CN105294673B - 一种氢溴酸替格列汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢溴酸替格列汀的合成方法，具体包括以下步骤，(1)1‑[4‑(3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基)哌嗪(式Ⅰ)和3‑[(2S)‑1‑(1,1‑二甲基乙酰基羰基)‑4‑氧代吡咯烷‑2‑基羰基]噻唑烷(式Ⅱ)在有机溶剂和催化剂三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下经过还原胺化得到中间体(式Ⅲ)，有机溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶液；甲苯和四氢呋喃的混合溶液用钠粒处理；使用本发明方法制备氢溴酸替格列汀，操作简单、收率高、产品纯度高，采用本发明方法能够除去反应中需要用柱层析才能除去的碱性杂质，简化了工艺步骤，缩短了生产周期，而且总收率较高，更有利于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成方法，尤其涉及一种氢溴酸替格列汀的合成方法。
背景技术
氢溴酸替格列汀(teneligliptin hydrobromide)，分子式：C22H30N6OS·2.5HBr·xH2O，化学名：3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷氢溴酸水合物。氢溴酸替格列汀是日本三菱田边制药与第一三共制药共同开发并上市的II型糖尿病药物，2012年9月在日本上市，现用于以下疗法不能有效控制血糖的患者：饮食与锻炼，或磺酰脲类药物配合饮食与锻炼疗法，或噻唑烷二酮类药物配合饮食与锻炼疗法。其结构式为：
氢溴酸替格列汀现有合成方法：
合成方法一：专利CN101119991B以及CN1441779A报道了一种合成氢溴酸替格列汀的方法：3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷(I)与1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡咯-5-基)]哌嗪(II)经过还原胺化得到中间体III，然后脱掉保护基得到中间体IV，中间体IV与氢溴酸成盐而得氢溴酸替格列汀。
合成方法二：专利CN101119991B也以中间体III与1到20摩尔的氢溴酸反应，直接生产氢溴酸替格列汀。
现有技术存在的缺点如下：
方法一：该方法采用的溶剂使三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂不能彻底溶解，且还能使三乙酰氧基硼氢化钠等还原性活性降低，还原试剂生成的不溶物与原料呈不均匀状态，使原料难彻底转化，未完全反应的原料在后处理中很难除去且容易产生一些杂质，这些杂质需要在第一步和第二步都要用到柱层析纯化才能去除，不利于工业生产。
方法二：专利CN101119991B中，将中间体III直接与氢溴酸反应得到氢溴酸替格列汀，虽然缩短了步骤，但是反应温度较高(80℃)，长时间搅拌副产物较多，而且高温下氢溴酸易挥发，原料很难反应完，给后处理带来了麻烦，需要通过程序式降温法打浆以及重结晶才能纯化，操作较复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的氢溴酸替格列汀的合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种氢溴酸替格列汀的合成方法，包括以下步骤：
(1)1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(式Ⅰ)和3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷(式Ⅱ)在有机溶剂和催化剂三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下经过还原胺化得到中间体(式Ⅲ)，其中，所述有机溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶液；所述甲苯和四氢呋喃的混合溶液用钠粒处理；
(2)将中间体(式III)与浓盐酸或三氟醋酸反应产生替格列汀(式IV)；
(3)将经处理的替格列汀(式IV)与氢溴酸反应得到氢溴酸替格列汀。
优选地，所述步骤(1)中的钠粒处理操作具体如下：
向甲苯和四氢呋喃的混合溶液中加入3-8g二苯甲酮和80-120g钠粒，加热至沸腾直至溶液变蓝，蒸出溶剂待用。
优选地，所述步骤(1)还包括酸性盐水溶液处理操作，所述酸性盐水溶液处理操作具体如下：反应完成后浓缩掉溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和酸性盐水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩至淡黄色固体(式Ⅲ)。
作为优选，所述酸性盐选自氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、硫酸氢钠、硫酸氢氨、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。
用酸性盐的水溶液，如氯化铵水溶液，可以除去反应中需要用柱层析才能除去的碱性杂质，保证了中间体III的纯度，使步骤(2)和步骤(3)的产物不需要做特殊的处理，就可以达到合格的纯度。
