ES2311534T3 - Derivados de prolina y su uso como farmacos. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de L-prolina de fórmula (I) (Ver fórmula) en donde X de la fórmula (I) es un sustituyente seleccionado de las fórmulas (Ver fórmulas) en donde - - - - - -________ es un enlace simple o un enlace doble; R 12 es alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en posición orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, -NR 14 R 15 , -OR 16 , -COR 17 , -CO2R 18 , -CONR 19 R 20 o -SO2R 21 en donde R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 y R 21 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, o R 14 y R 15 , y R 19 y R 20 pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos seleccionados de un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado y un anillo espiro de 10 ó 11 miembros saturado e insaturado, cada uno de los cuales contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente dicho heterociclo con un anillo aromático seleccionado de anillo de benceno y anillo de piridina que tienen opcionalmente sustituyentes, R 13 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, m es 1 ó 2, y A es...
Description
Derivados de prolina y su uso como fármacos.
La presente invención se refiere a un derivado
de prolina que exhibe una actividad inhibidora de la
dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV),
que es útil para el tratamiento o la profilaxis de diabetes,
obesidad, infección de HIV, metástasis de cáncer, dermopatía,
hiperplasia prostática, periodontitis, enfermedad autoinmune y
análogas, y una sal del
mismo.
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
DPP-IV es una
serina-proteasa que reconoce una secuencia de
aminoácidos que tiene prolina (o alanina o hidroxiprolina) en la
penúltima posición del terminal N, y produce el dipéptido
Xaa-Pro (Xaa representa un aminoácido opcional y
Pro representa L-prolina). DPP-IV
está distribuida ampliamente en los tejidos de mamífero y se sabe
que está presente particularmente en sangre, riñón, epitelio
intestinal y placenta.
Si bien el papel fisiológico de
DPP-IV en los mamíferos no se ha dilucidado
completamente, su implicación en una extensa gama de funciones de
los organismos vivos tales como la degradación del neuropéptido
[Heymann et al, FEBS Letters vol. 91,
360-364 (1978)], activación de las células T [Schon
et al, Biomedica Biochimica Acta, vol. 44,
K9-K15 (1985], adhesión de células tumorales
metastásicas al endotelio [Johnson et al, Journal of Cell
Biology, vol. 121, 1423-1432 (1993)], invasión del
virus HIV en linfocitos [Callebaut et al, Science vol. 262,
2045-2050 (1993)] y análogos está siendo
clarificada. De éstas, el papel de DPP-IV como una
enzima que desactiva el péptido semejante a glucagón
(GLP-1), que es una sustancia biogénica que tiene
una capacidad de secreción de insulina fuerte y controla el nivel
de glucosa postprandial en sangre, ha atraído la atención [Deacon
et al, Journal of Clinical Endocrynology and Metabolism, vol.
80, 952-957 (1995)].
Se sabe que GLP-1 se metaboliza
en varios minutos en un organismo vivo. En el metabolismo, ello es
particularmente importante en el caso de DPP-IV,
debido a que la misma se escinde rápidamente GLP-1 y
produce GLP-1 inerte [Deacon et al, American
Journal of Physiology, vol. 271, E458-E464 (1996)].
Adicionalmente, se considera que la acción fisiológica de
GLP-1 llega a atenuarse ulteriormente debido a que
este GLP-1 inerte exhibe una acción antagonista
sobre el receptor de GLP-1 [Knudsen et al,
European Journal of Pharmacology, vol. 318, 429-435
(1996)]. Por esta razón, un método para suprimir la escisión de
GLP-1 por inhibición de DPP-IV se
considera que es un enfoque excelente para reforzar la acción de
GLP-1. Es decir, se espera que un inhibidor de
DPP-IV sea un método de tratamiento excelente de
cura de la hiperglucemia postprandial sin efectos secundarios,
tales como hipoglucemia prolongada y análogos, para pacientes
diabéticos no dependientes de insulina (diabetes tipo II).
Solicitudes de Patente relativas a inhibidores
de DPP-IV incluyen las siguientes:
La Solicitud de Patente Japonesa conforme a PCT,
expuesta al público bajo Kohyo Nº 9-509921 describe
el derivado
(S)-2-ciano-1-L-prolinapirrolidona.
El L-\alpha-aminoácido
correspondiente al resto L-prolina del compuesto
descrito en dicho lugar tiene característicamente una cadena lateral
lipófila.
Adicionalmente, el documento WO 99/61431
describe actividades inhibidoras de DDP-IV de un
compuesto constituido por un aminoácido natural y tiazolidina o
pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Si bien se han consignado hasta la fecha muchos
inhibidores de DPP-IV [Augustyns et al,
Current Medicinal Chemistry, vol. 6, 311-327
(1999)], ninguno de los compuestos exhibe actividad inhibidora
suficiente o suficientes estabilidad y seguridad en organismos
vivos, y dichos inhibidores son insatisfactorios como producto
farmacéutico. Por esta razón, el desarrollo de un compuesto que
exhiba un efecto terapéutico por la inhibición de la acción de
DPP-IV y sea satisfactorio como producto
farmacéutico ha sido demandado.
Teniendo en cuenta los puntos mencionados
anteriormente, los autores de la presente invención han realizado
estudios intensivos con la finalidad de desarrollar un nuevo
inhibidor de DPP-IV. Como resultado, los autores de
la presente invención han encontrado que un derivado que tiene un
sustituyente introducido en la posición \gamma de prolina tiene
una actividad inhibidora de DPP-IV potente, y hace
mayor la estabilidad, lo cual ha dado como resultado la culminación
de la presente invención.
\newpage
De acuerdo con ello, la presente invención se
refiere a los puntos siguientes:
1. Un derivado de L-prolina de
fórmula (I)
en donde X de la fórmula (I) es un
sustituyente seleccionado de las
fórmulas
en
donde
- \overline{\text{- - - - - -}}
- es un enlace simple o un enlace doble;
- R^{12}
- es alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil- alquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en posición orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, -NR^{14}R^{15}, -OR^{16}, -COR^{17}, -CO_{2}R^{18}, -CONR^{19}R^{20} o -SO_{2}R^{21} en donde R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, o R^{14} y R^{15}, y R^{19} y R^{20} pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos seleccionados de un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado y un anillo espiro de 10 ó 11 miembros saturado e insaturado, cada uno de los cuales contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente dicho heterociclo con un anillo aromático seleccionado de anillo de benceno y anillo de piridina que tienen opcionalmente sustituyentes,
- R^{13}
- es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono,
- m
- es 1 ó 2, y
- A
- es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
con la condición de que i) cuando A
es un átomo de carbono, A puede estar sustituido por un grupo
hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo, y ii) cuando A es un átomo
de
nitrógeno,
- \overline{\text{- - - - - -}}
- es un enlace simple;
- Y
- es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroaril-
alquilo y heterociclos, todos ellos como se han definido arriba, cada uno tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a}, -CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c}, -CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S), -OCH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SO_{2}T_{1}, -CONRdSO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2}, -NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} es hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba) o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i}, y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar heterociclos como se define arriba teniendo cada uno opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente por los sustituyentes arriba mencionados o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, todos ellos como se define arriba, cada uno de los cuales puede estar sustituido por los sustituyentes mencionados anteriormente,
alquilo y heterociclos, todos ellos como se han definido arriba, cada uno tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a}, -CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c}, -CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S), -OCH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SO_{2}T_{1}, -CONRdSO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2}, -NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} es hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba) o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i}, y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar heterociclos como se define arriba teniendo cada uno opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente por los sustituyentes arriba mencionados o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, todos ellos como se define arriba, cada uno de los cuales puede estar sustituido por los sustituyentes mencionados anteriormente,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula
(I-a)
en
donde
- X
- es como se define en el punto 1,
- Y
- es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano,
- R^{35}
- es -COR^{41} en donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o -COOR^{42} en donde R^{42} es alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclo como se define arriba
tienen cada uno opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo
(como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo,
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-piperidinilo,
2-morfolinoetilo, 3-picolilo,
arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a},
-CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c},
-CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S),
-OCH_{2}CONR_{b}R_{c},
-COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SOT_{1},
-CONRdSO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO,
-NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2},
-NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{l}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} es hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba), o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i} y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar respectivamente unidos uno a otro para formar heterociclos como se define arriba, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente por los sustituyentes mencionados anteriormente, o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, todos ellos como se define arriba, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes arriba mencionados.
-NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{l}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} es hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba), o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i} y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar respectivamente unidos uno a otro para formar heterociclos como se define arriba, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente por los sustituyentes mencionados anteriormente, o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, todos ellos como se define arriba, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes arriba mencionados.
3. Un compuesto de la fórmula
(I-b)
en
donde
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un ciano, y
- R^{35}
- es como se define en el punto 2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de L-prolina del punto 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacológicamente aceptable.
5. Un inhibidor de DPP-IV que
contiene un derivado de L-prolina del punto 1 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente
activo.
6. Un agente terapéutico para la enfermedad en
que está involucrada DPP-IV, que contiene un
derivado de L-prolina del punto 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
7. El agente terapéutico del punto 6, en donde
la enfermedad arriba mencionada es diabetes, obesidad, infección por
HIV, metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia prostática,
periodontitis o enfermedad autoinmune.
Los símbolos utilizados en la presente memoria
descriptiva se explican a continuación.
Alquilo es un alquilo lineal o ramificado que
tiene 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo o (sic).
Acilo es un grupo lineal o ramificado que tiene
1 a 8 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, o hexanoílo.
Cicloalquilo tiene preferiblemente 3 a 7 átomos
de carbono, y se ilustra por ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, o cicloheptilo.
Cicloalquilalquilo tiene un resto cicloalquilo,
que es equivalente al mencionado arriba, y un resto alquilo que es
preferiblemente lineal o ramificado y tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Ejemplos de los mismos incluyen ciclopropilmetilo,
2-ciclobutiletilo,
3-ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexiletilo, o cicloheptilmetilo.
Arilo es fenilo, naftilo o un grupo bicíclico
condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al
menos un anillo es un anillo aromático (v.g, indenilo).
Arilalquilo tiene un resto arilo, que es
equivalente al mencionado anteriormente, y un resto alquilo que es
preferiblemente lineal o ramificado y tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Ejemplos del mismo incluyen bencilo, benzhidrilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo,
2-(1-naftil)etilo,
2-(2-naftil)etilo, o
3-(2-naftil)propilo.
Arilalquenilo tiene un resto arilo, que es
equivalente al mencionado anteriormente, y un resto alquenilo que
tiene 2 ó 3 átomos de carbono y es lineal o ramificado. Ejemplos del
mismo incluyen estirilo.
Heteroarilo es un grupo cíclico de 5 ó 6
miembros que tiene carbono y 1-4 heteroátomos
(oxígeno, azufre o nitrógeno), un heteroarilo bicíclico condensado
en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo, que se deriva del mismo,
particularmente un benzoderivado, los derivados de la condensación
de un grupo propenileno, trimetileno, o tetrametileno con el mismo,
N-óxido estable del mismo y análogos. Ejemplos del mismo incluyen
pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
bencimidazolilo, oxazolopiridilo, imidazopiridazinilo, tianaftenilo,
isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo,
cromenilo, isoindolilo, indolilo, indolinilo, indazolilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, o
benzoxazinilo.
Heteroarilalquilo tiene un resto heteroarilo,
que es equivalente al arriba mencionado, y un resto alquilo que
tiene preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono y es lineal o
ramificado. Ejemplos del mismo incluyen
2-pirrolilmetilo, 2-piridilmetilo,
3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo,
2-tienilmetilo,
2-(2-piridil)etilo,
2-(3-piridil)etilo,
2-(4-piridil)etilo,
3-(2-pirrolil)propilo, o
4-imidazolilmetilo.
Heterociclo es un grupo de anillo monocíclico
saturado o insaturado de 4 a 7 miembros o un grupo cíclico de 10 ó
11 miembros, que es un anillo espiro, que tiene carbono y al menos
un nitrógeno, y opcionalmente otro heteroátomo (oxígeno o azufre).
Ejemplos del mismo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino,
piperazinilo, morfolino, 1,4-diazepanilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridilo, tiomorfolino,
oxotiomorfolino, dioxotiomorfolino,
3-azaspiro[5,5]undecilo, o
1,3,8-triazaspiro(4,5) decilo.
Además, el heterociclo arriba mencionado puede
estar condensado con un anillo aromático (v.g, anillo de benceno,
anillo de piridina y análogos) que tiene opcionalmente
sustituyentes. Ejemplos del mismo incluyen indolinilo,
isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, ftalimido, o
indolilo.
Halógeno se ilustra por cloro, bromo, flúor y
yodo.
Haloalquilo se ilustra por trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, o pentafluoroetilo.
De los sustituyentes arriba mencionados,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo,
arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclo están
sustituidos opcionalmente con los uno o más sustituyentes
siguientes.
siguientes.
Los sustituyentes pueden ser, por ejemplo,
halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo,
alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-piperidinilo,
4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo,
3-picolilo, arilalquilo, -COOR_{a},
-CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c},
-CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S),
-CH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SO_{2}T_{1}, -CONR_{d}SO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2},
-NR_{g}CONR_{1}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi, o etilenooxi.
-CH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SO_{2}T_{1}, -CONR_{d}SO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2},
-NR_{g}CONR_{1}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi, o etilenooxi.
Estos sustituyentes pueden tener sustituyentes,
y fenilo, 2-piridilo y
4-piperidinilo que tienen sustituyentes se ilustran
por 4-cianofenilo, 4-clorofenilo,
4-metoxifenilo,
5-ciano-2-piridilo,
o
1-etoxicarbonil-1,4-piperidinilo.
En los sustituyentes de los sustituyentes arriba
mencionados, halógeno, alquilo y arilalquilo se ilustran por los
arriba mencionados.
Alcoxi es lineal o ramificado y tiene 1 a 8
átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi u octiloxi. Alquiltio es lineal
o ramificado y tiene preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono.
Ejemplos del mismo incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio,
pentiltio, hexiltio, octiltio y análogos. Aciloxi es lineal o
ramificado y tiene preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos
del mismo incluyen formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi,
valeriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, o benzoiloxi.
R_{a}-R_{n} es hidrógeno,
alquilo (como se ha definido arriba) o arilalquilo (como se define
arriba). R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i} y R_{j}, y
R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f},
-NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar unidos
respectivamente uno a otro para formar heterociclos, cada uno de
los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de
oxígeno, y el heterociclo puede estar condensado con un anillo
aromático que tiene opcionalmente sustituyentes (como se ha definido
arriba, y sustituidos opcionalmente con los sustituyentes arriba
mencionado). Además, -NR_{e}R_{f} puede contener un heteroarilo
que tenga =O (v.g,
2-pirrolidinon-1-ilo,
succinimido,
oxazolidin-2-on-3-ilo,
2-benzoxazolinon-3-ilo,
ftalimido, cis-hexahidroftalimido y análogos).
T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, o haloalquilo, que pueden estar
sustituidos por los sustituyentes arriba mencionados.
Debido al carbono asimétrico al que está unido X
en el compuesto (I), el compuesto (I) puede estar presente como un
compuesto ópticamente activo o una mezcla de diastereoisómeros, y la
mezcla de diastereoisómeros puede separarse en cada uno de los
compuestos ópticamente activos por un método conocido.
El compuesto (I) puede exhibir polimorfismo, y
puede estar presente como dos o más tautómeros.
Por consiguiente, la presente invención abarca
cualquiera de los estereoisómeros arriba mencionados, isómeros
ópticos, polimorfos, tautómeros, o mezclas opcionales de los
mismos.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
(I) incluye, por ejemplo, sales de adición de ácidos inorgánicos
(v.g. sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
análogos), sales de adición de ácidos orgánicos (v.g. sales con
ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
malónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido
maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido
málico, ácido pantoténico, ácido metilsulfúrico y análogos), sales
con aminoácidos (v.g, sales con ácido glutárico, ácido aspártico y
análogos), y análogas.
El derivado de L-prolina de la
presente invención puede producirse por el método siguiente.
El Esquema 1 muestra un método de producción de
un compuesto de la fórmula (I) en donde X es -OR^{10} o
-OCOR^{11}.
-OCOR^{11}.
Esquema
1
en donde R^{35} es un grupo
protector de aminoácido (v.g, terc-butoxicarbonilo
(Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz), R^{36} es un grupo protector de
hidroxilo (v.g, terc-butildimetilmetilsililo,
triisopropilsililo y terc-butildifenilsililo), A es
R^{10} o COR^{11} y otros símbolos son como se definen
arriba.
Cuando Z de un compuesto de la fórmula (VIII) es
ciano, este compuesto puede prepararse por un método descrito en
una referencia [Ashworth et al, Bioorganic Medicinal
Chemistry Letters, vol. 6, 1163-1166 (1996)] o un
método convencional basado en dicha referencia. Un compuesto de la
fórmula (IX') [al que se hace referencia en lo sucesivo como
compuesto (IX')] puede prepararse por sililación del grupo hidroxilo
del derivado de hidroxiprolina por un método convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso a
Como agente de condensación para la activación
del ácido carboxílico del compuesto (IX) o (IX'), se citan por
ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(EDC), el hidrocloruro del mismo,
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina
(EEDQ), carbodiimidazol (CDI), cianuro de dietilfosforilo,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio
(PyBOP), difenilfosforil-azida (DPPA), cloroformiato
de isobutilo, cloruro de dietilacetilo, cloruro de trimetilacetilo
y análogos. Estos agentes de condensación pueden utilizarse solos,
o se utiliza en combinación un aditivo tal como
N-hidroxisuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol
(HOBT), o
3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina
(HOOBT), y 4-dimetilaminopiridina
(DMAP).
(DMAP).
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un
disolvente inerte, y el disolvente inerte a utilizar puede ser
cualquiera con tal que el mismo sea aprótico. Ejemplos preferibles
incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida (DMF) y análogos. Esta
condensación se lleva a cabo generalmente a una temperatura
comprendida entre -30ºC y 80ºC, con preferencia entre -10ºC y
25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso b
Esta reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y análogos, utilizando
fluoruro de tetrabutilamonio y análogos. La mezcla de reacción se
tampona preferiblemente con un ácido tal como ácido acético y
análogos, generalmente a una temperatura comprendida entre -30ºC y
70ºC durante 10 minutos a 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso c
Por acilación del grupo hidroxilo del compuesto
(XI) o (XI') por un método general, puede obtenerse un compuesto de
la fórmula (XII) o (XII'), en donde A es COR^{11}. El método de
síntesis del compuesto (XII) o (XII'), en donde R^{11} es
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo, se ilustra por un método que
incluye el uso de un derivado de ácido carboxílico activo tal como
un haluro de ácido, y un método que incluye el uso de un ácido
carboxílico y un agente de acoplamiento.
Un compuesto de la fórmula (XII) o (XII') en
donde A es R^{10} puede obtenerse por conversión del grupo
hidroxilo del compuesto (XI) o (XI'), en un alcoholato, que va
seguido por sustitución nucleófila de haluro de alquilo y análogos.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como
hidruro de sodio y análogos, utilizando haluro de alquilo y
análogos en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y
análogos, generalmente a una temperatura comprendida entre -80ºC y
60ºC, con preferencia entre -50ºC y 25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso d
La reacción se lleva a cabo en presencia de
fosfinas tales como trifenilfosfina, tributilfosfina y análogas y
un diéster de ácido diazodicarboxílico, utilizando R^{11}COOH o
arilo o heteroarilo que tiene un grupo hidroxilo, y análogos en un
disolvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano y análogos,
generalmente a una temperatura comprendida entre -30ºC y 110ºC, con
preferencia entre 0ºC y 25ºC.
Un compuesto de la fórmula (XII') o (XII), en
donde A es COR^{11}, puede obtenerse por sulfonilación del grupo
hidroxilo del compuesto (XI) o (XI'), y reacción del compuesto con
una sal de ácido carboxílico. La sulfonilación se lleva a cabo en
presencia de una base tal como piridina, o trietilamina utilizando
cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo y análogos, en
un disolvente inerte tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano y análogos, generalmente entre
-30ºC y 60ºC durante 10 min a 24 horas. La reacción subsiguiente
con la sal de ácido carboxílico se lleva a cabo en presencia de una
base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y
análogos utilizando R^{11}COOH en un disolvente inerte tal como
acetona, o hexametilfosforamida, generalmente entre 0ºC y 120ºC
durante 10 min a 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso e
Cuando, en esta reacción, el grupo protector es
el grupo Boc, por ejemplo, el compuesto se hace reaccionar en un
disolvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetato de etilo, metanol, etanol,
cloroformo y análogos, utilizando un ácido tal como cloruro de
hidrógeno, o ácido trifluoro-acético, generalmente
entre -30ºC y 60ºC durante 10 min a 24 horas para desprotección.
El Esquema 2 muestra un método de producción de
un compuesto de la fórmula (I) en donde X es -NR^{1}R^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
en donde OSO_{2}R^{37} es un
grupo lábil (v.g, tosilato (OTs), mesilato (OMs) o triflato (OTf),
Hal es halógeno, R^{38} y R^{39} son iguales o diferentes y
cada uno es independientemente átomo de hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o
heteroarilalquilo, o pueden estar unidos uno a otro para formar un
heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o
átomos de oxígeno, o el heterociclo puede estar condensado con un
anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes, y otros
símbolos son como se han definido
arriba.
\newpage
Paso f
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de
una base tal como piridina, trietilamina y análogas, utilizando
cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo y análogas en
un disolvente inerte tal como diclorometano,
1,2-diclorometano y análogos, generalmente a una
temperatura de -30ºC a 60ºC durante 10 min a 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso g
La reacción se lleva a cabo utilizando una azida
metálica, tal como azida de sodio, en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida y análogas, generalmente a una
temperatura de 0ºC a 120ºC durante 30 min a 24 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso h
La reacción se lleva a cabo en presencia de
fosfinas tales como trifenilfosfina, tributilfosfina y análogas, y
un éster de ácido diazodicarboxílico utilizando azida de hidrógeno,
DPPA, sal compleja de azida de cinc-bispiridina y
análogas en un disolvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano
y análogos, generalmente a una temperatura de reacción de -30ºC a
100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso i
Para esta reacción, se mencionan la reacción
catalítica utilizando paladio, platino, níquel y análogos, la
reducción por hidruro metálico, reducción por trifenilfosfina, tiol,
sulfuro, diborano, o metal de transición y análogas.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso j
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y análogas en un
disolvente inerte tal como
N-metil-2-pirrolidona,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y análogos a
una temperatura de 0ºC hasta cerca del punto de ebullición del
disolvente, con preferencia de 0ºC a 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso k
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio y análogos en un disolvente inerte
tal como metanol, etanol, diclorometano,
1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo,
1,4-dioxano y análogos, y utilizando, en caso
necesario, un catalizador ácido tal como ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico, complejo trifluoro de
boro-dietiléter y análogos, generalmente a una
temperatura de 0ºC a 100ºC durante 10 min a 20 h.
Por repetición del Paso j o k en caso necesario,
puede obtenerse el compuesto (XIX) en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso l
La reacción se lleva a cabo en presencia de
fosfinas tales como trifenilfosfina, tributilfosfina y análogas y
un diéster de ácido diazodicarboxílico utilizando iminodicarbonatos,
sulfonamidas, un compuesto nitrogenado que tiene
N-H hidrógeno (sic) y que tiene acidez alta, y
análogos en un disolvente inerte tal como tolueno o
tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso m
Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo, por
un método que utiliza complejo piridina-trióxido de
azufre y dimetilsulfóxido a la temperatura ambiente. Ejemplos de
otros métodos útiles incluyen un método que utiliza solución
alcalina de permanganato potásico; un método que utiliza cloruro de
oxalilo, dimetilsulfóxido y amina terciaria; un método que utiliza
anhídrido acético y dimetilsulfóxido; un método que utiliza EDC y
dimetilsulfóxido con ácido dicloroacético como catalizador; un
método que utiliza complejo óxido de
cromo(XI)-piridina en diclorometano; y un
método que utiliza solución acuosa de hipoclorito de sodio con el
radical libre TEMPO como catalizador en presencia de bromuro de
sodio en acetato de etilo y tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso n
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio y análogos, en un disolvente inerte
tal como metanol, etanol, diclorometano,
1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo,
1,4-dioxano y análogos, y utilizando en caso
necesario un catalizador ácido, tal como ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico, complejo trifluoro de
boro-dietiléter y análogos, generalmente a una
temperatura de 0ºC a 100ºC durante 10 min a 20 h.
El compuesto (XXI) puede sintetizarse por un
método conocido. El Paso o es el mismo que el Paso e del Esquema
1.
El método de producción de un compuesto de la
fórmula (I) en donde X es -NR^{3}COR^{4} se muestra en el
Esquema 3.
Esquema
3
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido
anteriormente.
El compuesto (XXIII) es el mismo que el
compuesto (XXVI) obtenido en el Esquema 2 o un compuesto (XIX) en
donde uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso p
La reacción se lleva a cabo utilizando
R^{4}COCl o R^{4}CO_{2}H después de conversión en un haluro de
ácido con cloruro de tionilo, bromuro de tionilo y análogos o
conversión en un anhídrido de ácido mixto con cloruro de pivaloílo,
cloroformiato de isobutilo y análogos, en presencia de una base
terciaria tal como trietilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina y análogas, en un disolvente
inerte tal como tolueno, hexano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetato de etilo, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o
hexametilfosforamida, generalmente entre 0ºC y 120ºC durante 10 min
a 10 h.
Para la reacción con R^{4}CO_{2}H, puede
utilizarse también un agente de condensación indicado en el Paso a,
y la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como
acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida y análogos, generalmente a una
temperatura de -30ºC a 80ºC, preferiblemente de -10ºC a 25ºC.
El Paso q es el mismo que el Paso e del Esquema
1.
El método de producción de un compuesto de la
fórmula (I) en donde X es -NR^{5}COR^{6}R^{7} se muestra en el
Esquema 4.
Esquema
4
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido
anteriormente.
El compuesto (XXVI) es el mismo que el compuesto
(XVI) obtenido en el Esquema 2 o un compuesto (XIX) en donde uno de
R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso r
La reacción se lleva a cabo utilizando
isocianato tal como R^{6}-NCO y análogos en un
disolvente inerte tal como tolueno, cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano y análogos, generalmente a una temperatura de -20ºC
a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 25ºC.
Alternativamente, existe un método en el que se
utilizan, por ejemplo, carbodiimidazol, fosgeno, difosgeno
(cloroformiato de triclorometilo), trifosgeno
[bis(tricloroetil) carbonato] y análogos, junto con una amina
representada por R^{6}R^{7}NH y una base terciaria tal como
trietilamina.
El Paso s es el mismo que el Paso e del Esquema
1.
El método de producción de un compuesto de la
fórmula (I) en donde X es -NR^{8}SO_{2}R_{9} se muestra en el
Esquema 5.
Esquema
5
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido
anteriormente.
El compuesto (XXIX) es el mismo que el compuesto
(XVI) obtenido en el Esquema 2 o un compuesto (XIX) en donde uno de
R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso t
La reacción se lleva a cabo utilizando cloruro
de sulfonilo tal como R^{9}-SO_{2}Cl y análogos
en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, piridina,
y análogas o una base inorgánica tal como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidróxido de sodio y análogos, en un
disolvente tal como agua, tolueno, cloroformo, diclorometano o
tetrahidrofurano, generalmente a una temperatura de -20ºC a
80ºC.
Alternativamente, existe un método en el cual un
compuesto (XXIX) y cloruro de sulfurilo se hacen reaccionar en
presencia de una base terciaria tal como trietilamina y análogas en
un disolvente inerte tal como cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano y análogos para dar cloruro de sulfamilo, que se
hace reaccionar con un compuesto de arilo en presencia de un ácido
de Lewis tal como cloruro de aluminio.
El Paso u es el mismo que el Paso e del Esquema
1.
Un método diferente de producción del compuesto
(XXII) se muestra en el Esquema 6. Este método de producción es útil
cuando R^{1} y R^{2} son ambos distintos de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
en donde R^{40} es alquilo tal
como metilo, etilo y análogos, bencilo y análogos, y otros símbolos
son como se ha definido
anteriormente.
El Paso v es él mismo que el método para
conversión del compuesto (XI) en el compuesto (XIX) representado en
el Esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso w
Para la reacción puede utilizarse desprotección
general. Por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio y análogos se hidrolizan en
condiciones alcalinas (sic), o cuando R^{40} es bencilo, se
realizan hidrogenación catalítica y análogas en presencia de
platino, paladio y análogos, en un disolvente inerte tal como
metanol, etanol, y análogos para la desprotección.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso x
La reacción se lleva a cabo utilizando un agente
de condensación representado en el Paso a, en un disolvente inerte
tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo,
o N,N-dimetilformamida, generalmente a una
temperatura de -30ºC a 80ºC, preferiblemente de -10ºC a 25ºC.
El compuesto de la fórmula (XXIV) representado
en el Esquema 3, el compuesto de la fórmula (XXVII) representado en
el Esquema 4 y el compuesto de la fórmula (XXX) representado en el
Esquema 5 pueden producirse por las rutas que se muestran en el
Esquema 6.
El método de producción del compuesto (XXII), en
donde el carbono asimétrico al que está unido NR^{1}R^{2}, se
representa por la configuración S, se muestra en el Esquema 2
utilizando el compuesto de la fórmula (XI) como material de
partida, y en el Esquema 6, utilizando el compuesto de la fórmula
(XXXII) como material de partida.
Además del arriba mencionado, un compuesto
(XXII'), en donde el carbono asimétrico, al que está unido
NR^{1}R^{2}, se muestra por la configuración R,
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se define anteriormente, puede producirse también por un
método similar al arriba mencionado utilizando el compuesto
(XI')
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido anteriormente, o un compuesto
(XXXII')
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido anteriormente, como material de
partida.
Cuando Z en cada fórmula representa ciano, cada
compuesto hasta un compuesto intermedio se produce con Z de la
fórmula como grupo carbamoílo y se deshidrata por un método conocido
para conversión del mismo en grupo ciano.
Esta reacción se lleva a cabo utilizando
pentóxido de difósforo, oxicloruro de
fósforo-imidazol, anhídrido del ácido
trifluoroacético, cloruro de
p-toluenosulfonilo-piridina y
análogos como agente deshidratante en un disolvente inerte tal como
diclorometano o piridina.
El derivado de L-prolina de la
fórmula (I) de la presente invención producido de esta manera puede
obtenerse con una pureza opcional por aplicación de un medio
conocido de separación y purificación en caso necesario, tal como
concentración, extracción, cromatografía, reprecipitación, o
recristalización.
El derivado de L-prolina de la
fórmula (I) puede prepararse como una sal de adición de ácido en
caso necesario con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y análogos o un ácido orgánico tal como
ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
malónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido
maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido
málico, ácido pantoténico, o ácido metilsulfúrico. Adicionalmente,
el mismo está presente también como un solvato tal como un
hidrato.
El compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacológicamente aceptable de la presente invención tiene una
actividad inhibidora excelente de DPP-IV en los
mamíferos (v.g, humano, perro, gato, o rata).
Por consiguiente, el compuesto de la presente
invención (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es
útil como inhibidor de DPP-IV y útil para la
profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades que se
considera están causadas por DPP-IV, por ejemplo,
para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que se
considera que está involucrado GLP-1 (v.g, diabetes,
obesidad y análogos), y análogos.
El compuesto (I) de la presente invención puede
administrarse a un mismo individuo con otro fármaco terapéutico
para diabetes, fármaco terapéutico para complicaciones diabéticas,
agente antihiperlipidémico, agente antihipertensivo y análogos al
mismo tiempo o con retardo temporal. Como se utiliza en esta
memoria, ejemplos del fármaco terapéutico para diabetes incluyen
agente de aumento de la sensibilidad a la insulina, inhibidor de
\alpha-glucosidasa, agente biguanida y análogos.
Ejemplos del fármaco terapéutico para complicaciones diabéticas
incluyen inhibidor de la aldosa-reductasa. Como el
agente anti-hiperlipidémico, pueden mencionarse un
compuesto de estatina, que es un inhibidor de la
colesterol-sintetasa, inhibidor de la
escualeno-sintetasa, fibratos que tienen efecto
reductor de los triglicéridos, y análogos. Como el agente
antihipertensivo, pueden mencionarse un antagonista del calcio, un
inhibidor de la enzima convertidora de las angiotensinas, un
antagonista de la angiotensina II y análogos. Cuando el compuesto
de la presente invención se utiliza en combinación con agentes
múltiples, la relación de mezcla de los mismos puede determinarse
adecuadamente dependiendo del individuo objeto de la
administración, de la edad y del peso corporal del individuo objeto
de la administración, los síntomas, el tiempo de administración, la
forma de dosificación, el método de administración, la combinación y
análogos.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención
o una sal de adición de ácido del mismo se utiliza como el agente
farmacéutico mencionado anteriormente, el mismo se utiliza por sí
solo o mezclado con un vehículo farmacológicamente aceptable
adecuado, un excipiente, un diluyente y análogos en forma de polvo,
gránulo, tableta, cápsula, inyección y análogos, y se administra
por vías oral o parenteral. La preparación arriba mencionada
contiene una cantidad eficaz del compuesto (I) o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo.
Si bien la dosis del compuesto (I) o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo varía dependiendo de la ruta
de administración, la enfermedad diana, el síntoma, el peso corporal
y la edad de los pacientes, y del compuesto a utilizar, la misma
puede ser determinada en caso apropiado de acuerdo con el objeto de
administración. Generalmente, cuando se administra por vía oral a
un adulto, se administran preferiblemente 0,01-1000
mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente
0,05-500 mg/kg de peso corporal/día, una sola vez al
día o en varias dosis al día.
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La presente invención se explica en detalle por
referencia a Ejemplos de Referencia y Ejemplos, que no deben
considerarse como limitantes.
En lo que sigue, los Ejemplos 1 a 127, 129, 130,
147, 206, 227, 284, 285, 290, 293 a 297, 299, 319 y 320 no
corresponden a la invención, pero son útiles para mejor comprensión
de la invención.
La ^{1}H-NMR se midió a 300
MHz a no ser que se indique particularmente. El desplazamiento
químico del valor delta (\delta) relativo en la
^{1}H-NMR se expresó en partes por millón (ppm)
utilizando tetrametilsilano (TMS) como el patrón interno. Para la
constante de acoplamiento, la multiplicidad obvia se muestra en
hertzios (Hz) utilizando s (singulete), d (doblete), t (triplete),
q (cuartete), quint (quintete), m (multiplete), dd (doblete de
dobletes), dt (doblete de tripletes), brs (singulete ancho) y
análogos. La cromatografía en capa delgada utilizada fue fabricada
por Merck, y la cromatografía en columna se realizó utilizando gel
de sílice fabricado por Fuji Silysia Chemicals.
Para el secado de las soluciones orgánicas en
extracción, se utilizó sulfato de sodio anhidro o sulfato de
magnesio anhidro, a no ser que se indique particularmente.
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Ejemplo de Referencia
1
(1) Se disolvieron
N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-hidroxiprolina
(23,1 g) e imidazol (30,0 g) en DMF (300 ml). Se añadió a lo
anterior cloruro de terc-butildimetilsililo (33,3
g). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas,
se añadió gradualmente agua (300 ml) bajo enfriamiento con hielo. La
solución de reacción se acidificó con solución acuosa de ácido
cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó tres veces con agua y con salmuera, y se secó. El disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-terc-butildimetilsililoxiprolina
(27,4 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (27,4 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (10,4 g) se
disolvieron en DMF (250 ml), y se añadieron sucesivamente
trietilamina (10,9 ml), HOBT (14,3 g) e hidrocloruro de EDC (18,0
g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. La
mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-terc-butildimetilsililoxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(25,3 g) como un aceite ligeramente amarillo.
(3) El compuesto arriba mencionado (25,3 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (300 ml), y se añadió gota a gota una
solución 1 M (60 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano, bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 3 h, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se añadió a salmuera, y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar el compuesto del título (20,6 g) como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,25-1,45
(9H, m), 1,50-1,64 (1H, m),
1,95-2,30 (4H, m), 2,98-3,13 (1H,
m), 3,30-3,67 (4H, m), 4,13-4,26
(1H, m), 4,30-4,42 (1H, m),
4,77-4,88 (1H, m), 5,16 (1H,d, J=6,5Hz).
Ejemplo de Referencia
2
Se disolvieron
N-terc-butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina
(68,4 g) e hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (39,2 g) en
DMF (350 ml) y se añadieron sucesivamente trietilamina (41,4 ml),
HOBT (49,9 g), e hidrocloruro de EDC (62,5 g). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se
concentró y se añadieron al residuo salmuera y solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Los cristales precipitados
se recogieron por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de
etilo y se secó el extracto. El disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo y los cristales se reunieron y se lavaron con
acetato de etilo para dar el compuesto del título (60,7 g) como un
sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,30-1,45 (9H, m),
1,54-2,38 (5H, m), 3,30-3,93 (5H,
m), 4,49-4,89 (3H, m).
Ejemplo de Referencia
3
(1) Se disolvieron en DMF (300 ml)
(S)-1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 2, 60,7 g) y
trietilamina (30,1 ml). Se añadió a lo anterior cloruro de
metanosulfonilo (16 ml), bajo enfriamiento con hielo. Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, se lavó la mezcla
de reacción con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió etanol al residuo para dar
(S)-1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(64,1 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (64,1 g) y
azida de sodio (11,8 g) se disolvieron en DMF (250 ml), y la mezcla
se agitó a 85ºC durante 5 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua
y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar
(S)-1-((2S,4S)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(50,1 g) como un sólido blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (50,1 g) se
disolvió en etanol (500 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/sulfato de bario al 5%
(5,9 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró
a presión reducida. Se añadió a lo anterior dietiléter y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (45,5 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,23-1,52 (10H, m),
1,60-2,47 (8H, m), 2,86-3,00 (1H,
m), 3,43-3,65 (3H, m), 4,25-4,40
(1H, m), 4,75-5,02 (1H, m).
Ejemplo de Referencia
4
(1)
N-terc-Butoxicarbonil-L-cis-4-hidroxiprolina
(24,5 g) y trietilamina (15,4 ml) se disolvieron en diclorometano
(500 ml). Se añadió a lo anterior cloruro de metanosulfonilo (8,1
ml), bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se lavó con
agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se disolvió en DMF (250 ml) y se añadió azida de sodio (7,15
g). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas, se añadió a agua y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4R)-4-azido-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (18,4 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (18,3 g) se
disolvió en metanol (200 ml), y la mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al 5% (5,9 g). La
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida para dar
(2S,4R)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (16,6 g) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (3,32 g) y
trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml), y
se añadió a ello
2-cloro-5-cianopiridina
(1,0 g). La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de
reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio y salmuera, y se secó. Se evaporó el disolvente a presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridilamino)-pirrolidona-2-carboxilato
de metilo (1,2 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (0,94 g) se
disolvió en metanol (30 ml), y se añadió a lo anterior una solución
acuosa 1 molar de hidróxido de sodio (3,0 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 15 h. Se concentró la mezcla de
reacción y se añadió al residuo solución acuosa de ácido cítrico al
5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se
lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida para dar el compuesto del título (0,75 g) como producto
amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta 1,33-1,57 (9H, m),
2,14-2,68 (2H, m), 3,27-3,55 (1H,
m), 3,82-4,00 (1H, m), 4,33-4,57
(2H, m), 6,23 (1H, brs), 6,50 (1H, d, J=8,7Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,7,
2,1Hz), 8,33 (1H,d, J=2,1Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
(1)
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina
(20,7 g) y trietilamina (15,4 ml) se disolvieron en diclorometano
(400 ml). Se añadió a lo anterior cloruro del ácido
p-toluenosulfónico (16,8 g) bajo enfriamiento con
hielo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 15 h, la
mezcla de reacción se lavó con agua y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(p-toluenosulfoniloxi)pirrolidina-2-carboxilato
de metilo (11,7 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (11,7 g) se
disolvió en DMF (100 ml), y se añadió a ello azida de sodio (1,95
g). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió la mezcla
de reacción a agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el
extracto, y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4S)-4-azida-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (7,99 g) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (7,99 g) se
disolvió en metanol (150 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al 10% (2 g). La
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida para dar
(2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (7,23 g) como un aceite.
(4) El compuesto arriba mencionado (2,4 g) y
trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml), y
se añadió a ello 2-clorobenzoxazol (0,82 ml). La
mezcla se agitó a 60ºC durante 3 h. Se añadió la mezcla de reacción
a agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y se secó.
El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (1,43 g) como producto amorfo.
