CN102946875A

CN102946875A - 组合疗法

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Publication number: CN102946875A
Application number: CN2011800319384A
Authority: CN
Inventors: T.克莱因; R.格雷姆普勒; M.马克
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2010-05-05
Filing date: 2011-05-05
Publication date: 2013-02-27
Also published as: US20170151249A1; CA2797310C; EP2566469A1; PT2566469T; KR20180009380A; CL2012003053A1; KR101927068B1; MX2012012771A; CA3070513A1; KR20130076812A; MX341025B; IL222481A0; MX366325B; US20160038500A1; JP2013525471A; NZ602921A; US9186392B2; BR112012028136A2; US9603851B2; WO2011138421A1

Abstract

本发明涉及治疗和/或预防代谢疾病的方法，其包括组合给药GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。

Description

组合疗法

本发明涉及治疗和/或预防代谢疾病，尤其II型糖尿病、肥胖和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括组合给药GLP-1受体激动剂(例如外源性GLP-1或GLP-1类似物)及具体的DPP-4抑制剂，涉及包含这些活性组分的药物组合物和组合，以及涉及其一些治疗用途。

此外，本发明涉及在需要其的患者中降低和维持体重和/或身体脂肪的方法，例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中，其包括组合(例如单独(separate)、同时(simultaneous)或依次(sequential))给药GLP-1受体激动剂(例如GLP-1或GLP-1类似物)和具体的DPP-4抑制剂；优选地，所述方法包括依次给药GLP-1受体激动剂，然后给药具体的DPP-4抑制剂。

另外，本发明涉及在需要其的患者中降低和维持体重和/或身体脂肪的方法，例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中，其包括i)诱导体重降低(例如通过给药有效量的GLP-1受体激动剂至所述患者)以及ii)给药有效量的具体的DPP-4抑制剂至所述患者。

此外，本发明涉及具体的DPP-4抑制剂，其用于预防体重和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低，然后停止体重降低治疗(例如节食、锻炼和/或用抗-肥胖或减肥药(body weight reducing agent)治疗)，尤其在停止用GLP-1受体激动剂治疗后。

此外，本发明涉及具体的DPP-4抑制剂，其用于在受试者中延迟体重和/或身体脂肪增加和/或维持体重和/或身体脂肪降低(尤其具有或不具有糖尿病的肥胖患者)，尤其在停止或停用体重降低和/或脂肪降低治疗后。

此外，本发明涉及具体的DPP-4抑制剂，其用于在受试者中延迟体重和/或身体脂肪增加和/或维持通过用GLP-1受体激动剂治疗诱导的体重和/或身体脂肪降低的方法，所述方法包括停止GLP-1受体激动剂治疗和将受试者从GLP-1受体激动剂治疗转为DPP-4抑制剂治疗。

另外，本发明涉及DPP-4抑制剂，其用于在积极增加体重的受试者中降低体重和/或身体脂肪、维持其降低或延迟其增加。

另外，本发明涉及DPP-4抑制剂，其用于在以下受试者中降低体重和/或身体脂肪、维持其降低或延迟其增加，所述受试者处于积极增加体重和/或经脂肪沉积增加体重的情况，例如停用体重降低治疗后或处于与增加体重有关的治疗中(例如经磺酰脲、列奈、胰岛素和/或噻唑烷二酮的作用，使用其伴随体重增加)。

此外，本发明涉及具体的DPP-4抑制剂，其用于在需要其的患者中降低肌细胞内脂肪(intra-myocellular fat)和/或肝脏脂肪，例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中。

此外，本发明涉及DPP-4抑制剂，其用于例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中，达到例如有效治疗代谢疾病(例如II型糖尿病、肥胖和/或其相关病症(例如糖尿病并发症))所需的GLP-1受体激动剂用药的剂量降低。

此外，本发明涉及具体的DPP-4抑制剂，其用于治疗、预防或降低皮肤坏死的风险，尤其与通过输注或注射(经皮下和/或经针头或注射器(典型地经皮肤穿刺)给药的)例如GLP-1受体激动剂、胰岛素或胰岛素类似物或其它药物有关的皮肤坏死，或由此诱导的皮肤坏死。

此外，本发明涉及各自如本文定义的DPP-4抑制剂和/或GLP-1受体激动剂，其用于本文所述的组合疗法。

II型糖尿病为由包括胰岛素抵抗及胰岛素分泌受损的双重内分泌作用的复杂病理生理学所引起的常见慢性及进行性疾病，导致不能满足使血浆葡萄糖浓度维持在正常范围内的需求。这导致慢性高血糖症及其相关微血管及大血管并发症或慢性损伤，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变或大血管(例如心血管或脑血管)并发症。血管疾病组分起着显著作用，但并非糖尿病相关病症范围内的唯一因素。高频率的并发症导致预期寿命明显缩短。糖尿病由于糖尿病诱发的并发症而成为目前工业化国家中成年发作型视力降低、肾衰竭及截肢的最常见病因，且与心血管疾病风险增加2至5倍相关。

另外，糖尿病(尤其II型糖尿病)常常共存肥胖和与之相关，并且这两种病症一起构成了特别复杂的治疗挑战。因为肥胖对胰岛素抵抗、体重降低及其维持的影响是在具有糖尿病前期、代谢综合症或糖尿病的超重或肥胖个体中的重要治疗目的。研究已经证明在具有II型糖尿病的受试者中的体重降低与胰岛素抵抗降低、血糖过多症和脂血症的改善，以及血压降低有关。认为长期维持体重降低改善血糖控制并预防糖尿病并发症(例如降低心血管疾病或事件的风险)。因此，为所有具有糖尿病或处于其风险的超重或肥胖个体推荐降低体重。然而，具有II型糖尿病的肥胖患者比一般的非-糖尿病人群更难降低体重和维持体重降低。

超重可以定义如下：其中个体的体重指数(BMI)大于25kg/m²且小于30kg/m²。术语“超重”和“前期-肥胖”可交换使用。

肥胖可以定义如下：其中个体的BMI等于或大于30kg/m²。根据WHO定义，术语肥胖可以分为以下几类：I型肥胖是其中BMI等于或大于30kg/m²但小于35kg/m²的病症；II型肥胖是其中BMI等于或大于35kg/m²但小于40kg/m²的病症；III型肥胖是其中BMI等于或大于40kg/m²的病症。肥胖可以包括例如内脏或腹部肥胖。

内脏肥胖可以定义如下：其中腰臀比大于或等于1.0(男性)和0.8(女性)。其定义了胰岛素抵抗和发展前期-糖尿病的风险。

腹部肥胖通常定义如下：其中腰围>40英寸或102cm(男性)，和>35英寸或94cm(女性)。对于日本种族或日本患者的腹部肥胖可以定义为腰围≥85cm(男性)和≥90cm(女性)(见例如日本的诊断代谢综合症的研究委员会)。

本发明含义内的糖尿病患者可以包括具有肥胖或超重的患者。

在一个实施方式中，本发明含义内的肥胖患者可以包括，具有糖尿病(尤其具有II型糖尿病)的患者。

在另一个实施方式中，本发明含义内的肥胖患者可以包括，不具有糖尿病(尤其不具有I型或II型糖尿病)的患者。

II型糖尿病的治疗通常从节食和运动开始，然后进行口服抗糖尿病药物单一疗法，尽管常规单一疗法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高继发性失效率。至少在一些患者中，单一药物疗法在维持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的时间内通过联合多种药物可以实现单一药物长期疗法所无法维持的血糖降低。现有数据证明，在多数II型糖尿病患者中目前的单一疗法将会失败，并且需要多种药物进行治疗。

但由于II型糖尿病是一种进行性疾病，即使患者对常规组合疗法的初期反应良好，他们最终也需要增加剂量或使用胰岛素进一步治疗，这是因为血糖浓度难以在长时间内保持稳定。尽管现有的组合疗法具有增强血糖控制的效力，但仍存在限制(特别是在长期有效性方面)。此外，传统的治疗可能显示出副作用(例如低血糖症或体重增加)增加的风险，其可能会损害其功效及可接受性。

因此，对于许多患者而言，尽管进行了治疗，这些现有的药物治疗导致代谢控制的进行性恶化，并且特别是尽管经过长期治疗后不能充分地控制代谢状态，且因此不能实现和维持进展的或晚期的II型糖尿病(包括尽管使用常规口服或非口服抗糖尿病药物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的血糖控制。

因此，尽管高血糖症的强化治疗可降低慢性损伤的发生率，很多II型糖尿病患者仍未得到充分治疗，部分地因为常规抗高血糖药物治疗的长期有效性、耐受性和给药不便性的限制。

另外，肥胖、超重或体重增加(例如作为一些常规抗糖尿病用药的副作用或不良反应)还使糖尿病及其微血管或大血管并发症的治疗复杂化。

治疗失败的高发生率是II型糖尿病患者中与长期高血糖症相关的并发症或慢性损害(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变或心血管并发症)发生率高的主要因素。

疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始(initial)或追加(add-on))组合疗法)中常规使用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和α-葡萄糖苷酶抑制剂。

疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始或追加)组合疗法)中常规使用的非口服(通常注射的)抗糖尿病药物包括但不限于GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物。

然而，这些常规抗糖尿病药物或抗高血糖药物的使用可引起多种不良反应。例如二甲双胍可引起乳酸性酸中毒或胃肠副作用；磺酰脲、列奈和胰岛素或胰岛素类似物可引起低血糖症和体重增加；噻唑烷二酮可引起水肿、骨折、体重增加和心力衰竭/心脏作用；且α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1或GLP-1类似物可引起胃肠不良反应(例如消化不良、肠胃胀气或腹泻或者恶心或呕吐)以及最严重(但罕见)的胰腺炎。

因此，本领域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病药物疗法，尤其用于肥胖或超重糖尿病患者。

此外，本领域仍然需要对具有或不具有糖尿病的肥胖患者提供有效的、安全的和可耐受的疗法，尤其用于降低体重和维持体重降低，以及用于在该患者中停止体重降低治疗后防止体重增加反弹。

II型糖尿病和肥胖(“糖尿病肥胖(diabesity)”)的双重流行病的管理中，目的在于发现安全的、可耐受的和有效的治疗，用于治疗或预防这些病症，以及尤其达到长期体重降低和改善血糖控制。

此外，在II型糖尿病、肥胖或二者的治疗中，需要有效地治疗病症，并避免病症本身所存在的并发症，以及延迟疾病进展。

另外，抗糖尿病药物治疗不仅需要预防在糖尿病进展阶段中常见的长期并发症，也需要成为患有并发症(例如肾受损)的糖尿病患者的治疗选择。

此外，需要防止或减少与常规抗糖尿病药物疗法相关的不良反应。

酶DPP-4(二肽基肽酶IV，也已知为CD26)为丝氨酸蛋白酶，已知其导致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的多种蛋白从N末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-1在内的生物活性肽的血浆浓度，并且被视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。

例如，DPP-4抑制剂及其用途公开于以下文献中：WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769、WO2007/014886；WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670；WO 2007/128721、WO 2007/128724、WO 2007/128761或WO 2009/121945。

