JP2019508385A - テネリグリプチンのシュウ酸塩およびその溶媒和物、中間体、その調製方法およびマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
便宜上、本発明を更に説明する前に、本明細書および実施例で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本明細書の開示を考慮して解釈すべきであり、当業者による理解と同様に理解されるべきである。特に断らない限り、本明細書で用いられる全ての専門および科学用語は、当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。具体的な事例において特に限定しない限り、本明細書の全体を通じて使われる用語は、以下の通り定義される。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ2.134(s,3H),2.686−2.453(m,8H),2.987−2.945(m,1H)3.123−3.072(m,1H),3.343−3.317(m,1H),3.913−3.886(m,1H),3.998−3.957(m,1H),4.387−4.310(m,1H),4.506−4.442(d,2H)4.637−4.565(m,2H),4.743−4.721(m,1H),5.817(m,1H),7.297−7.260(t,1H),7.471−7.433(t,2H),7.721−7.699(d,2H)
クロマトグラフィ条件:
装置:4液グラジェントポンプを装備した高性能液体クロマトグラフ、データ記録計およびIntegratorソフトウェアまたはそれに類するソフトウェアを装備した可変波長UV検出器
カラム:Poroshell 120、EC−C18、150mm×4.6mm、4μ
移動相A:バッファ
移動相B:メタノール
移動相C:アセトニトリル
バッファの調製:100mlのメスフラスコに10mlの過塩素酸(70%)をピペットで添加する。水で標線までメスアップし、混合する。1000mlのメスフラスコに当該溶液を10ml添加し、水で標線までメスアップし、十分混合し、超音波処理により脱気する。
グラジェントプログラム:
流速:1.2ml/分
検出波長:UV210nm
カラム温度:30℃
注入量:20μl
サンプル区画温度:25℃
洗浄溶液:メタノール
ラン時間:60分間
試験溶液の調製:25mgの試験サンプルを50mlのメスフラスコに移し、30mlの希釈液を添加し、超音波処理した。希釈液で標線にメスアップし、混合した。
手順:ブランクを注入し、続いて試験溶液を注入した。全ての注入についてクロマトグラムを記録した。相対面積比較法によりクロマトグラフィ純度を決定した。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基により、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)適切なシュウ酸イオンの給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の上記溶液に接触させるステップ、および
(d)ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンは、テネリグリプチンの遊離塩基または塩である。ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基による、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液の処理を含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基には、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−
1,1'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピ
ルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ(b)で得られる溶液を、室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、適切なシュウ酸イオンの給源を、ステップ(a)またはステップ(b)のテネリグリプチンまたはその塩の溶液と接触させることを含む。例えば、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム/カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸またはその水和物である。特に好ましくは、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸二水和物である。他の実施形態では、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。特に好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液の混合液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩を単離することを含む。ステップ(d)で単離される式(I)の化合物のシュウ酸塩は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基により、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を、シュウ酸またはその水和物と接触させるステップと、
(d)ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例ではステップ(a)で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。ステップ(b)で得られる溶液を、室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、シュウ酸またはその水和物を、ステップ(a)またはステップ(b)のテネリグリプチンまたはその塩の溶液と接触させることを含む。例えば、シュウ酸は無水シュウ酸である。また、シュウ酸はシュウ酸二水和物であってもよい。中でも、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸二水和物であることが好ましい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物は、シュウ酸またはその水和物の水溶液、あるいはシュウ酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液とシュウ酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離される式(I)の化合物のシュウ酸塩は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基により、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液と接触させるステップと、
(d)ステップ(c)で得られたテネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒でテネリグリプチン遊離塩基またはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましくは、テネリグリプチン塩はテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチン遊離塩基が用いられる。テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、例えば、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)に用いられる溶媒は、アルコールが好ましく、中でもエタノールが特に好ましい。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基でステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例において、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液のテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩と接触させることを含む。実施形態の一例では、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム/カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物である。特に好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸二水和物である。また、用いられるシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる特に好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液の混合液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約12〜約16時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られたテネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離されるテネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基により、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液と接触させるステップ、および