(5) El compuesto arriba mencionado (1,49 mg) se
disolvió en metanol (50 ml), y se añadió a ello una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1 M (5,0 ml). La mezcla se agitó durante 15 h
y se concentró. El residuo se extrajo con agua y el extracto se
lavó con acetato de etilo. Se añadió a ello una solución acuosa al
5% de ácido cítrico para dar el compuesto del título (1,39 g) como
un sólido blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,28-1,50
(9H, m), 1,93-2,08 (1H, m),
2,53-2,75 (1H, m), 3,18-3,30 (1H,
m), 3,77-4,33 (2H, m), 6,97-7,40
(4H, m), 8,06-8,16 (1H, m), 12,63 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
(1)
(2S,4R)-4-Amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo [producto del Ejemplo de Referencia 4 (2), 3,32 g] y
trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml). Se
añadió a lo anterior 2-clorobenzoxazol (0,86 ml) y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla
de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio y salmuera, y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (1,48 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,31 g) se
disolvió en metanol (30 ml) y se añadió a ello solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 M (4,4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h y la mezcla de reacción se concentró. Se
añadió al residuo solución acuosa al 5% de ácido cítrico y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y
se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el
compuesto del título (1,11 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,32-1,68 (9H, m),
2,20-2,80 (2H, m), 3,37-3,62 (1H,
m), 3,88-4,10 (1H, m), 4,37-4,68
(2H, m), 7,01-743 (4H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
7
(1) Se disolvieron
(2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo [producto del Ejemplo de Referencia 5 (3), 2,4 g] y
trietilamina (2,0 ml) en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió a
ello cloruro de benzoílo (1,1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h.
La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y se secó. Se evaporó el disolvente a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(2S,4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (1,63 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,5 g) se
disolvió en metanol (50 ml) y se añadió a ello una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1 M (4,7 ml). La mezcla se agitó durante 15 h.
La mezcla de reacción se concentró y se añadió al residuo solución
acuosa de ácido cítrico al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente
se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,1
g) como producto amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
(1) El producto (3,32 g) del Ejemplo de
Referencia 4 (2) y trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en
tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió a ello cloruro de benzoílo
(0,87 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió la mezcla de
reacción a agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y
se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (2,4 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (2,4 g) se
disolvió en metanol (80 ml), y se añadió a ello una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1 M (8,2 ml). La mezcla se agitó durante 15 h.
La mezcla de reacción se concentró y se añadió al residuo solución
acuosa de ácido cítrico al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente
se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,9
g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,33-1,55 (9H, m),
2,12-2,75 (2H, m), 3,31-3,60 (1H,
m), 3,84-4,00 (1H, m),
4-30-4,81 (2H, m),
6,16-6,55 (4H, m), 7,38-7,80 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina
(69,4 g) y tiazolidina (29,4 g) se disolvieron en DMF (300 ml), y
se añadieron sucesivamente a ello HOBT (50,5 g) e hidrocloruro de
EDC (63,3 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
18 h y la mezcla de reacción se concentró. Se añadieron al
concentrado salmuera y solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se secó el extracto, y el disolvente se evaporó a presión
reducida para dar el compuesto del título (56,3 g) como un aceite
incoloro y transparente.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41-1,45 (9H, m),
1,95-2,34 (2H, m) 2,62-3,25 (2H, m),
3,40-3,98 (4H, m), 4,40-4,90 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
(1)
3-((2S,4R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(compuesto del título del
Ejemplo de Referencia 9, 56,3 g) y trietilamina (28,5 ml) se disolvieron en diclorometano (1,0 l) y se añadió a ello cloruro de metanosulfonilo (15,1 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 1 h, la mezcla de reacción se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 3-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (70,5 g) como un aceite.
Ejemplo de Referencia 9, 56,3 g) y trietilamina (28,5 ml) se disolvieron en diclorometano (1,0 l) y se añadió a ello cloruro de metanosulfonilo (15,1 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 1 h, la mezcla de reacción se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 3-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina (70,5 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (70,5 g) y
azida de sodio (13,3 g) se disolvieron en DMF (500 ml), y la mezcla
se agitó a 80ºC durante 5 h. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida y se añadió agua a ello. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, y la capa orgánica se secó y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-((2S,4S)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(39,5 g) como un sólido blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (26,7 g) se
disolvió en etanol (270 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) durante 18 h en presencia de catalizador de
paladio sobre carbono al 10% (13,4 g). La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título (24,5 g) como un sólido negro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,40-1,45 (9H, m),
1,70-1,83 (1H, m), 2,07 (2H, brs),
2,32-2,56 (1H, m), 2,90-3,19 (2H,
m), 3,25-3,58 (2H, m), 3,60-4,14
(3H, m), 4,31-4,80 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
(1)
N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-terc-butildimetilsililoxiprolina
[producto del Ejemplo de Referencia 1 (1), 1,55 g] y tiazolidina
(1,4 ml) se disolvieron en DMF (55 ml), y se añadieron sucesivamente
a ello trietilamina (2,24 ml), HOBT (2,96 g) e hidrocloruro de EDC
(3,70 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 13
h. Se añadió la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera y se secó. Se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-terc-butildimetilsililoxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(3,41 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (3,36 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), y se añadió gota a gota una
solución 1 M (9 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 18 h, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se añadió a salmuera y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar el compuesto del título (2,44 g) como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,25-1,45
(9H, m), 1,52-1,70 (1H, m),
2,35-2,50 (1H, m), 2,95-3,20 (3H,
m), 3,50-3,80 (3H, m), 4,10-4,25
(1H, m), 30-4,37-4,78 (3H, m), 5,18
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
El compuesto del título (55,4 g) del Ejemplo de
Referencia 9 y trietilamina (46 ml) se disolvieron en diclorometano
(350 ml). Se añadió a ello una solución de complejo trióxido de
azufre-piridina (52,4 g) en dimetilsulfóxido (150
ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 2
horas. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada
de hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. Se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar el compuesto del título
(30,3 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,47 (9H, s), 2,45-2,57 (1H, m),
2,70-2,93 (1H, m), 2,97-3,22 (2H,
m), 3,66-3,78 (0,6H, m), 3,80-4,10
(3H, m), 4,28-4,38 (0,4H, m),
4,45-5,08 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
13
(1)
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina,
éster bencílico (20,3 g) y trietilamina (17,6 ml) se disolvieron en
diclorometano (120 ml), y se añadió a ello una solución de complejo
trióxido de azufre-piridina (25,1 g) en
dimetilsulfóxido (60 ml), bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla
se agitó durante 5 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se
secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxopirrolidina-2-carboxilato
de bencilo (9,76 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (2,50 g),
indolina (1,05 ml) y ácido acético (0,45 ml) se disolvieron en
1,2-dicloroetano (40 ml), y se añadió a ello
triacetoxiborohidruro de sodio (3,32 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 6 h y se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se extrajo
la mezcla con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y
se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)pirrolidona-2-carboxilato
de bencilo (2,59 g) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (2,53 g) se
disolvió en acetona (50 ml) y se añadió a ello dióxido de manganeso
(7,51 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h
y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolil)pirrolidina-2-carboxilato
de bencilo (2,43 g) como un aceite.
(4) El compuesto arriba mencionado (2,42 g) se
disolvió en metanol (50 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) durante 20 h en presencia de paladio/carbono al
10% (0,25 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,91
g) como un sólido verde claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,49 (9H, s), 2,37-3,00 (2H, m,),
3,60-3,85 (1H, m), 4,05-4,25 (1H,
m), 4,40-4,60 (1H, m), 4,95-5,10
(1H, m), 6,54 (1H, s), 7,13 (1H, t, J=7,7Hz),
7,18-7,28 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,2Hz), 7.62 (1H,
d, J=7,7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
14
(1)
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina
(46,25 g) y pirrolidona (18 ml) se disolvieron en DMF (200 ml), y
se añadieron sucesivamente a ello HOBT (45,5 g) e hidrocloruro de
EDC (46,0 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
13 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió al
residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida para dar
1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidona
(59,3 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (59,3 g) y
trietilamina (41 ml) se disolvieron en diclorometano (350 ml), y se
añadió a ello una solución de complejo trióxido de
azufre-piridina (46,5 g) en dimetilsulfóxido (100
ml), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 2 h y
se añadió solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio a
la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y
el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
con gel de sílice para dar el compuesto del título (11,9 g) como un
sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,47 (9H, s), 1,80-2,08 (4H, m),
2,42-2,53 (1H, m), 2,68-2,88 (1H,
m), 3,35-3,58 (3H, m), 3,62-4,13
(3H, m), 4,85 (0,4H, d, J=9,0Hz), 4,99 (0,6H, d, J=8,7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
15
(1) Se disolvió el compuesto del título (13,6 g)
del Ejemplo de Referencia 11 en diclorometano (250 ml), y se añadió
a ello trietilamina (7 ml). Se añadió a la mezcla de reacción
cloruro de metanosulfonilo (3,64 ml) bajo enfriamiento con hielo, y
la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de
reacción y se separó la capa orgánica. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo se disolvió en DMF (200 ml). Se
añadió a ello azida de sodio (3,25 g) y la mezcla se extrajo a 85ºC
durante 3 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo y el extracto se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
3-((2S,4R)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(9,9 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (9,9 g) se
disolvió en etanol (150 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h en atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia
de paladio/carbono al 10% (10 g). La mezcla de reacción se filtró y
el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto
del título (10,1 g) como un sólido negro.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (4,5H, s), 1,38 (4,5H,
s), 1,42-1,52 (1H, m), 2,05 (2H, brs),
2,33-2,45 (1H, m), 2,92-3,88 (7H,
m), 4,37-4,72 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en diclorometano (18 ml)
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 1, 544 mg), y se
añadió a ello ácido trifluoroacético (1,8 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 18 h, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadieron etanol y éter dietílico al residuo,
y el polvo precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (350 mg) como cristales blancos
pulverulentos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,85
(6H, m), 3,10-3,30 (2H, m),
3,44-3,70 (2H, m), 4,30-4,60 (2H,
m), 4,78-5,09 (1H, m), 5,35-5,50
(1H, m), 9,18 (2H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (309 mg) del Ejemplo de
Referencia 2 se disolvió en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (2 ml),
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó
por HPLC para dar el compuesto del título (36 mg) como cristales
blancos pulverulentos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,44
(6H, m), 3,05-3,72 (4H, m),
4,41-4,60 (2H, m), 4,78-5,16 (1H,
m), 5,55-5,70 (1H, m).
Se disolvió
(S)-1-((2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(compuesto
del título del Ejemplo de Referencia 3, 308 mg) en ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (1,25 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 27 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió tetrahidrofurano a lo anterior. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (214 mg).
del título del Ejemplo de Referencia 3, 308 mg) en ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (1,25 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 27 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió tetrahidrofurano a lo anterior. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (214 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,35
(5H, m), 2,80-2,93 (1H, m),
3,27-3,68 (4H, m), 3,83-3,98 (1H,
m), 4,52-4,64 (1H, m), 4,84 (1H, d, J=4,5, 7,8Hz),
8,81 (3H, brs).
(1) El compuesto del título (6,18 g) del Ejemplo
de Referencia 2 y trietilamina (8,4 ml) se disolvieron en
dimetilsulfóxido (15 ml). Se añadió a ello complejo trióxido de
azufre-piridina (9,54 g). Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua a la mezcla de
reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-((2S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(6,0 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,5 g), y
anilina (0,43 ml) se disolvieron en metanol (25 ml), y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas en presencia de
tamiz molecular 3 A (1,5 g). Se añadieron a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (0,315 g) y ácido cítrico (0,4 ml), y la
mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y
el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio al residuo, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-4-anilino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(0,74 g) como un producto amorfo.
(3) El compuesto arriba mencionado (0,82 g) se
disolvió en diclorometano (21 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (2,1 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 horas, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (0,246 g) como un producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,52-2.33
(5H, m), 2.87-3.22 (2H, m),
3,75-5,13 (8H, m), 6,50-6,67 (3H,
m), 7,03-7,20 (2H, m), 8, 91 (1H, brs), 9,88 (1H,
brs).
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
4-fluoronitrobenceno (0,53 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se secó el extracto, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,14 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,13 g) se
disolvió en acetato de etilo (3,5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (3,4 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (0,67 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,74-2,37
(6H, m), 2,90-3,10 (1H, m),
3,27-3,97 (3H, m), 4,37-4,70 (2H,
m), 4,80-5,20 (1H, m), 6,90-7,34
(2H, m), 7,88-8,03 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,98
(1H, brs).
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
4-fluorobenzonitrilo (606 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(340 mg), como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (420 mg), se
disolvió en acetato de etilo (1,2 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (1,2 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (289 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,80
(1H, m), 1,97-2,33 (4H, m),
2,90-3,24 (2H, m), 3,64-3,96 (3H,
m), 4,20-4,63 (2H, m), 4,80-5,13
(1H, m), 6,70 (2H, d, J=8,7Hz), 7,53 (2H, d, J=8,7Hz), 9,00 (1H,
brs), 10,50 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (924 mg, del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
2-fluorobenzonitrilo (0,54 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mixtura se agitó a 100ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(177 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (115 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,35 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (46 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,36
(6H, m), 2,93-3,74 (3H, m),
4,28-4,66 (2H, m), 4,81-5,15 (1H,
m), 6,33 (1H, d, J=8,1Hz), 6,77 (1H, dd, J=8,4, 8,1Hz), 6,90 (1H, d,
J=8,4Hz), 7,39-7,60 (2H, m).
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
3,4-difluoronitrobenceno (0,55 ml) se disolvieron
en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-4-nitrofenil]amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,95 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,95 g) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,65 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (0,63 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,74-2,37
(6H, m), 2,90-3,10 (1H, m),
3,27-3,97 (3H, m), 4,37-4,70 (2H,
m), 4,80-5,20 (1H, m), 6,90-7,34
(2H, m), 7,88-8,03 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,98
(1H, brs).
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
3,4-difluorobenzonitrilo (700 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2-fluorofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(920 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (920 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (756 mg).
\newpage
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,67-2,35
(6H, m), 2,88-3,06 (1H, m),
3,22-3,73 (3H, m), 4,27-4,64 (2H,
m), 4,86-5,13 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=6,3Hz),
7,82-7,92 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J=8,4, 1,5Hz), 7,61
(1H, dd, J=12,0, 1,5Hz), 8,98 (1H, brs), 10,75 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
3-bromo-6-fluorobenzonitrilo
(1000 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 5 horas. Se añadió agua
a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-bromo-2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(904 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (900 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,8 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (501 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,34
(4H, m), 2,93-3,07 (1H, m),
3,42-3,65 (3H, m), 4,33-4,61 (2H,
m), 4,82-5,10 (1H, m), 6,56 (1H, d, J=8,7Hz), 6,94
(1H, dd, J=8,1, 1,8Hz), 7,12 (1H, d, J=1,8Hz), 7,49 (1H, d,
J=8,1Hz), 8,96 (1H, brs), 10,02 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
3-fluoroftalonitrilo (0,73 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-dicianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,05 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,04 g) se
disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (3,0 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,794 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,79
(1H, m), 1,95-2,35 (3H, m),
2,90-3,28 (2H, m), 3,53-3,71 (2H,
m), 4,23-4,64 (2H, m), 4,80-5,13
(1H, m), 7,01 (1H, dd, J=9,0, 2,4Hz), 7,24 (1H, d, J=2,4Hz), 7,65
(1H, d, J=6,3Hz), 7,78 (1H, d, J=9,0Hz), 9,06 (1H, brs), 10,62 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
2-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(0,78 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,94 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,93 g) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,6 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,73 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,58-1,80
(1H, m), 1,96-2,37 (3H, m),
2,92-3,22 (2H, m), 3,53-3,67 (2H,
m), 4,22-4,60 (2H, m), 4,80-5,10
(1H, m), 6,67 (1H, dd, J=8,7, 2,4Hz), 6,84 (1H, d, J=2,4Hz), 7,24
(1H, d, J=6,9Hz), 7,61 (1H, d, J=8,7Hz), 9,02 (1H, brs), 9,97 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
3,4,5-trifluorobenzonitrilo (0,79 mg) se
disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2,6-difluorofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,08 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,08 g) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,4 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,706 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,33
(6H, m), 2,37-2,92 (1H, m),
3,20-3,70 (3H, m), 4,42-5,9 (3H, m),
6,38 (1H, d, J=8,4Hz), 7,51-7,70 (2H, m), 8,97 (1H,
brs), 10,73 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (1,86 g) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (3,14 ml) y
2-cloro-3-trifluorometilpiridina
(1,09 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(36 ml), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,099 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (99 mg) se
disolvió en diclorometano (2,2 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (0,2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título
(3,2 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-2,40
(5H, m), 2,80-2,98 (1H, m),
3,30-3,65 (4H, m), 4,40-4,78 (1H,
m), 4,80-4,89 (1H, m), 4,90-5,10
(1H, m), 6,58(1H, d, J=7,8Hz), 6,73-6,89 (1H,
m), 7,86 (1H, d, J=6,6Hz), 8,33 (1H, d, J=3,9Hz), 8,84 (1H, brs),
9,56 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
2-cloronitropiridina (476 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 h. Se añadió la
mezcla de reacción a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-nitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(851 mg) como un aceite amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (851 mg) se
disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (2,0 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió dietiléter al residuo. El producto precipitado
se recogió por filtración para dar un polvo amarillo (677 mg). Este
polvo (257 mg) se purificó por HPLC para dar el compuesto del título
(152 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,89-2,37
(5H, m), 2,86-3,04 (1H, m),
3,38-3,65 (4H, m), 4,49-4,70 (1H,
m), 4,79-4,90 (1H, m), 5,00-5,22
(1H, m), 6,88 (1H, dd, J=8,4, 4,8Hz), 8,38-8,60 (3H,
m), 9,03 (1H, brs), 9,73 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (1,86 g) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (3,14 ml) y
2-cloro-3-cianopiridina
(0,831 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(36 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 9 h. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,487 g).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(2) El compuesto arriba mencionado (0,464 g) se
disolvió en acetato de etilo (1,13 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,41 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 3 horas. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (0,370 g) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,31
(5H, m), 2,81-2,98 (1H, m) 3,20-3,36
(1H, m), 3,40-3,69 (3H, m),
4,45-4,67 (1H, m), 4,75-5,11 (1H,
m), 6,78 (1H, dd, J=7,5, 4,8Hz), 7,35 (1H, d, J=7,5Hz), 7,99 (1H,
dd, J=7,5, 1,8Hz), 8,33 (1H, dd, J=5,1, 1,8Hz), 8,88 (1H, brs),
10,50 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
2-cloro-4-cianopiridina
(416 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 18 h. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(134 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (134 mg) se
disolvió en diclorometano (3,3 ml) y se añadió al mismo ácido
trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió dietiléter al residuo. El producto precipitado
se recogió por filtración para dar un polvo pardo claro (64 mg).
Este polvo (64 mg) se purificó por HPLC para dar el compuesto del
título (8 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,86
(1H, m), 1,86-2,37 (4H, m),
2,80-3,00 (1H, m), 3,06-3,28 (1H,
m), 3,42-3,69 (3H, m), 4,42-4,70
(2H, m), 4,75-5,10 (1H, m), 6,89 (1H, s), 6,93 (1H,
d, J=5,2Hz), 7,44 (1H, d, J=6,2Hz), 8,23 (1H, d, J=4,7Hz), 8,96 (1H,
brs), 9,81 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, trietilamina (0,42 ml) y
2-cloro-5-cianopiridina
(210 mg) se disolvieron en DMF (10 ml), y la mezcla se agitó a 90ºC
durante 24 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(310 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (310 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió al mismo ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC y se
liofilizó para dar el compuesto del título (150 mg) como producto
amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,77-2,33
(2,81-3,23 (2H, m), 4,00-5,15 (6H,
m), 6,61 (1H, d, J=8,7Hz), 7,77 (1H, d, J=8,7Hz), 7,91 (1H, d,
J=6,0Hz), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido
(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)aminopirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 4, 0,73 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,29 g), y
se añadieron sucesivamente a ello trietilamina (0,62 ml), HOBT (0,34
g) e hidrocloruro de EDC (0,42 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de
reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,58 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,57 g) se
disolvió en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (4 ml),
y la mezcla se mantuvo en reposo a la temperatura ambiente durante
15 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título
(0,181 g) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,93-2,68
(6H, m), 3,13-3,70 (4H, m),
4,58-5,10 (3H, m), 6,61 (1H, d, J=8,7Hz), 7,79 (1H,
dd, J=8,7, 1,8Hz), 7,98 (1H, brs), 8,48 (1H, d, J=1,8Hz), 8,87 (1H,
brs), 9,78 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,7 ml) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(0,54 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 8 h. Se añadió agua a
la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-ciano-pirrolidina
(0,40 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,40 g) se
disolvió en diclorometano (9 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (0,9 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 h, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (0,163 g) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,32
(5H, m), 2,85-3,26 (2H, m),
4,38-5,12 (8H, m), 6,65 (1H, d, J=9,0Hz), 7,66 (1H,
d, J=6,3Hz), 7,72 (1H, dd, J=9,0, 2,4Hz), 8,35 (1H, s), 8,96 (1H,
brs), 9,80 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (0,462 g) del
Ejemplo de Referencia 3, trietilamina (0,42 ml) y
2-cloro-5-nitropiridina
(0,24 g) se disolvieron en DMF (6 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC
durante 8 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la
mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-nitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,50 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,50 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (3 ml).
La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (0,445 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,37 (5H, m),
2,80-3,26 (2H, m), 3,47-3,76 (3H,
m), 4,50-5,15 (3H, m), 6,67 (1H, d, J=9,3Hz), 8,18
(1H, dd, J=9,3,3,0Hz), 8,58 (1H, s), 8,90-9,12 (2H,
m), 10,65 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (0,928 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
2-cloro-3,5-dinitropiridina
(0,611 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2
h. Se añadió la mezcla de reacción a solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,5-dinitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,21 g) como un aceite amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,18 g) se
disolvió en diclorometano (25 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (2,5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió dietiléter al residuo. El polvo amarillo
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (1,12 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,33
(5H, m), 2,84-3,08 (1H, m),
3,32-3,68 (4H, m), 4,49-4,70 (1H,
m), 4,76-4,90 (1H, m), 5,11-5,37
(1H, m), 9,01 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,25 (1H, brs), 9,28 (1H, s),
9,84 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
2,6-dicloropiridazina (447 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml) y la mezcla se agitó a 120ºC durante 5 h. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-cloro-3-piridazinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(58 mg).
\newpage
(2) El compuesto arriba mencionado (57 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 4 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (31 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,69-2,35
(5H, m), 2,88-3,01 (1H, m),
3,09-3,29 (1H, m), 3,50-3,70 (3H,
m), 4,50-4,72 (2H, m), 4,76-5,15
(1H, m), 7,00 (1H, d, J=9,3Hz), 7,48 (1H, d, J=9,3Hz), 7,71 (18,
brs), 9,00 (1H, brs), 10,31 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (1,85 g) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (3,14 ml) y
2-cloropirimidina (0,687 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(30 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 24 h. Se añadió la
mezcla de reacción a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-pirimidinil)amino-2-pirrolidinil-carbonil)-2-cianopirrolidina
(0,900 g) como un polvo pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,833 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,16 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,69 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,626 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,35
(5H, m), 2,80-2,95 (1H, m),
3,10-3,30 (1H, m), 3,42-3,90 (3H,
m), 4,49-4,73 (2H, m), 4,80-5,14
(1H, m), 6,74 (1H, t, J=5,1Hz), 7,67 (1H, brs), 8,38 (2H, d,
J=5,1Hz), 8,89 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (1,85 g) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropiletilamina (3,14 ml) y
2-cloro-4-trifluorometilpirimidina
(1,10 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(30 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18
h. Se añadió la mezcla de reacción a solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometil-2-pirimidinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(2,44 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (2,27 g) se
disolvió en acetato de etilo (4,99 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (6,24 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 4 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (1,94 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,35
(5H, m), 2,78-2,99 (1H, m), 3,30 (1H, m),
3,36-3,88 (3H, m), 4,47-4,72 (2H,
m), 4,79-5,13 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=5,1Hz), 8,20
(1H, brs), 8,69 (1H, d, J=4,2Hz), 8,94 (1H, brs), 10,73 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvieron en DMF (5 ml) ácido
(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 5, 1,04 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,40 g), y
se añadieron sucesivamente a ello trietilamina (0,84 ml), HOBT (0,51
g) e hidrocloruro de EDC (0,63 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto
se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,86 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,86 g) se
disolvió en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (6 ml),
y la mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (0,828 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,36
(5H, m), 2,87-3,50 (2H, m),
4,20-5,15 (3H, m), 7,00-7,49 (4H,
m), 8,24-8,38 (1H, m), 8,97 (1H, brs), 10,26 (1H,
brs).
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido
(2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 6, 1,0 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,38 g) y
se añadió sucesivamente a ello trietilamina (0,81 ml), HOBT (0,49 g)
e hidrocloruro de EDC (0,61 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el
residuo se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,91 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,91 g) se
disolvió en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (6 ml),
y la mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (0,841 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,93-2,73
(6H, m), 3,30-3,94 (4H, m),
4,36-5,18 (3H, m), 6,96-7,50 (4H,
m), 8,42-9,05 (2H, m), 10,17 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (1,54 g) del Ejemplo
de Referencia 3 y 4-clorobenzaldehído (0,703 g) se
disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro
de sodio (0,315 g) y ácido acético (0,4 ml) a la mezcla de reacción,
y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al
residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,67 g) como producto amor-
fo.
fo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,643 g) se
disolvió en acetato de etilo (1,9 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,9 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,62 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,37
(5H, m), 2,90-3,05 (1H, m),
3,52-3,73 (4H, m), 3,86-4,04 (1H,
m), 4,24 (2H, s), 4,48-4,54 (1H, m),
4,80-5,17 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=8,4Hz), 7,66 (2H,
d, J=8,4Hz), 9,07 (1H, brs), 10,20 (2H, brs), 10,72 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (1,54 g) del Ejemplo
de Referencia 3 y 4-nitrobenzaldehído (6,801 g) se
disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de
reacción cianoborohidruro de sodio (0,315 g) y ácido acético (0,4
ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al
residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y
la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,15 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,15 g) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (3,3 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,975 g).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,96-2,37 (5H, m),
2,93-3,07 (1H, m), 3,66-3,75 (3H,
m), 3,93-4,10 (1H, m), 4,40 (2H, s),
4,50-4,67 (1H, m), 4,80-5,17 (1H,
m), 7,92 (2H, d, J=8,7Hz), 8,31 (2H, d, J=8,7Hz), 9,10 (1H, brs),
10,10-11,30 (2H, m).
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3 y 4-fenoxibenzaldehído
(0,594 g) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron
cianoborohidruro de sodio (0,189 g) y ácido acético (0,2 ml) a la
mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla
de reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenoxifenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,99 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,99 g) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,5 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,95 g),
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 95-2,38 (5H,
m), 2,90-3,16 (1H, m), 3,40-3,70
(4H, m), 3,89-4,03 (1H, m), 4,21 (2H, s),
4,50-4,67 (1H, m), 4,80-5,17 (1H,
m), 6,94-7,22 (5H, m), 7,34-7,48
(2H, m), 7,64 (2H, d, J=8,4Hz), 9,10 (1H, brs), 10,17 (2H, brs),
10,90 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y 4-cianobenzaldehído (589 mg) se
disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro
de sodio (283 mg) y ácido acético (0,4 ml) a la mezcla de reacción,
y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se filtró la mezcla de
reacción y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al
residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(940 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (940 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,8 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (655 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,94-2,37
(6H, m), 2,89-3,09 (1H, m),
3,27-3,80 (3H, m), 3,90-4,10 (1H,
m), 4,23-4,44 (2H, s), 4,53-4,69
(1H, m), 4,80-5,20 (1H, m), 7,87 (2H, d, J=8,4Hz),
7,94 (2H, d, J=8-4Hz), 9,1,8 (1H, brs), 10,60 (2H,
brs).
(1) Se disolvieron en acetonitrilo (15 ml)
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinil-carbonil]-2-cianopirrolidina
[producto del Ejemplo 31 (1), 1,04 g] y solución de formaldehído al
37% (0,7 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (0,240 g) y
ácido acético (0,4 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó
durante 1 hora.. La mezcla de reacción se evaporó a presión
reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina
(0,71 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,70 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,0 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,548 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,09-2,42
(5H, m), 2,59 (3H, s), 2,88-3,18 (1H, m),
3,50-5,20 (9H, m), 7,89 (2H, d, J=8,1Hz), 7,97 (2H,
d, J=8,1Hz), 9,26 (1H, brs), 10,96 (1H, brs), 12,42 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, bromuro de 4-cianobencilo
(1,27 g) y diisopropiletilamina (1,6 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15
h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. Se secó el extracto y se evaporó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N,N-bis-4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina
(1,11 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,95 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,85 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,37
(5H, m), 2,62-2,79 (1H, m),
3,06-3,43 (2H, m), 3,53-4,50 (8H,
m), 4,80-5,14 (1H, m), 7,55 (4H, d, J=8,1Hz), 7,79
(4H, d, J=8,1Hz), 8,90 (1H, brs), 10,10 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, y nicotinaldehído (321 mg) se disolvieron en
metanol (16 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (189 mg) y varias gotas de ácido acético,
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se
filtró la mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a presión
reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-piridilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(591 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (557 mg) se
disolvió en diclorometano (14 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (1,4 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 18 h. Se concentró el disolvente de reacción a
presión reducida, y se añadió dietiléter al residuo . El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (704 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta
1,70-2-40 (5H, m),
2,91-3,14 (1H, m), 3,29-3,73 (5H,
m), 4,31 (2H, s), 4,52-4,70 (1H, m),
4,78-5,15 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=7,8, 5,0Hz), 8,02
(1H, d, J=7,9Hz), 8,68 (1H, dd, J=4,9, 1,4Hz), 8,75 (1H, d,
J=1,7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y fenilacetaldehído (0,18 ml) se disolvieron en
metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (94 mg) y ácido acético (0,1 ml), y la
mezcla se agitó durante 15 h. Se filtró la mezcla de reacción y el
filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc--butoxicarbonil-4-fenetilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(300 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (300 mg) se
disolvió en diclorometano (7,3 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (0,73 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (150 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,38
(5H, m), 2,83-3,08 (3H, m),
3,15-3,74 (4H, m), 3,75-5,18 (5H,
m), 7,17-7,40 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y ciclohexanona (0,34 ml) se disolvieron en metanol
(15 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de
sodio (200 mg) y ácido acético (0,4 ml), y la mezcla se agitó
durante 15 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida.
Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-ciclohexilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(440 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (430 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M) (1,4 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (338 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 01-1,47 (5H,
m), 1,54-2,38 (10H, m), 2,88-3,07
(2H, m), 3,38-3,70 (4H, m),
3,95-4,13 (1H, m), 4,40-4,61 (1H,
m), 4,80-5,14 (1H, m), 9,68 (1H, brs), 9,89 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y solución acuosa de acetaldehído al 90% (1,7 ml)
se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron a la mezcla de
reacción cianoborohidruro de sodio (440 mg) y ácido acético (0,4
ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-dietilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(720 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (720 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,5 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (713 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,20-1,30
(6H, m), 1,94-2,36 (1H, m),
2,87-3,38 (6H, m), 3,52-4,18 (8H,
m), 4,45-4,64 (1H, m), 4,82-4,90
(1H, m), 9,38 (1H, brs), 11,30 (1H, brs), 11,82 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y solución acuosa de aldehído glutárico al 50% (0,8
ml) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron a la mezcla de
reacción cianoborohidruro de sodio (630 mg) y ácido acético (0,4
ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-piperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(480 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (470 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato etilo 4 M (1,6 ml). La mezcla se
mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (485 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,30-1,50
(1H, m), 1,61-1,90 (5H, m),
1,99-2,32 (3H, m), 2,83-3,09 (2H,
m), 3,31-3,80 (8H, m), 3,90-4,07
(1H, m), 4,40-4,62 (1H, m),
4,80-5,20 (1H, m), 9,27 (1H, brs), 11,10 (1H, brs),
11,64 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, bromoacetato de etilo (0,73 ml) y
diisopropiletilamina (1,6 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15
h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N,N-bis(etoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina
(0,95 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,80 g) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,65 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (6H, t, J=7,2Hz),
1,57-1,74 (1H, m), 1,93-2,34 (4H,
m), 2,96-3,42 (2H, m), 3,75-4,50
(12H, m), 4,78-5,12 (1H, m), 8,80 (1H, brs), 10,19
(1H, brs).
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido
(2S,4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 7, 1,1 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,44 g), y
se añadieron sucesivamente trietilamina (0,98 ml) HOBT (0,54 g), e
hidrocloruro de EDC (0,67 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1,0 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,91 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (6 ml).
La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (541 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,63-2,36
(5H, m), 2,75-2,93 (1H, m),
3,21-3,80 (4H, m), 4,51-5,13 (3H,
m), 7,40-7,90 (2H, m), 8,52-9,00
(2H, m), 10,06 (1H, brs).
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido
(2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 8, 1,6 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,63 g), y
se añadieron sucesivamente trietilamina (1,32 ml), HOBT (0,79 g) e
hidrocloruro de EDC (0,99 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1,2 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,97 g) se
disolvió en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (6 ml).
La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (0,814 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,96-2,65
(6H, m), 3,23-3,71 (4H, m),
4,42-5,15 (3H, m), 7,51-7,97 (5H,
m), 8,67-9,03 (2H, m), 9,92 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en
diclorometano (30 ml) y se añadió cloruro de
4-clorobenzoílo (0,19 ml) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h.
Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con
diclorometano. El extracto se secó y se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel del sílice para
dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(617 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (610 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (3,4
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se
evaporó el disolvente a presión reducida, y el concentrado se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título
(340 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,87-2,34
(5H, m), 2,78-2,93 (1H, m),
3,20-3,75 (4H, m), 4,54-4,72 (2H,
m), 4,85 (1H, dd, J=7,8, 4,7Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 7,86 (2H, d,
J=8,5Hz), 8,70 (1H, d, J=6,8Hz), 8,88 (1H, brs), 9,74 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, ácido 4-trifluorometilbenzoico (285
mg) y trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en DMF (30 ml), y se
añadieron sucesivamente HOBT (241 mg) e hidrocloruro de EDC (302
mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 22 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y se añadió al concentrado solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometilbenzoil)amino-2-pirrolinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(640 mg) como un aceite incoloro.
(2) El compuesto arriba mencionado (640 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (3,3
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el concentrado se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título
(163 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,92-2,37
(5H, m), 2,82-2,96 (1H, m),
3,24-3,65 (4H, m), 4,67-4,76 (2H,
m), 4,89 (1H, dd, J=7,8, 4,7), 7,90 (2H, d, J=8,2Hz), 8,06 (2H, d,
J=8,2Hz), 8,90 (1H, d, J=6,7Hz), 9,0-10,0 (2H,
m).
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, ácido 4-cianobenzoico (221 mg) y
trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en DMF (30 ml), y se
añadieron sucesivamente HOBT (241 mg) e hidrocloruro de EDC (302
mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 21 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y se añadió al concentrado solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(548 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (548 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (3,1
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el concentrado se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título
(177 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,93-2,36
(5H, m), 2,80-2,96 (1H, m),
3,26-3,68 (4H, m), 4,58-4,76 (2H,
m), 4,88 (1H, dd, J=7,7, 4,8Hz), 8,00 (4H, s), 8,93 (1H, d,
J=6,6Hz), 9,0-10,0 (2H, m).
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y trietilamina (0,63 ml) se disolvieron en
tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello hidrocloruro de cloruro
de nicotinoílo (285 mg). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-nicotinoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(190 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (180 mg) se
disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (96 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.86-2.36
(5H, m), 2.80-2.97 (1H, m) 3.24-3,68
(4H, m), 4.49-5.13 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.8,
4.8Hz), 8.24 (1H, d, J=7.8Hz), 8.76 (1H, d, J=4.8Hz), 8.87 (1H, d,
J=6.6Hz), 9.03 (1H, s), 9.93
(1H, brs).
(1H, brs).
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y trietilamina (0,63 ml) se disolvieron en
tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello hidrocloruro de cloruro
de isonicotinoílo (285 mg). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se
evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-isonicotinoilamino-2-pirrolidinil-carbonil)-2-cianopirrolidina
(670 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (650 mg) se
disolvió en diclorometano (16 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (1,6 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (412 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,87-2,36
(5H, m), 2,79-2,96 (1H, m),
3,20-3,68 (4H, m), 4,48-5,15 (3H,
m), 7,80 (2H, d, J=6,0Hz), 8,70-9,13 (4H, m), 9,93
(1H, brs).
(1) El compuesto del título (464 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y N-metilmorfolina (0,16 ml) se
disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello
cloroformiato de isobutilo (0,19 ml) a -20ºC. La mezcla se agitó
durante 30 min, y se añadió a la misma una solución de
N-terc-butoxicarbonilglicina (463
mg) y trietilamina (0,21 ml) en DMF (3 ml), a -20ºC. Se agitó la
mezcla a la temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió a la
mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavo el
extracto con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(N-terc-butoxicarbonilglicil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(680 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (360 mg) se
disolvió en 1,4-dioxano (1 ml) y se añadió a ello
ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4 M
(4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (262 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,7-2,3 (5H,
m), 2,78 (1H, m), 3,5 (2H, m), 4,26-4,60 (2H, m),
4,84 (1H, dd, J=7,9, 4,6Hz), 8,24 (3H, brs), 8,7-9,1
(2H, m), 10,71 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (464 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y trietilamina (0,63 ml) se disolvieron en
tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello cloroglioxilato de
etilo (0,18 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó
durante 2 h y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
al concentrado solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(etoxioxalil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(615 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (492 mg) se
disolvió en acetonitrilo (10 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se
mantuvo a la temperatura ambiente durante 28 h. Se evaporó el
disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC y
se liolifilizó para dar el compuesto del título (168 mg) como
producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (3H, t, J=7,1Hz),
1,82-2,35 (5H, m), 2,82 (1H, m), 3,26 (1H, dd,
J=11,5, 7,1Hz), 3,45 (1H, dd, J=11,5, 7,1Hz), 3,5 (2H, m), 4,24 (2H,
q, J=7,1Hz), 4,43-4,62 (2H, m), 4,85 (1H, dd, J=7,8,
4,8Hz), 8,89 (1H, brs), 9,18 (1H, d, J=7,8Hz), 9,73 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (464 mg) del Ejemplo
de Referencia 2, 4-hidroxipiridina (144 mg) y
trifenilfosfina (393 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (20
ml), y se añadió a ello solución de diazodicarboxilato de dietilo
en tolueno al 40% (0,71 ml). La mezcla se agitó durante 9 días. El
disolvente se evaporó a presión reducida, y el concentrado se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-piridil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(178 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (173 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,6 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 5 h. El sólido blanco
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (159 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,73-2,42
(5H, m), 2,87-2,03 (1H, m), 3,2-3,8
(4H, m), 4,66-4,87 (2H, m),
5,53-5,67 (m, 1H), 7,52 (1H, d, J=7,2Hz), 8,78 (1H,
d, J=7,2Hz), 8,81 (1H, d, J=7,2Hz), 8,96 (1H, brs), 10,86 (1H,
brs).
(1) El compuesto del título (619 mg) del Ejemplo
de Referencia 1 y trietilamina (0,84 ml) se disolvieron en
diclorometano (10 ml) y se añadieron a ello cloruro de
4-nitrobenzoílo (557 mg) y
4-dimetilaminopiridina (24 mg). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió a la mezcla de
reacción solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y
la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con
salmuera y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y
el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice y se
recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrobenzoil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(800 mg) como cristales de color pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (600 mg) se
disolvió en acetato de etilo (15 ml) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al
10% (123 mg) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó
en acetato de etilo-hexano para dar
(S)-1-[(2S,4S)-4-(4-aminobenzoil)oxi-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(96 mg) como cristales blancos.
\newpage
(3) El compuesto arriba mencionado (518 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,5 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido pardo
claro precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (378 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,38
(5H, m), 2,76-2,88 (1H, m),
3,40-3,70 (4H, m), 4,88 (1H, dd, J=7,9, 5,3Hz),
5,42-5,50 (m, 1H), 6,71 (1H, d, J=8,7Hz), 7,72 (1H,
d, J=8,7Hz), 8,88 (1H, brs), 10,84 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (619 mg) del Ejemplo
de Referencia 1 y trietilamina (0,84 ml) se disolvieron en
diclorometano (10 ml), y se añadieron a ello hidrocloruro de cloruro
de nicotinoílo (534 mg) y 4-dimetilaminopiridina
(23 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h.
Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice y se recristalizó en acetato de
etilo-hexano para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-nicotinoiloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(731 mg) como cristales de color amarillo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (414 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,25 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 horas. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (524 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,45
(5H, m), 2,81-2,96 (1H, m),
3,45-3,85 (4H, m), 4,67-4,78 (1H,
m), 4,86 (1H, dd, J=7,9, 5,0Hz), 5,60-5,67 (m, 1H),
7,65 (1H, dd, J=8,0, 5,1Hz), 8,40-8,47 (1H, m), 8,88
(1H, dd, J=5,0, 1,6Hz), 9,02 (1H, brs), 9,17 (1H, d, J=1,8Hz), 10,94
(1H, brs).