高血糖素样肽-1(GLP-1)是肠响应于食物的肠内分泌L细胞分泌的激素。以药理剂量给药外源性GLP-1产生有益的治疗II型糖尿病的作用。然而，天然GLP-1接受快速酶降解。GLP-1的作用经GLP-1受体(GLP-1R)介导。

在糖尿病治疗的监测当中，血红蛋白B链的非酶催化糖基化产物HbA1c的值异常重要。由于其形成基本上依赖于血糖浓度和红细胞的半衰期，因此在“血糖记忆”的意义上HbA1c反映了前面4-12周的平均血糖浓度。通过长时间的更为强化的糖尿病治疗而很好地控制HbA1c水平的糖尿病患者(即样品总血红蛋白小于6.5%)，更好地防止了糖尿病性微血管病的发生。现有的糖尿病治疗可以使糖尿病患者的HbA1c水平平均改善1.0-1.5%。这样的HbA1c水平降低并不足以使所有糖尿病患者的HbA1c水平达到所需的目标范围，即小于7.0%、优选小于6.5%、且更优选小于6%。

在本发明的含义中，血糖控制不充分或不足具体是指患者显示HbA1c值高于6.5%、特别是高于7.0%，更优选高于7.5%、特别是高于8%的情况。血糖控制不充分或不足的患者的实施方式包括但不限于：具有7.5至10%之间(或者在另一个实施方式中为7.5至11%之间)的HbA1c值的患者。不充分控制的患者的一个具体的子实施方式是指：血糖控制差的患者，包括但不限于具有大于或等于9%的HbA1c值的患者。

在血糖控制中，除了HbA1c水平的改善，向II型糖尿病患者推荐的其它治疗目标是使空腹血浆葡萄糖(FPG)和餐后血浆葡萄糖(PPG)水平改善至正常水平或尽可能地正常。推荐的所需目标范围是：餐前(空腹)血浆葡萄糖为70-130mg/dL(或90-130mg/dL)或小于110mg/dL，餐后2小时血浆葡萄糖小于180mg/dL或小于140mg/dL。

在一个实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的患者)。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于未使用药物的患者。在另一个实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括进展的或晚期的II型糖尿病患者(包括常规抗糖尿病药物疗法治疗失效的患者)，例如经一种、两种或多种本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者，例如尽管经二甲双胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-1或GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物或α-葡萄糖苷酶抑制剂(单一)疗法而血糖控制仍然不足的患者，或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/磺酰脲、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于经治疗的患者，例如经本文提及的常规口服和/或非口服抗糖尿病药的单一或二重或三重组合药物治疗的患者。

在本发明含义内，糖尿病患者的另一个实施方式是指不适合二甲双胍治疗的患者，其包括：

-二甲双胍治疗禁忌的患者，例如患有一种或多种标签标示的对二甲双胍有治疗禁忌症的患者，例如，患有至少一种选自以下禁忌症的患者：

肾病、肾功能受损或肾功能不全(例如，如当地批准的二甲双胍的产品信息所示)，

脱水，

不稳定性或急性充血性心力衰竭，

急性或慢性代谢性酸中毒，以及

遗传性半乳糖不耐症；

以及

-遭受一种或多种因二甲双胍引起的不可耐受的副作用的患者，尤其为与二甲双胍有关的肠胃副作用，例如，遭受至少一种选自以下肠胃副作用的患者：

恶心，

呕吐，

腹泻，

肠积气，以及

严重的腹部不适。

可接受本发明治疗的糖尿病患者的另一个实施方式可包括但不限于正常二甲双胍治疗不适当的那些糖尿病患者，例如由于对二甲双胍的耐受性降低、不耐受或禁忌症或由于肾功能(轻度)受损/降低(包括年长患者，例如≥60至65年龄)而需要降低二甲双胍治疗剂量的那些糖尿病患者。

在本发明含义内，糖尿病患者的另一个实施方式是指患有肾病、肾功能障碍或肾功能不全或受损(包括轻度、中度及重度肾受损)，例如建议为升高的血清肌酸酐浓度(例如，血清肌酸酐浓度超出其年龄正常上限，例如，男性≥130-150μmol/l，或≥1.5mg/dl(≥136μmol/l)及女性≥1.4mg/dl(≥124μmol/l))或肌酸酐清除率异常(例如，肾小球滤过率(GFR)≤30-60ml/min)的患者。

在此情形中，对于更详细实例，轻度肾受损可例如由50至80ml/min的肌酐清除率(大致对应于男性中≤1.7mg/dL及女性中≤1.5mg/dL的血清肌酸含量)表示；中度肾受损可例如由30至50ml/min的肌酐清除率(大致对应于男性中>1.7至≤3.0mg/dL及女性中>1.5至≤2.5mg/dL的血清肌酐含量)表示；且重度肾受损可例如由<30ml/min的肌酐清除率(大致对应于男性中>3.0mg/dL及女性中>2.5mg/dL的血清肌酐含量)表示。患有末期肾病的患者需要透析(例如血液透析或腹膜透析)。

对于其它更详细实例，患有肾病、肾功能不全或肾受损的患者包括患有慢性肾功能不全或损伤的患者，其可根据肾小球过滤率(GFR，ml/min/1.73m²)分成5个疾病期：1期特征为正常GFR≥90加持续白蛋白尿或已知结构或遗传性肾病；2期特征为GFR轻度降低(GFR 60至89)，描述轻度肾受损；3期特征为GFR中度降低(GFR 30至59)，描述中度肾受损；4期特征为GFR严重降低(GFR 15至30)，描述重度肾受损；以及最终5期特征为需要透析或GFR<15，描述确定肾衰竭(末期肾病，ESRD)。

在本发明的范围内，现已发现一些本文所定义的DPP-4抑制剂以及本文所定义的这些DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂(例如外源性GLP-1或GLP-1类似物)的本发明的药物组合、组合物或组合用途具有意料不到和尤其有利的性质，其使之适用于本发明的目的和/或满足一种或多种上述需要的性质。

因此，本发明涉及一种组合，其包含各如自本文所定义的具体DPP-4抑制剂(尤其BI 1356)及GLP-1受体激动剂(例如外源性GLP-1或GLP-1类似物)，尤其用于在本文所述的治疗中同时、单独或依次使用。

本发明还涉及治疗和/或预防代谢疾病、尤其II型糖尿病、肥胖和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法，该方法包括向需要其的患者(尤其人患者)，例如如本文所述的患者组合(例如同时、单独或依次)给药有效量的本文所定义的GLP-1受体激动剂(例如外源性GLP-1或GLP-1类似物)及有效量的本文所定义的DPP-4抑制剂。

本发明还涉及以下方法中的至少一种：在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中，

-预防代谢障碍或疾病、减缓该代谢障碍或疾病的进展、延迟或治疗该代谢障碍或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、异常糖耐量(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊性卵巢综合征、和/或代谢综合征；

-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；

-预防、减缓、延迟或逆转糖尿病前期、异常糖耐量(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为II型糖尿病；

-预防糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟或治疗该糖尿病并发症，如：微血管及大血管疾病，如肾病、微量或大量蛋白尿(micro-或macroalbuminuria)、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、学习或记忆受损、神经退化性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能异常、心肌梗塞、急性冠心病、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失调、血管再狭窄和/或中风；

-降低体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪或预防体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪增加或促进体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪降低；

-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞的退化和/或胰腺β细胞功能的减退和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或刺激和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；

-预防、减缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪变性(hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和/或肝纤维化(例如预防、延迟、减弱、治疗或逆转肝脂肪变性、肝炎和/或肝脏脂肪异常蓄积、减缓其进展)；

-预防、延迟或治疗对常用抗糖尿病单一或组合疗法无效的II型糖尿病、减缓其进展；

-达到降低为了充分治疗效果所需的常用抗糖尿病药物的剂量；

-降低与常用抗糖尿病药物有关的不良反应的风险；和/或

-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；

该方法包括组合(例如同时、单独或依次)给药本文所定义的DPP-4抑制剂及本文所定义的GLP-1受体激动剂。

另外，本发明涉及本发明的组合，其包含用于治疗和/或预防(包括减缓进展或延迟发作)本文所定义的代谢疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病和肥胖，或其相关病症，包括糖尿病并发症)的本文所定义的DPP-4抑制剂及本文所定义的GLP-1受体激动剂，任选地与一种或多种如本文所述的其它治疗剂组合。

另外，本发明涉及包含本文所定义的DPP-4抑制剂及本文所定义的GLP-1受体激动剂的本发明组合的用途，其用于制备用于如上文或下文中所述的治疗方法中的药物。

另外，本发明涉及包含本文所定义的DPP-4抑制剂及本文所定义的GLP-1受体激动剂的本发明的组合，其用于如上文或下文中所述的治疗方法中。

另外，本发明涉及治疗和/或预防(包括减缓进展或延迟发作)代谢疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)或其相关病症(包括糖尿病并发症)的方法，该方法包括向需要其的患者(例如如本文所述的患者)给药包含本文所定义的DPP-4抑制剂及本文所定义的GLP-1受体激动剂的本发明的组合。

另外，本发明涉及本文所定义的DPP-4抑制剂在制备用于与本文所定义的GLP-1受体激动剂组合以治疗和/或预防(包括减缓进展或延迟发作)代谢疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病及其相关病症(包括糖尿病并发症))的药物中的用途。

另外，本发明涉及本文所定义的GLP-1受体激动剂在制备用于与本文所定义的DPP-4抑制剂组合以治疗或/或预防(包括减缓进展或延迟发作)代谢疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病及其相关病症(包括糖尿病并发症))的药物中的用途。

另外，本发明涉及本文定义的DPP-4抑制剂，其用于在需要其的患者(例如本文所述的患者)中进行本发明的组合疗法。

另外，本发明涉及本文所定义的GLP-1受体激动剂，其用于在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中进行本发明的组合疗法。

另外，本发明涉及本文所定义的DPP-4抑制剂，其任选地与一种或多种其它活性物质(例如二甲双胍或吡格列酮)组合，用于在需要其的患者中进行本发明的组合疗法。

另外，本发明涉及本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于如上文或下文中所述的方法中，该方法包括向患者给药DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种其它活性物质(例如其可选自本文所提及者，例如二甲双胍或吡格列酮)组合。

在一个实施方式中，本发明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和维持体重和/或身体脂肪的方法，其包括给药包含GLP-1受体激动剂(例如本文定义的GLP-1或GLP-1类似物)和本文定义的DPP-4抑制剂的组合至所述患者。

在一个实施方式中，本发明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和维持体重和/或身体脂肪的方法，其包括i)诱导体重和/或身体脂肪降低(例如通过节食、锻炼和/或用本文所述的抗-肥胖或减肥药治疗，尤通过给药有效量的GLP-1受体激动剂至所述患者)以及ii)给药有效量的具体的DPP-4抑制剂至所述患者，其中，任选地，所述DPP-4抑制剂可以用作体重和/或脂肪降低治疗i)的替代，或作为伴随体重和/或脂肪降低治疗i)的追加或起始组合疗法的替代。