(d)ステップ(c)で得られたテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中でテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンは、遊離塩基またはテネリグリプチン塩である。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチン塩における塩は、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基でステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)−1,1'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソ
プロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液と接触させることを含む。実施形態の一例では、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム/カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物である。より好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸二水和物である。また、用いられるシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミド、ニトリルおよびその混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびその混合物が挙げられる。実施形態の一例では、シュウ酸イオンの溶液を提供するために用いられる好ましい溶媒は、アルコール、好ましくはメタノールである。実施形態の一例では、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られたテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離されるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)シュウ酸またはその水和物とステップ(a)またはステップ(b)の溶液とを接触させるステップ、および
(d)ステップ(c)で得られるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中でテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。特に好ましいテネリグリプチン塩はテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルとそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。より好ましくは、ステップ(a)に用いられる溶媒は、ハロゲン化溶媒および水またはその混合物、より好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1'−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、シュウ酸またはその水和物とステップ(a)またはステップ(b)の溶液とを接触させることを含む。例えば、シュウ酸は無水シュウ酸である。あるいは、シュウ酸はシュウ酸またはその水和物である。中でも、シュウ酸はシュウ酸二水和物であることが好ましい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物は、シュウ酸またはその水和物の水溶液、あるいはシュウ酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルまたはそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒はアルコール、特に好ましくはメタノールである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液とシュウ酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られたテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離されるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を、ジベンゾイルL−酒石酸またはその水和物と接触させるステップ、
(d)テネリグリプチンジベンゾイルL−酒石酸塩を単離し、任意に精製し、純粋なテネリグリプチンジベンゾイルL−酒石酸塩またはその溶媒和物を得るステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中のテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例において、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンは、遊離塩基またはテネリグリプチン塩である。ステップ(a)で用いられるテネリグリプチン塩は、特に限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。テネリグリプチン遊離塩基がより好ましい。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)のプロセスに用いられる溶媒は、より好ましくはエステル、特に好ましくは酢酸エチルである。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物と、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液のテネリグリプチンまたはその塩とを接触させることを含む。用いられる酸は、例えばジベンゾイル−L−酒石酸である。また、ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物は、ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物の水溶液、またはジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物を含む溶液を提供するために用いられる溶媒には、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルまたはそれら混合物が含まれる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒は、エステル、特に好ましくは酢酸エチルである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液とジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られたテネリグリプチンジベンゾイルL−酒石酸塩またはその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離されるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩またはその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
X線粉末回折(XPRD)パターンは、フィリップスX線回折装置 モデルXPERT−PRO(PANalytical)Detector Xceleratorを用い収集した。放射線源として銅(Cu、Kα1=1.54060ÅおよびKα2=1.54443Å)を常温で用い、2θレンジを2.0°〜5.0°とした。
ステップ1−テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸の調製:
テネリグリプチン(140.0g、0.32モル)を、酢酸エチル(1.4L)に溶解させ、約25〜30℃で、酢酸エチル(5.6L)中のジベンゾイル−L−酒石酸(395.0g、1.05モル)の溶液に添加した。この溶液を、約25〜30℃で約2時間撹拌した。得られた生成物(粗DBTA塩)を濾過して回収し、酢酸エチル(500ml)で洗浄した。洗浄したウエットケーキを、約75〜80℃で酢酸エチル(4.2L)中で撹拌した。メタノール(900ml)を約65〜75℃の還流温度で添加した。得られた透明な溶液を約65〜75℃の還流温度で約15分間撹拌し、更に室温で約1時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。生成物のウエットケーキを酢酸エチル(100ml)で洗浄し、75〜80℃で酢酸エチル(1.9L)と混合した。次に、メタノール(320ml)を還流温度で添加した。得られた透明な反応混合物を還流温度で約15分間撹拌し、更に室温で約2時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。得られたウエットケーキを酢酸エチル(100ml)で洗浄した。得られた湿固体を約8時間約50℃で乾燥させ、約120gのテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸を得た。ステップ1で得られた表題化合物は、HPLC測定の結果、約99.47%の純度であった。表題化合物は、DSCサーモグラムにより、62.66℃、144.64℃、176.17℃での吸熱を示す。表題化合物は、3444.19、2954.49、2490.63、1923.87、1723.12、1656.76、1600.65、1557.15、1452.15、1385.29、1264.55、1110.99、1001.13、911.96、769.74、715.03、674.57cm-1のIRピークを示す。表題化合物は、1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.19−1.16(m,1H),1.58−1.56(m,1H),1.99(s,1H)2.15(s,3H),2.57−−2.33(m,5H),2.72(m,4H),3.07−2.88(m,4H),3.64−3.61(m,2H),3.76−3.69(m,1H)4.59−4.39(m,3H),5.79−7.74(m,5H),7.31−7.28(m,1H),7.49−7.45(m,2H),7.74−7.51(m,14H),8.02−7.95(m,8H)を示す。
