KR20090012205A - 1'-（1-메틸에틸）-4'-〔（2-플루오로-4-메톡시페닐）메틸〕-5'-메틸-1Ｈ-피라졸-3'-Ｏ-β-Ｄ-글루코피라노시드의 결정형, 이의 제조방법 및 약제 제조를 위한 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드의 결정형, 이의 제조방법 및 약제 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드 결정형, 나트륨-의존성 포도당 협동운반체(cotransporter) SGLT, 인슐린 민감도, 췌장 베타 세포, 고인슐린혈증, 반용매(antisolvent)

Description

1'-（1-메틸에틸）-4'-〔（2-플루오로-4-메톡시페닐）메틸〕-5'-메틸-1Ｈ-피라졸-3'-Ｏ-β-Ｄ-글루코피라노시드의 결정형, 이의 제조방법 및 약제 제조를 위한 이의 용도{Crystalline form of 1'-（1-methylethyl）-4'-〔（2-fluoro-4-methoxyphenyl）methyl〕-5'-methyl-1Ｈ-pyrazol-3'-Ｏ-β-Ｄ-glucopyranoside, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments}

본 발명은 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드의 결정형, 및 치료학적 치료 또는 예방에 있어서의 당해 결정형의 약제학적 조성물 및 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이러한 결정형의 제조방법에 관한 것이다.

발명의 배경

화학식 I의 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드 화합물(하기에서 "화학식 I의 화합물"이라 한다)은 유럽 공개특허공보 제EP 1338603 A호에 기재되어 있고, 나트륨-의존성 포도당 협동운반체(cotransporter) SGLT, 특히 SGLT2에 대한 유용한 억제 효과를 갖는다. 당해 문헌에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조방법은 결정형을 제공하지 않는다.

특정한 약제학적 활성은 물론 시판 약제로 승인되기 전, 약제학적 활성제에 의해 달성되어야 하는 기본적인 선결조건이다. 그러나, 약제학적 활성제가 준수해야 하는 다양한 추가 요건이 존재한다. 이들 요건은 활성 물질 자체의 성질과 연관된 다양한 변수를 기본으로 한다. 제한되지는 않지만, 이들 변수의 예는 다양한 환경적 조건하의 활성제의 안정성, 약제학적 제형의 제조 중 이의 안정성 및 최종 약제 조성물 중의 활성제의 안정성이다. 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적 활성 물질은 가능한 한 순수해야 하며, 장기간 저장 중 이의 안정성은 다양한 환경 조건하에 보장되어야 한다. 실질적인 활성 물질 이외에, 예를 들면, 이의 파손 생성물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하는 것이 필수적이다. 이러한 경우, 약제 중 활성 물질의 함량은 특정된 것보다 적을 수 있다.

제형 중 약제의 균일한 분산은, 특히 약제가 저용량으로 제공되는 경우, 중요한 인자이다. 균일한 분산을 확실히 하기 위하여, 활성 물질의 입자 크기는, 예를 들면, 분쇄에 의해 적합한 수준으로 감소될 수 있다. 분쇄(또는 마이크로화)에 의한 부작용인 약제학적 활성 물질의 파손을 가능한 한 피해야 하기 때문에, 공정 중 필요한 엄격한 조건에도 불구하고, 활성 물질은 분쇄 공정 전체에 걸쳐서 매우 안정해야 할 것이 필수적이다. 활성 물질이 분쇄 공정 중 충분히 안정적인 경우에 만, 항상 재현가능한 방식으로 특정량의 활성 물질을 함유하는 균질한 약제학적 제형을 제조할 수 있다.

목적하는 약제학적 제형을 제조하기 위한 분쇄 공정 중 발생할 수 있는 또 다른 문제점은 당해 공정으로 유발된 에너지의 투입 및 결정 표면 상의 압력이다. 이는 특정한 상황에서 무정형으로의 다형성 변화 또는 결정 격자의 변화를 야기할 수 있다. 약제학적 제형의 약제학적 품질에서 활성 물질은 항상 동일한 결정 형태를 갖는 것이 요구되기 때문에, 결정 활성 물질의 안정성 및 특성은 또한 이러한 관점에서 엄격한 요건의 대상이 된다.

약제학적 활성 물질의 안정성은 또한 약제학적 조성물에서 특정한 약제의 저장 수명의 결정에 있어서 중요하고, 저장 수명이란 약제가 임의의 위험없이 투여될 수 있는 기간을 의미한다. 따라서 다양한 저장 조건하에 상기 언급된 약제학적 조성물의 높은 약제 안정성은 환자 및 제조자 둘 다에게 추가의 장점이 된다.

수분의 흡수는 물의 흡수에 의한 증가된 중량의 결과로서 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 적합한 건조제의 첨가 또는 수분으로부터 보호되는 환경에서의 약물 저장을 통해 저장 중 수분으로부터 보호되어야 한다. 따라서, 바람직하게는 약제학적 활성 물질은 수분을 거의 흡수하지 않아야 한다.

또한, 익히 정의된 결정형의 이용가능성은 재결정화에 의한 약물의 정제를 허용한다.

상기 제시된 요건 이외에, 일반적으로 물리적 및 화학적 안정성을 개선시킬 수 있는 약제학적 조성물의 고체 상태에 대한 임의의 변화가 동일한 약제의 덜 안정한 형태 보다 중요한 장점을 제공하는 것으로 여겨진다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급한 바와 같은 약제학적 활성 물질에 부과된 중요한 요건을 만족시키는 화학식 I의 화합물의 신규한 안정한 결정형을 제공하는 것이다.

발명의 목적

제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형에 관한 것이다.

제2 양태에서, 본 발명은 5.35, 10.76 및 16.20° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 I의 화합물의 결정형에 관한 것이고, 여기서 X선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사능을 사용하여 만들어진다.

제3 양태에서, 본 발명은 50% 이상이 상기 및 하기에 정의된 바와 같이 결정형의 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

제4 양태에서, 본 발명은 상기 및 하기에 정의된 결정형을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제에 관한 것이다.

제5 양태에서, 본 발명은 나트륨-의존성 포도당 협동운반체 SGLT2의 억제용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 상기 또는 하기에 정의된 결정형의 용도에 관한 것이다.

제6 양태에서, 본 발명은 나트륨-의존성 포도당 협동운반체 SGLT, 바람직하게는 SGLT2를 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 에 적합한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 상기 또는 하기에 정의된 결정형의 용도에 관한 것이다.

추가의 양태에 있어서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 1단계 비만, 2단계 비만, 3단계 비만, 내장 비만 및 복부 비만을 포함하는 비만, 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 및 하기에서 정의한 결정형의 용도에 관한 것이다.

추가의 양태에 있어서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 및 하기에서 정의한 결정형의 용도에 관한 것이다.

추가의 양태에 있어서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 백내장, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 심근 경색, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐색성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 질병의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 및 하기에서 정의한 결정형의 용도에 관한 것이다.

추가의 양태에 있어서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 내당능장애, 인슐린 내성 및/또는 2형 진성 당뇨병에 대한 대사 증후군으로부터의 예방, 둔화, 지연 또는 가역적 진행용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 및 하기에서 정의한 결 정형의 용도에 관한 것이다.

추가의 양태에 있어서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 체중 감소, 체중 증가 예방 또는 체중 감소 촉진용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 및 하기에서 정의한 결정형의 용도에 관한 것이다.

추가의 양태에 있어서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 췌장 베타 세포 분해 및/또는 췌장 베타 세포 기능 감소 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비의 기능 회복의 예방, 둔화, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 및 하기에서 정의한 결정형의 용도에 관한 것이다.

추가의 양태에 있어서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 인슐린 민감도의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 및 하기에서 정의한 결정형의 용도에 관한 것이다.

추가의 양태에 있어서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 질병의 예방, 둔화, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 및 하기에서 정의한 결정형의 용도에 관한 것이다.

추가의 양태에 있어서, 본 발명은

(a) 화학식 I의 화합물을 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시켜, 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 출발 물질 및/또는 용매 또는 용매의 혼합물이 화학식 I의 화합물 1mol당 H₂O 0.5mol 이상의 양을 포함하는 용액, 바람직하게는 포화된, 거 의 포화된 또는 과포화된 용액을 형성하는 단계;

(b) 바람직하게는 용액을 냉각시키면서 저장하여 용액으로부터의 결정형을 침전시킴으로써 현탁액을 수득하는 단계;

(c) 침전물을 현탁액으로부터 분리시키는 단계 및

(d) 임의로 과량의 용매 또는 용매의 혼합물이 제거될 때까지 침전물을 건조시키는 단계를 포함하는, 상기 및 하기에 정의된 결정형의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 양태는 다음의 발명의 간단한 설명 및 실시예로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해진다.

