンプ
ン等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)等をあ
げることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与
する場合には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤の如き
固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液
体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合に
は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水
溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とすることができる。
理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与す
ることができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられ
る医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。
かかる医薬担体としては、例えば、結合剤(シロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポ
リビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、コーンス
ターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等)、
潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカ等)、崩壊剤(バレイショデンプ
ン等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)等をあ
げることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与
する場合には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤の如き
固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液
体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合に
は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水
溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とすることができる。
【００１３】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０.１〜５００mg／kg、とり
わけ１〜５０mg／kg、非経口投与の場合には、０.０１
〜５０mg／kg、とりわけ０.１〜１０mg／kgであるのが
好ましい。
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０.１〜５００mg／kg、とり
わけ１〜５０mg／kg、非経口投与の場合には、０.０１
〜５０mg／kg、とりわけ０.１〜１０mg／kgであるのが
好ましい。
【００１４】本発明によれば、目的物である前記一般式
[Ｉ]で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩
は、式[ＩＩ]
[Ｉ]で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩
は、式[ＩＩ]
【化９】 で示される化合物を、式[ＩＩＩ］
【化１０】 （式中、Ｘは−Ｏ−または単結合、環Ａはベンゼン環ま
たはピリジン環、Ｒａは水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。ただし環Ａ
がベンゼン環のときにはＲaは水素原子でない)で示され
るカルボン酸化合物、その塩またはその反応性誘導体で
アシル化し、所望により薬理的に許容しうる塩とするこ
とにより製造することができる。
たはピリジン環、Ｒａは水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。ただし環Ａ
がベンゼン環のときにはＲaは水素原子でない)で示され
るカルボン酸化合物、その塩またはその反応性誘導体で
アシル化し、所望により薬理的に許容しうる塩とするこ
とにより製造することができる。
【００１５】上記アシル化反応は、カルボン酸化合物
[ＩＩＩ]、その塩またはその反応性誘導体と原料化合物
[ＩＩ]を反応させることにより、実施することができ
る。該カルボン酸化合物[ＩＩＩ]またはその塩と原料化
合物[ＩＩ]の反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在また
は非存在下に、また、カルボン酸化合物の反応性誘導体
と原料化合物[ＩＩ]の反応は、適当な溶媒中もしくは無
溶媒で脱酸剤の存在または非存在下に実施することがで
きる。
[ＩＩＩ]、その塩またはその反応性誘導体と原料化合物
[ＩＩ]を反応させることにより、実施することができ
る。該カルボン酸化合物[ＩＩＩ]またはその塩と原料化
合物[ＩＩ]の反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在また
は非存在下に、また、カルボン酸化合物の反応性誘導体
と原料化合物[ＩＩ]の反応は、適当な溶媒中もしくは無
溶媒で脱酸剤の存在または非存在下に実施することがで
きる。
【００１６】カルボン酸化合物[ＩＩＩ]の塩としては、
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩を挙げることができる。こ
れらカルボン酸化合物の塩を縮合反応に用いる場合は、
反応に際して遊離の酸としておくことが好ましい。ま
た、反応性誘導体としては、該カルボン酸化合物[ＩＩ
Ｉ]の酸ハライド、酸無水物、活性エステル等が挙げら
れる。さらに、環Ａがピリジン環の場合は、該反応性誘
導体は、その塩酸塩等の鉱酸塩も含まれる。
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩を挙げることができる。こ
れらカルボン酸化合物の塩を縮合反応に用いる場合は、
反応に際して遊離の酸としておくことが好ましい。ま