ステップ1で得た75.0gのテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩を、ジクロロメタン(750.0ml)および水(750.0ml)中で撹拌し、次に炭酸ナトリウム溶液(375.0mlの水中、30.0g)を添加した。得られた反応混合物を約30分間撹拌した。水相をジクロロメタン(375.0ml)で分離し、抽出した。有機相を混合し、水(750ml)および塩水(750.0ml)で洗浄した。有機相をハイフロ(hyflow)ベッドで濾過し、ベッドをジクロロメタン(75.0ml)で洗浄した。有機相を約40℃で減圧乾燥し、約26.2gのテネリグリプチン遊離塩基を得た。
標題化合物の純度:HPLC測定により99.28%
表題化合物のシュウ酸含有量:39.8%
KF法による含水量:2.6%。
表題化合物は、DSCサーモグラムにより177.34℃での吸熱を示した。
IRピークは、3464.93,3011.34,2537.55,1911.30,1720.10,1651.64,1456.82,1363.34,1209.29,922.88,709.74,475.21cm-1に存在した。
XRD:5.69°,6.57°,16.43°,17.71°,21.66°,23.15°,23.86°,24.99°±2θ
ステップ1−テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸の調製:
テネリグリプチン遊離塩基(140.0g、0.32モル)を酢酸エチル(1.5L)中に溶解させ、次にジベンゾイル−L−酒石酸(395.0g、1.05モル)の酢酸エチル(4.0L)溶液を添加した。当該溶液を約25〜30℃で約2時間撹拌した。得られた固形の沈殿物を濾過し、酢酸エチル(140ml)で洗浄した。生成物を約40℃で約8時間乾燥させ、表題化合物の粗生成物を得た。HPLC測定の結果、約98.32%の純度であった。粗テネリグリプチンDBTA塩を、約75〜80℃で酢酸エチル(3.6L)中で撹拌し、次にメタノール(864ml)を添加した。得られた透明な溶液を約65〜75℃で更に約30分間撹拌した。それを約25〜30℃で更に約3時間撹拌した。純粋なテネリグリプチンDBTA塩を濾過により回収し、酢酸エチル(365.0ml)で洗浄した。得られた湿固体を約40℃で約8時間乾燥させ、199.5gの純粋なテネリグリプチンDBTA塩(HPLC測定の結果、99.57%の純度)を得た。
ステップ1で得た199.5gのテネリグリプチンジベンゾイル−L酒石酸塩(テネリグリプチンDBTA)に、ジクロロメタン(1.2L)および水(1.2L)を添加し、次に炭酸ナトリウム溶液(600.0mlの水中、48.0g)を添加した。この反応混合物を約30分以上撹拌した。相を分離させ、水相をジクロロメタン(600.0ml)で抽出した。有機相を混合し、水(1.2L)および塩水(1.2L)で洗浄した。有機相をハイフロ(hyflow)ベッドで濾過した。ハイフロベッドをジクロロメタン(120.0ml)で洗浄した。有機相を4口フラスコに移した。メタノール(108.0ml)中のシュウ酸二水和物(38.40g、0.30モル)の溶液を、10〜45℃、好ましくは約25〜30℃の温度範囲で添加した。次に、ジクロロメタン(360.0ml)を添加し、10〜45℃、好ましくは約25〜30℃で約2時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、生成物のウエットケーキをジクロロメタン(120.0ml)で洗浄した。得られた固体状のウエットケーキを約12時間約25〜30℃で、次に約43℃で約24時間乾燥させ、表題化合物60.0gを得た。
表題化合物の純度:HPLC測定により99.81%
表題化合物のシュウ酸含有量:38.0%
KF法による含水量:2.5%。
表題化合物は、DSCサーモグラムにより171.61℃での吸熱を示した。
IRピークは、3462.20,3010.21,2543.53,1910.70,1719.50,1650.81,1457.04,1363.47,1210.49,922.88,710.0,476.85cm-1であった。
XRD:5.67°,6.55°,16.42°,17.70°,21.62°,23.13°,23.81°,24.98°±2θ
エタノール(300ml)中の3−{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1−,3−チアゾリジン(10g、0.023モル)の溶液を撹拌しながら、シュウ酸(10.14g、0.08モル)を室温で添加した。得られた溶液を12〜16時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、エタノール(100ml)で洗浄し、45℃で乾燥させ、固体の結晶形態の表題化合物を得た(12.9g)。
表題化合物の純度:HPLC測定により99.53%
表題化合物のシュウ酸含有量:35.40%
表題化合物の含水量:1.0%
DSC:152.76℃、169.68℃で吸熱
XRD:5.68°,6.56°,16.44°,17.72°,18.34°,21.12°,21.67°,23.15°,23.86°,24.99°
IR:3452.22、3011.77,2540.88,1721.37,1650.04,1207.43,922.34,708.96,477.35cm-1
便宜上、本発明を更に説明する前に、本明細書および実施例で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本明細書の開示を考慮して解釈すべきであり、当業者による理解と同様に理解されるべきである。特に断らない限り、本明細書で用いられる全ての専門および科学用語は、当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。具体的な事例において特に限定しない限り、本明細書の全体を通じて使われる用語は、以下の通り定義される。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ2.134(s,3H),2.686−2.453(m,8H),2.987−2.945(m,1H)3.123−3.072(m,1H),3.343−3.317(m,1H),3.913−3.886(m,1H),3.998−3.957(m,1H),4.387−4.310(m,1H),4.506−4.442(d,2H)4.637−4.565(m,2H),4.743−4.721(m,1H),5.817(m,1H),7.297−7.260(t,1H),7.471−7.433(t,2H),7.721−7.699(d,2H)
クロマトグラフィ条件:
装置:4液グラジェントポンプを装備した高性能液体クロマトグラフ、データ記録計およびIntegratorソフトウェアまたはそれに類するソフトウェアを装備した可変波長UV検出器
カラム:Poroshell 120、EC−C18、150mm×4.6mm、4μ
移動相A:バッファ
移動相B:メタノール
移動相C:アセトニトリル
バッファの調製:100mlのメスフラスコに10mlの過塩素酸(70%)をピペットで添加する。水で標線までメスアップし、混合する。1000mlのメスフラスコに当該溶液を10ml添加し、水で標線までメスアップし、十分混合し、超音波処理により脱気する。
グラジェントプログラム:
流速:1.2ml/分
検出波長:UV210nm
カラム温度:30℃
注入量:20μl
サンプル区画温度:25℃
洗浄溶液:メタノール
ラン時間:60分間
試験溶液の調製:25mgの試験サンプルを50mlのメスフラスコに移し、30mlの希釈液を添加し、超音波処理した。希釈液で標線にメスアップし、混合した。
手順:ブランクを注入し、続いて試験溶液を注入した。全ての注入についてクロマトグラムを記録した。相対面積比較法によりクロマトグラフィ純度を決定した。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基により、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)適切なシュウ酸イオンの給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の上記溶液に接触させるステップ、および
(d)ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンは、テネリグリプチンの遊離塩基または塩である。ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基による、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液の処理を含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基には、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−
1,1’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピ
ルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ(b)で得られる溶液を、室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、適切なシュウ酸イオンの給源を、ステップ(a)またはステップ(b)のテネリグリプチンまたはその塩の溶液と接触させることを含む。例えば、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム/カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸またはその水和物である。特に好ましくは、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸二水和物である。他の実施形態では、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。特に好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液の混合液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩を単離することを含む。ステップ(d)で単離される式(I)の化合物のシュウ酸塩は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基により、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を、シュウ酸またはその水和物と接触させるステップと、