도 1은 본 발명에 따르는 결정형의 X선 분말 회절 도표이다.

도 2는 결정형의 DSC를 통한 열분석 및 융점의 측정, 및 결정형의 TG를 통한 중량 손실을 나타낸다.

놀랍게도, 상기 언급된 중요한 요건을 만족시키는 화학식 I의 화합물의 결정형이 존재함을 밝혀내었다.

더구나, 본 발명에 따르는 결정형은 상기에 언급한 엄격한 요건을 만족시키며, 따라서 본 발명이 이에 근거한 문제를 해결하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형에 관한 것이다.

당해 결정형은 이의 특징적인 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 사용하여 그 밖의 결정형을 확인하고 이로부터 구별할 수 있다.

결정형은 5.35, 10.76 및 16.20° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특정화되고, 여기서 X선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사능을 사용하여 만들어진다.

특히, 상기 X선 분말 회절 패턴은 5.35, 9.31, 10.76, 16.20 및 19.81° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 포함하고, 여기서 X선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사능을 사용하여 만들어진다.

특히, 상기의 X선 분말 회절 패턴은 5.35, 9.31, 10.76, 14.27, 16.20, 18.25, 19.81 및 23.27° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 포함하고, 여기서 X선 분말 회절 패턴은 CuK_α1 방사능을 사용하여 만들어진다.

보다 특히, 결정형은 표 1에 기재된 ° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 포함하는, CuK_α1 방사능을 사용하여 만들어진 X선 분말 회절 패턴에 의해 특정화된다.

보다 더 구체적으로, 결정형은 도 1에서 나타낸 바와 같은 ° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 포함하는, CuK_α1 방사능을 사용하여 만들어진 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징화된다.

추가로, 화학식 I의 화합물의 결정형은 약 109℃±7℃의 융점에 의해 특징화된다(DSC를 통해 측정; 개시 온도로서 평가; 가열 속도 10K/min). 수득된 DSC 곡선은 도 2에 나타낸다.

특히, 상대 습도 30% 이상의 습한 환경에서, 화학식 I의 화합물의 결정형은 대략 100℃의 융점 이하에서 열 중량계(TG)에 의한 중량 손실을 나타낸다. 관찰된 중량 손실은 결정형이 흡착에 의해 결합될 수 있고/있거나 결정성 격자의 일부일 수 있는 물을 함유하며, 즉, 결정형이 결정성 수화물로서 존재할 수 있음을 나타낸다. 결정형에서 함수량은 0 내지 10중량%, 특히 0.1 내지 8중량% 및 0.1 내지 6.5중량%이며, 이는 상대 습도에 의존한다. 상대 습도 30 내지 50%에서(바람직하게는 약 20℃에서), 함수량은 보통 0.5 내지 4.0중량%의 범위내이다. 함수량은, 예를 들면, 열 중량계 또는 칼 피셔(Karl Fischer) 적정에 의해 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있는 방법으로 측정될 수 있다. 도 2에서 점선은 상대 습도 약 30 내지 50%에서 저장된 샘플 중 물 1.9 내지 2.9%의 중량 손실을 도시한다. 물의 손실은 또한 도 2에서 도시한 바와 같은 DSC 도표에서 약 40 내지 100℃에서 고형분 DSC 곡선의 흡열 피크로 나타낸다.

X선 분말 회절 패턴은 본 발명의 범위내에서 위치-센서티브 검출기(OED) 및 X선 발생원(CuK_α1 방사능, λ=1.54060Å, 40kV, 40mA)으로서 Cu-음극으로 핏팅된 전달 방식으로 STOE-STADI P-회절계를 사용하여 기록된다. 상기 표 1에서, 수치 "2Θ[°]"는 회절각(°)을 의미하고, 수치 "d[Å]"는 격자 면들 사이의 특정한 거리(Å)를 의미한다. 도 1에 나타낸 강도는 cps(초당 수)의 단위로 제공된다.

실험 오차를 허용하기 위하여, 상기 기재된 2Θ 수치는 ±0.1° 2Θ, 특히 ±0.05° 2Θ로 계산되는 것이 정확하다. 즉, 화학식 I의 화합물의 소정의 결정 샘플이 본 발명에 따른 결정형인지 아닌지 판단하는 경우, 샘플에서 실험적으로 관찰된 2Θ 값은 특징적 값의 ±0.1° 2Θ내에 속하는 경우, 특히 특징적 값의 ±0.05° 2Θ내에 속하는 경우, 상기 기재된 특징적 값과 동일한 것으로 간주하여야 한다.

융점은 DSC 821[메틀러 톨레도(Mettler Toledo)]를 사용하여 DSC(시차 주사 열량계)로 측정한다. 중량 손실은 TGA 851(메틀러 톨레도)를 사용하여 열 중량계(TG)로 측정한다.

본 발명의 추가의 양태는

(a) 화학식 I의 화합물을 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시켜, 화학식 I의 화합물의 출발 물질 및/또는 용매 또는 용매의 혼합물이 화학식 I의 화합물 1mol당 H₂O 0.5mol 이상의 양을 포함하는 용액, 바람직하게는 포화된, 거의 포화된 또는 과포화된 용액을 형성하는 단계;

(b) 용액을 저장하여 용액으로부터의 결정형을 침전시킴으로써 현탁액을 수득하는 단계;

(c) 침전물을 현탁액으로부터 분리시키는 단계 및

(d) 임의로 과량의 용매 또는 용매의 혼합물이 제거될 때까지 침전물을 건조시키는 단계를 포함하는, 상기 및 하기에 정의된 화학식 I의 화합물의 결정형의 제조방법에 관한 것이다.

용어 "포화된", "거의 포화된" 또는 "과포화된"은 단계(a)에서 사용된 화학식 I의 화합물의 출발 물질에 관한 것이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 출발 물질에 의해 포화된 또는 거의 포화된 용액은 결정형에 의해 과포화될 수 있다.

적합한 용매는 바람직하게는 C_{1 -4}-알칸올, C_{1 -3}-알킬로 치환될 수 있는 C_{4 -6}-사이클릭 에테르, C_{4 -8}-에스테르, C_{4 -8}-케톤, 아세토니트릴, 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물 및 이들 용매 중 하나 이상과 물과의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

보다 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 부틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤(2-메틸-2-펜타논), 아세토니트릴, 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물 및 이들 용매 중 하나 이상과 물과의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특히 바람직한 용매는 에탄올, 1-부탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, n-부틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤 및 이들 용매 중 하나 이상과 물과의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

물 자체는 단계(a)에서 단지 용매로서 사용할 수도 있다.

용매 또는 용매의 혼합물의 양은 바람직하게는 포화된 또는 거의 포화된 용액을 수득하도록 하는 양으로 선택된다. 테트라하이드로푸란이 용매로서 제공되는 경우, 테트라하이드로푸란의 양은 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1mol당 테트라하이드로푸란 약 0.1ℓ 내지 1ℓ; 보다 더 바람직하게는 약 0.2 내지 0.8ℓ; 가장 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1mol당 약 0.25 내지 0.6ℓ의 범위이다. n-부탄올이 용매로서 제공되는 경우, 1-부탄올의 양은 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1mol당 n-부탄올 약 0.5ℓ 내지 10ℓ; 보다 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1mol당 약 1 내지 6ℓ의 범위이다.

화학식 I의 화합물의 출발 물질 및/또는 용매 및 용매의 혼합물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1mol당 H₂O 0.5mol 이상의 양; 특히 화학식 I의 화합물 1mol당 물 0.5 내지 0.7mol 이상을 포함한다. 바람직하게는 물의 양은 화학식 I의 화합물 1mol당 물 약 0.5 내지 10.0mol; 보다 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1mol당 물 약 1 내지 8mol; 가장 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1mol당 물 약 2 내지 6mol, 예를 들면, 물 약 4mol의 범위이다. 이는 출발 물질로서 화학식 I의 화합물 또는 상기 용매 또는 용매의 혼합물, 또는 화학식 I의 화합물과 상기 용매 또는 용매의 혼합물이 함께 상기 특정된 H₂O의 양을 함유함을 의미한다. 예를 들면, 단계(a)에서 화학식 I의 화합물의 출발 물질이 상기 특정된 충분한 양의 물을 함유하는 경우, 용매(들)의 함수량은 필수적이지 않다.