在具体实施方式中，本发明涉及本文定义的DPP-4抑制剂，任选地组合一种或多种其它治疗剂，用于在初始的体重降低治疗(例如本文所述的节食、锻炼和/或用抗-肥胖或减肥药治疗)后，尤其停止用GLP-1受体激动剂(例如本文定义的GLP-1或GLP-1类似物)的开始治疗后，在需要其的患者中预防体重和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低的方法。

在具体实施方式中，本发明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和维持体重和/或身体脂肪的方法，其包括组合(例如单独、同时或依次)给药GLP-1受体激动剂(例如本文定义的GLP-1或GLP-1类似物)和本文定义的DPP-4抑制剂；优选地，所述方法包括依次给药GLP-1受体激动剂，然后给药DPP-4抑制剂。

在具体实施方式中，本发明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和维持体重和/或身体脂肪的方法，所述方法包括i)诱导体重和/或身体脂肪降低(例如通过给药有效量的GLP-1受体激动剂(例如本文定义的GLP-1或GLP-1类似物)至所述患者)以及ii)给药有效量的本文定义的DPP-4抑制剂至所述患者，用于维持体重和/或身体脂肪降低。

在具体实施方式中，本发明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和维持体重和/或身体脂肪的方法，所述方法包括i)诱导初始的体重和/或身体脂肪降低(例如通过给药有效量的GLP-1受体激动剂(例如本文定义的GLP-1或GLP-1类似物)至所述患者)以及随后，ii)给药有效量的本文定义的DPP-4抑制剂至所述患者，优选地因此替换GLP-1受体激动剂。

在具体实施方式中，本发明涉及本文定义的DPP-4抑制剂，其用于在停止体重降低治疗(例如节食、锻炼和/或用本文所述的抗-肥胖或减肥药治疗)后，尤其停止用GLP-1受体激动剂(例如本文定义的GLP-1或GLP-1类似物)治疗后，在需要其的患者(例如本文所述的患者)中预防体重和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低。

在具体实施方式中，本发明涉及本文定义的DPP-4抑制剂在制备用于在初始的体重降低治疗(例如使用节食、锻炼和/或用本文所述的抗-肥胖或减肥药治疗)后，尤其在用GLP-1受体激动剂(例如本文定义的GLP-1或GLP-1类似物)的开始治疗后，预防体重和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低的药物中的用途。

在具体实施方式中，本发明涉及在初始的体重降低治疗(例如使用节食、锻炼和/或用本文所述的抗-肥胖或减肥药治疗)后，尤其在用GLP-1受体激动剂(例如本文定义的GLP-1或GLP-1类似物)的开始治疗后，预防体重增加和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低的方法，所述方法包括给药有效量的本文定义的DPP-4抑制剂至需要其的患者。

在具体实施方式中，本发明涉及具体的DPP-4抑制剂，其用于在停止体重降低治疗(尤其在体重用GLP-1受体激动剂治疗)后，尤其在具有或不具有糖尿病的肥胖患者中降低和维持体重和/或身体脂肪，或减轻、预防或治疗体重增加和/或身体脂肪增加的反弹的方法，所述方法包括在体重降低治疗(尤其在用GLP-1受体激动剂治疗)后给药具体的DPP-4抑制剂(尤其利格列汀)，任选地组合一种或多种其它治疗剂。

除了使用GLP-1受体激动剂(例如本文定义的GLP-1或GLP-1类似物)，开始的体重和/或脂肪降低还可以通过使用节食、锻炼和/或用以下抗-肥胖或减肥药治疗诱导：例如一种或多种选自西布曲明、四氢尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)、阿利茨默(alizyme)(西替利司他(cetilistat))、大麻素受体1拮抗剂(例如利莫纳班(rimonabant))、MC4受体激动剂、NPY受体激动剂，例如NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))、5HT2c受体激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))、多肽格那啉(Ghrelin)拮抗剂、Pyy 3-36、瘦素、DGAT-1抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺-5HT重摄取抑制剂(例如特索芬辛(tesofensine))、安非他酮/纳曲酮、安非他酮/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀；或MCH拮抗剂、CCK抑制剂、FAS抑制剂、ACC抑制剂、SCD抑制剂、β3肾上腺受体激动剂、MTP抑制剂(例如lomitapide)或白糊精或白糊精类似物(例如达瓦林肽或普兰林肽)的药物。

在本发明的组合疗法的实施方式(例如治疗II型糖尿病、肥胖或二者，或降低和维持体重)中，所述GLP-1受体激动剂可以用于诱导(开始)体重降低，和/或所述DPP-4抑制剂可以用于维持体重降低。

本发明的组合疗法的另一实施方式(例如治疗II型糖尿病、肥胖或二者，或降低和维持体重和/或身体脂肪)涉及以下方法，其包括

i)给药有效量的GLP-1受体激动剂至所述患者，尤其用于在所述患者中诱导体重和/或身体脂肪降低，

ii)在所述患者中停用GLP-1受体激动剂，尤其在所述患者降低体重和/或身体脂肪后，以及

iii)给药有效量的DPP-4抑制剂至所述患者，尤其用于在所述患者中延迟体重和/或身体脂肪增加和/或维持体重和/或身体脂肪降低。

本发明的组合疗法的另一实施方式涉及在体重降低后，尤其在给药GLP-1受体激动剂后，使用具体的DPP-4抑制剂(尤其利格列汀)，任选地与一种或多种其它治疗剂组合。

根据上下文的说明(包括实施例及权利要求)，本发明的其它方面对本领域技术人员将变得显而易见。

本发明的方面，尤其药物化合物、组合物、组合、方法及用途是指如上下文所定义的DPP-4抑制剂和/或GLP-1受体激动剂。

在本发明含义内的DPP-4抑制剂包括但不限于：任一上下文所述的那些DPP-4抑制剂，尤其具有口服活性的DPP-4抑制剂。

本发明的一个实施方式涉及DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防II型糖尿病患者的代谢疾病(尤其为II型糖尿病)，其中所述患者还患有肾病、肾功能障碍或肾受损，特别地其特征在于所述DPP-4抑制剂给予该患者的剂量与给予正常肾功能的患者的剂量相同，因此例如所述DPP-4抑制剂并不需要为肾功能受损者下调剂量。

例如，根据本发明的DPP-4抑制剂(尤其适合肾功能受损患者)可为以下口服DPP-4抑制剂：其及其活性代谢产物优选具有相对宽(如约>100倍)的治疗窗口和/或尤其为主要通过肝代谢或胆分泌而消除。

在更详细的实例中，根据本发明的DPP-4抑制剂(尤其为适合肾功能受损患者)可为以下的口服DPP-4抑制剂：其具有相对宽(如约>100倍)的治疗窗口和/或符合一种或多种下列药代动力学特性(优选在其治疗口服剂量)：

-所述DPP-4抑制剂基本上或主要经肝排泄(例如，>80%或甚至>90%所给予的口服剂量)，和/或其中肾排泄基本上不代表消除途径或仅代表次要消除途径(例如，<10%、优选<7%所给予的口服剂量，例如根据放射性标记碳(¹⁴C)物质口服剂量的消除测量)；

-所述DPP-4抑制剂主要以母体药物无变化地排泄(例如，在口服服用放射性标记碳(¹⁴C)物质后，尿及粪便中所排泄放射性平均为>70%或>80%或优选90%)，和/或其非实质地或仅有一小部分(例如，<30%或<20%或优选10%)经新陈代谢消除；

-所述DPP-4抑制剂的(主要)代谢产物在药理上无活性。例如，主要代谢产物不结合至目标酶DPP-4，且任选地与母体化合物相比，其快速消除(例如，代谢产物的终末半衰期≤20小时或优选≤约16小时，例如15.9小时)。

在一个实施方式中，具有3-氨基-哌啶-1-基取代基的DPP-4抑制剂在血浆中的(主要)代谢产物(其可为无药理学活性的)为以下衍生物：其中3-氨基-哌啶-1-基部分的氨基被羟基置换，形成3-羟基-哌啶-1-基部分(例如，3-(S)-羟基-哌啶-1-基部分，其通过手性中心的构型翻转形成)。

本发明的DPP-4抑制剂的其它特性可为以下的一种或多种：快速达到稳态(例如，在用治疗口服剂量治疗的第二天与第五天间达到稳态血浆浓度(>90%的稳态血浆浓度))、很少蓄积(例如，在治疗口服剂量下平均蓄积比R_A,AUC≤1.4)，和/或保持DPP-4抑制的长效作用(优选在每天使用一次时)，(例如，在治疗口服剂量水平具有几乎完全(>90%)DPP-4抑制、在每天一次摄取治疗口服药物剂量后经24小时时间间隔有>80%抑制)、在治疗剂量水平餐后2小时血糖波动显着降低达≥80%(在治疗的第一天时即已达到此降低)，且在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的蓄积量低于所给予剂量的1%且在稳态下增加至不超过约3-6%。

因此，例如，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂非实质或仅有一小部分(例如，<10%、优选<7%的所给予的口服剂量)经肾排泄(例如根据放射性标记碳(¹⁴C)物质口服剂量的消除测量)。

此外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂基本上或主要经肝或粪便排泄(例如根据放射性标记碳(¹⁴C)物质口服剂量的消除测量)。

此外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂主要以母体药物无变化地排泄(例如，在口服给予放射性标记碳(¹⁴C)物质后，尿及粪便中所排泄的放射性平均为>70%或>80%或优选90%)，所述DPP-4抑制剂非实质或仅有一小部分经新陈代谢消除，和/或所述DPP-4抑制剂的主要代谢产物在药理上无活性或具有相对较宽治疗窗。

另外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂不显著损伤伴有慢性肾功能不全(例如轻度、中度或重度肾受损或末期肾病)的II型糖尿病患者的肾小球和/或肾小管功能，和/或和/或所述DPP-4抑制剂不需要为伴有慢性肾功能受损(例如轻度、中度或重度肾受损或末期肾病)的II型糖尿病患者调整剂量。

另外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂在以下剂量时提供最低有效剂量：在药物浓度波谷(最后给药24小时后)时，在>80%的患者中产生>50%的DPP-4活性抑制的剂量，和/或所述DPP-4抑制剂在以下剂量时提供完全有效剂量：在药物浓度波谷(最后给药24小时后)时，在>80%的患者中产生>80%的DPP-4活性抑制的剂量。

在第一个实施方式(实施方式A)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂为以下DPP-4抑制剂中的任一种：

式(I)

或式(II)

或式(III)

或式(IV)

其中R1表示([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，或其药学上可接受盐。

在第二实施方式(实施方式B)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂选自以下的DPP-4抑制剂：西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、萨格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杰格列汀(gemigliptin)，

(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-

唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，

(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，

(S)-1-((2S,3S，11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，

(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮，

(1((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮，

(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，

(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，

5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-2,8-二甲酸双-二甲酰胺，

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，

[(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸，

(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈，

2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈，

6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，以及

(S)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-2-甲基丙基}酰胺；

或其药学上可接受盐。

关于第一个实施方式(实施方式A)，优选的DPP-4抑制剂为以下化合物中的任一种或全部及其药学上可接受盐：

●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(142))：

●1-[([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(252))：

●1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(80))：

●2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3,5-二氢-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(参照WO 2004/050658，实施例136)：