(d)ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例ではステップ(a)で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。ステップ(b)で得られる溶液を、室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、シュウ酸またはその水和物を、ステップ(a)またはステップ(b)のテネリグリプチンまたはその塩の溶液と接触させることを含む。例えば、シュウ酸は無水シュウ酸である。また、シュウ酸はシュウ酸二水和物であってもよい。中でも、シュウ酸イオンの給源はシュウ酸二水和物であることが好ましい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物は、シュウ酸またはその水和物の水溶液、あるいはシュウ酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液とシュウ酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離される式(I)の化合物のシュウ酸塩は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基により、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液と接触させるステップと、
(d)ステップ(c)で得られたテネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒でテネリグリプチン遊離塩基またはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましくは、テネリグリプチン塩はテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチン遊離塩基が用いられる。テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、例えば、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)に用いられる溶媒は、アルコールが好ましく、中でもエタノールが特に好ましい。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基でステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例において、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液のテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩と接触させることを含む。実施形態の一例では、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム/カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物である。特に好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸二水和物である。また、用いられるシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルが挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる特に好ましい溶媒はメタノールである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液の混合液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約12〜約16時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られたテネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離されるテネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基により、ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液と接触させるステップ、および
(d)ステップ(c)で得られたテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中でテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンは、遊離塩基またはテネリグリプチン塩である。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチン塩は、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。より好ましいテネリグリプチン塩は、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)に用いられる溶媒は、より好ましくはハロゲン化溶媒および水またはその混合物、特に好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基でステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)−1,1’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソ
プロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、シュウ酸イオンの適切な給源を、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液と接触させることを含む。実施形態の一例では、適切なシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム/カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される。好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸またはその水和物である。より好ましくは、シュウ酸イオンの給源は、シュウ酸二水和物である。また、用いられるシュウ酸イオンの給源は、シュウ酸イオンの水溶液またはシュウ酸イオンの非水性溶液として提供されてもよい。他の実施形態では、シュウ酸イオン溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミド、ニトリルおよびその混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびその混合物が挙げられる。実施形態の一例では、シュウ酸イオンの溶液を提供するために用いられる好ましい溶媒は、アルコール、好ましくはメタノールである。実施形態の一例では、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を、適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を適切なシュウ酸イオンの給源と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られたテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離されるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)シュウ酸またはその水和物とステップ(a)またはステップ(b)の溶液とを接触させるステップ、および
(d)ステップ(c)で得られるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中でテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例では、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンの塩には、特に限定されないが、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。特に好ましいテネリグリプチン塩はテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩である。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルとそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。より好ましくは、ステップ(a)に用いられる溶媒は、ハロゲン化溶媒および水またはその混合物、より好ましくは水およびジクロロメタンまたはその混合物である。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシドから選択される無機塩基が含まれ、一方、有機塩基としては、特に限定されないが、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−1,1’−ビナフチル、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルアミンおよびジメチルアミノピリジンから選択されてもよい。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、シュウ酸またはその水和物とステップ(a)またはステップ(b)の溶液とを接触させることを含む。例えば、シュウ酸は無水シュウ酸である。あるいは、シュウ酸はシュウ酸またはその水和物である。中でも、シュウ酸はシュウ酸二水和物であることが好ましい。他の実施形態では、シュウ酸またはその水和物は、シュウ酸またはその水和物の水溶液、あるいはシュウ酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられる溶媒としては、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルまたはそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。シュウ酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒はアルコール、特に好ましくはメタノールである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液とシュウ酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られたテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離されるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥を用いた乾燥が挙げられる。