바람직하게는, 용매 또는 용매의 혼합물(물 제외)은 화학식 I의 화합물(또는 반대로)에 첨가하여 용액을 수득한 다음, 물의 양을 첨가한다.

용매 또는 용매의 혼합물 중 물의 양은 유리하게는 용매 또는 용매의 혼합물의 0.4중량% 이상, 보다 바람직하게는 용매 또는 용매의 혼합물의 0.7중량% 이상이다. 바람직한 실시예에 따르면, 물의 양은 용매 또는 용매의 혼합물의 0.7 내지 0.9중량%의 범위이다.

바람직하게는, 단계(a)는 대략 실온(약 20℃) 또는 사용되는 용매 또는 용매의 혼합물의 대략 비점 이하의 승온에서 수행된다. 바람직한 온도 범위는 약 35℃ 내지 100℃, 보다 더 바람직하게는 약 45℃ 내지 80℃이다.

단계(b)에서, 용액은 침전물을 수득하기에 충분한 시간 동안 저장된다. 단계(b)에서 용액의 온도는 바람직하게는 단계(a)와 대략 동일하거나 이보다 낮다. 저장 동안, 화학식 I의 화합물을 함유하는 용액의 온도는 바람직하게는 -10℃ 내지 25℃ 범위의 온도로 낮거나, 보다 더 바람직하게는 -5 내지 15℃ 범위의 온도로 훨씬 더 낮다. 단계(b)는 교반하거나 교반하지 않으면서 수행될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 알려진 바와 같이, 단계(b)에서 시간과 온도 차를 변화시킴으로써 수득된 결정의 크기, 형태 및 품질이 조절될 수 있다. 추가로, 결정화는 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 반응 용기의 접촉 표면을, 예를 들면, 유리 막대로 스크래칭하거나 러빙하는 것과 같은 기계적 방식으로 유도될 수 있다. 임의로, 포화된 또는 과포화된 용액은 시드 결정으로 접종될 수 있다.

당해 용액에서 화학식 I의 화합물의 용해도를 감소시키기 위해, 단계(a) 및/또는 단계(b)에서 하나 이상의 반용매(antisolvent)가, 바람직하게는 단계(a) 동안 또는 단계(b)의 초기에 첨가될 수 있다. 적합한 반용매는 에테르, 알칸, 사이클로알칸 및 이의 혼합물, 특히 C_{4 -6}-지방족 에테르, C_{6 -8}-알칸, C_{6 -8}-사이클로알칸 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 반용매 또는 비용매(non-solvent)의 예는 디이소프로필에테르, 3급 부틸메틸에테르(TBME), 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 헥산, 헵탄, 옥탄 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 n-헵탄 또는 3급 부틸메틸에테르(TBME)이다.

반용매의 양은 바람직하게는 과포화된 또는 거의 과포화된 용액을 수득하도록 하는 양으로 선택된다. TBME가 반용매로서 제공되는 경우, TBME의 양은 바람직하게는 용매, 특히 용매로서 THF 1ℓ당 TBME 약 2ℓ 내지 20ℓ의 범위이고, 보다 더 바람직하게는 약 4 내지 15ℓ의 범위; 가장 바람직하게는 용매, 특히 용매로서 THF 1ℓ당 약 5 내지 10ℓ의 범위이다. n-헵탄이 반용매로서 제공되는 경우, n-헵탄의 양은 바람직하게는 용매, 특히 용매로서 1-부탄올 1ℓ당 n-헵탄 약 0.5ℓ 내지 15ℓ의 범위; 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 10ℓ; 가장 바람직하게는 용매, 특히 용매로서 1-부탄올 1ℓ당 약 2 내지 6ℓ의 범위이다.

단계(c)에서, 용매(들)는 공지된 방법, 예를 들면, 여과, 흡인 여과, 경사 여과 또는 원심분리에 의해 침전물로부터 제거될 수 있다.

단계(d)에서, 과량의 용매(들)는 임의로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로, 예를 들면, 바람직하게는 진공하에 용매(들)의 부분 압력을 감소시키고/시키거나 실온(약 20℃) 이상, 바람직하게는 70℃ 이하, 보다 더 바람직하게는 50℃ 이하, 예를 들면, 약 35 내지 50℃의 온도 범위로 가열함으로써 침전물로부터 제거된다.

건조 과정 동안에, 승온에서, 예를 들면, 약 30℃ 이상의 온도에서, 결정형으로 (예를 들면, 흡착에 의해) 결합된 적어도 약간의 양의 물은 제거될 수도 있다. 이러한 과정은 가역적이다. 표준 조건에서, 예를 들면, 실온(약 20℃) 및 상대 습도 30 내지 60%에서, 바람직하게는, 예를 들면, 상대 습도 80% 이상의 습한 환경에서 물질을 저장하면 보다 높은 함수량을 수득한다.

화학식 I의 화합물은 구체적으로 및/또는 일반적으로 유럽 공개특허공보 제EP 1338603 A호에 기재되거나 인용되어 있는 방법으로 합성될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 생물학적 특성은 상기 유럽 공개특허공보에 기재된 바와 같이 관찰될 수 있다.

본 발명에 따르는 결정형은 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 즉, 화학식 I의 화합물의 다른 결정형이 필수적으로 존재하지 않는 형태의 약물 활성 물질로 사용된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명은 또 다른 결정형(들)과 혼합된 상태로 본 발명에 따르는 결정형을 포함하기도 한다. 약물 활성 물질은 결정형의 혼합물일 수 있는데, 당해 물질은 본원에 기재된 바와 같은 결정형 50% 이상을 포함하는 것이 바람직하다.

SGLT 활성을 억제하는 능력의 관점에서, 본 발명에 따르는 결정형은 SGLT 활성, 특히 SGLT-2 활성을 억제함으로써 효과적일 수 있는 모든 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방학적 치료, 예를 들면, 하나 이상의 대사 장애의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제학적 조성물의 제조에 적합하다.

따라서, 본 발명에 따르는 결정형은 치료를 요하는 환자에서 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 1단계 비만, 2단계 비만, 3단계 비만, 내장 비만 및 복부 비만을 포함하는 비만, 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조에 특히 적합하다.

또한, 본 발명에 따르는 결정형은 치료를 요하는 환자에서 혈당 조절 개선용 및/또는 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c 감소용 약제학적 조성물의 제조에 특히 적합하다.

본 발명에 따르는 결정형을 사용함으로써, 치료를 요하는 환자에서 혈당 조절의 개선이 이루어질 수 있으며, 또한 증가된 혈당 수준과 관련되거나 이에 의해 유발된 질환 및/또는 질병이 치료될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따르는 결정형은 치료를 요하는 환자에서 진성 당뇨병 합병증, 예를 들면, 백내장, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 심근 경색, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐색성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 질병의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조에 특히 적합하다. 용어 "조직 허혈"은 특히 당뇨병성 대혈관병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 상처 치유 부전 및 당뇨병성 궤양을 포함한다.

본 발명에 따르는 결정형은 내당능장애, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군과 관련된 질환 또는 질병에 관한 유용한 질환 변경(disease-modifying) 특성을 가질 수도 있다.

따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명에 따르는 결정형은 치료를 요하는 환자에서 내당능장애, 인슐린 내성 및/또는 2형 진성 당뇨병에 대한 대사 증후군의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 가역적 진행용 약제학적 조성물의 제조에 특히 적합하다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함으로써 과량의 혈당 수준은 지방과 같은 불용성 저장 형태로 전환되지 않으나, 환자의 뇨를 통해 분비된다. 따라서, 체중 증가 또는 심지어는 체중 감소가 발생하지 않는다.

이어서, 본 발명에 따르는 결정형은 치료를 요하는 환자에서 체중 감소, 체중 증가 방지 또는 체중 감소 촉진용 약제학적 조성물의 제조에도 특히 적합하다.

