JP2010516655A - ピラゾール−ｏ−グルコシド誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

ピラゾール−ｏ−グルコシド誘導体を含有する医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常および高血糖症から選択される１種または複数の状態の治療または予防に適した少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。さらに、本発明は、代謝異常および関連状態を予防または治療するための方法に関する。

Description

本発明は、後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血中グルコース異常および高血糖症から選択される１種または複数の状態を治療または予防するのに適した少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、それを必要とする患者における、
・代謝異常の進行を予防、減速するための、該代謝異常を遅延または治療するための方法；
・血糖コントロールを改善するための、ならびに／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／または糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減するための方法；
・耐糖能異常、空腹時血中グルコース異常、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から２型糖尿病への進行を予防、減速、遅延または逆転するための方法；
・糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、該状態または障害を遅延または治療するための方法；
・体重を低減する、または体重増加を予防する、あるいは体重低減を促進するための方法；
・膵臓β細胞の変性を予防または治療する、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能を改善および／または回復する、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌機能を回復させるための方法；
・肝脂肪の異常蓄積に帰せられる疾患または状態を予防、減速、遅延または治療するための方法；
・インスリン感受性を維持および／または改善する、ならびに／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防するための方法
であって、後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコース誘導体を、後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法に関する。
さらに、本発明は、前または後で説明するような方法で使用するための医薬を製造するための、後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体の使用に関する。
さらに、本発明は、前または後で説明するような方法で使用するための医薬を製造するための、後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬の使用に関する。
本発明は、また、前にまたは後に定義する通りの方法で使用するための医薬を製造するための、本発明による医薬組成物の使用に関する。
欧州特許出願公開第１３３８６０３号には、新規ピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体が記載されている。ピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体は、尿糖排出の誘導剤としておよび糖尿病治療の医薬として提案されている。
欧州特許出願公開第１５００４０３号には、腎グルコース再吸収阻害薬と血糖降下薬との組合せが記載されている。
数ある機序の中でも、グルコースの腎濾過および再取り込みは、定常状態の血漿グルコース濃度に貢献し、それゆえ、抗糖尿病の標的として役立つことができる。濾過されたグルコースの腎上皮細胞を通る再取り込みは、近位尿細管の刷子縁膜中に局在するナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介してナトリウム勾配に沿って進行する(1)。それらの発現パターンおよびそれらの物理−化学的特性を異にする少なくとも３種のＳＧＬＴアイソフォームが存在する(2)。ＳＧＬＴ２は、もっぱら腎臓中で発現し(3)、一方、ＳＧＬＴ１は、さらに、腸、結腸、骨格筋および心筋のような他の組織中でも発現する(4,5)。ＳＧＬＴ３は、いかなる輸送機能もない腸間質細胞中のグルコースセンサーであることが見出されている(6)。潜在的には、その他の関連しているがまだ特徴付けられていない遺伝子が、さらに腎グルコース再取り込みに貢献している可能性がある。(7,8,9)。正常血糖のもとで、グルコースは、腎臓中でＳＧＬＴにより完全に再吸収され、一方、腎臓の再取り込み能力は、１０ｍＭを超えるグルコース濃度で飽和され、糖尿（「糖尿病」）をもたらす。ＳＧＬＴ２の阻害によって、この閾値濃度を低下させることができる。ＳＧＬＴ阻害薬プロリジンを用いる実験で、ＳＧＬＴの阻害は、腎糸球体濾液から血中へのグルコースの再取り込みを部分的に阻害し、血中グルコース濃度の低下および糖尿につながることが示されている(10,11)。
（１）Wright,E.M.(2001)Am.J.Renal Physiol.280,F10〜F18
（２）Wright,E.M.et al.(2004)Pflugers Arch.447(5):510〜8
（３）You,G.et al.(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365〜29371
（４）Pajor AM,Wright EM(1992)J Biol.Chem.267(6):3557〜3560
（５）Zhou,L.et al.(2003)J.Cell.Biochem.90:339〜346
（６）Diez-Sampedro,A.et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(20),11753〜11758
（７）Tabatabai,N.M.(2003)Kidney Int.64,1320〜1330
（８）Curtis,R.A.J.(2003)米国特許出願公開第2003/0054453号
（９）Bruss,M.and Bonisch,H.(2001)Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney(Genbank Acc.No.AJ305237)
（１０）Rossetti,L.ET al.(987)J.Clin.Invest.79,1510〜1515
（１１）Gouvea,W.L.(1989)Kidney Int.35(4):1041〜1048
２型糖尿病は、高頻度の合併症のため平均余命のかなりの縮小につながる、ますます広く認められつつある疾患である。糖尿病に関連する微小血管の合併症のため、２型糖尿病は、現在のところ、先進工業国における成人発症型視力喪失、腎不全、および切断の最も頻度の高い原因である。さらに、２型糖尿病の存在は、心血管疾患リスクの２〜５倍の増加と関連している。
疾患が長く続いた後、２型糖尿病を有するほとんどの患者は、経口療法に結局失敗し、毎日の注射および１日に複数回のグルコース測定が必要なインスリン依存性となる。
ＵＫＰＤＳ（Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ）は、メトフォルミン、スルホニル尿素類またはインスリンでの徹底的な治療は、血糖コントロールの限られた改善をもたらすこと（ＨｂＡ１ｃの差分〜０．９％）だけであることを立証した。さらに、徹底的な治療アームの範囲内の患者においてさえ、血糖コントロールは、時間経過と共にかなり悪化し、このことは、β−細胞の機能悪化に帰せられた。重要なことだが、徹底的な治療は、大血管性合併症、すなわち心血管事故の有意な減少と関係がなかった。
したがって、改善された安全性プロフィールを示すと同時に、血糖コントロールに関して、疾患修飾特性に関して、ならびに心血管の罹患率および死亡率に関して良好な効力を有する、方法、医薬および医薬組成物に対する未だ満たされていない要求が存在する。
本発明の目的は、代謝異常の進行を予防、減速する、代謝異常を遅延または治療するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者における血糖コントロールを改善するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群から２型糖尿病への進行を予防、減速または遅延するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、糖尿病の合併症からなる群から状態または障害の進行を予防、減速する、該状態または障害を遅延または治療するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者における、体重を低減する、または体重増加を予防するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、代謝異常、特に糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、および／または高血糖症を治療するための高い効力を有し、良好〜極めて良好な薬理学的および／または薬物動態学的および／または物理化学的特性を有する、新規医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、前のおよび以下の説明によって、ならびに実施例によって、当業者に明らかとなる。
驚くべきことに、本発明の範囲内で、後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体、またはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬組成物が、代謝異常の進行を予防、減速するするために、代謝異常を遅延または治療するために、特に患者における血糖コントロールを改善する際に、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）および高血糖症から選択される１種または複数の状態を治療または予防するのに適した少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせて有利に使用できることが見出されるに至った。このことは、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病と近隣疾患状態との合併症の治療および予防における新たな治療可能性を開く。
したがって、本発明の第１態様では、下記の化合物（１）〜（２９）
（１） ４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２） ４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（３） ４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（４） ４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（５） １−シクロブチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（６） １−シクロプロピルメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（７） １−シクロブチル−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（８） ４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（９） ４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１０） ４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１１） ４−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１２） ４−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１３） ４−（３−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１４） ４−（４−エチニル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１５） ４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１６） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１７） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１８） ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（１９） ４−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２０） ４−（２−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２１） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２２） ４−（４−ブロモ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２３） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２４） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２５） ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２６） ４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２７） ４−（２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２８） ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
（２９） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体、またはそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の１つまたは複数のヒドロキシル基が、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル−（Ｃ1〜3−アルキル）−カルボニル、フェニルオキシカルボニルおよびフェニル−（Ｃ1〜3−アルキル）−オキシカルボニルから選択される基でアシル化されているそのプロドラッグ、あるいはこれらの薬学上許容される塩を、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）および高血糖症から選択される１種または複数の状態を治療または予防するのに適した少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせて含有する医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群から選択される代謝異常の進行を予防、減速する、該代謝異常を遅延または治療するための方法であって、前および後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における血糖コントロールを改善するための、ならびに／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／または糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減するための方法であって、前および後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明による医薬組成物は、また、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群に関連した疾患または状態に関して、貴重な疾患修飾特性を有する可能性がある。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性から、および／または代謝症候群から２型糖尿病への進行を予防、減速、遅延または逆転させる方法であって、前およびまたは後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明による医薬組成物を使用することによって、それを必要とする患者における血糖コントロールの改善を達成することができ、また、増大した血中グルコース濃度に関連したまたはそれによって引き起こされる状態および／または疾患を治療できる。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における、白内障、ならびに微小および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患などの糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、該状態または傷害を遅延または治療するための方法であって、前および後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法が提供される。用語「組織虚血」は、詳細には、糖尿病性大血管障害、糖尿病性微小血管障害、創傷治癒障害および糖尿病性潰瘍を包含する。
本発明による医薬組成物の投与よって、およびピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体のＳＧＬＴ２阻害活性のために、過剰な血中グルコース濃度は、脂肪のような不溶性の貯蔵形態に転換されないで、患者の尿を介して排出される。したがって結果として、体重は、増加せず、減少さえする。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における体重を低減する、または体重増加を予防する、または体重減少を促進するための方法であって、前および後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明による医薬組成物中のピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体の薬理学的効果は、インスリンと無関係である。したがって、血糖コントロールの改善は、膵臓β細胞に対する付加的酷使なしに可能である。本発明による医薬組成物の投与によって、例えば膵臓β細胞のアポトーシスまたはネクローシスなどのβ細胞の変性およびβ細胞の機能低下を遅延または予防することができる。さらに、膵臓細胞の機能を改善または回復することができ、膵臓β細胞の数および大きさを増加させることができる。本発明による医薬組成物で治療することによって、高血糖症によって乱された膵臓β細胞の分化状態および過形成を正常化できることを示すことがある。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能低下を予防、減速、遅延または治療するための、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能を改善および／または回復するための、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌機能を回復するための方法であって、前および後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明による組合せまたは医薬組成物の投与によって、肝臓における脂肪の異常蓄積を低減または阻止できる。したがって、本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における、肝脂肪の異常蓄積に帰せられる疾患または状態を予防、減速、遅延または治療するための方法であって、化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法が提供される。肝脂肪の異常蓄積に帰せられる疾患または状態は、詳細には、一般的脂肪肝、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高カロリー輸液誘発性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘発性脂肪肝または中毒性脂肪肝からなる群から選択される。
その結果として、本発明の別の態様は、それを必要とする患者におけるインスリン感受性を維持および／または改善するための、ならびに／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防するための方法であって、前および後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体を、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における、
・１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群から選択される代謝異常の進行を予防、減速するための、該代謝異常を遅延または治療するための；または
・血糖コントロールを改善するための、ならびに／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／または糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減するための；または
・耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から２型糖尿病への進行を予防、減速、遅延または逆転するための；または
・白内障、ならびに微小および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患などの糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速するための、該状態または障害を遅延または治療するための；または
