JP2906978B2 - 血糖降下剤 - Google Patents
血糖降下剤Info
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Description
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物及びスルホニルウレア系化合物が用いられて
いる。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸ア
シドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血
糖という副作用があり、このような欠点のない新しい糖
尿病治療剤の開発が望まれている。
自身が関与するというグルコース・トキシシティー・セ
オリー(Glucose toxicity theo
ry)が提唱されている。すなわち、慢性的な高血糖が
インスリン分泌とインスリン作用の両方に異常を引き起
こし、これがさらに血糖を高め、糖尿病が進展するとい
うものである〔ジアベトロジア(Diabetolog
ia)、第28巻、第119頁(1985年)〕。
る。すなわち、糖尿病動物の血糖をインスリンを用いず
に長期間正常に保つと糖尿病動物の病態が改善され、正
常化することが確認された〔ジャーナル・オブ・クリニ
カル・インベスチゲーション(J.Clin.Inve
st.)、第79巻、第1510頁(1987年)、
同、第80巻、第1037頁(1987年)、同、第8
7巻、第561頁(1991年)等〕。これらの検証実
験で、血糖を正常に保つ試薬としてフロリジンが皮下投
与で用いられている。
物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、すでに前世紀
に発見され、種々研究されてきた。最近、腸管と腎臓の
絨毛膜にのみ存在するNa+ −グルコース共輸送体の阻
害剤であることがわかり、この実験では、フロリジンは
腎臓での糖の再吸収を阻害し、糖の排泄を促進して高血
糖を是正したものと解釈される。
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖排泄作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンをラット
に静脈内投与すると脳内グルコース濃度が減少すること
が報告されている〔ストローク(Stroke)、第1
4巻、第388頁(1983年)〕ので、長期にわたり
これを使用するといろいろな組織に悪影響が及ぶことが
考えられる。そのためか、これまでフロリジンを糖尿病
の予防または治療に用いようという試みはなされていな
い。
シル)−6’−ヒドロキシジヒドロカルコン、2’−O
−(β−D−グルコピラノシル)−4,6’−ジヒドロ
キシジヒドロカルコン及び2’−O−(β−D−グルコ
ピラノシル)−6’−ヒドロキシ−4−メトキシジヒド
ロカルコンは、葉緑体における光リン酸化を阻害するこ
とが知られている〔バイオケミストリー(Bioche
mistry)、第8巻、第2067頁(1969
年)〕。また、2’−O−(β−D−グルコピラノシ
ル)−4,6’−ジヒドロキシジヒドロカルコンについ
ては、腎臓でのNa+−グルコース共輸送体を阻害する
ことも知られている〔例えば、ビオキミカ・エ・ビオフ
ィジカ・アクタ(Biochim.Biophys.A
cta)、第71巻、第688頁(1963年)〕。し
かし、上記化合物が経口投与でも尿糖増加作用を有する
ことについては何も記載されていない。
も優れた尿糖増加作用を有し、かつ、そのアグリコンは
促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著しく弱いジヒド
ロカルコン誘導体を有効成分とする血糖降下剤を提供す
るものである。
低級アルコキシ基を表す。)で示されるジヒドロカルコ
ン誘導体を有効成分とする血糖降下剤に関する。
誘導体〔I〕は、尿糖増加作用に基づく優れた血糖降下
作用を奏する。例えば、本発明の有効成分〔I〕をラッ
トに投与した場合、24時間に尿中に排泄されたグルコ
ース量はフロリジンを投与した場合の約5〜30倍であ
った。また、本発明の有効成分をグルコース負荷糖尿マ
ウスに経口投与した場合,血糖値の上昇を顕著に抑制し
た。従って、本発明の血糖降下剤は糖尿病の治療・予防
に有用である。本発明の有効成分〔I〕のこのような尿
糖増加作用は腎臓でのグルコースの再吸収阻害によると
考えられ、従来の血糖降下剤にない特徴を有する。
ルコン誘導体の毒性は低く、例えば、2’−O−(β−
D−グルコピラノシル)−6’−ヒドロキシ−4−メト
キシジヒドロカルコンを1000mg/kgの割合で、
ラットに28日間連日経口投与し、観察しても死亡例は
見られなかった。
アグリコンは、フロレチンと異なり、糖とりこみ阻害作
用が著しく弱いという特徴も有する。例えば、ヒト赤血
球とD−〔3− 3H〕グルコースを1分間インキュベー
トし、赤血球の放射能を測定して赤血球における糖とり
こみを調べたところ、検体化合物非添加時を100とし
た場合、本発明の有効成分のアグリコンである2’,
4,6’−トリヒドロキシジヒドロカルコンは92.