(a)適切な溶媒中で、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るステップ、
(b)適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理するステップ、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を、ジベンゾイルL−酒石酸またはその水和物と接触させるステップ、
(d)テネリグリプチンジベンゾイルL−酒石酸塩を単離し、任意に精製し、純粋なテネリグリプチンジベンゾイルL−酒石酸塩またはその溶媒和物を得るステップ。
ステップ(a)は、適切な溶媒中のテネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得ることを含む。実施形態の一例において、ステップ(a)で用いられるテネリグリプチンは、遊離塩基またはテネリグリプチン塩である。ステップ(a)で用いられるテネリグリプチン塩は、特に限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、没食子酸、(+)−カンファスルホン酸、(−)−カンファスルホン酸、フマル酸、コハク酸、L−酒石酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、およびリン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸によるテネリグリプチンの塩が含まれる。テネリグリプチン遊離塩基がより好ましい。他の実施形態では、テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の溶液を得るために用いられる適切な溶媒は、水、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン化溶媒、アミド、ニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。好ましくは、用いられる適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。ステップ(a)のプロセスに用いられる溶媒は、より好ましくはエステル、特に好ましくは酢酸エチルである。
ステップ(b)は、ステップ(a)でテネリグリプチン塩が用いられるときに実施されてもよい。ステップ(b)は、適切な塩基によりステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を処理することを含む。実施形態の一例では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基から構成される群から選択される。好ましい塩基としては、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。中でも、炭酸ナトリウムが好ましい。ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分〜24時間撹拌する。実施形態の一例では、ステップ(b)で得られる溶液を室温で30分間撹拌する。
ステップ(c)は、ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物と、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液のテネリグリプチンまたはその塩とを接触させることを含む。用いられる酸は、例えばジベンゾイル−L−酒石酸である。また、ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物は、ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物の水溶液、またはジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物の非水性溶液として提供されてもよい。ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物を含む溶液を提供するために用いられる溶媒には、特に限定されないが、水、アルコール、エステル、エーテル、アミドおよびニトリルまたはそれら混合物が含まれる。好ましい溶媒としては、特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、n‐ブタノール、tert−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。ジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物の溶液を提供するために用いられるより好ましい溶媒は、エステル、特に好ましくは酢酸エチルである。実施形態の一例において、ステップ(c)は、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液とジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物とを撹拌することを含む。また、ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をジベンゾイル−L−酒石酸またはその水和物と撹拌する際の温度は、約10〜約45℃の範囲に維持されるのが適切である。ステップ(c)で得られる溶液を約1〜約24時間撹拌する。好ましくは、ステップ(c)で得られる溶液を約25〜約35℃で約2〜約4時間撹拌する。
ステップ(d)は、特に限定されないが、結晶化、再結晶化、沈殿、溶媒の蒸留、濾過などの技術により、ステップ(c)で得られたテネリグリプチンジベンゾイルL−酒石酸塩またはその溶媒和物を単離することを含む。また、ステップ(d)で単離されるテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物は、好ましい結晶形態および水和物形態を得るため、更に乾燥させてもよい。乾燥に用いられる技術としては、特に限定されないが、噴霧乾燥、トレイ乾燥機の使用、または真空下もしくは流動床乾燥機を用いた乾燥が挙げられる。
X線粉末回折(XPRD)パターンは、フィリップスX線回折装置 モデルXPERT−PRO(PANalytical)Detector Xceleratorを用い収集した。放射線源として銅(Cu、Kα1=1.54060ÅおよびKα2=1.54443Å)を常温で用い、2θレンジを2.0°〜5.0°とした。
ステップ1−テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸の調製:
テネリグリプチン(140.0g、0.32モル)を、酢酸エチル(1.4L)に溶解させ、約25〜30℃で、酢酸エチル(5.6L)中のジベンゾイル−L−酒石酸(395.0g、1.05モル)の溶液に添加した。この溶液を、約25〜30℃で約2時間撹拌した。得られた生成物(粗DBTA塩)を濾過して回収し、酢酸エチル(500ml)で洗浄した。洗浄したウエットケーキを、約75〜80℃で酢酸エチル(4.2L)中で撹拌した。メタノール(900ml)を約65〜75℃の還流温度で添加した。得られた透明な溶液を約65〜75℃の還流温度で約15分間撹拌し、更に室温で約1時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。生成物のウエットケーキを酢酸エチル(100ml)で洗浄し、75〜80℃で酢酸エチル(1.9L)と混合した。次に、メタノール(320ml)を還流温度で添加した。得られた透明な反応混合物を還流温度で約15分間撹拌し、更に室温で約2時間撹拌した。生成物を濾過により回収した。得られたウエットケーキを酢酸エチル(100ml)で洗浄した。得られた湿固体を約8時間約50℃で乾燥させ、約120gのテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸を得た。ステップ1で得られた表題化合物は、HPLC測定の結果、約99.47%の純度であった。表題化合物は、DSCサーモグラムにより、62.66℃、144.64℃、176.17℃での吸熱を示す。表題化合物は、3444.19、2954.49、2490.63、1923.87、1723.12、1656.76、1600.65、1557.15、1452.15、1385.29、1264.55、1110.99、1001.13、911.96、769.74、715.03、674.57cm-1のIRピークを示す。表題化合物は、1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.19−1.16(m,1H),1.58−1.56(m,1H),1.99(s,1H)2.15(s,3H),2.57−−2.33(m,5H),2.72(m,4H),3.07−2.88(m,4H),3.64−3.61(m,2H),3.76−3.69(m,1H)4.59−4.39(m,3H),5.79−7.74(m,5H),7.31−7.28(m,1H),7.49−7.45(m,2H),7.74−7.51(m,14H),8.02−7.95(m,8H)を示す。