・体重を低減するための、または体重増加を予防するための、または体重低減を促進するための；または
・膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能低下を予防、減速、遅延または治療するための、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能を改善および／または回復するための、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌機能を回復するための；または
・肝脂肪の異常蓄積に帰せられる疾患または状態を予防、減速、遅延または治療するための；または
・インスリン感受性を維持および／または改善するための、ならびに／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防するための
医薬を製造するための、前および後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体の使用であって、該ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における、
・１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群から選択される代謝異常の進行を予防、減速するための、該代謝異常を遅延または治療するための；または
・血糖コントロールを改善するための、ならびに／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／または糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減するための；または
・耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から２型糖尿病への進行を予防、減速、遅延または逆転するための；または
・白内障、ならびに微小および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患などの糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速するための、該状態または障害を遅延または治療するための；または
・体重を低減するための、または体重増加を予防するための、または体重低減を促進するための；または
・膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能低下を予防、減速、遅延または治療するための、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能を改善および／または回復するための、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌機能を回復するための；および
・肝脂肪の異常蓄積に帰せられる疾患または状態を予防、減速、遅延または治療するための；および
・インスリン感受性を維持および／または改善するための、ならびに／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防するための
医薬を製造するための、前および後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬の使用であって、少なくとも１種の該第２治療薬を、前および後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、前および後で説明する通りの治療および予防方法のための医薬を製造するための、本発明による医薬組成物の使用が提供される。
薬理学的実施例の結果を示す。 薬理学的実施例の結果を示す。
（定義）
本発明による医薬組成物に関する用語「活性成分」は、ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体および／または第２の治療用成分を意味する。
ヒト患者に関する用語「ボディマスインデックス」または「ＢＭＩ」は、身長（メートル）の二乗で除した体重（ｋｇ）と定義され、その結果、ＢＭＩはｋｇ／ｍ2の単位を有する。
用語「体重過多」は、個体が、２５ｋｇ／ｍ2以上３０ｋｇ／ｍ2未満のＢＭＩを有する状態と定義される。用語「体重過多」および「プレ肥満」は、互換的に使用される。
用語「肥満」は、個体が、３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する状態と定義される。ＷＨＯの定義によれば、用語「肥満」は、次のように類別される：用語「クラスＩの肥満」は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ2以上３５ｋｇ／ｍ2未満である状態であり；用語「クラスＩＩの肥満」は、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ2以上４０ｋｇ／ｍ2未満である状態であり；用語「クラスＩＩＩの肥満」は、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ2以上である状態である。
用語「内臓肥満」は、男性では１．０以上、女性では０．８以上のウエスト／ヒップ比率が計測される状態と定義される。それは、インスリン抵抗性およびプレ糖尿病発症のリスクを示す。
用語「腹部肥満」は、通常、ウエスト周囲が男性で＞４０インチ（１０２ｃｍ）、女性で＞３５インチ（９４ｃｍ）である状態と定義される。日本の民族性または日本人患者に関して、腹部肥満は、男性で≧８５ｃｍ、女性で≧９０ｃｍと定義することもできる（例えば、日本でのメタボリックシンドローム診断基準検討委員会を参照のこと）。
用語「正常血糖」は、対象が、正常範囲内、すなわち７０ｍｇ／ｄＬ（３．８９ミリモル／Ｌ）を超えかつ１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１１ミリモル／Ｌ）未満の空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。単語「空腹時」は、医学用語としての通常の意味を有する。
用語「高血糖症」は、対象が、正常範囲を超える、すなわち１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１１ミリモル／Ｌ）を超える空腹時血中グルコース濃度を有する状態として定義される。単語「空腹時」は、医学用語としての通常の意味を有する。
用語「低血糖症」は、典型的には、対象が、低血糖症によって引き起こされることが知られている症状、すなわち、症状が発生した時点での低い血中グルコース濃度、および血中グルコース濃度を正常に戻した場合の症状または問題の反転または改善を有する状態と定義される。典型的には、７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ミリモル／Ｌ）未満、特に６０ｍｇ／ｄＬ（３．３ミリモル／Ｌ）未満の血漿グルコース濃度が、低血糖性と見なされる。
用語「食後高血糖症」は、対象が、２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ミリモル／Ｌ）を超える２時間後の食後血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する状態と定義される。
用語「空腹時血中グルコース異常」または「ＩＦＧ」は、対象が、１１０ｍｇ／ｄＬを超えかつ１２６ｍｇ／ｄＬ（７．００ミリモル／Ｌ）未満の空腹時血中グルコース濃度または空腹時血清グルコース濃度を有する状態と定義される。
用語「耐糖能異常」または「ＩＧＴ」は、対象が、１４０ｍｇ／ｄＬ（７．７８ミリモル／Ｌ）を超えかつ２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ミリモル／Ｌ）未満の２時間後の食後血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する状態と定義される。耐糖能異常、すなわち２時間後の食後血中グルコースまたは血清グルコース濃度は、絶食後に７５ｇのグルコースを摂取して２時間後の血漿中の血糖濃度（ｍｇグルコース／ｄＬ）として測定できる。
用語「高インスリン血症」は、対象が、正常血糖であるか否かにかかわらず、インスリン抵抗性を有し、空腹時または食後の血清または血漿中のインスリン濃度が、ウエスト／ヒップ比率＜１．０（男性の場合）または＜０．８（女性の場合）を有しインスリン抵抗性のない標準的で痩せた個体のそれを超えて高められる状態と定義される。
用語「インスリンの増感」、「インスリン抵抗性の改善」または「インスリン抵抗性の低下」は、同義であり互換的に使用される。
用語「インスリン抵抗性」は、正常血糖状態を維持するのに、グルコース負荷に対する正常な応答を超える循環インスリン濃度が必要とされる状態と定義される（Ford ES,et al.JAMA.(2002)287:356〜9）。インスリン抵抗性の測定方法が、正常血糖−高インスリン血クランプ試験である。インスリン／グルコースの比率が、併合インスリン−グルコース点滴技術の範囲内で測定される。グルコース吸収が、調査した背景集団の百分位で２５番目未満であるならインスリン抵抗性であると見なされる（ＷＨＯの定義）。クランプ試験よりむしろ困難でないのでミニマルモデルと呼ばれ、静脈内耐糖能試験の際に、血中のインスリンおよびグルコース濃度を固定された時間間隔で測定し、これらの濃度からインスリン抵抗性を計算する。この方法では、肝と末梢のインスリン抵抗性を区別することができない。
さらに、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性を有する患者の療法に対する応答、インスリン感受性および高インスリン血症は、インスリン抵抗性の信頼できる指標である「インスリン抵抗性に関する恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）」評点を評価することによって定量化できる（Katsuki A,et al.Diabetes Care 2001;24:362〜5）。さらに、インスリン感受性に関するＨＯＭＡ−指数（Matthews et al.,Diabetologia 1985,28:412〜19）、無傷のプロインスリン／インスリンの比率（Forst et al.,Diabetes 2003,52(Suppl.1):A459）の測定方法、および正常血糖クランプ研究が参照される。さらに、血漿アジポネクチン濃度を、インスリン感受性の潜在的代用として監視できる。恒常性評価モデル（ＨＯＭＡ）−ＩＲ評点によるインスリン抵抗性の見積値は、次式を用いて計算される（Galvin P,et al.Diabet Med 1992;9:921〜8）：
ＨＯＭＡ−ＩＲ＝［空腹時血清インスリン（μＵ／ｍＬ）］×［空腹時血漿グルコース（ミリモル／Ｌ）／２２．５］。
通常、日常の臨床実践では、他のパラメーターを使用してインスリン抵抗性を評価する。トリグリセリド濃度の増加がインスリン抵抗性の存在と有意に相関しているので、好ましくは、例えば、患者のトリグリセリド濃度を使用する。
ＩＧＴ、ＩＦＧ、または２型糖尿病の発症への素因を有する患者は、高インスリン血症を伴う正常血糖を有する患者であり、定義によりインスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を有する典型的な患者は、通常、体重過多または肥満である。インスリン抵抗性を検出できるなら、それは、前糖尿病状態が存在することの特に有力な徴候である。したがって、グルコースの恒常性を維持するために、人は、他の人の２〜３倍多いインスリンを必要とする可能性があり、これがなければ、何らかの直接的な病理学的意義を有する可能性がある。
膵臓β細胞の機能を調べる方法は、インスリン感受性、高インスリン血症またはインスリン抵抗性についての上記方法に類似している：すなわち、β細胞機能の改善は、例えば、β細胞機能に関するＨＯＭＡ−指数（Matthews et al.,Diabetologia 1985,28:412〜19）、無傷のプロインスリン／インスリンの比率（Forst et al.,Diabetes 2003,52(Suppl.1):A459）、経口グルコース負荷試験または食事負荷試験の後のインスリン／Ｃ−ペプチド分泌を測定することによって、あるいは高血糖クランプ研究および／または頻繁にサンプリングした静脈内グルコース負荷試験の後のミニマルモデル化を採用することによって（Stumvoll et al.,Eur J Clin Invest 2001,31:380〜81）測定できる。
用語「前糖尿病状態」は、個体が２型糖尿病を発症しやすい状態である。前糖尿病状態は、耐糖能異常の定義を、１００ｍｇ／ｄＬ以上の正常高値範囲内の空腹時血中グルコース（J.B.Meigs,et al.Diabetes 2003;52:1475〜1484）、および空腹時高インスリン血症（高められた血漿インスリン濃度）を有する個体を含むように拡張する。重大な健康上の脅威としての前糖尿病状態を識別するための科学的および医学的基礎は、米国糖尿病学会と米国糖尿病・消化・腎疾患研究所とが共同で発表した「２型糖尿病の予防または遅延（The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes）」と題する見解声明中に述べられている（Diabetes Care 2002;25:742〜749）。
インスリン抵抗性を有する可能性のある個体は、次の属性：１）体重過多または肥満、２）高血圧、３）高脂血症、４）ＩＧＴ、ＩＦＧまたは２型糖尿病と診断された１人または複数の一等親血縁者の２つ以上を有する者である。これらの個体で、インスリン抵抗性は、ＨＯＭＡ−ＩＲ評点を計算することによって確認できる。本発明の目的の場合、インスリン抵抗性は、個体が４．０を超えるＨＯＭＡ−ＩＲを、またはグルコースおよびインスリンのアッセイを実施する実験室について規定される通りの正常の上限を超えるＨＯＭＡ−ＩＲを有する臨床状態と定義される。
用語「２型糖尿病」は、対象が、１２５ｍｇ／ｄＬ（６．９４ミリモル／Ｌ）を超える空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する状態と定義される。血中グルコース値の測定は、定型的医療分析における標準的処置である。グルコース負荷試験を実施すると、糖尿病患者の血糖濃度は、空腹の胃に７５ｇのグルコースを摂取して２時間後に、血漿ｄＬ当たりグルコースが２００ｍｇを超える。グルコース負荷試験では、７５ｇのグルコースを、絶食１０〜１２時間後の被試験患者に経口で投与し、血糖濃度を、グルコース摂取の直前、および摂取後１および２時間後に記録する。健常対象で、グルコース摂取前の血糖濃度は、血漿ｄＬ当たり６０〜１１０ｍｇ、グルコース摂取１時間後にｄＬ当たり２００ｍｇ未満、２時間後にｄＬ当たり１４０ｍｇ未満である。２時間後に値が１４０〜２００ｍｇであるなら、耐糖能異常と見なされる。
用語「後期２型糖尿病」には、二次薬の失敗、インスリン療法の適応症、および微小および大血管性合併症、例えば、糖尿病性腎障害、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）への進行を伴う患者が含まれる。
用語「ＨｂＡ１ｃ」は、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化の産生物を指す。その測定は、当業者に周知である。糖尿病治療の監視において、ＨｂＡ１ｃ値は、特別な重要性を有する。その産生は、本質的には血糖濃度および赤血球の寿命に左右されるので、ＨｂＡ１ｃは、「血糖記録」の意味で、４〜６週間前の平均血糖濃度を反映している。徹底的な糖尿病治療によってＨｂＡ１ｃ値が一貫して十分に（すなわち、検体中の総ヘモグロビンの６．５％未満に）調節されている糖尿病患者は、糖尿病性微小血管障害からかなり良好に保護される。例えば、メトフォルミンは、単独で、糖尿病患者のＨｂＡ１ｃを平均で１．０〜１．５％程度改善する。ＨｂＡ１ｃ値のこの低下は、すべての糖尿病患者が６．５％未満、好ましくは６％未満であるＨｂＡ１ｃの望ましい目標範囲を達成するのに十分ではない。
「代謝症候群」は、症候群Ｘとも呼ばれ（代謝異常に関連して使用される場合）、「代謝不全症候群」とも呼ばれ、主な特徴がインスリン抵抗性である複合症候群である（Laaksonen DE,et al.Am J Epidemiol 2002;156:1070〜7）。ＡＴＰ ＩＩＩ／ＮＣＥＰのガイドライン（成人における高コレステロール血の検出、評価および治療に関する米国コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）第３次報告の実行要旨（成人治療パネルＩＩＩ）ＪＡＭＡ：Journal of the American Medical Association(2001)285:2486〜2497）によれば、代謝症候群の診断は、次の危険因子の３つまたはそれ以上が存在する場合になされる：
１．男性で４０インチ（１０２ｃｍ）を超える、女性で３５インチ（９４ｃｍ）を超えるウエスト周囲と定義される、あるいは日本民族または日本人患者に関して男性では８５ｃｍ以上、女性では９０ｃｍ以上のウエスト周囲と定義される腹部肥満；
２．トリグリセリド：≧１５０ｍｇ／ｄＬ
３．ＨＤＬ−コレステロール＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）
４．血圧≧１３０／８５ｍｍＨｇ（ＳＢＰ≧１３０またはＤＢＰ≧８５）
５．空腹時血中グルコース≧１１０ｍｇ／ｄＬ。
ＮＣＥＰの定義は、検証されている（Laaksonen DE,et al.Am J Epidemiol.(2002)156:1070〜7）。血中トリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールは、医学分析の標準的方法で測定することができ、例えば、Thomas L（編者）の「Labor und Diagnose」TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中に記載されている。
一般的に使用される定義によれば、収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０ｍｍＨｇの値を超え、かつ拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０ｍｍＨｇの値を超える場合に、高血圧症と診断される。患者が明白な糖尿病に罹患しているなら、今のところ、収縮期血圧を１３０ｍｍＨｇ未満のレベルまで低下させ、かつ拡張期血圧を８０ｍｍＨｇ未満まで低下させることが推奨される。
用語「予防的治療」および「予防」は互換的に使用される。
本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、前にまたは後に定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体、そのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩に関連している。
好ましくは、β−Ｄ−グルコピラノシル基のすべてのヒドロキシル基が置換されていないか、あるいは６位の炭素原子に連結されたヒドロキシル基のみが、定義された通りに置換されている。好ましい置換基は、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルカルボニルの中から選択される。さらにより好ましい置換基は、アセチル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの中、特にエトキシカルボニルから選択される。
好ましいプロドラッグは、次の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される：
（３０ａ） ４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３０ｂ） ４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３１ａ） ４−（３−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３１ｂ） ４−（３−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３２ａ） ４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３２ｂ） ４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３３ａ） ４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３３ｂ） ４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３４ａ） ４−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３４ｂ） ４−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３５ａ） ４−（２−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３５ｂ） ４−（２−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３６ａ） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３６ｂ） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３７ａ） ４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３７ｂ） ４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３８ａ） ４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３８ｂ） ４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３９ａ） １−シクロブチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（３９ｂ） １−シクロブチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４０ａ） １−シクロプロピルメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（６−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４０ｂ） １−シクロプロピルメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（６−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４１ａ） １−シクロブチル−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４１ｂ） １−シクロブチル−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４２ａ） ４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４２ｂ） ４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４３ａ） ４−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４３ｂ） ４−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４４ａ） ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４４ｂ） ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４５ａ） ４−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４５ｂ） ４−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール。