(1) El compuesto del título (752 mg) del Ejemplo
de Referencia 1 y trietilamina (0,84 ml) se disolvieron en
diclorometano (10 ml), y se añadieron a ello hidrocloruro de cloruro
de isonicotinoílo (712 mg) y 4-dimetilaminopiridina
(40 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 22 h.
Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
con gel de sílice y se cristalizó en dietiléter para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-isonicotinoiloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(576 mg) como cristales blancos.
(2) El compuesto arriba mencionado (414 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,25 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
blanco precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (458 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,47
(5H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 3,5-3,8
(4H, m), 4,68-4,81 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J=7,9,
5,3Hz), 5,60-5,67 (m, 1H), 7,97 (2H, d, J=6,0Hz),
8,83 (2H, d, J=6,0Hz), 8,97 (1H, brs), 10,98
(1H, brs).
(1H, brs).
Se disolvió en acetato de etilo (3,0 ml)
3-((2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 10, 400 mg), y se
añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4
M (3,75 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante
3 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el
residuo se disolvió en etanol (100 ml). Se añadió a ello carbono
activado (0,4 g) y se separó el carbono activado por filtración. El
filtrado se concentró y se añadió a ello dietiléter. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (28,8 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,06
(1H, m), 2,71-2,93 (1H, m),
2,99-3,20 (2H, m), 3,40-3,98 (5H,
m), 4,37-4,78 (3H, m), 8,86 (5H, brs).
(1) El compuesto del título (1810 mg) del
Ejemplo de Referencia 10, diisopropiletilamina (3,14 ml) y
4-fluorobenzonitrilo (727 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(170 mg) como un aceite pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (170 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,42 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,53 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (69,3 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,80
(1H, m), 2,84-3,20 (4H, m),
3,45-3,96 (3H, m), 4,15-4,34 (1H,
m), 4,39-4,78 (3H, m), 6,70 (2H, d, J=8,8Hz),
6,85-7,01 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=8,7Hz), 9,45 (2H,
brs).
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
4-fluoronitrobenceno (423 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)
amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(919 mg) como producto amorfo amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (795 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,8 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,4 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (647 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,68-1,87
(1H, m), 2,88-3,30 (4H, m),
3,48-3,98 (3H, m), 4,24-4,80 (4H,
m), 6,72 (2H, d, J=9,3Hz), 7,40-7,56 (1H, m), 8,04
(2H, d, J=7,5Hz), 9,51 (2H, brs).
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
4-fluorofenilmetilsulfona (523 mg) se disolvieron
en
N-metil-2-pirrolidiona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 18 h. Se vertió la
mezcla de reacción en solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-metanosulfonilfenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(27 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (27 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,1 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (19,4 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,82
(1H, m), 2,89-3,23 (7H, m),
3,49-3,98 (3H, m), 4,18-4,78 (4H,
m), 6,74 (2H, d, J=9,0Hz), 6,80-6,92 (1H, m), 6,63
(2H, d, J=9,0Hz), 9,30 (2H, brs).
(1) El compuesto del título (1810 mg) del
Ejemplo de Referencia 10, diisopropiletilamina (3,14 ml) y
2-fluorobenzonitrilo (727 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 32 h. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(88 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (88 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,4 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,3 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (25 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,74-1,95
(1H, m), 2,85-3,16 (3H, m),
3,30-3,92 (4H, m), 4,27-4,79 (4H,
m), 6,15-6,27 (1H, m), 6,77 (1H, t, J=7,5Hz), 6,87
(1H, d, J=8,4Hz), 7,38-7,59 (2H, m), 8,90 (1H, brs),
10,80 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
2-cloro-5-cianopiridina
(416 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h. Se añadió la
mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(807 mg) como producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (711 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,76 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,20 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (709 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,74-1,94 (1H, m),
2,78-2,94 (1H, m), 2,97-3,26 (3H,
m), 3,40-3,77 (3H, m), 4,40-4,80
(4H, m), 6,64 (1H, d, J=9,0Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,7, 2,4Hz), 8,08
(1H, brs), 8,46 (1H, d, J=1,8Hz), 8,86 (1H, brs), 10,37 (1H,
brs).
(1) El compuesto del título (0,904 g) del
Ejemplo de Referencia 10, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
4-fluoroftalonitrilo (0,438 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. Se vertió la
mezcla de reacción en solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-dicianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,08 g) como en producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,904 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,16 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,70 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,782 g) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,66-1,84
(1H, m), 2,90-3,27 (4H, m),
3,49-3,95 (3H, m), 4,20-4,40 (1H,
m), 4,40-5,79 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J=8,7, 2,4Hz),
7,22 (1H, s), 7,52-7,67 (1H, m), 7,76 (1H, d,
J=9,0Hz).
(1) El compuesto del título (0,904 g) del
Ejemplo de Referencia 10, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
2-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(0,467 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 8 h. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(0,630 g) como un aceite incoloro transparente.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,630 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,88 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,80 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,465 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,81
(1H, m), 2,84-2,99 (1H, m),
2,99-3,22 (3H, m), 3,48-3,95 (3H,
m), 4,16-4,37 (1H, m), 4,39-4,78
(3H, m), 6,69 (1H, dd, J=8,7, 2,1Hz), 6,85 (1H, d, J=1,8Hz),
7,30-7,45 (1H, m), 7,60 (1H, d, J=8,7Hz), 9,60 (2H,
brs).
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
2-clorobenzoxazol (461 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
3-[(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(975 mg) como producto amorfo blanco.
\newpage
(2) El compuesto arriba mencionado (862 mg) se
disolvió en acetato de etilo (4,1 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,6 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (656 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMS9-d_{6}) \delta 1,94-2,13
(1H, m), 2,85-2,99 (1H, m), 3,20 (2H, m),
3,31-4,00 (4H, m), 4,40-4,82 (4H,
m), 7,07 (1H, td, J=7,8, 1,2Hz), 7,18 (1H, td, J=7,8, 1,2Hz), 7,33
(1H, d, J=7,2Hz), 7,42 (1H, d, J=7,5Hz), 8,61 (1H, brs), 8,89 (1H,
brs), 10,59 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10 y benzaldehído (318 mg) se disolvieron en metanol
(16 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
min. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio
(189 mg) y varias gotas de ácido acético, y la mezcla se extrajo
durante 6 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida.
Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-4-bencilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(742 mg) como un aceite incoloro y transparente.
(2) El compuesto arriba mencionado (742 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,8 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,4 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (540 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,32
(1H, m), 2,86-3,20 (3H, m),
3,49-4,03 (5H, m), 4,21 (2H, s),
4,39-4,80 (3H, m), 7,31-7,52 (3H,
m), 7,52-7,72 (2H, m), 10,17 (4H, brs).
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10 y 4-cianobenzaldehído (393 mg) se
disolvieron en metanol (16 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de
reacción cianoborohidruro de sodio (189 mg) y varias gotas de ácido
acético, y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción
se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con el
gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(389 mg) como un aceite incoloro y transparente.
(2) El compuesto arriba mencionado (389 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,9 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (286 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,06-2,34
(1H, m), 2,85-3,01 (1H, m),
3,01-3,20 (2H, m), 3,50-4,06 (5H,
m), 4,30 (2H, s), 4,41-4,79 (3H, m), 7,80 (2H, d,
J=8,1Hz), 7,95 (2H, d, J=8,4Hz), 9,05 (1H, brs), 10.30 (3H,
brs).
(1) Se disolvieron en acetonitrilo (20 ml)
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 63 (1), 1,35 g} y solución de formaldehído al
37% (0,788 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (0,305 g) y varias gotas de ácido
acético, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se evaporó la
mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,953 g) como producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,818 g) se
disolvió en acetato de etilo (3,8 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,4 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,683 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,48
(1H, m), 2,57 (3H, s), 2,80-3,20 (3H, m),
3,57-4,17 (5H, m), 4,20-4,85 (5H,
m), 7,88 (2H, d, J=7,8Hz), 7,96 (2H, d, J=8,4Hz), 9,12 (1H, brs),
10,95 (1H, brs), 12,50 (1H, brs).
(1) Se disolvió
N-terc-butoxicarbonil-L-trans-hidroxiprolina
(5,67 g) en dimetilsulfóxido (70 ml), y se añadió gradualmente a
ello terc-butóxido de potasio (6,88 g) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 h. Se añadió
gradualmente a esta solución
4-cloro-7-metoxi-2-fenilquinolina
(7,28 g), y la mezcla se agitó durante 17 h. Se añadió agua a la
mezcla de reacción y la mezcla se lavó con acetato de etilo/hexano
(1/1). La capa acuosa se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 1 M, y
el precipitado se recogió por filtración para dar ácido
(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-metoxi-2-fenil-4-quinolil)oxi-2-pirrolidina-2-carboxílico
(8,00 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(546 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 9,
se obtuvo
3-[(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-metoxi-2-fenil-4-quinolil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(568 mg) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(554 mg), y del mismo que en el Ejemplo 5(2), se obtuvo el
compuesto del título (521 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,40-2,50
(1H, m), 2,96-3,12 (3H, m),
3,68-3,97 (4H, m), 3,99 (3H, s),
4,48-4,94 (3H, m), 4,98 (1H, brs), 7,43 (1H, d,
J=8,1Hz), 7,69-7,70 (4H, m), 7,91 (1H, brs), 8,26
(2H, d, J=7,4Hz), 8,57 (1H, brs), 9,10 (1H, brs), 11,00 (1H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (643 mg)
del Ejemplo de Referencia 11 y cloruro de benzoílo (0,44 ml), y de
la misma manera que en el Ejemplo 50(1), se obtuvo
3-((2S,4S)-4-benzoiloxi-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(515 mg) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (413 mg) se
disolvió en acetato de etilo (4 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,3 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h, y se evaporó el
disolvente a presión reducida. El residuo se añadió a solución
acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar el compuesto del título
(315 mg) como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,93
(1H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J=12,8,
4,2Hz), 2,99 (1H, t, J=6,3Hz), 3,08 (1H, t, J=6,3Hz), 3,19 (1H, d,
J=12,8Hz), 3,57-3,77 (1,5H, m),
3,83-3,98 (1,5H, m), 4,42 (0,5H, d, J=9,5Hz),
4,48-4,58 (1H, m),4,72 (0,5H, d, J=9,5Hz),
5,28-5,36 (1H, m), 7,52 (2H, t, J=7,4Hz), 7,65 (1H,
t, J=7,4Hz), 7,93 (2H, d, J=7,4Hz).
(1) Utilizando el compuesto del título (445 mg)
del Ejemplo de Referencia 11 y cloruro de
4-cianobenzoílo (371 mg), y de la misma manera que
en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianobenzoil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(519 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(386 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 66 (2), se obtuvo
el compuesto del título (280 mg) como un sólido amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,88-1,97
(1H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 2,88 (1H, dd, J=12,9,
4,0Hz), 2,99 (1H, t, J=6,3Hz), 3,09 (1H, t, J=6,3Hz), 3,23 (1H, d,
J=12,9Hz), 3,57-3,76 (1,5H, m),
3,84-3,99 (1,5H, m), 4,42 (0,5H, d, J=9,5Hz),
4,48-4,57 (1H, m), 4,72 (0,5H, d, J=9,5Hz),
5,33-5,38 (1H, m), 8,01 (2H, d, J=8,3Hz), 8,07 (2H,
d, J=8,3Hz).
(1) El compuesto del título (501 mg) del Ejemplo
de Referencia 12, anilina (0,20 ml) y ácido acético (0,10 ml) se
disolvieron en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1,5 h. Se añadió a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (145 mg) y la mezcla se agitó durante 2
horas. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se
añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice y se cristalizó en dietiléter para dar
3-((2S,4S)-4-anilino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(156 mg) como cristales blancos.
(2) Se disolvió el compuesto arriba mencionado
(142 mg) en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,5 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (89 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,78
(1H, m), 2,84-2,97 (1H, m),
3,00-3,19 (3H, m), 3,43-3,55 (1H,
m), 3,60-4,20 (5H, m), 4,41-4,76
(3H, m), 6,56-6,67 (3H, m), 7,13 (2H, t, J=7,2Hz),
8,79 (1H, brs),10,29 (1H, brs).
El compuesto del título (200 mg) del Ejemplo 55
se disolvió en etanol (10 ml), y se añadieron ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (0,28
ml) y paladio/carbono al 10% (100 mg). La mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) a la temperatura ambiente durante 18
h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a
presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con etanol para dar
el compuesto del título (13 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,58-1,80
(1H, m), 2,83-3,00 (1H, m), 3,20 (3H, m),
3,60-3,90 (3H, m), 4,08-4,25 (1H,
m), 4,39-4,79 (3H, m), 6,67 (2H, d, J=8,7Hz), 7,15
(2H, d, J=8,7Hz), 8,81 (1H, brs), 10,00 (3H, brs), 10,25 (1H,
brs).
(1) El compuesto del título (450 mg) del Ejemplo
de Referencia 12, p-anisidina (222 mg), y ácido
acético (0,09 ml) se disolvieron en
1,2-dicloroetano (8 ml), y se añadió a ello
triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida, y
el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-4-(p-anisidino)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(515 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (448 mg) se
disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,4 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 13 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (223 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,77-4,90
(1H, m), 2,77-2,89 (1H, m),
3,00-3,14 (3H, m), 3,20-4,20 (1H,
m), 3,60-4,20 (6H, m), 4,40-4,72
(3H, m), 6,87 (4H, s), 8,84 (1H, brs), 10,33 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y p-cloroanilina (230
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(415 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(412 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (297 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,63-1,78
(1H, m), 2,84-2,97 (1H, m),
3,00-3,17 (3H, m), 3,5-3,92 (3H, m),
4,07-4,18 (1H, m), 4,40-4,73 (3H,
m), 6,62 (2H, d, J=8,8Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8Hz), 8,86 (1H, brs),
10,23 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y
3-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(467 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 8 h. Se añadió la
solución de reacción a una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(460 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (395 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,8 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,13 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h, y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (177 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,99
(1H, m), 2,82-3,17 (3H, m),
3,25-3,94 (4H, m), 4,36-4,54 (2H,
m), 4,54-4,80 (2H, m), 6,42 (1H, d, J=7,8Hz), 6,93
(1H, d, J=8,7Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,4, 1,8Hz), 7,82 (d,
J=1,8Hz).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
3-cloro-4-metoxianilina
(284 mg), y del mismo que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-metoxifenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(569 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(561 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (429 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,76
(1H, m), 2,82-2,95 (1H, m),
3,00-3,18 (3H, m), 3,5-3,92 (6H, m),
4,07-4,18 (1H, m), 4,40-4,73 (3H,
m), 6,61 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 6,75 (1H, d, J=2,7Hz), 6,98 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,80 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
3,4-metilenodioxianilina (249 mg), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-metilenodioxifenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(553 mg) como un sólido pardo-rojizo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(549 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (457 mg) como un polvo pardo rojizo
claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,85
(1H, m), 2,82-2,93 (1H, m),
3,00-3,28 (3H, m), 3,45-3,57 (1H,
m), 3,60-3,95 (2H, m), 4,08-4,20
(1H, m), 4,42-4,75 (3H, m), 5,92 (2H, s),
6,25-6,32 (1H, m), 6,53 (1H, s),
6,76-6,83 (1H, m), 8,89 (1H, brs), 10,36 (1H,
brs).
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropiletilamina (1,57 ml) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(545 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h. Se añadió la
solución de reacción a una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(143 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (143 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,64 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,32 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (65 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,93
(1H, m), 2,80-2,98 (1H, m),
3,00-3,28 (3H, m), 3,34-3,99 (3H,
m), 4,40-4,80 (4H, m), 6,68 (1H, d, J=9,0Hz), 7,74
(1H, dd, J=8,7, 2,4Hz), 7,83 (1H, brs), 8,35 (1H, d, J=1,2Hz), 8,91
(1H, brs), 10,22 (1H, brs).
(1) Se disolvió
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(5 g) en cloroformo (150 ml) y se añadió a ello ácido
m-cloroperbenzoico (14,3 g). La mezcla se agitó a
60ºC durante 30 h. Se añadieron a la mezcla de reacción solución
acuosa de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de
hidrogenocarboanto de sodio y, después de agitar, se extrajo la
mezcla con cloroformo. El extracto se lavó sucesivamente con
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera,
y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 1-óxido de
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(0,64 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (610 mg) se
disolvió en acetonitrilo (5 ml), y se añadieron a ello trietilamina
(0,861 ml) y cianuro de trimetilsililo (1,16 ml). La mezcla se
calentó a reflujo durante 4 h. Se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
6-cloro-3-trifluorometilpiridina-2-carbonitrilo
(401 mg) como un aceite rojo.
\newpage
(3) El compuesto arriba mencionado (381 mg), el
compuesto del título (556 mg) del Ejemplo de Referencia 10 y
diisopropiletilamina (0,96 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(6 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18
h. Se añadió la solución de reacción a una solución acuosa saturada
de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-ciano-5-trifluorometil)-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(509 mg) como un aceite incoloro y transparente.
(4) El compuesto arriba mencionado (481 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,04 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,02 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. Se evaporó
el disolvente de reacción a presión reducida, y el sólido obtenido
se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (272
mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,95
(1H, m), 2,77-2,98 (1H, m),
2,99-3,27 (3H, m), 3,48-3,99 (3H,
m), 4,40-4,80 (4H, m), 6,96 (1H, d, J=9,0Hz), 7,93
(1H, d, J=9,0Hz), 8,40 (1H, t, J=6,0Hz), 9,55 (1H, brs).
(1) Se disolvió
2-cloropiridina-5-carbonitrilo
(7,01 g) en acetonitrilo (70 ml), y se añadió un compuesto de
adición urea-peróxido de hidrógeno (10 g). Se añadió
gota a gota anhídrido trifluoroacético a la mezcla de reacción bajo
enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. Se añadió la mezcla de reacción a una
solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la mezcla se extrajo con
cloroformo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar 1-óxido de
2-cloro-5-cianopiridina
(0,779 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(779 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 76 (2), se obtuvo
6-cloro-2,3-dicianopiridina
(198 mg) como un sólido pardo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(196 mg) y el compuesto del título (361 mg) del Ejemplo de
Referencia 10, y de la misma manera que en el Ejemplo 76 (3), se
obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5,6-diciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(338 mg) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (338 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,58 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,79 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (178 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,98
(1H, m), 2,80-3,00 (1H, m),
3,00-3,24 (3H, m), 3,49-4,00 (3H,
m), 4,39-4,90 (3H, m), 6,94 (1H, d, J=9,0Hz), 7,97
(1H, d, J=8,7Hz), 8,70 (1H, brs), 9,55 (2H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (3,62 g)
del Ejemplo de Referencia 10 y 3-cianobenzaldehído
(1,57 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 63 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(2,01 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (313 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,50 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,94 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (217 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,09-2,30
(1H, m), 2,87-3,01 (1H, m), 3,07 (1H, t, J=6,3Hz),
3,15 (1H, t, J=6,0Hz), 3,50-4,05 (5H, m), 4,27 (2H,
s), 4,40-4,78 (3H, m), 7,67 (1H, t, J=7,8Hz),
7,84-8,00 (2H, m), 8,10 (1H, s), 10,28 (3H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (1,81 g)
del Ejemplo de Referencia 10 y 4-(trifluorometil)benzaldehído
(1,05 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 63 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometilfenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,69 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (488 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,12 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,33 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (375 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,32
(1H, m), 2,86-3,00 (1H, m), 2,50 (1H, t, J=1,8Hz,
2,51 (1H, t, J=1,8Hz), 3,50-4,02 (5H, m), 4,32 (2H,
s), 4,41-4,80 (3H, m), 7,78-7,92
(4H, m), 10,35 (3H, brs).
(1) El compuesto del título (0,904 g) del
Ejemplo de Referencia 10, bromuro de 4-cianobencilo
(1,29 g) y diisopropiletilamina (1,57 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18
h. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[bis(4-cianofenilmetil)]amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,27 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (1,13 g) se
disolvió en acetato de etilo (4,24 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,65 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (444 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,81-1,94
(1H, m), 2,57-2,79 (1H, m),
3,00-3,95 (11H, m), 4,39-4,75 (3H,
m), 7,55 (4H, d, J=8,1Hz), 7,79 (4H, d, J=8,1Hz), 8,78 (1H, brs),
10,19 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (904 mg)
del Ejemplo de Referencia 10 y
4-imidazolcarboxialdehído (288 mg), y de la misma
manera que en el Ejemplo 63 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-imidazolilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(221 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (221 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,16 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,72 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración, y se lavó con etanol para dar
el compuesto del título (7,7 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,04-2,26
(1H, m), 2,88-4,10 (8H, m),
4,25-4,80 (5H, m), 7,82 (1H, s), 9,07 (1H, s).
(1) Se disolvió en DMF (10 ml)
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 58 (1)] (305 mg), y se añadió
terc-butóxido de potasio (93 mg) bajo enfriamiento
con hielo. Después de agitar la mezcla durante 10 min, se añadió
bromuro de bencilo (94 \mul), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió a la mezcla de
reacción solución de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, y se
secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-4-[N-bencil-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(202 mg) como un sólido amarillo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (196 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,5 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 17 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (112 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,91-1,99
(1H, m), 2,69-2,76 (1H, m), 3,11 (2H, m),
3,28-3,34 (1H, m), 3,41-3,48 (1H,
m), 3,58-3,90 (2H, m), 4,41-4,47
(1H, m), 4,58-4,81 (4H, m),
5,43-5,48 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=9,0Hz), 7,17,4,38
(5H, m), 7,88 (1H, dd, J=9,0, 2,1Hz), 8,54 (1H, d, J=2,1Hz), 8,84
(1H, brs), 10,21 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (950 mg) del Ejemplo
de Referencia 13 y tiazolidina (0,27 ml) se disolvieron en DMF (20
ml), y se añadieron sucesivamente HOBT (666 mg) e hidrocloruro de
EDC (666 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
4 h. Se añadió la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada
de hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(978 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(665 mg), y de la misma manera que el Ejemplo 68 (2), se obtuvo el
compuesto del título (486 mg) como un polvo rojo.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 2,14-2,28 (1H, m),
2,98-3,18 (4H, m), 3,4-3,97 (3H, m),
4,43-4,87 (3H, m), 5,38-5,55 (1H,
m), 6,55 (1H, d, J=3,3Hz), 7,07 (1H, t, J=7,1Hz), 7,20 (1H, d,
J=7,1Hz), 7,48-7,63 (3H, m), 9,25 (1H, brs), 10,45
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (601 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 e indolina (0,27 ml), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(460 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(436 mg), y de la misma manera que en Ejemplo 70 (2), se obtuvo el
compuesto del título (373 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,97
(1H, m), 2,62-2,77 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=8,2Hz),
3,0 (1H, t, J=7,0Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2Hz),
3,20-3,95 (6H, m), 4,40-4,78 (4H,
m), 6,55-6,68 (2H, m), 6,98-7,09
(2H, m), 8,84 (1H, brs), 10,31 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (565 mg)
del Ejemplo de Referencia 14 e indolina (0,27 ml), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(653 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(648 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (491 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,97
(5H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=8,2Hz),
3,218-3,60 (8H, m), 4,40-4,55 (2H,
m), 6,56-6,67 (2H, m), 6,98-7,09
(2H, m), 8,75 (1H, brs), 10,41 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-nitroindolina (295
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-nitro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(153 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(153 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (116 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,92-2,06
(1H, m), 2,67-2,80 (1H, m),
3,00-3,17 (4H, m), 3,27-3,94 (6H,
m), 4,42-4,78 (4H, m), 6,62 (1H, d, J=8,9Hz), 7,87
(1H, d, J=2,3Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,9, 2,3Hz), 9,1 (1H, brs), 10,2
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 6-nitroindolina (296
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-nitro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(188 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(188 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (80 mg) como un polvo pardo rojizo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,84-2,00
(1H, m), 2,64-2,77 (1H, m),
3,00-3,17 (4H, m), 3,22-3,92 (6H,
m), 4,41-4,77 (4H, m), 7,22-7,32
(2H, m), 7,51 (1H, dd, J=7,9, 1,9Hz), 8,94 (1H, brs), 10,12 (1H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (751 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-metoxiindolina (410
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-metoxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1010 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(326 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (262 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,95
(1H, m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=7,9Hz),
3,04 (1H, t, J=7,0Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2Hz),
3,17-3,52 (4H, m), 3,65 (3H, s),
3,66-4,08 (6H, m), 4,28-4,77 (4H,
m), 6,54 (1H, d, J=8,5Hz), 6,63 (1H, dd, J=8,5, 2,4Hz), 6,75 (1H,d
, J=2,4Hz), 8,83 (1H, brs),10,40 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (872 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-hidroxiindolina
(390 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-hidroxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(538 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(163 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (101 mg), como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.85-2.00
(1H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 2.88 (2H, t, J=7.7Hz),
3.04 (1H, t, J=6.6Hz), 3.12 (1H, t, J=6.2Hz),
3.24-3.95 (6H, m), 4.27-4.76 (4H,
m), 6.51-6.68 (3H, m), 8.96 (1H, brs), 10.43 (1H,
brs).
(1) Utilizando
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-hidroxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 89 (1), 174 mg] y cloruro de acetilo (50 \mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-4-(5-acetoxi-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (136 mg) como un aceite.
[producto del Ejemplo 89 (1), 174 mg] y cloruro de acetilo (50 \mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo 3-[(2S,4S)-4-(5-acetoxi-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (136 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(136 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (77 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.83-1.96
(1H, m), 2.20 (3H, s), 2.63-277 (1H, m), 2.89 (2H,
t, J=8.1Hz), 3.05 (1H, t, J=6.8Hz), 3.12 (1H, t,7=6.2Hz),
3.18-3,53 (4H, m), 3.61-3.93 (2H,
m), 4.36-4.77 (4H, m), 6.56 (1H, d, J=8.4Hz), 6.83
(1H, d, J=2.3Hz), 8.91 (1H, brs), 10.19 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (199 mg) del Ejemplo
89 (1) y cloruro de benzoílo (83 \mul), y de la misma manera que
en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-4-(5-benzoiloxi-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(173 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(173 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (116 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,84-1,91
(1H, m), 2,66-2,78 (1H, m), 2,93 (2H, t, J=8,3Hz),
3,05 (1H, t, J=6,7Hz), 3,13 (1H, t, J=6,2Hz),
3,23-3,56 (4H, m), 3,6-3,95 (2H, m),
4,42-4,78 (4H, m), 6,62 (1H, d, J=,4Hz), 6,93 (1H,
dd, J=8,4,2,2Hz), 6,99 (1H, d, J=2,2Hz), 7,60 (2H, t, J=7,5Hz), 7,74
(1H, t, J=7,5Hz), 8,10 (2H, d, J=7,5Hz), 8,93 (1H, brs), 10,37 (1H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (496 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-fluoroindolina (200
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-fluoro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(492 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(487 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (357 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,95
(1H, m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=8,2Hz),
3,04 (1H, t, J=7,0Hz), 3,11 (1H, t, J=6,2Hz),
3,18-3,52 (4H, m), 3,60-3,94 (2H,
m), 4,35-4,78 (4H, m), 6,55 (1H, dd, J=8,8, 4,3H),
6,85 (1H, td, J=8,8, 2,6Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,5, 2,6Hz), 8,90 (1H,
brs), 10,44 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (665 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-cloroindolina (340
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(393 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(389 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (242 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,81-1,95
(1H, m), 2,62-2,74 (1H, m), 2,90 (2H, t, J=8,3 Hz),
3,04 (1H, t, J=7,1Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2Hz),
3,18-3,52 (4H, m), 3,60-3,94 (2H,
m), 4,38-4,77 (4H, m), 6,57 (1H, d, J=8,3Hz),
7,03-7,11 (2H, m), 8,86 (1H, brs), 10,38 (1H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (0,901 g)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-bromoindolina
(0,713 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-4-(5-bromo-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,31 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(340 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (251 mg) como un polvo rojo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,82-1,96
(1H, m), 2,62-2,74 (1H, m), 2,91 (2H, t, J=8,3Hz),
3,04 (1H, t, J=7,0Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2Hz),
3,18-3,54 (4H, m), 3,62-3,93 (2H,
m), 4,37-4,77 (4H, m), 6,53 (1H, d, J=8,1Hz),
7,15-7,24 (2H, m), 8,91 (1H, brs), 10,27 (1H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,23 ml), y de la
misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(100 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(100 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (60 mg) como un polvo pardo rojizo
claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,97
(3H, m), 2,59-2,73 (3H, m), 3,02-3,5
(6H, m), 3,62-3,94 (2H, m),
4,42-4,86 (4H, m), 6,57 (1H, d, J=7,2Hz), 6,80 (1H,
d, 7=8,3Hz), 6,92 (1H, d, J=7,2Hz), 6,97-7,07 (1H,
m), 8,84 (1H, brs), 10,04 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (1,49 g) del Ejemplo
de Referencia 10 se disolvió en DMF (50 ml), y se añadieron a ello
carbonato de potasio (2,04 g) y
\alpha,\alpha-dibromo-o-xileno
(1,37 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18
h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con
cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-isoindolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,26 g) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(910 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 1, se obtuvo el
compuesto del título (730 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,05-2,14
(1H, m), 2,88-2,96 (1H, m),
3,05-3,17 (2H, m), 342-4,02 (5H, m),
4,44-4,75 (7H, m), 7,31-7,37 (4H,
m).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y N-metilanilina (0,22
ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(N-metilanilino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(274 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(216 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (149 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d-_{6}) \delta
1,83-1,98 (1H, m), 2,56-2,69 (1H,
m), 2,82 (3H, s), 3,05 (1H, t, J=6,9Hz), 3,11 (1H, t, J=6,2Hz),
3,20-3,32 (1H, m), 3,36-3,50 (1H,
m), 3,62-4,0 (4H, m), 4,43-4,82 (4H,
m), 6,85 (1H, t, J=7,5Hz), 7,02 (1H, d, J=7,5Hz), 7,27 (1H, t,
J=7,5Hz), 8,89 (1H, brs), 10,44 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el producto (313 mg) del Ejemplo
58 (1) y yoduro de metilo (53 \mul), y de la misma manera que en
el Ejemplo 82 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[(N-5-ciano-2-piridil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(200 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(198 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 5 (2), se obtuvo el
compuesto del título (165 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,91-1,99
(1H, m), 2,62-2,70 (1H, m), 2,98 (3H, s),
3,00-3,13 (2H, m), 3,30-3,34 (2H,
m), 3,65-3,93 (2H, m), 4,45-4,77
(3H, m),,5,51-5,57 (1H, m), 1,84 (1H, d, J=9,0Hz),
7,94 (1H, d, J=9,0, 2,4Hz), 8,52 (1H, d, J=2,4Hz), 8,93 (1H, brs),
10,22 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 78 (1), 313 mg], y de la misma manera que en
el Ejemplo 64 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(3-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(598 mg) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (571 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,65 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (1,66 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (377 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,42
(1H, m), 2,57 (3H, brs), 2,80-3,20 (3H, m),
3,55-4,10 (5H, m), 4,20-4,85 (5H,
m), 7,68 (1H, t, J=7,5Hz), 7,88-8,05 (2H, m), 8,14
(1H, brs), 1,12 (1H, brs), 10,70 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el producto (833 mg) del Ejemplo
63 (1) y acetona, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-propil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(818 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (792 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,47 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,16 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (637 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0,90-1,60
(6H, m), 1,95-2,45 (1H, m),
2,65-3,20 (3H, m), 3,40-4,90 (11H,
m), 7-30-8,30 (4H, m).
1) Utilizando el producto (833 mg) del Ejemplo
63 (1) y n-butiraldehído (216 mg), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-butil-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcar-
bonil}-1,3-tiazolidina (837 mg).
bonil}-1,3-tiazolidina (837 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (830 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,51 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,20 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (607 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (3H, t, J=7,2Hz), 1,18
(2H, quint, J=6,9Hz), 1,30-1,90 (2H, m),
2,10-2,54 (1H, m), 2,60-3,24 (5H,
m), 3,54-4,87 (9H, m), 7,60-8,20
(4H, m).
(1) El producto (1,67 g) del Ejemplo 63 (1) se
disolvió en
N-metil-2-pirrolidona
(12 ml), y se añadieron a ello 2-bromoetanol (1,42
ml) y diisopropiletilamina (2,09 ml). La mezcla se agitó a 80ºC
durante 2 días. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,480 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (480 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,08 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,04 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (351 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-1,97
(1H, m), 2,02-2,33 (2H, m),
2,70-4,80 (14H, m); 7,60-8,00 (4H,
m), 9,00 (1H, brs),10,50 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (461 mg) del Ejemplo
58 (1) y bromoacetato de terc-butilo (202 \mul), y
de la misma manera que en el Ejemplo 82 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(terc-butoxicarbonilmetil)-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(344 mg) como un polvo amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(340 mg) y realizando la síntesis de la misma manera que en el
Ejemplo 1 y purificación por HPLC, se obtuvo el compuesto del título
(118 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (500MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,93-1,98
(1H, m), 2,66-2,69 (1H, m),
3,04-3,12 (2H, m), 3,27-3,31 (1H,
m), 3,40-3-45 (1H, m),
3,62-3,87 (2H, m), 4,32 (2H, s),
4,44-4,71 (3H, m), 5,23 (1H, m), 6,81 (1H, d,
J=7,3Hz); 7,95 (1H, dd, J=7,3, 2,3Hz), 8,51 (1H, d, J=2,3Hz).
(1) El producto (0,833 g) del Ejemplo 63 (1) se
disolvió en
N-metil-2-pirrolidona
(6 ml), y se añadieron a ello bromoacetato de etilo (0,333 ml) y
diisopropiletilamina (1,05 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(etoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,01 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (976 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,88 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,43 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (630 mg) como un polvo blanco.
\newpage
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta 1,18-(3H, t, J=7,1Hz), 1,67-1,90 (1H, m),
2,56-2,75 (1H, m), 2,94-3,22 (3H,
m), 3,25-4,00 (8H, m), 4,07 (2H, q,
J=7,1Hz),,4,34-4,78 (3H, m), 7,54 (2H, d, J=8;21z),
7,81 (2H, d, J=8,2Hz), 8,86 (1H, brs), 10,40 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo
63 (1) y bromoacetato de isopropilo (0,259 ml), y de la misma
manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(isopropoxi-
carbonilmetil)-amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,967 g) como un aceite.
carbonilmetil)-amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (0,967 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (966 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,74 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,87 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (641 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (6H, d, J=6,0Hz),
1,65-1,84 (1H, m), 2,55-2,74 (1H,
m), 2,95-3,16 (3H, m), 3,22-3,47
(3H, m),3,50-3,98 (5H, m), 4,39-4,80
(3H, m), 4,91 (1H, quint, J=6,3Hz), 7,53 (2H, d, J=8,1Hz), 7,81 (2H,
d, J=8,4Hz), 8,70 (1H, brs), 10,25 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo
63 (1) y bromoacetato de bencilo (0,317 ml), y de la misma manera
que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[N-(benciloxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,992 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (992 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,51 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,76 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (680 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,67-1,85
(1H, m), 2,53-2,71 (1H, m),
2,94-3,20 (3H, m), 3,20-4,00 (8H,
m), 4,37-4,80 (3H, m), 5,11 (2H, s),
7,29-7,45 (5H, m), 7,50 (2H, d, J=8,1Hz), 7,78 (2H,
d, J=8,4Hz), 8,75 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo
63 (1) y bromoacetato de terc-butilo (0,443 ml), y
de la misma manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(terc-butoxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)-amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,990 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (881 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,06 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (6,91 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. El sólido
precipitado se purificó por HPLC para dar el compuesto del título
(141 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,84
(1H, m), 2,57-2,74 (1H, m),
2,96-3,19 (3H, m); 3,22-4,00 (8H,
m), 4,37-4,72 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=8,4Hz) ; 7,81
(2H, d, J=8,1Hz), 8,77 (1H, brs), 9,63 (1H, brs).
El compuesto del título (41 mg), se obtuvo como
un polvo amarillo claro por purificación del Ejemplo 107 (2) por
HPLC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,67-1,90
(1H, m), 2,56-2,79 (1H, m),
2,90-4,20 (11H, m), 4,36-4,74 (3H,
m), 7,34 (1H, brs), 7,56 (2H, d, J=8,1Hz), 7,84 (2H, d,7=8,4Hz),
7,96 (1H, brs), 8,80 (1H, brs), 9,60 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo
63 (1) y 2-bromoacetamida (0,276 ml), y de la misma
manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(carbamoilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,599 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (599 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,53 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,27 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (416 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,99
(1H, m), 2,62-2,83 (1H, m),
2,90-4,10 (11H, m), 4,25-4,80 (3H,
m), 7,22 (1H, brs), 7,44 (1H, brs), 7,64 (2H, d, J=8,1Hz), 7,84 (2H,
d, J=8,4Hz), 8,82 (1H, brs), 10,35 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (499 mg)
del Ejemplo de Referencia 10 y cloruro de benzoílo (202 \mul), y
de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7, se obtuvo
3-((2S,4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(652 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(648 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 5 (2), se obtuvo el
compuesto del título (250 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,81
(1H, m), 2,33-2,39 (1H, m),
2,91-3,09 (5H, m), 3,63-3,95 (3H,
m), 4,34-4,70 (3H, m), 7,44-7,53
(3H, m), 7,80-7,82 (2H, m), 8,38 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (543 mg)
del Ejemplo de Referencia 10 y cloruro de
4-cianobenzoílo (313 mg), y de la misma manera que
en el Ejemplo de Referencia 7, se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(804 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(798 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 5(2), se
obtuvo el compuesto del título (513 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,01-2,06
(1H, m), 2,81-2,86 (1H, m),
3,03-3,14 (2H, m), 3,36-3,50 (2H,
m), 3,65-3,94 (2H, m), 4,45-4,75
(4H, m), 7,98-8,06 (4H, m), 8,86 (1H, brs),
9,07-9,12 (1H, m), 10,49 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (495 mg)
del Ejemplo de Referencia 10 y ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
(300 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 9,
se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-2-nitrobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(340 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(338 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 5 (2), se obtuvo el
compuesto del título (272 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,88-1,99
(1H, m), 2,79-2,88 (1H, m),
3,04-3,15 (2H, m), 3,26-3,36 (1H,
m), 3,47-3,94 (3H, m), 4,44-4,75
(4H, m), 7,80-7,84 (2H, m),
8,11-8,14 (1H, m), 9,09-9,12 (1H,
m), 9,50 (2H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (440 mg)
del Ejemplo de Referencia 10 y ácido
2,4-diclorobenzoico (254 mg), y del mismo que en el
Ejemplo de Referencia 9, se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2,4-diclorobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(356 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(356 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 5 (2), se obtuvo el
compuesto del título (211 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,86-1,99
(1H, m), 2,79-2,88 (1H, m),
3,04-3,14 (2H, m), 3,26-3,31 (1H,
m), 3,47-3,95 (3H, m), 7,50-7,56
(2H, m), 7,71 (1H, s), 8,84-8,88 (1H, m), 9,70 (2H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (370 mg)
del Ejemplo de Referencia 10 y ácido
3-nitrofenilacético (201 mg), y de la misma manera
que en el Ejemplo de Referencia 9, se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[(3-nitrofenil)acetil]amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(516 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(515 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 5 (2), se obtuvo el
compuesto del título (427 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,86-1,93
(1H, m), 2,74-2,78 (1H, m),
3,04-3,14 (3H, m), 3,40-3,44 (1H,
m), 3,63 (2H, s), 3,63-3,89 (2H, m),
4,36-4,70 (4H, m), 7,60-7,63 (1H,
m), 7,72 (1H, d, J=7,7Hz), 8,12 (1H, d, J=8,2Hz), 8,15 (1H, s),
8,65-8,68 (1H, m).
(1) Utilizando el compuesto (338 mg) del Ejemplo
de Referencia 10 y cloruro de
3-trifluorometilcinamoílo (201 \mul), y de la
misma manera que en el Ejemplo de Referencia 77, se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(trans-3-trifluorometilcinamoil)-amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(274 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(270 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 5 (2), se obtuvo el
compuesto del título (230 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,78-1,88
(1H, m), 2,79-2,87 (1H, m),
3,04-3,22 (3H, m), 3,46-3,52 (1H,
m), 3,64-3,94 (2H, m), 4,46-4,75
(4H, m), 6,76 (1H, d, J=15,9Hz), 7,57 (1H, d, J=15,9Hz),
7,64-7,76 (2H, m), 7,89-8,03 (2H,
m), 8,70-8,75 (1H, m), 9,60 (2H, brs).