7、2’,6’−ジヒドロキシ−4−メトキシジヒドロ
カルコンは91.0であり、一方、フロレチンは13.
7であった。従って、本発明の有効成分のアグリコンの
ヒト赤血球における糖とりこみ阻害作用はフロリジンの
アグリコンであるフロレチンに比べて著しく小さく、本
発明の有効成分が一部加水分解を受けたとしても糖の組
織内濃度の減少は非常に起こりにくいと考えられる。
誘導体の具体例としては、一般式〔I〕において、Rが
水素原子、ヒドロキシ基、又はメトキシ基、エトキシ
基、イソプロポキシ基等の炭素数1〜4の低級アルコキ
シ基である化合物をあげることができる。
Rが水素原子、4−ヒドロキシ基、4−メトキシ基、4
−エトキシ基又は4−イソプロポキシ基等の4−低級ア
ルコキシ基である化合物をあげることができ、とりわけ
優れた治療効果を奏する化合物としては、Rが水素原子
又は4−メトキシ基等の4−低級アルコキシ基である化
合物をあげることができる。
的にも投与することができ、経口及び非経口投与に通常
用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることが
できる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤(シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
ント、ポリビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グ
リシン等)、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等)、崩壊剤(バ
レイショデンプン等)及び湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリ
ウム等)等をあげることができる。また、これら医薬製
剤は、経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁
液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口
投与する場合には、例えば注射用蒸留水、生理的食塩
水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とする
ことができる。
は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の
程度により異なるが、通常1日当たりの投与量は、経口
投与の場合には、1〜100mg/kg、とりわけ5〜
40mg/kg、非経口投与の場合には、0.1〜50
mg/kg、とりわけ0.5〜10mg/kgであるの
が好ましい。
ルコン誘導体〔I〕は、例えば、バイオケミストリー
(Biochemistry)、第8巻、第2067頁
(1969年)記載の方法に準じ、一般式〔II〕
基を表す。)で示されるアセトフェノン誘導体と、一般
式〔III〕
で示されるアルデヒド化合物を溶媒中、塩基(水酸化ア
ルカリ金属等)の存在下に縮合させ、OXが保護された
水酸基である場合は常法により保護基を除去し、一般式
〔IV〕
で示される化合物を製したのち、該化合物を溶媒中、触
媒(パラジウム−炭素等)を用いた接触水素添加又は水
素化テルルナトリウム等の金属水素化物により還元する
ことにより製することができる。
アセチルオキシ基である化合物は、前記バイオケミスト
リー、第8巻、第2067頁(1969年)記載の方法
に準じて、2’,6’−ジヒドロキシアセトフェノンと
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グル
コピラノシルブロミドを水酸化ナトリウムの存在下に含
水アセトン中で反応させるか、あるいは、2’,6’−
ジヒドロキシアセトフェノンと2,3,4,6−テトラ
−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミドを
炭酸カドミウムの存在下にトルエン中で加熱、還流して
製することができる。
は、炭素数1〜6、とりわけ1〜4のものをあげること
ができる。また、本明細書において「2’−O−(β−
D−グルコピラノシル)−」とは、「2’−(β−D−
グルコピラノシルオキシ)−」を意味するものである。
(一群6匹)に検体化合物を経口投与(投与量:100m
g/kg)し、その直後にグルコースを皮下投与(2g
/kg/5ml生理食塩水)した。投与直前及び投与一
定時間後に無麻酔下で尾部血管より採血し、血糖値をグ
ルコース・オキシターゼ法により測定した。一方、検体
化合物の代わりに溶媒を投与したものを対照とした。
コピラノシル)−6’−ヒドロキシ−4−メトキシジヒ
ドロカルコン〔即ち、2’−(β−D−グルコピラノシ
ルオキシ)−6’−ヒドロキシ−4−メトキシジヒドロ
カルコン〕
与群に対し、有意に血糖値が低下していることがわか
る。
匹)に検体投与液を8時間間隔で2回、5ml/kgの
割合で経口投与(投与量:100mg/kg)した。検
体投与液は検体にTween80を添加後、精製水中に
懸濁して調製した。対照群にはTween80を添加し
た精製水のみを投与した。初回投与後24時間、ラット
を代謝ゲージに入れて尿を採取した。尿は尿量を測定し
た後、遠心分離により混雑物を除いてからグルコース・
アナライザー(アペック社製)で尿糖濃度を測定した。
尿量(ml)と尿糖濃度(mg/dl)から24時間に
排泄された尿糖(mg)を算出した。なお、対照群の2
4時間中の尿糖は0−6mgであった。
成分であるジヒドロカルコン誘導体〔I〕を投与した群
は、フロリジン投与の群と比較して、約5〜30倍尿糖
が増加していることがわかる。
チル−β−D−グルコピラノシル)−6’−ヒドロキシ
アセトフェノン1000mg、p−エトキシベンズアル
デヒド466mg、エタノール10mlの混合物に、5
0%水酸化カリウム水溶液1mlを滴下し、室温で一晩
撹拌する。減圧下溶媒を留去し、残査に水とジエチルエ