作为优选，所述甲苯与所述四氢呋喃的体积比为0.5-2:1；优选为1-2:1；更优选为1:1或1.5:1。
具体地，所述步骤(2)还包括精制操作，所述精制操作具体如下：待反应结束后，减压浓缩掉溶剂，水层调pH＝12，乙酸乙酯萃取，干燥后获得替格列汀(式IV)固体。
作为优选，所述步骤(3)的氢溴酸溶液中氢溴酸的质量百分比为30-50％。
作为优选，所述步骤(1)和步骤(2)均在20-40℃反应2h；所述步骤(3)的反应温度为30-50℃。
本发明的有益效果是：
使用本发明方法制备氢溴酸替格列汀，操作简单、收率高、产品纯度高、利于工业化应用。本发明方法与现有方法相比具有以下特点：(1)采用本发明方法显著增加了三乙酰氧基硼氢化钠等还原试剂的溶解度和还原性，避免了现有技术中三乙酰氧基硼氢化钠等还原试剂生成的不溶物与原料混在一起呈不均匀状态，使原料难彻底转化等缺点；(2)采用本发明方法能够除去反应中需要用柱层析才能除去的碱性杂质，简化了工艺步骤，缩短了生产周期，而且总收率较高，更有利于工业生产。
具体实施方式
下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1甲苯和四氢呋喃体积比筛选实验
方法1现有技术的方法一，向反应釜中加入20L甲苯,将808g式(Ⅰ)(1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)]哌嗪)，1000g式(Ⅱ)(3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷)、200g乙酸加入反应釜中，用经处理后的甲苯和四氢呋喃混合溶液溶解,加入1413g三乙酰氧基硼氢化钠，20℃反应2h，40℃浓缩掉溶剂，加入10L乙酸乙酯，用30L饱和氯化铵洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层0.5h后，收率为87％，产品纯度为88.17％。
方法2(实施例1的步骤A)：向反应釜中加入10L甲苯、10L四氢呋喃和5g二苯甲酮，再加入100g钠粒，70℃加热至沸腾直至溶液变蓝，蒸出溶剂待用。将808g式(Ⅰ)(1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)]哌嗪)，1000g式(Ⅱ)(3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷)、200g乙酸加入反应釜中，用经处理后的甲苯和四氢呋喃混合溶液溶解,加入1413g三乙酰氧基硼氢化钠，20℃反应2h，40℃浓缩掉溶剂，加入10L乙酸乙酯，用30L饱和氯化铵洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层0.5h后，减压浓缩至淡黄色固体(式III)1710g，收率为98％，产品纯度为98.43％。
方法3：向反应釜中加入13.5L甲苯、6.5L四氢呋喃和5g二苯甲酮，再加入100g钠粒，20℃反应2h，其余步骤与实施例1的步骤A相同，减压浓缩至淡黄色固体(式III)1668g,收率为95％，产品纯度为90.43％。
方法4：向反应釜中加入12L甲苯、8L四氢呋喃和5g二苯甲酮，再加入100g钠粒，其余步骤与实施例1的步骤A相同，收率为98％，产品纯度为95.95％。
方法5：向反应釜中加入11L甲苯、9L四氢呋喃和5g二苯甲酮，再加入100g钠粒，其余步骤与实施例1的步骤A相同，收率为90％，产品纯度为89.49％。
方法6：向反应釜中加入6.5L甲苯、13.5L四氢呋喃和5g二苯甲酮，再加入100g钠粒，其余步骤与实施例1的步骤A相同，收率为92％，产品纯度为85.75％。
表1
由表1可以看出，当甲苯和四氢呋喃的比例为1:1(方法2),中间体(式III)的产率为98％，纯度最高为98.43％。现有技术的方法一(方法1)有机溶剂只用甲苯时，中间体(式III)的产率为87％，纯度为88.17％。
实施例1
A.向反应釜中加入10L甲苯、10L四氢呋喃和5g二苯甲酮，再加入100g钠粒，70℃加热至沸腾直至溶液变蓝，蒸出溶剂待用。将808g式(Ⅰ)(1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)]哌嗪)，1000g式(Ⅱ)(3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷)、200g乙酸加入反应釜中，用处理过的10L甲苯、10L四氢呋喃混合溶液溶解,加入1413g三乙酰氧基硼氢化钠，20℃反应2h，40℃浓缩掉溶剂，加入10L乙酸乙酯，用30L饱和氯化铵洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层0.5h后，减压浓缩至淡黄色固体(式III)1710g，收率为98％，产品纯度为98.43％。
B.将中间体(式III)1700g用12L甲醇溶清，缓慢加入6L浓盐酸，30℃反应2h，减压浓缩掉甲醇，10L乙酸乙酯萃取3次，水层调pH＝12，20L乙酸乙酯萃取，500g无水硫酸钠干燥，蒸干得到1269g浅灰色固体(式Ⅳ)，收率为92％。
C.将1250g中间体(式IV)溶于10L异丙醇中，将1237g48％HBr滴加到反应液中，室温搅拌2.0h。冷却，过滤，异丙醇洗涤，抽滤，45℃减压干燥24h，得到类白色固体1713g，收率93％。
实施例2