(1) El producto (0,833 g) del Ejemplo 63 (1) se
disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadieron a ello
trietilamina (0,418 ml) y cloruro de
4-cianobenzoílo (0,331 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió la mezcla de reacción
a una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianobenzoil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,956 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (514 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,88 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (5,18 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (320 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,62-2,39
(1H, m), 2,45-2,82 (1H, m),
2,90-3,25 (2H, m), 3,30-3,95 (4H,
m), 4,25-5,00 (6H, m), 7,30-8,20
(8H, m).
(1) Utilizando el producto (340 mg) del Ejemplo
58 (1) y cloruro de acetilo (72 \mul), y de la misma manera que
en el Ejemplo 82 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[N-acetil-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(188 mg).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(186 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 82 (2), se obtuvo
el compuesto del título (121 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,90-1,95
(1H, rn), 1,91 (3H, s), 2,75-2,80 (1H, m),
3,03-3,11 (2H, m), 3,40-3,44 (1H,
m), 3,50-3,54 (1H, m), 3,59-3,63
(1H, m), 3,71-3,85 (1H, m),
4,39-4,44 (1H, m), 4,56-4,69 (2H,
m), 5,04-5,08 (1H, m), 7,75 (1H, d, J=8,3Hz), 8,50
(1H, dd, J=8,3, 2,1Hz), 9,01 (1H, d, J=2,1Hz).
(1) El compuesto del título (1,23 g) del Ejemplo
de Referencia 10 se suspendió en tolueno (20 ml) y se añadieron a
ello anhídrido ftálico (632 mg) y trietilamina (60 \mul). La
mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Se añadió a la mezcla de
reacción solución de ácido cítrico al 10% y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, y se
secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-ftalimido-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1,21 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (362 mg) se
disolvió en diclorometano (4 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida
para dar el compuesto del título (374 mg) como un sólido amarillo
claro.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,38-2,44
(1H, m), 2,80-2,84 (1H, m),
3,07-3,13 (2H, m), 3,50-3,54 (1H,
m), 3,60-3,89 (3H, m), 4,46-4,50
(1H, m), 4,62-4,78 (2H, m),
4,97-5,00 (1H, m), 7,86-7,90 (4H,
m), 8,74 (1H, brs), 9,90 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (2,31 g)
del Ejemplo de Referencia 10 y anhídrido
4-nitroftálico (1,16 g), y de la misma manera que
en el Ejemplo 118 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitroftalimido)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,42 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(355 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 118 (2), se obtuvo
el compuesto del título (298 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz;
DMSO-d_{6}) \delta 2,40-2,45
(1H, m), 2,82-2,88 (1H, m),
3,06-3,14 (2H, m), 3,52-3,56 (1H,
m), 3,62-3,89 (3H, m); 4,47-4,50
(1H, m), 4,62-4,78 (2H, m),
5,01-5,07 (1H, m), 8,15 (1H, d, J=8,2H2), 8,51 (1H,
d, J=1,9Hz), 8,65 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Hz), 9,24 (2H, brs).
(1) El compuesto del título (401 mg) del Ejemplo
de Referencia 10 se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), y se
añadió a ello isocianato de fenilo (167 mg) a la temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 18 h. Se añadió a la mezcla de
reacción solución de ácido cítrico al 10% y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, y se
secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-fenilureido)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(560 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (532 mg) se
disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el disolvente a presión
reducida para dar el compuesto del título (363 mg) como un polvo
blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,80
(1H, m), 2,75-2,80 (1H, m),
3,04-3,20 (3H, m), 3,43-3,47 (1H,
m), 3,68-3,89 (2H, m), 4,40-4,71
(4H, m), 6,72-6,75 (1H, m), 6,91 (1H, t, J=1,4Hz),
7,21-7,24 (2H, m), 7,39 (2H, d, J=7,8Hz), 8,85 (1H,
brs), 8,89-8,90 (1H, m), 9,60 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (640 mg)
del Ejemplo de Referencia 10 e isocianato de
4-cianofenilo (321 mg), y de la misma manera que en
el Ejemplo 120 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[3-(4-cianofenil)ureido]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(992 mg) como un polvo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (978 mg) se
disolvió en cloroformo (5 ml), y se disolvió luego en ácido
trifluoroacético (3 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 8 horas. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se concentró a presión reducida para dar el compuesto
del título (140 mg) como un polvo blanco.
\newpage
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^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,60-1,68
(1H, m), 2,22-2,32 (1H, m),
2,67-2,72 (1H, m), 2,91-3,11 (4H,
m), 3,65-3,93 (3H, m), 4,13-4,16
(1H, m), 4,43-4,72 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=7,2Hz),
7,56 (2H, d, J=8,7Hz), 7,65 (2H, d, J=8,7Hz), 9,11 (1H, s).
(1) El compuesto del título (543 mg) del Ejemplo
de Referencia 10 se disolvió en diclorometano (10 ml), y se
añadieron a ello 4-metilmorfolina (240 \mul) y
cloruro de bencenosulfonilo (240 \mul) a la temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 17 h. Se añadió a la mezcla de reacción
solución de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, y se
secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-fenilsulfonilamino-2-pirrolidnilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(644 mg) como un polvo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (634 mg) se
disolvió en acetato de etilo (4 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,8 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 67 h. El precipitado se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (437 mg)
como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,68-1,74
(1H, m), 2,50-2,58 (1H,
m),,3,00-3,08 (3H, m), 3,17-3,20
(1H, m), 3,53-3,87 (3H, m),
4,38-4,63 (3H, m), 7,62-7,71 (3H,
m), 7,84-7,85 (2H, m), 8,24-8,27
(1H, m), 9,50 (2H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (1,09 g)
del Ejemplo de Referencia 10 y cloruro de
4-cianobencenosulfonilo (0,780 g), y de la misma
manera que en el Ejemplo 122 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilsulfonil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,67 g) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(798 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 122 (2), se obtuvo
el compuesto del título (544 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (500
MHz,DMSO-d_{6}) \delta 1,68-1,75
(1H, m), 2,53-2,59 (1H, m),
3;02-3,09 (3H, m), 3,23-3,28 (1H,
m), 3,54-3,90 (3H, m), 4,40-4,64
(3H, m), 8,01 (2H, d, J,=8,4Hz), 8,13 (2H, d, J=8,4Hz),
8,62-8,65 (1H, m), 9,93 (2H, brs).
(1) Se disolvió
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-(4-cianofenilsulfonil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 123 (1), 856 mg) en DMF (20 ml), y se
añadieron a ello carbonato de potasio (380 mg) y bromuro de
4-cianobencilo (400 mg), a la temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 4 h. Se añadió a la mezcla de reacción
solución de ácido cítrico al 10%, y el precipitado se recogió por
filtración para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[(N-(4-cianofenilmetil)-N-(4-cianofenilsulfonil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(900 mg) como un sólido amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(900 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 122 (2), se obtuvo
el compuesto del título (800 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,54-1,60
(1H, m), 2,45-2,50 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J=8,7,
1,6Hz), 3,00-3,20 (3H, m), 3,55-3,58
(1H, m), 3,68-3,82 (1H, m),
4,34-4,63 (3H, m), 4,65 (2H, s),
4,87-4,93 (1H, m), 7,51 (2H, d, J=8,2Hz), 7,86 (2H,
d, J=8,2Hz), 8,11 (2H, d, J=84Hz), 8,16 (2H, d, J=8,4Hz), 8,85 (1H,
brs), 9,91 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (1,00 g)
del Ejemplo de Referencia 12 y pirrolidina (0,274 g), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-pirrolidinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(0,793 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(791 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (126 mg), como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.80-2.15
(6H, m), 2.16-2.28 (2H, m),
2.95-3.25 (3H, m), 3.50-3.95 (3H,
m), 4.02-4.15 (2H, m), 4.45-4.75
(4H, m).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (1,00 g)
del Ejemplo de Referencia 12 y morfolina (0,319 g), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-morfolino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(0,987 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(985 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (746 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,22-2,35
(2H, m), 2,90-3,50 (7H, m),
3,70-4,20 (5H, m), 4,46-4,83 (6H,
m), 9,30 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (1,00 g)
del Ejemplo de Referencia 12 y piperidina (0,318 g), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-piperidino-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(0,908 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(906 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (705 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,90
(6H, m), 2,18-2,34 (2H, m),
2,85-3,20 (4H, m), 3,30-3,50 (2H,
m), 3_{,},55-4,05 (2H, m),
4,50-4,82 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (988 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 4-hidroxipiperidina
(867 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-hidroxipiperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(408 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(408 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (250 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,60-1,82
(2H, m), \delta 1,84-2,05 (2H, m),
2,12-2,33 (2H, m), 2,85-3,55 (6H,
m), 3,59-4,10 (6H, m), 4,45-4,78
(3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (340 mg) del Ejemplo
de Referencia 12,
3-azaspiro[5.5]undeceno (210 mg) y
ácido acético (0,066 ml) se disolvieron en
1,2-dicloroetano (10 ml), y se añadió a ello
triacetoxiborohidruro de sodio (485 mg). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió la mezcla de reacción
a [sic] y se extrajo la mezcla con cloroformo. El extracto se lavó
con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió al residuo acetato de etilo, y el precipitado se
recogió por filtración para dar
3-[(2S,4S)-4-(3-azaspiro]5.5]undec-3-il)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinil-carbonil]-1,3-tiazolidina
(141 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (140 mg) se
disolvió en metanol (3 ml) y se añadieron a ello cloroformo (3 ml)
y ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4 M
(1 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h.
El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó
por HPLC para dar el compuesto del título (52 mg) como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,39-1,75
(14H, m), 2,08-2,14 (1H, m),
2,96-3,30 (8H, m) , 3,64-3,89 (3H,
m), 4,05-4,10 (1H, m), 4,44-4,69
(3H, m), 9,84 (2H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (1,00 g)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decano
(0,81 g) y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-8-il)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,64 g) como un polvo sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,64 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (0,900 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,50-2,16
(6H, m), 2,80-3,30 (5H, m),
3,40-3,95 (6H, m), 4,45-4,80 (5H,
m), 6,75-6,85 (1H, m), 6,90-7,05
(2H, m), 7,21-7,30 (2H, m).
(1) Utilizando el compuesto del título (461 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 4-fenilpiperidina
(300 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 129 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenilpiperidina)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(118 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(116 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 129 (2), se obtuvo
el compuesto del título (78 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,98-2,06
(4H, m), 2,22-2,33 (1H, m),
2,84-2,90 (1H, m), 3,00-3,20 (5H,
m), 3,53-4,04 (7H, m), 4,42-4,74
(3H, m), 7,23-7,38 (5H, m).
(1) Utilizando el compuesto del título (236 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-piridina
(150 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-piridil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(227 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (225 mg) se
disolvió en diclorometano (4 ml), y se añadió al mismo ácido
trifluoroacético (1 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se
agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y
se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó
con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadieron
a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 M, y el
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (158 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,27-2,32
(1H, m), 2,83 (2H, brs), 3,03-3,16 (4H, m),
3,68-4,15 (8H, m), 4,48-4,75 (3H,
m), 6,19 (1H, s), 7,32-7,41 (3H, m),
7,49-7,51 (2H, m).
(1) El compuesto del título (504 mg) del Ejemplo
de Referencia 12, 4-(p-tolil)piperidina (353
mg) y ácido acético (0,096 ml) se disolvieron en
1,2-dicloroetano (10 ml), y se añadió a ello
triacetoxiborohidruro de sodio (710 mg). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió la mezcla de reacción
a agua y se extrajo la mezcla con cloroformo. El extracto se lavó
con salmuera y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida
para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(p-tolil)
piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(115 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (114 mg) se
disolvió en metanol (3 ml) y se añadieron a ello cloroformo (3 ml)
y ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4 M
(1 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h.
El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto
del título (84 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,63-2,36
(5H, m), 2,75-2,93 ((1H, m),
3,21-3,80 (4H, m), 4,51-5,13 (3H,
m), 7,40-7,90 (2H, m), 8,52-9,00
(2H, m), 10,06 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(3,4-xilil)piperidina (312 mg) y de la
misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,4-xilil)piperidino]-3-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(618 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(613 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (374 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,86-2,15
(4H, m), 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,37 (1H, m),
2,68-2,74 (1H, m), 2,93-3,25 (5H,
m), 3,42-4,07 (7H, m), 4,44-4,77
(3H, m), 6,88-7,04 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=7,8Hz),
10,1 (1H, brs), 11,91 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (487 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(2,4-dimetoxifenil)piperidina (430 mg) y
de la misma manera que en el Ejemplo 133 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2,4-dimetoxifenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(82 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(82 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (61 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,99-2,08
(4H, m), 2,25-2,35 (1H, m),
2,78-3,17 (6H, m), 3,53-4,06 (7H,
m), 3,72 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,47-4,75 (3H, m),
6,74 (1H, d, J=8,1Hz), 6,83 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,1Hz).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)piperidina
(335 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(494 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(489 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (330 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,84-2,14
(4H, m), 2,21-2,37 (1H, m), 2,86 (1H, m),
2,96-3,26 (7H, m), 3,47-4,07 (7H,
m), 4,44-4,77 (5H, m), 6,71 (1H, d, J=8,1Hz), 6,94
(1H, d, J=8,1Hz), 7,09 (1H, s), 9,9 (1H, brs), 11,89 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (505 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (414
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(105 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(105 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (61 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,04
(4H, m), 2,25-2,,35 (1H, m),
2,78-2,82 (1H, m), 3,00-3,17 (5H,
m), 3,50-4,03 (7H, m), 4,47-4,76
(3H, m), 5,98 (2H, s), 6,70 (1H, d, J=8,1Hz), 6,82 (1H,s), 6,87 (1H,
d, J=8,1Hz).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperidina
(326 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(603 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(597 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (441 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,90-2,16
(4H, m), 2,,23 (3H, s), 2,25-2,38 (1H, m),
2,77-2,92 (1H, m), 2,96-3,26 (5H,
m), 3,48-4,07 (7H, m), 4,46-4,78
(3H, m),,7,04-7,19 (3H, m), 10,5 (1H, brs), 11,94
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (480 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(3,4-diclorofenil)piperidina (442 mg), y de
la misma manera que en el Ejemplo 133 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,4-diclorofenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(820 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(820 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (654 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,99-2,10
(4H, m), 2,25-2,35 (1H, m),
2,89-3,20 (6H, m), 3,53-4,06 (7H,
m), 4,47-4,77 (3H, m), 7,26 (1H, d, J=8,1Hz), 7,50
(1H, d, J=3,3Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,1, 3,3Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (503 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperidina
(530 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(189 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(189 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (116 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,07-2,12
(4H, m), 2,25-2,35 (1H, m),
3,00-3,17 (6H, m), 3,59-4,10 (7H,
m), 4,47-4,76 (3H, m), 7,57-7,74
(3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (601 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(1-naftil)piperidina (630 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 133 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-naftil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(130 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(129 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (72 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,99-2,35
(5H, m), 3,05-3,41 (5H, m),
3,63-4,06 (8H, m), 4,49-4,75 (3H,
m), 7,38-7,39 (1H, m), 7,45-7,61
(3H, m), 7,83-7,84 (1H, m),
7,95-7,97 (1H, m), 8,21-8,23 (1H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(2-naftil)piperidina (349 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-naftil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(721 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(616 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (206 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,03-2,40
(5H, m), 2,97-3,35 (6H, m),
3,54-4,15 (7H, m), 4,47-4,80 (3H,
m), 7,40-7,57 (3H, m), 7,73 (1H, s),
7,86-7,97 (3H, m), 10,1 (1H, brs), 11,95 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(2-benzo[b]tienil)piperidina
(330 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-benzo[b]tienil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(531 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(447 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (258 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,03-2,40
(5H, m), 2,96-4,10 (13H, m),
4,46-4,77 (3H, m), 7,23-7,42 (3H,
m), 7,78 (1H, d, J=7,2Hz), 7,92 (1H, d, J=7,5Hz), 10,3 (1H, brs),
11,95 (1H, brs).
(1) Se disolvieron en
1,2-dicloroetano (75 ml)
1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona
(2,50 g), indolina (1,50 g) y ácido acético (0,73 ml), y se añadió
a ello triacetoxiborohidruro de sodio (5,32 g). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió la mezcla de
reacción a agua con hielo y la mezcla se extrajo con cloroformo. El
extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)piperidina
(2,82 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (2,82 g), se
disolvió en metanol (20 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (20
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h. La
mezcla de reacción se añadió a solución acuosa de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida
para dar 4-(1-indolinil)piperidina (0,60
g).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(470 mg) y el compuesto del título (700 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-indolinil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(449 mg) como un sólido blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(448 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (350 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-MMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,30
(5H, m), 2,85-3,25 (9H, m),
3,50-4,02 (8H, m), 4,52-4,81 (3H,
m), 6,51-6,60 (2H, m), 6,98-7,05
(2H, m).
(1) Utilizando el compuesto del título (604 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(1-indolil)piperidina (403), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-indolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(868 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(868 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (642 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,05-2,60
(6H, m), 2,99-3,18 (4H, m),
3,55-4,20 (6H, m), 4,30-4,90 (5H,
m), 6,50 (1H, d, J=3,0Hz), 7,05 (1H, dd, J=8,2, 3,0Hz), 7,16 (1H,
dd, J=8,1, 3,0Hz), 7,35 (1H, d, J=3,0Hz), 7,57 (1H, d, J=8,1Hz),
7,61 (1H, d, J=4,1Hz), 9,30 (1H, brs), 10,00 (1H, brs).
(1) Utilizando
1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona
(2,81 g) y
2-bromo-1-indolina
(3,00 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 144 (1), se obtuvo
1-terc-butoxicarbonil-4-(5-bromo-1-indolinil)piperidina
(3,34 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(3,34 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 144 (2), se obtuvo
4-(5-bromo-1-indolinil)piperidina
(1,79 g).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,12 g) y el compuesto del título (1,20 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(5-bromo-1-indolinil)piperidino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,27 g) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,27 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (0,850 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,98
(2H, m), 2,01-2,20 (2H, m),
2,21-2,35 (2H, m), 2,85-3,30 (9H,
m), 3,11-3,45 (2H, m), 3,55-4,10
(5H, m), 4,55-4,85 (3H, m), 6,49 (1H, d, J=8,4Hz),
7,13 (1H, d, J=1,8Hz),7,15 (1H, dd, J=8,4, 1,8Hz), 9,25 (1H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto (450 mg) del Ejemplo
de Referencia 12 y
4-(2-oxo-1-bencimidazolinil)piperidina
(358 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-oxo-1-bencimidazolinil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(752 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (635 mg) se
disolvió en ácido clorhídrico-metanol 1,5 M (5 ml),
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 36 h. Se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió
etanol (10 ml) al residuo. El precipitado se recogió por filtración
para dar el compuesto del título (352 mg) como un polvo pardo
claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,98
(2H, m), 2,20-2,37 (1H, m),
2,72-2,93 (2H, m), 2,96-3,45 (5H,
m), 3,52-4,10 (7H, m), 4,46-4,77
(4H, m), 7,00 (3H, brs), 7,58 (1H, brs), 10,97 (1H, brs), 12,23 (1H,
brs).
(1) Utilizando
1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona
(2,50 g) y anilina (1,24 g), y de la misma manera que en el Ejemplo
144 (1), se obtuvo
4-anilino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(2,35 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,34 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 144 (2), se obtuvo
4-anilinopiperidina (0,88 g).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(320 mg) y el compuesto del título (500 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-[(2S,4S)-4-(4-anilinopiperidino)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(679 mg) como un sólido blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(678 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (469 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,98-2,45
(6H, m), 2,90-3,25 (6H, m),
3,30-4,25 (5H, m), 4,50-4,85 (4H,
m), 6,95-7,50 (5H, m), 9,22 (1H, brs).
(1) Se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(30 ml)
4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperazina
(3,00 g), 4-fluoronitrobenceno (2,54 g) y
N,N-diisopropiletilamina (8,82 g), y la mezcla se
agitó a 80ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a agua y
se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice
para dar
1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)aminopiperidina
(2,55 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,00 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 144 (2), se obtuvo
4-(4-nitrofenil)aminopiperidina (0,563
g).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(562 mg) y el compuesto del título (761 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-nitrofenil)aminopiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(780 mg) como un sólido amarillo.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(788 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (575 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,01
(2H, m), 2,05-2,24 (2H, m),
2,25-2,45 (2H, m), 3,00-3,21 (5H,
m), 3,50-4,20 (7H, m), 4,48-4,85
(3H, m), 6,72 (2H, d, J=9,3Hz), 8,00 (2H, d, J=9,3Hz), 9,21 (1H,
brs).
(1) Utilizando
1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona
(2,50 g), y 4-trifluorometilanilina (2,12 g), y de
la misma manera que en el Ejemplo 144 (1), se obtuvo
1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometilfenil)aminopiperidina
(2,23 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,23 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 144 (2), se obtuvo
4-(4-trifluorometilfenil)aminopiperidina
(1,36 g).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(447 mg) y el compuesto del título (500 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-trifluorometilfenil)-aminopiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(775 mg) como un sólido blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(774 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (514 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,95
(2H, m), 2,05-230 (2H, m), 2,25-2,55
(2H, m), 2,95-3,30 (6H, m),
3,40-4,15 (5H, m), 4,50-4,80 (4H,
m), 6,72 (2H, d,J=8,7Hz), 9,21 (1H, brs).
(1) Utilizando
1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona
(3,00 g) y 4-cloroanilina (1,92 g), y de la misma
manera que en el Ejemplo 144 (1), se obtuvo
1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorofenil)aminopiperidina
(2,77 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,76 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 144 (2), se obtuvo
4-(4-clorofenil)aminopiperidina (1,07 g).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(725 mg) y el compuesto del título (500 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-clorofenil)aminopiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(553 mg) como un aceite.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(550 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (416 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,99
(2H, m), 2,05-2,35 (3H, m),
2,95-3,25 (5H, m), 3,26-4,15 (8H,
m), 4,48-4,82 (3H, m), 6,58-6,85
(2H, m), 7,08-7,20 (2H, m), 9,22 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (254 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-(5-ciano-2-piridil)aminopiperidina
(155 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-piridil)-aminopiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(225 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(924 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (219 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,99
(2H, m), 2,02-2,20 (2H, m),
2,21-2,45 (2H, m), 2,98-3,23 (5H,
m), 3,75-4,20 (7H, m), 4,55-4,86
(3H, m), 6,55-6,62 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=9,0Hz),
8,42 (1H, s), 9,22 (1H, brs).
(1) Se disolvió en
1,2-dicloroetano (75 ml)
3-[(2S,4S)-4-(4-anilinopiperidino)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 148 (3), 1,18 g], y se añadieron a ello
triacetoxiborohidruro de sodio (5,32 g), ácido acético (0,73 ml) y
solución de formaldehído al 37% (5,0 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
añadió a agua, y se extrajo la mezcla con cloroformo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(N-metilanilino)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(967 mg).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(965 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (618 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,75-2,35
(6H, m), 2,78-3,28 (9H, m),
3,40-4,15 (6H, m), 4,48-4,85 (3H,
m), 7,20-7,75 (5H, m), 9,22 (1H, brs), 9,22 (1H,
brs).
(1) El compuesto del título (593 mg) del Ejemplo
de Referencia 12 se disolvió en metanol (10 ml), y se añadieron a
ello
4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina
(500 mg), ácido acético (113 \mul) y cianoborohidruro de sodio
(124 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 21
h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla
con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El
disolvente se evaporó a presión reducida para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(428 mg) como un sólido blanco.
(2) Se añadió ácido fórmico (10 ml) al compuesto
arriba mencionado (427 mg). Se agitó la mezcla a la temperatura
ambiente durante 21 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y
el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (78
mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,81-1,85
(2H, m), 2,05-2,19 (3H, m),
3,00-4,06 (12H, m), 4,45-4,71 (3H,
m), 5 60 (1H, brs), 7,42-7,50 (4H, m).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
4-etoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)piperidina
(414 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-etoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(742 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (321 mg) se
disolvió en etanol (4 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,6 M (1 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado se recogió
por filtración para dar el compuesto del título (218 mg) como un
polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,14 (3H, t, J=6,8Hz),
2,05-2,28 (2H, m), 2,58-2,67 (2H,
m), 2,83-3,16 (5H, m), 3,5-4,15
(10H, m), 4,42-4,73 (3H, m),7,24 (2H, t, J=8,8Hz),
7,34 (2H, brs), 9,1 (1H, brs), 10,35 (1H, brs), 11,95 (1H, brs).
(1) Se disolvió
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
(7,88 g) en
N-metil-2-pirrolidina
(50 ml) y se añadieron sucesivamente diisopropiletilamina (9,58 ml)
y 4-fluoronitrobenceno (7,06 g). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió la mezcla de
reacción a agua con hielo, y el sólido precipitado se recogió por
filtración para dar
N-(4-nitrofenil)-4-piperidonaetilenocetal
(10,6 g) como un polvo amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (9,25 g) se
suspendió en acetona (100 ml), y se añadieron sucesivamente ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (7,32 g) y ácido
clorhídrico (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 18 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa de
hidróxido de sodio y el precipitado se recogió por filtración para
dar
[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]amina
(6,48 g) como un polvo amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(6,17 g) y el compuesto del título (4,22 g) del Ejemplo de
Referencia 10, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(7,26 g).
(4) El compuesto arriba mencionado (524 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,07 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,04 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (406 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,53-1,79
(2H, m), 2,02-2,25 (3H, m),
2,88-3,01 (5H, m), 3,35-3,96 (5H,
m), 3,96-4,28 (3H, m), 4,39-4,78
(3H, m) 7,08 (2H, d, J=9,6Hz), 8,07 (2H, d, J=9,3Hz).
(1) Utilizando
3-{(2S.4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,
3-tiazolidina [producto del Ejemplo 156 (3), 1,01 g], y de la misma manera que en el Ejemplo 64 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{N-metil-N-[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]amino}-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,04 g).
3-tiazolidina [producto del Ejemplo 156 (3), 1,01 g], y de la misma manera que en el Ejemplo 64 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{N-metil-N-[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]amino}-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (1,04 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (1,04 g) se
disolvió en metanol (4 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (2 ml).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se
lavó con etanol para dar el compuesto del título (0,555 g) como un
polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,50-1,90
(2H, m), 1,95-2,40 (3H, m), 2,68 (3H, s),
2,80-3,25 (5H, m), 3,25-3,98 (5H,
m), 4,02-4,37 (3H, m), 4,75 (3H, m), 8,07 (2H, d,
J=9,3Hz).
(1) El producto (1,01 g) del Ejemplo 156 (3) se
disolvió en
N-metil-2-pirrolidona
(6 ml), y se añadieron a ello bromuro de
4-cianobencilo (0,392 g) y diisopropiletilamina
(1,05 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 8 h con calentamiento.
La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{N-(4-cianofenilmetil)-N-[1-(4-nitrofenil)-4-piperidinil]amino}-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,685 g) como un aceite amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,04 g) se
disolvió en acetato de etilo (4,41 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (2,20 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió
la mezcla de reacción a solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice y se disolvió en
cloroformo. Se añadió ácido clorhídrico-acetato de
etilo 4 M (0,309 ml) y el precipitado se recogió por filtración
para dar el compuesto del título (0,249 g) como un polvo
amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,34-2,35
(5H, m), 2,45-3,20 (7H, m),
3,20-4,25 (8H, m), 4,35-4,80 (3H,
m), 7,01 (2H, d, J=9,6Hz), 7,50-7,90 (4H, m), 8,03
(2H, d, J=9,3Hz), 8,87 (1H, brs), 10,24 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (450 mg) del Ejemplo
de Referencia 12, 1-metilpiperazina (0,20 ml) y
ácido acético (0,09 ml) se disolvieron en
1,2-dicloroetano (8 ml), y se añadió a ello
triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 h. Se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(526 mg), como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (522 mg) se
disolvió en metanol (25 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-metanol 1,5 M (25 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 38 h. Se concentró la mezcla
de reacción a presión reducida y se añadió acetato de etilo al
residuo. El precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (355 mg) como polvo blanco.
^{1}H-HMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,88-2,03
(1H, m), 2,79 (3H, s), 2,80-2,94 (1H, m),
2,98-3,93 (15H, m), 4,43-4,77 (3H,
m), 9,10 (1H, brs), 10,78 (1H, brs), 11,5 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
y 1-fenilpiperazina (0,27 ml) de la misma manera que
en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenil-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(566 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (442 mg) se
disolvió en ácido clorhídrico-metanol 1,5 M (10 ml)
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 h. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió
acetato de etilo al residuo. El precipitado se recogió por
filtración para dar el compuesto del título (418 mg) como polvo
blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (1H, q, J=11,2Hz),
2,94-3,95 (15H, m), 4,03-4,18 (1H,
m), 4,44-4,77 (3H, m), 6,89 (1H, t, J=7,3Hz), 7,03
(2H, d, J=8,0Hz), 7,28 (2H, dd, J=8,0, 7,3Hz), 9,23 (1H, brs), 10.94
(1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (565 mg)
del Ejemplo de Referencia 14 y 1-fenilpiperazina
(0,37 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenil-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(832 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (700 mg) se
disolvió en metanol (50 ml) y cloroformo (50 ml), y se añadieron al
mismo ácido clorhídrico-metanol 1,5 M (50 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días. Se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió
metanol al residuo. El sólido precipitado se recogió por filtración
para dar el compuesto del título (632 mg) como polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,73-1,98
(4H, m), 2,29 (1H, q, J=11,6Hz), 2,93-4,18 (16H, m),
6,89 (1H, t, J=8,0Hz), 7,03 (2H, d, J=8,0Hz), 7,28 (2H, t, J=8,0Hz),
9,13 (1H, brs), 10,89 (1H, brs).
(1) El compuesto del título (437 mg) del Ejemplo
de Referencia 12, 1-bencilpiperazina (303 mg), y
ácido acético (0,085 ml) se disolvieron en
1,2-dicloroetano (6 ml), y se añadió a ello
triacetoxiborohidruro de sodio (650 mg). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y
se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-4-(4-bencil-1-piperazinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(556 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (546 mg) se
disolvió en metanol (16 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 M (8 ml).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. El
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (412 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,79-1,89
(1H, m), 2,76-2,84 (1H, m),
2,90-3,90 (15H, m), 4,35 (2H, s),
4,45-4,73 (3H, m), 7,45-7,47 (3H,
m), 7,62-7,65 (2H, m), 8,99 (1H, brs), 10,45 (1H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (402 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-difenilmetilpiperazina (405 mg), y de la misma
manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(470 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(470 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (449 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,94-2,01
(1H, m), 2,79-2,85 (1H, m),
3,03-3,92 (15H, m), 4,43-4,73 (3H,
m),,4,48 (1H, brs), 7,30-7,44 (6H, m), 7,88 (4H,
brs), 9,09 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (485 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-cianofenil)piperazina (335 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-cianofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(492 mg) como un polvo blanco.
(2) Se añadió ácido fórmico (8 ml) al compuesto
arriba mencionado (492 mg). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 días. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo. El
extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a
presión reducida, y se purificó el residuo por cromatografía con gel
de sílice. Se añadió ácido clorhídrico-acetato de
etilo 4 M y el precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (78 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,27
(1H, m), 2,95-3,16 (3H, m),
3,10-4,05 (13H, m), 4,47-4,74 (3H,
m), 7,13 (1H, d, J=8,8Hz), 7,65 (1H, d, J=8,8Hz), 9,13 (1H, brs),
10,61 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (411 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(3-trifluorometilfenil)piperazina (378
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(700 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(700 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (553 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,25-2,36
(1H, m), 3,00-4,10 (16H, m), 4,77 (3H, m), 7,17 (1H,
d, J=7,8Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 7,48 (1H, t,
J=7,8Hz), 9,25 (1H, brs), 10,82 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (513 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-metoxifenil)piperazina (394 mg), y de
la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(536 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(530 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (567 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,28-2,39
(1H, m), 3,00-3,17 (3H, m),
3,68-4,12 (13H, m), 3,71 (3H, s),
4,47-4,77 (3H, m), 6,89 (2H, d, J=9,0Hz), 7,05 (2H,
d, J=9,0Hz), 9,22 (1H, brs), 11,00 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (515 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-hidroxifenil)piperazina (366 mg), y de
la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(260 mg) como un sólido pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (259 mg) se
disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió a solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó.
El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadió a
ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 M, y el
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (15 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,18-2,28
(1H, m), 2,97-4,00 (16H, m), 6,73 (2H, d, J=8,7Hz),
6,96-6,99 (2H, m), 9,18 (1H, brs), 10,51 (1H,
brs).
(1) Se disolvió piperazina (12,9 g) en DMF (100
ml), y se añadió gota a gota una solución de
2-fluoronitrobenceno (7,06 g) en DMF (30 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de
reacción se añadió a agua y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua y se secó. El disolvente se
evaporó para dar 1-(2-nitrofenil)piperazina
(7,7 g) como un aceite rojo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(414 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-nitrofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(690 mg) como un aceite rojo.
\newpage
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(690 mg), y de la misma manera que en el ejemplo 161 (2), se obtuvo
el compuesto del título (433 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,19-2,40
(1H, m), 2,90-4,24 (16H, m),
4,44-4,80 (3H, m), 7,27 (1H, t, J=7,5Hz), 7,41 (1H,
d, J=7,8Hz), 7,68 (1H, t, J=7,2Hz), 7,92 (1H, d, J=8,1Hz).
(1) Utilizando el compuesto del título (465 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-nitrofenil)piperazina (385 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(688 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,79-1,99
(1H, m), 2,38-2,52 (1H, m),
2,52-2,74 (4H, m), 2,75-3,22 (3H,
m), 3,25-3,50 (5H, m),
3-60-4,20 (3H, m),
4,36-4,82 (3H, m), 6,82 (2H, d, J=9,4Hz), 8,12 (2H,
d, J=9,4Hz).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(560 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (511 g) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,23-2,32
(1H, m), 2,95-3,17 (3H, m),
3,57-4,04 (13H, m), 4,47-4,76 (3H,
m), 7,15 (2H, d, J=9,3Hz), 8,12 (2H, d, J=9,3Hz), 9,19 (1H, brs),
10,68 (1H, brs); [-]_{D}^{24} -35 (c 1,0, H_{2}O).
(1) Utilizando el compuesto del título (409 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-fluorofenil)piperazina (300 mg), y de
la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(404 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(402 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (371 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,28-2,39
(1H, m), 3,00-4,10 (16H, m),
4,47-4,76 (3H, m), 7,02-7,14 (4H,
m), 9,20 (1H, brs), 10,79 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (430 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(2-clorofenil)piperazina (338 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(687 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(687 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (531 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,28-2,38
(1H, m), 2,97-4,15 (16H, m),
4,47-4,77 (3H, m), 7,12 (1H, td, J=4,8, 1,5Hz), 7,21
(1H, dd, J=4,8, 1,5Hz), 7,35 (1H, td, J=8,1, 1,5Hz), 7,46 (1H, dd,
J=8,1, 1,5Hz), 9,30 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (476 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(3-clorofenil)piperazina (374 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(495 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(494 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (426 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,22-2,32
(1H, m), 2,97-4,06 (16H, m), 4,76 (3H, m), 6,88 (1H,
dd, J=8,1, 1,8Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,1, 1,8Hz), 7,07 (1H, d,
J=1,8Hz), 7,27 (1H, t, J=8,1Hz), 9,24 (2H, brs).
\global\parskip0.900000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (473 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-clorofenil)piperazina (372 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(564 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(554 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (533 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,25-2,35
(1H, m), 2,98-3,94 (15H, m),
4,04-4,10 (1H, m), 4,45-4,75 (3H,
m), 7,05 (2H, d, J=9,0Hz), 7,30 (2H, d, J=9,0Hz), 9,19 (1H, brs),
10,63 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (332 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-bromofenil)piperazina (300 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-bromofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(390 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(388 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (341 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,18-2,27
(1H, m), 2,95-4,06 (16H, m),
4,47-4,74 (3H, m), 6,98 (2H, d, J=8,8Hz), 7,40 (2H,
d, J=8,8Hz), 9,15 (1H, brs), 10,50 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (561 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(3,4-dicianofenil)piperazina (475 mg), y
de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,4-dicianofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(945 mg) como un polvo amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(935 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 167 (2), se obtuvo
el compuesto del título (508 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,18-2,28
(1H, m), 2,93-3,90 (16H, m),
4,46-4,75 (3H, m), 7,41 (1H, dd, J=9,0, 2,7Hz), 7,72
(1H, d, J=2,7Hz), 7,90 (1H, d, J=9,0Hz), 9,19 (1H, brs), 10,63 (1H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (540 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(3,4-diclorofenil)piperazina (500 mg), y
de la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(540 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(540 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (537 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,22-2,32
(1H, m), 2,97-4,06 (16H, m),
4,47-4,76 (3H, m), 7,03 (1H, dd, J=9,0, 2,7Hz), 7,27
(1H, d, J2,7Hz), 7,46 (1H, d, J=9,0Hz), 9,20 (1H, brs), 10,70 (1H,
brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (481 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(3,5-diclorofenil)piperazina (444 mg), y
de la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,5-diclorofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(523 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(520 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (442 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,30
(1H, m), 2,97-4,06 (16H, m),
4,47-4,75 (3H, m), 6,97 (1H, s), 7,07 (2H, s), 9,20
(1H, brs), 10,60 (1H, brs).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (400 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-nitro-1-naftil)piperazina
(414 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-nitro-1-naftil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(600 mg) como un polvo amarillo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(596 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (449 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,29-2,39
(1H, m), 3,00-3,18 (3H, m),
3,57-4,17 (13H, m), 4,48-4,78 (3H,
m), 7,29 (1H, d, J=8,7Hz), 7,73 (1H, t, J=7,8Hz), 7,83 (1H, t,
J=7,8Hz), 8,27 (1H, d, J=8,4Hz), 8,36 (1H, d, J=8,4Hz), 8,52 (1H, d,
J=8,7Hz), 9,20 (1H, brs), 10.60 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (426 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(2-piridil)piperazina (0,26 ml), y de la
misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(375 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(374 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (466 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,26-2,37
(1H, m), 3,00-3,16 (3H, m),
3,43-4,06 (13H, m), 4,47-4,78 (3H,
m), 6,98 (1H, t, J=6,0Hz), 7,35 (1H, d, J=9,0Hz), 7,96 (1H, td,
J=9,0,1,5 Hz), 8,13 (1H, dd, J=6,0, 1,5Hz), 9,23 (1H, brs), 10,98
(1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (601 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-piridil)piperazina (326 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(366 mg).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(366 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 161 (2), se obtuvo
el compuesto del título (133 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,03-2,30
(1H, m), 2,79-4,30 (16H, m),
4,40-4,80 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=7,5Hz), 8,34 (2H,
d, J=7,2Hz), 9,15 (1H, brs), 10,80 (1H, brs), 14,00 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (494 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-ciano-2-piridil)piperazina
(371 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 154 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-ciano-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(431 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(424 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 167 (2), se obtuvo
el compuesto del título (194 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,32-2,39
(1H, m), 3,00-3,16 (3H, m),
3,25-4,07 (13H, m), 4,48-4,75 (3H,
m), 7,10 (1H, dd, J=5,1, 0,8Hz), 7,50 (1H, d, J=0,8Hz), 8,36 (1H, d,
J=5,1Hz), 9,22 (1H, brs), 10,91 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (527 mg)
del Ejemplo de Referencia 14 y
1-(4-ciano-2-piridil)piperazina
(422 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-ciano-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}pirrolidina
(502 mg) como un sólido amarillo claro.
\newpage
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(491 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 167 (2), se obtuvo
el compuesto del título (134 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,96
(4H, m), 2,25-2,30 (1H, m),
2,98-3,02 (1H, m), 3,20-3,56 (10H,
m), 3,70-3,72 (2H, m), 4,04-4,08
(1H, m), 4,30-4,54 (2H, m),
4,50-4,54 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J=5,1, 0,8Hz), 7,50
(1H, d, J=0,8Hz), 8,36 (1H, d, J=5,1Hz), 9,12 (1H, brs), 10,73 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (740 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(5-ciano-2-piridil)piperazina
(516 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 154 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(772 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,86-1,98
(1H, m), 2,45-2,60 (5H, m),
2,83-3,25 (3H, m), 3,31-3,39 (1H,
m), 3,60-3,79 (5H, m), 3,81-3,99
(2H, m), 4,40-4,85 (3H, m), 6,58 (1H, d, J=9,0Hz),
7,61 (1H, dd, J=9,0, 2,1Hz), 8,40 (1H, d, J=2,1Hz).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(744 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 167 (2), se obtuvo
el compuesto del título (212 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,28-2,39
(1H, m), 2,97-3,16 (3H, m),
3,35-4,10 (13H, m), 4,47-4,76 (3H,
m), 7,11 (1H, d, J=9,3Hz), 7,98 (1H, dd, J=9,3, 2,1Hz), 8,57 (1H, d,
J=2,1Hz), 9,25 (1H, brs), 10,91 (1H, brs); [-]_{D}^{23} -32 (c
1,0, H_{2}O) .