た、反応性誘導体としては、該カルボン酸化合物[ＩＩ
Ｉ]の酸ハライド、酸無水物、活性エステル等が挙げら
れる。さらに、環Ａがピリジン環の場合は、該反応性誘
導体は、その塩酸塩等の鉱酸塩も含まれる。
【００１７】縮合剤としては、慣用の縮合剤を用いるこ
とができ、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジエチルシアノホスフェート、カルボニルジイミダゾー
ル、Ｎ,Ｎ−ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)
ホスフィン酸クロリド等を挙げることができる。
とができ、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジエチルシアノホスフェート、カルボニルジイミダゾー
ル、Ｎ,Ｎ−ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)
ホスフィン酸クロリド等を挙げることができる。
【００１８】脱酸剤としては常用の脱酸剤を用いること
ができる。たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機
塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等のトリ低級アルキルアミン；ピリジン；ジメチル
アミノピリジン；アニリン；ジメチルアニリン等の有機
塩基を挙げることができる。溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであればいずれも用いることがで
き、たとえば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、
２,４,６−コリジン等の慣用の溶媒を挙げることができ
る。本反応は冷却下〜加熱下に実施することができ、好
ましくは−４０℃〜室温で好適に実施することができ
る。
ができる。たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機
塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等のトリ低級アルキルアミン；ピリジン；ジメチル
アミノピリジン；アニリン；ジメチルアニリン等の有機
塩基を挙げることができる。溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであればいずれも用いることがで
き、たとえば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、
２,４,６−コリジン等の慣用の溶媒を挙げることができ
る。本反応は冷却下〜加熱下に実施することができ、好
ましくは−４０℃〜室温で好適に実施することができ
る。
【００１９】原料化合物として用いられる式[ＩＩ]の化
合物は、式[ＩＶ]
合物は、式[ＩＶ]
【化１１】 (式中、Ｒ'は水素原子または水酸基保護基を表す)で示
されるアセトフェノン化合物を、式[Ｖ］
されるアセトフェノン化合物を、式[Ｖ］
【化１２】 で示されるアルデヒド化合物と縮合させ、保護基を除去
して、式［ＶＩ]
して、式［ＶＩ]
【化１３】 で示されるアクリロフェノン誘導体を得、これを還元す
ることにより製造することができる。
ることにより製造することができる。
【００２０】上記の方法において、アセトフェノン誘導
体[ＩＶ]とアルデヒド化合物[Ｖ]との縮合反応は、常法
により実施することができ、例えば溶媒中(メタノー
ル、エタノール等の有機溶媒またはこれら有機溶媒と水
との混合溶媒)、塩基(水酸化アルカリ金属等)の存在下
に冷却下〜加熱下(とりわけ１０℃〜３０℃)で実施する
ことができる。なお、アセトフェノン誘導体[ＩＶ]にお
ける水酸基の保護基としては、慣用の保護基が用いら
れ、例えば、アセチル基などのアルカノイル基、ベンジ
ル基などのアラルキル基などが挙げられる。
体[ＩＶ]とアルデヒド化合物[Ｖ]との縮合反応は、常法
により実施することができ、例えば溶媒中(メタノー
ル、エタノール等の有機溶媒またはこれら有機溶媒と水
との混合溶媒)、塩基(水酸化アルカリ金属等)の存在下
に冷却下〜加熱下(とりわけ１０℃〜３０℃)で実施する
ことができる。なお、アセトフェノン誘導体[ＩＶ]にお
ける水酸基の保護基としては、慣用の保護基が用いら
れ、例えば、アセチル基などのアルカノイル基、ベンジ
ル基などのアラルキル基などが挙げられる。
【００２１】上記の反応で得られたアクリロフェノン誘
導体[ＶＩ]の還元反応は常法に従い、金属水素化物によ
る還元、接触水素還元等により実施することができる。
例えば、金属水素化物による還元では、溶媒中、金属水
素化物を用いて、また、接触水素還元では、溶媒中、常
圧水素気流下で触媒を用いて接触還元して実施すること
ができる。具体的には、接触水素還元においては、触媒
としては、常用の触媒を用いることができ、例えば、パ
ラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金等の触媒を好適
に用いることができる。また、金属水素化物による還元
は、二重結合を還元することができる金属水素化物であ
ればいずれも使用することができるが、とりわけケトン
を還元しないものが好ましく、このようなものとして
は、例えば、水素化テルルナトリウム(ＮaＴeＨ)をあげ
ることができる。水素化テルルナトリウムはシンセシス
(Ｓynthesis)、第５４５頁(１９７８年)記載の方法に従
って調製することができ、通常、化合物[ＶＩ]に対し、
１〜３モル当量、とりわけ１〜１.５モル当量使用する
のが好ましい。
導体[ＶＩ]の還元反応は常法に従い、金属水素化物によ
る還元、接触水素還元等により実施することができる。
例えば、金属水素化物による還元では、溶媒中、金属水
素化物を用いて、また、接触水素還元では、溶媒中、常
圧水素気流下で触媒を用いて接触還元して実施すること
ができる。具体的には、接触水素還元においては、触媒
としては、常用の触媒を用いることができ、例えば、パ
ラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金等の触媒を好適
に用いることができる。また、金属水素化物による還元
は、二重結合を還元することができる金属水素化物であ
ればいずれも使用することができるが、とりわけケトン
を還元しないものが好ましく、このようなものとして
は、例えば、水素化テルルナトリウム(ＮaＴeＨ)をあげ
ることができる。水素化テルルナトリウムはシンセシス
(Ｓynthesis)、第５４５頁(１９７８年)記載の方法に従
って調製することができ、通常、化合物[ＶＩ]に対し、