본 발명에 따르는 결정형의 약리학적 효과는 인슐린과 관계가 없다. 따라서, 혈당 조절의 개선은 췌장 베타 세포에 대한 균주 추가 없이도 가능하다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함으로써, 예를 들면, 췌장 베타 세포의 세포자멸사(apoptosis) 또는 괴사(necrosis)와 같은 베타 세포 분해 및 베타 세포 기능의 감소는 지연되거나 예방될 수 있다. 추가로, 췌장 세포의 기능은 개선 또는 회복될 수 있으며, 췌장 베타 세포의 수 및 크기는 증가할 수 있다. 이는 고혈당증에 의해 교란된 췌장 베타 세포의 분화 상태 및 과형성이 본 발명에 따르는 약제학적 조성물로 치료함으로써 정상화될 수 있는 것으로 보일 수 있다.

따라서, 본 발명에 따르는 결정형은 치료를 요하는 환자에서 췌장 베타 세포의 분해 예방, 둔화, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 감소 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능 회복용 약제학적 조성물의 제조에 특히 적합하다.

결과적으로, 본 발명에 따르는 결정형은 치료를 요하는 환자에서 인슐린 민감도의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조에 특히 적합하다.

본 발명에 따르는 결정형을 투함으로써, 간에서의 지방의 비정상적인 축적이 감소되거나 억제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따라 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 치료를 요하는 환자에서 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 질병의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료 방법이 제공된다. 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 질병은 특히 일반적인 지방간, 비알콜성 지방간(NAFL), 비알콜성 지방간염(NASH), 과영양-유도된 지방간, 당뇨병성 지방간, 알코올-유도된 지방간 또는 독성 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특히, 본 발명에 따르는 결정형은 당뇨병, 특히 1형 및 2형 진성 당뇨병 및/또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조에 적합하다.

본 발명이 치료 또는 예방을 요하는 환자를 언급하는 경우, 이는 주로 사람에서의 치료 및 예방과 관련되지만, 결정형은 포유동물에 대한 수의학적 의약에서 상응하게 사용될 수도 있다.

본 발명의 범주내에서, 본 발명에 따르는 결정형을 포함하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다. 다른 투여 형태가 가능하며 하기에 기재된다. 추가로, 하기에서 본 발명에 따르는 치료법이라고 불리는 치료 및/또는 예방은 바람직하게는 단일요법이며, 즉, 치료의 시기 도중에 바람직하게는 본 발명에 따르는 결정형 이외의 다른 항당뇨병성 약물은 환자에게 제공되지 않는다.

상기에 기재한 바와 같이, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함으로써, 과량의 혈당이 환자의 뇨를 통해 분비되어, 체중 증가 또는 심지어는 체중 감소가 발생하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 유리하게는 과체중, 1단계 비만, 2단계 비만, 3단계 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 진단받은 이러한 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 또는 체중 증가를 금기시킨 개인에게 적합하다.

본 발명에 따르는 결정형이 혈당 조절에 관하여, 특히 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글로빈(HbA1c)의 감소면에서 매우 우수한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함으로써, HbA1c의 감소는 바람직하게는 0.5% 이상이고, 보다 더 바람직하게는 1.0% 이상이 달성될 수 있으며, 감소는 특히 1.0% 내지 1.5%의 범위이다.

추가로, 본 발명에 따르는 방법은 유리하게는 하나, 둘 이상의 다음 질환을 나타내는 환자에게 허용된다:

(a) 공복 혈당 또는 혈청 포도당 농도 110㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과;

(b) 식후 혈당 140㎎/㎗ 이상;

(c) HbA1c 값 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상.

본 발명은 2형 당뇨병을 갖는 또는 당뇨병 전기의 첫번째 징후를 나타내는 환자에서 혈당 조절 개선을 위한 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 용도를 기재하기도 한다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병 예방책을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 당뇨병 전기의 위에서 언급한 징후 중의 하나가 발병되는 즉시 혈당 조절을 개선시키는 데 사용되는 경우, 명백한 2형 진성 당뇨병의 발병은 지연되거나 예방될 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 인슐린 의존성을 갖는 환자, 즉 인슐린, 인슐린 유도체, 인슐린 대체품 또는 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체품을 포함하는 제형으로 치료되거나 달리 치료되었거나 치료를 요하는 환자의 치료에 특히 적합하다. 이러한 환자는 당뇨병 2형을 갖는 환자 및 당뇨병 1형을 갖는 환자를 포함한다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 사용함으로써, 혈당 조절의 개선은 특히 하나 이상의 항당뇨병성 약물로 치료함에도 불구하고, 예를 들면, 설포닐우레아 계열의 항당뇨병제 또는 메트포르민으로 경구 단일요법의 최대 허용 용량에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자에서도 성취될 수 있는 것으로 밝혀질 수 있다. 메트포르민에 관한 최대 허용 용량은, 예를 들면, 1일당 3회 850㎎ 또는 이의 임의의 등가량이다. 본 발명의 범주에서, 용어 "불충분한 혈당 조절"은 환자의 HbA1c 값이 6.5% 이상, 특히 8% 이상을 나타내는 상태를 의미한다.

따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 결정형을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하는, 내당능장애, 인슐린 내성, 대사 증후군 및/또는 2형 또는 1형 진성 당뇨병으로 진단된, 이의 치료를 요하는 환자에서 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 위한 방법이 제공된다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함으로써 혈당 수준의 저하가 인슐린-개별성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르는 결정형은 다음 질환

- 인슐린 내성,

- 고인슐린혈증,

- 당뇨병 전기,

- 특히 말기 2형 진성 당뇨병을 갖는 2형 진성 당뇨병 및

- 1형 진성 당뇨병을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다.

추가로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나 이상의 다음 질환을 갖는 것으로 진단받은 환자의 치료에 특히 적합하다:

(a) 비만(1단계, 2단계 및/또는 3단계 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,

(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 150㎎/㎗ 이상,

(c) 여성 환자에서 HDL-콜레스테롤 혈중 농도 40㎎/㎗ 미만 및 남성 환자에서 50㎎/㎗ 미만,

(d) 수축 혈압 130mmHg 이상 및 이완 혈압 85mmHg 이상 및

(e) 공복 혈당 수준 110㎎/㎗ 이상.

내당능장애, 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군으로 진단받은 환자가 심혈관 질환, 예를 들면, 심근 경색, 관상동맥 심장질환, 심부전, 혈전색전증을 발병시킬 증가된 위험성을 갖는 것으로 추측된다. 본 발명에 따르는 혈당 조절은 심혈관 위험성을 감소시킬 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 우수한 안전성 프로파일을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 다른 항당뇨병성 약물, 예를 들면, 메트포르민으로의 치료를 금기시키고/시키거나 치료적 용량에서 이러한 약물에 대한 불내성을 갖는 환자에서 유리한 가능성이 있다. 특히 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 신장 부전 또는 질환, 심장병, 심부전, 간질환, 폐질환, 카타볼리트 상태(catabolytic states) 및/또는 유산 산증의 위험 중의 하나 이상에 대한 증가된 위험성을 나타내거나 갖는 환자, 또는 임신 또는 수유 중의 여성 환자에서 유리한 가능성이 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여는 저혈당증의 위험이 전혀 없거나 낮은 것으로 밝혀질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 또한 유리하게는 저혈당증의 증가된 위험성을 나타내거나 갖는 환자에서 가능하다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 상기 및 하기에 기재된 질환 및/또는 질병의 장기 치료 또는 예방, 특히 2형 진성 당뇨병을 갖는 환자에서의 장기 혈당 조절에 특히 적합하다.

상기 및 하기에서 사용되는 용어 "장기"는 12주 이상, 바람직하게는 25주 이상, 보다 더 바람직하게는 1년 이상의 기간내에 환자에게 치료 또는 투여함을 지시한다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 2형 진성 당뇨병을 갖는 환자, 특히 말기 2형 진성 당뇨병을 갖는 환자, 특히 과체중, 비만(1단계, 2단계 및/또는 3단계 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만으로 추가로 진단받은 환자에서 혈당 조절의 개선, 특히 장기 개선용의 경구 치료방법, 바람직하게는 경구 단일요법을 제공한다.

본 발명에 따르는 치료 또는 예방에서 환자에게 투여되고 사용하는 데 필요한 본 발명에 따르는 결정형의 양은 치료 또는 예방이 필요한 질환의 투여 경로, 특성 및 중증도, 환자의 연령, 체중 및 상태, 동시 투약에 따라 다르며 결국 담당 의사의 판단에 따르는 것으로 이해된다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따르는 결정형은 치료되는 환자에서 혈당 조절을 개선시키기에 충분한 양의 용량 형태 또는 약제학적 조성물에 포함된다.