●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO 2006/029769，实施例2(1))：

●1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(30))：

●1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(39))：

●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO 2006/029769，实施例2(4))：

●1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(52))：

●1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(81))：

●1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(82))：

●1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(83))：

这些DPP-4抑制剂不同于结构上相当的DPP-4抑制剂，因为当与其它药学活性物质组合时，其将优越效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质组合或带来意想不到的治疗优点或改善。其制备公开在所提及的公开文件中。

在本发明实施方式A的上述DPP-4抑制剂中，更优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，特别是其游离碱(其还称为利格列汀或BI 1356)。

作为其它DPP-4抑制剂，可以提及以下化合物：

-西他列汀(MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，还称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺，

在一个实施方式中，西他列汀呈其磷酸二氢盐的形式，即磷酸西他列汀。在另一个实施方式中，磷酸西他列汀呈结晶无水合物或单水合物的形式。此类实施方式指磷酸西他列汀单水合物。西他列汀游离碱及其药学上可接受盐公开在美国专利6,699,871中及公开在WO 03/004498的实施例7中。结晶磷酸西他列汀单水合物公开在WO 2005/003135及WO 2007/050485中。

因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

西他列汀的片剂制剂可以商品名

购得。西他列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名

购得。

-维格列汀(LAF-237)，其具有以下结构式B，其为(2S)-{[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，还称为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，

维格列汀具体公开在美国专利6,166,063中及公开在WO 00/34241的实施例1中。维格列汀的具体盐公开在WO 2007/019255中。维格列汀的结晶形式以及维格列汀片剂制剂公开在WO 2006/078593中。维格列汀可如WO00/34241或WO 2005/067976中所述配制。改良释放的维格列汀制剂公开在WO 2006/135723中。

维格列汀的片剂制剂预期可以商品名

购得。维格列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名

购得。

-萨格列汀(BMS-477118)，其具有以下结构式C，其为(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基}-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈，还称为(S)-3-羟基金刚烷基甘氨酸-L-顺式-4,5-亚甲基吡咯烷-2-甲腈(亚甲基脯氨酸腈)，

萨格列汀具体公开在美国专利6,395,767及WO 01/68603的实施例60中。

在一个实施方式中，萨格列汀呈其HCl盐或其单苯甲酸盐形式，如WO2004/052850中所公开。在另一个实施方式中，萨格列汀呈游离碱形式。在另一个实施方式中，萨格列汀呈游离碱的单水合物形式，如WO 2004/052850中所公开。萨格列汀的HCl盐及游离碱的结晶形式公开在WO 2008/131149中。制备萨格列汀的方法还公开在WO 2005/106011及WO 2005/115982中。萨格列汀可以片剂形式配制，如WO 2005/117841中所述。

-阿格列汀(SYR-322)，其具有以下结构式E，其为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}甲基)苄腈

阿格列汀具体公开在US 2005/261271、EP 1586571及WO 2005/095381中。

在一个实施方式中，阿格列汀呈其苯甲酸盐、其盐酸盐或其甲苯磺酸盐的形式，各如WO 2007/035629中所公开。此类实施方式指苯甲酸阿格列汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公开在WO 2007/035372中。制备阿格列汀的方法公开在WO 2007/112368中且特别公开在WO 2007/035629中。阿格列汀(即其苯甲酸盐)可以片剂形式配制并给予，如WO 2007/033266中所述。阿格列汀/吡格列酮的固体制剂及其制备和用途公开在WO 2008/093882中。阿格列汀/二甲双胍的固体制剂及其制备和用途公开在WO 2009/011451中。

-(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-

唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其药学上可接受盐，优选为甲磺酸盐，或

(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其药学上可接受盐：

这些化合物及其制备方法公开在WO 03/037327中。

前一化合物的甲磺酸盐以及其结晶多晶型公开在WO 2006/100181中。后一化合物的富马酸盐以及其结晶多晶型公开在WO 2007/071576中。这些化合物可以药物组合物形式配制，如WO 2007/017423中所述。

因此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

-(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮(还称为卡格列汀(carmegliptin))或其药学上可接受盐：

该化合物及其制备方法公开在WO 2005/000848中。制备此化合物(尤其是其二盐酸盐)的方法还公开在WO 2008/031749、WO 2008/031750及WO2008/055814中。此化合物可以药物组合物形式配制，如WO 2007/017423中所述。

-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮(还称为戈塞列汀(gosogliptin))或其药学上可接受盐：

该化合物及其制备方法公开在WO 2005/116014及US 7291618中。

-(1((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮或其药学上可接受盐：

该化合物及其制备方法公开在WO 2007/148185及US 20070299076中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

-(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈(也称为美格列汀(melogliptin))或其药学上可接受盐：

该化合物及其制备方法公开在WO 2006/040625及WO 2008/001195中。具体要求保护的盐包括甲磺酸盐及对甲苯磺酸盐。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

-(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈或其药学上可接受盐：

该化合物及其制备方法和用途公开在WO 2005/095381、US2007060530、WO 2007/033350、WO 2007/035629、WO 2007/074884、WO2007/112368、WO 2008/033851、WO 2008/114800及WO 2008/114807中。具体要求保护的盐包括琥珀酸盐(WO 2008/067465)、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(R)-扁桃酸盐及盐酸盐。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

-5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-2,8-二甲酸双-二甲酰胺或其药学上可接受盐：

该化合物及其制备方法公开在WO 2006/116157及US 2006/270701中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

-3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(还称为特力列汀(teneligliptin))或其药学上可接受盐：

该化合物及其制备方法公开在WO 02/14271中。具体盐公开在WO2006/088129及WO 2006/118127中(尤其包括盐酸盐、氢溴酸盐)。使用此化合物的组合疗法公开在WO 2006/129785中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

-[(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸(还称为度格列汀(dutogliptin))或其药学上可接受盐：

该化合物及其制备方法公开在WO 2005/047297、WO 2008/109681及WO 2009/009751中。具体盐公开在WO 2008/027273中(包括柠檬酸盐、酒石酸盐)。此化合物的制剂公开在WO 2008/144730中。度格列汀(呈其酒石酸盐形式)与二甲双胍的制剂公开在WO 2009/091663中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

-(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(还称为拜格列汀(bisegliptin))或其药学上可接受盐：

该化合物及其制备方法公开在WO 2005/075421、US 2008/146818及WO2008/114857中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

-2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈或其药学上可接受盐，或6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮或其药学上可接受盐：

这些化合物及其制备方法分别公开在WO 2009/084497及WO2006/068163中。使用此两种化合物中后一者的组合疗法公开在WO2009/128360中。因此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

-(S)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氨基]-2-甲基丙基}酰胺(还称为安格列汀(anagliptin))或其药学上可接受的盐：

此化合物及其制备方法公开在WO 2004/067509中。使用此化合物的组合疗法公开在WO 2009/139362中。因此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。

优选地，本发明的DPP-4抑制剂选自组G1，其包括利格列汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、萨格列汀、特力列汀和度格列汀，或上述一种DPP-4抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药。

在另一个实施方式中，本发明的DPP-4抑制剂选自组H1，其包括利格列汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、萨格列汀、特力列汀、安格列汀、杰格列汀和度格列汀，或上述一种DPP-4抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药。

本发明尤其优选的DPP-4抑制剂为利格列汀。如本文所用的术语“利格列汀”是指利格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式，利格列汀优选指1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。结晶形式公开在WO 2007/128721中。制备利格列汀的方法公开在例如专利申请WO 2004/018468及WO2006/048427中。利格列汀与结构上相当的DPP-4抑制剂不同，因为其在单一或双重或三重组合疗法中，合并特殊效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质或产生出乎意料的治疗优势或改善。

为避免任何疑问，上文和下文引用的与具体DPP-4抑制剂相关之前述各文献的公开内容以其全文引入本文作为参考。

GLP-1受体激动剂包括但不限于外源性GLP-1(天然或合成)、GLP-1类似物(包括长效类似物，其对DPP-4和NEP 24.11的酶降解具有抵抗力或对其敏感性降低)和其它物质(肽或非-肽，例如小分子)，其促进经GLP-1受体的信号传导。

GLP-1类似物的实例可以包括组G2：艾塞那肽(exenatide)(合成的exendin-4，例如Byetta的制剂)；艾塞那肽LAR(艾塞那肽的长效释放制剂，例如Bydureon的制剂)；利拉鲁肽(liraglutide)(例如Victoza的制剂)；他司鲁肽(taspoglutide)；塞马鲁肽(semaglutide)；阿必鲁肽(albiglutide)(例如Syncria的制剂)；利司鲁肽(lixisenatide)；杜拉鲁肽(dulaglutide)；以及二-聚乙二醇化的(di-PEGylated)GLP-1化合物，包括WO 2006/124529的聚乙二醇化的式I化合物的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)，将其引入本文作为参考，其中Xaa₈为Val、Xaa₂₂为Glu、Xaa₃₃为Ile，且Xaa₄₆为Cys-NH₂，并且其中一个PEG分子共价结合至Cys₄₅且另一PEG分子共价结合至Cys₄₆-NH₂，其中用于聚乙二醇化反应的各个PEG分子为20,000道尔顿的直链甲氧基PEG马来酰亚胺(优选地，所述GLP-1衍生物由Val⁸-Glu²²-Ile³³-Cys-NH₂ ⁴⁶-GLP-1的氨基酸序列(参见WO 2009/020802的SEQ ID NO:21，将其引入本文作为参考)组成)。

本发明的GLP-1受体激动剂(GLP-1类似物)的优选实例为艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽、塞马鲁肽、阿必鲁肽、利司鲁肽和杜拉鲁肽。

GLP-1类似物典型地具有与GLP-1显著的序列同一性(例如超过50%、75%、90%或95%)，并可以衍生化，例如通过结合至其它蛋白(例如白蛋白或IgG-Fc融合蛋白)或经过化学修饰。

除非另外说明，否则根据本发明，应当理解，上下文中所提及的活性药物(包括DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂)的定义还可包括其药学上可接受的盐及其前药、水合物、溶剂合物及多晶型形式。尤其地，本文所给出的治疗剂的术语是指各别活性药物。关于其盐、水合物及多晶型形式，特别提及本文涉及的那些。

在一个实施方式中，本发明的组合、组合物、方法及用途涉及以下组合，其中DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂优选选自表1中的条目：