ステップ1で得た75.0gのテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩を、ジクロロメタン(750.0ml)および水(750.0ml)中で撹拌し、次に炭酸ナトリウム溶液(375.0mlの水中、30.0g)を添加した。得られた反応混合物を約30分間撹拌した。水相をジクロロメタン(375.0ml)で分離し、抽出した。有機相を混合し、水(750ml)および塩水(750.0ml)で洗浄した。有機相をハイフロ(hyflow)ベッドで濾過し、ベッドをジクロロメタン(75.0ml)で洗浄した。有機相を約40℃で減圧乾燥し、約26.2gのテネリグリプチン遊離塩基を得た。
標題化合物の純度:HPLC測定により99.28%
表題化合物のシュウ酸含有量:39.8%
KF法による含水量:2.6%。
表題化合物は、DSCサーモグラムにより177.34℃での吸熱を示した。
IRピークは、3464.93,3011.34,2537.55,1911.30,1720.10,1651.64,1456.82,1363.34,1209.29,922.88,709.74,475.21cm-1に存在した。
XRD:5.69°,6.57°,16.43°,17.71°,21.66°,23.15°,23.86°,24.99°±0.2° 2θ
ステップ1−テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸の調製:
テネリグリプチン遊離塩基(140.0g、0.32モル)を酢酸エチル(1.5L)中に溶解させ、次にジベンゾイル−L−酒石酸(395.0g、1.05モル)の酢酸エチル(4.0L)溶液を添加した。当該溶液を約25〜30℃で約2時間撹拌した。得られた固形の沈殿物を濾過し、酢酸エチル(140ml)で洗浄した。生成物を約40℃で約8時間乾燥させ、表題化合物の粗生成物を得た。HPLC測定の結果、約98.32%の純度であった。粗テネリグリプチンDBTA塩を、約75〜80℃で酢酸エチル(3.6L)中で撹拌し、次にメタノール(864ml)を添加した。得られた透明な溶液を約65〜75℃で更に約30分間撹拌した。それを約25〜30℃で更に約3時間撹拌した。純粋なテネリグリプチンDBTA塩を濾過により回収し、酢酸エチル(365.0ml)で洗浄した。得られた湿固体を約40℃で約8時間乾燥させ、199.5gの純粋なテネリグリプチンDBTA塩(HPLC測定の結果、99.57%の純度)を得た。
ステップ1で得た199.5gのテネリグリプチンジベンゾイル−L酒石酸塩(テネリグリプチンDBTA)に、ジクロロメタン(1.2L)および水(1.2L)を添加し、次に炭酸ナトリウム溶液(600.0mlの水中、48.0g)を添加した。この反応混合物を約30分以上撹拌した。相を分離させ、水相をジクロロメタン(600.0ml)で抽出した。有機相を混合し、水(1.2L)および塩水(1.2L)で洗浄した。有機相をハイフロ(hyflow)ベッドで濾過した。ハイフロベッドをジクロロメタン(120.0ml)で洗浄した。有機相を4口フラスコに移した。メタノール(108.0ml)中のシュウ酸二水和物(38.40g、0.30モル)の溶液を、10〜45℃、好ましくは約25〜30℃の温度範囲で添加した。次に、ジクロロメタン(360.0ml)を添加し、10〜45℃、好ましくは約25〜30℃で約2時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、生成物のウエットケーキをジクロロメタン(120.0ml)で洗浄した。得られた固体状のウエットケーキを約12時間約25〜30℃で、次に約43℃で約24時間乾燥させ、表題化合物60.0gを得た。
表題化合物の純度:HPLC測定により99.81%
表題化合物のシュウ酸含有量:38.0%
KF法による含水量:2.5%。
表題化合物は、DSCサーモグラムにより171.61℃での吸熱を示した。
IRピークは、3462.20,3010.21,2543.53,1910.70,1719.50,1650.81,1457.04,1363.47,1210.49,922.88,710.0,476.85cm-1であった。
XRD:5.67°,6.55°,16.42°,17.70°,21.62°,23.13°,23.81°,24.98°±0.2° 2θ
エタノール(300ml)中の3−{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1−,3−チアゾリジン(10g、0.023モル)の溶液を撹拌しながら、シュウ酸(10.14g、0.08モル)を室温で添加した。得られた溶液を12〜16時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、エタノール(100ml)で洗浄し、45℃で乾燥させ、固体の結晶形態の表題化合物を得た(12.9g)。
表題化合物の純度:HPLC測定により99.53%
表題化合物のシュウ酸含有量:35.40%
表題化合物の含水量:1.0%
DSC:152.76℃、169.68℃で吸熱
XRD:5.68°,6.56°,16.44°,17.72°,18.34°,21.12°,21.67°,23.15°,23.86°,24.99°
IR:3452.22、3011.77,2540.88,1721.37,1650.04,1207.43,922.34,708.96,477.35cm-1
Claims (110)
- 前記溶媒和物がn水和物である、請求項1に記載の式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記n水和物が1.0〜4.0水和物である、請求項2に記載の式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記水和物が1.0水和物である、請求項2に記載の式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記式(I)の化合物またはその溶媒和物の2.5シュウ酸塩である、請求項1に記載の式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記式(I)の化合物またはその溶媒和物の3.0シュウ酸塩である、請求項1に記載の式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記塩が実質的に純粋である、請求項1に記載の式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記式(I)の化合物のシュウ酸塩が結晶または非結晶形態である、請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記式(I)の化合物のシュウ酸塩が無水物である、請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記塩の純度が98%超である、請求項10に記載の実質的に純粋な式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記塩の純度が99%超である、請求項10に記載の実質的に純粋な式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記塩の純度が99.5%超である、請求項10に記載の実質的に純粋な式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記塩の純度が99.9%超である、請求項10に記載の実質的に純粋な式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記シュウ酸塩が、テネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項10から14のいずれか1項に記載の実質的に純粋な式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 溶媒和物の形態がn水和物である、請求項10から15のいずれか1項に記載の実質的に純粋な式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- 前記シュウ酸塩が、テネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物またはテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物であり、nが1.0〜4.0である、請求項10から16のいずれか1項に記載の実質的に純粋な式(I)の化合物のシュウ酸塩。
- nが1.0である、請求項18に記載の結晶形態。
- 図1で表されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項18から19のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°±2θの回折を含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項18から20のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 図2で表される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項18から19のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 152.76°Cと169.68°Cで吸熱を示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項22に記載の結晶形態。