상기 및 하기에 기재된 방법에 따라 환자에게 투여되는 약제학적 조성물은 바람직하게는 성인 환자에 대하여 1일당 본 발명에 따르는 결정형을 1㎎ 내지 1000㎎, 보다 더 바람직하게는 10 내지 500㎎, 가장 바람직하게는 50 내지 500㎎ 범위의 양으로 포함한다. 상기에 특정한 양은 경구 투여에 특히 바람직하다. 본 발명에 따르는 적합한 약제학적 조성물의 예는 본 발명에 따르는 결정형 200㎎을 포함하는 경구 투여용 정제이다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 목적하는 용량은 편리하게는 1일 1회 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분복량으로서, 예를 들면, 1일당 2개, 3개 또는 그 이상의 용량으로서 제공될 수 있다.

약제학적 조성물은 유리하게는 고체 형태로 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은, 적절한 경우, 편리하게는 개별의 용량 단위로 제공될 수 있고 약학 분야에 익히 공지되어 있는 방법 중의 하나로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 화합물과 미분된 고체 담체 또는 둘 다를 결합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형하는 단계를 포함한다.

약제학적 조성물은 정제, 과립, 미세 과립, 산제, 캡슐제, 캐플릿, 연질 캡슐제, 환제, 건조 시럽, 츄어블(chewable) 정제, 트로키제, 비등 정제, 현탁액, 속붕해정(fast dissolving tablet), 경구 급속 분산성 정제 등의 형태로 제형화될 수 있다.

약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이러한 담체는 바람직하게는 제형의 다른 성분들과 혼화성이 있으며 수용인에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는"이다.

경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 편리하게는 개별 단위, 예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐제를 포함하는 캡슐제, 카셰제 또는 각각 소정량의 활성 물질을 함유하는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 현탁액으로서 또는 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상의 부형제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제를 포함할 수 있다. 정제는 당해 분야에 익히 공지되어 있는 방법에 따라 피복될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

상기 및 하기에서, 위에서 언급한 용어는 다음과 같이 사용된다:

용어, 사람 환자의 "체질량 지수(body mass index)" 또는 "BMI"는 BMI 단위가 ㎏/㎡로 되도록 체중(㎏)을 신장(m)의 곱으로 나눈 값이라고 정의된다.

용어 "과체중"은 개인의 BMI가 25㎏/㎡ 이상 30㎏/㎡ 미만인 질환이라고 정의된다. 용어 "과체중" 및 "비만 전기"는 상호교환 가능하게 사용된다.

용어 "비만"은 개인의 BMI가 30㎏/㎡ 이상인 질환이라고 정의된다. WHO 정의에 따르면, 용어 비만은 다음과 같이 분류될 수 있다: 용어 "1단계 비만"은 BMI가 30㎏/㎡ 이상 35㎏/㎡ 미만인 질환이고; 용어 "2단계 비만"은 BMI가 35㎏/㎡ 이상 40㎏/㎡ 미만인 질환이며; 용어 "3단계 비만"은 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 질환이다.

용어 "내장 비만"은 요둔부비(waist-to-hip ratio)가 남성에서 1.0in. 이상 및 여성에서 0.8in. 이상으로 측정되는 질환이라고 정의된다. 이는 인슐린 내성 및 당뇨병 전기의 발병 위험성을 의미한다.

용어 "복부 비만"은 보통 허리둘레가 남성에서 40in. 초과 또는 102㎝ 초과, 및 여성에서 35in. 초과 또는 94㎝ 초과인 질환이라고 정의된다. 일본인 민족 또는 일본인 환자에 관하여, 복부 비만은 허리둘레가 남성에서 85㎝ 이상 및 여성에서 90㎝ 이상이다[참조: 일본에서 대사 증후군의 진단에 대한 조사 위원회].

용어 "정상혈당"은 환자가 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 초과 110㎎/㎗(6.11mmol/ℓ) 미만의 표준 범위내에서 공복 혈당 농도를 갖는 상태라고 정의된다. 용어 "공복"은 의학 용어로서 통상적인 의미를 갖는다.

용어 "고혈당증"은 환자가 110㎎/㎗(6.11mmol/ℓ) 초과의 표준 범위 이상의 공복 혈당 농도를 갖는 질환이라고 정의된다. 용어 "공복"은 의학 용어로서 통상적인 의미를 갖는다.

용어 "식후 고혈당증"은 환자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 포도당 농도가 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ) 초과인 질환이라고 정의된다.

용어 "내당능장애" 또는 "IGT"는 환자의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 포도당 농도가 110㎎/㎗ 초과 126㎎/㎗(7.00mmol/ℓ) 미만, 또는 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 포도당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 초과 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ) 미만인 질환이라고 정의된다. 용어 내당능장애는 또한 공복 혈당 장애의 질환에 해당함을 의미한다. 비정상적 포도당 내성, 즉, 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 포도당 농도는 금식 후 포도당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 포도당(㎎)의 혈당 수치로서 계산될 수 있다.

용어 "고인슐린혈증"은 인슐린 내성을 갖고 정상혈당을 갖거나 갖지 않는 환자의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가 요둔부비가 1.0 미만(남성) 또는 0.8 미만(여성)인 인슐린 내성을 갖지 않는 정상의 마른 개인의 수치 이상으로 상승하는 질환이라고 정의된다.

용어 "인슐린-감작화", "인슐린 내성-개선" 또는 "인슐린 내성-저하"는 동의어이며 상호교환 가능하게 사용된다.

용어 "인슐린 내성"은 혈당 부하에 대한 정상 반응의 초과시에 순환 인슐린 수준이 정상혈당 상태를 유지하는 데 요구되는 상태라고 한다[참조: Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 내성의 측정방법은 정상혈당-고인슐린혈증 클램프 검사이다. 포도당에 대한 인슐린의 비는 합한 인슐린-포도당 주입 기술의 범주내에서 측정된다. 포도당 흡수가 조사되는 기반 집단의 25번째 백분위수 이하인 경우, 인슐린 내성인 것으로 밝혀졌다(WHO 정의). 정맥내 포도당 내성 시험 동안에, 혈중 인슐린 및 포도당 농도가 고정된 시간 간격에서 및 이러한 인슐린 내성으로부터 측정되는 소위 최소 모델을 계산하는 것은 클램프 검사보다 오히려 덜 어렵다. 이 방법에서, 간장 및 말초 인슐린 내성 사이에서 구별하는 것은 가능하지 않다.

추가로, 인슐린 내성, 즉 요법에 대한 인슐린 내성, 인슐린 민감도 및 고인슐린혈증을 갖는 환자의 반응은 인슐린 내성의 신뢰성 지표인 "인슐린 내성에 대한 생체항상성 모델 평가(HOMA-IR)" 지수를 평가함으로써 정량화될 수 있다[참조: Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5]. 추가로, 정상혈당 클램프 연구 및 인슐린에 대한 무손상 프로인슐린의 비[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459]의 인슐린 민감도에 대한 HOMA-지수의 측정방법을 참고한다[참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19]. 또한, 혈장 아디포넥틴 수준은 인슐린 민감도의 가능한 대용물(surrogate)로서 모니터링될 수 있다. 생체항상성 평가 모델(HOMA)-IR 지수에 의한 인슐린 내성의 평가는 다음 수학식 1에 의해 계산된다[참조: Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8]

HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/㎖)] × [공복 혈당(mmol/ℓ)/22.5]

대체로, 다른 변수는 인슐린 내성을 평가하기 위해 모든 임상 실습에서 사용된다. 바람직하게는, 환자의 트리글리세라이드 농도는, 예를 들면, 증가된 트리글리세라이드 수준이 인슐린 내성의 존재에 의해 유의적으로 상관 관계에 있는 바와 같이 사용된다.

IGT 또는 2형 당뇨병의 발병에 대한 소인을 갖는 환자는 고인슐린혈증에 의 해 정상혈당을 갖는 사람이며, 정의하면, 인슐린 내성체이다. 인슐린 내성을 갖는 대표적인 환자는 보통 과체중 또는 비만이다. 인슐린 내성이 감지될 수 있는 경우, 이는 당뇨병 전기의 존재의 특히 강한 예후이다. 따라서, 포도당 생체항상성을 유지시키기 위하여 사람은 임의의 직접적인 병리학적 유의성을 갖지 않는 또 다른 사람보다 2 내지 3배 많은 양의 인슐린을 필요로 할 수 있다.