１〜３モル当量、とりわけ１〜１.５モル当量使用する
のが好ましい。
【００２２】また、上記還元反応において用いられる溶
媒は、反応に不活性であればいずれの溶媒も使用するこ
とができ、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、酢酸等の有機溶媒またはこれ
ら有機溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。該
還元反応は冷却下〜加熱下で実施することができ、とり
わけ、１０℃〜３０℃で実施するのが好ましい。
媒は、反応に不活性であればいずれの溶媒も使用するこ
とができ、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、酢酸等の有機溶媒またはこれ
ら有機溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。該
還元反応は冷却下〜加熱下で実施することができ、とり
わけ、１０℃〜３０℃で実施するのが好ましい。
【００２３】前記出発原料化合物[ＩＩ]の製造に用いら
れるアセトフェノン誘導体[ＩＶ]は、(i) ジャーナル
・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｐharm.Ｃhem.)、第５巻、
１０５４頁(１９６２年)に記載の方法に準じて、例え
ば、２',６'−ジヒドロキシアセトフェノンと２,３,４,
６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル
ブロミドを、水酸化カリウムの存在下に含水アセトン中
で反応させるか、あるいは、(ii)例えば、２',６'−ジ
ヒドロキシアセトフェノンと２,３,４,６−テトラ−Ｏ
−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドをトル
エン中、炭酸カドミウムの存在下に加熱、還流すること
により製することができる。
れるアセトフェノン誘導体[ＩＶ]は、(i) ジャーナル
・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｐharm.Ｃhem.)、第５巻、
１０５４頁(１９６２年)に記載の方法に準じて、例え
ば、２',６'−ジヒドロキシアセトフェノンと２,３,４,
６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル
ブロミドを、水酸化カリウムの存在下に含水アセトン中
で反応させるか、あるいは、(ii)例えば、２',６'−ジ
ヒドロキシアセトフェノンと２,３,４,６−テトラ−Ｏ
−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドをトル
エン中、炭酸カドミウムの存在下に加熱、還流すること
により製することができる。
【００２４】本発明において、低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基等の炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を挙げることが
でき、とりわけ炭素数１〜４のものが好ましい。また、
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、tert−ブトキシ基等炭素数１〜６の直
鎖または分岐鎖のアルコキシ基をあげることができ、と
りわけ炭素数１〜４のものが好ましい。
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基等の炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を挙げることが
でき、とりわけ炭素数１〜４のものが好ましい。また、
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、tert−ブトキシ基等炭素数１〜６の直
鎖または分岐鎖のアルコキシ基をあげることができ、と
りわけ炭素数１〜４のものが好ましい。
【００２５】ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素
原子、塩素原子およびヨウ素原子を含む。
原子、塩素原子およびヨウ素原子を含む。
【００２６】
【発明の効果】本発明の化合物[Ｉ]またはその薬理的に
許容しうる塩は、優れた血糖降下作用を示し、例えば、
後記実施例で具体的に例示した化合物をラットに経口投
与した場合、いずれの化合物もフロリジンの３５倍以上
の尿糖量を示した。また、化合物[Ｉ]は毒性が低く、更
に、体内での加水分解で生じるアグリコン部分の促通拡
散型糖輸送担体の阻害作用が弱いという特長も有する。
このため、本発明の化合物[Ｉ]は高血糖を是正し、グル
コース・トキシティーの悪循環を断ち切ることができ、
糖尿病〔例えば、インスリン依存型糖尿病(Ｉ型糖尿
病)、インスリン非依存型糖尿病(ＩＩ型糖尿病)等の真
性糖尿病等〕の予防・治療に効果的に使用することがで
きる。
許容しうる塩は、優れた血糖降下作用を示し、例えば、
後記実施例で具体的に例示した化合物をラットに経口投
与した場合、いずれの化合物もフロリジンの３５倍以上
の尿糖量を示した。また、化合物[Ｉ]は毒性が低く、更
に、体内での加水分解で生じるアグリコン部分の促通拡
散型糖輸送担体の阻害作用が弱いという特長も有する。
このため、本発明の化合物[Ｉ]は高血糖を是正し、グル
コース・トキシティーの悪循環を断ち切ることができ、
糖尿病〔例えば、インスリン依存型糖尿病(Ｉ型糖尿
病)、インスリン非依存型糖尿病(ＩＩ型糖尿病)等の真
性糖尿病等〕の予防・治療に効果的に使用することがで
きる。
【００２７】
【実施例】つぎに、実施例および参考例を挙げて本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れない。
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れない。
【００２８】実施例１ ２'−(β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロ
キシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン
１３３３mgを２,４,６−コリジン１２mlに溶解し、ドラ
イアイス−アセトンにて−４０℃に冷却し、撹拌しなが
らo−メトキシベンゾイルクロリド６１４mgの塩化メチ
レン２ml溶液を滴下する。−４０℃で２時間撹拌した