ーテルを加え、撹拌し、水層を分取する。氷冷下水層を
10%塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得ら
れた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の
2’−O−(β−D−グルコピラノシル)−6’−ヒド
ロキシ−4−エトキシカルコン685mgを得る。
ルコピラノシル)−6’−ヒドロキシ−4−エトキシカ
ルコン665mgをエタノール20mlに溶かし、10
%パラジウム−炭素0.3gを触媒に用いて常圧下、接
触水素還元を行なう。触媒をろ去後、減圧下に濃縮し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、2’−O−(β−D−グルコピラノシル)−6’−
ヒドロキシ−4−エトキシジヒドロカルコン425mg
を得る。物性値は第3表記載の通りである。
表記載の化合物を得る。
酸カドミウム23g、及びトルエン400mlの混合物
をディーン・シュターク蒸留管 (Dien−Stark
trap)で溶媒を除きながら還流する。溶媒を50
ml除いた後、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル
−α−D−グルコピラノシルブロミド27gを加え、1
8時間還流する。不溶物をろ過により除き、ろ液を減圧
下濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、2’−O−(2,3,4,6−テトラ−O
−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−6’−ヒド
ロキシアセトフェノン10.1gを得る。
2.01(9H,s)2.35(3H,s),4.0〜
4.3(3H,m),4.9〜5.1(2H,m),
5.40(1H,dd,J=9.3,9.8Hz),
5.55(1H,d,J=7.8Hz),6.61(1
H,d,J=8.3Hz),6.62(1H,d,J=
8.3Hz),7.26(1H,t,J=8.3H
z),10.81(1H,s) FABMS(m/z):483(MH+ )
ン誘導体〔I〕は、腎臓でのグルコース再吸収阻害に基
づくと思われる尿糖増加作用を有し、それによって優れ
た血糖降下作用を示す。更に、前記フロリジンと異な
り、腸管での加水分解を受けにくいため、経口及び非経
口投与のいずれでも糖尿病の治療又は予防に効果的に使
用することができる。また、本発明の有効成分であるジ
ヒドロカルコン誘導体は毒性が低いとともに、その加水
分解物であるアグリコンは糖とりこみ阻害作用が著しく
弱いという特徴も有し、医薬として安全性が高い。
Claims (5)
- 【請求項1】 一般式〔I〕 【化1】 (但し、Rは水素原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキ
シ基を表す。)で示されるジヒドロカルコン誘導体を有
効成分とする血糖降下剤。 - 【請求項2】 Rが水素原子、4−ヒドロキシ基又は
4−低級アルコキシ基である請求項1記載の血糖降下
剤。 - 【請求項3】 Rが水素原子又は低級アルコキシ基で
ある請求項1記載の血糖降下剤。 - 【請求項4】 Rが水素原子又は4−低級アルコキシ
基である請求項3記載の血糖降下剤。 - 【請求項5】 糖尿病の治療又は予防剤である請求項
1、2、3又は4記載の血糖降下剤。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP2644494A JP2906978B2 (ja) | 1993-02-25 | 1994-02-24 | 血糖降下剤 |
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JP3598893 | 1993-02-25 | ||
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPH06305971A JPH06305971A (ja) | 1994-11-01 |
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Family
ID=26364231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2644494A Expired - Lifetime JP2906978B2 (ja) | 1993-02-25 | 1994-02-24 | 血糖降下剤 |
Country Status (1)
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2065044A1 (en) | 2001-04-04 | 2009-06-03 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6838442B2 (en) * | 2001-04-04 | 2005-01-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-X receptor modulators |
-
1994
- 1994-02-24 JP JP2644494A patent/JP2906978B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2065044A1 (en) | 2001-04-04 | 2009-06-03 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators |
Also Published As
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JPH06305971A (ja) | 1994-11-01 |
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