加えて、さらに好ましいプロドラッグは、次の化合物（４６）〜（６３）、または前および後に定義する通りのそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される：
（４６） ４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４７） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４８） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−イソブチルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（４９） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−ヘクス−１−イルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５０） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−フェノキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５１） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５２） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５３） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−プロピルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５４） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−イソプロピルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５５） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−ベンジルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５６） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５７） ４−（４−ブロモ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５８） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（５９） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（６０） ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（６１） ４−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（６２） ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（６３） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール。
そのうえさらに好ましいプロドラッグは、次の化合物（６４）〜（７３）、またはそれらの薬学上許容される塩からなる群から選択される：
（６４） ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（６５） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（６６） ４−（４−ブロモ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（６７） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（６８） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（６９） ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（７０） ４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（７１） ４−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（７２） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
（７３） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール。
第１の好ましい実施形態によれば、本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、
Figure 2010516655
あるいはそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の６位の炭素原子に連結されたヒドロキシル基が、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルカルボニルの中から選択される、特にアセチル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの中から選択される置換基で置換されているプロドラッグ；例えば化合物（３０ａ）および（３０ｂ）に関する。
第２の好ましい実施形態によれば、本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、
Figure 2010516655
あるいはそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の６位の炭素原子に連結されたヒドロキシル基が、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルカルボニルの中から選択される、特にアセチル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの中から選択される置換基で置換されているプロドラッグ；例えば化合物（４３ａ）および（４３ｂ）に関する。
第３の好ましい実施形態によれば、本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、
Figure 2010516655
あるいはそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の６位の炭素原子に連結されたヒドロキシル基が、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルカルボニルの中から選択される、特にアセチル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの中から選択される置換基で置換されているプロドラッグ；例えば化合物（４５ａ）および（４５ｂ）に関する。
第４の好ましい実施形態によれば、本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、
Figure 2010516655
あるいはそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の６位の炭素原子に連結されたヒドロキシル基が、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルカルボニルの中から選択される、特にアセチル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの中から選択される置換基で置換されているプロドラッグ；例えば化合物（４７）および（７２）に関する。
第５の好ましい実施形態によれば、本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、
Figure 2010516655
あるいはそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の６位の炭素原子に連結されたヒドロキシル基が、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルカルボニルの中から選択される、特にアセチル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの中から選択される置換基で置換されているプロドラッグ；例えば化合物（３５ａ）および（３５ｂ）に関する。
第６の好ましい実施形態によれば、本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、
Figure 2010516655
あるいはそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の６位の炭素原子に連結されたヒドロキシル基が、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルカルボニルの中から選択される、特にアセチル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの中から選択される置換基で置換されているプロドラッグ；例えば化合物（４６）および（７０）に関する。
第７の好ましい実施形態によれば、本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、
Figure 2010516655
あるいはそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の６位の炭素原子に連結されたヒドロキシル基が、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルカルボニルの中から選択される、特にアセチル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの中から選択される置換基で置換されているプロドラッグ；例えば化合物（６２）および（６４）に関する。
本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）および高血糖症から選択される１種または複数の状態を治療または予防するのに適した少なくとも１種の治療薬に関する。
好ましくは、少なくとも１種の第２治療薬は、次のものからなる群ａ）〜ｋ）から選択さる：
ａ）ビグアニド類、
ｂ）スルホニル尿素類、
ｃ）メチグリニド類
ｄ）チアゾリジンジオン類、
ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬、
ｆ）インスリンおよびインスリン類似体、
ｇ）ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体、
ｈ）ＰＰＡＲγ−修飾因子、
ｉ）ＰＰＡＲγ／α修飾因子、
ｊ）グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド作用薬、
ｋ）β−３作用薬、および
ｌ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（ＤＰＰ ＩＶ阻害薬）。
より好ましくは、少なくとも１種の第２治療薬は、前または後で説明する通りの群ａ）〜ｆ）から選択される。
ビグアニド類の例が、メトフォルミン、フェンフォルミンおよびブフォルミンである。ピラゾール−Ｏ−グルコシドは、ビグアニドと、例えばメトフォルミンと組み合わせて、血糖コントロールを改善することができ、ビグアニドと相乗的に作用し、例えば、２型糖尿病に一般に付随している代謝症候群に対して全般的に有益な効果を有する体重を低減することができる。
スルホニル尿素類の例が、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリブリドおよびグリクラジドである。スルホニル尿素類の効力は治療過程の間に徐々に低下するので、ピラゾール−Ｏ−グルコシドをスルホニル尿素と組み合わせることは、より良好な血糖コントロールによって患者にさらなる利益を提供できる。また、スルホニル尿素類での治療には、通常、治療過程の間の緩やかな体重増加が付随し、ピラゾール−Ｏ−グルコシドの体重低減能力は、スルホニル尿素での治療のこの副作用を最小化し、代謝症候群を改善できる。この組合せは、また、スルホニル尿素類の望ましくない副作用であるそれほど重要ではない低血糖症に至る可能性のあるフルホニル尿素の投与量を低減することを可能にする。
メグリチニド類の例が、ナテグリニド、レパグリニドおよびミチグリニドである。スルホニル尿素類の効力は治療過程の間に徐々に低下するので、ピラゾール−Ｏ−グルコシドをメグリチニドと組み合わせることは、より良好な血糖コントロールによって患者にさらなる利益を提供できる。また、メグリチニドでの治療には、通常、治療過程の間の緩やかな体重増加が付随し、ピラゾール−Ｏ−グルコシドの体重低減能力は、メグリチニドでの治療のこの副作用を最小化し、代謝症候群を改善できる。この組合せは、また、メグリチニドの望ましくない副作用であるそれほど重要ではない低血糖症に至る可能性のあるメグリチニドの投与量を低減することを可能にする。
チアゾリジンジオン類の例が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンである。ピラゾール−Ｏ−グルコシドとチアゾリジンジオンとの組合せに由来するさらなる利益は、血中グルコースの相乗的低減、血糖コントロールの改善、チアゾリジンジオン類によって引き起こされる体液貯留の改善、およびチアゾリジンジオン類の使用に付随する体重増加を低減または零化することに関連付けることができる。
α−グルコシダーゼ遮断薬（α−グルコシダーゼ阻害薬）の例が、ミグリトール、アカルボースおよびボグリボースである。ピラゾール−Ｏ−グルコシドとα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せは、それらの血中グルコース低下効果を増し、かつ不快な胃腸副作用が通常的に付随するα−グルコシダーゼ阻害薬の投与量を低減することを可能にし、それによって該阻害薬をより耐容性とし、治療に対する患者の応諾性を改善することができる。
インスリン類およびインスリン類似体の例が、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））、インスリンアスパルテート（Ｎｏｖｏｒａｐｉｄ（登録商標））、インスリングルリシン（Ａｐｉｄｒａ（登録商標））、レギュラーインスリンのような短時間作用型インスリン；ＮＰＨ−インスリン類のような中間作用型インスリン；およびレンテおよびウルトラレンテインスリン、インスリングラルジン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））、インスリンデテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））のような長時間作用型インスリンである。用語「インスリン」には、組換えインスリンが含まれる。インスリンの使用には、一般に、インスリンの同化効果および体液貯留の結果としての体重増加が付随する。ピラゾール−Ｏ−グルコシドをインスリンまたはインスリン類似体と組み合わせると、より少ないインスリンの投与でより良好な血糖コントロールが達成される。ピラゾール−Ｏ−グルコシドの作用機序を考慮すれば、このような組合せが、インスリンの使用に付随する体液貯留および浮腫を改善するのであろう。
ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体の例が、エキセンジン−４（エキセナチド）である。ピラゾール−Ｏ−グルコシドをＧＬＰ１類似体と組み合わせることは、血糖コントロールを改善し、ＧＬＰ１類似体の体重低減効果を増すと期待される。
ＰＰＡＲγ修飾因子の例が、メタグリダセンである。ピラゾール−Ｏ−グリコシドをＰＰＡＲγ修飾因子と組み合わせることは、血糖コントロールを改善すると期待される。
ＰＰＡＲγ／α修飾因子の例が、テサグリタザール、ムラグリタザールおよびＫＲＰ２９７である。ピラゾール−Ｏ−グリコシドをＰＰＡＲγ／α修飾因子と組み合わせることは、血糖コントロールを改善すると期待される。
グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド作用薬の例が、プラムリンチドおよびアミリン（ａｍｌｙｉｎ）である。このような第２治療薬との組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
β−３作用薬の例が、リトベグロン、ＹＭ１７８、ソラベグロン、タリベグロン、Ｎ−５９８４、ＧＲＣ−１０８７、ラファベグロンおよびＦＭＰ８２５である。ピラゾール−Ｏ−グルコシドをβ−３作用薬と組み合わせることは、血糖コントロールを改善すると期待される。
ＤＰＰ ＩＶ阻害薬の例が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンおよびアログリプチンである。
さらにより好ましくは、少なくとも１種の第２治療薬は、メトフォルミン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリクラジド、ナテグリニド、レパグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ミグリトール、ボグリボース、アカルボース、インスリンおよびインスリン類似体、特に短時間および長時間作用型インスリン、メタグリダセンおよびプラムリンチドからなる群から選択される。
最も好ましくは、少なくとも１種の第２治療薬は、メトフォルミン、グリメピリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ミグリトール、ボグリボース、アカルボース、インスリンおよびインスリン類似体、特に短時間および長時間作用型インスリンからなる群から選択される。
本発明によれば、前に挙げた第２治療薬の定義は、それらの薬学上許容される塩、ならびにそれらの水和物、溶媒和物および多形体をも含むと解されるべきである。
最も好ましくは、ピラゾール−Ｏ−グルコシドは、前に説明した通りの第１、２、３、４、５または６の実施形態により選択され、第２治療薬は、前に説明した通りの好ましい薬剤からなる群から選択される。
したがって、本発明による医薬組成物、方法および使用は、最も好ましくは、表１から選択される組合せに関する。
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本発明が、治療または予防を必要とする患者について言及する場合、本発明は、主として、ヒトでの治療および予防に関するものであるが、その医薬組成物は、結果的に哺乳動物に対する獣医薬でも使用できる。
前に説明したように、本発明による医薬組成物の投与によって、特にその中のピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体のＳＧＬＴ２阻害薬活性から考えて、過剰な血中グルコースは、患者の尿を介して排出され、その結果、体重は増加せず、減少する可能性さえある。したがって、本発明による治療または予防は、体重過多、クラスＩの肥満、クラスＩＩの肥満、クラスＩＩＩの肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される１種または複数の状態と診断された、そのような治療または予防を必要とする患者において、または体重増加が禁忌である個体のために有利に適している。
本発明による医薬組成物、特にその中のピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体は、血糖コントロールに関して、特に空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／または糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低減に関して極めて良好な効力を示す。本発明による医薬組成物を投与することによって、ＨｂＡ１ｃの好ましくは０．５％以上、さらにより好ましくは１．０％以上の低減を達成することができ、その低減は、詳細には１．０％〜１．５％である。
さらに、本発明による方法および／または使用は、次の状態の１つ、２つまたはそれよいも多くを示す患者において有利に適用できる：
（ａ）１１０ｍｇ／ｄＬを超える、特に１２５ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度；
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿グルコース；
（ｃ）６．５％以上、特に８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値。
本発明は、また、２型糖尿病を有する、または前糖尿病状態の最初の症候を示す患者における血糖コントロールを改善するための、医薬組成物の使用を開示する。したがって、本発明には糖尿病の予防も含まれる。それゆえ、前糖尿病状態の上に挙げた徴候の１つが存在すると直ぐに、本発明による医薬組成物を血糖コントロールの改善のために使用すると、明白な２型糖尿病の開始を遅延または予防することができる。
さらに、本発明による医薬組成物は、インスリン依存性を有する患者、すなわちインスリンまたはインスリン誘導体、インスリン代替物、あるいはインスリン、またはその誘導体もしくは代替物を含有する製剤で治療されている、治療されるであろうまたは治療を必要とする患者での治療に特に適している。これらの患者には、２型糖尿病を有する患者、および１型糖尿病を有する患者が含まれる。
本発明による医薬組成物、またはそのプロドラッグ、あるいは医薬として許容される塩を使用することによって、特に抗糖尿病薬での治療にもかかわらず、例えばメトフォルミンまたはスルホニル尿素類の抗糖尿病薬での最大耐容投与量の経口単剤療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者においてさえ、血糖コントロールの改善を達成することができる。メトフォルミンに関する最大耐容投与量は、例えば、８５０ｍｇを１日３回、またはその任意の等価量である。本発明の範囲内で、用語「不十分な血糖コントロール」は、患者が、６．５を超える、特に８％を超えるＨｂＡ１ｃ値を示す状態を意味する。
したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）と診断され、インスリン抵抗性を有し、代謝症候群を有しかつ／または２型もしくは１型糖尿病を有する、それを必要とする患者における、血糖コントロールを改善するための、ならびに／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／または等価ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減するための方法であって、前および後で定義する通りの化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、前または後で定義する通りの少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明によるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体、あるいはそのプロドラッグまたは薬学上許容される塩を投与することによって血中グルコース濃度を低下させることは、インスリンに無関係である。したがって、本発明による医薬組成物は、次の状態の１つまたは複数を有すると診断された患者を治療するのに特に適している：
・インスリン抵抗性、
・高インスリン血症、
・前糖尿病状態、
・特に後期２型糖尿病を有する２型糖尿病、
・１型糖尿病。
さらに、本発明による医薬組成物は、次の状態の１つまたは複数を有すると診断された患者を治療するのに特に適している：
（ａ）肥満（クラスＩ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの肥満を含む）、内臓肥満および／または腹部肥満、
（ｂ）血中トリグリセリド濃度≧１５０ｍｇ／ｄＬ、
（ｃ）血中ＨＤＬ−コレステロール濃度が女性患者で＜４０ｍｇ／ｄＬ、男性患者で＜５０ｍｇ／ｄＬ、
（ｄ）収縮期血圧≧１３０ｍｍＨｇ、かつ拡張期血圧≧８５ｍｍＨｇ、
（ｅ）空腹時血中グルコース濃度≧１１０ｍｇ／ｄＬ。
耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）と診断され、インスリン抵抗性および／または代謝症候群を有する患者では、例えば、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、心不全、血栓塞栓症などの心血管疾患を発症する危険が増大する傾向がある。本発明による血糖コントロールは、心血管リスクの低減をもたらすことができる。
本発明による医薬組成物は、特にその中のピラゾール−Ｏ−グルコシドにより、良好な安全性プロフィールを示す。したがって、本発明による治療または予防は、例えば、メトフォルミンなどの別の抗糖尿病薬での単剤療法が禁忌である、および／または治療的投与量でこのような薬剤に対して不耐性を有する患者において有利であり得る。特に、本発明による治療または予防は、次の障害：腎不全または腎疾患、心疾患、心不全、肝疾患、肺疾患、異化状態および／または乳酸血症の危険の１つまたは複数に対する増大したリスクを示すまたは有する患者において、あるいは妊娠しているまたは授乳中の女性患者において有利であり得る。
さらに、ＳＧＬＴ−２阻害の結果としての尿中へのグルコース排出が、軽度の利尿を引き起こすことができること（先天性ＳＧＬＴ−２欠損を有する個体で見られるような）を考慮すると、ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、体液貯留を引き起こすことが知られている前および後で定義する通りの第２治療薬、例えば、インスリン、インスリン類似体および／またはチアゾリジンジオンと組み合わせて使用することは、特に重要である。この潜在的特性は、心筋梗塞の急性期における２型糖尿病の管理で特に重要である。このような患者は、治療ガイドライン中でこれらの患者に対して現在推奨されているインスリン療法の結果としての体液貯留に続発する急性心不全にかかりやすい。したがって、本発明の別の態様は、心筋梗塞の急性期にある患者における、本発明によるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を本発明による少なくとも１種の第２治療薬、特にピオグリタゾン、リソグリタゾン、トログリタゾンまたはシグリタゾンなどのチアソリジンジオンと、あるいはインスリンまたはインスリン類似体と組み合わせてまたは交互に投与することによる２型糖尿病の治療方法に関する。
さらに、本発明による医薬組成物の投与は、低血糖症のリスクをもたらさないか、あるいはリスクがあっても低い。したがって、本発明による治療または予防は、低血糖症に対するリスクの増大を示すまたは有する患者にも有利であり得る。
本発明による医薬組成物は、前および後で説明する通りの疾患および／または状態の長期の治療または予防で、特に２型糖尿病を有する患者での長期血糖コントロールで特に適している。
用語「長期」は、前および後で使用される場合、１２週間を超える、好ましくは２５週間を超える、さらにより好ましくは１年を超える期間内での患者の治療または患者への投与を指す。
したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、２型糖尿病を有する患者、特に後期２型糖尿病を有する患者、特に体重過多、肥満（クラスＩ、クラスＩＩおよび／またはクラスＩＩＩの肥満を含む）、内臓肥満および／または腹部肥満と加えて診断された患者における血糖コントロールの改善、特に長期改善のための療法、好ましくは経口療法を提供する。
本発明によるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体の少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせた投与は、相加的な、または相加的を超える効果を有し、通常方法の単剤療法において使用される単独でのピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体または単独での第２治療薬に比較した場合に、投与量の低減、副作用の低減および／または間隔延長を提供することができる。上述の効果は、ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体と第２治療薬とを組み合わせて、例えば同時に投与する場合、およびそれらを交互に、例えば別個の製剤で逐次的に投与する場合の双方で観察される。第２治療薬が注射可能である、特に生物薬である場合、ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体との組合せのその他の利益は、例えば、間隔および／または投与量の低減による費用低減として認められる。
本発明による治療または予防で使用するのに必要とされ、患者に投与されるべき本発明による医薬組成物の量は、投与経路、治療または予防を必要とする状態の本質および重症度、患者の年齢、体重および状態、併用医薬によって異なり、結局、診察医師の裁量しだいであることが認識される。しかし、一般に、本発明によるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体、あるいはそのプロドラッグまたは薬学上許容される塩、および少なくとも１種の第２治療薬は、医薬組成物または剤形中に、それらの組合せまたは交互的な投与によって治療すべき患者の血糖コントロールを改善する十分な量で含められる。
次いで、本発明による医薬組成物、方法および使用で採用すべきピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体および第２治療薬の量の好ましい範囲について説明する。これらの範囲は、成人患者に対して１日につき投与すべき量を指し、１日に２、３、４回またはそれ以上の投与に関して、他の投与経路に関して、および患者の年齢に関して適宜、適合させることができる。
本発明の範囲内で、医薬組成物（インスリンを除いて）は、好ましくは経口で投与される。他の投与形態も可能であるが、後で説明する。好ましくは、ピラゾール−Ｏ−グルコシドを含有する剤形は、経口で投与される。第２治療薬の投与経路は、通常、十分に知られている。
一般に、本発明による医薬組成物および方法におけるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体の量は、該ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を使用する単剤療法に対して通常的に推奨される量の好ましくは１／５〜１／１の範囲である。有利には、本発明による併用療法は、単剤療法で使用される、または通常的療法で使用される単独でのピラゾール−Ｏ−誘導体または単剤での第２治療薬のより低投与量を利用し、かくして、それらの薬剤を単剤療法として使用する場合に招く可能性のある毒性および有害副作用を回避し得る。
ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体の量は、好ましくは、１日につき１ｍｇ〜１０００ｍｇまたは１０〜２０００ｍｇ、さらにより好ましくは１０〜５００ｍｇまたは５０〜８００ｍｇ、最も好ましくは５０〜５００ｍｇの範囲である。経口投与が好ましい。したがって、医薬組成物は、１日に１回の投与では、前述の量、１日に２回の投与では０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、さらにより好ましくは５〜２５０ｍｇまたは２５〜４００ｍｇ、最も好ましくは２５〜２５０ｍｇを含有する。一例が、２００ｍｇまたは４００ｍｇの量の、前に説明した通りの第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の実施形態によるピラゾール−Ｏ−グルコシドである。
一般に、本発明による医薬組成物および方法における第２治療薬の量は、該第２治療薬を使用する単剤療法に通常的に推奨される量の好ましくは１／５〜１／１の範囲である。
メトフォルミンの好ましい投与量範囲は、１日につき１００〜３０００ｍｇ、特に２００〜２０００ｍｇ、最も好ましくは５００〜１０００ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ、１００〜３０００ｍｇ、５０〜１５００ｍｇ、３５〜１０００ｍｇである。例を挙げれば、５００または８５０ｍｇを１日に１、２または３回、１０００ｍｇを１日に１または２回、あるいは２０００ｍｇを１日に１回である。
ピオグリタゾンの好ましい投与量範囲は、１日につき５〜５０ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、５〜５０ｍｇ、２〜２５ｍｇ、および２〜２０ｍｇである。例を挙げれば、１５、３０または４５ｍｇを１日に１回である。
ロシグリタゾンの好ましい投与量範囲は、１日につき１〜１０ｍｇである。１日に１または２回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、４〜８ｍｇ、および４ｍｇである。
チアゾリジンジオン（上記のピオグリタゾンまたはロシグリタゾン以外）の好ましい投与量範囲は、１日につき２〜１００ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、２〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および１〜３３ｍｇである。
ミグリトールの好ましい投与量範囲は、１日につき１０〜３００ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、１０〜３００ｍｇ、５〜１５０ｍｇ、および３〜１００ｍｇである。例を挙げれば、５０または１００ｍｇを１日に１、２または３回である。
グリベンクラミドの好ましい投与量範囲は、１日につき１〜２０ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、１〜２０ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、および０．５〜７ｍｇである。
トルブタミドの好ましい投与量範囲は、１日につき１００〜３０００ｍｇ、好ましくは５００〜３０００ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、１００〜３０００ｍｇ、５０〜１５００ｍｇ、および３５〜１０００ｍｇである。
グリメピリドの好ましい投与量範囲は、１日につき０．５〜１０ｍｇ、特に１〜６ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、０．５〜１０ｍｇ、０．２５〜５ｍｇ、および０．２〜３ｍｇである。
グリピジドの好ましい投与量範囲は、１日につき１〜５０ｍｇ、特に２．５〜４０ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、１〜５０ｍｇ、０．５〜２５ｍｇ、および０．３〜１７ｍｇである。
グリキドンの好ましい投与量範囲は、１日につき１０〜１５０ｍｇ、特に３０〜１２０ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、１０〜１５０ｍｇ、５〜７５ｍｇ、および３〜５０ｍｇである。
グリボルヌリドの好ましい投与量範囲は、１日につき５〜７５ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、５〜７５ｍｇ、３〜４０ｍｇ、および２〜２５ｍｇである。
グリクラジドの好ましい投与量範囲は、１日につき２５〜３２０ｍｇ、特に８０〜１６０ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、２５〜３２０ｍｇ、１２〜１６０ｍｇ、および１０〜８０ｍｇである。
ナテグリニドの好ましい投与量範囲は、１日につき１５〜５４０ｍｇ、特に６０〜３６０ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、１５〜３６０ｍｇ、７〜１８０ｍｇ、および５〜１２０ｍｇである。
レパグリニドの好ましい投与量範囲は、１日につき０．１〜１６ｍｇ、特に０．５〜１２ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、０．１〜１６ｍｇ、０．０５〜８ｍｇ、および０．０３〜５ｍｇである。
メタグリダセンの好ましい投与量範囲は、１日につき４０〜６００ｍｇ、特に２００〜６００ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、４０〜６００ｍｇ、２０〜３００ｍｇ、および１５〜２００ｍｇである。
ＰＰＡＲγ／α修飾因子の好ましい投与量範囲は、１日につき０．５〜１０ｍｇ、特に２．５〜５ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、０．５〜１０ｍｇ、０．２〜５ｍｇ、および０．１〜３ｍｇである。
プラムリンチドの好ましい投与量範囲は、１日につき１５μｇ〜１２０μｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、１５〜１２０μｇ、８〜６０μｇ、および５〜４０μｇである。
αグルコシダーゼ阻害薬の好ましい投与量範囲は、１日につき０．１〜５００ｍｇである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、０．１〜５００ｍｇ、０．０５〜２５０ｍｇ、および０．０３〜１３３ｍｇである。
ボグリボースの好ましい投与量範囲は、１日につき０．１〜２．０ｍｇ、特に０．２〜１．０ｍｇである。１日に２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、０．１〜０．５ｍｇ、および０．１〜０．３ｍｇである。
アカルボースの好ましい投与量範囲は、１日につき５０〜３００ｍｇ、特に１５０〜３００ｍｇである。１日に２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、１００〜１５０ｍｇ、および５０〜１００ｍｇである。例を挙げれば、１日に５０または１００ｍｇを２回または３回である。
インスリンの好ましい投与量範囲は、１日につき１〜２５０ＩＵである。１日に１、２または３回投与するための医薬組成物中の好ましい量範囲は、それぞれ、１〜２５０ＩＵ、０．５〜１２５ＩＵ、および０．３〜９０ＩＵである。用語「ＩＵ」は、国際単位を意味する。
本発明による組成物中のピラゾール−Ｏ−グルコシドおよび第２治療薬の量は、前に提示した通りのそれぞれの投与量範囲に対応する。例えば、医薬組成物は、１０〜５００ｍｇ量のピラゾール−Ｏ−グルコシド、および５０〜１５００ｍｇ量のメトフォルミンを含有する。
本発明による方法および使用において、ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体および少なくとも１種の第２治療成分は、組み合わせてまたは交互に投与される。用語、「組合せ投与」は、双方の活性成分を同時に、すなわち同時に、または本質的に同時に投与することを意味する。用語「交互的投与」は、最初に第１活性成分を投与し、ある期間後に第２活性成分を投与すること、すなわち双方の活性成分が逐次的に投与されることを意味する。その期間は、３０分〜１２時間の範囲でよい。組合せまたは交互的である投与は、１日に１、２、３または４回でよい。
少なくとも１種の第２治療成分と組み合わせたピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体の投与に関して、双方の活性成分は、単一剤形中に、例えば、１つの錠剤またはカプセル中に存在することができるか、あるいは各活性成分は、別個の剤形中に、例えば２つの異なるまたは同一の剤形で存在できる。
それらの交互的投与に関して、それぞれの活性成分は、別個の剤形中に、例えば２つの異なるまたは同一の剤形で存在する。
したがって、本発明による医薬組成物は、ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体および少なくとも１種の第２治療成分の双方を含有する単一剤形として、ならびに一方の剤形がピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を含有し、他方の剤形が少なくとも１種の第２治療成分を含有する別個の剤形として存在できる。
一方の活性成分を、例えば１日に１回の投与を必要とする他方の活性成分よりもより多くの頻度で、例えば１日に２回投与しなければならない事例が発生する可能性もある。したがって、用語「組合せまたは交互的投与」には、最初に双方の活性成分を組み合わせてまたは交互的に投与し、ある期間後に一方の活性成分のみを再度投与する投与計画、またはその逆も含まれる。
したがって、本発明には、一方の剤形がピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体および第２治療薬を含有し、他方の剤形がピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体または少なくとも１種の第２治療薬のどちらかを含有する別個の剤形として存在する医薬組成物も含まれる。
別個のまたは複数の剤形として、好ましくは部分要素からなるキットとして存在する医薬組成物は、患者の個々の治療需要に柔軟に適応するための併用療法において有用である。
部分要素からなる好ましいキットは、
（ａ）ピラゾール−Ｏ−グルコシドおよび少なくとも１種の薬学上許容される担体を含有する剤形を含む第１収容部、および
（ｂ）少なくとも１種の第２治療薬および少なくとも１種の薬学上許容される担体を含有する剤形を含む第２収容部、を含む。
本発明のさらなる態様は、本発明による別個の剤形として存在する医薬組成物、ならびに該別個の剤形は、組み合わせてまたは交互に投与すべきであるとの説明を包含するラベルまたは包装内封入物を含む製造物である。
本発明のよりさらなる態様は、本発明によるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を含有する医薬、ならびに該医薬は、本発明による少なくとも１種の第２治療薬を含有する医薬と組み合わせてまたは交互に投与できるまたは投与すべきであるとの説明を包含するラベルまたは包装内封入物を含む製造物である。
本発明の別のさらなる態様は、本発明による少なくとも１種の第２治療薬を含有する医薬、ならびに該医薬は、本発明によるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を含有する医薬と組み合わせてまたは交互に投与できるまたは投与すべきであるとの説明を包含するラベルまたは包装内封入物を含む製造物である。
本発明による医薬組成物の望ましい投与量は、好都合には、１日に１回で、または適切な間隔で投与される分割投与として、例えば１日に２、３回またはそれ以上として提供できる。