- 図3で表されるFT赤外吸収(FT−IR)パターンにより特徴づけられる請求項18から19のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約3452.22、3011.77、2540.88、1721.37、1650.04、1207.43、922.34、708.96、477.35cm-1にピークを有するFT赤外吸収(FT−IR)パターンにより特徴づけられる、請求項24に記載の結晶形態。
- nが1.0である、請求項26に記載の結晶形態。
- 図4で表されるX線粉末回折パターンを有する、請求項26または27に記載の結晶形態。
- 16.43、21.66、23.15±0.2 2θの回折を含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項28に記載の結晶形態。
- 5.69°,6.57°,16.43°,17.71°,21.66°,23.15°,23.86°,24.99°±2θの回折を含むX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項28に記載の結晶形態。
- 図5Aまたは図5Bの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項26から27のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 177.34℃で吸熱を示す示差走査熱量測定(DSC)により特徴づけられる、請求項31に記載の結晶形態。
- 171.61℃で吸熱を示す示差走査熱量測定(DSC)により特徴づけられる、請求項31に記載の結晶形態。
- 図6に示される赤外吸収(IR)パターンにより特徴づけられる、請求項26から27のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約3464.93、3011.34、2537.55、1911.30、1720.10、1651.64、1456.82、1363.34、1209.29、922.88、709.74、475.21cm-1にピークを有する赤外吸収(IR)パターンにより特徴づけられる、請求項34に記載の結晶形態。
- 前記化合物が実質的に純粋である、請求項18から35のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 式(I)の化合物のシュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態。
- テネリグリプチン2.5シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態。
- テネリグリプチン3.0シュウ酸塩またはその溶媒和物の非結晶形態。
- nが1.0〜4.0である、テネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物の非結晶形態。
- nが1.0〜4.0である、テネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物の非結晶形態。
- 前記非結晶形態が実質的に純粋である、請求項37から41のいずれか1項に記載の非結晶形態。
- 式(I)の化合物の塩が少なくとも99.5%の純度を有し、0.5重量%未満の式(II)の化合物を含む、請求項43に記載のシュウ酸塩。
- 式(I)の化合物の塩が少なくとも99.9%の純度を有し、0.1重量%未満の式(II)の化合物を含む、請求項43に記載のシュウ酸塩。
- テネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項43から45のいずれか1項に記載のシュウ酸塩。
- テネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物である、請求項43から45のいずれか1項に記載のシュウ酸塩。
- 前記溶媒和物が望ましくはn水和物であり、nが1.0〜4.0である、請求項46または47に記載のシュウ酸塩。
- nが1.0である、請求項48に記載のシュウ酸塩。
- nが1.0〜4.0である、実質的に純粋なテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物。
- nが1.0である、請求項51に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物。
- 少なくとも99%の純度を有し、1重量%未満の式(II)の化合物を含む、請求項51に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物。
- 少なくとも99.5%の純度を有し、0.5重量%未満の式(II)の化合物を含む、請求項51に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物。
- 少なくとも99.9%の純度を有し、0.1重量%未満の式(II)の化合物を含む、請求項51に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物。
- 結晶形態である、請求項51から55のいずれか1項に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物。
- nが1.0〜4.0である、実質的に純粋なテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物。
- nが1.0である請求項57に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物。
- 少なくとも99%の純度を有し、1重量%未満の式(II)の化合物を含む、請求項57に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物。
- 少なくとも99.5%の純度を有し、0.5重量%未満の式(II)の化合物を含む、請求項57に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物。
- 少なくとも99.9%の純度を有し、0.1重量%未満の式(II)の化合物を含む、請求項57に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物。
- nが1.0〜4.0であり、結晶形態である、請求項57から61のいずれか1項に記載の実質的に純粋なテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物。
- テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩およびその溶媒和物。
- 62.66℃、144.64℃、176.17℃で吸熱を示すDSCサーモグラムにより特徴づけられる、請求項63に記載のテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩およびその溶媒和物。
- 少なくとも99%の純度を有する、請求項63に記載のテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩およびその溶媒和物。
- 実質的に純粋なテネリグリプチン遊離塩基またはその薬学的に許容できる塩を得るために用いられる、請求項63に記載のテネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物。
- 式(I)の化合物シュウ酸塩およびその溶媒和物を採取する方法であって、
(a)テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
(b)ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸イオンの適切な給源と接触させるステップと、
(d)ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む方法。 - 前記方法により、テネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物の形成がもたらされる、請求項67に記載の方法。
- 溶媒和物がn水和物であり、nが1.0〜4.0である、請求項69に記載の方法。
- 前記方法により、nが1.0〜4.0であるテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物、またはnが1.0〜4.0であるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物の形成がもたらされる、請求項67に記載の方法。
- 前記方法により、nが1.0〜4.0である結晶形態のテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物、またはnが1.0〜4.0である結晶形態のテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物の形成がもたらされる、請求項67に記載の方法。
- ステップ(a)で使用されるテネリグリプチン塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物である、請求項67に記載の方法。
- 適切な塩基が無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項67に記載の方法。
- シュウ酸イオンの適切な給源が、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム・カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される、請求項67に記載の方法。
- ステップ(c)の工程温度が約10℃〜約40℃に維持される、請求項67に記載の方法。
- 式(I)の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、
(a)テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
(b)ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸またはその水和物と接触させるステップと、