췌장 베타 세포의 기능을 조사하는 방법은 인슐린 민감도, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성에 관하여 상기의 방법과 유사하며: 베타 세포 기능의 개선은, 예를 들면, 베타 세포 기능에 대한 HOMA-지수[참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 인슐린에 대한 무손상 프로인슐린의 비[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459], 또는 경구 포도당 내성 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩티드 분비를 측정하거나, 흔히 샘플링된 정맥내 포도당 내성 시험 후의 고혈당 클램프 연구 및/또는 최소 모델링[참조: Stumvoll et al., Eur J CHn Invest 2001, 31: 380-81]을 사용함으로써 측정될 수 있다.

용어 "당뇨병 전기"은 개인이 2형 당뇨병의 발병에 대해 근인이 되는 질환이다. 당뇨병 전기은 개인이 100㎎/㎗ 이상의 높은 정상 범위내의 공복 혈당을 갖도록 내당능장애[참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484] 및 공복 고인슐린혈증(향상된 혈장 인슐린 농도)의 정의를 확대시킨다. 당뇨병 전기을 심각한 건강 위협으로서 간주하기 위한 과학적 및 의학적 기준은 문헌[참조: Position Statement entitled "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" issued jointly by the American Diabetes Association and the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749)]에 게재된다.

인슐린 내성을 가질 가능성이 있는 개인은 다음 속성 중 두 가지 이상을 갖는 사람이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지질혈증, 4) IGT 또는 2형 당뇨병의 진단에 관하여 하나 이상의 1기. 인슐린 내성은 HOMA-IR 지수를 계산함으로써 이들 개인에서 확인될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 인슐린 내성은 개인의 HOMA-IR 지수가 4.0 초과 또는 HOMA-IR 지수가 포도당 및 인슐린 검정을 수행하는 실험실에 대해 정의된 정상적인 상한 이상인 임상 조건으로서 정의된다.

용어 "2형 당뇨병"은 환자가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ) 초과의 공복 혈당 또는 혈청 포도당 농도를 갖는 질환이라고 정의된다. 혈당 수치의 측정은 일상의 의학적 분석에서의 표준 과정이다. 포도당 내성 시험이 수행되는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 포도당 75g을 공복에 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 포도당 200㎎의 초과시에 존재한다. 포도당 내성 시험에서, 포도당 75g을 금식 10 내지 12시간 후 시험하고자 하는 환자에게 경구 투여하고, 포도당을 섭취하기 직전 및 포도당을 섭취한 지 1 및 2시간 후에 혈당 수치를 기록한다. 건강한 환자에서, 포도당 섭취 전의 혈당 수치는 혈장 1㎗당 60 내지 110㎎이고, 포도당 섭취 1시간 후에는 1㎗당 200㎎ 미만이고, 포도당 섭취 2시간 후에는 1㎗당 140㎎ 미만이다. 2시간 후의 수치가 140 내지 200㎎인 경우, 비정상적 포도당 내성으로 간주된다.

용어 "말기 2형 진성 당뇨병"은 2차 약물 기능저하, 인슐린 요법에 대한 예후 및 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신장병, 관상동맥 심장질 환(CHD)의 진행을 갖는 환자를 포함한다.

용어 "HbA1c"는 헤모글로빈 B 쇄의 비효소적 당화 생성물을 의미한다. 이의 측정은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 진성 당뇨병 치료의 모니터링시에, HbA1c 수치는 예외적으로 중요하다. 이의 제조가 혈당 수치 및 적혈구의 수명에 필수적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억"의 의미에서 HbA1c는 선행하는 4 내지 6주의 평균 혈당 수치를 반영한다. HbA1c 수치가 집중 당뇨병 치료에 의해 조화되게 잘 조절되는 당뇨병성 환자(즉, 샘플에서 전체 헤모글로빈의 6.5% 미만)는 당뇨병성 미세혈관병증에 대해 유의적으로 잘 보호된다. 예를 들면, 메트포르민은 그 자체내에서 1.0 내지 1.5% 정도의 당뇨병 환자에서 HbA1c 수치의 평균 개선을 달성한다. HbA1c 수치의 이러한 감소는 HbA1c 6.5% 미만, 바람직하게는 6% 미만의 바람직한 표적 범위를 달성하기에는 모든 당뇨병 환자에게 충분하지 않다.

"증후군 X"라고도 하고 "이상대사 증후군"이라고도 불리는 "대사 증후군"(대사 장애의 면에서 사용되는 경우)은 인슐린 내성이라는 기본적인 특징을 갖는 증후군 콤플렉스이다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7]. ATP III/NCEP 지침[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497]에 따르면, 대사 증후군은 다음 위험 인자 중 셋 이상이 존재하는 경우에 진단된다:

1. 허리둘레가 남성에서 40in. 초과 또는 102㎝ 초과 및 여성에서 35in. 초 과 또는 94㎝ 초과; 또는 일본인 민족 또는 일본인 환자에 대하여 허리둘레가 남성에서 85㎝ 이상 및 여성에서 90㎝ 이상으로 정의된 복부 비만;

2. 트리글리세라이드 150㎎/㎗ 이상

3. HDL-콜레스테롤이 남성에서 40㎎/㎗ 미만

4. 혈압 130/85mmHg 이상(SBP 130 이상 또는 DBP 85 이상)

5. 공복 혈당 110㎎/㎗ 이상.

NCEP 정의가 입증되었다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 의학적 분석에서 표준 방법에 의해 측정될 수도 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft imbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기재되어 있다.

통상 사용된 정의에 따르면, 고혈압은 수축 혈압(SBP)이 140mmHg의 값을 초과하고 이완 혈압(DBP)이 90mmHg의 값을 초과하는 경우에 진단된다. 환자가 명백한 당뇨병을 앓고 있는 경우, 일반적으로 수축 혈압이 130mmHg 이하의 수준으로 감소되고 이완 혈압이 80mmHg 이하로 감소될 것이 권장된다.

용어 "예방적 치료" 및 "예방"은 상호교환 가능하게 사용된다.

하기 합성예는 화학식 I의 화합물 및 이의 결정형의 제조방법을 설명하기 위하여 제공된다. 이는 오직 예시의 방법으로 기재된 가능한 방법으로서 여겨질 뿐, 본 발명을 이러한 내용으로 제한하지는 않는다.

상기 및 하기 본문에서, 하이드록실 그룹의 H 원자는 구조식에서 모든 경우 에 명시적으로 나타내지는 않는다. 압력이 단위 "bar"로 표시되는 경우, 상응하는 값은 1bar = 0.1MPa를 사용함으로써 SI 단위로 전환될 수 있다. 압력이 단위 "psi"로 표현되는 경우, 상응하는 값은 1psi = 6894.757Pa를 사용함으로써 SI 단위로 전환될 수 있다. 다음 약어는 상기 및 하기에서 사용된다:

TBME 3급 부틸메틸에테르,

THF 테트라하이드로푸란.

실험 과정:

실시예 1: 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)-메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드(I)의 합성

실시예 1.1:

5-메틸-3-피라졸리디논 모노하이드로클로라이드(VIII.1)의 제조

에틸 크로토네이트(500㎖; 3.94mol)를 이소프로판올(1.85ℓ)에 용해시키고, 50℃로 가열한다. 하이드라진 수화물(215㎖; 4.34mol)을 30분내에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켜 가열한다. 이어서, 용매를 감압하에 증류제거한다(약 1ℓ). 이어서, 이소프로판올(400㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃로 냉각시킨다. 에탄올 중 11.7N 염산(375㎖, 3.94mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 약 20 내지 25℃에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 생성물을 이소프로판올로 세척하고(각각 200㎖로 3회), 45℃에서 정량으로 건조시켜 무색 결정으로서 수득한다. 질량 및 ¹H-NMR-스펙트럼은 지정된 구조에 따른다.

질량 스펙트럼 (ESI⁺): m/z = 101 [M+H]⁺

실시예 1.2:

1-(1-메틸에틸)-5-메틸-3-피라졸리디논 모노하이드로클로라이드(VII.1a)의 제조

5-메틸-3-피라졸리디논 모노하이드로클로라이드(692g; 5.07mol)를 이소프로판올(4.9ℓ)에 현탁시킨다. 수성 50% 수산화나트륨(270㎖; 5.07mol) 및 목탄상 팔라듐(10중량%)(70g)을 아세톤(744㎖, 10mol)과 함께 첨가한다. 이어서, 혼합물을 수소의 흡수가 중단될 때까지 50℃ 및 3bar(42psi)에서 수소 대기하에 수소화한다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 용매를 감압하에 증류제거한다.