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspendió piperazina (12,9 g) en
N-metil-2-pirrolidona
(130 ml), y se añadió gota a gota una solución de
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(9,08 g) en
N-metil-2-pirrolidona
(30 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h.
Se añadió la mezcla de reacción a agua y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó. El
disolvente se evaporó a presión reducida para dar
1-(5-trifluorometil-2-piridil)piperazina
(11,5 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(462 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-trifluorometil-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(379 mg) como un aceite.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(368 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 161 (2), se obtuvo
el compuesto del título (276 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,48
(1H, m), 2,87-5,00 (19H, m), 7,14 (1H, d, J=9,0Hz),
7,92 (1H, dd, J=9,3, 2,4Hz), 1,49 (1H, d, J=0,6Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
2-cloro-5-nitropiridina
(7,93 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 184 (1), se obtuvo
1-(5-nitro-2-piridil)piperazina
(9,3 g) como un polvo amarillo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(416 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-nitro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(754 mg) como un polvo amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(693 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 161 (2), se obtuvo
el compuesto del título (475 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,34
(1H, m), 2,75-4,10 (16H, m),
4,40-4,80 (3H, m), 7,09 (1H, d, J=9,6Hz), 8,32 (1H,
dd, J=9,6, 3,0Hz), 9,01 (1H, d, J=3,0Hz), 9,18 (1H, brs), 10,50 (1H,
brs).
(1) Utilizando
1-(5-nitro-2-piridil)piperazina
[producto del Ejemplo 185 (1), 625 mg] y el compuesto del título
(565 mg) del Ejemplo de Referencia 14, y de la misma manera que en
el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-nitro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}pirrolidina
(632 mg) como un polvo amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (522 mg) se
disolvió en metanol (10 ml) y se añadió a ello cloroformo (2,5 ml)
y ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 M (5 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó
con etanol para dar el compuesto del título (395 mg) como un polvo
amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,04
(4H, m), 2,09-2,36 (1H, m), 3,07 (1H, m),
3,20-5,00 (14H, m), 7,11 (1H, d, J=9,6Hz), 8,33 (1H,
dd, J=9,6, 3,0Hz), 9,02 (1H, d, J=2,7Hz), 9,11 (1H, brs), 10,80 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (340 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(5-cloro-2-piridil)piperazina
(268 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-cloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(421 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(418 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (262 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,26-2,31
(1H, m), 2,97-4,40 (16H, m),
4,47-4,73 (3H, m), 7,03 (1H, d, J=9,1Hz), 7,71 (1H,
dd, J=9,1, 2,5Hz), 8,18 (1H, d, J=2,5Hz), 9,18 (1H, brs), 10,57 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto del título (488 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(2-quinolil)piperazina (416 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(724 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(720 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (560 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,30
(1H, m), 2,96-3,17 (3H, m),
3,64-4,40 (13H, m), 4,47-4,76 (3H,
m), 7,50 (1H, t, J=7,5Hz), 7,60 (1H, d, J=9,6Hz), 7,77 (1H, t,
J=7,8Hz), 7,93 (1H, d, J=7,5Hz), 8,15-8,20 (1H, m),
8,44 (1H, d, J=9,6Hz), 9,21 (1H, brs), 10,68 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se fundió piperazina (13,2 g) por
calentamiento a 140ºC, y se añadió a la misma
4-cloroquinolina (2,5 g). La mezcla se agitó a
140ºC durante 30 min. Se añadió la mezcla de reacción a agua con
hielo, y se extrajo la mezcla con cloroformo para dar
1-(4-quinolil)piperazina (3,45 g) como un
aceite amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(469 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(995 mg).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(995 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (392 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,16-2,40
(1H, m), 2,70-4,30 (16H, m),
4,40-4,80 (3H, m), 7,37 (1H, d, J=6,9Hz), 7,77 (1H,
t, J=8,1Hz), 8,04 (1H, t, J=8,4Hz), 8,21 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,85
(1H, d, J=6,9Hz).
(1) Utilizando el compuesto del título (606 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(1-isoquinolil)piperazina (692 mg), y de
la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-isoquinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(216 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(215 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (99 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,25-2,30
(1H, m), 3,00-3,17 (3H, m),
3,59-3,95 (12H, m), 4,13-4,18 (1H,
m), 4,49-4,77 (3H, m), 7,59 (1H, d, J=6,1Hz),
7,71-7,74 (1H, m), 7,86-7,89 (1H,
m), 8,02 (1H, d, J=8,2Hz), 2,08 (1H, d, J=6,1Hz), 8,21 (1H, d,
J=8,5Hz), 9,25 (1H, brs), 10,89 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (0,655 g)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(2-trifluorometil-4-quinolil)piperazina
(0,735 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,23 g) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (4,5H, s), 1,41 (4,5H,
s), 1,55-1,64 (1H, m), 2,60-2,78
(5H, m), 2,90-3,15 (4H, m),
3,33-3,38 (4H, m), 3,67-3,85 (3H,
m), 4,04-4,69 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,70 (1H, t,
J=8,1Hz), 7,81-7,87 (1H, m), 8,07 (2H, d,
J=8,4Hz).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,23 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (1,06 g) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,28-2,38
(1H, m), 3,00-3,18 (3H, m),
3,48-4,15 (13H, m), 4,48-4,78 (3H,
m), 7,39 (1H, s), 7,75 (1H, t, J=7,5Hz), 7,89 (1H, t, J=7,5Hz),
8,11-8,16 (2H, m), 9,23 (1H, brs), 10,68 (1H, brs);
[-]_{D}^{24} -32 (c 1,0, H_{2}O).
(1) Utilizando 2-clorobenzoxazol
(7,68 g) y piperazina (12,9 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 168 (1), se obtuvo
1-(2-benzoxazolil)piperazina (2,4 g) como un
sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(610 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-benzoxazolil)-1-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(526 mg) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(416 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (286 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,42
(1H, m), 2,89-3,20 (3H, m),
3,25-4,35 (13H, m), 4,40-4,80 (3H,
m), 7,10 (1H, td, J=7,5, 1,2Hz), 7,22 (1H, td, J=7,8, 1,2Hz), 7,37
(1H, dd, J=7,8, 0,6Hz), 7,47 (1H, d, J=7,8Hz), 9,25 (1H, brs), 11,00
(1H, brs).
(1) Utilizando
2-clorobenzotiazol (8,48 g) y piperazina (43,1 g), y
de la misma manera que en el Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(2-benzotiazolil)piperazina (10,9 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(482 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(798 mg) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(606 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (591 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,44
(1H, m), 2,90-3,20 (3H, m),
3,35-4,30 (13H, m), 4,42-4,82 (3H,
m), 7,16 (1H, t, J=7,2Hz), 7,35 (1H, t, J=7,2Hz), 7,55 (1H, d,
J=7,8Hz), 7,86 (1H, d, J=7,5Hz), 9,25 (1H, brs), 10,90 (1H,
brs).
(1) Utilizando
5-clorobenzofurazano (0,500 g) y piperazina (2,79
g), y de la misma manera que en el Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(benz-2-oxa-1,3-diazol-5-il)piperazina
(0,433 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(433 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(benz-2-oxa-1,3-diazol-5-il)-1-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(500 mg) como un polvo amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(438 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (409 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,40
(1H, m), 2,80-4,30 (16H, m), 4,80 (3H, m), 7,02 (1H,
s), 7,72 (1H, dd, J=9,9, 1,5Hz), 7,94 (1H, d, 9,9Hz).
(1) Utilizando el compuesto del título (454 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-nitrobenzoil)piperazina (426 mg), y de
la misma manera que en el Ejemplo 162 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-nitrobenzoil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(500 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(496 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 162 (2), se obtuvo
el compuesto del título (242 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,15-2,22
(1H, m), 2,90-2,94 (1H, m),
3,07-3,93 (15H, m), 4,46-4,73 (3H,
m), 7,75 (2H, d, J=8,6Hz), 8,32 (2H, d, J=,8,6Hz), 9,15 (1H, brs),
10,63 (1H, brs).
(1) Se disolvió homopiperazina (15,0 g) en
N-metil-2-pirrolidina
(50 ml), y se añadió a ello 4-fluoronitrobenceno
(7,06 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
min. La mezcla de reacción se añadió a agua con hielo, y el
precipitado se recogió por filtración para dar
N-(4-nitrofenil)-1,4-diazepam
(10,9 g) como un polvo amarillo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(443 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-nitrofenil)-1,4-diazepam-1-il]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(429 mg) como un polvo amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(398 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 161 (2), se obtuvo
el compuesto del título (118 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-2,60
(3H, m), 2,70-4,20 (12H, m),
4,38-4,78 (3H, m), 6,89 (2H, d, J=9,3Hz), 8,09 (2H,
d, J=9,3Hz).
(1) Utilizando
4-cloro-2-trifluorometilquinolina
(5,00 g), y homopiperazina (20,7 g), y por reacción de la misma
manera que en el Ejemplo 196 (1) a 60ºC, se obtuvo
N-(2-trifluorometil-4-quinolil)-1,4-diazepam
(6,11 g) como un sólido amarillo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,83 g) y el compuesto del título (0,703 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-trifluorometil-4-quinolil)-1,4-diazepam-1-il]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,35 g) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,35 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (1,21 g) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,19-2,49
(3H, m), 2,96-3,19 (3H, m),
3,30-4,28 (13H, m), 4,48-4,76 (3H
,m), 7,17 (1H, s), 7,67 (1H, t, J=7,6Hz), 7,83 (1H, t, J=7,6Hz),
8,05-8,10 (2H, m), 9,14 (1H, brs), 10,91 (1H, brs),
12,51 (1H, brs).
(1) Utilizando
1-piperazinaetanol (147 mg) y el compuesto del
título (307 mg) del Ejemplo de Referencia 12, y de la misma manera
que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(354 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(350 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 132 (2), se
realizó la desprotección. Se evaporó el disolvente a presión
reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml). Se
añadieron a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo
4 M (1,0 ml), y el sólido precipitado se recogió por filtración
para dar el compuesto del título (158 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,91 (1H, m),
2,78-3,93 (20H, m), 4,46-4,74 (3H,
m), 8,97 (1H, brs), 10,80 (1H, brs), 11,97 (1H, brs).
(1) Utilizando
N-benciloxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina
(25,0 g), y de la misma manera que en los Ejemplos de Referencia 9
y 12, se obtuvo
3-((2S)-1-benciloxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(10,9 g) como cristales blancos.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(4,05 g) y
1-terc-butoxicarbonilpiperazina
(2,48 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(4,64 g) como un polvo blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (4,04 g) se
desprotegió de la misma manera que en el Ejemplo 132 (2). El
disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla
se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó y se concentró a
presión reducida para dar
3-[(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-(1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(3,10 g) como un polvo blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (405 mg) y
trietilamina (170 \mul) se disolvieron en cloroformo (4 ml), y se
añadió a ello cloruro de pivaloílo (126 \mul) a la temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió agua a la
mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. El
extracto se secó y la mezcla se concentró a presión reducida para
dar
3-[(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-(4-pivaloil-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(430 mg) como un polvo blanco.
(5) El compuesto arriba mencionado (423 mg) se
disolvió en ácido trifluoroacético, y se añadió a ello tioanisol
(0,6 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 21
horas. Se añadió dietiléter a la mezcla de reacción, y el sólido
precipitado se recogió por filtración, y se purificó por HPLC. Se
convirtió éste en hidrocloruro con ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M, para dar el
compuesto del título (95 mg), como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (9H, s),
2,12-2,33 (1H, m), 2,85-4,05 (16H,
m), 4,48-4,73 (3H, m), 9,08 (1H, brs), 10,73 (1H,
brs).
(1) Utilizando
3-[(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-(1-piperazinil)-2-pirrolidinil-carbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 199 (3), 405 mg] y clorocarbonato de metilo
(79 \mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 199 (4), se
obtuvo
3-[(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-(4-metoxicarbonil-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(413 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(407 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 199 (5), se obtuvo
el compuesto del título (43 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,13-2,43
(1H, m), 2,85-4,05 (16H, m), 3,63 (3H, s),
4,47-4,74 (3H, m), 9,08 (1H, brs), 10,73 (1H,
brs).
(1) Utilizando el producto (405 mg) del Ejemplo
199 (3) y clorocarbonato de isobutilo (133 \mul), y de la misma
manera que en el Ejemplo 199 (4), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-(4-isobutiloxicarbonil-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(421 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(416 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 199 (5), se obtuvo
el compuesto del título (59 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (6H, d, J=6,8Hz),
1,81-1,97 (1H, m, 2,19-2,39 (1H, m),
2,90-4,20 (16H, m), 3,83 (2H, d, J=6,5Hz),
4,47-4,74 (3H, m), 9,12 (1H, brs), 11,07 (1H,
brs).
(1) Utilizando
1-benciloxicarbonilpiperazina (217 mg) y el
compuesto del título (307 mg) del Ejemplo de Referencia 12, y de la
misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-4-(4-benciloxicarbonil-1-piperazinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(500 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(490 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (399 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,30
(1H, m), 1,70-4,20 (16H, m),
4,46-4,73 (3H, m), 5,11 (2H, s),
7,31-7,42 (5H, m), 9,06 (1H, brs), 10,67 (1H, brs),
12,50 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (405 mg) del Ejemplo
199 (3) e isocianato de ciclohexilo (127 \mul), y de la misma
manera que en el Ejemplo 199 (4), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-(4-ciclohexilaminocarbonil-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(296 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(296 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 199 (5), se obtuvo
el compuesto del título (85 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,00-1,29
(5H, m), 1,53-1,80 (5H, m),
2,12-2,32 (1H, m), 2,80-4,20 (17H,
m), 4,47-4,73 (3H, m), 6,48 (1H, brs), 9,09 (1H,
brs), 10,65 (1H, brs), 12,18 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (405 mg) del Ejemplo
199 (3) e isocianato de 2,6-dimetilfenilo (142
\mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 199 (4), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-[4-(2,6-dimetilfenil)aminocarbonil-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(517 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(503 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 199 (5), se obtuvo
el compuesto del título (166 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,15 (6H, s),
2,09-2,29 (1H, m), 2,85-4,20 (16H,
m), 4,48-4,73 (3H, m), 7,04 (3H, m), 8,16 (1H, s),
9,07 (1H, brs), 10,61 (1H, brs).
(1) Se disolvieron en diclorometano (100 ml)
1-terc-butoxicarbonilpiperazina
(2,22 g) y trietilamina (2,0 ml), y se añadió a ello cloruro de
8-quinolinasulfonilo (2,71 g). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió solución de ácido
cítrico al 10% a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con
cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró
a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20
ml), y se añadió a ello ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, y se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla
se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó y se concentró a
presión reducida para dar
1-(8-quinolinasulfonil)piperazina (0,73 g)
como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,725 g) y el compuesto del título (0,714 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(8-quinolinasulfonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,34 g) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,34 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (0,56 g) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,01-2,21
(1H, m), 2,80-3,95 (16H, m),
4,43-4,72 (3H, m), 7,74 (1H, dd, J=8,3, 4,2Hz), 7,79
(1H, t, J=7,9Hz), 8,35-8,40 (2H, m), 8,58 (1H, dd,
J=8,3, 1,7Hz), 9,00 (1H, brs), 9,06 (1H, dd, J=4,2, 1,7Hz), 10,60
(1H; brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
1-(9-fluorenilmetoxicarbonil)piperazina (1,47
g) y el compuesto del título (1,30 g) del Ejemplo de Referencia 12,
y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,68 g), como un polvo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,68 g) se
disolvió en diclorometano (30 ml), y se añadió piperidina (1,5 ml)
a ello a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 h. El
disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(206 mg) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(202 mg) y
1-etoxicarbonil-4-piperidona
(90 \mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-etoxicarbonil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(168 mg) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(168 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (113 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (3H, t, J=7,1Hz),
1,53-1,65 (2H, m), 1,81-1,95 (1H,
m), 2,01-2,21 (2H, m), 2,70-4,20
(21H, m), 4,04 (2H, q, J=7,1Hz), 4,47-4,73 (3H, m),
8,89 (1H, brs), 10,39 (1H, brs), 11,46 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió en
N-metil-2-pirrolidona
(20 ml)
3-((2S,4R)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 15, 1 g), y se
añadieron a ello
N,N-bis{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-4-nitroanilina
(1,27 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,73 ml). La
mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h con calentamiento. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se lavó con salmuera y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina.
(2) Se disolvió este producto en metanol (20 ml)
y cloroformo (10 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (10 ml). La mezcla
se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo y
el extracto se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar una base libre (161
mg) del compuesto del título. Se disolvió éste en etanol (5 ml), y
se añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo
4 M (0,21 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida para dar
el compuesto del título (128 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,22-2,46
(1H, m), 2,75-2,99 (1H, m),
3,00-3,20 (2H, m), 3,20-4,30 (13H,
m) , 4,40-5,07 (3H, m), 7,16 (2H, d, J=9,3Hz), 8,12
(2H, d, J=9,3Hz).
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1-(4-trifluorometilfenil)piperazina (414
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-trifluorometilfenil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(772 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (766 mg) se
disolvió en metanol (5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-metanol 1,1 M (14 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, y se añadió acetato de
etilo al residuo. El sólido precipitado se recogió por filtración
para dar el compuesto del título (680 mg) como un polvo pardo
claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,27-2,40
(1H, m), 2,96-4,16 (16H, m),
4,46-4,77 (3H, m), 7,18 (2H, d, J=8,8), 7,58 (2H, d,
J=8,8), 9,22 (1H, brs), 10,73 (1H, brs).
(1) Se fundió piperazina (125 g) por
calentamiento a 150ºC y se añadió a ello
2-cloro-3-cianopiridina
(20,0 g). La mezcla se agitó a 110ºC durante 2 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo.
El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión
reducida para dar
1-3-ciano-2-piridil)piperazina
(24,2 g) como un sólido pardo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,621 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-ciano-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,42 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41( 4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,83-1,97
(1H, m), 2,40-2,51 (1H, m),
2,51-2,,72 (4H, m), 2,82-3,22 (3H,
m), 3,33 (1H, t, J=9,9Hz), 3,35-4,14 (7H, m),
4,38-4,79 (3H, m), 6,76 (1H, dd, J=7,6, 4,7Hz), 7,77
(1H, dd, J=7,6, 1,7Hz), 8,34 (1H, dd, J=4,7, 1,7Hz).
(3) El compuesto arriba mencionado (1,42 g) se
disolvió en acetato de etilo (7,5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (7,5 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (1,00 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,26-2,40
(1H, m), 2,93-3,18 (3H, m), 3,2-4,8
(16H, m), 7,09 (1H, dd, J=7,7, 4,8), 8,15 (1H, dd, J=7,7, 1,9), 8,49
(1H, dd, J=4,8, 1,9), 9,16 (1H, brs), 11,02 (1H, brs), 12,7 (1H,
brs).
(1) Se fundió piperazina (20,0 g) por
calentamiento a 140ºC y se añadió a ello
2,3-dicloropiridina (3,42 g). La mezcla se agitó a
120ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla se reacción y la
mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera,
se secó y se concentró a presión reducida para dar
1-(3-cloro-2-piridil)piperazina
(4,68 g) como un aceite pardo oscuro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,712 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-cloro-2-piridil-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,41 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,84-1,99
(1H, m), 2,40-2,51 (1H, m),
2,53-2,73 (4H, m), 2,79-3,18 (3H,
m), 3,28-3,45 (5H, m), 3,58-4,12
(3H, m), 4,38-4,78 (3H, m), 6,84 (1H, dd, J=7,7,
4,7Hz), 7,58 (1H, dd, J=7,7, 1,5 Hz), 8,18 (1H, dd, J=4,7,
1,5Hz).
(3) El compuesto arriba mencionado (1,40 g) se
disolvió en etanol (4 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 M (4 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 14 h. El sólido precipitado se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,14 g)
como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,30-2,43
(1H, m), 2,95-3,18 (3H, m), 3,2-4,2
(13H, m), 4,45-4,80 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J=7,8,
4,7Hz), 7,89 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 8,28 (1H, dd, J=4,7, 1,5Hz),
9,16 (1H, brs), 10,96 (1H, brs), 12,55 (1H, brs).
(1) Se disolvió
6-cloronicotinato de etilo (1,12 g) en DMF (30 ml),
y se añadieron a ello
1-terc-butoxicarbonilpiperazina
(1,24 g) y carbonato de potasio (1,00 g). La mezcla se agitó a 80ºC
durante 18 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio y salmuera, y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se
añadió a ello ácido trifluoro-acético a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y la mezcla
de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua (50 ml)
al residuo, y la mezcla se lavó con dietiléter. La capa acuosa se
basificó con solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio. La
mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y la mezcla
se concentró a presión reducida para dar
1-(5-etoxicarbonil-2-piridil)piperazina
(1,17 g) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,17 g) y el compuesto del título (1,47 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-etoxicarbonil-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(2,07 g) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,06 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (1,06 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (3H, t, J=7,1Hz),
2,23-2,43 (1H, m), 2,92-4,90 (19H,
m), 4,28 (2H, q, J=7,1Hz), 7,05 (1H, d, J=9,1Hz), 8,04 (1H, dd,
J=9,1, 2,3Hz), 8,69 (1H, d, J=2,3Hz), 9,13 (1H, brs), 10,91 (1H,
brs), 12,58 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico 6 M a
trihidrocloruro de
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-etoxicarbonil-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 211 (2), 1,00 g] y la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y
el residuo se purificó por HPLC. Se convirtió éste en hidrocloruro
con ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4
M para dar el compuesto del título (158 mg) como un polvo
blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,21-2,41
(1H, m), 2,90-4,90 (19H, m), 7,04 (1H, d, J=9,0Hz),
8,03 (1H, dd, J=9,0, 2,2Hz), 8,67 (1H, d, J=2,2Hz), 9,12 (1H, brs),
10,80 (1H, brs), 12,50 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
6-cloronicotinamida (5,00 g) y piperazina (27,6 g),
y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 196 (1) a 100ºC,
se obtuvo
1-(5-carbamoil-2-piridil)piperazina
(0,41 g) como un polvo amarillo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(370 mg) y el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo
de Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 170 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-
4-[4-(5-carbamoil-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (350 mg) como un sólido
blanco.
de Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 170 (1), se obtuvo 3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-
4-[4-(5-carbamoil-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (350 mg) como un sólido
blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(347 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (332 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,81-2,01
(1H, m), 2,93-4,10 (14H, m),
4,28-4,75 (5H, m), 7,08 (1H, d, J=9,0Hz), 7,26 (1H,
brs), 7,91 (1H, brs), 8,10 (1H, dd, J=9,0, 2,3Hz), 8,66 (1H, d,
J=2,3Hz), 9,12 (1H, brs), 10,87 (1H, brs), 12,51 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto del título (1,74 g) del Ejemplo
de Referencia 11 y trietilamina (1,0 ml) se disolvieron en
diclorometano (35 ml), y se añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (0,49 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se
agitó durante 3 h. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción
y se extrajo la mezcla con diclorometano. El extracto se lavó con
salmuera, se secó y se concentró a presión reducida para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(2,03 g) como un sólido pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,10 g) y
1-(5-ciano-2-piridil)piperazina
(1,12 g) se disolvieron en
1-metil-2-pirrolidona
(20 ml) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 12 horas. Se añadió la
mezcla de reacción a agua y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se concentró a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna para dar
3-{(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(170 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 2,07-2,20
(2H, m), 2,45-2,65 (4H, m),
3,00-3,40 (4H, m), 3,57-3,79 (5H,
m), 3,81-4,00 (2H, m), 4,45-4,83
(3H, m), 6,59 (1H, d, J=9,3Hz), 7,61 (1H, dd, J=9,3, 1,9Hz), 8,40
(1H, d, J=1,9Hz).
(3) El compuesto arriba mencionado (150 mg) se
suspendió en tetrahidrofurano (40 ml), y se añadió al mismo ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (40 ml). La mezcla
se agitó a 55ºC durante 5 h. Después de dejar enfriar, el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (130 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,26-2,45
(1H, m), 2,80-3,00 (1H, m),
3,28-1,94 (8H, m), 3,95-4,15 (3H,
m), 4,38-4,77 (3H, m), 4,84-5,01
(1H, m), 7,12 (1H, d, J=9,3Hz), 8,00 (1H, dd, J=9,3, 2,1Hz), 8,58
(1H, d, J=2,1Hz), 9,22 (1H, brs).
(1) Se fundió piperazina (40 g) por
calentamiento a 140ºC y se añadió a ella
2,3-dicloro-5-trifluorometilpiridina
(10 g). La mezcla se agitó a 120ºC durante 2 h. Se añadió agua a la
mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. El
extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión
reducida para dar
1-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)piperazina
(12,8 g) como un sólido pardo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,956 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,64 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,83-1,98
(1H, m), 2,38-2,50 (1H, m),
2,52-2,70 (4H, m) 2,78-3,19 (3H, m),
3,33 (1H, t, J=10,1Hz), 3,47-4,13 (7H, m),
4,37-4,81 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,38(1H,
s).
(3) El compuesto arriba mencionado (1,64 g) se
disolvió en etanol (4 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 M (4 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 5 días. El sólido precipitado se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,20 g)
como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,30-2,47
(1H, m), 2,92-4,2 (16H, m),
4,45-4,78 (3H, m), 8,31 (1H, d, J=1,9Hz), 8,63 (1H,
d, J=1,9Hz), 9,15 (1H, brs), 10,77 (1H, brs), 12,6 (1H, brs).
(1) Se disolvió ácido
5,6-dicloronicotínico (4,90 g) en etanol (40 ml), y
se añadió a ello cloruro de tionilo (2,0 ml) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, y se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
5,6-dicloronicotinato de etilo (4,85 g) como un
sólido blanco.
(2) Se fundió piperazina (19,0 g) por
calentamiento a 140ºC y se añadió a ella el compuesto arriba
mencionado (4,80 g). La mezcla se agitó a 120ºC durante 2 h. Se
añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con
cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró
a presión reducida para dar
1-(3-cloro-5-etoxicarbonil-2-piridil)piperazina
(5,64 g) como un sólido pardo oscuro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(5,12 g) y el compuesto del título (4,75 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-cloro-5-etoxicarbonil-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(7,53 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,38 (3H, t, J=7,1Hz), 1,41 (4,5H, s),,1,46 (4,5H, s),
1,83-1,98 (1H, m), 2,38-2,50 (1H,
m), 2,53-2,73 (4H, m), 3,20 (3H, m), 3,33 (1H, t,
J=10,3 Hz), 3,45-4,13 (7H, m), 4,36 (2H, q,
J=7,1Hz), 4,32-4,78 (3H, m), 8,11 (1H, d, J=1,8Hz),
8,14 (1H, d, J=1,8Hz).
(4) El compuesto arriba mencionado (1,00 g) se
disolvió en dicloroetano (10 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml). Se
añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4
M (2,25 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
1 hora. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (0,82 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (3H, t, J=7,1Hz),
2,26-2,40 (1H, m), 2,93-3,18 (3H,
m), 3,25-4,15 (13H, m), 4,32 (2H, q, J=7,1Hz),
4,4-4,78 (3H, m), 8,19 (1H, d, J=2,0Hz), 8,73 (1H,
d, J=2,0Hz), 9,16 (1H, brs), 10,78 (1H, brs), 12,5 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió en etanol (30 ml)
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-cloro-5-etoxicarbonil-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 216 (3), 6,49 g], y se añadió a ello una
solución acuosa (30 ml) de hidróxido de litio (0,59 g). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 19 h y se evaporó el
etanol a presión reducida. El concentrado se lavó con acetato de
etilo, y se añadió a ello ácido clorhídrico 1 M. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carboxi-3-cloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(2,64 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (4,5H, s), 1,41 (4,5H,
s), 1,97-2,15 (1H, m), 2,77-2,87
(1H, m), 2,95-4,25 (15H, m),
4,40-4,76 (3H, m), 8,16 (1H, d, J=2,0Hz), 8,71 (1H,
d, J=2,0Hz), 11,40 (1H, brs).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(500 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 216 (4), se obtuvo
el compuesto del título (437 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,27-2,42
(1H, m), 4,8 (16H, m), 8,17 (1H, d, J=2,0Hz), 8,71 (1H, d, J=2,0Hz),
9,16 (1H, brs), 10,95 (1H, brs), 12,60 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvieron en DMF (30 ml)
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carboxi-3-cloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 217 (1), 2,63 g] y cloruro de amonio (0,54
g), y se añadieron sucesivamente a ello
N-metilmorfolina (1,1 ml), HOBT (1,53 g) e
hidrocloruro de EDC (1,15 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carbamoil-3-cloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(2,50 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,45 (4,5H, s), 1,84-1,98
(1H, m), 2,39-2,52 (1H, m),
2,53-2,73 (4H, m), 2,78-3,18 (3H,
m), 3,34 (1H, t, J=10,0Hz), 3,45-4,13 (7H, m),
4,38-4,78 (3H, m), 5,87 (1H, brs), 6,17 (1H, brs),
8,07 (1H, d, J=2,0Hz), 8,56 (1H, d, J=2,0Hz).
(2) El compuesto arriba mencionado (683 mg) se
disolvió en etanol (2 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 M (2 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 22 h. El sólido precipitado se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (616 mg)
como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,26-2,42
(1H, m), 2,92-4,3 (16H, m),
4,46-4,78 (3H, m), 7,56 (1H, brs), 8,12 (1H, brs),
8,26 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 10,83 (1H, brs), 12,52
(1H, brs).
\global\parskip0.900000\baselineskip
(1) Se disolvieron en piridina (10 ml)
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carbamoil-3-cloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 218 (1), 1000 mg] e imidazol (195 mg), y se
añadió a ello oxicloruro de fósforo (0,35 ml) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 13 h y
se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-cloro-5-ciano-2-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(628 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,45 (4,5H, s), 1,83-1,98
(1H, m), 2,38-2,70 (5H, m),
2,80-3,20 (3H, m), 3,33 (1H, t, J=10,0Hz),
3,53-4,13 (7H, m), 4,37-4,82 (3H,
m), 7,73 (1H, d, J=1,9Hz), 8,37 (1H, d, J=1,9Hz).
(2) El compuesto arriba mencionado (622 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (1,5 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, y se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla
se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar un sólido blanco. Éste se disolvió en acetato de
etilo (6 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (0,9 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (388 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,26
(1H, m), 2,90-4,2 (16H, m),
4,47-4,78 (3H, m), 8,41 (1H, d, J=1,9Hz), 8,69 (1H,
d, J=1,9Hz), 9,13 (1H, brs), 10,81 (1H, brs), 12,57 (1H, brs).
(1) Se fundió piperazina (24,0 g) por
calentamiento a 140ºC y se añadió a ello
2,3,5-tricloropiridina (5,00 g). La mezcla se agitó
a 120ºC durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la
mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera,
se secó y se concentró a presión reducida para dar
1-(3,5-dicloro-2-piridil)piperazina
(6,43 g) como un sólido pardo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,832 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,5-dicloro-2-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,35 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,82-1,98
(1H, m), 2,38-2,50 (1H, m),
2,53-2,73 (4H, m), 2,78-3,22 (3H,
m), 3,28-3,44 (5H, m), 3,62-4,14
(3H, m), 4,38-4,80 (3H, m), 7,59 (1H, d, J=2,2Hz),
8,12 (1H, d, J=2,2Hz).
(3) El compuesto arriba mencionado (1,34 g) se
disolvió en etanol (3,5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 M (3,5 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido precipitado
se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,10 g)
como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,38
(1H, m) 2,90-4,15 (16H, m),
4,46-4,78 (3H, m), 8,15 (1H, d, J=2,3Hz), 8,73 (1H,
d, J=2,3Hz), 9,13 (1H, brs), 10,84 (1H, brs), 12,55 (1H, brs).
(1) Utilizando
1-(3,5-dicloro-4-piridil)piperazina
(0,766 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,53 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,82-1,98
(1H, m), 2,40-2,52 (1H, m),
2,55-2,72 (4H, m), 2,83-3,21 (3H,
m), 3,28-3,45 (5H, m), 3,62-4,14
(3H, m), 4,38-4,81 (3H, m), 8,33 (2H, s).
(2) El compuesto arriba mencionado (1,53 g) se
disolvió en acetato de etilo (7,5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 M (7,5 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 13 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (1,64 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,27-2,43
(1H, m), 2,95-4,2 (16H, m) 4,45-4,78
(3H, m), 8,52 (2H, s), 9,14 (1H, brs), 10,97 (1H, brs), 12,6 (1H,
brs).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió
1-terc-butoxicarbonilpiperazina
(5,02 g) en DMF (90 ml), y se añadió a ello dicetena (2,50 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 h y se evaporó
el disolvente a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida
para dar
1-acetoacetil-4-terc-butoxicarbonilpiperazina
(6,26 g) como un polvo pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (6,24 g) se
disolvió en etanol (500 ml), y se añadieron fenilhidrazina (2,27
ml) y ácido metanosulfónico (350 \mul) a la temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 14 h y se añadió piridina (6 ml) a la
mezcla de reacción. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo se disolvió en piridina (250 ml). Se añadió a ello
oxicloruro de fósforo (5,0 ml) a la temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y se acidificó el residuo con ácido clorhídrico diluido a
pH 3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio y con salmuera, y se secó. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
1-terc-butoxicarbonil-4-(3-metil-1-fenil-5-pirazolil)piperazina
(935 mg) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (935 mg) se
disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (5 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se
agitó durante 1,5 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y
se añadió agua (50 ml) al residuo. La mezcla se lavó con dietiléter.
La capa acuosa se basificó con solución acuosa de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se secó, y se evaporó a presión reducida para dar
1-(3-metil-1-fenil-5-pirazolil)piperazina
(584 mg) como un polvo pardo.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(584 mg) y el compuesto del título (604 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-metil-1-fenil-5-pirazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(846 mg) como un polvo amarillo claro.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(844 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (751 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,17 (3H, s),
2,18-2,38 (1H, m), 2,90-4,10 (16H,
m), 4,46-4,74 (3H, m), 5,93 (1H, s), 7,31 (1H, m),
7,47 (2H, m), 7,79 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,91 (1H, brs), 12,40
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió en etanol (300 ml)
1-acetoacetil-4-terc-butoxicarbonilpiperazina
[producto del Ejemplo 222 (1), 3,92 g], y se añadieron a ello
hidrocloruro de terc-butilhidrazina (1,81 g) y
tamices moleculares 3 A (10 g), a la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
piridina (200 ml), y se añadió a ello oxicloruro de fósforo (3,0
ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 24 h. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se acidificó
el residuo con ácido clorhídrico diluido a pH 3. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera,
y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
1-terc-butoxicarbonil-4-(1-3-butil-3-metil-5-pirazolil)piperazina
(886 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(880 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 222 (3), se obtuvo
1-(3-metil-1-terc-butil-5-pirazolil)piperazina
(607 mg) como un polvo amarillo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,607 g) y el compuesto del título (0,781 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-metil-1-terc-butil-5-pirazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,17 g) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,17 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (0,902 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,56 (9H, s), 2,09 (3H, s),
2,27-2,47 (1H, m), 2,90-4,20 (16H,
m), 4,48-4,78 (3H, m), 6,00 (1H, s), 9,12 (1H, brs),
11,12 (1H, brs), 12,49 (1H, brs).
(1) Se disolvió
1-benciloxicarbonilpiperazina (5,00 g) en acetona
(50 ml), y se añadió a ello isotiocianato de fenilo (2,9 ml) bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. El sólido precipitado se recogió por filtración
para dar
1-(anilinocarbotioil)-4-(benciloxicarbonil)piperazina
(5,08 g) como un polvo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (5,07 g) se
disolvió en metanol (100 ml), y se añadieron a ello diclorometano
(20 ml) y yoduro de metilo (1,4 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con
diclorometano, y el extracto se lavó con salmuera, se secó y se
concentró a presión reducida para dar
1-benciloxicarbonil-4-[(metiltio)feniliminometil]piperazina
(5,71 g) como un aceite ligeramente amarillo.
(3) El compuesto arriba mencionado (3,00 g) y
aminoacetaldehído-dimetil-acetal
(1,8 ml) se disolvieron en piridina (15 ml), y la mezcla se agitó a
100ºC durante 2 días con calentamiento. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con
cloroformo y el extracto se lavó con salmuera, se secó y se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido
clorhídrico 2 M (30 ml), y se calentó a 100ºC durante 2 horas. Se
añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
1-benciloxicarbonil-4-(1-fenil-2-imidazolil)piperazina
(1,16 g) como un aceite pardo.
(4) El compuesto arriba mencionado (1,16 g) se
disolvió en metanol (30 ml). La solución se agitó en presencia de
paladio/carbono al 10% (232 mg) en atmósfera de hidrógeno (1 atm) a
la temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar
1-(1-fenil-2-imidazolil)piperazina
(0,742 g) como un sólido blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,740 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-fenil-2-imidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,30 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,39 (4,5H, s), 1,44 (4,5H, s), 1,75-1,92
(1H, m), 2,36-2,57 (5H, m),
2,74-2,89 (1H, m), 2,93-3,17 (6H,
m), 3,25 (1H, t, J=10,0Hz), 3,60-4,08 (3H, m),
4,34-4,77 (3H, m), 6,83-6,88 (2H,
m), 7,34 (1H, t, J=7,1Hz), 7,43-7,54 (4H, m).
(6) El compuesto arriba mencionado (1,30 g) se
disolvió en etanol (3 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 M (3 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,15 g)
como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,26
(1H, m), 2,83-4,05 (16H, m),
4,43-4,77 (3H, m), 7,48 (1H, d, J=2,3Hz), 7,53 (1H,
d, J=2,3Hz), 7,72 (5H, m), 9,07 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvieron en 1-butanol
(25 ml)
1-benciloxicarbonil-4-[(metiltio)feniliminometil]piperazina
[producto del Ejemplo 224 (2), 2,70 g] y propargilamina (2,3 ml), y
se añadió a ello ácido p-toluenosulfónico
monohidratado (156 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 20
h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se
añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se lavó
con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
1-benciloxicarbonil-4-(5-metil-1-fenil-2-imidazolil)piperazina
(1,82 g) como un aceite pardo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,16 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 224 (4), se obtuvo
1-(5-metil-1-fenil-2-imidazolil)piperazina
(1,23 g) como un sólido pardo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,800 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-metil-1-fenil-2-imidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,20 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,38 (4,5H, s), 1,43 (4,5H, s), 1,75-1,88
(1H, m), 1,99 (3H, s), 2,28-2,46 (5H, m),
2,68-2,83 (1H, m), 2,90-3,16 (6H,
m), 3,22 (1H, t, J=10,1Hz), 3,57-4,07 (3H,
m),,4,32-4,75 (3H, m), 6,57 (1H, s),
7,27-7,53 (5H, m).
(4) El compuesto arriba mencionado (1,19 g) se
disolvió en etanol (3 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 M (3 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 13 h. El sólido precipitado se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,913 g)
como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,18
(1H, m), 2,79-3,93 (16H, m),
4,42-4,76 (3H, m), 7,23 (1H, s),
7,58-7,72 (5H, m), 9,02 (1H, brs), 10,86 (1H, brs),
14,01 (1H, brs).
(1) Se disolvió bromuro de fenacilo (4 g) en
acetonitrilo (30 ml), y se añadió tiocianato de sodio (1,8 g) a la
temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y se añadió salmuera al residuo. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y se
evaporó el disolvente a presión reducida para dar
2-isotiocianatoacetofenona (3,53 g) como cristales
blancos.
(2) Se disolvió piperazina (3,8 g) en etanol (40
ml), y se añadió a ello una solución del compuesto arriba
mencionado (3,53 g) en acetato de etilo (10 ml). La mezcla se
calentó a 70ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentró
a presión reducida, y se añadió salmuera al residuo. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó y se concentró
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con
gel de sílice para dar
4-fenil-2-(1-piperazinil)tiazol
(2,38 g) como un aceite amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,89 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-fenil-2-tiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,59 g) como un sólido amarillo claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,84-1,98
(1H, m), 2,40-2,72 (5H, m),
2,80-3,18 (3H, m), 3,34 (1H, t, J=9,9Hz),
3,49-4,15 (7H, m), 4,38-4,80 (3H,
m), 6,78 (1H, s), 7,26-7,46 (13H, m), 7,83 (2H, d,
J=7,1Hz).
(4) El compuesto arriba mencionado (1,59 g) se
disolvió en etanol (6 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 M (6 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 12 h. El sólido precipitado se
recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,41 g)
como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,27-2,42
(1H, m), 2,95-3,18 (3H, m),
3,37-4,18 (16H, m), 4,47-4,78 (3H,
m), 7,30 (1H, t, J=7,3Hz), 7,45 (3H, s), 7,87 (2H, d, J=7,1Hz), 9,17
(1H, brs), 10,93 (1H, brs).