表1

DPP-4抑制剂	GLP-1受体激动剂
		选自实施方式B	选自组G2
选自实施方式B	艾塞那肽
		选自实施方式B	艾塞那肽LAR
选自实施方式B	利拉鲁肽
		选自实施方式B	他司鲁肽
选自实施方式B	塞马鲁肽
		选自实施方式B	阿必鲁肽
选自实施方式B	利司鲁肽
		选自实施方式B	杜拉鲁肽
选自组G1	选自组G2
		选自组G1	艾塞那肽
选自组G1	艾塞那肽LAR
		选自组G1	利拉鲁肽
选自组G1	他司鲁肽
		选自组G1	塞马鲁肽
选自组G1	阿必鲁肽
		选自组G1	利司鲁肽
选自组G1	杜拉鲁肽
		利格列汀	艾塞那肽
利格列汀	艾塞那肽LAR
		利格列汀	利拉鲁肽
利格列汀	他司鲁肽
		利格列汀	塞马鲁肽
利格列汀	阿必鲁肽
		利格列汀	利司鲁肽
利格列汀	杜拉鲁肽
		利格列汀	选自组G2

在具体实施方式(实施方式E)中，本发明的组合、组合物、方法和用途涉及其中DPP-4抑制剂为利格列汀的组合。根据该具体实施方式(实施方式E)，所述GLP-1受体激动剂优选选自表2中的条目E1至E8：

表2

实施方式	GLP-1受体激动剂
		E1	艾塞那肽
E2	艾塞那肽LAR
		E3	利拉鲁肽
E4	他司鲁肽
		E5	塞马鲁肽
E6	阿必鲁肽
		E7	利司鲁肽
E8	杜拉鲁肽

在本发明的范围内，应当理解，本发明的组合、组合物或组合用途可认为同时、依次或单独给药活性组分或成分。

在上下文中，本发明含义内的“组合”或“组合的”可包括但不限于固定及非固定(例如游离)形式(包括试剂盒)及用途，例如同时、依次或单独使用组分或成分。

本发明还提供多部分试剂盒或组合疗法产品，其包含

a)包含本文所定义的DPP-4抑制剂，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物，以及

b)包含本文所定义的GLP-1受体激动剂的药物组合物。

本发明还提供试剂盒，其包含

a)本文所定义的DPP-4抑制剂，以及

b)本文所定义的GLP-1受体激动剂，

以及任选地指导组合使用DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂(例如同时、单独、依次或按时序交错(chronologically staggered))的说明书，例如用于本发明的目的，例如用于治疗(人)患者的II型糖尿病、肥胖和/或超重，和/或用于降低和维持体重。

本发明的组合给药可通过一起给药活性组分或成分进行，例如通过将其以一种单一或两种分别的制剂或剂型同时给药。或者，给药可通过以两种分别的制剂或剂型依次，例如相继给药活性组分或成分来进行。

对于本发明的组合疗法，活性组分或成分可单独给药(这表明其单独地配制)或配制于一起(这表明其配制于同一制剂或同一剂型中)。因此，给药本发明组合的一种要素可在给药该组合的另一种要素之前、同时或之后进行。优选地，对于本发明的组合疗法，DPP-4抑制剂及GLP-1受体激动剂以不同制剂或不同剂型给药。

除非另外说明，否则组合疗法可指一线、二线或三线治疗，或起始或追加组合疗法或替代治疗。

关于实施方式A，用于合成本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的方法已为技术人员所已知。有利地，本发明实施方式A的DPP-4抑制剂可使用如文献中所述的合成方法来制备。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可如WO2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 2006/029769或WO2006/048427中所述来获得，其公开内容在此引入作为参考。式(II)的嘌呤衍生物可如例如WO 2004/050658或WO 2005/110999中所述获得，其公开内容在此引入作为参考。式(III)和式(IV)的嘌呤衍生物可如例如WO2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中所述获得，其公开内容在此引入作为参考。上文特别提及的那些DPP-4抑制剂的制备公开在与本发明相关的所提及的公开文件中。具体DPP-4抑制剂的多晶形晶体修饰及制剂分别公开在WO 2007/128721及WO 2007/128724中，其公开内容在此引入作为参考。特定DPP-4抑制剂与二甲双胍或其它组合药物的制剂公开在WO 2009/121945中，以其全文引入本文作为参考。

利格列汀/二甲双胍IR(立即释放)的双重固定组合(片剂)的典型剂量规格为2.5mg/500mg、2.5mg/850mg及2.5mg/1000mg，其可每天给药1至3次，尤其每天两次。

利格列汀/二甲双胍XR(延长释放)的双重固定组合(片剂)的典型剂量规格为5mg/500mg、5mg/1000mg及5mg/1500mg，或2.5mg/500mg、2.5mg/750mg及2.5mg/1000mg(每两个片剂)，其可每天给药1至2次，尤其每天一次，优选晚上伴随晚餐服用。

本发明还提供本文所定义的DPP-4抑制剂，其与二甲双胍一起用于(追加或起始)组合疗法中(例如盐酸二甲双胍的每天总量为500mg至2000mg，例如500mg、850mg或1000mg，每天一次或两次)。

关于实施方式B，用于合成实施方式B的DPP-4抑制剂的方法公开在科学文献中和/或公开专利文件、特别是本文所引用的那些文件中。

DPP-4抑制剂的合适剂量及剂型可由本领域技术人员确定且可包括本文或相关参考文献中所述的那些剂量及剂型。

对于在温血脊椎动物(特别是人)中的医药应用而言，本发明化合物通常以0.001-100mg/kg体重、优选地以0.1-15mg/kg的剂量使用，在每一情形下每天使用1-4次。出于此目的，任选与其它活性物质组合的化合物可与一种或多种惰性常规的载体和/或稀释剂一起掺入，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(例如，硬脂肪)或其合适的混合物一起掺入到常规的盖仑制剂(例如，素片或包衣片、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂)中。

因此，包含如本文所定义DPP-4抑制剂的本发明药物组合物由技术人员使用如本领域所述药学上可接受的制剂赋形剂制备。这些赋形剂的实例包括但不限于稀释剂、粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动促进剂、结晶延缓剂、崩解剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂及乳化剂。

用于实施方式A化合物的合适的稀释剂的实例包括纤维素粉末、磷酸氢钙、赤藻糖醇、低取代的羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。

用于实施方式A化合物的合适的润滑剂的实例包括滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。

用于实施方式A化合物的合适的粘合剂的实例包括共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉，或低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。

用于实施方式A化合物的合适的崩解剂的实例包括玉米淀粉或交聚维酮。

制备本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物制剂的合适的方法为：

●将与合适的压片赋形剂呈粉末混合物形式的活性物质直接压片；

●用合适的赋形剂制粒，随后与合适的赋形剂混合，随后压片以及薄膜包衣；或

●将粉末混合物或颗粒包装成胶囊。

合适的制粒方法为：

●在强力混合器中湿法制粒，随后通过流化床干燥；

●一罐式制粒(one-pot granulation)；

●流化床制粒；或

●用合适的赋形剂干法制粒(例如，通过滚筒压缩)且随后压片或包装成胶囊。

本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的示例性组合物(例如片芯)包含第一稀释剂甘露糖醇、具有额外粘合剂特性的作为第二稀释剂的预胶化淀粉、粘合剂聚维酮、崩解剂玉米淀粉，以及作为润滑剂的硬脂酸镁，其中聚维酮和/或玉米淀粉为可选的。

本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的片剂可经薄膜包衣，薄膜包衣优选包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化钛及氧化铁(例如红色和/或黄色)。

关于本发明DPP-4抑制剂和/或本发明GLP-1受体激动剂的剂型、制剂及给药的细节，可参考科学文献和/或公开的专利文件、特别是那些本文所引用的文件。

在优选的实施方式中，本发明组合的要素DPP-4抑制剂优选口服给药。在另一优选的实施方式中，组合的组分GLP-1受体激动剂优选注射给药。

本发明的GLP-1受体激动剂的可注射制剂可以根据已知的制剂技术制备，例如使用合适的液体载体，其通常包括无菌水，和，任选地，其它添加剂，例如用于助溶或防腐等，以获得可注射的溶液或悬浮液。

药物组合物(或制剂)可以以多种方式包装。通常地，分配的物件(article for distribution)包括以恰当形式包含所述药物组合物的容器。片剂典型包装在易于处置、分配和保存的合适内包装内，且在保存期间与环境长时间接触时确保组合物的适当稳定性。片剂的内包装可为瓶或泡罩包装。

例如用于包含本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或组合的合适的瓶可由玻璃或聚合物(优选聚丙烯(PP)或高密度聚乙烯(HD-PE))制成，并用螺旋帽密封。螺旋帽可提供防儿童开启安全封口(childresistant safety closure)(例如按压旋转封口(press-and-twist closure))，用于防止或阻止儿童接触内容物。若需要(例如在高湿度地区)，提供额外使用干燥剂(例如膨润土、分子筛或优选硅胶)，可以延长包装的组合物的贮存期限。

例如用于包含本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或组合的合适的泡罩包装包括顶箔(top foil)(其可被片剂撕裂)和底部(其包括用于片剂的口袋)，或由其组成。顶箔包括金属箔片，特别是铝箔或铝合金箔片(例如具有20μm至45μm，优选20μm至25μm的厚度)，并在其内侧(密封侧)通过热封聚合物层包覆。底部可包括用聚偏氯乙烯(PVDC)包覆的多层聚合物箔片(例如聚氯乙烯(PVC))；或用聚三氟氯乙烯(PCTFE)压层的PVC箔片或多层聚合物-金属-聚合物箔片(例如冷成形的(cold-formable)压层的PVC/铝-聚酰胺组合物)。

为确保尤其在湿热气候条件下具有长贮存期限，可将由多层聚合物-金属-聚合物箔片(例如层压的聚乙烯/铝/聚酯组合物)制成的其它外包装或小袋用于泡罩包装。此小袋封装中的补充干燥剂(例如膨润土、分子筛或优选硅胶)可甚至在这些苛刻条件下进一步延长贮存期限。

物件可能还包括标签或包装说明书，其参考通常包括在治疗产品的商用包装内的说明书，其可包含适应症、用法、用量、给药、禁忌症和/或使用该治疗产品的注意事项等信息。在一个实施方式中，标签或包装说明书指出该组合物可用于本文所述的任何目的。

关于第一个实施方式(实施方式A)，当实施方式A中本文所提及的DPP-4抑制剂经静脉内给予时，其通常所需的剂量为0.1mg至10mg、优选0.25mg至5mg，且当口服给予时，为0.5mg至100mg、优选2.5mg至50mg或0.5mg至10mg、更优选2.5mg至10mg或1mg至5mg，在每一情形下每天给予1-4次。因此，例如，当口服给予时，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的剂量为0.5mg至10mg/患者/天、优选2.5mg至10mg或1mg至5mg/患者/天。

用包含实施方式A中本文所提及的DPP-4抑制剂的药物组合物所制备的剂型以0.1-100mg的剂量范围含有活性成份。因此，例如，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体剂量规格为0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及10mg。

关于第二实施方式(实施方式B)，在实施方式B中欲给予哺乳动物(例如人，例如约70千克体重)的本文所提及DPP-4抑制剂的剂量通常可为约0.5mg至约350mg、例如约10mg至约250mg、优选20-200mg、更优选20-100mg活性部分/人/天，或约0.5mg至约20mg、优选2.5-10mg/人/天，优选地分成1-4个单独剂量，这些剂量的(例如)大小可相同。单独剂量规格包含例如10、25、40、50、75、100、150及200mg的DPP-4抑制剂活性部分。