後、室温で一晩撹拌する。反応液を冷１０％塩酸に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶
媒を留去する。得られた残渣をテトラヒドロフラン−メ
タノール混液(５ml−５ml)に溶解し、重曹６５６mgを加
え、４０℃で６時間撹拌する。反応液に酢酸エチルおよ
び水を加え、有機層を分取し、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒：クロ
ロホルム／メタノール)で精製して、２'−[６−Ｏ−(o
−メトキシベンゾイル)−β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ]−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニ
ル)プロピオフェノン１２２７mgを無色泡状物として得
る。
キシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン
１３３３mgを２,４,６−コリジン１２mlに溶解し、ドラ
イアイス−アセトンにて−４０℃に冷却し、撹拌しなが
らo−メトキシベンゾイルクロリド６１４mgの塩化メチ
レン２ml溶液を滴下する。−４０℃で２時間撹拌した
後、室温で一晩撹拌する。反応液を冷１０％塩酸に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶
媒を留去する。得られた残渣をテトラヒドロフラン−メ
タノール混液(５ml−５ml)に溶解し、重曹６５６mgを加
え、４０℃で６時間撹拌する。反応液に酢酸エチルおよ
び水を加え、有機層を分取し、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒：クロ
ロホルム／メタノール)で精製して、２'−[６−Ｏ−(o
−メトキシベンゾイル)−β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ]−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニ
ル)プロピオフェノン１２２７mgを無色泡状物として得
る。
【００２９】ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：６０１[(Ｍ＋Ｎa)+] ＩＲ(nujol)cm-1：３４００,１７００,１６２５ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈ
z),３.２５−３.７４(６Ｈ,m),３.７６(３Ｈ,s),４.２
３(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.０,１２Ｈz),４.５１(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１.８,１２Ｈz),５.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz),５.２
６(１Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈz),５.３７(２Ｈ,d,Ｊ＝４.３Ｈ
z),６.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz),６.６７(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.１Ｈz),６.８５(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.９,２.２Ｈz),
６.９８(１Ｈ,dt,Ｊ＝０.９,７.５Ｈz),７.０７(１Ｈ,
t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１２(１Ｈ,d,Ｊ＝７.９Ｈz),７.１
７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.５Ｈz),７.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝
８.５Ｈz),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝１.３Ｈz),７.５４(１
Ｈ,dt,Ｊ＝１.８,７.４Ｈz),７.６２(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.
９,７.５Ｈz),７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.９
(１Ｈ,s)
z),３.２５−３.７４(６Ｈ,m),３.７６(３Ｈ,s),４.２
３(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.０,１２Ｈz),４.５１(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１.８,１２Ｈz),５.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz),５.２
６(１Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈz),５.３７(２Ｈ,d,Ｊ＝４.３Ｈ
z),６.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz),６.６７(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.１Ｈz),６.８５(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.９,２.２Ｈz),
６.９８(１Ｈ,dt,Ｊ＝０.９,７.５Ｈz),７.０７(１Ｈ,
t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１２(１Ｈ,d,Ｊ＝７.９Ｈz),７.１
７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.５Ｈz),７.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝
８.５Ｈz),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝１.３Ｈz),７.５４(１
Ｈ,dt,Ｊ＝１.８,７.４Ｈz),７.６２(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.