(1) Se disolvió
4-acetilbenzonitrilo (4,35 g) en cloroformo (40 ml),
y se añadió gota a gota una solución de bromo (1,7 ml) en
cloroformo (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, se secó y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (40 ml), y se
añadió a ello tiocianato de sodio (2,4 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió
salmuera al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
4-(2-isocianatoacetil)benzonitrilo (4,39 g)
como cristales amarillos.
(2) El compuesto arriba mencionado (4,39 g) y
piperazina (4,15 g) se disolvieron en etanol (70 ml), y la mezcla
se agitó a 80ºC durante una hora con calentamiento. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, y se añadió salmuera al
residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
1-[4-(4-cianofenil)-2-tiazolil]piperazina
(1,83 g) como un sólido amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,892 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[4-(4-cianofenil)-2-tiazolil]-1-piperazinil}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1,40 g) como un sólido pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,83-1,98
(1H, m), 2,38-2,75 (5H, m),
2,82-3,22 (3H, m), 3,34 (1H, t, J=9,9Hz),
3,48-4,15 (7H, m), 4,38-4,81 (3H,
m), 6,93 (1H, s), 7,65 (2H, d, J=8,3Hz), 8,34 (2H, d, J=8,3Hz).
(4) El compuesto arriba mencionado (1,39 g) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (6 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 días. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (1,23 g) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,24-2,38
(1H, m), 2,94-3,18 (3H, m),
3,35-4,14 (16H, m), 4,46-4,78 (3H,
m), 7,73 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,5Hz), 8,07 (2H, d, J=8,5Hz), 9,16
(1H, brs), 10,83 (1H, brs).
(1) Utilizando
5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol
(2,10 g) y piperazina (10,0 g) y llevando a cabo la reacción a
100ºC de la misma manera que en el Ejemplo 196 (1), se obtuvo
1-(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)piperazina
(2,67 g) como un polvo amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,59 mg) y el compuesto del título (0,696 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,19 g) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,19 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (0,863 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,02-2,22
(1H, m), 2,80-3,95 (16H, m), 4,454,73 (3H, m),
7,57-7,73 (5H, m), 9,04 (1H, brs), 10,61 (1H,
brs).
(1) Se disolvió
1-benciloxicarbonilpiperazina (2,07 g) en
diclorometano (50 ml), y se añadió a ello isocianato de ciclohexilo
(1,20 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h.
Se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se
disolvió en tetrahidrofurano (100 ml). Se añadió a ello oxicloruro
de fósforo (8,8 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h.
Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió
al residuo una solución 0,5 molar de triazol en acetonitrilo (100
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. Se
evaporó el disolvente a presión reducida, y se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera
y se secó. El disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida, y el residuo se disolvió en metanol (100 ml). Se añadió a
ello una solución acuosa (20 ml) de azida de sodio (6,50 g). La
mezcla se agitó a 70ºC durante 3 h y la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y
el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
1-benciloxicarbonil-4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)piperazina
(390 mg) como un polvo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (388 mg) se
disolvió en etanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). La mezcla se
agitó en presencia de paladio/carbono al 10% (140 mg) en atmósfera
de hidrógeno (1 atm) durante 2 horas. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar
1-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)piperazina
(248 mg) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(248 mg) y el compuesto del título (290 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(502 mg) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(502 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (302 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,20-1,34
(1H, m), 1,40-1,50 (2H, m), 1,88 (5H, m),
1,97-2,03 (2H, m), 2,12-2,32 (1H,
m), 2,90-4,05 (16H, m), 4,25 (1H, m),
4,48-4,75 (3H, m), 9,10 (1H, brs), 10,67 (1H,
brs).
(1) Utilizando
2-clorobencimidazol (0,500 g) y piperazina (8,47 g),
y de la misma manera que en el Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(2-bencimidazolil)piperazina (0,086 g) como
un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(86 mg) del Ejemplo de Referencia 12 y el compuesto del título (128
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-bencimidazolil)-1-piperazinil]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(203 mg) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(203 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (94 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,16
(1H, m) , 2,65-4,30 (16H, m),
4,40-4,80 (3H, m), 7,18-7,33 (2H,
m), 7,36-7,51 (2H, m), 8,95 (1H, brs), 9,70 (1H,
brs), 10,59 (1H, brs), 13,71 (2H, brs).
(1) Se disolvió
4-amino-3-nitrobenzonitrilo
(25 g) en metanol (200 ml) y tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla
se agitó en presencia de paladio /carbono al 10% (3,0 g) en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 20 h. La mezcla de reacción
se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar
3,4-diaminobenzonitrilo (20 g) como un sólido de
color pardo marengo.
(2) El compuesto arriba mencionado (2,60 g) se
disolvió en DMF (20 ml) y piridina (2 ml), y se añadió gota a gota
una solución de trifosgeno (2,12 g) en tetrahidrofurano (20 ml) bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la
mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El
extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a
presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar
2-hidroxibencimidazol-5-carbonitrilo
(896 mg) como un sólido de color púrpura.
(3) El compuesto arriba mencionado (894 mg) se
disolvió en oxicloruro de fósforo (12 ml), y la solución se calentó
a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se añadió a hielo, y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se
secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
2-clorobencimidazol-5-carbonitrilo
(322 mg) como un polvo blanco.
(4) El producto (345 mg) del Ejemplo 199 (3) se
disolvió en
N-metil-2-pirrolidona
(6 ml), y se añadieron a ello el compuesto arriba mencionado (182
mg) y N,N-diisopropiletilamida (180 \mul). La
mezcla se agitó a 100ºC durante 17 h. Se añadió la mezcla de
reacción a agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC para dar
3-{(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-bencimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(250 mg) como un sólido blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(200 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 199 (5), se obtuvo
el compuesto del título (50 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,89-2,09
(1H, m), 2,78-4,20 (16H, m), 4,474,82 (3H, m), 7,51
(1H, d, J=8,2Hz), 7,61 (1H, d, J=8,2Hz), 7,81 (1H, s), 8,97 (1H,
brs), 10,28 (1H, brs).
(1) Utilizando
4-trifluorometil-2-nitroanilina
(25,0 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (1), se obtuvo
4-trifluorometil-1,2-fenilenodiamina
(21,3 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(10,2 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (2), se añadió
la mezcla de reacción a agua. El sólido precipitado se recogió por
filtración para dar
5-trifluorometil-2-hidroxibencimidazol
(3,28 g) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(3,27 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (3), se obtuvo
2-cloro-5-trifluorometilbencimidazol
(2,48 g) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(226 mg) y el producto (345 mg) del Ejemplo 199 (3), y de la misma
manera que en el Ejemplo 231 (4), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-[4-(5-trifluorometil-2-bencimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(192 mg) como un sólido blanco.
(5) Se añadió solución de bromuro de hidrógeno
al 30% en ácido acético (10 ml) al compuesto arriba mencionado (190
mg), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h. Se
añadió dietiléter a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado
se recogió por filtración y se lavó con etanol. Se obtuvo el
compuesto del título (101 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,96
(1H, m), 2,75-4,80 (16H, m),
4,46-4,74 (3H, m), 7,60 (2H, s), 7,67 (1H, s), 8,96
(1H, brs), 9,59 (1H, brs), 13,02 (1H, brs).
(1) Utilizando
4-fluoro-2-nitroanilina
(25,0 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (1), se obtuvo
4-fluoro-1,2-fenilenodiamina
(20,1 g) como un sólido de color pardo marengo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(10,0 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (2), se añadió
la mezcla de reacción a agua. El sólido precipitado se recogió por
filtración para dar
5-fluoro-2-hidroxibencimidazol
(2,14 g) como un sólido pardo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,13 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (3), se obtuvo
2-cloro-5-fluorobencimidazol
(1,44 g) como un sólido pardo.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(174 mg) y el producto (345 mg) del Ejemplo 199 (3), y de la misma
manera que en el Ejemplo 231 (4), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-[4-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(66 mg) como un sólido blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(66 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se obtuvo
el compuesto del título (20 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,77-1,97
(1H, m), 2,88-4,20 (16H, m),
4,46-4,76 (3H, m), 7,12-7,16 (1H,
m), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 2,2Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,7, 4,5 Hz), 8,97
(1H, brs), 9,61 (1H, brs), 13.16 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió
2-clorobencimidazol (1,05 g) en DMF (10 ml), y se
añadió a ello N-clorosuccinimida (1,01 g). La
mezcla se agitó a 60ºC durante 30 min y se añadió la mezcla de
reacción a agua. El sólido precipitado se recogió por filtración
para dar 2,5-diclorobencimidazol (0,480 g) como un
sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(191 mg) y el producto (345 mg) del Ejemplo 199 (3), y de la misma
manera que en el Ejemplo 231 (4), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-benciloxicarbonil-4-[4-(5-cloro-2-bencimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(122 mg) como un sólido amarillo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(110 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se obtuvo
el compuesto del título (56 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,96
(1H, m), 2,70-4,87 (16H, m),
4,46-4,74 (3H, m), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 1,7Hz), 7,44
(1H, d, J=8,5Hz), 7,48 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,96 (1H, brs), 9,59 (1H,
brs), 13,15 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
4-nitro-1,2-fenilenodiamina
(9,12 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (2), se añadió
la mezcla de reacción a agua. El sólido precipitado se recogió por
filtración para dar
5-nitro-2-hidroxibencimidazol
(5,69 g) como un sólido amarillo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(5,69 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (3), se obtuvo
2-cloro-5-nitrobencimidazol
(2,41 g) como un sólido amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,00 g) y piperazina (4,70 g) y por reacción a 100ºC de la misma
manera que en el Ejemplo 196 (1), se obtuvo
1-(5-nitro-2-bencimidazolil)piperazina
(0,16 g) como un sólido anaranjado.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(160 mg) y el compuesto del título (162 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-nitro-2-bencimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(172 mg) como un sólido amarillo.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(172 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (138 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR (500 MHz
,DMSO-d_{6}) \delta 2,08-2,24
(1H, m), 2,78-4,03 (16H, m),
4,48-4,75 (3H, m), 7,52 (2H, d, J=8,6Hz), 8,11 (2H,
dd, J=8,6, 2,0Hz), 8,12 (1H, d, J=2,0Hz), 9,06 (1H, brs), 10,59 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspendió hidruro de sodio (contenido al
60%, 0,288 g) en DMF (10 ml), y se añadió a ello
2-clorobencimidazol (1 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 min y se añadió a ello yoduro de
metilo (0,61 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente
durante 1 hora, se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera
y se concentró a presión reducida para dar
2-cloro-1-metilbencimidazol
(0,928 g) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,928 g) y piperazina (9,60 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(1-metil-2-bencimidazolil)piperazina
(1,18 g) como un sólido amarillo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(476 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-metil-2-bencimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(947 mg) como un sólido blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(857 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (532 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,19-2,38
(1H, m), 2,89-3,20 (3H, m), 4,30 (13H, m), 3,79 (3H,
s), 4,42-4,85 (3H, m), 7,34-7,47
(2H, m), 7,53-7,63 (1H, m),
7,64-7,16 (1H, m), 9,15 (1H, brs), 11,08 (1H,
brs).
(1) Se disolvió
4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro
(25 g) en etanol (50 ml), y se añadió gradualmente gota a gota una
solución de metilamina al 30% en etanol (97,9 g) bajo enfriamiento
con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
40 min. La mezcla de reacción se añadió a agua, y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar
4-metilamino-3-nitrobenzotrifluoruro
(25,5 g) como cristales amarillos.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(25,3 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (1), se obtuvo
4-trifluorometil-N1-metil-1,2-fenilenodiamina
(21,9 g) como un sólido amarillo claro.
(3) El compuesto arriba mencionado (21,9 g) se
sometió a la reacción de la misma manera que en el Ejemplo 231 (2),
y se añadió agua a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se
recogió por filtración para dar
5-trifluorometil-2-hidroxi-1-metilbencimidazol
(23,8 g) como un sólido blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(10,1 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (3), se obtuvo
2-cloro-5-trifluorometil-1-metilbencimidazol
(10,5 g) como un sólido blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(5,07 g) y piperazina (18,6 g), y por reacción a 100ºC de la misma
manera que en el Ejemplo 196 (1), se obtuvo
1-(5-trifluorometil-1-metil-2-bencimidazolil)piperazina
(4,87 g) como un sólido blanco.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(485 mg) y el compuesto del título (518 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-trifluorometil-1-metil-2-bencimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(978 mg) como un polvo blanco.
(7) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(978 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (483 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,23-2,43
(1H, m), 2,97-4,15 (16H, m), 3,76 (3H, s),
4,49-4,77 (3H, m), 7,61 (1H, d, J=8,4Hz), 7,74 (1H,
d, J=8,41Hz), 7,80 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 10,94 (1H, brs).
(1) Utilizando
2,5-difluoronitrobenceno (25,4 g), y de la misma
manera que en el Ejemplo 237 (1), se obtuvo
5-fluoro-2-(metilamino)nitrobenceno
(27,2 g) como un sólido anaranjado.
\newpage
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(27,2 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (1), se obtuvo
4-fluoro-N1-metil-1,2-fenilenodiamina
(20,9 g) como un sólido anaranjado.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(18,1 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (2), se obtuvo
5-fluoro-2-hidroxi-1-metilbencimidazol
(0,682 g) como un sólido amarillo claro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(675 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 231 (3), se obtuvo
2-cloro-5-fluoro-1-metilbencimidazol
(647 mg) como un sólido blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,633 g) y piperazina (3,2 g), y por reacción a 100ºC de la misma
manera que en el Ejemplo 196 (1), se obtuvo
1-(5-fluoro-1-metil-2-bencimidazolil)piperazina
(0,77 g) como un sólido amarillo claro.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,76 g) y el compuesto del título (0,80 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-fluoro-1-metil-2-bencimidazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,40 g) como un polvo blanco.
(7) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,40 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (0,676 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,40
(1H, m), 2,85-4,14 (16H, m), 3,76 (3H, s),
4,49-4,76 (3H, m), 7,23 (1H, m), 7,65 (1H, dd,
J=8,7, 4,3Hz), 9,13 (1H, brs), 11,03 (1H, brs).
(1) Se disolvió
3-amino-4-cianofenol
(6,71 g) en piridina (100 ml), y se añadió a ello etilxantato de
potasio (8,82 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h.
Después de dejar enfriar, se añadió agua con hielo (200 ml) a la
mezcla de reacción, y se añadió a ello ácido clorhídrico conc. (40
ml). El sólido precipitado se recogió por filtración para dar
5-ciano-2-mercaptobenzoxazol
(5,62 g) como un polvo gris.
(2) El compuesto arriba mencionado (5 g) y dos
gotas de DMF se añadieron a cloruro de tionilo (20 ml), y la mezcla
se calentó a reflujo durante 1 hora. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida para dar
2-cloro-5-cianobenzoxazol
(5,06 g).
(3) Se disolvió piperazina (4,29 g) en DMF (40
ml), y se añadió a ello el compuesto arriba mencionado (2,96 g). Se
agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de
reacción se añadió a agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
Se añadió al extracto ácido clorhídrico 1 molar, y se separó la capa
acuosa. Se añadió a ello solución acuosa de hidróxido de sodio, y
se extrajo la mezcla con cloroformo. El extracto se concentró a
presión reducida para dar
1-(5-ciano-2-benzoxazolil)piperazina
(0,933 g) como un polvo amarillo claro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(502 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-benzoxazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(428 mg) como un polvo blanco.
(5) El compuesto arriba mencionado (424 mg) se
disolvió en cloroformo (10 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 5 molar (5 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas y se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo se
lavó con etanol para dar el compuesto del título (302 mg) como un
polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,94-2,26
(1H, m), 2,80-3,00 (1H, m),
3,00-4,30 (15H, m), 4,45-4,78 (3H,
m), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 1,8Hz), 7,66 (1H, d, J=8,4Hz), 7,83 (1H, d,
J=1,5Hz), 9 05 (1H, brs), 10,43 (1H, brs).
(1) Se disolvió
2-bromo-5-nitroanilina
(10 g) en
N-metil-2-pirrolidona
(50 ml), y se añadió a ello etilxantato de potasio (14,8 g). La
mezcla se agitó a 140ºC con calentamiento. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y se añadieron al residuo agua (300
ml) y ácido clorhídrico conc. (10 ml). El sólido precipitado se
recogió por filtración, y se disolvió luego en solución acuosa 1
molar de hidróxido de sodio (80 ml). Después de lavar con
cloroformo, se añadió a ello ácido clorhídrico 1 molar, y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar
2-mercapto-5-nitrobenzotiazol
(8,43 g) como un polvo anaranjado.
\newpage
(2) Se suspendió hidruro de sodio (al 60%, 1,05
g) en DMF (50 ml) y el compuesto arriba mencionado (8,43 g) se
añadió a ello bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la
mezcla durante 30 min, se añadió a la misma yoduro de metilo (2,72
ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió la mezcla de reacción a agua, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo (el material insoluble se
separó por filtración). El extracto se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, y se concentró a presión reducida para dar
2-metiltio-5-nitrobenzotiazol
(4,82 g) como un polvo pardo claro.
(3) El compuesto arriba mencionado (3,33 g) se
disolvió en etanol (70 ml), y se añadió a ello cloruro dihidratado
(II) (sic) (14,0 g). La mezcla se calentó a reflujo durante una
hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se
añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo (el material soluble se
separó por filtración). El extracto se lavó con salmuera y se
concentró a presión reducida para dar
5-amino-2-metiltiobenzotiazol
(2,54 g) como un sólido rojo-anaranjado.
(4) El compuesto arriba mencionado (2,54 g) se
suspendió en agua (40 ml) y se añadió a ello ácido clorhídrico
conc. (3,75 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se añadió a lo anterior
gota a gota una solución de nitrito de sodio (1,00 g) en agua (10
ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla de
reacción durante 20 min, se añadió gota a gota una solución acuosa
al 5% de carbonato de potasio (20 ml) bajo enfriamiento con hielo.
Esta mezcla de reacción se añadió gota a gota bajo enfriamiento con
hielo a una solución de cianuro de cobre (2,35 g) y cianuro de
potasio (3,44 g) en agua (40 ml) preparada por separado. Después de
agitar bajo enfriamiento con hielo durante una hora, se agitó la
mezcla a 50ºC durante 10 min con calentamiento. Se añadió la mezcla
de reacción a agua (50 ml), y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo (el material insoluble se separó por filtración). El extracto
se lavó con salmuera, y se concentró a presión reducida para dar
5-ciano-2-metiltiobenzotiazol
(1,96 g).
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,645 g) y piperazina (8,08 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(5-ciano-2-benzotiazolil)piperazina
(0,601 g) como un sólido pardo.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(601 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(649 mg) como un polvo anaranjado claro.
(7) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(649 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 239 (5), se obtuvo
el compuesto del título (500 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,04-2,28
(1H, m), 2,82-3,00 (1H, m),
3,00-4,30 (15H, m), 4,43-4,80 (3H,
m), 7,53 (1H, dd, J=8,2, 1,5Hz), 7,93 (1H, d, J=15Hz), 8,07 (1H, d,
J=84Hz), 9,08 (1H, brs), 10,51 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se suspendió hidruro de sodio (al 60%, 6,15
g) en DMF (120 ml), y se añadió a ello
2-mercapto-6-nitrobenzotiazol
(20 g) bajo enfriamiento con hielo. Una vez terminado el borboteo,
se añadió a ello yoduro de metilo (26,4 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (800 ml) a la
mezcla de reacción, y el sólido precipitado se recogió por
filtración para dar
2-metiltio-6-nitrobenzotiazol
(21,2 g) como un polvo amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(10 g) y cloruro de estaño (II) (41,9 g), y de la misma manera que
en el Ejemplo 240 (3), se obtuvo
6-amino-2-metiltiobenzotiazol
(7,75 g) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,59 g), nitrito de sodio (1,00 g), cianuro de cobre (2,35 g) y
cianuro de potasio (3,44 g), y de la misma manera que en el Ejemplo
240 (4), se obtuvo
6-ciano-2-mercaptobenzotiazol
(2,22 g) como un sólido pardo.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,04 g) y piperazina (8,82 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(6-ciano-2-benzotiazolil)piperazina
(2,02 mg) como un sólido pardo rojizo.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(538 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6-ciano-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(526 mg) como un polvo anaranjado.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(526 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 239 (5), se obtuvo
el compuesto del título (394 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,30
(1H, m), 2,80-3,00 (1H, m),
3,00-4,30 (15H, m), 4,42-4,80 (3H,
m), 7,59 (1H, d, J=8,4Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,1, 1,5Hz), 8,39 (1H, d,
J=1,5Hz), 9,06 (1H, brs), 10,58 (1H, brs).
(1) Se disolvió
4-amino-3-bromobenzotrifluoruro
(2,40 g) en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y se añadió a ello etilxantato de potasio (3,52 g). La
mezcla se agitó a 160ºC durante 3 horas con calentamiento. Se añadió
agua (300 ml) a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, y se concentró a presión reducida para dar
6-trifluorometil-2-mercaptobenzotiazol
(607 mg) como un polvo anaranjado.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(607 mg), hidruro de sodio (contenido al 60%, 155 mg) y yoduro de
metilo (241 ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 236 (1), se
obtuvo
6-trifluorometil-2-metiltiobenzotiazol
(665 mg) como un sólido pardo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,665 g) y piperazina (11,5 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(6-trifluorometilbenzotiazolil)piperazina
(0,56 g) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(560 mg), y el compuesto del título (532 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6-trifluorometil-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(477 mg) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(477 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (403 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,05-2,33
(1H, m), 2,79-3,00 (1H, m),
3,00-3,29 (2H, m), 3,29-4,30 (13H,
m), 4,45-4,80 (3H, m), 7,58-7,70
(2H, m), 8,34 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 10,72 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
2-cloro-6-metoxibenzotiazol
(1 g) y piperazina (8,63 g), y de la misma manera que en el Ejemplo
189 (1), se obtuvo
1-(6-metoxibenzotiazolil)-piperazina
(1,22 g) como un polvo pardo claro.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(549 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6-metoxi-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(420 mg) como un polvo blanco.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(420 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (393 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,22-2,41
(1H, m), 2,90-3,20 (3H, m),
3,25-4,20 (13H, m), 3,77 (3H, s),
4,42-4,81 (3H, m), 6,96 (1H, dd, J=43,9, 2,6Hz),
7,47 (1H, d, J=8,8Hz), 7,50 (1H, d, J=2,6Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió
4-isopropoxianilina (24,2 g) en ácido acético (300
ml), y se añadió gota a gota una mezcla de bromo (8,25 ml) y ácido
acético (80 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante
2 horas, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se
añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con dietiléter. El
extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato de
sodio y salmuera, y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
2-bromo-4-isopropoxianilina
(10,2 g) como un aceite negro-pardo.
(2) El compuesto arriba mencionado (10,2 g) se
disolvió en
N-metil-2-pirrolidona
(50 ml), y se añadió a ello etilxantato de potasio (14,2 g). La
mezcla se agitó a 140ºC durante 6 horas con calentamiento. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió al residuo
una solución acuosa 1 molar de hidróxido de sodio (50 ml). La
mezcla se lavó con cloroformo, y se añadió a la misma ácido
clorhídrico conc. (30 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo. El
extracto se concentró a presión reducida para dar
6-isopropoxi-2-mercaptobenzotiazol
(12,6 g) como un aceite negro-pardo.
\newpage
(3) El compuesto arriba mencionado (11,6 g) y
dos gotas de DMF se añadieron a cloruro de tionilo (30 ml), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró
la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla
se extrajo con cloroformo. El extracto se concentró a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
2-cloro-6-isopropoxibenzotiazol
(9,37 g) como un aceite negro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(9,37 g) y piperazina (35,4 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(6-isopropoxi-2-benzotiazolil)piperazina
(2,8 g) como un polvo negro.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,25 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6-isopropoxi-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,993 g) como un polvo pardo claro.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(933 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (749 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (6H, d, J=6,0Hz),
2,20-2,40 (1H, m), 2,90-3,20 (3H,
m), 3,28-4,12 (14H, m), 4,39-4,80
(3H, m), 6,92 (1H, dd, J=8,8, 2,6Hz), 7,44 (1H, d, J=8,8Hz), 7,48
(1H, d, J=2,6Hz), 9,18 (1H, brs), 10,90 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
2-metiltio-5-nitrobenzotiazol
[producto del Ejemplo 240 (2), 1,5 g] y piperazina (11,4 g), y de la
misma manera que en el Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(5-nitro-2-benzotiazolil)piperazina
(1,55 g) como un polvo amarillo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(581 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-nitro-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(507 mg) como un polvo amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(507 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (243 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,22
(1H, m), 2,79-3,00 (1H, m),
3,00-4,30 (15H, m), 4,42-4,80 (3H,
m), 7,98 (1H, dd, J=8,7, 2,2Hz), 8,13 (1H, d, J=8,7Hz), 8,21 (1H, d,
J= 2,2Hz), 9,05 (1H, brs), 10,40 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se añadió ácido sulfúrico conc. (50 ml) a
2-clorobenzotiazol (10 g) bajo enfriamiento con
hielo, y se añadió gota a gota ácido nítrico conc. (5 ml) bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con
hielo durante una hora, y se añadió agua helada (600 ml) a la mezcla
de reacción. El sólido precipitado se recogió por filtración, y se
recristalizó luego en acetona para dar
2-cloro-6-nitrobenzotiazol
(6,36 g) como un polvo amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(6,36 g) y piperazina (25,8 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(6-nitro-2-benzotiazolil)-piperazina
(1,84 g) como un polvo amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(581 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6-nitro-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(664 mg) como un polvo amarillo.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(588 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (495 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2.00-2.26
(1H, m),2.83-3.00 (1H, m), 3.01-4.30
(15H, m), 4.43-4.80 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=9.0Hz),
8.19 (1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.89 (1H, d, J= 2.4Hz), 9.16 (1H, brs),
10.45 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
2-bromo-4-fluoroanilina
(25 g) y etilxantato de potasio (42,2 g), y de la misma manera que
en el Ejemplo 244 (2), se obtuvo
6-cloro-2-mercaptobenzotriazol
(1,01 g) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,01 g), hidruro de sodio (al 60%, 0,24 g) y yoduro de metilo (373
ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 236 (1), se obtuvo
6-fluoro-2-metiltiobenzotiazol
(0,928 g) como un sólido amarillo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,928 g) y piperazina (8,02 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(6-fluoro-2-benzotiazolil)piperazina
(0,627 g) como un aceite amarillo claro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(627 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6-fluoro-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(535 mg) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(535 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (441 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,05-2,38
(1H, m), 2,82-430 (16H, m),
4,42-4,80 (3H, m), 7,17 (1H, td, J=9,0, 2,7Hz), 7,52
(1H, dd, J=9,0, 4,9Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 9,09 (1H, brs),
10,72 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
5-cloro-2-mercaptobenzotiazol
(25 g), hidruro de sodio (al 60%, 5,45 g) y yoduro de metilo (8,49
ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 241 (1), se obtuvo
5-cloro-metiltiobenzotiazol (26,7 g)
como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(10,8 g) y piperazina (43,1 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(6-cloro-2-benzotiazolil)-piperazina
(10,9 g) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(558 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6-cloro-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(834 mg) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(834 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (735 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,40
(1H, m), 2,89-3,20 (3H, m),
3,23-3,60 (4H, m), 3,60-4,85 (12H,
m), 7,18 (1H, dd, J=8,4, 2,1Hz), 7,56 (1H, d, J=2,1Hz), 7,88 (1H, d,
3=8,4Hz), 9,15 (1H, brs), 10,86 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
2,6-diclorobenzotiazol (1 g) y piperazina (8,44 g),
y de la misma manera que en el Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(6-cloro-2-benzotiazolil)piperazina
(1,24 g) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(558 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-cloro-2-benzotiazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(740 mg) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(647 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (603 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,22-2,42
(1H, m), 2,90-3,21 (3H, m),
3,30-4,20 (13H, m), 4,43-4,81 (3H,
m), 7,36 (1H, dd, J=8,5, 2,2Hz), 7,52 (1H, d, J=8,5Hz), 8,01 (1H, d,
J=2,2Hz), 9,25 (1H, brs), 11,10 (1H, brs).
(1) Utilizando
1-(1-metil-1H-indazol-3-il)piperazina
(0,714 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1) se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-metil-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,37 g) como un sólido amarillo claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H,s), 1,46 (4,5H, s), 1,85-2,00
(1H, m), 2,42-2,55 (1H, m),
2,62-2,80 (4H, m), 2,83-3,22 (3H,
m), 3,35 (1H, t, J=10,1Hz), 3,40-3,52 (4H, m),
3,63-4,14 (6H, m), 4,39-4,81 (3H,
m), 7,01 (1H, t, J=7,6Hz), 7,23-7,38 (2H, m), 7,67
(1H, d, J=8,2Hz).
(2) El compuesto arriba mencionado (1,36 g) se
disolvió en etanol (3,5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 molar (3,5 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida, y el cristal obtenido se
cristalizó en etanol para dar el compuesto del título (0,985 g) como
un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,30-2,42
(1H, m), 2,95-3,17 (3H, m), 3,2-4,2
(16H, m), 4,46-4,78 (3H, m),
7,02-7,08 (1H, m), 7,35-7,42 (1H,
m), 7,51 (1H, d, J=8,6Hz), 7,81 (1H, d, J=8,2Hz), 9,17 (1H, brs),
10,86 (1H, brs), 12,40 (1H, brs).
(1) Utilizando
1-(1-fenil-1H-indazol-3-il)piperazina
(0,918 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(1-fenil-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,23 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,47 (4,5H, s), 1,88-2,04
(1H, m), 2,45-2,57 (1H, m),
2,66-3,18 (7H, m), 3,38 (1H, t, J=9,9Hz),
3,50-4,15 (7H, m), 4,39-4,80 (3H,
m), 7,11 (1H, t, J=7,5Hz), 7,24-7,32 (1H, m), 7,40
(1H, t, J=7,6Hz), 7,49 (2H, t, J=7,5Hz), 7,66-7,78
(4H, m).
(2) El compuesto arriba mencionado (1,22 g) se
disolvió en etanol (3 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 molar (6 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 14 h. El sólido precipitado
se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,823 g)
como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,30-2,46
(1H, m), 2,96-3,18 (3H, m), 3,3-4,2
(13H, m), 4,46-4,79 (3H, m),
7,17-7,25 (1H, m), 7,33 (1H, t, J=7,4Hz),
7,46-7,58 (3H, m), 7,74 (2H, d, J=7,6Hz), 7,81 (1H,
d, J=8,6Hz), 7,98 (1H, d, J=8,2Hz), 9,18 (1H, brs), 10,94 (1H, brs),
12,50 (1H, brs).
(1) Se disolvió hidrocloruro de hidroxilamonio
(15 g) en solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (220 ml), y
se añadió gradualmente una solución de salicilato de etilo (24 g) en
1,4-dioxano (70 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró
hasta que la cantidad de la misma se redujo aproximadamente a la
mitad, y se acidificó con ácido clorhídrico conc. El sólido
precipitado se recogió por filtración, y se recristalizó luego en
metanol para dar ácido salicilhidroxámico (12 g) como cristales
blancos.
(2) El compuesto arriba mencionado (12 g) se
suspendió en tetrahidrofurano (30 ml), y se añadió a ello cloruro
de tionilo (3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida, el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (30
ml). A esta solución se añadió gradualmente trietilamina (33 ml), y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla
de reacción se acidificó con ácido clorhídrico conc. y se extrajo
con tolueno. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera,
se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con
éter isopropílico para dar
3-hidroxibenz[d]isoxazol (3,7 g) como
un polvo pardo claro.
(3) Se añadieron piridina (1,2 ml) y oxicloruro
de fósforo (2,1 ml) al compuesto arriba mencionado (2,0 g) y la
mezcla se agitó a 125ºC durante 25 h. Se añadió hielo a la mezcla de
reacción, y se extrajo la mezcla con cloroformo. El extracto se
lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida para dar
3-clorobenz[d]isoxazol (1,7 g) como un
sólido pardo.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,7 g) y piperazina (7,6 g), y de la misma manera que en el Ejemplo
189 (1), se obtuvo benz[d]isoxazolil)piperazina
(0,944 g) como un polvo gris.
(5) Utilizando el compuesto del título (0,900 g)
del Ejemplo de Referencia 12, y el compuesto arriba mencionado
(0,734 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-benz[d]isoxazolil)-1-piperazinil]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,5 g) como un sólido blanco.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,0 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el
compuesto del título (0,978 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,19-2,35
(1H, m), 2,90-3,16 (3H, m), 3,55 (4H, m),
3,60-4,15 (10H, m), 4,47-4,75 (4H,
m), 7,06-7,12 (1H, m), 7,18-7,23
(1H, m), 7,36 (1H, d, J=7,5Hz), 7,46 (1H, d, J=7,8Hz), 9,13 (1H,
brs), 10,86 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió salicilato de metilo (149 g) en
ácido acético (900 ml), y se añadió a ello bromo (50 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 21 h. Se añadió agua (10
l) a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se recogió por
filtración, y se recristalizó luego en metanol para dar
5-bromosalicilato de metilo (175 g) como cristales
blancos.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(30 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 252 (1), se obtuvo
ácido 5-bromosalicilhidroxámico (24 g) como
cristales blancos.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(10 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 252 (2), se obtuvo
5-bromo-3-hidroxibenz[d]isoxazol
(8,6 g) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(8,6 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 252 (3), se obtuvo
5-bromo-3-clorobenz[d]isoxazol
(7,4 g) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(7,4 g) y piperazina (21 g), y de la misma manera que en el Ejemplo
189 (1), se obtuvo
4-(5-bromo-3-benz[d]isoxazolil)piperazina
(6,5 g) como un polvo gris.
(6) El compuesto arriba mencionado (6,5 g) se
disolvió en una solución de tetrahidrofurano (100 ml) e hidróxido
de sodio (1,0 g) en agua (125 ml) y se añadió gradualmente
cloroformiato de bencilo (3,9 ml) bajo enfriamiento con hielo. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración, y se lavó con
diisopropil-éter para dar
1-benciloxicarbonil-4-(5-bromo-3-benz[d]isoxazolil)piperazina
(8,3 g) como un polvo pardo claro.
(7) El compuesto arriba mencionado (3,0 g) y
cianuro de cinc (1,1 g) se disolvieron en DMF (15 ml), y se añadió
a ello tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,633 g). La mezcla se agitó
a 85ºC durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se añadió a amoníaco acuoso 2 molar y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
1-benciloxicarbonil-4-(5-ciano-3-benz[d]isoxazolil)piperazina
(2,1 g) como un sólido
blanco.
blanco.
(8) El compuesto arriba mencionado (1,5 g) se
suspendió en metanol (60 ml), y se añadieron al mismo formiato de
amonio (1,8 g) y paladio/carbono al 5% (0,230 g). La mezcla se
calentó a reflujo durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró y
el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y se concentró
a presión reducida para dar una mezcla (1,1 g) que contenía
4-(5-ciano-3-benz[d]isoxazolil)piperazina
como un sólido
blanco.
blanco.
(9) Utilizando el compuesto del título (904 mg)
y el compuesto arriba mencionado (681 mg), y de la misma manera que
en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-3-benz[d]isoxazol)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(778 mg) como un sólido blanco.
(10) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(778 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (349 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,15-2,40
(1H, m), 2,90-3,20 (3H, m), 4,20 (14H, m),
4,47-4,77 (4H, m), 7,86 (1H, d, J=8,7Hz), 8,06 (1H,
dd, J=8,7, 1,2Hz), 8,81 (1H, brs), 9,11 (1H, brs), 10,65 (1H,
brs).
(1) Se disolvió ácido
5-metoxisalicílico (41 g) en acetonitrilo (500 ml),
y se añadieron a ello yoduro de etilo (20 ml) y DBU (38 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y se añadió al residuo ácido
clorhídrico 1 molar. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, se secó y se concentró a
presión reducida para dar una mezcla (44 g) que contenía
5-metoxisalicilato de etilo como un aceite
pardo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(44 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 252 (1), se obtuvo
ácido 5-metoxisalicilhidroxámico (33 g) como
cristales blancos.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(33 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 252 (2), se obtuvo
3-hidroxi-5-metoxibenz[d]isoxazol
(5,9 g) como un polvo pardo claro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(5,9 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 252 (3), se obtuvo
una mezcla (4,2 g) que contenía
3-cloro-5-hidroxibenz[d]isoxazol
como un aceite negro.
(5) Se fundió piperazina (19 g) por
calentamiento a 140ºC, y se añadió a ello el compuesto del título
arriba mencionado (4,2 g). Después de agitar a 140ºC durante una
hora, se vertió la mezcla en agua con hielo y se extrajo con
cloroformo. Después de secar, se evaporó el disolvente a presión
reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo
con ácido clorhídrico 1 molar. La capa acuosa se basificó con
solución acuosa de hidróxido de sodio 2 molar y se extrajo con
cloroformo. Después de secar, se evaporó el disolvente a presión
reducida para dar
4-(5-metoxi-3-benz[d]isoxazolil)piperazina
(804 mg) como un sólido negro.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,900 g) del Ejemplo de Referencia 12 y el compuesto arriba
mencionado (0,804 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1),
se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-metoxi-3-benz[d]isoxazolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,0 g) como un producto amorfo blanco.
(7) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,0 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo el
compuesto del título (0,693 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,,40
(1H, m), 2,90-3,19 (3H, m),
3,30-3,60 (4H, m), 3,65-4,15 (13H,
m), 4,30-4,76 (4H, m), 6,65 (1H, dd, J=8,7, 2,4Hz),
6,97 (1H, d, J=2,4Hz), 7,35 (1H, d, J=8,7Hz),10,15 (1H, brs), 10,95
(1H, brs).
(1) Utilizando
1-(3-benz[d]isoxazolil)piperazina
(385 mg) y el compuesto del título (500 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-benz[d]isotiazolil)-1-piperazinil]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(716 mg), como un polvo blanco.
(2) Se disolvió el compuesto arriba mencionado
(709 mg) en metanol (10 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (10 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 19 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración, y se añadió a ello solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se
extrajo con cloroformo. El extracto se concentró a presión reducida,
y el residuo se disolvió en etanol (10 ml), y se añadió a ello
ácido oxálico (130 mg). El sólido precipitado se recogió por
filtración para dar el compuesto del título (150 mg) como un polvo
blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,60-1,81
(1H, m), 2,71-2,85 (4H, m), 3,24 (4H, m),
3,52-3,99 (7H, m), 4,43-4,74 (4H,
m), 7,39-7,48 (1H, m), 7,53-7,60
(1H, m), 8,91-8,09 (2H, m).
(1) Se disolvió
2-amino-3-hidroxipiridina
(5,51 g) en piridina (100 ml), y se añadió a ello etilxantato de
potasio (8,82 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se
añadió agua con hielo (400 ml) a la mezcla de reacción, y se añadió
a ella ácido clorhídrico concentrado (40 ml). La mezcla se extrajo
con cloroformo y el extracto se lavó con salmuera y se concentró a
presión reducida para dar
1,3-oxazolo[4,5-b]piridina-2-tiol
(5,13 g) como un polvo pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (5 g) y dos
gotas de DMF se añadieron a cloruro de tionilo (20 ml). La mezcla se
calentó a reflujo durante una hora. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida para dar
2-cloro-1,3-oxazolo[4,5-b]piridina
(5,08 g) como un polvo pardo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(3,09 g) y piperazina (5,17 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 239 (3), se obtuvo
1-(2-oxazolo[4,5-b]piridil)-piperazina
(1,15 g) como un polvo pardo amarillento.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,15 g) y el compuesto del título (0,601 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-oxazolo[4,5-b]piridil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,635 g) como un sólido blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(635 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (293 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,02-2,30
(1H, m), 2,83-3,00 (1H, m),
3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,48 (4H,
m), 3,48-4,30 (9H, m), 4,40-4,80
(3H, m), 7,16 (1H, dd, J=7,8, 5,4Hz), 7,95 (1H, d, J=7,8Hz), 8,22
(1H, d, J=5,4Hz), 9,09 (1H, brs), 10,59 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
2-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-metilpropionato
de etilo (2,00 g) y piperazina (19,7 g) y por reacción a 100ºC de la
misma manera que en el Ejemplo 196 (1), se obtuvo
1-[2-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)-6-imidazo[1,2-b]piridazinil]piperazina
(2,37 g) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,37 g) y el compuesto del título (1,87 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[2-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)-6-imidazo[1,2-b]piridazinil]-1-piperazinil}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(3,29 g) como un sólido amarillo claro.