DPP-4抑制剂西他列汀的剂量规格通常介于25mg与200mg活性部分之间。西他列汀的推荐剂量针对活性部分(游离碱无水物)计算为100mg，每天一次。西他列汀游离碱无水物(活性部分)的单位剂量规格为25、50、75、100、150及200mg。西他列汀的具体单位剂量规格(例如每片)为25、50及100mg。药物组合物中使用与西他列汀游离碱无水物等量的磷酸西他列汀单水合物，即分别为32.13、64.25、96.38、128.5、192.75和257mg。将剂量经调节的25mg及50mg西他列汀用于肾衰竭患者。西他列汀/二甲双胍双重组合的典型剂量规格为50/500mg及50/1000mg。

DPP-4抑制剂维格列汀的剂量范围通常介于每天10mg与150mg之间、具体而言介于每天25mg与150mg、25mg与100mg或25mg与50mg或50mg与100mg之间。每天口服剂量的具体实例为25、30、35、45、50、55、60、80、100或150mg。在更具体方面中，维格列汀的每天给予量可介于25mg与150mg之间或介于50mg与100mg之间。在另一更具体方面中，维格列汀的每天给予量可为50mg或100mg。活性成份的施用每天可至多三次、优选地每天一次或两次。具体剂量规格为50mg或100mg维格列汀。维格列汀/二甲双胍双重组合的典型剂量规格为50/850mg及50/1000mg。

阿格列汀可以以如下每天剂量给予患者：介于5mg/天与250mg/天之间，任选介于10mg与200mg之间，任选介于10mg与150mg之间，且任选介于10mg与100mg阿格列汀之间(在每一情形下均基于阿格列汀的游离碱形式的分子量)。因此，可使用的具体剂量包括但不限于每天10mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg及100mg阿格列汀。阿格列汀可以以其游离碱形式或药学上可接受盐形式给予。

萨格列汀可以以如下每天剂量给予患者：介于2.5mg/天与100mg/天之间，任选介于2.5mg与50mg之间。可使用的具体剂量包括但不限于每天2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg及100mg萨格列汀。萨格列汀/二甲双胍双重组合的典型剂量规格为2.5/500mg及2.5/1000mg。

本发明DPP-4抑制剂的具体实施方式指那些以低剂量治疗有效的口服给予的DPP-4抑制剂，例如以每患者每天<100mg或<70mg、优选<50mg、更优选<30mg或<20mg、甚至更优选1mg至10mg，特别1mg至5mg (更特别为5mg)的口服剂量(若需要，分成1-4个单独剂量，尤其是1或2个单独剂量，其大小可相同，优选地每天一次或两次口服给予(更优选每天一次)，有利地，在一天中任何时间在伴随或不伴随食物情况下给予。因此，例如每天口服剂量为5mg的BI 1356可以每天一次给药方案(即每天一次5mg的BI 1356)或以每天两次给药方案(即每天两次2.5mg的BI 1356)，在任何时候伴随或不伴随食物给予。

GLP-1受体激动剂通常通过皮下注射给药，例如在每天三次、每天两次、每天一次至每周一次注射的范围内。GLP-1受体激动剂的合适的剂量及剂型可由本领域技术人员确定。

例如，艾塞那肽在正餐前通过皮下注射(Byetta，5-30μg，尤其5-20μg，优选5-10μg，具体剂量规格为5或10μg)每天给药两次。

艾塞那肽LAR通过皮下注射(0.1-3mg，尤其0.5mg至2.0mg，具体剂量规格为0.8mg或2.0mg)每周给药一次。

利拉鲁肽通过皮下注射(Victoza，0.5-3mg，尤其0.5mg至2mg，具体剂量规格为0.6mg、0.9mg、1.2mg或1.8mg)每天给药一次。

他司鲁肽通过皮下注射(1-30mg，具体剂量规格为1mg、8mg、10mg、20mg或30mg)每周给药一次。

塞马鲁肽通过皮下注射(0.1-1.6mg)每周给药一次。

阿必鲁肽通过皮下注射(4-30mg，具体剂量规格为4mg、15mg或30mg)每周给药一次。

利司鲁肽通过皮下注射(10-20μg，具体剂量规格为10μg、15μg或20μg)每天给药一次。

杜拉鲁肽通过皮下注射(0.25-3mg，具体剂量规格为0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg或3.0mg)每周给药一次。

除了通过注射递送，给药GLP-1受体激动剂的其它途径也在考虑之中，例如，用于本发明含义内的组合疗法的GLP-1受体激动剂还包括但不限于，适于和/或制剂用于口服递送、连续(皮下)递送、经肺(例如经吸入)或经鼻递送，或经皮递送(例如经贴剂)的那些，其中优选皮下注射。

本发明的组合及组合物中活性成分的剂量可不同，但活性成分的量应为获得合适的剂型的量。因此，所选剂量及所选剂型将取决于所需治疗效果、给药途径及治疗持续时间。组合的合适的剂量范围为单一药物的最大耐受剂量至较低剂量，例如至最大耐受剂量的十分之一。

在本发明范围内欲强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(还称为BI 1356或利格列汀)。BI 1356呈现高效能、24小时持续作用及宽治疗窗。在每天一次服用1、2.5、5或10mg的BI 1356的多个口服剂量达12天的II型糖尿病患者中，BI 1356显示出有利的药效学及药代动力学性质(例如，参见下表i)：快速达到稳态(例如，在所有剂量组中，在治疗第二天与第五天间达到稳态血浆浓度(>90%的在第13天时给药前血浆浓度))、较少蓄积(例如，在高于1mg剂量下平均蓄积比R_A,AUC≤1.4)及保持DPP-4抑制的长效作用(例如，在5mg及10mg剂量水平具有几乎完全(>90%)DPP-4抑制，即在稳态下分别为92.3及97.3%抑制，以及在摄取药物后经24小时时间间隔有>80%抑制)、以及以≥2.5mg的剂量餐后2小时血糖波动显著降低达≥80%(在第一天时即已达到此降低)，且其中在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的蓄积量低于所给予剂量的1%且在第12天时增加至不超过约3-6%(对于所给予的口服剂量，肾清除率CL_R，ss为约14-约70mL/min，例如对于5mg剂量，肾清除率为约70ml/min)。在患有II型糖尿病的人群中，BI 1356显示出与安慰剂相似的安全性及耐受性。使用约≥5mg的低剂量，BI 1356可作为真正的每天一次的口服药物，且DPP-4抑制可持续整个24小时。在治疗口服剂量水平，BI 1356主要经肝排泄且仅有一小部分(约<7%的口服给予剂量)经肾排泄。BI 1356主要经胆无变化地排泄。经肾消除的BI 1356部分随时间及剂量的增加仅略有增加，因此根据患者的肾功能可能无需改变BI 1356的剂量。非肾消除的BI 1356由于其低蓄积可能性及宽安全边际量可对肾功能不全及糖尿病肾病发病率较高的患者人群具有明显益处。

表i：于稳态下(第12天)BI 1356的药代动力学参数的几何平均值(gMean)及几何变异系数(gCV)

^*中值及范围[最小值-最大值]

NC由于大部分值低于定量下限而未计算

由于不同代谢功能病症通常同时发生，因此经常需要使多种不同活性成份相互组合。因此，取决于所诊断的功能病症，若使DPP-4抑制剂与常规用于各个病症的活性物质组合，可获得经改善的治疗结果，这些活性物质为例如一种或多种选自其它抗糖尿病物质中的活性物质，尤其降低血液中血糖浓度或脂质浓度、升高血液中HDL浓度、降低血压或治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质。

上述DPP-4抑制剂除其用于单一治疗外还可与其它活性物质结合使用，借此可获得经改善的治疗结果。此组合治疗可作为这些物质的自由组合或以固定组合(例如以片剂或胶囊)的形式给予。为此所需组合药物的药物制剂可以药物组合物购得或者可通过技术人员使用常规的方法来配制。可以药物组合物购得的活性物质在现有技术的许多地方均有阐述，例如federalassociation of the pharmaceutical industry的“Rote Liste

”每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制备商信息汇编(compilation ofmanufacturers’information on prescription drugs)(称为“医生案头参考”(Physician’s Desk Reference))中。

抗糖尿病组合药物的实例为二甲双胍；磺酰脲类，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲及格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；米格列奈；噻唑烷二酮类，例如罗格列酮及吡格列酮；PPARγ调节剂，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激动剂，例如米格列酮(mitoglitazone)、INT-131、巴格列酮(balaglitazone)或来格列酮；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、阿格列扎，以及indeglitazar、AVE0897及KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂，例如洛贝格列酮(lobeglitazone)；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰基-CoA羧化酶(ACC1及ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如SMT3-受体-激动剂及GPR119，例如GPR119激动剂5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-异丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素及胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素(insulin lispro)、谷赖胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素(insulin aspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素(insulin detemir)、德谷胰岛素(insulin degludec)、特戈胰岛素(insulin tregopil)、锌胰岛素(insulinzinc)悬浮液及甘精胰岛素(insulin glargin)；肠抑胃肽(GIP)；白糊精及白糊精类似物(例如普兰林肽或达瓦林肽；或GLP-1及GLP-1类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽、利司鲁肽(AVE-0010)、LY-2428757(聚乙二醇化的GLP-1)、杜拉鲁肽(LY-2189265)、塞马鲁肽或阿必鲁肽；SGLT2-抑制剂，例如达格列净、舍格列净(KGT-1251)、阿格列净、坎格列净或(1S)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇、艾普格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)或鲁格列净(luseogliflozin)；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1,6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330、WO 2004/005281，以及WO 2006/041976)，或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域肌醇5-磷酸酶II型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS 3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂；KV 1.3通道抑制剂；GPR40调节剂，例如[(3S)-6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)[Cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂及其它DPP IV抑制剂。

二甲双胍通常以约500mg至2000mg高达2500mg/天变化的剂量、使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给予，或以约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg(每天一次或两次)或约500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予缓释二甲双胍。具体剂量规格可为250、500、625、750、850及1000mg盐酸二甲双胍。

对于10至16岁的儿童，二甲双胍的推荐起始剂量为500mg，每天给予一次。若该剂量未能产生充足结果，则剂量可增至500mg，每天两次。进一步增加可以每周以分开的剂量(例如2或3次分开的剂量)给予500mg增至最高每天剂量为2000mg。二甲双胍可伴随食物给药以减轻恶心。

吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。

罗格列酮通常以4mg至8mg剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为2、4及8mg)。

格列本脲通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.5、3、4.5及6mg)。

格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量每天给予一次(或高达40mg，分两次)(典型剂量规格为5mg及10mg)，或延长释放的格列吡嗪以5-10mg(高达20mg)的剂量每天给予一次(典型剂量规格为2.5、5及10mg)。

格列美脲通常以1-2至4mg(高达8mg)的剂量给予，每天一次(典型剂量规格为1、2及4mg)。

格列本脲/二甲双胍双重组合物通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1.25/250、2.5/500及5/500mg)。