９,７.５Ｈz),７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.９
(１Ｈ,s)
【００３０】実施例２ 前記実施例１においてアシル化剤としてo−メトキシベ
ンゾイルクロリドの代わりに、p−メトキシベンゾイル
クロリドを用いる以外は実施例１と同様にして、２'−
[６−Ｏ−(p−メトキシベンゾイル)−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ]−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ
[b]フラニル)プロピオフェノンを得る。
ンゾイルクロリドの代わりに、p−メトキシベンゾイル
クロリドを用いる以外は実施例１と同様にして、２'−
[６−Ｏ−(p−メトキシベンゾイル)−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ]−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ
[b]フラニル)プロピオフェノンを得る。
【００３１】m.p.１０７−１１１℃ ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：６０１[(Ｍ＋Ｎa)+] ＩＲ(nujol)cm-1：３３７５,１７２０,１６００ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈ
z),３.２５−３.８１(６Ｈ,m),３.８４(３Ｈ,s),４.２
２(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.３,１２Ｈz),４.５７(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１.８,１２Ｈz),５.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝７.１Ｈz),５.２
７(１Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈz),５.４０(２Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈ
z),６.５４(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈz),６.６９(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.４Ｈz),６.８６(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.８,２.２Ｈz),
７.０３(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.１,９.０Ｈz),７.１１(１Ｈ,
t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.７,８.５Ｈ
z),７.４４(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.４９(１Ｈ,d,Ｊ
＝１.４Ｈz),７.８９(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,８.９Ｈz),
７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.９(１Ｈ,s)
z),３.２５−３.８１(６Ｈ,m),３.８４(３Ｈ,s),４.２
２(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.３,１２Ｈz),４.５７(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１.８,１２Ｈz),５.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝７.１Ｈz),５.２
７(１Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈz),５.４０(２Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈ
z),６.５４(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈz),６.６９(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.４Ｈz),６.８６(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.８,２.２Ｈz),
７.０３(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.１,９.０Ｈz),７.１１(１Ｈ,
t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.７,８.５Ｈ
z),７.４４(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.４９(１Ｈ,d,Ｊ
＝１.４Ｈz),７.８９(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,８.９Ｈz),
７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.９(１Ｈ,s)
【００３２】実施例３ 前記実施例１においてアシル化剤としてo−メトキシベ
ンゾイルクロリドの代わりに、p−メチルフェノキシカ
ルボニルクロリドを用いる以外は実施例１と同様にし
て、２'−[６−Ｏ−(p−メチルフェノキシカルボニル)
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ]−６'−ヒドロキシ
−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノンを淡
黄色泡状物として得る。
ンゾイルクロリドの代わりに、p−メチルフェノキシカ
ルボニルクロリドを用いる以外は実施例１と同様にし
て、２'−[６−Ｏ−(p−メチルフェノキシカルボニル)
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ]−６'−ヒドロキシ
−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノンを淡
黄色泡状物として得る。
【００３３】ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：６０１[(Ｍ＋Ｎa)+] ＩＲ(nujol)cm-1：３３８０,１７６０,１６２５ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.２８(３Ｈ,s),２.９９(２
Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈｚ),３.２−３.４(５Ｈ,m),３.７３
(１Ｈ,m),４.２９(１Ｈ,dd,Ｊ＝６.４,１１.６Ｈz),４.
４６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.９,１１.５Ｈz),５.０５(１Ｈ,d,
Ｊ＝７.５Ｈz),５.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝５.０Ｈz),５.３８
(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈz),５.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈ
z),６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.３Ｈz),６.７０(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.１Ｈz),６.８６(２Ｈ,dd,Ｊ＝０.９,２.２Ｈz),
６.９８(２Ｈ,ddd,Ｊ＝２.１,２.７,８.5Hz),７.１７
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８Ｈｚ),７.２０(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,
８.５Ｈz),７.２３(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.４５(１
Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.５１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz),
７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.８８(１Ｈ,s)
Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈｚ),３.２−３.４(５Ｈ,m),３.７３
(１Ｈ,m),４.２９(１Ｈ,dd,Ｊ＝６.４,１１.６Ｈz),４.