(3) El compuesto arriba mencionado (1,10 g) se
disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió a
ello solución de ácido clorhídrico-acetato de etilo
4 molar (1 ml), y el sólido precipitado se recogió por filtración
para dar el compuesto del título (1,05 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (3H, t, J=7,14z), 1,61
(6H, s), 2,16-2,36 (1H, m),
2,90-4,80 (19H, m), 4,10 (2H, q, J=7,1Hz), 7,64 (1H,
d, J=10Hz), 8,10 (1H, d, J=10Hz), 8,22 (1H, s), 9,11 (1H, brs),
10,85 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió en etanol (2 ml)
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[2-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)-6-imidazo[1,2-b]piridazinil]-1-piperazinil}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 257 (2), 608 mg]. Se añadió una solución de
hidróxido de litio monohidratado (85 mg) en agua (1 ml), y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de
reacción ácido clorhídrico diluido para llevar el pH a 6. La mezcla
se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y se concentró a
presión reducida para dar
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[2-(1-carboxi-1-metiletil)-6-imidazo[1,2-b]piridazinil]-1-piperazinil}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(580 mg) como un polvo amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(579 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 257 (3), se obtuvo
el compuesto del título (477 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,59 (6H, s),
2,11-2,31 (1H, m), 2,82-4,20 (16H,
m), 4,43-4,74 (3H, m), 7,64 (1H, d, J=10Hz), 8,09
(1H, d, J=10Hz), 8,22 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 10,68 (1H, brs),
12,85 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(1) Se añadió oxicloruro de fósforo (30 ml) a
4-hidroxi-2-metilquinolina
(10 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se
añadió al residuo solución acuosa saturada de carbonato de sodio,
bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera, y se concentró a presión
reducida para dar
4-cloro-2-metilquinolina
(11,2 g) como un aceite negro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(5,33 g) y piperazina (25,8 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), (sic)
1-(2-metil-4-quinolil)piperazina
(4,19 g).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(500 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-metil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,15 g) como un aceite amarillo claro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,15 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (0,863 g) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,42
(1H, m), 2,81 (3H, s), 2,91-3,20 (3H, m),
3,30-4,26 (13H, m), 4,44-4,87 (3H,
m), 7,35 (1H, s), 7,73 (1H, t, J=7,6Hz), 8,00 (1H, t, J=7,6Hz), 8,16
(1H, d, J=8,4Hz), 8,24 (1H, d, J=8,4 Hz).
(1) Se añadió dietanolamina (20 ml) a
4-cloro-2-trifluorometilquinolina
(5,04 g), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 19 h. Se añadió
salmuera a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se secó y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
4-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-trifluorometilquinolina
(3,40 g) como un polvo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,77 g) y
trietilamina (2,63 ml) se disolvieron en acetato de etilo (100 ml),
y se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,28 ml) bajo enfriamiento
con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
min. El sólido precipitado se recogió por filtración, y el filtrado
se concentró a presión reducida para dar dimesilato como un aceite.
Se disolvió éste en
N-metil-2-pirrolidona
(100 ml), y se añadieron a ello el compuesto del título (2,02 g)
del Ejemplo de Referencia 15 y
N,N-diisopropiletilamina (3,10 ml). La mezcla se
agitó a 100ºC durante 15 h. Se añadió solución acuosa de ácido
cítrico al 10% a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se secó y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,248 g) como un polvo pardo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(246 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (101 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,40-2,50
(1H, m), 3,00-3,18 (3H, m),
3,59-3,95 (12H, m), 4,12-4,22 (1H,
m), 4,47-5,03 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,75 (1H, t,
J=7,9 Hz), 7,88-7,91 (1H, m),
8,12-8,14 (2H, m), 9,30 (1H, brs), 10,75 (1H,
brs).
(1) Utilizando
4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina
(2,5 g) y piperazina (9,30 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(7-trifluorometil-4-quinolil)-piperazina
(3,04 g) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(619 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(7-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(478 mg) como un aceite pardo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(458 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (282 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,47
(1H, m), 2,90-3,20 (3H, m),3,30-4,30
(13H, m), 4,45-4,85 (3H, m), 7,46 (1H, d, J=6,7Hz),
7,98 (1H, dd, J=9,0,1,5Hz), 8,43 (1H, d, J=8,9Hz), 8,62 (1H, s),
8,96 (1H, d, J=6,7Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(1) Se añadió oxicloruro de fósforo (100 ml) a
ácido kinurénico (25 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 6
h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el
residuo se disolvió en 1,4-dioxano (100 ml). Se
añadió gota a gota a lo anterior amoníaco acuoso (400 ml) bajo
enfriamiento con hielo. Se añadió a ello agua (500 ml), y la mezcla
se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se
concentró a presión reducida para dar
4-cloroquinolina-2-carboxamida
(27,3 g) como un sólido negro-púrpura.
(2) Se suspendió piperazina (12,9 g) en
N-metil-2-pirrolidona
(170 ml) y se añadió a ello el compuesto arriba mencionado (10,3
g). La mezcla se agitó a 80ºC con calentamiento. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo se añadió a
ácido clorhídrico 1 molar (150 ml), y la mezcla se lavó con
cloroformo. La mezcla se basificó con solución acuosa de hidróxido
de sodio, y se extrajo la mezcla con cloroformo. El extracto se
concentró a presión reducida para dar
1-(2-carbamoil-4-quinolil)piperazina
(35,18 g) como un polvo amarillo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,54 g) y el compuesto del título (1,26 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-metoxicarbonil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(2,19 g).
(4) El compuesto arriba mencionado (2,19 g) e
imidazol (0,551 g) se disolvieron en piridina (20 ml), y se añadió
gota a gota a la mezcla de reacción oxicloruro de fósforo (1,51 ml)
bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento
con hielo durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con cloroformo. El extracto se concentró a presión reducida
y el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para
dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-ciano-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,658 g) como un sólido rojo anaranjado.
(5) Se añadió ácido
clorhídrico-metanol 5,6 molar (30 ml) al compuesto
arriba mencionado (992 mg), y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo y
el extracto se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar una base libre (670
mg) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Se
disolvió éste en metanol (10 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-metanol 5,6 molar (0,79 ml). La mezcla
se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título
(615 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,56
(1H, m), 2,82-3,20 (3H, m),
3,40-4,30 (13H, m), 4,00 (3H, s),
4,41-4,82 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,75 (1H,
t,3=7,8Hz), 7,93 (1H, t, J=7,8Hz), 8,17 (1H, d, J=7,8Hz), 8,24 (1H,
d, J=7,8Hz), 9,20 (1H, brs), 11,05 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-carbamoil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 262 (3), 1,05 g], y de la misma manera que en
el Ejemplo 186 (2), se obtuvo el compuesto del título (696 mg) como
un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,42
(1H, m), 2,89-3,20 (3H, m),
3,30-4,30 (13H, m), 4,44-4,83 (3H,
m), 7,73 (1H, t, J=8,0Hz), 7,87 (1H, s), 7,95 (1H, t, J=8,0Hz), 8,17
(1H, d, J=8,0Hz), 8,24 (1H, brs), 8,28 (1H, d, J=8,0Hz), 8,86 (1H,
brs), 9,18 (1H, brs), 10,89 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se añadió gota a gota etoximetilenomalonato
de dietilo (115 g) a anilina (50 g), y la mezcla se calentó a
reflujo durante una hora. El etanol resultante se evaporó a la
presión atmosférica, y el residuo se calentó a 200ºC y se vertió en
difenil-éter (750 ml). La mezcla se agitó a
220-250ºC durante 2 horas con calentamiento. El
etanol resultante se evaporó de nuevo a la presión atmosférica, y la
mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El
sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexano
para dar
4-hidroxiquinolina-3-carboxilato
de etilo (51,0 g) como un polvo blanco.
\newpage
(2) El compuesto arriba mencionado (51,0 g) se
añadió a oxicloruro de fósforo (121 ml), y la mezcla se agitó a
60-70ºC durante 2 horas con calentamiento. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se añadió
a agua con hielo (1 l). La mezcla se basificó con solución acuosa 1
molar de hidróxido de sodio (500 ml) e hidrógenocarbonato de sodio.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y
se concentró a presión reducida para dar
4-cloroquinolina-3-carboxilato
de etilo (54,2 g) como un sólido pardo claro.
(3) Se disolvió piperazina (12,9 g) en DMF (100
ml), y se añadió a ello una solución del compuesto arriba
mencionado (11,8 g) en DMF (100 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
añadió a agua con hielo (500 ml), y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y
se concentró a presión reducida para dar
1-(2-etoxicarbonil-4-quinolil)piperazina
(7,92 g) como un sólido amarillo claro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(3,42 g) y el compuesto del título (2,70 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(3-etoxicarbonil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(4,57 g) como un polvo amarillo claro.
(5) El compuesto arriba mencionado (600 mg) se
disolvió en etanol (20 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 molar (10 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se concentró la mezcla
de reacción a presión reducida, y se añadió al residuo solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se
extrajo con cloroformo y el extracto se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar una base libre (269 mg) del compuesto del título. Se
disolvió éste en etanol (5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 molar (0,42 ml). La mezcla se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (253
mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (3H, t, J=6,9Hz),
2,22-2,46 (1H, m), 2,90-3,20 (3H,
m), 3,30-4,30 (13H, m), 4,33-4,82
(5H, m), 7,80 (1H, t, J=7,8Hz), 8,02 (1H, t, J=7,8Hz), 8,19 (1H, d,
J=7,8Hz), 8,27 (1H, d, J=7,8Hz), 9,02 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 10,88
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en cloroformo (10 ml)
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-ciano-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 262 (4), 658 mg], y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (5 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. El
disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla
se extrajo con cloroformo y el extracto se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar una base libre (435 mg) del compuesto del título. Se
disolvió éste en etanol (20 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 molar (0,75 ml). La mezcla se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (353
mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,45
(1H, m), 2,90-3,20 (3H, m),
3,30-4,22 (13H, m), 4,43-4,80 (3H,
m), 7,63 (1H, s), 7,75 (1H, t, J=7,8Hz), 7,89 (1H, t, J=7,8 Hz),
8,01-8,19 (2H, m), 9,17 (1H, brs), 10,71 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
4-cloro-2-fenilquinolina
(2,50 g) y piperazina (8,98 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 268 (1) se obtuvo
1-(2-fenil-4-quinolil)piperazina
(2,72 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,01 g) y el compuesto del título (1,00 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-fenil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,77 g) como un polvo blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (1,75 g) se
disolvió en metanol (10 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (10 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,970 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,45
(1H, m), 2,90-3,17 (3H, m),
3,28-4,00 (13H, m), 4,42-4,80 (3H,
m), 7,57 (1H, s), 7,61-7,82 (4H, m),
7,95-8,08 (1H, m), 8,16-8,31 (3H,
m), 8,50 (1H, d, J=8,7Hz), 9,15 (1H, brs), 11,06 (1H, brs).
(1) Se disolvió bromo (2,32 ml) en solución
acuosa de hidróxido de potasio al 5% (190 ml), y se añadió gota a
gota a ello una solución de
4-cloroquinolina-2-carboxamida
[producto del Ejemplo 262 (1), 9,80 g] en tetrahidrofurano (190
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min, y
la mezcla se agitó a 80ºC durante una hora con calentamiento. La
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se añadió a agua. La
mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se lavó con
salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
2-amino-4-cloroquinolina
(1,98 g) como un sólido amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,98 g), y piperazina (19,1 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(2-amino-4-quinolil)piperazina
(1,85 g) como un polvo pardo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(913 mg) y el compuesto del título (901 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-amino-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(465 mg) como un sólido blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(465 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (439 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,42
(1H, m), 2,86-3,20 (3H, m),
3,30-4,30 (13H, m), 4,41-4,84 (3H,
s), 6,52 (1H, s), 7,46 (1H, t, J=8,1Hz), 7,59-7,82
(2H, m), 7,91 (1H, d, J=8,1Hz), 8,33 (2H, brs), 9,14 (1H, brs),
10,85 (1H, brs), 13,79 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se fundió piperazina (65,2 g) por
calentamiento a 120ºC, y se añadió a ello
4,7-dicloroquinolina (15,0 g). La mezcla se agitó a
120ºC durante 2,5 h y la mezcla de reacción se añadió a agua. La
mezcla se extrajo con cloroformo y se concentró a presión reducida
para dar
1-(7-cloro-4-quinolil)piperazina
(7,72 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,87 g) y el compuesto del título (1,00 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(7-cloro-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,65 g) como un polvo blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (1,64 g) se
suspendió en metanol (10 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (8,0 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 13 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (1,04 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,37
(1H, m), 2,84-4,00 (16H, m),
4,41-4,82 (3H, m), 7,36 (1H, d, J=6,9Hz), 7,77 (1H,
dd, J=9,0, 1,8Hz), 8,22 (1H, d, J=9,0Hz), 8,27 (1H, d, J=1,8Hz),
8,85 (1H, d, J=6,9Hz), 9,18 (1H, brs), 10,82 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió 2-metilanilina
(5,00 g) en ácido fosfórico al 75% (20 ml), y se añadió gota a gota
a ello trifluoroacetoacetato de etilo (8,60 g) a 105ºC. La mezcla
se agitó a 105ºC durante 5,5 h. Después de dejar enfriar, la mezcla
de reacción se añadió a agua. El sólido precipitado se recogió por
filtración para dar
2-trifluorometil-4-hidroxi-8-metilquinolina
(1,84 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (1,82 g) se
disolvió en oxicloruro de fósforo (8,00 ml), y la mezcla se agitó a
70ºC durante 2,5 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida, y se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo y
el extracto se concentró a presión reducida para dar
4-cloro-2-trifluorometil-8-metilquinolina
(1,66 g).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,65 g) y piperazina (4,00 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 268 (1), se obtuvo
1-(2-trifluorometil-8-metil-4-quinolil)piperazina
(1,57 g).
\newpage
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,03 g) y el compuesto del título (1,00 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-trifluorometil-8-metil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,82 g) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,80 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 268 (3), se obtuvo
el compuesto del título (1,30 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,45
(1H, m), 2,72 (3H, s), 2,90-3,20 (3H, m),
3,25-4,25 (13H, m), 4,44-4,82 (3H,
m), 7,40 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J=8,3, 6,9Hz), 7,75 (1H, d,
J=6,9Hz), 7,93 (1H, d, J=8,3Hz), 9,12 (1H, brs), 10,85 (1H, brs),
12,65 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió
4-hidroxi-2,6-bis(trifluorometil)quinolina
(1,28 g) en oxicloruro de fósforo (5,0 ml), y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 17 h. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida, y se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con
cloroformo y se concentró a presión reducida para dar
4-cloro-2,6-bis(trifluorometil)quinolina
(1,17 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,14 g) y piperazina (3,29 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-[2,6-bis(trifluorometil)-4-quinolil]piperazina
(870 mg).
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,860 g) y el compuesto del título (0,86 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[2,6-bis(trifluorometil)-4-quinolil]-1-piperazinil}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(1,55 g) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,54 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 268 (3), se obtuvo
el compuesto del título (860 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,11-2,46
(1H, m), 2,72-4,20 (16H, m),
4,35-4,89 (3H, m), 7,54 (1H, s), 8,14 (1H, dd,
J=9,0, 1,2Hz), 8,33 (1H, d, J=9,0Hz), 8,38 (1H, d, J=1,2Hz), 9,24
(1H, brs), 10,88 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando
4-cloro-2,8-bis(trifluorometil)quinolina
(0,500 g) y piperazina (7,19 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-[2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolil]piperazina
(0,519 g) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(519 mg) y el compuesto del título (406 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolil]-1-piperazinil}-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(631 mg) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(547 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (362 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,11-2,45
(1H, m), 2,86-3,20 (3H, m),
3,30-4,30 (13H, m), 4,45-4,86 (3H,
m), 7,52 (1H, s), 7,85 (1H, t, J=8,4Hz), 8,31 (1H, d, J=8,4Hz), 8,42
(1H, d, J=8,4Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió 4-metoxianilina
(5,00 g) en ácido fosfórico al 75% (20 ml) y se añadió gota a gota a
ello trifluoroacetoacetato de etilo (7,48 g) a 110ºC. La mezcla se
agitó a 110ºC durante 4 horas con calentamiento. Después de dejar
enfriar, se añadió la mezcla de reacción a solución acuosa saturada
de hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato
de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
2-trifluorometil-4-hidroxi-6-metoxiquinolina
(0,450 g).
\newpage
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(450 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 270 (1), se obtuvo
4-cloro-2-trifluorometil-6-metoxiquinolina
(410 mg) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,410 g) y piperazina (1,32 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(2-trifluorometil-6-metoxi-4-quinolil)piperazina
(0,450 g).
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(450 mg) y el compuesto del título (430 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-trifluorometil-6-metoxi-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(660 mg) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(660 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 268 (3), se obtuvo
el compuesto del título (290 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,34-2,54
(1H, m), 2,93-3,21 (3H, m),
3,31-4,30 (13H, m), 3,97 (3H, s),
4,45-4,85 (3H, m), 7,31 (1H, d, J=2,7Hz), 7,38 (1H,
s), 7,55 (1H, dd, J=9,3, 2,7Hz), 8,06 (1H, d, J=9,3Hz), 9,18 (1H,
brs), 11,84 (1H, brs), 12,78 (1H, brs).
(1) Utilizando 3-metoxianilina
(20,0 g) y trifluoroacetoacetato de etilo (29,9 g), y de la misma
manera que en el Ejemplo 269 (1), se obtuvo
2-trifluorometil-4-hidroxi-7-metoxiquinolina
(860 mg).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(850 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 269 (2), se obtuvo
4-cloro-2-trifluorometil-7-metoxiquinolina
(820 mg) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,820 g) y piperazina (4,00 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(2-trifluorometil-7-metoxi-4-quinolil)piperazina
(0,840 g).
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,830 g) y el compuesto del título (0,800 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-trifluorometil-7-metoxi-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,25 g) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,24 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 268 (3), se obtuvo
el compuesto del título (0,900 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,28-2,48
(1H, m), 2,95-3,20 (3H, m),
3,21-3,97 (12H, m), 3,95 (3H, s),
4,03-4,24 (1H, m), 4,44-4,83 (3H,
m), 7,25 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J=9,9, 2,6Hz), 7,51 (1H, d,
J=2,6Hz), 8,04 (1H, d, J=9,9Hz), 9,16 (1H, brs), 11,69 (1H,
brs).
(1) Utilizando 2-metoxianilina
(10,0 g) y trifluoroacetoacetato de etilo (14,5 g), y de la misma
manera que en el Ejemplo 269 (1), se obtuvo
2-trifluorometil-4-hidroxi-8-metoxiquinolina
(2, 03 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,00 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 269 (2), se obtuvo
4-cloro-2-trifluorometil-8-metoxiquinolina
(1,95 g) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,95 g), y piperazina (8,00 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(2-trifluorometil-8-metoxi-4-quinolil)piperazina
(2,14 g).
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,60 g), y el compuesto del título (1,01 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-trifluorometil-8-metoxi-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,01 g) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,01 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 268 (3), se obtuvo
el compuesto del título (0,640 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,15-2,39
(1H, m), 2,80-3,19 (3H, m),
3,20-4,18 (13H, m), 3,99 (3H, s),
4,40-4,78 (3H, m), 7,29-7,33 (1H,
m), 7,35 (1H, s), 7,60-7,69 (2H, m), 9,14 (1H, brs),
10,71 (1H, brs), 12,61 (1H, brs).
(1) Se disolvieron
2-fluoroanilina (10,0 g), trifluoroacetoacetato de
etilo (16,6 g) y ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) en benceno
(40 ml), y la mezcla se calentó a reflujo en un recipiente de
reacción equipado con colector Dean-Stark durante 7
h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió
a ella ácido fosfórico al 75% (40 ml). La mezcla se agitó a 110ºC
durante 5 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua, se neutralizó
con hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se concentró a presión reducida para dar
8-fluoro-4-hidroxi-2-trifluorometilquinolina
(1,77 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,77 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 269 (2), se obtuvo
4-cloro-8-fluoro-2-trifluorometilquinolina
(1,70 g) como un polvo blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (1,45 g),
piperazina (0,5 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,751
g) se disolvieron en DMF (25 ml), y la mezcla se agitó a 70ºC
durante 6,5 h. La mezcla de reacción se añadió a agua, y la mezcla
se extrajo con cloroformo. El extracto se concentró a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
1-(8-fluoro-2-trifluorometil-4-quinolil)piperazina
(0,187 g).
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(186 mg) y el compuesto del título (187 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(8-fluoro-2-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(302 mg) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(302 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (150 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,23-2,48
(1H, m), 2,91-3,20 (3H, m),
3,21-3,89 (1H, m), 3,90-3,99 (1H,
m), 4,00-4,22 (1H, m), 4,45-4,85
(3H, m), 7,46 (1H, s), 7,65-7,78 (2H, m),
7,89-8,01 (1H, m), 9,16 (1H, brs), 11,02 (1H,
brs).
(1) Se disolvió 4-cloroanilina
(5,00 g) en ácido fosfórico al 75% (20 ml), y se añadió a ello gota
a gota trifluoroacetoacetato de etilo (8,60 g) a 110ºC. La mezcla se
agitó a 110ºC durante 4 h, y luego a 130ºC durante 7 h. Después de
dejar enfriar, se añadió agua a lo anterior. El sólido precipitado
se recogió por filtración para dar
2-trifluorometil-4-hidroxi-6-metoxiquinolina
(0,800 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(800 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 270 (1), se obtuvo
4,6-dicloro-2-trifluorometilquinolina
(540 mg) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,54 g) y piperazina (1,50 g), y de la misma manera que en el
Ejemplo 189 (1), se obtuvo
1-(6-cloro-2-trifluorometil-4-quinolil)piperazina
(0,490 g).
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(480 mg) y el compuesto del título (460 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6-cloro-2-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(740 mg) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(730 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 268 (3), se obtuvo
el compuesto del título (550 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,45-2,70
(1H, m), 2,80-4,06 (14H, m),
4,39-4,78 (5H, m), 7,42 (1H, s), 7,90 (1H, d,
J=9,0Hz), 8,08 (1H, d, J=2,7Hz), 8,14 (1H, dd, J=9,0Hz, 2,7Hz), 9,10
(1H, brs), 10,08 (1H, brs).
(1) Utilizando 2-cloroanilina
(20,0 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 275 (1), se obtuvo
8-cloro-4-hidroxi-2-trifluorometilquinolina
(3,20 g).
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(3,17 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 269 (2), se obtuvo
4,8-dicloro-2-trifluorometilquinolina
(2,30 g) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,30 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 275 (3), se obtuvo
1-(8-cloro-2-trifluorometil-4-quinolil)piperazina
(0,950 g).
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,950 g) y el compuesto del título (0,900 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(8-cloro-2-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,20 g) como un polvo blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,18 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 268 (3), se obtuvo
el compuesto del título (0,790 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,22-2,53
(1H, m), 2,90-3,23 (3H, m),
3,24-3,89 (11H, m), 3,90-4,01 (1H,
m), 4,07-4,22 (1H, m), 4,44-4,85
(3H, m), 7,49 (1H, s), 7,62-7,75 (1H, m),
7,99-8,18 (2H, m), 9,18 (1H, brs), 11,09 (1H,
brs).
(1) Se disolvió
4-bromo-1-hidroxiisoquinolina
(1,56 g) en
N-metil-2-pirrolidina
(25 ml), y se añadió a ello cianuro de cobre (1,56 g). La mezcla se
agitó a 180ºC durante 4 h con calentamiento. La mezcla de reacción
se enfrió a 100ºC y se añadió a una soluciona acuosa (125 ml) de
cianuro de sodio (31,25 g). La mezcla se extrajo con diclorometano
y el extracto se secó y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
4-ciano-1-hidroxiisoquinolina
(0,62 g) como un sólido amarillo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (916 mg) se
disolvió en oxicloruro de fósforo (10 ml), y la mezcla se agitó a
70ºC durante 5 horas con calentamiento. Se evaporó el oxicloruro de
fósforo a presión reducida, y se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera, se secó y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
1-cloro-4-cianoisoquinolina
(704 mg) como un sólido blanco.
(3) Se fundió piperazina (4,6 g) por
calentamiento a 140ºC y se añadió a ella el compuesto arriba
mencionado (0,500 g). La mezcla se agitó a 140ºC durante 2 horas y
se añadió agua a la mezcla de reacción. Se extrajo la mezcla con
cloroformo, y el extracto se lavó con salmuera, se secó y se
concentró a presión reducida para dar
1-(4-ciano-1-isoquinolil)piperazina
(0,491 g) como un sólido pardo oscuro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(252 mg) y el compuesto del título (300 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-ciano-1-isoquinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(494 mg) como un sólido amarillo claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,87-2,02
(1H, m), 2,41-2,55 (1H, m),
2,61-2,80 (4H, m), 2,84-3,32 (3H,
m), 3,35 (1H, dt, J=2,7, 10,0Hz), 3,62-4,16 (7H, m),
4,40-4,82 (3H, m), 7,59 (1H, t, J=8,1Hz), 7,77 (1H,
t, J=8,1Hz), 8,01 (1H, d, J=8,1Hz), 8,07 (1H, d, J=8,1Hz), 8,46 (1H,
s).
(5) El compuesto arriba mencionado (490 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (2,5 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración y se recristalizó en etanol
para dar el compuesto del título (202 mg) como un polvo pardo
claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,26-2,43
(1H, m), 2,93-4,20 (16H, m),
4,44-4,78 (3H, m), 7,74-7,82 (1H,
m), 7,75-8,05 (2H, m), 8,22 (1H, d, J=8,4Hz), 8,69
(1H, s), 9,16 (1H, brs), 10,85 (1H, brs), 12,65 (1H, brs).
(1) Utilizando
1-cloro-1-hidroxiisoquinolina
(3,63 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 278 (2), se obtuvo
1,4-dicloroisoquinolina (3,95 g) como un sólido
gris.
(2) Se fundió piperazina (12,6 g) por
calentamiento a 140ºC, y se añadió a ello el compuesto arriba
mencionado (2,78 g). La mezcla se agitó a 110ºC durante una hora.
La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo la mezcla con
cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró
a presión reducida para dar
1-(4-cloro-1-isoquinolil)piperazina
(3,86 g) como un sólido pardo oscuro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(446 mg) y el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-cloro-1-isoquinolil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(596 mg) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (592 mg) se
disolvió en ácido clorhídrico-metanol 1,1 molar (10
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió
a ella etanol (5 ml). El sólido precipitado se recogió por
filtración para dar el compuesto del título (318 mg) como un polvo
amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,32-2,46
(1H, m) 2,95-4,20 (16H, m) 4,43-4,78
(3H, m), 7,74-7,82 (1H, m),
7,90-7,97 (1H, m), 8,14 (1H, d, J=4,0Hz), 8,23 (1H,
d, J=8,3Hz), 8,30 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 10,83 (1H, brs), 12,53
(1H, brs).
(1) Utilizando
1-bromo-1-hidroxiisoquinolina
(3,11 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 278 (2), se obtuvo
4-bromo-1-cloroisoquinolina
(3,19 g) como un sólido pardo claro.
(2) Se fundió piperazina (6,94 g) por
calentamiento a 140ºC, y se añadió a ella el compuesto arriba
mencionado (2,92 g). La mezcla se agitó a 110ºC durante una hora.
Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con
cloroformo. El extracto se secó y se concentró a presión reducida
para dar
1-(4-bromo-1-isoquinolinil)piperazina
(2,52 g) como un sólido pardo oscuro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(488 mg) y el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(4-bromo-1-isoquinolil)-1-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(753 mg) como un sólido amarillo claro.
(4) Se disolvió el compuesto arriba mencionado
(749 mg) en ácido clorhídrico-metanol 1,1 molar (6
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 días.
El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (135 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,32-2,46
(1H, m), 2,97-3,19 (3H, m),
3,40-3,97 (12H, m), 4,06-4,20 (1H,
m), 4,45-4,78 (3H, m), 7,73-7,80
(1H, m), 7,89-7,97 (1H, m), 8,08 (1H, d, J=8,0Hz),
8,22 (1H, d, J=8,3Hz), 8,40 (1H, s), 9,,17 (1H, brs), 10,94 (1H,
brs), 12,60 (1H, brs).
(1) Se añadieron
4-hidroxiquinazolina (3,76 g) y dos gotas de DMF a
cloruro de tionilo (12 ml), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida, y el residuo se añadió en pequeñas porciones a piperazina
(10 g), fundida por calentamiento a 140ºC. Se añadieron a la mezcla
de reacción agua y cloroformo, y se separó por filtración un
material insoluble. La capa orgánica del filtrado se separó y se
extrajo con ácido clorhídrico 1 molar. La capa acuosa se basificó
con solución acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo
con cloroformo y se concentró a presión reducida para dar
1-(4-quinazolinil)piperazina (1,86 g) como un
aceite amarillo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(471 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-quinazolinil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(543 mg) como un polvo amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(543 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (40 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,30
(1H, m), 2,80-3,00 (1H, m),
3,00-4,85 (18H, m), 7,66-7,81 (1H,
m), 7,93-8,12 (2H, m), 8,24 (1H, d, J=8,4Hz), 8,95
(1H, brs), 9,09 (1H, brs), 10,84 (1H, brs).
(1) Se disolvió 2-aminobenzamida
(13,6 g) en 1,4-dioxano (50 ml), y se añadió gota a
gota a ello anhídrido trifluoroacético (16,8 ml) bajo enfriamiento
con hielo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1
hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se
añadió ácido (50 ml) al residuo y la mezcla se calentó a reflujo
durante 2 h. Después de dejar enfriar, el sólido precipitado se
recogió por filtración y se lavó con dietiléter para dar
4.hidroxi-2-trifluorometilquinazolina
(11,9 g) como un polvo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (5 g) y dos
gotas de DMF se añadieron a cloruro de tionilo (30 ml), y la mezcla
se calentó a reflujo durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción
a presión reducida, y el residuo se añadió a una solución de
piperazina (6,3 g) en DMF (60 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una hora y luego a 60ºC durante 30
min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se
añadieron a ella agua y cloroformo. Se separó por filtración un
material insoluble. La capa orgánica del filtrado se separó y se
extrajo con ácido clorhídrico 1 molar. La capa acuosa se basificó
con solución acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo
con cloroformo. El extracto se concentró a presión reducida para dar
1-(2-trifluorometil-4-quinazolinil)piperazina
(3,75 g) como un sólido amarillo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,13 g), y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-trifluorometil-4-quinazolinil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,51 g) como un polvo amarillo.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,51 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el hidrocloruro del compuesto del título. Se añadió a ello solución
acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con
cloroformo. El extracto se concentró a presión reducida y el residuo
se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (450 mg) como
un polvo amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,68-1,76 (1H, m),
2,34-2,49 (1H, m), 2,57-2,80 (4H,
m), 2,91-3,23 (5H, m), 3,60-4,07
(7H, m), 4,42-4,74 (2H, m), 7,54 (1H, t, J=7,8Hz),
7,80 (1H, t, J=7,8Hz), 7,91 (1H, dd, J=7,8, 0,8Hz), 8,01 (1H, dd,
J=7,8, 0,8H).
(1) Se disolvió piperazina (3,22 g) en DMF (830
ml), y se añadió a ello
4-cloro-2-fenilquinazolina
(3 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h. Se
concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron
agua y cloroformo al residuo y se separó por filtración un material
insoluble. La capa orgánica del filtrado se separó y se extrajo con
ácido clorhídrico 1 molar. La capa acuosa se basificó con solución
acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se concentró a presión reducida para dar
1-(2-fenil-4-quinazolinil)piperazina
(2,27 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,16 g), y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-fenil-4-quinazolinil)-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,66 g) como un polvo blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,66 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 186 (2), se obtuvo
el compuesto del título (1,21 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,17-2,38
(1H, m), 2,85-3,18 (3H, m),
3,30-4,90 (16H, m), 7,56-7,80 (4H,
m), 8,04 (1H, t, J=8,2Hz), 8,22 (1H, d, J=8,2Hz), 8,33 (1H, d,
J=8,2Hz), 8,53 (2H, d, J=8,4Hz), 9,16 (1H, brs).
(1) Utilizando el compuesto del título (2,10 g)
del Ejemplo de Referencia 12 y
2-aminocetaldehído-dietilacetal
(0,984 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2,2-dietoxietil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(3,57 g) como un aceite amarillo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (3,56 g) y
N-benciloxicarbonilglicina (1,54 g) se disolvieron
en DMF (30 ml), y se añadieron sucesivamente a ello HOBT (1,39 g) e
hidrocloruro de EDC (1,61 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 días. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, y se añadió al residuo ácido clorhídrico 0,5
molar. La mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera,
se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
3-((2S,4S)-4-{N-[2-(1-benciloxicarbonilamino)acetil]-N-(2,2-dietoxietil)amino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1-terc-butoxicarbonil-1,3-tiazolidina
(2,77 g) como un aceite pardo claro.
(3) El compuesto arriba mencionado (2,77 g) y
ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,164 g) se
disolvieron en tolueno (100 ml), y la solución se calentó a 70ºC
durante 7 h. Se añadió la mezcla de reacción a una solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en metanol (50 ml), y se añadieron
a ello formiato de amonio (1,44 g) y paladio/carbono al 10% (1,93
g). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 días. Ulteriormente, se
añadieron a ella formiato de amonio (1,44 g) y paladio/carbono al
10% (1,93 g), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 1 día con
calentamiento. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con
cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con
gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-
butoxicarbonil-4-(2-oxo-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (0,237 g) como un sólido blanco.
butoxicarbonil-4-(2-oxo-1-piperazinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (0,237 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (237 mg) y
N,N-diisopropiletilamina (0,32 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(5 ml), y se añadió a ello
2-cloro-5-cianopiridina
(145 mg). La mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extrajo se
lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-piridil)-2-oxo-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(425 mg) como un aceite pardo claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,42 (4,5H, s), 1,44 (4,5H, s), 1,93-2,10
(1H, m), 2,43-2,58 (1H, m),
2,94-3,22 (2H, m), 3,43-1,06 (8H,
m), 4,24 (2H, s), 4,40-4,92 (3H, m),
5,20-5,38 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=8,9Hz), 7,70 (1H,
dd, J=8,9, 2,1Hz), 8,45 (1H, d, J=2,1Hz).
(5) El compuesto arriba mencionado (422 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (1,2 ml). La
mezcla se calentó a la temperatura ambiente durante 8 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (217 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,86-1,96
(1H, m), 2,14-2,23 (1H, m),
2,60-2,75 (1H, m), 3,12 (1H, t, J=6,2Hz),
3,25-4,32 (10H, m), 4,47 (1H, t, J=10,0Hz),
4,55-4,77 (2H, m), 4,85-5,10 (1H,
m), 7,93 (1H, d, J=9,0Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,0, 2,2Hz), 8,,54 (1H,
d, J=2,2Hz), 8,79 (1H, brs), 10,29 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvieron
N-(5-ciano-2-piridil)etilenodiamina
(10,0 g) y trietilamina (9,5 ml) en tetrahidrofurano (300 ml), y se
añadió a ello 2-bromoacetato de etilo (6,9 ml), bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 21 horas. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (14,2 ml) a la mezcla
de reacción, y se agitó ulteriormente la mezcla a la temperatura
ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
N-terc-butoxicarbonil-N-(5-ciano-2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)etilenodiamina
(17,3 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (17,3 g) se
disolvió en 1,4-dioxano (220 ml), y se añadió a ello
solución acuosa 1 molar de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y se añadió al residuo solución acuosa
de ácido cítrico al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se lavó con salmuera, se secó, se concentró a presión
reducida y se cristalizó en dietiléter-hexano para
dar
N-terc-butoxicarbonil-N-(carboximetil)-N-(5-ciano-2-piridil)etilenodiamina
(11,7 g) como un sólido blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (3,20 g) y
trietilamina (2,8 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (60 ml), y
se añadieron sucesivamente HOBT (1,84 g) e hidrocloruro de EDC (2,30
g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió
al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera, se secó y se concentró a presión reducida para dar
4-terc-butoxicarbonil-1-(5-ciano-2-piridil)-2-oxopiperazina
(2,34 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (2,34 g) se
disolvió en diclorometano (50 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (25 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se
agitó durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, y se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión
reducida para dar
1-(5-ciano-2-piridil)-2-oxopiperazina
(1,02 g) como un sólido blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(667 mg) y el compuesto del título (901 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-piridil)-3-oxo-1-piperazinil]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(976 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,86-2,02
(1H, m), 2,42-2,55 (1H, m),
2,78-4,83 (16H, m), 7,91 (1H, dd, J=8,8, 2,1Hz),
8,37 (1H, d, J=8,8Hz), 8,68 (1H, d, J=2,1Hz).
(6) El compuesto arriba mencionado (972 mg) se
disolvió en acetato de etilo (5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (5 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 17 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (789 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,95-2,0
(1H, m), 2,80-2,94 (1H, m),
3,02-3,45 (5H, m), 3,50-4,15 (8H,
m), 4,4-4,8 (3H, m), 8,21 (1H, d, J=8,9Hz), 8,32
(1H, dd, J=8,9, 2,3Hz), 8,87-9,06 (2H, m),
10,61(1H, brs).
(1) Utilizando isonipecotinato de metilo (0,466
g) y el compuesto del título (0,89 g) del Ejemplo de Referencia 12,
y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-metoxicarbonilpiperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,19 g) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(166 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (132 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,88-2,13
(4H, m), 2,15-2,35 (1H, m), 2,76 (1H, m),
2,85-3,20 (5H, m), 3,43-4,00 (7H,
m), 3,64 (3H, s), 4,47-4,73 (3H, m), 9,20 (1H, brs),
10,70 (1H, brs), 11,98 (1H, brs).
(1) Utilizando
4-(4-nitrofenil)piperidina (625 mg), y el
compuesto del título (606 mg) del Ejemplo de Referencia 12, y de la
misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-nitrofenil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(387 mg) como un sólido amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(387 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (240 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,95-2,38
(5H, m), 2,90-3,28 (6H, m),
3,51-4,08 (7H, m), 4,48-4,75 (3H,
m), 7,54 (2H, d, J=8,1Hz), 8,22 (2H, d, J=8,1Hz), 9,20 (1H, brs),
10,60 (1H, brs), 12,07 (1H, brs).
(1) Se suspendió 4-cianopiridina
(50,0 g) en metanol (50 ml), y se añadió a ello solución metóxido de
sodio-metanol al 28% (4,14 ml). Después de agitar a
la temperatura ambiente durante 15 min, se añadió a la mezcla
cloruro de amonio (25,7 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 24 horas. Se añadió a la mezcla de reacción
acetona (200 ml), y el sólido precipitado se recogió por filtración
para dar hidrocloruro de 4-aminopiridina (62,8 g)
como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (5,00 g) y
3-dimetilamino-2-propenal
(3,18 g) se suspendieron en metanol (30 ml), y se añadió a ello
solución metóxido de sodio-metanol al 28% (13,8 ml).
La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se
añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El
extracto se lavó con salmuera y se secó, y el disolvente se evaporó
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar 4-(2-pirimidinil)piridina
(3,45 g) como un sólido ligeramente amarillo.
(3) El compuesto arriba mencionado (3,14 g) se
disolvió en acetonitrilo (50 ml), y se añadió a ello cloruro de
bencilo (4,60 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas.
La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 10 ml, y se
añadió a ella dietiléter (10 ml). El sólido precipitado se recogió
por filtración para dar hidrocloruro de
1-bencil-4-(2-pirimidinil)piridina
(5,61 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (5,50 g) se
suspendió en etanol (20 ml), y se añadió a ello borohidruro de
sodio (1,47 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadió agua a la mezcla
de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el
extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
1-bencil-4-(2-pirimidinil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(4,10 g) como un sólido ligeramente amarillo.
(5) El compuesto arriba mencionado (4,10 g) se
disolvió en etanol (100 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente en presencia de paladio/carbono al 10% (1,10 g) en
atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró y
el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
1-bencil-4-(2-pirimidinil)piperidina
(3,33 g) como un aceite incoloro y transparente.
(6) El compuesto arriba mencionado (3,33 g) se
disolvió en diclorometano (25 ml), y se añadió a ello una solución
de clorocarbonato de 1-cloroetilo (1,70 ml) en
diclorometano (5 ml), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se
calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró
a presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol (25 ml). La
solución se calentó a reflujo durante una hora y se añadió a la
mezcla de reacción metóxido de sodio-metanol al 28%
(3,40 ml). Después de filtración, el filtrado se concentró a presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar 4-(2-pirimidinil)piperidina
(1,43 g) como un aceite pardo.
(7) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,43 g) y el compuesto del título (2,39 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-pirimidinil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(2,30 g) como un sólido blanco.
(8) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(895 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 167 (2), se obtuvo
el compuesto del título (227 mg) como un polvo ligeramente
amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,05-2,46
(5H, m), 2,86-3,50 (4H, m),
3,52-4,07 (7H, m), 4,42-4,79 (3H,
m), 7,42 (1H, t, J=5,1Hz), 8,82 (2H, d, J=5,1Hz), 9,11 (1H, brs),
11,01 (1H, brs), 12,03 (1H, brs).