格列吡嗪/二甲双胍双重组合通常以2.5/250至10/1000mg的剂量给予，每天两次(典型剂量规格为2.5/250、2.5/500及5/500mg)。

格列美脲/二甲双胍双重组合通常以1/250至4/1000mg的剂量给予，每天两次。

罗格列酮/格列美脲双重组合通常以4/1mg(每天一次或两次)至4/2mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为4/1、4/2、4/4、8/2及8/4mg)。

吡格列酮/格列美脲双重组合通常以30/2至30/4mg(每天一次)的剂量给予(典型剂量规格为30/4及45/4mg)。

罗格列酮/二甲双胍双重组合通常以1/500至4/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1/500、2/500、4/500、2/1000及4/1000mg)。

吡格列酮/二甲双胍双重组合通常以15/500mg(每天一次或两次)至15/850mg(每天三次)的剂量给予(典型剂量规格为15/500及15/850mg)。

非磺酰脲类胰岛素促分泌那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(高达360mg/天，典型剂量规格为60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量伴餐给予(高达16mg/天，典型剂量规格为0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲双胍双重组合可以1/500及2/850mg的剂量规格使用。

阿卡波糖通常以25至100mg的剂量伴餐给予。米格列醇通常以25至100mg的剂量伴餐给予。

降低血液中脂质浓度的组合药物实例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特及益多酯；烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂，例如{4-[(R)-2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；乙酰-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC 2.3.1.26)的抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布(ezetimib)；结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊及考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F(reverse D4F)、LXR调节活性物质及FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)、JTT-705/达彻普(dalcetrapib)或来自WO 2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受体调节剂；MTP抑制剂(例如lomitapide)及ApoB100反义RNA。

阿托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。

降低血压的组合药物的实例为β-阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔及卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米及地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦(azilsartan)及依普罗沙坦。

替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg或40mg至160mg。

升高血液中HDL浓度的组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂及增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。

用于治疗肥胖的组合药物实例为西布曲明；四氢尼泊司他汀(奥利司他)；阿利茨默(西替利司他)；右芬氟拉明；阿索开(axokine)；大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫纳班；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂(例如韦利贝特)；β3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD 356/氯卡色林；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉受体调节剂；Pyy 3-36；阿立新受体拮抗剂；特索芬辛；以及安非他酮/纳曲酮，安非他酮/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的双重组合。

治疗动脉粥样硬化的组合药物实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO 2004/005281，以及WO 2006/041976)；oxLDL抗体及oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；以及VCAM-1抑制剂。

本发明的范围并不限于本文所述的具体实施方式。除本文所述的那些以外，那些技术人员由本发明公开内容应可明了本发明的各种修改。这些修改意欲包括于随附的权利要求的范围内。

本文所引用的所有专利申请的全文均在此引入作为参考。

由以下实施例可明了本发明其它实施方式、特征及优点。以下实施例用于以实施例方式示例性地说明本发明的原理，而非对其加以限制。

实施例

本研究的目的在于评估在饮食-诱导的肥胖(DIO)雌性Wistar大鼠中(即在肥胖动物模型中)通过皮下微泵(minipump)重复给药GLP-1受体激动剂(例如艾塞那肽(30μg/kg/天，皮下))共10天或28天，以及艾塞那肽(30μg/kg/天，皮下)共10天，然后口服给药载体或BI 1356(3mg/kg，口服)对体重的影响。BI1356为具有治疗肥胖/糖尿病效力的新化合物。

所有有关使用实验室动物的实验操作均按照总部委任证书(Home OfficeCertificate of Designation)进行。

方法：

通过在所有时间允许Wistar大鼠自由获取粉末高脂肪饮食(VRF1加20%猪油)、巧克力粉、花生粉和自来水，在雌性Wistar大鼠中诱导肥胖共20周。将动物单独圈养在具有网格地面的聚丙烯笼中(以便能够记录每只大鼠摄入的食物)，两周后开始基线读数。经过5-天的基线期后，在麻醉下皮下(sc)植入递送载体或艾塞那肽的渗透性微泵(2ML2)。由于该手术进行超过两天，因此将研究分为两组(错开一天)，并混合(pool)数据。在第11天，从所有动物中取出渗透性微泵，并替换为含有10天的载体或艾塞那肽的新泵(2ML4)。此外，将大鼠用载体(0.5%纤维素羟乙基醚(Natrosol))或BI 1356口服治疗，并每天记录体重，如图1所示。

当渗透性微泵开始穿过缝合夹冒出时，重新夹住动物，每只动物仅进行一次。从进食实验室取出大鼠大约30分钟，并在短暂麻醉(约10分钟)下重新缝合伤口。如果伤口再次裂开，则处死该大鼠。

结果：在前11天中艾塞那肽导致显著的体重降低。当动物接受载体+第11天起载体时，它们再次增加了体重。然而，当用DPP-4抑制剂BI 1356进一步治疗动物时，BI 1356将它们的体重稳定在新的体重水平，并且该体重显著轻于载体-治疗的对照动物(见图1)。

具体的手术操作：使用气体麻醉剂(异氟烷)麻醉动物。特别地，用异氟烷(5%)、O₂(2l/分钟)、N₂O(2l/分钟)诱导麻醉。在此期间剃净植入部位。所有手术将使用无菌技术。在手术期间，用2%异氟烷、O₂(1l/分钟)和N₂O(1l/分钟)维持麻醉。在侧腹进行切开，并制造合适大小的口袋，并插入微泵。所述泵在植入前立刻装填载体或艾塞那肽。通过使用一个或多个缝合夹(VetTech Solutions)缝合伤口。在伤口上施加Βdine喷雾和Opsite包扎。手术后立即去除N₂O气流，并增加O₂至2l/分钟的流速。大约1分钟后，关闭异氟烷。一旦大鼠开始显示恢复迹象(例如较快呼吸频率、尾部和/或肢体运动)，则将它们放回在加热垫(具有加热灯)上的笼舍。手术后小心监测动物至最长2小时，直至它们完全恢复。一旦大鼠从麻醉中恢复，便允许它们自由获取食物和水。

图1：体重进展

图1：结果为校正的平均值+标准偏差(sem)；n=5-51(括号中的n值为第21天剩余的数量)。SEM从统计模型的残差计算。将第1天的体重作为协变量(covariate)通过ANCOVA分析数据。通过多重t检验(multiple ttest)进行对比载体对照组的多重比较。来自载体对照的显著性差异：^*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001。来自艾塞那肽30μg/kg/天(第1-10天)+载体(从第11天起)的显著性差异：#p<0.05，##p<0.01(多重t检验)。百分比值为相比于第21天的载体的体重降低。

艾塞那肽-治疗的动物显示出更高的皮肤改变发生率，其通常导致将个别动物安乐死(euthanization)。利格列汀-治疗的动物显示出更好的存活(见图2，例如在治疗大约22-23天后，载体治疗的动物(A)显示出大约65%存活，艾塞那肽+载体-治疗的动物(B)显示出大约67%存活，艾塞那肽+BI 1356-治疗的动物(E)显示出大约75%存活，且艾塞那肽-治疗的动物(F)显示出大约45%存活)。

图2：存活图

图3：在停止GLP-1R激动剂(例如exendin-4)治疗后，利格列汀减少体重(包括身体脂肪)增加的反弹。

图3：结果为肥胖雌性Wistar大鼠的体重改变的平均值，所述大鼠用艾塞那肽治疗10天或21天时间(n=5-11；混合艾塞那肽第1-11天的数据，并且包括用艾塞那肽治疗该时间的动物的所有数据)。在基线(第1天)为不同治疗组的体重间差异的校正平均值。SEM从统计模型的残差计算。第11天，取出微泵，并替换为第二个微泵。在研究的剩余时间，将用艾塞那肽治疗10天的动物转为载体治疗。停用艾塞那肽且用DPP-4抑制剂(利格列汀(3mg/kg，口服))治疗的动物的体重改变示于图(右边起第一条柱：艾塞那肽；右边起第二条柱：艾塞那肽，然后利格列汀；右边起第三条柱：艾塞那肽，然后载体)中。通过多重t检验进行对比载体对照组的多重比较。来自载体对照的显著性差异：^*p<0.05；^**p<0.01。来自艾塞那肽30μg/kg/天(第1-10天)+载体，皮下和口服(从第11天起)的显著性差异：#p=0.07(多重t检验)。

图4：停用GLP-1R激动剂(例如exendin-4)并替换为利格列汀，防止了身体脂肪重量的重新增加

表(a)：在研究结束时动物的胴体成分(carcass composition)和最终体重(组织解剖前)

表(a)：详细说明在研究(n=6-10)结束时动物的胴体成分和最终体重(组织解剖前)的表。在基线(第1天)为治疗组间的体重差异校正数据。SEM从统计模型的残差计算。通过多重t检验进行对比对照组的比较：^*p<0.05。通过多重t检验进行对比载体-治疗的停用艾塞那肽组的比较：$$p<0.01。

在喂食高脂肪自助饮食(DIO)大约20周的雌性Wistar大鼠中，评估了利格列汀(BI 1356，3mg/kg口服，每天一次共28天)单独或组合低剂量的艾塞那肽(3μg/kg/天，皮下)对体重、胴体成分和相关血浆标记的影响。与载体-治疗的对照相比，在DIO大鼠中，利格列汀对体重、每天食物摄取、血浆葡萄糖、胰岛素或酮体脂肪没有影响，而且在组合给药时，不增加低剂量艾塞那肽(经皮下植入的渗透性微泵递送)的作用。

在继续研究(21天持续期)中，与载体-治疗的对照相比，在DIO大鼠中，高剂量艾塞那肽(30μg/kg/天，皮下)显示出降低体重(6%；p<0.001)和身体脂肪(16%p<0.05)。酮体蛋白质(p=0.8)和水(p=0.7)不受影响。在取出递送艾塞那肽的渗透性微泵(第10天)并替换为递送盐水的渗透性微泵的DIO大鼠中，观察到体重重新增加，使得这些动物的体重在21天后与对照没有显著性差异(p=0.239)。不同的是，利格列汀(3mg/kg，口服)降低了停用艾塞那肽后的体重重新增加，使得与对照组存在显著性差异(p<0.05)。该体重重新增加的特征主要在于脂肪沉积，在艾塞那肽停用期间，利格列汀-治疗的动物比载体-治疗的对照少增加了10.6%的脂肪(p=0.07)。该情形还请参见图3、图4和表(a)。

这些数据证明利格列汀自身在未治疗的DIO大鼠或用艾塞那肽治疗的DIO大鼠中不具有体重降低作用，但是在通过高剂量GLP-1受体激动剂或艾塞那肽诱导体重降低然后停用该药的DIO大鼠中，利格列汀降低或延迟了随后的体重重新增加。因此，利格列汀可以用于在用GLP-1受体激动剂或艾塞那肽治疗的间歇期间控制体重反弹。