잔류물을 이소프로판올 1ℓ로 2회 처리하고, 이를 후속적으로 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 이소프로판올(3.5ℓ)에 용해시키고, 여과한다. 이 여액에 에탄올 중 10.5N 염화수소(482㎖; 5.06mol)를 첨가하고, 하이드로클로라이드 염을 침전시키고, 이를 여과하여 분리시킨다. 이를 이소프로판올(2 ×500㎖)로 2회 세척하고, 45℃에서 건조시켜 생성물을 무색 결정으로서 수득한다.

질량 및 ¹H-NMR-스펙트럼은 지정된 구조에 따른다.

질량 스펙트럼 (ESI⁺): m/z = 143 [M+H]⁺

실시예 1.3:

1-(1-메틸에틸)-5-메틸-3-피라졸리디논(VII.1)의 제조

1-(1-메틸에틸)-5-메틸-3-피라졸리디논 모노하이드로클로라이드(150g; 0.84mol)를 포화 수성 탄산칼륨(1.2ℓ) 및 에틸 아세테이트(1.0ℓ)로 처리한다. 혼합물을 여과한 다음, 상을 분리시킨다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 증발시켜 1-(1-메틸에틸)-5-메틸-3-피라졸리디논을 고형분으로서 수득한다.

질량 및 ¹H-NMR-스펙트럼은 지정된 구조에 따른다.

질량 스펙트럼 (ESI⁺): m/z = 143 [M+H]⁺

실시예 1.4:

1,2-디하이드로-1-(1-메틸에틸)-5-메틸-3H-피라졸-3-온(VI.1)의 제조

1-(1-메틸에틸)-5-메틸-3-피라졸리디논(390g; 2.74mol)을 가온하면서 아세트 산(170㎖)에 용해시킨다. 35% 수성 과산화수소(260㎖; 3.0mol)를 약 65℃에서 온도를 유지하면서 3시간내에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 15시간 동안 약 20 내지 25℃에서 교반한다. 이어서, 물(1.2ℓ)을 첨가하고, 50중량% 수성 수산화나트륨 용액 약 1ℓ를 첨가함으로써 혼합물의 pH를 약 7로 조절한다. 5℃로 냉각시킬 때, 반응 혼합물을 여과한다. 생성물을 물로 세척하고, 약 50℃에서 건조시킨다. 무색 결정을 수득한다.

질량 및 ¹H-NMR-스펙트럼은 지정된 구조에 따른다.

질량 스펙트럼 (ESI⁺): m/z = 141 [M+H]⁺

실시예 1.5:

1,2-디하이드로-1-(1-메틸에틸)-4-[(2-플루오르-4-메톡시페닐)-(에톡시)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온(IV.1)

피롤리딘(21㎖; 0.257mol) 및 아세트산(22㎖; 0.385mol)을 에탄올(2.7ℓ) 중 1,2-디하이드로-1-(1-메틸에틸)-5-메틸-3H-피라졸-3-온(180g; 1.28mol) 및 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(198g; 1.28mol)의 혼합물에 첨가한다. 현탁액을 약 67시간 동안 약 50℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물 약 17℃로 냉각시키고, 여과 한다. 생성물을 디이소프로필 에테르(500㎖)로 세척하고, THF(2.5ℓ)로 후속적으로 환류시킨다. 수득한 용액을 셀 라이트 패드 및 목탄으로 여과한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 물(2ℓ)을 현탁액에 첨가하고, 이를 냉각시킨 다음, 여과한다. 무색 결정을 50℃에서 건조시킨다.

질량 및 ¹H-NMR-스펙트럼은 지정된 구조에 따른다.

질량 스펙트럼 (ESI⁺): m/z = 323 [M+H]⁺

실시예 1.6:

1,2-디하이드로-1-(1-메틸에틸)-4-[(2-플루오르-4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온(III.1)

1,2-디하이드로-1-(1-메틸에틸)-4-[(2-플루오르-4-메톡시페닐)-(에톡시)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온(294g; 1.28mol), 메탄올(4.5ℓ), 수성 염산(30%; 11g) 및 물(80㎖)의 혼합물을 수소 흡수가 중단될 때까지 50℃ 및 3bar 수소 압력에서 목탄상 팔라듐(10중량%)(65g)으로 수소화한다. THF(2.3ℓ)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 여과한다. 촉매를 THF(1ℓ)로 세척하고, 용매를 약 700 내지 800㎖의 잔류 용적으로 감압하에 증류제거한다. 생성된 현탁액을 교반하면서 물(1ℓ)에 부어 넣는다. 침전물을 여과하여 분리하고, 물(400㎖)로 세척한 다음, 55℃로 건조시켜 결정(연한 베이지색)을 수득한다.

질량 및 ¹H-NMR-스펙트럼은 지정된 구조에 따른다.

질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 279 [M+H]+

실시예 1.7:

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로마이드(II.1)

1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-β-D-글루코피라노스(100g, 0.251mol)를 톨루엔(210㎖)에 현탁시킨다. 아세트산 무수물(9.5㎖; 0.1mol)을 첨가한 다음, 아세트산(200㎖, 1mol)에 브롬화수소산 30%를 첨가한다. 혼합물을 18℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 얼음/물(300㎖) 및 염수(100㎖)의 혼합물을 교반하면서 첨가한다. 상을 분리시키고, 수성 상을 톨루엔(100㎖)으로 추출한다. 유기 상을 합하고, 수성 탄산수소나트륨(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한다. 용매를 감압하에 건조 및 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 메틸-t-부틸에테르(150㎖) 및 메틸사이클로헥산(300㎖)을 첨가하여 결정화한다. 생성물을 여과하여 분리시키고, 메틸사이클로헥산으로 세척한 다음, 45℃에서 진공하에 건조시킨다.

실시예 1.8:

1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-(2,3,4,6-O-테트라아세틸)-β-D-글루코피라노시드(I.1)

수성 수산화칼륨(1M; 870㎖)을 디클로로메탄(780㎖) 중 (2,3,4,6-O-테트라아세틸)-α-D-글루코피라노실 브로마이드(485g; 1.169mol), 1,2-디하이드로-1-(1-메틸에틸)-4-[(2-플루오르-4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-3H-피라졸-3-온(161g; 0.58mol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(9.4g; 0.029mol)의 혼합물에 첨가한다. 2개의 상 혼합물을 25 내지 27℃에서 격렬하게 교반하면서, 수성 층의 pH를 염기의 소모가 중단될 때까지(약 5시간) 추가의 수성 수산화칼륨(4N; 약 870㎖)을 첨가함으로써 약 13으로 일정하게 유지시킨다. 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링될 수 있다. 이어서, 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄(800㎖)으로 로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과한 다음, 감압하에 증발시켜 오일(황색)을 수득한다. 이는 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 사용한다.

질량 및 ¹H-NMR-스펙트럼은 지정된 구조에 따른다.

질량 스펙트럼 (ESI⁺): m/z = 609 [M+H]⁺

실시예 1.9a, b:

1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드(I)

실시예 1.9a:

이전 반응의 조악한 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-(2,3,4,6-O-테트라아세틸)-β-D-글루코피라노시드(413g; 약 0.58mol)를 무수 에탄올(1ℓ)에 용해시킨다. 이어서, 칼륨-t-부톡사이드(6.6g; 0.058mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 15시간 동안 약 20 내지 25℃에서 교반한다. 이어서, 아세트산(3.3㎖; 0.058mol)을 첨가하고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 이어서, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(2ℓ)에 용해시키고, 염수(800㎖)로 세척한다. 유기 상을 분리시키고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켜 수지상 고형분을 수득한다.

질량 및 ¹H-NMR-스펙트럼은 지정된 구조에 따른다.

질량 스펙트럼 (ESI⁺): m/z = 441 [M+H]⁺

실시예 1.9b:

이전 반응의 조악한 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-(2,3,4,6-O-테트라아세틸)-β-D-글루코피라노시드(328g)를 1-부탄올(900㎖)에 용해시킨다. 이어서, 메탄올(146g, 0.808mol) 중 나트륨 메톡사이드 30% 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 15시간 동안 약 20 내지 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 염수(15%, 600㎖, 300㎖, 300㎖)로 3회 세척한 다음, 용매의 90%를 감압하에 증류시켜 제거한다.