(1) Se dispersó isonipecotinato de etilo (51,5
g) en tetrahidrofurano (400 ml) y piridina (40 ml), y se añadió
gota a gota una solución de clorocarbonato de bencilo (58,7 g) en
tetrahidrofurano (50 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de
agitar la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 1,5 h, se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió agua al
residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y salmuera, y se secó. El
disolvente se evaporó a presión reducida para dar
1-benciloxicarbonilisonipecotinato de etilo (80,4 g)
como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (42,8 g) se
disolvió en isopropanol (300 ml), y se añadió a ello borohidrato de
hidrazina (43 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas.
El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó
con diisopropiléter y agua para dar la hidrazida del ácido
1-benciloxicarbonilisonipecótico (23,8 g) como un
sólido blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (3,52 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y piridina (50 ml), y se
añadió a ello cloruro de propionilo (1,21 ml) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se agitó durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla
de reacción, y el sólido precipitado se recogió por filtración. Éste
se suspendió en 1,2-dimetoxietano (70 ml), y se
añadió a ello oxicloruro de fósforo (1,40 ml). La mezcla se calentó
a reflujo durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida, y se añadió al residuo solución acuosa saturada
de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo,
el extracto se secó y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
1-benciloxicarbonil-4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina
(2,29 g) como un aceite.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,29 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se obtuvo
hidrobromuro de
4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina
(1,90 g) como un sólido blanco.
(5) Utilizando una base libre (400 mg) del
compuesto arriba mencionado y el compuesto del título (553 mg) del
Ejemplo de Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70
(1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(856 mg) como un polvo blanco.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(856 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 257 (3), se obtuvo
el compuesto del título (307 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (3H, t, J=7,5Hz),
1,90-2,44 (5H, m), 2,84 (2H, q, J=7,5Hz),
2,89-4,20 (13H, m), 4,46-4,75 (3H,
m), 10,10 (2H, brs), 12,15 (1H, brs).
(1) Utilizando cloruro de
4-clorobenzoílo (1,40 \mul) e hidrazida del ácido
1-benciloxicarbonilisonipecótico [producto del
Ejemplo 289 (2), 3,00 g], y de la misma manera que en el Ejemplo 289
(3), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina
(1,26 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,26 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se obtuvo
hidrobromuro de
4-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina
(1,09 g) como un sólido blanco.
(3) Utilizando una base libre (556 mg) del
compuesto arriba mencionado y el compuesto del título (530 mg) del
Ejemplo de Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70
(1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-{4-clorofenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(922 mg) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(896 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 257 (3), se obtuvo
el compuesto del título (739 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,06-2,48
(5H, m), 2,90-4,15 (13H, m)
4,48-4,98 (3H, m), 7,69 (2H, d, J=7,41z), 8,01 (2H,
d, J=7,4Hz), 9,14 (1H, brs), 10,92 (1H, brs), 12,25 (1H, brs).
(1) Utilizando cloruro de nicotinoílo (1,40 g) y
el producto (2,08 g) del Ejemplo 289 (2), y de la misma manera que
en el Ejemplo 289 (3), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina
(0,48 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(477 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se obtuvo
hidrobromuro de
4-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina
(435 mg) como un sólido blanco.
(3) Utilizando una base libre (256 mg) del
compuesto arriba mencionado y el compuesto del título (320 mg) del
Ejemplo de Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70
(1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-{3-piridil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(425 mg) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(425 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 257 (3), se obtuvo
el compuesto del título (430 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,18-2,45
(5H, m), 2,95-4,15 (13H, m),
4,48-4,77 (3H, m), 7,69 (1H, dd, J=8,2, 5,1Hz),
8,40-8,47 (1H, m), 8,82-8,85 (1H,
m), 9,12 (1H, brs), 9,18 (1H, s), 10,88 (1H, brs), 12,20 (1H,
brs).
(1) Utilizando cloruro del ácido isonicotínico
(1,36 g) y el producto (2,02 g) del Ejemplo 289 (2), y de la misma
manera que en el Ejemplo 289 (3), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-[5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina
(0,287 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(287 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se obtuvo
hidrobromuro de
4-[5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina
(211 mg) como un sólido blanco.
(3) Utilizando una base libre (124 mg) del
compuesto arriba mencionado y el compuesto del título (157 mg) del
Ejemplo de Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70
(1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-{4-piridil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(269 mg) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(268 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 257 (3), se obtuvo
el compuesto del título (242 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,46
(5H, m), 2,92-4,08 (13H, m),
4,48-4,72 (3H, m), 7,97 (2H, brs),
8,85-8,87 (2H, m), 9,13 (1H, brs), 10,55 (1H, brs),
11,97 (1H brs).
(1) Se disolvió en metanol (10 ml) y agua (10
ml)
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-metoxicarbonilpiperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 286 (1), 1,01 g], y se añadió a ello
hidróxido de sodio 1 molar (3,54 ml) bajo enfriamiento con hielo.
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se
evaporó el metanol a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico
diluido al residuo para ajustar su pH a 7. El sólido precipitado se
recogió por filtración para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-carboxilpiperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(650 mg) como un polvo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (650 mg),
HOBT (290 mg) e hidrocloruro de EDC (362 mg) se suspendieron en DMF
(15 ml), y se añadió a ello monohidrato de hidracina (114 \mul).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas.
Después de evaporar la DMF a presión reducida, se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla
se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml)
y piridina (5 ml), y se añadió a ello trifosgeno (190 mg) bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se
extrajo la mezcla con cloroformo y se secó. Se evaporó el disolvente
a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con
gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(104 mg) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(104 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 257 (3), se obtuvo
el compuesto del título (80 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,82-2,32
(5H, m), 2,80-4,10 (13H, m),
4,47-4,72 (3H, m), 9,10 (1H, brs), 10,41 (1H, brs),
11,86 (1H, brs), 12,21 (1H, brs).
(1) El producto (7,46 g) del Ejemplo 289 (2) se
suspendió en tetrahidrofurano (200 ml) y piridina (20 ml), y se
añadió a ello una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de trifosgeno
(3,0 g), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el disolvente a
presión reducida, y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se secó y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
1-benciloxicarbonil-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina
(5,92 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,02 g) se
disolvió en DMF (15 ml), y se añadieron a ello carbonato de potasio
(0,700 g) y yoduro de metilo (320 \mul). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 horas. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida, y se añadió agua al residuo. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera,
se secó y se concentró a presión reducida para dar
1-benciloxicarbonil-4-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina
(0,900 g) como un aceite.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(894 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se añadió
solución acuosa 1 molar de hidróxido de sodio al hidrobromuro
resultante. La mezcla se extrajo con cloroformo, y se concentró a
presión reducida para dar
4-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina
(352 mg) como un sólido amarillo claro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(352 mg) y el compuesto del título (550 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(402 mg) como un sólido blanco.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(402 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 257 (3), se obtuvo
el compuesto del título (375 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,90-2,32
(5H, m), 2,85-4,05 (13H, m), 3,29 (3H, s),
4,47-4,72 (3H, m), 9,10 (1H, brs), 10,45 (1H, brs),
11,92 (1H, brs).
(1) Utilizando
1-benciloxicarbonil-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina
[producto del Ejemplo 294 (1), 1,84 g] y bromoacetato de metilo
(670 \mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 294 (2), se
obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(4-metoxicarbonilmetil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina
(2,28 g) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,26 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se añadió
una solución acuosa 1 molar de hidróxido de sodio al hidrobromuro
resultante. La mezcla se extrajo con cloroformo, y se concentró a
presión reducida para dar
4-(4-metoxicarbonilmetil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina
(1,20 g) como un aceite.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,20 g) y el compuesto del título (1,24 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(4-metoxicarbonilmetil-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino]-2-pirrol-idinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,41 g) como un sólido amarillo claro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(904 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (877 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,90-2,32
(5H, m), 2,90-4,10 (13H, m), 3,57 (3H, s),
4,47-4,74 (3H, m), 4,64 (2H, s), 9,10 (1H, brs),
10,73 (1H, brs), 12,20 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (930 mg) del Ejemplo
294 (1) e hidrocloruro de
4-(2-cloroetil)morfolina (685 mg), y de la
misma manera que en el Ejemplo 294 (2), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-[4-(2-morfolinoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina
(720 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(696 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se añadió
solución acuosa 1 molar de hidróxido de sodio al hidrobromuro
resultante. La mezcla se extrajo con cloroformo, y se concentró a
presión reducida para dar
4-[4-(2-morfolinoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina
(328 mg) como un aceite.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(318 mg) y el compuesto del título (322 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[4-(2-morfolinoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(606 mg) como un aceite.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(606 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 258 (2), se obtuvo
el compuesto del título (522 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,95-2,36
(5H, m), 2,90-4,15 (25H, m),
4,47-4,74 (3H, m), 9,10 (1H, brs), 10,64 (1H, brs),
11,54 (1H, brs), 11,83 (1H, brs), 12,02 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (0,932 g) del Ejemplo
294 (1) e hidrocloruro de cloruro de picolilo (0,605 g), y de la
misma manera que en el Ejemplo 294 (2), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-[5-oxo-4-(3-picolil)-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina
(1,06 g) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,01 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 232 (5), se añadió
al hidrobromuro resultante solución acuosa de hidróxido de sodio 1
molar. La mezcla se extrajo con cloroformo y se concentró a presión
reducida para dar
4-[5-oxo-4-(3-picolil)-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina
(0,17 g) como un sólido amarillo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(170 mg) y el compuesto del título (187 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[5-oxo-4-(3-picolil)-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(236 mg) como un polvo blanco.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(236 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 257 (3), se obtuvo
el compuesto del título (204 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,98-2,36
(5H, m), 2,93-4,05 (13H,
m),4,47-4,74 (3H, m), 5,08 (2H,s),
7,86-7,89 (1H, m), 8,30-8,32 (1H,
m), 8,79 (1H, d, J=5,1Hz), 8,85 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 10,90 (1H,
brs), 12,22 (1H, brs).
(1) Se disolvieron isonipecotamida (19,4 g) y
trietilamina (42 ml) en diclorometano (500 ml), y se añadió a ello
benciloxiclorocarbonato (24 ml), bajo enfriamiento con hielo. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada del
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se secó y se concentró a presión reducida para dar
1-benciloxicarbonil-4-carbamoilpiperidina
(33,3 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (33,3 g) e
imidazol (17,3 g) se disolvieron en piridina (350 ml), y se añadió
a ello oxicloruro de fósforo (47 ml) bajo enfriamiento con hielo. La
mezcla se filtró a la temperatura ambiente durante 3 horas. La
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio se añadió a
la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se
extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó,
y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
1-benciloxicarbonil-4-cianopiperidina
(20,6 g) como un aceite ligeramente amarillo.
(3) El compuesto arriba mencionado (1,42 g) se
disolvió en
N-metil-2-pirrolidona
(60 ml), y se añadieron al mismo azida de sodio (1,13 g) e
hidrocloruro de trietilamina (1,24 g). La mezcla se agitó a 150ºC
durante 6 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 molar a la mezcla de
reacción para ajustar su pH a 1, y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. Se añadió al extracto solución acuosa de hidróxido de
sodio al 10%, y la mezcla se lavó con dietiléter. La capa acuosa se
ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y se concentró a
presión reducida. Se añadieron al residuo ácido trifluoroacético (6
ml), terc-butanol (0,900 g) y ácido sulfúrico
concentrado (0,16 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y
se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavó
sucesivamente con solución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 molar y
salmuera, se secó, y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por HPLC para dar
1-benciloxicarbonil-4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)piperidina
(140 mg) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (140 mg) se
disolvió en etanol (10 ml), y la mezcla se agitó en presencia de
paladio/carbono al 10% (100 mg) a la temperatura ambiente en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 4 h. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar
4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)piperidina
(85 mg) como un sólido blanco.
(5) Utilizando de compuesto arriba mencionado
(85 mg) y el compuesto del título (117 mg) del Ejemplo de Referencia
12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(192 mg) como un polvo blanco.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(192 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 257 (3), se obtuvo
el compuesto del título (113 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,67 (9H,s),
1,95-2,30 (5H, m), 2,92-4,10 (13H,
m), 4,40-4,73 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se disolvió ácido isonipecótico (19,0 g) en
agua (150 ml) y 1,4-dioxano (300 ml), solución
acuosa 1 molar de hidróxido de sodio (150 ml) y se añadieron a ello
dicarbonato de di-terc-butilo (35,3
g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 días. Se evaporó el 1,4-dioxano a
presión reducida, y se añadió al residuo hidrogenosulfato de
potasio al 5%. El sólido precipitado se recogió por filtración para
dar ácido
1-terc-butoxicarbonilisonipecótico
(33,0 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (2,63 g),
HOBT (2,11 g) e hidrocloruro de EDC (2,64 g) se disolvieron en DMF
(50 ml), y se añadió a ello p-anisidina (1,41 g). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se
recogió por filtración para dar 4-metoxifenilamida
del ácido
1-terc-butoxicarbonilisonipecótico
(2,84 g) como un sólido blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (1,06 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), y se añadió a ello
trimetilsililazida (845 \mul), trifenilfosfina (1,66 g) y
solución de azodicarboxilato de diisopropilo/tolueno al 40% (3,20
g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 23 horas.
Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó, y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC para
dar
1-terc-butoxicarbonil-4-[1-(4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il]piperidina
(0,514 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (514 mg) se
disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (3 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se
agitó durante 5 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se secó y se concentró a presión reducida para dar
4-[1-(4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il]piperidina
(260 mg) como un aceite.
(5) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(260 mg) y el compuesto del título (295 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[1-(4-metoxifenil)-1H-tetrazol-5-il]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(427 mg) como un polvo blanco.
(6) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(424 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (301 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,95-2,35
(5H, m), 2,87-3,95 (13H, m), 3,87 (3H, s),
4,46-4,73 (3H, m), 7,19 (2H, d, J=8,8Hz), 7,61 (2H,
d, J=8,8Hz), 9,10 (1H, brs), 10,70 (1H, brs), 12,02 (1H, brs).
(1) Utilizando
4-(5-cloro-3-benzofuranil)piperidina
(380 mg) y el compuesto del título (404 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-cloro-3-benzofuranil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(697 mg) como un polvo amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(697 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (182 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,40
(5H, m), 2,90-4,14 (13H, m),
4,49-4,74 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J=8,7, 1,8Hz), 7,61
(1H, d, J=8,7Hz), 7,94 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 10,71
(1H, brs), 12,11 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se añadió gota a gota cloruro de acetilo
(180 ml) a una mezcla de etanol (160 ml) y cloroformo (180 ml) bajo
enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla durante 30 min,
se añadió a la misma una solución de
1-benciloxicarbonil-4-cianopiperidina
[producto del Ejemplo 298 (2), 20,6 g] en cloroformo (180 ml) bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida para dar hidrocloruro de
1-benciloxicarbonil-4-etoxicarbonimidoil)piperidina
(28,7 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (2,88 g) y
1,2-fenilenodiamina (1,19 g) se disolvieron en
etanol (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió
al residuo solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 molar. La
mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó sucesivamente
con ácido clorhídrico 0,2 molar, solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
1-benciloxicarbonil-4-(2-bencimidazolil)piperidina
(2,61 g) como un sólido pardo claro.
(3) El compuesto arriba mencionado (2,50 g) se
disolvió en metanol (50 ml), y la mezcla se agitó en presencia de
paladio/carbono al 10% (500 mg) a la temperatura ambiente en
atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró a presión reducida para dar
4-(4-bencimidazolil)piperidina (1,50 g) como
un sólido pardo claro.
(4) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(332 mg) y el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-bencimidazolil)piperidino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(434 mg) como un sólido amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,36 (4,5H, s), 1,40 (4,5H, s), 1,75-2,32
(7H, m), 2,43-2,56 (1H, m),
2,75-4,15 (10H, m), 4,38-4,82 (3H,
m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,41 (1H, brs), 7,68 (1H,
brs), 10,74 (1H, brs).
(5) El compuesto arriba mencionado (430 mg) se
disolvió en etanol (4 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 molar (2,2 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 13 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (3,18 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,57
(5H, m), 2,95-4,07 (13H, m),
4,47-4,79 (3H, m), 7,48-7,57 (2H,
m), 7,74-7,83 (2H, m), 9,14 (1H, brs), 10,91 (1H,
brs), 12,18 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando hidrocloruro de
1-benciloxicarbonil-4-(etoxicarbonimidoil)-piperidina
[producto del Ejemplo 301 (1), 2,87 g] y
3,4-diaminobenzonitrilo [producto del Ejemplo 231
(1), 1,46 g], y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (2), se
obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-ciano-2-bencimidazolil)piperidina
(2,11 g) como un sólido pardo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,11 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-ciano-2-bencimidazolil)piperidina
(1,44 g) como un polvo amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(498 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-bencimidazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(463 mg) como un sólido blanco.
(4) Se añadió ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4 molar
(2,25 ml) al compuesto arriba mencionado (459 mg), y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 10 días. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (412 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,17-2,60
(5H, m), 2,95-4,10 (13H, m).
4,45-4,79 (3H, m), 5,7 (1H, brs), 7,73 (1H, d,
J=8,4Hz), 7,82 (1H, d, J=8,4Hz), 8,21 (1H, s), 9,13 (1H, brs), 10,97
(1H, brs), 12,14 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (2,87 g) del Ejemplo
301 (1) y
4-fluoro-1,2-fenilenodiamina
[producto del Ejemplo 233 (1), 1,38 g], y de la misma manera que en
el Ejemplo 301 (2), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-piperidina
(2,72 g) como un sólido amarillo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,71 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-fluoro-2-bencimidazolil)piperidina
(1,84 g) como un sólido pardo oscuro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(488 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(505 mg) como un sólido pardo claro.
(4) El compuesto arriba mencionado (501 mg) se
disolvió en etanol (5,5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 molar (3,7 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (391 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,17-2,55
(5H, m), 2,93-4,10 (13H, m),
4,45-4,78 (3H, m), 7,30-7,41 (1H,
m), 7,60 (1H, dd, J=8,6, 2,1Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,9, 4,5Hz), 9,14
(1H, brs), 10,96 (1H, brs), 12,6 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (1,29 g) del Ejemplo
301 (1) y
3-amino-4-metilaminobenzonitrilo
(0,61 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (2), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-ciano-1-metil-2-bencimidazolil)piperidina
(1,03 g) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,03 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-ciano-1-metil-2-bencimidazolil)piperidina
(0,549 g) como un sólido amarillo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(396 mg) y el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-1-metil-2-bencimidazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(316 mg) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (313 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (3 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (298 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,13-2,43
(5H, m) 2,97-3,35 (5H, m), 3,42-4,07
(13H, m), 4,47-4,90 (3H, m), 7,71 (1H, d, J=8,4Hz),
7,84 (1H, d, 7=8,4Hz), 8,19 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 10,91 (1H,
brs), 12,14 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (2,87 g) del Ejemplo
301 (1) y
4-fluoro-N1-metil-1,2-fenilenodiamina
[producto del ejemplo 238 (1), 1,30 g], y de la misma manera que en
el Ejemplo 301 (2), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-fluoro-1-metil-2-bencimidazolil)-piperidina
(2,83 g) como un aceite pardo oscuro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,83 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-fluoro-1-metil-2-bencimidazolil)piperidina
(1,65 g) como un sólido pardo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(513 mg) y el compuesto del título (601 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-fluo-
ro-1-metil-2-bencimidazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (377 mg) como un sólido pardo claro.
ro-1-metil-2-bencimidazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina (377 mg) como un sólido pardo claro.
(4) El compuesto arriba mencionado (373 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (3,8 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (226 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,18-2,43
(5H, m), 2,97-3,37 (5H, m),
3,60-4,09 (13H, m), 4,47-4,80 (4H,
m), 7,39 (1H, t, J=8,7Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,7, 2,0Hz),
7,43-7,92 (1H, m), 9,14 (1H, brs), 10,95 (1H, brs),
12,14 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (2,50 g) del Ejemplo
301 (1) y
2-amino-4-metilfenol
(1,60 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (2), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-metil-2-benzoxazolil)piperidina
(2,01 g) como un aceite pardo oscuro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,00 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-metil-2-benzoxazolil)piperidina
(1,21 g) como un sólido verde.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,714 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-metil-2-benzoxazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,47 g) como un sólido verde claro.
(4) El compuesto arriba mencionado (1,47 g) se
disolvió en ácido clorhídrico-etanol 4,1 molar (7
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se
añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice y se recristalizó en dietiléter para
dar el compuesto del título (0,601 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,52-1,65
(1H, m), 1,72-1,88 (2H, m),
1,98-2,18 (4H, m), 2,22-2,33 (1H,
m), 2,40 (3H, s), 2,64-3,03 (7H, m), 3,07 (1H, t,
J=6,2Hz), 3,58-3,93 (3H, m),
4,38-4,68 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J=8,3, 1,3Hz), 7,48
(1H, d, J=1,3Hz), 7,53 (1H, d, J=8,3Hz).
(1) Utilizando el producto (2,96 g) del Ejemplo
301 (1) y
2-amino-4-trifluorometilfenol
(2,30 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (2), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-benzoxazolil)piperidina
(2,68 g) como un aceite pardo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,68 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-trifluorometil-2-benzoxazolil)piperidina
(1,74 g) como un aceite verde claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,892 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-trifluorometil-2-benzoxazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,56 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (1,47 g) se
disolvió en ácido clorhídrico-etanol 4,1 molar (7
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se
añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice y se cristalizó en dietiléter para
dar el compuesto del título (0,034 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,54-1,65
(1H, m), 1,74-1,89 (2H, m),
2,03-2,24 (4H, m), 2,27-2,38 (1H,
m), 2,71-3,14 (8H, m), 3,58-4,03
(3H, m), 4,41-4,72 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=8,5Hz),
7,92 (1H, d, J=8,5Hz), 8,14 (1H, s).
(1) Utilizando el producto (5,92 g) del Ejemplo
301 (1) y
3-amino-4-hidroxibenzoato
de metilo (4,34 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (2),
se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-metoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidina
(5,44 g) como un sólido ligeramente rojo.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,02 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-metoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidina
(1,40 g) como un sólido amarillo claro.
\newpage
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,858 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-metoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,48 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (1,47 g) se
disolvió en metanol (2 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-metanol 5,6 molar (2,5 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, y se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla
se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por HPLC y se cristalizó
en dietiléter para dar el compuesto del título (0,080 g) como un
polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,56-1,67
(1H, m), 1,74-1,89 (2H, m),
2,03-2,24 (4H, m), 2,32-2,43 (1H,
m), 2,72-3,12 (8H, m), 3,48-3,73
(1H, m), 3,48-3,73 (1H, m),
3,80-3,90 (1H, m), 3,88 (3H, s),
3,96-4,08 (1H, m), 4,42-4,72 (2H,
m), 5,3 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, dd, J=8,5,
1,7Hz), 8,24 (1H, d, J=1,7Hz).
(1) Utilizando el producto (25,0 g) del Ejemplo
301 (1) y
3-amino-4-hidroxibenzoato
de etilo (18,8 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (2),
se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-etoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidina
(20,0 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(10,2 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-etoxicarbonil-2-benzoxazolil)piperidina
(7,05 g) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(4,04 g) y el compuesto del título (4,03 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-etoxicarbonil-2-benzoxazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(7,56 g) como un polvo blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (2,24 g) se
disolvió en diclorometano (4 ml), y ácido trifluoroacético (2 ml),
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se
añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice y se
recristalizó en dietiléter para dar el compuesto del título (1,18 g)
como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (3H, t, J=7,2Hz), 1,65-2,45 (8H, m),
2,94-3,16 (9H, m), 3,63-3,98 (3H,
m), 4,40 (2H, q, J=7,2Hz), 4,44-4,68 (2H, m), 7,51
(1H, d, J=8,7Hz), 8,07 (1H, dd, J=8,7, 1,8Hz), 8,39 (1H, d,
J=1,8Hz).
(1) Se disolvió en etanol (16 ml) y agua (8 ml)
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-etoxicarbonil-2-benzoxazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 309 (3), 4,51 g], y se añadió hidróxido de
litio monohidratado (678 mg). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
agua, y se añadió ácido clorhídrico 1 molar para ajustar su pH a 7.
La mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y se
concentró a presión reducida para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carboxi-2-benzoxazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(3,45 g) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(786 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 167 (2), se obtuvo
el compuesto del título (689 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,45
(5H, m), 2,88-4,12 (13H, m), 4,81 (3H, m), 7,82 (1H,
d, J=8,7Hz), 8,02 (1H, dd, J=8,7, 1,5Hz), 8,24 (1H, d, J=1,5Hz),
9,20 (1H, brs), 10,45 (1H, brs), 11,90 (1H, brs), 13,15 (1H,
brs).
(1) Se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml)
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carboxi-2-benzoxazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 310 (1), 1,06 g], y se añadieron a ello
trietilamina (0,279 ml) y clorocarbonato de isobutilo (0,263 ml),
bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 min. Se añadió a la mezcla de reacción una
solución de amoníaco-metanol 7 molar (1 ml), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se
añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con
cloroformo. El extracto se secó y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-carbamoil-2-benzoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(345 mg) como un polvo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (335 mg) se
disolvió en diclorometano (0,5 ml) y ácido trifluoroacético (0,5
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 7,5
horas. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada
de hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con
cloroformo. El extracto se secó, y se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del título (75 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,65-1,78 (1H, m),
1,95-2,47 (8H, m), 2,85-3,19 (8H,
m), 3,62-3,75 (1H, m), 3,77-3,98
(2H, m), 4,47-4,67 (2H, m), 5,88 (1H, brs), 6,18
(1H, brs), 7,54 (1H, d, J=9,6Hz), 7,87 (1H, dd, J=9,6, 1,5Hz), 8,11
(1H, d, J=1,5Hz).
(1) Utilizando el producto (1,06 g) del Ejemplo
310 (1) y solución metilamina-etanol al 30% (1 ml),
y de la misma manera que en el Ejemplo 311 (1), se obtuvo
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[5-(N-metilcarbamoil)-2-benzoxazolil]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(0,725 g) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(669 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 311 (2), se obtuvo
el compuesto del título (386 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,62-1,78 (1H, m),
1,92-2,38 (8H, m), 2,87-3,20 (11H,
m), 3,63-3,74 (1H, m), 3,75-3,97
(2H, m), 4,47-4,67 (2H, m), 6,35 (1H, brs), 7,51
(1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,5, 1,7Hz), 8,04 (1H, d,
J=1,7Hz)..
(1) El producto (1,36 g) del Ejemplo 310 (1) e
hidrocloruro de dimetilamina (0,244 g) se disolvieron en DMF, y se
añadieron a ello trietilamina (0,42 ml), HOBT (0,457 g) e
hidrocloruro de EDC (0,572 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
3-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{4-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-benzoxazolil]piperidino}-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(0,786 g) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(760 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 167 (2), se obtuvo
el compuesto del título (634 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,13-2,46
(5H, m), 2,84-4,10 (19H, m),
4,41-4,79 (3H, m), 7,43 (1H, dd, J=1,5, 8,4Hz),
7,75-7,78 (2H, m), 9,18 (1H, brs), 10,63 (1H, brs),
12,05 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (2,88 g) del Ejemplo
301 (1) y
3-amino-4-cianofenol
(1,47 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (2), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-ciano-2-benzoxazolil)piperidina
(2,43 g) como un polvo pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(2,43 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-ciano-2-benzoxazolil)piperidina
(1,33 g) como un sólido pardo oscuro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(409 mg) y el compuesto del título (450 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-ciano-2-benzoxazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(230 mg) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (226 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (1,1 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió al
residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La
mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó, y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice y se cristalizó en acetato de etilo
para dar el compuesto del título (869 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,53-1,65
(1H, m), 1,73-1,90 (2H, m),
2,04-2,24 (4H, m), 2,27-2,37 (1H,
m), 2,68-3,12 (8H, m), 3,60-3,98
(3H, m), 4,40-4,69 (2H, m), 7,84 (1H, dd, J=8,4,
1,4Hz), 7,92 (1H, d, J=8,4Hz), 8,32 (1H, d, J=1,4Hz).
(1) Utilizando el producto (5,11 g) del Ejemplo
301 (1) y
3-amino-4-metoxifenol
(2,72 g) y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (2), se obtuvo
1-benciloxicarbonil-4-(5-metoxi-2-benzoxazolil)piperidina
(4,35 g) como un aceite anaranjado.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(4,25 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 301 (3), se obtuvo
4-(5-metoxi-2-benzoxazolil)piperidina
(2,47 g) como un sólido rojo-pardo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,767 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-metoxi-2-benzoxazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,38 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (1,37 g) se
disolvió en etanol (4 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-etanol 4,1 molar (6,5 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se
cristalizó en etanol (10 ml) para dar el compuesto del título (0,953
g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,12-2,43
(5H, m), 2,90-4,07 (16H, m),
4,45-4,77 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J=8,9, 2,5Hz), 7,28
(1H, d, J=2,5Hz), 7,60 (1H, d, J=8,9Hz), 9,14 (1H, brs), 10,67 (1H,
brs), 12,03 (1H, brs).
(1) Utilizando el producto (5,74 g) del Ejemplo
301 (1) y 2-aminotiofenol (2,3 ml), y de la misma
manera que en el Ejemplo 301 (2), se obtuvo
4-(2-benzotiazolil)-1-benciloxicarbonilpiperidina
(3,76 g) como un sólido amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (986 mg) y
tioanisol (1,0 ml) se disolvieron en ácido trifluoroacético (10
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 11
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se
añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de
sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y
se concentró a presión reducida para dar
4-(4-benzotiazolil)piperidina (0,299 g) como
un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(297 mg) y el compuesto del título (409 mg) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[4-(2-benzotiazolil)piperidino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(625 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-HMR (CDCl_{3})
\delta 1,41 (4,5H, s), 1,46 (4,5H, s), 1,82-2,06
(3H, m), 2,14-2,32 (4H, m),
2,39-2,52 (1H, m), 2,78-3,21 (6H,
m), 3,32 (1H, t, J=10,0Hz), 3,63-4,12 (3H, m),
4,37-4,79 (3H, m), 7,35 (1H, t, J=7,8Hz), 7,46 (1H,
t, J=7,8Hz), 7,86 (1H, d, J=7,8Hz), 7,97 (1H, d, J=7,8Hz).
(4) El compuesto arriba mencionado (621 mg) se
disolvió en ácido clorhídrico-metanol 1,1 molar (6
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo
se cristalizó en etanol (6 ml) para dar el compuesto del título (423
mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,16-2,46
(5H, m), 2,94-3,36 (5H, m),
3,40-4,08 (8H, m), 4,47-4,78 (3H,
m), 7,44 (1H, t, J=7,8Hz), 7,52 (1H, t, J=7,8Hz), 7,99 (1H, d,
J=7,8Hz), 8,11 (1H, d, J=7,8Hz), 9,13 (1H, brs), 10,82 (1H, brs),
12,14 (1H, brs).
(1) El producto (2,96 g) del Ejemplo 301 (1),
hidrocloruro de
2-amino-4-trifluorometiltiofenol
(2,99 g) y trietilamina (1,8 ml), se disolvieron en etanol (60 ml),
y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida, y se añadió al residuo solución
acuosa de hidróxido de sodio 0,5 molar. La mezcla se extrajo con
cloroformo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico
0,5 molar, solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y
salmuera, y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y
el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
1-benciloxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-benzotiazolil)piperidina
(1,75 g) como un aceite amarillo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,74 g) se
disolvió en solución de bromuro de hidrógeno al 30% en ácido
acético (8 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción dietiléter (10
ml), y el sólido precipitado se recogió por filtración. Se añadió
una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio al
sólido precipitado, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El
extracto se secó y se concentró a presión reducida para dar
4-(5-trifluorometil-2-benzotiazolil)piperidina
(0,943 g) como un sólido amarillo claro.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(0,923 g) y el compuesto del título (0,901 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(5-trifluorometil-2-benzotiazolil)-piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,60 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (1,60 g) se
disolvió en ácido clorhídrico-etanol 4,1 molar (7
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió
al residuo solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio.
La mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice y se cristalizó en dietiléter para
dar el compuesto del título (0,848 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,52-1,65
(1H, m), 1,72-1,88 (2H, m),
2,04-2,20 (4H, m), 2,22-2,33 (1H,
m), 2,67-3,23 (8H, m), 3,58-3,92
(3H, m), 4,40-4,70 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J=8,4,
1,5Hz), 8,31 (1H, d, J=1,5Hz), 8,34 (1H, d, J=8,4Hz).
(1) Utilizando
4-(6-fluoro-3-benz[d]isoxazolil)piperidina
(0,54 g) y el compuesto del título (0,614 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[4-(6-fluoro-3-benz[d]isoxazolil)piperidino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,01 g) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(1,00 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 133 (2), se obtuvo
el compuesto del título (0,38 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,05-2,46
(5H, m), 2,92-4,20 (13H, m),
4,49-4,73 (3H, m), 7,32-7,36 (1H,
m), 7,72-7,74 (1H, m), 8,20 (1H, brs), 9,10 (1H,
brs), 10,60 (1H, brs), 12,22 (1H, brs).
(1) Utilizando
N-(5-ciano-2-piridil)etilenodiamina
(0,656 g) y el compuesto del título (1,20 g) del Ejemplo de
Referencia 12, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{2-[(5-ciano-2-piridil)amino]etil}-amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,46 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (656 mg) se
disolvió en acetato de etilo (4 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (4 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (666 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,03-2,19
(1H, m), 2,87-2,98 (1H, m,), 3,06 (1H, t, J=6,5Hz),
3,10-3,25 (3H, m), 3,45-4,10 (7H,
m), 4,47-4,74 (3H, m), 6,67 (1H, d, J=8,9Hz), 7,76
(1H, dd, J=8,9, 2,2Hz), 8,03 (1H, brs), 8,46 (1H, d, J=2,2Hz), 8,96
(1H, brs), 9,96 (2H, brs), 10,64 (1H, brs).
(1) Se disolvieron en diclorometano (20 ml)
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-{2-[(5-ciano-2-piridil)amino]etil}
amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [producto del Ejemplo 319 (1), 800 mg] y trietilamina (0,42 ml), y se añadió a ello cloruro de acetilo (0,18 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-4-(N-acetil-N-{2-[(5-ciano-2-piridil)amino]etil}amino)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (786 mg) como un sólido blanco.
amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina [producto del Ejemplo 319 (1), 800 mg] y trietilamina (0,42 ml), y se añadió a ello cloruro de acetilo (0,18 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 3-[(2S,4S)-4-(N-acetil-N-{2-[(5-ciano-2-piridil)amino]etil}amino)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina (786 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (380 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (1 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (314 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,95-2,10
(4H, m), 2,62-2,30 (1H, m),
3,00-3,90 (11H, m), 4,28-4,77 (4H,
m), 6,64 (1H, d, J=8,8Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,8, 2,2Hz), 7,95 (1H,
brs), 8,35 (1H, brs), 8,42 (1H, d, J=2,2Hz), 9 96 (1H, brs).
Las estructuras de los compuestos obtenidos en
los Ejemplos arriba mencionados se muestran todas ellas en las
Tablas 1-40.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto de la presente invención exhibía
una actividad inhibidora potente de DPP-IV en el
Ejemplo Experimental 1 que se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
1
La actividad inhibidora de
DPP-IV en plasma humano y de rata se midió por el
método de ensayo de fluorescencia. Utilizando
Gly-Pro-MCA (Peptide Institute Inc.)
como un sustrato fluorescente específico de DPP-IV,
se incubaron a la temperatura ambiente durante 60 min soluciones de
reacción que tenían las composiciones siguientes y contenían
sustancias de test que tenían diversas concentraciones y se tomó la
intensidad de fluorescencia medida (SPECTRA FLUOR, TECAN)
(excitación 360 nm/emisión 465 nm) como la actividad de
DPP-IV.
Se calculó la tasa de inhibición con relación al
grupo de adición de disolvente y se determinaron los valores
CI_{50} por análisis logístico.
Los valores CI_{50} de la actividad inhibidora
de DPP-IV en plasma de la presente invención tal
como se determina por el método anterior se muestran en la Tabla
siguiente.
Como se muestra a continuación, la actividad
inhibidora de DPP-IV en plasma del compuesto de la
Solicitud de Patente Japonesa expuesta al público bajo PCT conforme
a kohyo No. 9-509921 y el compuesto del documento
WO99/62431 no es suficiente.
Conforme al Ejemplo Experimental que antecede y
diversos experimentos farmacológicos, los compuestos de la presente
invención exhiben una actividad inhibidora potente de
DPP-IV y son útiles para la profilaxis o el
tratamiento de la diabetes o la profilaxis o tratamiento de la
obesidad o la profilaxis o el tratamiento de infección por HIV,
metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia prostática,
periodontitis o enfermedad autoinmune, y análogas.
Esta solicitud está basada en las Solicitudes de
Patente Núms. 243217/2000 y 400296/2000 presentadas en Japón, cuyos
contenidos se incorporan en la presente por referencia.
Claims (7)
1. Un derivado de L-prolina de
fórmula (I)
en donde X de la fórmula (I) es un
sustituyente seleccionado de las
fórmulas
en
donde
- \overline{\text{- - - - - -}}
- es un enlace simple o un enlace doble;
- R^{12}
- es alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil- alquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en posición orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, -NR^{14}R^{15}, -OR^{16}, -COR^{17}, -CO_{2}R^{18}, -CONR^{19}R^{20} o -SO_{2}R^{21} en donde R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, o R^{14} y R^{15}, y R^{19} y R^{20} pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos seleccionados de un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado y un anillo espiro de 10 ó 11 miembros saturado e insaturado, cada uno de los cuales contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente dicho heterociclo con un anillo aromático seleccionado de anillo de benceno y anillo de piridina que tienen opcionalmente sustituyentes,
- R^{13}
- es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono,
- m
- es 1 ó 2, y
- A
- es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
con la condición de que i) cuando A es un átomo
de carbono, A puede estar sustituido por un grupo hidroxilo,
carboxilo o alcoxicarbonilo, y ii) cuando A es un átomo de
nitrógeno,
- \overline{\text{- - - - - -}}
- es un enlace simple;
- Y
- es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroaril-
alquilo y heterociclos, todos ellos como se han definido arriba, cada uno tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a}, -CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c}, -CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S), -OCH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SO_{2}T_{1}, -CONRdSO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2}, -NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} es hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba) o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i}, y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar heterociclos como se define arriba teniendo cada uno opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente por los sustituyentes arriba mencionados o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, todos ellos como se define arriba, cada uno de los cuales puede estar sustituido por los sustituyentes mencionados anteriormente,
alquilo y heterociclos, todos ellos como se han definido arriba, cada uno tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a}, -CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c}, -CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S), -OCH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SO_{2}T_{1}, -CONRdSO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2}, -NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} es hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba) o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i}, y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar heterociclos como se define arriba teniendo cada uno opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente por los sustituyentes arriba mencionados o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, todos ellos como se define arriba, cada uno de los cuales puede estar sustituido por los sustituyentes mencionados anteriormente,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula
(I-a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- X
- es como se define en la reivindicación 1,
- Y
- es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano,
- R^{35}
- es -COR^{41} en donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o -COOR^{42} en donde R^{42} es alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclo como se define arriba
tienen cada uno opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo
(como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo,
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-piperidinilo,
2-morfolinoetilo, 3-picolilo,
arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a},
-CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c},
-CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S),
-OCH_{2}CONR_{b}R_{c}, -COO(CH_{2})
_{2}NR_{e}R_{f}, -SOT_{1}, -CONRdSO_{2}T_{1},
-NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2},
-NR_{g}COOT_{2}, -NR_{g}CONR_{i}R_{j},
-NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{l}R_{m},
-SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde
alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos
de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde
R_{a}-R_{n} es hidrógeno, alquilo (como se
define arriba) o arilalquilo (como se define arriba), o R_{b} y
R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i} y R_{j}, y R_{l} y R_{m}
de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y
-NR_{l}R_{m} pueden estar respectivamente unidos uno a otro para
formar heterociclos como se define arriba, cada uno de los cuales
tiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y
dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático
como se define arriba sustituido opcionalmente por los sustituyentes
mencionados anteriormente, o -NR_{e}R_{f} puede ser un
heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se
selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, todos ellos como se define arriba, o haloalquilo
seleccionado de trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, cada uno de
los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes arriba
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la fórmula
(I-b)
en
donde
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un ciano, y
- R^{35}
- es como se define en la reivindicación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de L-prolina de la reivindicación 1 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacológicamente aceptable.
5. Un inhibidor de DPP-IV que
contiene un derivado de L-prolina de la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
como ingrediente activo.
6. Un agente terapéutico para la enfermedad en
que está involucrada DPP-IV, que contiene un
derivado de L-prolina de la reivindicación 1 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente
activo.
7. El agente terapéutico de la reivindicación 6,
en donde la enfermedad arriba mencionada es diabetes, obesidad,
infección por HIV, metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia
prostática, periodontitis o enfermedad autoinmune.
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