４６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.９,１１.５Ｈz),５.０５(１Ｈ,d,
Ｊ＝７.５Ｈz),５.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝５.０Ｈz),５.３８
(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈz),５.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈ
z),６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.３Ｈz),６.７０(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.１Ｈz),６.８６(２Ｈ,dd,Ｊ＝０.９,２.２Ｈz),
６.９８(２Ｈ,ddd,Ｊ＝２.１,２.７,８.5Hz),７.１７
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８Ｈｚ),７.２０(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,
８.５Ｈz),７.２３(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.４５(１
Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.５１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz),
７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.８８(１Ｈ,s)
【００３４】実施例４ 前記実施例１においてアシル化剤としてo−メトキシベ
ンゾイルクロリドの代わりに、p−メトキシフェノキシ
カルボニルクロリドを用いる以外は実施例１と同様にし
て、２'−[６−Ｏ−(p−メトキシフェノキシカルボニ
ル)−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ]−６'−ヒドロ
キシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン
を得る。
ンゾイルクロリドの代わりに、p−メトキシフェノキシ
カルボニルクロリドを用いる以外は実施例１と同様にし
て、２'−[６−Ｏ−(p−メトキシフェノキシカルボニ
ル)−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ]−６'−ヒドロ
キシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン
を得る。
【００３５】m.p.５７℃〜(徐々に融解) ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：６１７[(Ｍ＋Ｎａ)+] ＩＲ(nujol)cm-1：３４２５,１７６０,１６３０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.９９(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),３.１−３.４(５Ｈ,m),３.７２(１Ｈ,m),３.７３(３
Ｈ,s),４.２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝６.４,１１.６Ｈz),４.４
５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.９,１１.５Ｈz),５.０５(１Ｈ,d,Ｊ
＝７.４Ｈz),５.２５(１Ｈ,d,Ｊ＝４.９Ｈz),５.３９
(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈｚ),５.４２(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈ
z),６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz),６.６９(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.１Ｈz),６.８６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.０,２.２Ｈz),
６.９０(２Ｈ,d,Ｊ＝９.２Ｈz),７.０３(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝
９.２Ｈz),７.２０(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.５Ｈz),７.
２３(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.４５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５
Ｈz),７.５１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz),７.９２(１Ｈ,d,
Ｊ＝２.２Ｈz),１０.８８(１Ｈ,s)
z),３.１−３.４(５Ｈ,m),３.７２(１Ｈ,m),３.７３(３
Ｈ,s),４.２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝６.４,１１.６Ｈz),４.４
５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.９,１１.５Ｈz),５.０５(１Ｈ,d,Ｊ
＝７.４Ｈz),５.２５(１Ｈ,d,Ｊ＝４.９Ｈz),５.３９
(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈｚ),５.４２(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈ
z),６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝７.７Ｈz),６.６９(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.１Ｈz),６.８６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.０,２.２Ｈz),
６.９０(２Ｈ,d,Ｊ＝９.２Ｈz),７.０３(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝
９.２Ｈz),７.２０(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.５Ｈz),７.
２３(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.４５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５
Ｈz),７.５１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz),７.９２(１Ｈ,d,
Ｊ＝２.２Ｈz),１０.８８(１Ｈ,s)
【００３６】実施例５ 前記実施例１においてアシル化剤としてo−メトキシベ
ンゾイルクロリドの代わりに、ニコチノイルクロリド塩
酸塩を用いる以外は実施例１と同様にして、２'−[６−
Ｏ−(ニコチノイル)−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ]−６'−ヒドロキシ−３−（５−ベンゾ[b]フラニル)
プロピオフェノンを得る。
ンゾイルクロリドの代わりに、ニコチノイルクロリド塩
酸塩を用いる以外は実施例１と同様にして、２'−[６−
Ｏ−(ニコチノイル)−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ]−６'−ヒドロキシ−３−（５−ベンゾ[b]フラニル)
プロピオフェノンを得る。
【００３７】m.p.９８−１０１℃ ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：５７２[(Ｍ＋Ｎａ)+]，５５０
[(Ｍ＋Ｈ)+] ＩＲ(nujol)cm-1：１７３０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝７.３Ｈ
z),３.２０−３.４０(５Ｈ,m),３.８２(１Ｈ,t,Ｊ＝８.
３Ｈz),４.３３(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.４,１１.７Ｈz),４.６
４(１Ｈ,dd,Ｊ＝２.１,１１.７Ｈz),５.０３(１Ｈ,d,Ｊ
＝７.３Ｈz),５.２７(１Ｈ,d,Ｊ＝４.７Ｈz),５.４０
(１Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈz),５.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈ
z),６.５２(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６８(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.１Ｈz),６.８６(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.９,２.２Ｈz),
７.０４(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１７(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１.８,８.５Ｈz),７.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈz),７.４
８(１Ｈ,d,Ｊ＝１.３Ｈz),７.５６(１Ｈ,dd,Ｊ＝４.８,
７.５Ｈz),７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),８.２４(１
Ｈ,ddd,Ｊ＝１.９,２.０,８.０Ｈz),８.８３(１Ｈ,d,Ｊ
＝１.７,４.８Ｈz),９.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝１.５Ｈz),１
０.８２(１Ｈ,s)
[(Ｍ＋Ｈ)+] ＩＲ(nujol)cm-1：１７３０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝７.３Ｈ
z),３.２０−３.４０(５Ｈ,m),３.８２(１Ｈ,t,Ｊ＝８.