실시예 2: 결정형의 제조:

승온에서, 예를 들면, 약 50℃ 이상의 온도에서 건조 과정 동안에 상기에 기재한 바와 같이 및 낮은 상대 습도와 같은 건조 과정 동안의 조건에 따라, 약간량 이상의 물을 제거할 수도 있다. 이 과정은 가역적이므로, 표준 조건에서, 바람직하게는, 예를 들면, 상대 습도 30% 이상 또는 30 내지 60%의 습한 환경에서 물질을 저장하면 함수량이 다시 증가한다.

실시예 2.1:

수지상 또는 발포체상 4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1'-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드 21.9g을 에탄올에 용해시킨다. 용매를 바로 발포 개시 시점에 감압하에 증류제거한다. 생성된 진한 투명 시럽을 약 20℃에서 물(75㎖)에 용해시키고, 유리 막대로 스크래칭하여 결정화를 유도한다. 결정화 방법은 약 16시간 동안 대략 20℃에서 현탁액을 교반하여 완료된다. 생성물을 여과하여 분리시키고, 냉수로 세척한 다음, 데시케이터(NaOH 펠렛)에서 먼저 대략 20℃에서 건조시키고, 최종적으로 약 40℃에서 건조시켜 무색 결정을 수득한다.

실시예 2.2:

수지상 4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1'-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드 27.80g을 THF(28㎖)에 용해시킨다. TBME(190㎖) 및 물(1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 환류시켜 가열하였다. 고온 용액을 여과한 다음, 여액에서 유리 막대로 스크래칭하거나 시드 결정으로 접종하여 결정화를 유도한다. 대략 20℃에서 15시간 동안 교반하여 결정화를 완료한다. 생성물을 여과하여 분리시키고, TBME로 세척한 다음, 40 내지 50℃에서 건조시킨다.

실시예 2.3:

THF 16㎖를 수지상 4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1'-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드 28g에 첨가한다. TBME(100㎖)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온한다. 물(1.1㎖) 및 추가의 TBME(120㎖)를 50℃에서 투명 용액에 첨가한다. 이어서, 고온 용액을 접종하고, 1시간내에 30℃로 냉각시 킨다. 대안으로, 예를 들면, 유리 막대로 스크래칭하여 결정화가 유도될 수 있다. 생성된 진한 현탁액을 약 0℃로 추가로 냉각시키고, 동일한 온도에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 여과한 다음, 차가운 TBME로 세척하고, 45℃에서 건조시켜 결정성 생성물을 수득한다.

실시예 2.4:

수지상 4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1'-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드 28g을 60℃에서 THF(26㎖) 및 물(2.1㎖)의 혼합물에 용해시킨다. TBME(150㎖)를 첨가하고, 고온 혼합물을 여과한다. 불용성물을 TBME(50㎖)로 세척한다. 합한 불투명 여액을 다시 가열하고, 생성된 용액을 접종한 다음, 실온(약 20℃)으로 1.5시간내에 냉각시킨다. 시드 결정을 사용하는 대신에, 예를 들면, 유리 막대로 스크래칭하여 결정화가 개시될 수 있다. 생성된 진한 현탁액을 0℃로 추가로 냉각시키고, 여과하기 전에 1.5시간 동안 교반한다. 생성물을 TBME(30㎖)로 세척하고, 최종적으로 40℃에서 건조시켜 무색 결정을 수득한다.

실시예 2.5:

수지상 4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1'-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드 33g을 약 80℃에서 n-부틸 아세테이트 150㎖에 용해시킨다. 당해 용액을 목탄으로 여과하고, 이를 추가로 고온 n-부틸 아세테이 트 50㎖로 세척한다. 물(2.1㎖)을 30℃에서 합한 가온 여액에 첨가한다. 당해 용액을 접종하고, 0℃에서 16시간 동안 교반한다. TBME 300㎖를 10분내에 생성된 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 -6℃로 냉각시키고, 여과하기 전에 1시간 동안 교반한다. 고형분을 TBME(200㎖)로 세척한 다음, 50℃에서 밤새 건조시켜 무색 결정을 수득한다.

실시예 2.6:

60℃에서 1-부탄올(450㎖) 및 n-헵탄(1.50ℓ)을, 바람직하게는 실시예 1.9b에 따르는 공정에 의해 수득한 바와 같이 조악한 4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1'-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드(약 237g)에 첨가한다. 혼합물을 여과한 다음, 여액을 1-부탄올(1.20ℓ) 및 n-헵탄(3.75ℓ)의 혼합물로 세척한다. 물(33.9g)을 첨가하고, 여액을 40℃로 냉각시키고, 접종한다. 대안으로, 예를 들면, 유리 막대로 스크래칭하여 결정화가 유도될 수 있다. 당해 용액을 서서히 0℃(15시간)로 냉각시킨다. 생성물을 원심분리하여 분리시키고, 1-부탄올 및 n-헵탄의 차가운 혼합물로 세척한다. 생성물을 진공 건조기에서 40 내지 50℃에서 건조시킨다.

Claims (22)

1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드의 결정형.

제1항에 있어서, 물을 0 내지 10중량%의 범위로 함유함을 특징으로 하는 결정형.

제2항에 있어서, 함수량이 상대 습도 30 내지 50%에서 약 0.5 내지 4.0중량%의 범위임을 특징으로 하는 결정형.

제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 50중량% 이상이 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 형태로 존재함을 특징으로 하는 결정형.

5.35, 10.76 및 16.20° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고, 여기서 X선 분말 회절 패턴이 CuK_α1 방사능을 사용하여 만들어지는 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드의 결정형.

제5항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 9.31 및 19.81° 2Θ(±0.1° 2Θ)에 서의 피크를 추가로 포함하고, 여기서 X선 분말 회절 패턴이 CuK_α1 방사능을 사용하여 만들어지는 결정형.

제5항 또는 제6항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 14.27, 18.25 및 23.27° 2Θ(±0.1° 2Θ)에서의 피크를 추가로 포함하고, 여기서 X선 분말 회절 패턴이 CuK_α1 방사능을 사용하여 만들어지는 결정형.

제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 물을 0 내지 10중량%의 범위로 함유함을 특징으로 하는 결정형.

50중량% 이상이 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 형태로 존재하는 1'-(1-메틸에틸)-4'-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-5'-메틸-1H-피라졸-3'-O-β-D-글루코피라노시드.

제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형을 포함하는 약제학적 조성물.

나트륨-의존성 포도당 협동운반체(cotransporter) SGLT2 억제용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용 도.

나트륨-의존성 포도당 협동운반체 SGLT를 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.

치료를 요하는 환자에서 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 1단계 비만, 2단계 비만, 3단계 비만, 내장 비만 및 복부 비만을 포함하는 비만, 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.

치료를 요하는 환자에서 혈당 조절 개선용 및/또는 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c 감소용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.

치료를 요하는 환자에서 진성 당뇨병 합병증, 예를 들면, 백내장, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 심근 경색, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐색성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 질병의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물 을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.

치료를 요하는 환자에서 내당능장애, 인슐린 내성 및/또는 2형 진성 당뇨병에 대한 대사 증후군의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 가역적 진행용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.

치료를 요하는 환자에서 체중 감소, 체중 증가 예방 또는 체중 감소 촉진용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.

치료를 요하는 환자에서 췌장 베타 세포의 분해 예방, 둔화, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 감소 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능 회복용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.

치료를 요하는 환자에서 인슐린 민감도의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.

치료를 요하는 환자에서 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 질 병의 예방, 둔화, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 용도.

(a) 화학식 I의 화합물을 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시켜, 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 출발 물질 및/또는 당해 용매 또는 용매의 혼합물이 화학식 I의 화합물 1mol당 H₂O 0.5mol 이상의 양을 포함하는 용액을 형성하는 단계;

(b) 용액을 저장하여 용액으로부터의 결정형을 침전시킴으로써 현탁액을 수득하는 단계;

(c) 침전물을 현탁액으로부터 분리시키는 단계 및

(d) 임의로 과량의 용매 또는 용매의 혼합물이 제거될 때까지 침전물을 건조시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정형의 제조방법.

제21항에 있어서, 단계(a) 및/또는 단계(b)에서 하나 이상의 반용매(antisolvent)가 첨가됨을 특징으로 하는 방법.

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