A.向反应釜中加入13.5L甲苯、6.5L四氢呋喃和3g二苯甲酮，再加入80g钠粒，70℃加热至沸腾直至溶液变蓝，蒸出溶剂待用。将808g式(Ⅰ)(1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)]哌嗪)，1000g式(Ⅱ)(3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷)、200g乙酸加入反应釜中，用处理过的甲苯、四氢呋喃混合溶液溶解,加入1413g三乙酰氧基硼氢化钠，20℃反应2h，40℃浓缩掉溶剂，加入10L乙酸乙酯，用30L饱和硫酸铵洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层0.5h后，减压浓缩至淡黄色固体(式III)1668g，收率为95％，产品纯度为90.43％。
B.将中间体(式III)1660g用12L甲醇溶清，缓慢加入6L浓盐酸，20℃反应2h，减压浓缩掉甲醇，10L乙酸乙酯萃取3次，水层调pH＝12，20L乙酸乙酯萃取，500g无水硫酸钠干燥，蒸干得到1291g浅灰色固体(式Ⅳ)，收率为96％。
C.将1250g中间体(式IV)溶于10L异丙醇中，将1237g40％HBr滴加到反应液中，室温搅拌2.0h。冷却，过滤，异丙醇洗涤，抽滤，40℃减压干燥24h，得到类白色固体1658g，收率90％。
实施例3
A.向反应釜中加入12L甲苯、8L四氢呋喃和6g二苯甲酮，再加入100g钠粒，70℃加热至沸腾直至溶液变蓝，蒸出溶剂待用。将808g式(Ⅰ)(1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)]哌嗪)，1000g式(Ⅱ)(3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷)、200g乙酸加入反应釜中，用处理过的甲苯、四氢呋喃混合溶液溶解,加入1413g三乙酰氧基硼氢化钠，35℃反应2h，40℃浓缩掉溶剂，加入10L乙酸乙酯，用30L饱和硝酸铵洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层0.5h后，减压浓缩至淡黄色固体(式III)1718g，收率为96％，产品纯度为95.95％。
B.将中间体(式III)1700g用12L甲醇溶清，缓慢加入6L浓盐酸，30℃反应2h，减压浓缩掉甲醇，10L乙酸乙酯萃取3次，水层调pH＝12，20L乙酸乙酯萃取，500g无水硫酸钠干燥，蒸干得到1308g浅灰色固体(式Ⅳ)，收率为95％。
C.将1250g中间体(式IV)溶于10L异丙醇中，将1237g48％HBr滴加到反应液中，室温搅拌2h。冷却，过滤，异丙醇洗涤，抽滤，30℃减压干燥24h，得到类白色固体1639g，收率89％。
实施例4
A.向反应釜中加入11L甲苯、9L四氢呋喃和5g二苯甲酮，再加入120g钠粒，70℃加热至沸腾直至溶液变蓝，蒸出溶剂待用。将808g式(Ⅰ)(1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)]哌嗪)，1000g式(Ⅱ)(3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷)、200g乙酸加入反应釜中，用处理过的甲苯、四氢呋喃混合溶液溶解,加入1413g三乙酰氧基硼氢化钠，30℃反应2h，40℃浓缩掉溶剂，加入10L乙酸乙酯，用30L饱和硫酸氢钠洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层0.5h后，减压浓缩至淡黄色固体(式III)1578g，收率为93％，产品的纯度为89.49％。
B.将中间体(式III)1570g用12L甲醇溶清，缓慢加入3.4kg三氟醋酸，30℃反应2h，减压浓缩掉甲醇，10L乙酸乙酯萃取3次，水层调pH＝12，20L乙酸乙酯萃取，500g无水硫酸钠干燥，蒸干得到1195g浅灰色固体(式Ⅳ)，收率为94％。
C.将1190g中间体(式IV)溶于10L乙醇中，将1237g30％HBr滴加到反应液中，室温搅拌2.0h。冷却，过滤，异丙醇洗涤，抽滤，50℃减压干燥24h，得到类白色固体1597g，收率91％。
实施例5
A.向反应釜中加入6.5L甲苯、13.5L四氢呋喃和8g二苯甲酮，再加入110g钠粒，70℃加热至沸腾直至溶液变蓝，蒸出溶剂待用。将808g式(Ⅰ)(1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)]哌嗪)，1000g式(Ⅱ)(3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷)、200g乙酸加入反应釜中，用处理过的甲苯、四氢呋喃混合溶液溶解,加入1413g三乙酰氧基硼氢化钠，40℃反应2h，40℃浓缩掉溶剂，加入10L乙酸乙酯，用30L饱和磷酸二氢钠洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层0.5h后，减压浓缩至淡黄色固体(式III)1613g，收率为90％，产品的纯度为85.75％。
B.将中间体(式III)1570g用12L甲醇溶清，缓慢加入6L浓盐酸，40℃反应2h，减压浓缩掉甲醇，10L乙酸乙酯萃取3次，水层调pH＝12，20L乙酸乙酯萃取，500g无水硫酸钠干燥，蒸干得到1182g浅灰色固体(式Ⅳ)，收率为93％。
C.将1150g中间体(式IV)溶于10L乙醇中，将1237g50％HBr滴加到反应液中，室温搅拌2.0h。冷却，过滤，异丙醇洗涤，抽滤，35℃减压干燥24h，得到类白色固体1476g，收率87％。