３Ｈz),４.３３(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.４,１１.７Ｈz),４.６
４(１Ｈ,dd,Ｊ＝２.１,１１.７Ｈz),５.０３(１Ｈ,d,Ｊ
＝７.３Ｈz),５.２７(１Ｈ,d,Ｊ＝４.７Ｈz),５.４０
(１Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈz),５.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈ
z),６.５２(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６８(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.１Ｈz),６.８６(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.９,２.２Ｈz),
７.０４(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１７(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１.８,８.５Ｈz),７.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈz),７.４
８(１Ｈ,d,Ｊ＝１.３Ｈz),７.５６(１Ｈ,dd,Ｊ＝４.８,
７.５Ｈz),７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),８.２４(１
Ｈ,ddd,Ｊ＝１.９,２.０,８.０Ｈz),８.８３(１Ｈ,d,Ｊ
＝１.７,４.８Ｈz),９.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝１.５Ｈz),１
０.８２(１Ｈ,s)
【００３８】実施例６ 前記実施例１においてアシル化剤としてo−メトキシベ
ンゾイルクロリドの代わりに、p−フルオロベンゾイル
クロリドを用いる以外は実施例１と同様にして、２'−
[６−Ｏ−(p−フルオロベンゾイル)−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ]−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ
[b]フラニル)プロピオフェノンを得る。
ンゾイルクロリドの代わりに、p−フルオロベンゾイル
クロリドを用いる以外は実施例１と同様にして、２'−
[６−Ｏ−(p−フルオロベンゾイル)−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ]−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ
[b]フラニル)プロピオフェノンを得る。
【００３９】m.p.６８−７１℃ ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：５８９[(Ｍ＋Ｎa)+] ＩＲ(nujol)cm-1：１７２０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝７.３Ｈ
z),３.２０−３.４０(５Ｈ,m),３.７５−３.８５(１Ｈ,
m),４.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.５,１１.９Ｈz),４.５９
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,１１.７Ｈz),５.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝
７.３Ｈz),５.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝４.５Ｈz),５.３９(１
Ｈ,d,Ｊ＝５.１Ｈz),５.４０(１Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈz),
６.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６７(１Ｈ,d,Ｊ＝
８.１Ｈz),６.86(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),７.０９(１Ｈ,
t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.５Ｈ
z),７.３５(２Ｈ,dd,Ｊ＝８.９,８.９Ｈz),７.４４(１
Ｈ,d,Ｊ＝８.７Ｈz),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz),
７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),７.９９(２Ｈ,dd,Ｊ＝
５.５,８.９Ｈz),１０.８２(１Ｈ,s)
z),３.２０−３.４０(５Ｈ,m),３.７５−３.８５(１Ｈ,
m),４.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.５,１１.９Ｈz),４.５９
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,１１.７Ｈz),５.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝
７.３Ｈz),５.２６(１Ｈ,d,Ｊ＝４.５Ｈz),５.３９(１
Ｈ,d,Ｊ＝５.１Ｈz),５.４０(１Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈz),
６.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６７(１Ｈ,d,Ｊ＝
８.１Ｈz),６.86(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),７.０９(１Ｈ,
t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.１７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.５Ｈ
z),７.３５(２Ｈ,dd,Ｊ＝８.９,８.９Ｈz),７.４４(１
Ｈ,d,Ｊ＝８.７Ｈz),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz),
７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),７.９９(２Ｈ,dd,Ｊ＝
５.５,８.９Ｈz),１０.８２(１Ｈ,s)
【００４０】参考例１ ２'−(２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシアセトフェ
ノン９６５mg、ベンゾ[b]フラン−５−カルバルデヒド
３５０mg、エタノール１０mlの混合物に、５０％水酸化
カリウム水溶液２mlを滴下し、室温で一晩撹拌する。減
圧下溶媒を留去し、残査に水とジイソプロピルエーテル
を加え、撹拌し、水層を分取する。氷冷下水層を１０％
塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有
機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２'−(β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３
−(５−ベンゾ[b]フラニル)アクリロフェノンを得る。
グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシアセトフェ
ノン９６５mg、ベンゾ[b]フラン−５−カルバルデヒド
３５０mg、エタノール１０mlの混合物に、５０％水酸化
カリウム水溶液２mlを滴下し、室温で一晩撹拌する。減
圧下溶媒を留去し、残査に水とジイソプロピルエーテル
を加え、撹拌し、水層を分取する。氷冷下水層を１０％
塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得られた有
機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２'−(β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３
−(５−ベンゾ[b]フラニル)アクリロフェノンを得る。
【００４１】本品を、あらかじめテルル３８３mg、水素
化ホウ素ナトリウム２７０mgより調製した水素化テルル
ナトリウムのエタノール溶液１５mlに加え、室温で２.