(d)ステップ(c)で得られた式(I)の化合物のシュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む前記方法。 - 前記方法により、テネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物、またはテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物の形成がもたらされる、請求項76に記載の方法。
- 前記溶媒和物がn水和物であり、nが1.0〜4.0である、請求項77に記載の方法。
- 前記方法により、nが1.0〜4.0であるテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物、またはnが1.0〜4.0であるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物の形成がもたらされる、請求項76に記載の方法。
- 前記方法により、nが1.0〜4.0である結晶形態のテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物、またはnが1.0〜4.0である結晶形態のテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物の形成がもたらされる、請求項76に記載の方法。
- ステップ(a)で使用されるテネリグリプチン塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩およびその溶媒和物である、請求項76に記載の方法。
- 適切な塩基が無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項76に記載の方法。
- シュウ酸またはその水和物が、無水シュウ酸またはシュウ酸二水和物から選択される、請求項76に記載の方法。
- ステップ(c)の工程温度が約10〜約40℃に維持される、請求項76に記載の方法。
- テネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、
(a)テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
(b)ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸イオンの適切な給源と接触させるステップと、
(d)ステップ(c)で得られたテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む前記方法。 - テネリグリプチン3.0シュウ酸塩の溶媒和物の形態が、nが1.0〜4.0であるテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物である、請求項85に記載の方法。
- 前記方法により、nが1.0〜4.0である結晶形態のテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物の形成がもたらされる、請求項85に記載の方法。
- ステップ(a)で使用されるテネリグリプチン塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物である、請求項85に記載の方法。
- 適切な塩基が、無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項85に記載の方法。
- シュウ酸イオンの適切な給源が、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム・カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される、請求項85に記載の方法。
- ステップ(c)の工程温度が約10〜約40℃に維持される、請求項85に記載の方法。
- テネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、
(a)テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
(b)ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸またはその水和物と接触させるステップと、
(d)ステップ(c)で得られたテネリグリプチン3.0シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む前記方法。 - テネリグリプチン3.0シュウ酸塩の溶媒和物の形態が、テネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物であり、nが1.0〜4.0である、請求項91に記載の方法。
- 前記方法により、nが1.0〜4.0である結晶形態のテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物の形成がもたらされる、請求項91に記載の方法。
- ステップ(a)で使用されるテネリグリプチン塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物である、請求項91に記載の方法。
- 適切な塩基が、無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項91に記載の方法。
- シュウ酸またはその水和物が、無水シュウ酸またはシュウ酸二水和物から選択される、請求項91に記載の方法。
- ステップ(c)の工程温度が約10〜約40℃に維持される、請求項91に記載の方法。
- テネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物を得る方法であって、
(a)テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
(b)ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を適切な塩基で処理するステップと、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液をシュウ酸イオンの適切な給源と接触させるステップと、
(d)ステップ(c)で得られたテネリグリプチン2.5シュウ酸塩およびその溶媒和物を単離するステップと、を含む前記方法。 - テネリグリプチン2.5シュウ酸塩の溶媒和物の形態が、テネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物であり、nが1.0〜4.0である、請求項98に記載の方法。
- 前記方法により、nが1.0〜4.0である結晶形態のテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物の形成がもたらされる、請求項98に記載の方法。
- ステップ(a)で使用されるテネリグリプチンの塩が、テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物である、請求項98に記載の方法。
- 適切な塩基が、無機または有機塩基から構成される群から選択される、請求項98に記載の方法。
- シュウ酸イオンの適切な給源が、シュウ酸またはその水和物、シュウ酸のナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム塩およびナトリウム・カリウム混合塩などのシュウ酸のアルカリ金属塩、シュウ酸のアンモニウム塩、ならびに、シュウ酸水素ナトリウム、シュウ酸水素カリウム、二シュウ酸三水素カリウムおよびシュウ酸ジアンモニウムなどの上記の酸性塩から構成される群から選択される、請求項98に記載の方法。
- ステップ(c)の工程温度が約10〜約40℃に維持される、請求項98に記載の方法。
- テネリグリプチンジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を調製する方法であって、
(a)テネリグリプチンまたはテネリグリプチン塩の適切な溶媒中の溶液を得るステップと、
(b)ステップ(a)のテネリグリプチン塩の溶液を、適切な塩基で処理するステップと、
(c)ステップ(a)またはステップ(b)の溶液を、ジベンゾイル L−酒石酸またはその水和物と接触させるステップと、
(d)テネリグリプチンジベンゾイル L−酒石酸塩を分離し、任意に精製し、純粋なテネリグリプチンジベンゾイル L−酒石酸塩またはその溶媒和物を得るステップと、を含む前記方法。 - 患者のグルコース代謝障害の予防的または治療的処置に用いられる、請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物のシュウ酸塩、請求項10に記載の実質的に純粋な式(I)の化合物のシュウ酸塩、請求項18から36のいずれかに記載の結晶形態、請求項37から42のいずれかに記載の非結晶形態、請求項51から56のいずれかに記載のnが1.0〜4.0である実質的に純粋なテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物、または請求項57から62のいずれかに記載のnが1.0〜4.0である実質的に純粋なテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物。
- 前記グルコース代謝障害が糖尿病である、請求項107に記載のシュウ酸塩、結晶形態、非結晶形態またはシュウ酸塩n水和物。
- グルコース代謝障害の予防的または治療的処置方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物シュウ酸塩、請求項10に記載の実質的に純粋な式(I)の化合物のシュウ酸塩、請求項18から36のいずれかに記載の結晶形態、請求項37から42のいずれかに記載の非結晶形態、請求項51から56のいずれかに記載のnが1.0〜4.0である実質的に純粋なテネリグリプチン2.5シュウ酸塩n水和物、または請求項57から62のいずれかに記載のnが1.0〜4.0である実質的に純粋なテネリグリプチン3.0シュウ酸塩n水和物を投与することを含む、前記方法。
- 前記グルコース代謝障害が糖尿病である、請求項109に記載の方法。
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