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔、局所（口内および舌下を含む）、経皮、膣または非経口（筋内、皮下および静脈内を含む）投与に向けて、液体または固体の形態で、あるいは吸入または吹込みに適した形態で製剤化できる。経口投与が好ましい。製剤は、適切なら、好都合には、別個の投与単位で提供することができ、製薬の技術分野で周知の任意の方法で調製できる。すべての方法は、活性成分を、液体担体もしくは微粉砕固体担体、またはその双方のような１種または複数の薬学上許容される担体と一緒にするステップ、次いで、必要なら、製品を成型して所望の製剤にするステップを含む。
医薬組成物は、錠剤、顆粒、微細顆粒、粉末、カプセル、キャプレット、軟質カプセル、ピル、経口溶液、シロップ、ドライシロップ、咀嚼錠剤、トローチ、発泡錠剤、ドロップ、懸濁液、急速溶解錠剤、経口急速分散錠剤などの形態で製剤化できる。
医薬組成物および剤形は、好ましくは、１種または複数の薬学上許容される担体を含有し、該担体は、製剤中の他の成分と適合性があるという意味で「許容され」、かつその受容者に対して有害であってはならない。
経口投与に適した医薬組成物は、好都合には、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル（軟質ゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；粉末または顆粒として；溶液、懸濁液として；またはエマルジョンとして、例えば、シロップ、エレキシルまたは自己乳化性送達システム（ＳＥＤＤＳ）として提供できる。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても提供できる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法により被覆できる。経口液体調合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエレキシルの形態でよく、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供できる。このような液体調合物は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、または保存剤などの通常の添加剤を含むことができる。
本発明による医薬組成物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続点滴による）用に製剤化することもでき、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容積点滴の単位用量の形態で、または保存剤を添加した多回投与容器で提供できる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液としてこのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌されパイロジェンフリーの水で構成するための粉末形態でよい。
その担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は、最も好ましくは単位用量の坐剤として提供される。適切な担体には、カカオバター、および当技術分野で一般的に使用されるその他の材料が含まれ、坐剤は、好都合には、活性化合物（群）を軟化または溶融した担体（群）と混合すること、続いて型の中で冷却して成形することによって形成できる。
本発明による医薬組成物および方法は、双方の活性成分の一方のみを含む医薬組成物および方法と較べて、前に説明した通りの疾患および状態の治療および予防で有利な効果を示す。有利な効果は、例えば、効力、投与強度、投与頻度、薬力学的特性、薬物動態学的特性、有害効果などに関して認められる。
本発明の範囲内での任意の上述の組合せは、当技術分野で周知の動物モデルによって試験することができる。次に、本発明による医薬組成物および方法の薬理学的関連特性を評価するのに適したインビボ実験について説明する。
本発明による医薬組成物および方法は、ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、ズッカー肥満（ｆａ／ｆａ）ラットまたはズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットのように遺伝的に高インスリン血性の、または糖尿病性の動物で試験することができる。さらに、それらは、ストレプトゾトシンで前処置されたハンウィスターまたはスプラーグドーリーラットのように実験的に誘発された糖尿病を有する動物で試験することができる。
本発明による組合せの血糖コントロール効果は、前記動物モデルにおいてピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体および第２治療薬を単独でまたは組み合わせて単回または複数回投与した後に、給餌状態で、または一夜絶食した動物における経口グルコース投与後のどちらかでの血中グルコースの時間経過を追跡することによって試験することができる。本発明による組合せは、各単剤療法に比較して、グルコースのＡＵＣまたはグルコースのピーク濃度を有意に低減する。さらに、前記動物モデルにおいてピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体および第２治療薬を単独でまたは組み合わせて複数回投与した後に、血糖コントロールに対する効果を、血中のＨｂＡ１ｃ値を測定することによって判定できる。本発明による組合せは、各単剤療法に比較してＨｂＡ１ｃを有意に低減する。
ピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体または第２治療薬のどちらか、あるいは双方の活性成分の投与量を削減できる可能性は、前記動物モデルにおいて、より少ない投与量の組合せおよび単剤療法の血糖コントロールに対する効果によって試験することができる。より少ない投与量での本発明による組合せは、プラセボ治療に比較して血糖コントロールを有意に改善し、一方、より少ない投与量の単剤療法では改善されなかった。
薬学上許容される担体の例は、当業者に周知である。
本発明によるピラゾール−Ｏ−グリコシド誘導体およびそのプロドラッグの製造方法は、当業者に周知である。有利には、本発明による化合物は、特に欧州特許出願公開第１３３８６０３号、欧州特許出願公開第１３８９６２１号、国際公開第０４／０１４９３２号、国際公開第０４／０１８４９１号、国際公開第０４／０１９９５８号、国際公開第０４／０３１２０３号、国際公開第０４／０５０１２２号および国際公開第０３／０２０７３７号中に記載のような、文献記載の合成方法を使用して調製できる。本発明による化合物の好ましい調製方法は、実施例中で説明される。
第２治療薬の合成方法は、科学文献および／または公開特許文献中に記載されている。
ピラゾール−Ｏ−グルコシドおよび／または第２治療薬は、薬学上許容される塩の形態で存在できる。薬学上許容される塩には、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸の塩；シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸およびグルタミン酸のような有機カルボン酸の塩；およびメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩などが含まれる。塩は、化合物と酸を、適切な量および比率で、溶媒および分解剤中で混合することによって形成できる。それらの塩は、他の塩の形態からカチオンまたはアニオン交換により得ることもできる。
ピラゾール−Ｏ−グルコシドおよび／または第２治療薬、またはそれらの薬学上許容される塩は、水和物またはアルコール付加物などの溶媒和物の形態で提供できる。
ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体の生物学的特性は、特に、腎臓刷子縁膜のグルコース取り込みに対する阻害活性、およびラットの糖尿排出に対する活性に関して、例えば欧州特許出願公開第１３３８６０３号に記載されているように調べることができる。さらに、国際公開第０５／０２１５６６号に記載のような試験を適用できる。
前記のおよび以下の文中で、ヒドロキシル基のＨ原子は、構造式中、すべての場合に明示されない。以下に続く実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものではない。
薬理学的実施例
次の実施例は、本発明によるピラゾール−Ｏ−グルコシドとメトフォルミンとの組合せの血糖コントロールに対する有益な効果を、それぞれの単剤療法に比較して示す。実験動物の使用に関するすべての実験プロトコールは、連邦倫理委員会によって審理され、政府当局によって承認されている。１２週齢の雄性ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラット（ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒfa）を、ピラゾール−Ｏ−グルコシド（１６）、すなわち１日２回、朝および夕方に投与される１０ｍｇ／ｋｇの投与量の４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾールで、または１日１回、朝に投与される２００ｍｇ／ｋｇのメトフォルミンで、または同一投与計画でのピラゾール−Ｏ−グルコシドとメトフォルミンとの組合せで５週間治療する。投与のためのビヒクルは、０．０１５％のポリソルベート８０を含む０．５％水性ヒドロキシエチルセルロースである。対照動物には、ビヒクル単独を１日に２回投与する。血液検体は、尾部採血で得られる。血中グルコースはグルコメーターで測定し、ＨｂＡ１ｃは自動分析計（Ｃｏｂａｓ Ｉｎｔｅｇｒａ ４００、Ｒｏｃｈｅ）で測定する。治療を開始するに先立って、動物を血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃについてランダム化する（ｎ＝１０／群）。
治療２０日目に、投与前、投与の０．５、１．５、３および７時間後に尾部血で血中グルコ−スを測定する。血中グルコースを、０〜７時間の総グルコースＡＵＣを計算することによって定量化する。データを平均±ＳＥＭとして示す。対照群と活性群との統計的比較のため、両側独立スチューデントｔ検定を使用する。
結果を後の図１に示す。化合物Ａは、１日１回、２００ｍｇ／ｋｇの投与量のメトフォルミンである。化合物Ｂは、１日に２回投与される１０ｍｇ／ｋｇの投与量のピラゾール−Ｏ−グルコシド（１６）である。組合せＡ＋Ｂは、同一投与計画のピラゾール−Ｏ−グルコシドとメトフォルミンとの組合せである。対照に対するＰ−値を、棒上の記号によって示す。単剤療法に対する組合せのＰ−値を、図の下に示す（*、ｐ＜０．０５；***、ｐ＜０．００１）。メトフォルミンは、グルコースのＡＵＣを１１％ほど低減し、ピラゾール−Ｏ−グリコシドはグルコースのＡＵＣを３８％ほど低減する。組合せは、グルコースのＡＵＣを５４％ほど低減し、グルコースのＡＵＣにおけるこの低減は、各単剤療法に対して統計的に有意である。
治療３７日目に、ＨｂＡ１ｃを、投与前に、一夜絶食した動物から得られる尾部血液で測定する。データを平均±ＳＥＭとして示す。対照群と活性群との統計的比較のため、両側独立スチューデントｔ検定を使用する。
結果を後の図２に示す。化合物Ａは、１日１回、２００ｍｇ／ｋｇの投与量のメトフォルミンである。化合物Ｂは、１日に２回投与される１０ｍｇ／ｋｇの投与量のピラゾール−Ｏ−グルコシド（１６）である。組合せＡ＋Ｂは、同一投与計画のピラゾール−Ｏ−グルコシドとメトフォルミンとの組合せである。対照に対するＰ−値を、棒上の記号によって示す。単剤療法に対する組合せのＰ−値を、図の下に示す（**、ｐ＜０．０１；***、ｐ＜０．００１）。メトフォルミンは、ＮｂＡ１ｃを数値的に０．３％ほど低減し、ピラゾール−Ｏ−グリコシドはＨｂＡ１ｃを数値的に２．１％ほど低減する。組合せは、ＨｂＡ１ｃを数値的に３．１％ほど低減し、ＨｂＡ１ｃのこの低減は、各単剤療法に対して統計的に有意である。
ピラゾール−Ｏ−グルコシドを製造するための実施例
前でおよび以後、次の省略形が使用される：
Ｂｎ ベンジル
Ｂｕ ブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｉＰｒ イソプロピル
ｉ．ｖａｃ． 真空で
Ｍｅ メチル
Ｐｈ フェニル
ＲＴ 周囲温度（ほぼ２０℃）
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
出発原料の調製
（実施例Ｉ）
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2010516655
 −７０℃の、２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１９．１ｇ、１２０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素／ＣＨ2Ｃｌ2（１Ｍ、１６０ｍＬ、１６０ミリモル）を添加した。反応溶液を−６８℃で４５分間撹拌した後、冷却浴を除去し、溶液を室温で一夜さらに撹拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、３０分間撹拌した。生じた沈殿物を、分離し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解した。生じたＥｔＯＡｃ相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、小量のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、真空で乾燥してベージュ色の固体として生成物を得た。
収量：１４．５ｇ（８６％）。
ESI-MS: m/z = 139 [M-H]-
（実施例ＩＩ）
４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド
Figure 2010516655
 ４−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７０ミリモル）と炭酸カリウム（１０．２ｇ、７４ミリモル）とのＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、臭化ベンジル（８．７ｍＬ、７４ミリモル）を滴加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、続いて氷水で反応を止めた。混合物を水でさらに希釈し、沈殿物を濾過して分離した。沈殿物を、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。
収量：１６．０ｇ（９９％）。
ESI-MS: m/z = 231 [M+H]+
類似の方法で次の化合物を得ることができる。
（１）４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 253 [M+Na]+
（２）２−クロロ−４−メトキシ−１−メチル−ベンゼン
Figure 2010516655
 求電子試薬として臭化ベンジルに代わってヨウ化メチルを採用したこと以外は上記方法に従った。
ESI-MS: m/z = 156/158 [M]+ （塩素）
（実施例ＩＩＩ）
２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2010516655
 −６５℃の、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（２５．０ｇ、０．１１モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）とＥｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）との溶液に、Ａｒ下でｎ−ＢｕＬｉ／へキサン（１．６Ｍ、７０ｍＬ、０．１１モル）を滴加した。溶液を−６５℃で４５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ、０．１３モル）を徐々に添加した。溶液を、冷却浴中で一夜にわたって室温まで戻し、次いでＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。生じた有機溶液を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残留物をｉＰｒ2Ｏで再結晶して、黄色結晶として生成物を得た。
収量：６．７ｇ（３５％）。
Ｒf０．６３（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）
類似の方法で次の化合物を得ることができる：
（１）２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 173 [M+H]+
（２）３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−安息香酸
Figure 2010516655
 ＤＭＦの代わりに破砕ドライアイス（ＣＯ2）を用いてアリールリチウム化合物を失活させること以外は上記方法に従った。
ESI-MS: m/z = 187 [M-H]-
（実施例ＩＶ）
（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール
Figure 2010516655
 水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、９０ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１６．１ｇ、７０ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を添加した。周囲温度で一夜撹拌した後、反応混合物に氷水を添加して反応を止めた。混合物を、ＨＣｌ水（４Ｍ）で酸性とし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後に生成物を得た。
収量：１６．２ｇ（１００％）
ESI-MS: m/z = 215 [M-OH]+
類似の方法で次の化合物を調製できる：
（１）（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 215 [M-OH]+
（２）（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−メタノール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 232 [M]+
（３）（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 139 [M-OH]+
（４）（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 157 [M-OH+H]+
（実施例Ｖ）
（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール
Figure 2010516655
 ２０℃の、水素化リチウムアルミニウム（０．５７ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）とトルエン（３０ｍＬ）との懸濁液に、３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−安息香酸（２．９ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した後、氷水を添加し、生じた溶液を２Ｎ硫酸で酸性とした。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製した。
収量：１．６ｇ（６０％）。
Ｒf０．７（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）
（実施例ＶＩ）
１−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン
Figure 2010516655
 氷冷した、（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール（１６．７ｇ、７２ミリモル）のジエチルエーテル（１３０ｍＬ）溶液に、三臭化リン（２．８ｍＬ、３０ミリモル）を、溶液温度が８℃を超えないような速度で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、氷浴中で冷却し、氷水、酢酸エチルおよびＥｔ2Ｏを添加して反応を止めた。有機層を、分離し、ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後に生成物を得た。
収量：２０．５ｇ（９７％）。
ESI-MS: m/z = 294/296 [M]+ （臭素）
類似の方法で次の化合物を調製した：
（１）１−ブロモメチル−２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 236/238 [M]+ （臭素）
（２）４−ベンジルオキシ−１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 294/296 [M]+ （臭素）
（３）１−ブロモメチル−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
Figure 2010516655
 Ｒf０．８（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）
（４）２−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンゼン
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 236/238 [M]+ （臭素）
（５）５−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 236/238 [M]+ （臭素）
（実施例ＶＩＩ）
２，３−ジフルオロ−１−メトキシ−４−メチル−ベンゼン
Figure 2010516655
 ２０℃の、水酸化ナトリウム（１４．４ｇ、０．３６モル）と２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェノール（５０．０ｇ、０．３５モル）との水（１６０ｍＬ）溶液に、硫酸ジメチル（３４ｍＬ、０．３６モル）を滴加した。室温で一夜撹拌した後、反応溶液をＥｔ2Ｏで抽出した。エーテル相を、２Ｎ ＮａＯＨ、水および食塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、生成物を無色のオイルとして得た。
収量：４９．０ｇ（８９％）。
ESI-MS: m/z = 158 [M]+
（実施例ＶＩＩＩ）
１−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
Figure 2010516655
 ２，３−ジフルオロ−１−メトキシ−４−メチル−ベンゼン（３９．５ｇ、０．２５モル）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４４．５ｇ、０．２５モル）、およびアゾビスイソブチロニトリル（０．４１ｇ、２．５ミリモル）のＣＣｌ4（３００ｍＬ）溶液を、還流下で３．５時間撹拌した。次いで、生じたコハク酸イミドを濾過して除去し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、約１００ｍＬまで濃縮した。氷浴中で冷却した後、生じた沈殿物を、濾取し、冷Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空で乾燥し、白色固体として生成物を得た。
収量：３６．０ｇ（６１％）。
Ｒf０．３（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２０：１）
上記方法との類似により次の化合物を得ることができる：
（１）４−ブロモメチル−２−クロロ−１−メトキシ−ベンゼン
Figure 2010516655
 Ｒf０．４（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２０：１）
（２）１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン
Figure 2010516655
 Ｒf０．５（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２０：１）。
（実施例ＩＸ）
２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 氷冷した、水素化ナトリウム（４．８ｇ、１２０ミリモル、６０％／ミネラルオイル、ペンタンでオイルを除去）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）懸濁液に、３−オキソ−酪酸エチルエステル（１７．２ｇ、１３２ミリモル）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で０．５時間撹拌した後、１−メトキシ−４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（２８．４ｇ、１２０ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を還流下で一夜撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔ2Ｏ（３００ｍＬ）と共に磨り潰した。エーテル相を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、生成物を黄色オイルとして得た。
収量：３５．５ｇ（純度 約８０％）。
ESI-MS: m/z = 285 [M-H]-
類似の方法で次の化合物を得ることができる：
（１）２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 345 [M+H]+
（２）２−（４−ヨード−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 345 [M-H]-
（３）２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 Ｒf０．２７（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１）
（４）２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 343 [M-H]-
（５）２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 287 [M+H]+
（６）２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 287 [M+H]+
（７）２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 253 [M+H]+
（８）２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 269 [M+H]+
（９）２−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 283/285 [M-H]- （塩素）
（１０）２−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 285/287 [M+H]+ （塩素）
（１１）４，４，４−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 321 [M-H]-
（実施例Ｘ）
２−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 氷冷した、３−オキソ−酪酸エチルエステル（４．１７ｇ、３２．１ミリモル）とヨウ化ナトリウム（２３．９ｇ、１６０ミリモル）とのアセトニトリル（２２０ｍＬ）溶液に、Ａｒ下で、トリメチルシリルクロリド（２０．２ｍＬ、１６０ミリモル）を３分に渡って、続いて２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３２．１ミリモル）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、室温で８時間、続いて６０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との混合物中に注いだ。有機相を、分離し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：６）で精製して、無色のオイルとして生成物を得た。
収量：８．４ｇ（９７％）
Ｒf０．３５（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１）
類似の方法で次の化合物を得ることができる：
（１）２−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
（２）２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
 Ｒf０．４２（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）
（３）２−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
Figure 2010516655
（実施例ＸＩ）
４，４，４−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−メトキシ−ブテ−２−エン酸エチルエステル
Figure 2010516655
 ２０℃の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（６．３５ｇ、１９．７ミリモル）と炭酸セシウム（９．５ｇ、２８．９ミリモル）との混合物に、トルエン−４−スルホン酸メチルエステル（４．５ｇ、２３．７ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、室温で一夜、続いて６０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、希釈したリン酸を添加し、生じた溶液をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を酸化アルミニウムでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９９：１→７０：３０）で精製した。
収量：６．６ｇ（１００％）
ESI-MS: m/z = 337 [M+H]+
（実施例ＸＩＩ）
４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（３３．０ｇ、０．１１５モル）とヒドラジン水和物（８０％、８．０ｇ、１２８ミリモル）とのＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液を還流下で２時間撹拌した。氷浴中で冷却した後、沈殿物を、捕集し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空で乾燥して白色固体として生成物を得た。
収量：２２．５ｇ（７０％）
ESI-MS: m/z = 255 [M+H]+
適宜、次の化合物を得ることができる。
（１）４−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 313 [M+H]+
（２）４−（４−ヨード−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 315 [M+H]+
（３）４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 255 [M+H]+
（４）４−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 313 [M+H]+
（５）４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 255 [M+H]+
（６）４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 255 [M+H]+
（７）４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 221 [M+H]+
（８）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 237 [M+H]+
（９）４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 253/255 [M+H]+ （塩素）
（１０）４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 253/255 [M+H]+ （塩素）
（１１）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 この生成物は、４，４，４−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−メトキシ−ブテ−２−エン酸エチルエステルから出発し、前記方法に従って調製された。
ESI-MS: m/z = 289 [M-H]-
（１２）４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
（１３）４−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 Ｒf０．０５（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１）
（１４）４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 Ｒf０．１５（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）
（１５）４−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 Ｒf０．１１（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）
（実施例ＸＩＩＩ）
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（０．２１ｇ、０．７２ミリモル）とイミダゾール（８．０ｇ、１２８ミリモル）とのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１３ｇ、０．８６ミリモル）を添加した。室温で４時間撹拌した後、溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を除去した。
収量：０．３４ｇ（純度 約８０％）
ESI-MS: m/z = 405 [M+H]+
（実施例ＸＩＶ）
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ、０．６７ミリモル）とＰｈ3Ｐ（０．２０ｇ、０．７６ミリモル）とのイソプロパノール（２ｍＬ）懸濁液に、アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン（４０％、０．３５ｍＬ、０．７６ミリモル）を添加した。溶液を、室温で１時間撹拌し、次いで、Ｅｔ2Ｏで希釈した。生じた溶液を、水およびＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９９：１→４：１）で精製し、無色のオイルとして生成物を得た。
収量：０．１４ｇ（４７％）
ESI-MS: m/z = 447 [M+H]+
（実施例ＸＶ）
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
Figure 2010516655
 ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ、０．６７ミリモル）、ＨＣｌ水（１Ｎ、１ｍＬ、１ミリモル）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）からなる溶液を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空で除去した後に、白色固体として生成物を得た。
収量：０．１０ｇ（１００％）
ESI-MS: m/z = 333 [M+H]+
（実施例ＸＶＩ）
４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ０℃の、４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２．１４ｇ、８．４ミリモル）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコ−ピラノース（４．５４ｇ、８．４ミリモル）、およびＰＰｈ3（２．２０ｇ、８．４ミリモル）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン（４０％、３．８５ｍＬ、８．４ミリモル）を、溶液を２〜６℃に維持するような速度で添加した。１０分後に冷却浴を除去し、反応溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、溶液を減圧下に４０℃で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。エーテル溶液を−１８℃まで冷却し、生じた沈殿物を分離し、冷Ｅｔ2Ｏで洗浄した。濾液を、Ｅｔ2Ｏで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）、水および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：６）で精製した。精製した生成物をｉＰｒ2Ｏで再結晶して、白色固体として生成物を得た（αアノマー＜５％）。
収量：３．１０ｇ（４８％）
ESI-MS: m/z = 777 [M+H]+
適宜、次の化合物を得ることができる：
（１）４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 777 [M+H]+
（２）４−（２−フルオロ−４−ベンジルオキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 835 [M+H]+
（３）４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 777 [M+H]+
（４）４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 777 [M+H]+
（５）４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｐｈ3Ｐおよびアゾジカルボン酸ジエチルの代わりにＢｕ3Ｐおよび１，１'−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンを使用した。
ESI-MS: m/z = 743 [M+H]+
（６）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｐｈ3Ｐおよびアゾジカルボン酸ジエチルの代わりにＢｕ3Ｐおよび１，１'−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンを使用した。
ESI-MS: m/z = 759 [M+H]+
（７）４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｐｈ3Ｐおよびアゾジカルボン酸ジエチルの代わりにＢｕ3Ｐおよび１，１'−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンを使用した。
ESI-MS: m/z = 775/777 [M+H]+ （塩素）
（８）４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｐｈ3Ｐおよびアゾジカルボン酸ジエチルの代わりにＢｕ3Ｐおよび１，１'−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンを使用した。
ESI-MS: m/z = 775/777 [M+H]+ （塩素）
（９）４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
（１０）４−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．２４（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）
（１１）４−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．４８（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）
（実施例ＸＶＩＩ）
４−（４−ヨード−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ４−（４−ヨード−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（０．７０ｇ、２．２３ミリモル）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、Ａｇ2ＣＯ3（０．６５ｇ、２．３６ミリモル）を、続いて２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルブロミド（１．００ｇ、２．４３ミリモル）を添加した。反応混合物を、還流下に暗所で一夜撹拌し、その後、さらなる部分のＡｇ2ＣＯ3（０．７５ｇ、２．７２ミリモル）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルブロミド（１．１０ｇ、２．６８ミリモル）を添加した。反応混合物を、還流下にもう一夜撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １：０→１０：１）で精製し、白色固体として生成物を得た。
収量：０．４０ｇ（２８％）
ESI-MS: m/z = 645 [M+H]+
適宜、次の化合物を得ることができる：
（１）４−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 643 [M+H]+
（２）４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒｆ０．４６（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）
（実施例ＸＶＩＩＩ）
４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１．８４ｇ、５．５４ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（７．５ｇ、５４．３ミリモル）、およびｎＢｕ3ＢｎＮＣｌ（０．２５ｇ、０．８ミリモル）の水（５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）との溶液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルブロミド（３．８０ｇ、８．７８ミリモル）を添加した。反応混合物を、暗所下に室温で一夜激しく撹拌した。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2を添加し、有機層を分離した。水および１Ｍリン酸で洗浄した後、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２→０：１）で精製した。
収量２．４２ｇ（純度 約５０％）
ESI-MS: m/z = 663 [M+H]+
（実施例ＸＩＸ）
４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ２０℃の、ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２．９０ｇ、３．７ミリモル）とＣｓ2ＣＯ3（１２．３０ｇ、３７．８ミリモル）との混合物に、ヨウ化イソプロピル（１．９０ｍＬ、１８，９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機溶液を減圧下に４０℃で濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：１→１：１）で精製した。
収量：２．１０ｇ（６９％）
ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+
適宜、次の化合物を得ることができる：