５時間反応させる。不溶物を濾去し、濾液に水および酢
酸エチルを加え、撹拌後有機層を分取する。有機層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、２'−(β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ
[b]フラニル)プロピオフェノン４８０mgを得る。
化ホウ素ナトリウム２７０mgより調製した水素化テルル
ナトリウムのエタノール溶液１５mlに加え、室温で２.
５時間反応させる。不溶物を濾去し、濾液に水および酢
酸エチルを加え、撹拌後有機層を分取する。有機層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、２'−(β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ
[b]フラニル)プロピオフェノン４８０mgを得る。
【００４２】ＦＡＢＭＳ(m／z)：４６７[(Ｍ＋Ｎa)+〕 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：３.００(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),３.１−３.４(６Ｈ,m),３.４７(１Ｈ,m),３.７１(１
Ｈ,ddd,Ｊ＝１.７,５.１,１１.４Ｈz),４.５６(１Ｈ,t,
Ｊ＝５.７Ｈz),４.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz),５.０３
(１Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈz),５.１０(１Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈ
z),５.２５(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈz),６.５５(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.２Ｈz),６.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝７.８Ｈz),６.８７
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.０,３.２Ｈz),７.２１(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１.８,８.５Ｈz),７.２４(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.４
６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝１.３Ｈ
z),７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.９８(１Ｈ，
ｓ）
z),３.１−３.４(６Ｈ,m),３.４７(１Ｈ,m),３.７１(１
Ｈ,ddd,Ｊ＝１.７,５.１,１１.４Ｈz),４.５６(１Ｈ,t,
Ｊ＝５.７Ｈz),４.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz),５.０３
(１Ｈ,d,Ｊ＝５.２Ｈz),５.１０(１Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈ
z),５.２５(１Ｈ,d,Ｊ＝５.３Ｈz),６.５５(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.２Ｈz),６.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝７.８Ｈz),６.８７
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.０,３.２Ｈz),７.２１(１Ｈ,dd,Ｊ＝
１.８,８.５Ｈz),７.２４(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈz),７.４
６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝１.３Ｈ
z),７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.９８(１Ｈ，
ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡 幸蔵 埼玉県浦和市鹿手袋３丁目４番16号 シ ャトル中浦和303号 (56)参考文献 特開 平６−199886（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−298790（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−193093（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 15/203 A61K 31/7048 A61P 3/10,43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式[Ｉ] 【化１】 (式中、Ｒは式: 【化２】 で示される基、Ｘは−Ｏ−または単結合、環Ａはベンゼ
ン環またはピリジン環、Ｒaは水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。ただ
し、環Ａがベンゼン環のときにはＲaは水素原子でない)
で示されるプロピオフェノン誘導体またはその薬理的に
許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ｒが低級アルキル基、低級アルコキシ基
またはハロゲン原子で置換されていることもあるベンゾ
イル基もしくはフェノキシカルボニル基またはピリジル
カルボニル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒが低級アルキル基、低級アルコキシ
基、またはハロゲン原子で置換されたベンゾイル基；低
級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されたフェ
ノキシカルボニル基；またはピリジルカルボニル基であ
る請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 一般式[ＩＩ] 【化３】 で示される化合物を、一般式[ＩＩＩ] 【化４】 (式中、Ｘは−Ｏ−または単結合、環Ａはベンゼン環ま
たはピリジン環、Ｒaは水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、またはハロゲン原子を表す。ただし、
環Ａがベンゼン環のときにはＲaは水素原子でない)で示
されるカルボン酸化合物、その塩またはその反応性誘導
体でアシル化し、所望により薬理的に許容しうる塩とす
ることを特徴とする一般式[Ｉ] 【化５】 (式中、Ｒは式: 【化６】 で示される基、環Ａ、ＸおよびＲaは前記と同じ)で示さ
れるプロピオフェノン誘導体またはその薬理的に許容し
うる塩の製法。
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| JP7288489A JP3034192B2 (ja) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
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|---|---|---|---|
| JP7288489A JP3034192B2 (ja) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
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ID=17730879
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| PE20210644A1 (es) | 2018-07-19 | 2021-03-23 | Astrazeneca Ab | METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA |
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| WO2023144722A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
-
1995
- 1995-11-07 JP JP7288489A patent/JP3034192B2/ja not_active Expired - Lifetime
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