Claims (8)
1.一种氢溴酸替格列汀的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(式Ⅰ)和3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙酰基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷(式Ⅱ)在有机溶剂和催化剂三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下经过还原胺化得到中间体(式Ⅲ)，其中，所述有机溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶液；所述甲苯和四氢呋喃的混合溶液用钠粒处理；所述甲苯与所述四氢呋喃的体积比为1-2:1；
(2)将中间体(式III)与浓盐酸或三氟醋酸反应产生替格列汀(式IV)；
(3)将经处理的替格列汀(式IV)与氢溴酸反应得到氢溴酸替格列汀(式Ⅴ)
2.根据权利要求1所述的一种氢溴酸替格列汀的合成方法，其特征在于：所述钠粒处理操作具体如下：向甲苯和四氢呋喃的混合溶液中加入3-8g二苯甲酮和80-120g钠粒，加热至沸腾直至溶液变蓝，蒸出溶剂待用。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)还包括酸性盐水溶液处理操作，所述酸性盐水溶液处理操作具体如下：反应完成后浓缩掉溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和酸性盐水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩至淡黄色固体(式Ⅲ)。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述酸性盐选自氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、硫酸氢钠、硫酸氢铵 、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述甲苯与所述四氢呋喃的体积比为1:1或1.5:1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)和步骤(2)均在20-40℃反应2h；所述步骤(3)的反应温度为30-50℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)还包括精制操作，所述精制操作具体如下：待反应结束后，减压浓缩掉溶剂，水层调pH＝12，乙酸乙酯萃取，干燥后获得替格列汀(式IV)固体。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)的氢溴酸溶液中氢溴酸的质量百分比为30-50％。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1441779A (zh) * | 2000-08-10 | 2003-09-10 | 三菱制药株式会社 | 脯氨酸衍生物及其医药用途 |
| CN101119991A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-02-06 | 三菱制药株式会社 | 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法 |
| CN103649055A (zh) * | 2011-06-01 | 2014-03-19 | 田边三菱制药株式会社 | 用于制备吡唑衍生物的方法 |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1441779A (zh) * | 2000-08-10 | 2003-09-10 | 三菱制药株式会社 | 脯氨酸衍生物及其医药用途 |
| CN101119991A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-02-06 | 三菱制药株式会社 | 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法 |
| CN103649055A (zh) * | 2011-06-01 | 2014-03-19 | 田边三菱制药株式会社 | 用于制备吡唑衍生物的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Discovery and preclinical profile of teneligliptin (3-[(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-ylcarbonylcarbon-yl]thiazolidine): A highly potent, selective, long-lasting and orally active dipeptidyl peptidase IV.;Tomohiro Yoshida, et al.,;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20120817;第20卷(第19期);第5705–5719页. * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |