KR20180099635A - 테네리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 중간체, 이의 제조 방법 및 마커 - Google Patents

테네리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 중간체, 이의 제조 방법 및 마커 Download PDF

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그렌마크 파머수티칼스 엘티디.
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Abstract

본 발명은 우수한 생리화학적 특성을 나타내는 테네리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물에 관한 것이다. 특히, 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 1.0 수화물의 결정질 형태 및 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 1.0 수화물의 결정질 형태가 기재된다. 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도가 또한 제공된다.

Description

테네리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 중간체, 이의 제조 방법 및 마커
발명의 분야
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV의 억제제이고 항-당뇨제로서 유용한 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘(테네리글립틴)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물에 관한 것이다. 테네리글립틴의 옥살레이트 염, 중간체 및 테네리글립틴의 옥살레이트 염의 순도를 결정하는데 유용한 화합물을 제조하는 방법이 또한 제공된다.
발명의 배경
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘(INN 테네리글립틴)은 타입 2 당뇨병의 치료에 사용되는 강력한 의약품이고, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제로서 공지된 항-당뇨병 약물의 부류에 속한다. 테네리글립틴은 하기 화학식 (I)에 의해 구조적으로 표시된다:
Figure pct00001
테네리글립틴 하이드로브로마이드는 Tenelia®라는 상품명으로 일본에서 20 mg 정제 형태로 이용 가능한 DPP-IV 억제제이다. 이것은 식이 조절 및 운동, 또는 식이 조절, 운동, 및 설포닐우레아 또는 티아졸리딘 부류 약물의 조합 후에도 혈당 조절이 불충분한 개선을 보이는 경우에 처방된다. 타입 2 당뇨병을 지닌 개체에서 테네리글립틴 요법은 체중 증가 또는 저혈당과 같은 부작용을 최소화하면서 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 미국 특허 7,074,794호는 테네리글립틴 트리하이드로클로라이드 염을 개시하며, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 미국 특허 8,003,790호는 테네리글립틴 2.5 하이드로브로마이드 염 및 이의 수화물 형태를 개시하며, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 중국 특허 출원 104650065호는 테네리글립틴 하이드로브로마이드의 삼수화물 형태를 개시한다. 참고문헌 중 어느 것도 테네리글립틴의 옥살레이트 염 및 약학적 조성물에서의 이의 용도를 구체적으로 기재하고 있지 않다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 비제한적으로 안정성, 용해도, 흡습성, 생체이용률, 효능, 투과성, 제조 가능성 등과 같은 개선된 생리화학적 성질 중 하나 이상을 가질 수 있는 테네리글립틴의 신규한 약학적으로 허용되는 옥살레이트 염 형태 및 이의 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 테네리글립틴의 약학적으로 허용되는 옥살레이트 염 형태 및 이의 용매화물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 실질적으로 순수한 형태의 테네리글립틴 유리 염기 또는 테네리글립틴의 약학적으로 허용되는 염 형태 및 이의 용매화물을 수득하는데 유용한 신규한 화합물 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트를 제공하는 것이다.
본 발명의 여전히 또 다른 목적은 테네리글립틴의 약학적으로 허용되는 옥살레이트 염 형태 및 이의 용매화물을 제조하는 신규한 공정을 나타내는 화학식 II의 신규한 화학적 마커 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 제공한다.
Figure pct00002
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 제공하고, 용매화물은 n.수화물이다. 이러한 구체예의 추가 양태에서, n.수화물은 1.0 내지 4.0 수화물이다. 바람직한 구체예에서, n은 1.0이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 2.5 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물을 제공한다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 3.0 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물을 제공한다.
또한 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 실질적으로 순수하다.
구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 제공하고, 상기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 결정질 또는 무정질 형태이다.
구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 무수 옥살레이트 염을 제공한다.
구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
Figure pct00003
구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
Figure pct00004
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트의 무수 형태를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트의 무수 형태를 제공한다.
구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 무정질 형태를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 이의 용매화물의 무정질 형태를 제공한다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 무정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 무정질 형태를 제공한다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 무정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
일 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 제공한다. 본 발명의 목적을 위해, 본원에서 사용되는 "실질적으로 순수한"이란 용어는, 예를 들어, HPLC에 의해 결정되는 98%, 보다 바람직하게는 99%, 보다 바람직하게는 99.5%, 보다 바람직하게는 99.9%의 순도 또는 그 초과의 순도에 대한 언급을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 결정된 적어도 99%의 순도를 갖고 1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 제공한다.
Figure pct00005
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00006
구체예에서, 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물의 결정질 형태가 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물의 결정질 형태를 제공하고, 용매화물은 수화물이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
구체예에서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물의 결정질 형태가 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물의 결정질 형태를 제공하고, 용매화물은 수화물이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 제공하고, 상기 염은 실질적으로 순수하다.
일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물의 결정질 형태를 제공하고, 상기 염은 실질적으로 순수하다.
일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물의 결정질 형태를 제공하고, 상기 염은 실질적으로 순수하다.
일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이고, 상기 염은 실질적으로 순수하다.
일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이고, 상기 염은 실질적으로 순수하다.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 62.66℃, 144.64℃, 176.17℃에서 흡열을 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 하는 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 실질적으로 순수한 테네리글립틴 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는데 사용하기 위한 62.66℃, 144.64℃, 176.17℃에서 흡열을 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 하는 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물이 제공된다.
일 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물을 제공한다.
구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 제조 방법을 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태의 제조 방법을 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
구체예에서, 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 양태에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 예방적 또는 치유적 치료에서 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 양태에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 예방적 또는 치유적 치료에서 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태의 용도가 제공되고, n은 1.0 내지 4.0이다.
본 발명의 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 예방적 또는 치유적 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 양태에서, 치료적 유효량의 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 예방적 또는 치유적 치료 방법이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0이다.
상기 개요는 청구된 요지의 필수적인 특징을 확인하기 위한 것이 아니며 청구된 요지의 범위를 결정하거나 제한하는데 사용하려는 것도 아니다.
첨부된 도면의 간단한 설명
다음의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 양태를 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 구체예의 상세한 설명과 함께 도면을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따른 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 시차 주사 열량측정 써모그램을 도시한다.
도 3은 본 발명의 일 구체예에 따른 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 본 발명의 일 구체예에 따른 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 5a 및 도 5b는 본 발명의 일 구체예에 따른 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 시차 주사 열량측정 써모그램을 도시한다.
도 6은 본 발명의 일 구체예에 따른 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 본 발명의 일 구체예에 따른 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트의 시차 주사 열량측정 써모그램을 도시한다.
발명의 상세한 설명
당업자는 본원에 기술된 발명이 구체적으로 기재된 것과 다르게 변형 및 수정될 수 있음을 알 것이다. 본원에 기재된 발명은 그러한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 개별적으로 또는 집합적으로 언급되거나 지시된 그러한 모든 단계, 특징, 조성물 및 방법, 및 임의의 2개 이상의 상기 단계 또는 특징의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다.
정의
편의상, 본 발명의 추가 설명 전에, 본 명세서, 실시예에서 사용된 특정 용어를 여기에 모아 보았다. 이러한 정의는 본 개시내용의 나머지 부분에 비추어 해석되어야 하고 당업자에 의해 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어는, 특정 경우에 달리 한정되지 않는 한, 다음과 같이 정의된다.
본원에 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다. 본 출원에 기재된 정의 및 추후 본 가특허 출원으로부터 우선권을 주장하는 비-가특허 출원에 기재된 정의가 상충하는 경우, 비-가특허 출원에서의 정의가 그 용어의 의미를 나타낼 것이다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 용질 이온 또는 분자로 구성된 응집체를 의미한다. 용매화물은 수화물, 아세톤 용매화물, 에탄올 용매화물, 메탄올 용매화물, n-부탄올 용매화물, TBA 용매화물, 클로로포름 용매화물, 및 다른 유기 및 무기 용매화물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "수화물"은 하나 이상의 물 분자가 다른 화합물 또는 분자 또는 원소, 전형적으로 결정질인 것에 화학적으로 결합된 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "용액"은 당 분야에 공지된 혼합물, 현탁액 및 다른 변형물을 포함하며, 단지 예시의 목적으로 의도된 본원에 설명된 특정 구체예에 의해 범위가 한정되지는 않는다.
본 명세서 및 청구 범위에서 사용된 단수 형태는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 대상물을 포함한다.
본 개시내용은 단지 예시의 목적으로 의도된 본원에 설명된 특정 구체예에 의해 범위가 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "테네리글립틴"은 테네리글립틴 유리 염기를 포함하며, 본 개시내용 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "염" 또는 "약학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 없이 적합하고, 합리적인 이익 대 위험 비에 상응하며, 이들의 의도된 용도에 효과적인 염을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "결정질"은 규칙적인 반복 배열의 분자 또는 외부면(external face planes)을 지님을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "무정질"은 분자 또는 외부면의 규칙적인 반복 배열을 본질적으로 갖지 않는 것을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 백분율은 중량/중량(w/w) 백분율이다.
용어 "실온"은 달리 명시하지 않는 한 본질적으로 25-27℃ 범위의 온도를 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 환자의 조직에서 생물학적 반응을 일으킬 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 양을 의미한다.
용어 "글루코스 대사 장애"는 당뇨병, 고혈당증, 저혈당증, 당뇨와 같은 인간에서 글루코스와 관련된 다양한 대사 장애를 포함한다. 추가로, 당뇨병은 타입 I 및 타입 II 당뇨병을 포함한다.
치료의 맥락에서 용어 "예방적"은 환자의 글루코스 대사 장애의 발병 또는 환자의 글루코스 대사 장애의 임상적 증상의 시작을 예방하거나 감소시킬 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 양을 의미한다.
치료의 맥락에서 용어 "치유적"은 환자의 글루코스 대사 장애를 치료하거나 관리할 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 양을 의미한다.
테네리글립틴으로도 공지된 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐} 티아졸리딘은 하기 화학식 (I)에 의해 표시되고, 본 개시내용 전반에 걸쳐 테네리글립틴 또는 화학식 (I)의 화합물로서 상호교환적으로 언급된다.
Figure pct00007
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 바람직하게는 n.수화물이고, n은 1.0 내지 4.0이다. 보다 바람직한 구체예에서, n은 1.0이다.
구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 제공하고, 옥살레이트 염은 화학식 (I)의 화합물의 2.5 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이다. 또 다른 구체예에서, 옥살레이트 염은 화학식 (I)의 화합물의 3.0 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이다. 이러한 구체예의 일 양태에서, 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물은 결정질 및 무정질 형태로 존재할 수 있다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물은 결정질 및 무정질 형태로 존재할 수 있다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다. 바람직한 구체예에서, 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 1.0 수화물이 제공된다.
일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다. 바람직한 구체예에서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 1.0 수화물이 제공된다.
구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염이 제공되며, 상기 염은 실질적으로 순수하다.
본 발명의 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물(테네리글립틴)의 옥살레이트 염이 제공되고, 상기 옥살레이트 염은 결정질 또는 무정질 형태로 존재한다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 무수 형태를 제공한다. 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트의 무수 형태를 제공한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트의 무수 형태가 제공된다.
바람직한 일 구체예에서, 테네리글립틴 2.5 옥살레이트의 무수 형태는 결정질 또는 무정질 형태로 존재한다.
더욱 바람직한 일 구체예에서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트의 무수 형태는 결정질 또는 무정질 형태로 존재한다.
일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
구체예에서, 본 발명은 도 1에 제시된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 5.68°, 6.56°, 16.44°, 17.72°, 18.34°, 21.12°, 21.67°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공한다. 바람직하게는, n은 1.0이다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 152.76℃ 및 169.68℃에서 흡열을 갖고 도 2의 DSC 곡선에 의해 제시된 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 하는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이고, 바람직하게는, n은 1.0이다.
본 발명은 도 3에 제시된 적외선 흡수(IR) 패턴을 특징으로 하는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
본 발명은 약 3452.22, 3011.77, 2540.88, 1721.37, 1650.04, 1207.43, 922.34, 708.96, 477.35cm-1에서의 적외선 흡수(IR) 피크를 특징으로 하는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태가 제공되고, 상기 형태는 실질적으로 순수하다.
일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다. 일 구체예에서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태의 옥살산 함량은 적정 분석에 의해 결정시 약 36% 내지 약 40%이다.
일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0이다. 일 구체예에서, n이 1.0인 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태는 KF에 의해 측정시 약 2.5%의 물을 함유한다.
본 발명은 도 4에 제시된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이고, 바람직하게는 n은 1.0이다.
일 구체예에서, 본 발명은 16.43, 21.66 및 23.15 ± 0.2 2θ에서의 반사 중 하나 이상을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이고, 바람직하게는 n은 1.0이다.
일 구체예에서, 본 발명은 5.69°, 6.57°, 16.43°, 17.71°, 21.66°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사 중 하나 이상을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이고, 바람직하게는 n은 1.0이다.
본 발명은 도 5a 및 도 5b의 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램에 의해 제시되는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이고, 바람직하게는 n은 1.0이다.
본 발명은 177.34℃에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 하는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
본 발명은 171.61℃에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 하는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
본 발명은 도 6에 제시된 적외선 흡수(IR) 패턴을 특징으로 하는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
본 발명은 3464.93, 3011.34, 2537.55, 1911.30, 1720.10, 1651.64, 1456.82, 1363.34, 1209.29, 922.88, 709.74, 475.21 cm-1에서의 적외선 흡수(IR) 패턴 피크를 특징으로 하는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태가 제공되고, 상기 형태는 실질적으로 순수하다.
구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 무정질 형태를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 이의 용매화물의 무정질 형태를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 무정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 무정질 형태를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이다.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 염 n.수화물의 무정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 염 n.수화물의 무정질 형태를 제공하고, n은 1.0 내지 4.0이다.
본 발명의 구체예에서, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염이 제공된다. 본 발명의 목적을 위해, 본원에서 사용되는 "실질적으로 순수한"이란 용어는, 예를 들어, HPLC에 의해 결정되는 98%, 보다 바람직하게는 99%, 보다 바람직하게는 99.5%, 보다 바람직하게는 99.9%의 순도 또는 그 초과의 순도에 대한 언급을 포함한다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 결정되는 98% 초과의 순도를 갖는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 HPLC에 의해 결정되는 98% 초과의 순도를 갖는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물이다.
또 다른 구체예에서, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 HPLC에 의해 결정되는 98% 초과의 순도를 갖는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물이다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 결정되는 99% 초과의 순도를 갖는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 HPLC에 의해 결정되는 99% 초과의 순도를 갖는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물이다.
또 다른 구체예에서, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 HPLC에 의해 결정되는 99% 초과의 순도를 갖는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물이다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 결정되는 99.5% 초과의 순도를 갖는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 HPLC에 의해 결정되는 99.5% 초과의 순도를 갖는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물이다.
또 다른 구체예에서, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 HPLC에 의해 결정되는 99.5% 초과의 순도를 갖는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물이다.
또한 다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 결정되는 99.9% 초과의 순도를 갖는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 무정질 형태에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 HPLC에 의해 결정되는 99.9% 초과의 순도를 갖는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물이다.
또 다른 구체예에서, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 HPLC에 의해 결정되는 99.9% 초과의 순도를 갖는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물을 제공한다. 이러한 구체예의 일 양태에서, 용매화물은 수화물이다. 바람직한 구체예에서, 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0이다. 일 구체예에서, n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물은 결정질 또는 무정질 형태이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 제공한다. 이러한 구체예의 일 양태에서, 용매화물은 수화물이다. 바람직한 구체예에서, 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0이다. 일 구체예에서, n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물은 결정질 또는 무정질 형태이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제공하고, 이는 본 개시내용 전반에 걸쳐 불순물 B 또는 화학식 (II)의 화합물로서 상호교환적으로 언급된다.