（１）４−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 685 [M+H]+
（２）４−（４−ヨード−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 687 [M+H]+
（３）４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 819 [M+H]+
（４）４−（２−フルオロ−４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 877 [M+H]+
（５）４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 819 [M+H]+
（６）４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 819 [M+H]+
（７）１−シクロブチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 求電子試薬としてヨウ化イソプロピルの代わりにブロモ−シクロブタンを使用した。
ESI-MS: m/z = 797 [M+H]+
（８）１−シクロプロピルメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 実施例ＸＶＩＩＩ（７）の調製での副生物として得られた。
ESI-MS: m/z = 797 [M+H]+
（９）１−シクロブチル−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 求電子試薬としてヨウ化イソプロピルの代わりにブロモ−シクロブタンを使用した。
ESI-MS: m/z = 813 [M+H]+
（１０）４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 この反応は、トルエンとＴＨＦとの中で塩基としてヘキサメチルジシラジドカリウムを使用して実施するのが好ましい。
ESI-MS: m/z = 817/819 [M+H]+ （塩素）
（１１）４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 この反応は、トルエンとＴＨＦとの中で塩基としてヘキサメチルジシラジドカリウムを使用して実施するのが好ましい。
ESI-MS: m/z = 817/819 [M+H]+ （塩素）
（１２）４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
（１３）４−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．６５（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）
（１４）４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．５０（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）
（１５）４−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．５３（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）
（実施例ＸＸ）
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ４−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２６ｇ、０．３８ミリモル）と１０％Ｐｄ／炭素（０．０５ｇ）との混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で水素雰囲気（３バール）下に室温で撹拌した。３時間後、触媒を濾過して分離し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｅｔ2Ｏに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、真空で濃縮した。
収量：０．２２ｇ（９７％）
ESI-MS: m/z = 595 [M+H]+
（実施例ＸＸＩ）
４−（３−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２２ｇ、０．３７ミリモル）と炭酸セシウム（０．３１ｇ、０．４０ミリモル）とのＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、臭化エチル（３０μＬ、０．４０ミリモル）を添加した。周囲温度で５時間撹拌した後、混合物を、ＥｔＯＡｃとリン酸（０．１Ｍ）との混合物中に注いだ。有機相を、分離し、ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製した。
収量：０．１８ｇ（７８％）
ESI-MS: m/z = 623 [M+H]+
適宜、次の化合物を得ることができる：
（１）４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 637 [M+H]+
（実施例ＸＸＩＩ）
４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ４−（２−フルオロ−４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、２．３ミリモル）と２０％Ｐｄ／炭素（１．０ｇ）との混合物を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に室温で撹拌した。２時間後、触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １０：１→３：１）で精製した。
収量：０．６９ｇ（７１％）
ESI-MS: m/z = 427 [M+H]+
（実施例ＸＸＩＩＩ）
４−（４−トリメチルシリルエチニル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 脱気した、４−（４−ヨード−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．３１ｇ、０．４５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ａｒ下に、ＮＥｔ3（０．２ｍＬ、１．４３ミリモル）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．１１ミリモル）、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（０．０５ｇ、０．０７ミリモル）、およびトリメチルシリルアセチレン（０．１０ｍＬ、０．６９ミリモル）をこの順序で添加した。反応混合物を９０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、生じた溶液を、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１→１：１）で精製して黄色オイルとして生成物を得た。
収量：０．１８ｇ（６４％）
ESI-MS: m/z = 657 [M+H]+
（製品の調製）
（実施例１）
（１）４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ４−（２、３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．８０ｇ、２．２ミリモル）と２０％Ｐｄ／炭素（１ｇ）との混合物を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に室温で撹拌した。２．５時間後、触媒を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：０→４：１）で精製して白色固体として生成物を得た。
収量：０．４８ｇ（４８％）
ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+
適宜、次の化合物を得ることができる：
（２）４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+
（３）４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+
（４）４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+
（５）１−シクロブチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 437 [M+H]+
（６）１−シクロプロピルメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 437 [M+H]+
（７）１−シクロブチル−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 453 [M+H]+
（８）４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 457/459 [M+H]+ （塩素）
（９）４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 457/459 [M+H]+ （塩素）
（１０）４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
（１１）４−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．２４（シリカゲル、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ９：１）
（１２）４−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．２４（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）
（実施例２）
（１３）４−（３−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 氷冷した、４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｇ、０．２７ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＴＨＦ（１．５ｍＬ）との溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１．２５ｍＬ）を添加した。溶液を氷浴中で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を、分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し、残留物を真空で乾燥して、生成物を白色泡状物として得た。
収量：０．１２ｇ（９５％）
ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+
適宜、次の化合物を得ることができる：
（１４）４−（４−エチニル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ４−（４−トリメチルシリル−エチニル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを、上記の反応条件にかけた。
ESI-MS: m/z = 417 [M+H]+
（１５）４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 469 [M+H]+
（１６）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
（１７）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 495 [M+H]+
（１８）４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．２９（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）
（実施例３）
（１９）４−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．４７ミリモル）と炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．５０ミリモル）とのＤＭＦ（３．５ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化イソプロピル（５２μＬ、０．５０ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した後、さらなる部分の炭酸セシウム（０．１０ｇ）およびヨウ化イソプロピル（３０μＬ）を添加した。室温でさらに２４時間撹拌した後、混合物を、ＥｔＯＡｃ、リン酸（０．１Ｍ）、および食塩水で希釈した。有機相を、分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して白色泡状物として生成物を得た。
収量：０．１６ｇ（７３％）
ESI-MS: m/z = 469 [M+H]+
適宜、次の化合物を得ることができる：
（２０）４−（２−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+
化合物（２１）〜（２９）は、本出願中または文献中に記載されるような方法で得ることができる。
（実施例４）
（３０ａ）４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 氷冷した、４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．２３ｇ、０．５０ミリモル）の２，４，６−トリメチルピリジン（０．７ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（４２μＬ、０．５５ミリモル）を添加した。反応溶液を、氷浴中で室温まで戻し、一夜撹拌した。次いで、溶液を、Ｅｔ2Ｏで希釈し、ＨＣｌ水（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２５：１→３：１）で精製して、白色固体として生成物を得た。
収量：０．１５ｇ（５６％）
ESI-MS: m/z = 517 [M+H]+
適宜、次の化合物を得ることができる。
（３１ａ）４−（３−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 513 [M+H]+
（３２ａ）４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 527 [M+H]+
（３３ａ）４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 517 [M+H]+
（３４ａ）４−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 527 [M+H]+
（３５ａ）４−（２−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 513 [M+H]+
（３６ａ）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 553 [M+H]+
（３７ａ）４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 517 [M+H]+
（３８ａ）４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 517 [M+H]+
（３９ａ）１−シクロブチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 495 [M+H]+
（４０ａ）１−シクロプロピルメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−（６−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 495 [M+H]+
（４１ａ）１−シクロブチル−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 511 [M+H]+
（４２ａ）４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
（４３ａ）４−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．４９（シリカゲル、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ １０：１）
（４４ａ）４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．３９（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １９：１）
（４５ａ）４−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 Ｒf０．６２（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）
化合物（３０ｂ）、（３１ｂ）、（３２ｂ）、（３３ｂ）、（３４ｂ）、（３５ｂ）、（３６ｂ）、（３７ｂ）、（３８ｂ）、（３９ｂ）、（４０ｂ）、（４１ｂ）、（４２ｂ）、（４３ｂ）、（４４ｂ）および（４５ｂ）も同様に得られる。
（実施例５）
（４６）４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 氷冷した、４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ、０．７０ミリモル）の２，４，６−トリメチルピリジン（１ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（７６μＬ、０．８０ミリモル）を添加した。反応溶液を、氷浴中で室温まで戻し、一夜撹拌した。次いで、溶液を、Ｅｔ2Ｏで希釈し、ＨＣｌ水（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２５：１→３：１）で精製して、白色固体として生成物を得た。
収量：０．２３ｇ（６６％）
ESI-MS: m/z = 497 [M+H]+
上記の方法との類似で次の化合物を得ることができる：
（４７）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 513 [M+H]+
（４８）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−イソブチルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+
（４９）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−ヘキシ−１−イルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 569 [M+H]+
（５０）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−フェノキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 561 [M+H]+
（５１）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 575 [M+H]+
（５２）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 483 [M+H]+
（５３）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−プロピルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 511 [M+H]+
（５４）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−イソプロピルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 511 [M+H]+
（５５）４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（６−Ｏ−ベンジルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010516655
 ESI-MS: m/z = 559 [M+H]+
上記方法との類似で化合物（５６）〜（６３）を得ることができる。
製剤の実施例
当技術分野で周知の方法と同様にして得ることのできる次の製剤実施例は、これらの実施例の内容に限定されることなしに、本発明をより完全に例示するのに役立つ。用語「活性物質」は、本発明による１種または複数の化合物を意味する、すなわち本発明によるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体または本発明による第２治療薬、あるいは、例えば、表１に挙げるような組合せ１ａ〜７ｈから選択される前記ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体と前記第２治療薬との組合せを意味する。第２治療薬のためのさらなる適切な製剤は、市販の製剤、または例えば、「Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ（登録商標）」（Editio Cantor Verlag Aulendorf、ドイツ）または「Physician's Desk Reference」の最新版に開示されているような文献記載の製剤でよい。
（実施例１）：１０ｍＬにつき７５ｍｇの活性物質を含有するドライアンプル
組成：
活性物質 ７５．０ｍｇ
マンニトール ５０．０ｍｇ
注射用水 １０．０ｍＬまで
調製：
活性物質およびマンニトールを水に溶解する。容器に詰めた後、該溶液を凍結乾燥する。即時使用のための溶液を作るには、該製品を注射用水に溶解する。
（実施例２）：２ｍＬにつき３５ｍｇの活性物質を含有するドライアンプル
組成：
活性物質 ３５．０ｍｇ
マンニトール １００．０ｍｇ
注射用水 ２．０ｍＬまで
調製：
活性物質およびマンニトールを水に溶解する。容器に詰めた後、該溶液を凍結乾燥する。即時使用のための溶液を作るには、該製品を注射用水に溶解する。
（実施例３）：５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤
組成：
（１）活性物質 ５０．０ｍｇ
（２）乳糖 ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
２１５．０ｍｇ
調製：
（１）、（２）および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて顆粒化する。顆粒化し乾燥した材料に（５）を添加する。この混合物から、両側に二平面があり片方の側に分割切込みを有する錠剤を圧縮する。
錠剤の直径：９ｍｍ
（実施例４）：３５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤
調製：
（１）活性物質 ３５０．０ｍｇ
（２）乳糖 １３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン ８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン ３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
６００．０ｍｇ
（１）、（２）および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて顆粒化する。顆粒化し乾燥した材料に（５）を添加する。この混合物から、両側に二平面があり片方の側に分割切込みを有する錠剤を圧縮する。
錠剤の直径：１２ｍｍ
（実施例５）：５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル
組成：
（１）活性物質 ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン ５８．０ｍｇ
（３）粉末乳糖 ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
１６０．０ｍｇ
調製：
（１）を（３）と共に粉砕する。この粉砕物を（２）と（４）との混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物を、カプセル充填機中の大きさ３番の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
（実施例６）：３５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル
組成：
（１）活性物質 ３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン ４６．０ｍｇ
（３）粉末乳糖 ３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
４３０．０ｍｇ
調製：
（１）を（３）と共に粉砕する。この粉砕物を（２）と（４）との混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物を、カプセル充填機中の大きさ０番の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
（実施例７）：１００ｍｇの活性物質を含有する坐薬
組成：
活性物質 １００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．１５００） ６００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．６０００） ４６０．０ｍｇ
モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン ８４０．０ｍｇ
２０００．０ｍｇ

Claims (28)

  1. 下記の化合物（１）〜（２９）
    （１） ４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２） ４−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （３） ４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （４） ４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （５） １−シクロブチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （６） １−シクロプロピルメチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （７） １−シクロブチル−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （８） ４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （９） ４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１０） ４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１１） ４−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１２） ４−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１３） ４−（３−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１４） ４−（４−エチニル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１５） ４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１６） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１７） ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１８） ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （１９） ４−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２０） ４−（２−フルオロ−４−エトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２１） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２２） ４−（４−ブロモ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２３） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２４） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２５） ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２６） ４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２７） ４−（２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２８） ４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    （２９） ４−（４−エチル−ベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−β−Ｄ−グルコピラノース−１−イルオキシ−１Ｈ−ピラゾール；
    からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体、あるいはそのβ−Ｄ−グルコピラノシル基の１つまたは複数のヒドロキシル基が、（Ｃ1〜3−アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜6−アルキル）−オキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル−（Ｃ1〜3−アルキル）−カルボニル、フェニルオキシカルボニル、およびフェニル−（Ｃ1〜3−アルキル）−オキシカルボニルから選択される基でアシル化されているプロドラッグ、あるいはこれらの薬学上許容される塩を、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、および高血糖症から選択される１種または複数の状態を治療または予防するのに適した少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせて含有する医薬組成物。
  2. 少なくとも１種の第２治療薬が、
    ａ）ビグアニド類、
    ｂ）スルホニル尿素類、
    ｃ）メチグリニド類、
    ｄ）チアゾリジンジオン類、
    ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬、
    ｆ）インスリンおよびインスリン類似体、
    ｇ）ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体、
    ｈ）ＰＰＡＲγ修飾因子、
    ｉ）ＰＰＡＲγ／α修飾因子、
    ｊ）グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド作用薬、
    ｋ）β−３作用薬、および
    ｌ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 少なくとも１種の第２治療薬が、
    ａ）メトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン；
    ｂ）グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリブリド、グリクラジド、ナテグリニド、レパグリニド；
    ｃ）ナテグリニド、レパグリニド；
    ｄ）ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン；
    ｅ）ミグリトール、アカルボース、ボグリボース；
    ｆ）ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン、組換えインスリン、インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、インスリン亜鉛懸濁液、およびインスリングラルジン；
    ｇ）エキセンジン−４；
    ｈ）メタグリダセン；
    ｉ）テサグリタザール、ムラグリタザール、ＫＲＰ２９７；
    ｊ）プラムリンチド、アミリン；
    ｋ）リトベグロン、ＹＭ１７８、ソラベグロン、タリベグロン、Ｎ−５９８４、ＧＲＣ−１０８７、ラファベグロン、ＦＭＰ８２５；
    ｌ）シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンおよびアログリプチン
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 少なくとも１種の第２治療薬が、メトフォルミンまたはインスリンであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 少なくとも１種の第２治療薬が、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 少なくとも１種の第２治療薬が、グリメピリド、ミグリトール、ボグリボースまたはアカルボースであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体と少なくとも１種の第２治療薬との併用、または同時使用または逐次使用に適していることを特徴とする、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体および少なくとも１種の第２治療薬が、単一剤形中に存在することを特徴とする、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. ピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体および少なくとも１種の第２治療薬が、それぞれ別個の剤形中に存在することを特徴とする、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. それを必要とする患者における、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血中グルコース異常、高血糖症、食後高血糖症、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群から選択される代謝異常の進行を予防、減速するための、該代謝異常を遅延または治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法。
  11. それを必要とする患者における、血糖コントロールを改善するための、ならびに／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／または糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減するための方法であって、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法。
  12. それを必要とする患者における、耐糖能異常、空腹時血中グルコース異常、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から２型糖尿病への進行を予防、減速、遅延または逆転するための方法であって、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法。
  13. それを必要とする患者における、白内障、ならびに微小および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患などの糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速するための、該状態または障害を遅延または治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法。
  14. それを必要とする患者における、体重を低減するための、または体重増加を予防するための、または体重低減を促進するための方法であって、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法。
  15. それを必要とする患者における、膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能低下を予防、減速、遅延または治療するための、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能を改善および／または回復するための、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌機能を回復するための方法であって、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法。
  16. それを必要とする患者における、肝脂肪の異常蓄積に帰せられる疾患または状態を予防、減速、遅延または治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法。
  17. それを必要とする患者における、インスリン感受性を維持および／または改善するための、ならびに／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防するための方法であって、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の少なくとも１種の第２治療薬と組み合わせてまたは交互に投与することを特徴とする方法。
  18. 請求項１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７に記載の方法で使用するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物（１）〜（２９）からなる群から選択されるピラゾール−Ｏ−グルコシド誘導体の使用。
  19. 請求項１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７に記載の方法で使用するための医薬を製造するための、請求項１、２、３、４、５または６に記載の少なくとも１種の第２治療薬の使用。
  20. 請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物の、それを必要とする患者における、
    ・１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血中グルコース異常、高血糖症、食後高血糖症、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群から選択される代謝異常の進行を予防、減速するための、該代謝異常を遅延または治療するための；または
    ・血糖コントロールを改善するための、ならびに／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／または糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減するための；または
    ・耐糖能異常、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から２型糖尿病への進行を予防、減速、遅延または逆転するための；または
    ・白内障、ならびに微小および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患などの糖尿病合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速するための、該状態または障害を遅延または治療するための；または
    ・体重を低減するための、または体重増加を予防するための、または体重の低減を促進するための；または
    ・膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能低下を予防、減速、遅延または治療するための、ならびに／あるいは膵臓β細胞の機能を改善および／または回復するための、ならびに／あるいは膵臓のインスリン分泌機能を回復するための；または
    ・肝脂肪の異常蓄積に帰せられる疾患または状態を予防、減速、遅延または治療するための；または
    ・インスリン感受性を維持および／または改善するための、ならびに／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防するための
    医薬を製造するための使用。
  21. 患者が、体重過多、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される１種または複数の状態と診断された個体である、請求項１０から１７のいずれか１項に記載の方法、または請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
  22. 患者が、次の状態：
    （ａ）１１０ｍｇ／ｄＬを超える、特に１２５ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度；
    （ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿グルコース；
    （ｃ）６．５％以上、特に８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値
    の１つ、２つまたはそれ以上を示す個体である、請求項１０から１７のいずれか１項に記載の方法、または請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
  23. 患者が、次の状態：
    （ａ）肥満、内臓肥満および／または腹部肥満、
    （ｂ）トリグリセリド血中濃度≧１５０ｍｇ／ｄＬ、
    （ｃ）ＨＤＬ−コレステロール血中濃度が女性患者で＜４０ｍｇ／ｄＬ、男性患者で＜５０ｍｇ／ｄＬ、
    （ｄ）収縮期血圧≧１３０ｍｍＨｇ、かつ拡張期血圧≧８５ｍｍＨｇ、
    （ｅ）空腹時血中グルコース濃度≧１１０ｍｇ／ｄＬ
    の１つ、２つ、３つまたはそれ以上が存在する個体である、請求項１０から１７のいずれか１項に記載の方法、または請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
  24. 患者が、メトフォルミンでの単剤療法が禁忌で、かつ／または治療的投与量でメトフォルミンに対して不耐性を有する個体である、請求項１０から１７のいずれか１項に記載の方法、または請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
  25. 患者が、請求項２または３に記載の群ａ）〜ｋ）から選択される１種または複数の抗糖尿病薬での治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な個体である、請求項１０から１７のいずれか１項に記載の方法、または請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
  26. 少なくとも１種の第２治療薬が、メトフォルミンまたはインスリンである、請求項１０から２５のいずれか１項に記載の方法または使用。
  27. 少なくとも１種の第２治療薬が、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである、請求項１０から２５のいずれか１項に記載の方法または使用。
  28. 少なくとも１種の第２治療薬が、ミグリトール、グリメピリド、ボグリボースまたはアカルボースである、請求項１０から２５のいずれか１項に記載の方法または使用。
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