糖尿病患者可以从一种治疗转为另一种治疗，以避免用GLP-1受体激动剂或艾塞那肽治疗常常报道的不愉快的副作用(例如恶心)。

总之，本研究证明利格列汀(BI 1356)在确立和有效的动物肥胖模型中不显著改变体重、食物摄取或胴体成分，所述动物肥胖模型即允许连续暴露于简化的三-成分自助饮食以发展显著的肥胖、胰岛素抵抗(例如高胰岛素血症)和/或异常糖耐量的不接受药物的雌性Wistar大鼠。

尽管展示了饮食-诱导的肥胖，但是本研究中使用的大鼠未展示糖尿病表型，因此，它们的血浆葡萄糖和HbA1c浓度在正常范围内。

因此，本数据显示用利格列汀治疗是糖尿病的体重维持(weight-neutral)治疗的有用策略，因为与其它药物类型(例如噻唑烷二酮、磺酰脲、胰岛素等)不同，利格列汀不会促使体重增加，而体重增加正是糖尿病发展中的主要诱发因素。

此外，本数据首次证明了用艾塞那肽治疗的饮食-诱导的肥胖大鼠相比于载体对照减轻了体重，但是一旦停用该药便恢复至之前体重。重要地，该体重增加未超出载体-治疗的对照的水平，并且存在证据证明该体重增加(尤其脂肪增加)可以通过用利格列汀治疗降低。因此，本发明提供治疗方案，其包括诱导开始体重降低，例如经GLP-1受体激动，随后替换或转为DPP-4抑制剂(优选利格列汀)治疗，其有利于降低、防止或延迟体重降低之后的体重重新增加，尤其身体脂肪的伴随增加。

还显示利格列汀与低剂量GLP-1受体激动剂(艾塞那肽)的直接组合对身体脂肪具有正面作用，其大于各自的单独药物(见表(b))。

表(b)：在DIO大鼠中，利格列汀与艾塞那肽组合对血浆参数和身体成分的作用

表(b)：数据为平均值±SEM(n=7–10)。对比载体进行多重比较，对单独用艾塞那肽治疗组用Williams检验，对所有其它组用多重t检验：^aP=0.050，^bP<0.05，^cP<0.001。对来自艾塞那肽(3μg/kg/天)组的GLP-1(高血糖素样肽-1)^dP<0.05。

这些数据显示向GLP-1受体激动剂(例如艾塞那肽)中加入利格列汀，对使用GLP-1受体激动剂提供了剂量-节省效应。

在另一研究中，在饮食诱发肥胖(DIO)的非糖尿病模型中，与食欲抑制剂西布曲明相比，研究了使用利格列汀长期治疗对体重、总身体脂肪、肌细胞内脂肪及肝脏脂肪的功效：

用高脂肪饮食喂养大鼠3个月，且再接受载剂、利格列汀(10mg/g)或西布曲明(5mg/kg)另外6周，同时继续高脂肪饮食。在治疗之前及在研究结束时进行总身体脂肪、肌肉脂肪及肝脏脂肪的磁共振波谱(MRS)分析。

与对照组相比，西布曲明使体重显著降低(-12%)，而利格列汀无明显作用(-3%)。西布曲明还使总身体脂肪明显减少(-12%)，而利格列汀治疗的动物显示无明显减少(-5%)。然而，利格列汀与西布曲明均使起肌细胞内脂肪有效减少(分别为-24%与-34%)。另外，用利格列汀治疗使肝脏脂肪显著减少(-39%)，而西布曲明的作用(-30%)并未达到显著程度(参见表(c))。因此，利格列汀不明显影响体重，但会改善肌细胞内及肝脏脂质蓄积。

表(c)：利格列汀对体重、总身体脂肪、肝脏脂肪及肌细胞内脂肪的影响

总之，利格列汀治疗会引起肌细胞内脂质及肝脏脂肪有效减少，两者均与体重降低无关。西布曲明对肌肉及肝脏脂肪的影响主要归因于已知的该化合物诱导体重降低。

Claims

1.组合，其包含

GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂，所述DPP-4抑制剂为利格列汀，

其用于在治疗上单独、依次或同时使用活性组分。

2.权利要求1的组合，其中所述GLP-1受体激动剂选自艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽、塞马鲁肽、阿必鲁肽、利司鲁肽和杜拉鲁肽。

3.权利要求1或2的组合，其中所述GLP-1受体激动剂及所述DPP-4抑制剂各自以单独剂型存在。

4.权利要求1、2或3的组合，其中依次使用活性组分。

5.权利要求1、2或3的组合，其中依次使用所述GLP-1受体激动剂，然后使用所述DPP-4抑制剂。

6.权利要求1至5中任一项的组合，其用于在患者中降低和维持体重和/或身体脂肪的方法，例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者中，尤其在肥胖或超重的II型糖尿病患者中。

7.权利要求1至5中任一项的组合，其用于治疗II型糖尿病、肥胖或二者，所述治疗包括

给药有效量的所述GLP-1受体激动剂至所述患者，例如用于诱导体重降低和/或身体脂肪降低，以及

给药有效量的所述DPP-4抑制剂至所述患者，例如用于维持体重和/或身体脂肪降低。

8.权利要求1至5中任一项的组合，其用于治疗II型糖尿病、肥胖或二者，所述治疗包括以下步骤

i)给药有效量的所述GLP-1受体激动剂至所述患者，例如用于诱导体重降低和/或身体脂肪降低，以及

ii)给药有效量的所述DPP-4抑制剂至所述患者，例如用于维持体重和/或身体脂肪降低，

其中所述DPP-4抑制剂治疗ii)在所述GLP-1受体激动剂治疗i)之后给予。

9.权利要求1至5中任一项的组合，其用于在患者中降低和维持体重和/或身体脂肪的方法，例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者中，尤其在肥胖或超重的II型糖尿病患者中，所述方法包括依次给药所述GLP-1受体激动剂用于诱导初始的体重和/或身体脂肪降低，然后给药所述DPP-4抑制剂用于维持体重和/或身体脂肪降低。

10.权利要求1至5中任一项的组合，其用于一种或多种以下方法：

-预防代谢障碍或疾病、减缓该代谢障碍或疾病的进展、延迟或治疗该代谢障碍或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、异常糖耐量(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊性卵巢综合征和/或代谢综合征；

-预防糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟或治疗该糖尿病并发症，如：微血管及大血管疾病，如肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、学习或记忆受损、神经退化性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能异常、心肌梗塞、急性冠心病、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失调、血管再狭窄和/或中风；

-预防、减缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化(例如预防、延迟、减弱、治疗或逆转肝脂肪变性、肝炎和/或肝脏脂肪异常蓄积、减缓其进展)；

-降低与常用抗糖尿病药物有关的不良反应的风险；和/或

-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。

11.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，用于在初始的体重降低治疗后，预防体重和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低。

12.权利要求11的DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，用于在初始的体重降低治疗后，预防体重和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低，其中所述体重降低治疗选自节食、锻炼和/或用抗-肥胖或减肥药治疗，所述抗-肥胖或减肥药选自西布曲明、四氢尼泊司他汀(奥利司他)、阿利茨默(西替利司他)、大麻素受体1拮抗剂(例如利莫纳班)、MC4受体激动剂、NPY2拮抗剂(例如韦利贝特)、5HT2c受体激动剂(例如氯卡色林)、多肽格那啉拮抗剂、Pyy 3-36、瘦素、DGAT-1抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺-5HT重摄取抑制剂(例如特索芬辛)、安非他酮/纳曲酮、安非他酮/唑尼沙胺、托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀。

13.权利要求11的DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，用于在初始的体重降低治疗后，预防体重和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低，其中所述体重降低治疗选自节食、锻炼和/或用GLP-1受体激动剂治疗。

14.权利要求13的DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，用于在初始的体重降低治疗后，预防体重和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低，初始的体重降低治疗用选自以下的GLP-1受体激动剂治疗：艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽、塞马鲁肽、阿必鲁肽、利司鲁肽和杜拉鲁肽。

15.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，用于停止用GLP-1受体激动剂治疗后，预防体重和/或身体脂肪增加或控制、稳定或维持体重和/或身体脂肪降低，所述GLP-1受体激动剂选自艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽、塞马鲁肽、阿必鲁肽、利司鲁肽和杜拉鲁肽。

16.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，用于治疗II型糖尿病、肥胖或二者的方法，所述方法包括给药(例如单独、依次或同时给药)所述DPP-4抑制剂和选自以下的GLP-1受体激动剂：艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽、塞马鲁肽、阿必鲁肽、利司鲁肽和杜拉鲁肽。

17.GLP-1受体激动剂，其选自艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽、塞马鲁肽、阿必鲁肽、利司鲁肽和杜拉鲁肽，其用于治疗II型糖尿病、肥胖或二者的方法，所述方法包括给药(例如单独、依次或同时给药)所述GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂，所述DPP-4抑制剂优选为利格列汀。

18.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，其用于在停止体重降低治疗后，减轻或防止体重和/或脂肪增加的反弹的方法，尤其在具有或不具有糖尿病的肥胖患者中，所述方法包括在体重降低治疗后，给药所述DPP-4抑制剂，任选地组合一种或多种其它治疗剂。

19.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，其用于权利要求18的方法，其中所述体重降低治疗选自节食、锻炼和/或用抗-肥胖或减肥药治疗，所述抗-肥胖或减肥药选自GLP-1受体激动剂、脂肪酶抑制剂，例如四氢尼泊司他汀(奥利司他)或阿利茨默(西替利司他)、大麻素受体1拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY2拮抗剂(例如韦利贝特)、5HT2c受体激动剂(例如氯卡色林)、多肽格那啉拮抗剂、Pyy 3-36、瘦素、DGAT-1抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺-5HT重摄取抑制剂(例如特索芬辛)、安非他酮/纳曲酮(Contrave)、安非他酮/唑尼沙胺(Empatic)、托吡酯/芬特明(Qnexa)、普兰林肽/美曲普汀、MCH拮抗剂、CCK抑制剂、FAS抑制剂、ACC抑制剂、SCD抑制剂、β3肾上腺受体激动剂、MTP抑制剂，以及白糊精或白糊精类似物(例如达瓦林肽或普兰林肽)。

20.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，其用于在停止用GLP-1受体激动剂治疗后，减轻或防止体重和/或脂肪增加的反弹的方法，所述GLP-1受体激动剂例如选自艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽、塞马鲁肽、阿必鲁肽、利司鲁肽和杜拉鲁肽，

尤其在具有或不具有糖尿病的肥胖患者中，所述方法包括在用GLP-1受体激动剂治疗后，给药所述DPP-4抑制剂，任选地组合一种或多种其它治疗剂。

21.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，其用于在受试者中降低体重和/或身体脂肪、维持其降低或延迟其增加，所述受试者处于积极增加体重和/或经脂肪沉积增加体重的情况。

22.DPP-4抑制剂，其优选为利格列汀，其用于治疗、预防或降低皮肤坏死的风险，尤其与通过注射或输注，例如通过针头或注射器经皮肤穿刺注射，例如皮下注射GLP-1受体激动剂有关的皮肤坏死，或由此诱导的皮肤坏死。

23.权利要求1至5中任一项的组合，其用于达到降低有效治疗尤其具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者所需的GLP-1受体激动剂的剂量。