Figure pct00008
일 구체예에서, 본 발명은 하기 1H-NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 화학식 (II)의 화합물을 제공한다; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.134 (s, 3H), 2.686-2.453 (m, 8H), 2.987-2.945 (m, 1H) 3.123-3.072(m, 1H), 3.343-3.317 (m, 1H), 3.913-3.886 (m, 1H), 3.998-3.957 (m, 1H), 4.387-4.310 (m, 1H), 4.506-4.442 (d, 2H), 4.637-4.565 (m, 2H), 4.743-4.721 (m, 1H), 5.817 (m, 1H), 7.297-7.260 (t, 1H), 7.471-7.433 (t, 2H), 7.721-7.699 (d, 2H)
본 발명자들은 테네리글립틴 옥살레이트 염의 제조 과정에서 잠재적인 불순물, 즉, 최종 화합물의 순도 및 약물로서의 유용성에 영향을 미치는 경향이 있는 불순물 B가 형성됨을 관찰하였다. 따라서, 불순물 B는 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 순도를 결정하는 신규한 마커 화합물로서 유용하다.
구체예에서, 본 출원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 제조 방법은 HPLC에 의해 결정되는 1% 미만의 불순물 B를 포함하고, 바람직하게는 0.5% 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 미만의 불순물 B를 포함하는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 제공할 수 있다.
불순물 B는 이하 본원에 기술된 바와 같이 하기 방법에 의해 분석될 수 있다.
Figure pct00009
시약 및 용매: 물, 메탄올(구배 등급), 아세토니트릴(구배 등급), 과염소산(70%)(AR 등급)
크로마토그래피 조건:
장치: 4차 구배 펌프, 데이터 기록기가 부착된 가변 파장 UV 검출기 및 Integrator 소프트웨어 또는 등가물이 장착된 고성능 액체 크로마토그래피.
컬럼: Poroshell 120, EC-C18, 150mmX4.6mm, 4μ.
이동상 A: 완충제
이동상 B: 메탄올
이동상 C: 아세토니트릴
완충제의 제조: 100ml의 용적 플라스크에서 10ml의 과염소산(70%)의 피펫팅. 마크까지 물로 맞추고 혼합. 10ml의 용액을 1000ml의 용적 플라스크로 옮기고, 마크까지 물로 맞추고, 충분히 혼합시키고, 탈기를 위해 초음파처리.
구배 프로그램:
Figure pct00010
희석제: [물: (메탄올: 아세토니트릴)(80:20)v/v](50:50)v/v
유속: 분당 1.2ml
검출 파장: UV210nm
컬럼 온도: 30℃
주입 부피: 20μl
샘플 구획 온도: 25℃
세정 용액: 메탄올
실행 시간: 60분
시험 용액의 제조: 25mg의 시험 샘플을 50ml의 용적 플라스크로 옮기고, 30ml의 희석제를 첨가하고, 초음파처리하였다. 마크까지 희석제로 부피를 맞추고, 혼합시켰다.
절차: 블랭크에 이어 시험 용액을 주입하였다. 모든 주입에 대해 크로마토그램을 기록하였다. 크로마토그래피 순도는 면적 표준화 방법에 의해 결정되었다.
본 발명은, 예를 들어, HPLC에 의해 결정된 적어도 99%의 순도를 갖고 1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 제공한다. 구체예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 결정된 적어도 99.5%의 순도를 갖고 0.5 중량% 미만의 불순물 B를 포함하는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물이거나 화학식 (I)의 화합물은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물이다.
본 발명은 HPLC에 의해 결정된 적어도 99%의 순도를 갖고 1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
본 발명은 HPLC에 의해 결정된 적어도 99.5%의 순도를 갖고 0.5 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 적어도 99.9%의 순도를 갖고 0.1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 제51항에 청구된 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공된다.
본 발명은 HPLC에 의해 결정된 적어도 99%의 순도를 갖고 1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
본 발명은 HPLC에 의해 결정된 적어도 99.5%의 순도를 갖고 0.5 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 제공하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 적어도 99.9%의 순도를 갖고 0.1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 제57항에 청구된 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이 제공된다.
일 구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 도 7에 제시된 DSC 써모그램을 특징으로 하는 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 62.66℃, 144.64℃, 176.17℃에서 흡열을 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 하는 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물을 제공한다.
구체예에서, 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물의 순도는 HPLC에 의해 결정시 적어도 99%이다.
본 발명은 실질적으로 순수한 테네리글립틴 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는데 사용하기 위한, 62.66℃, 144.64℃, 176.17℃에서 흡열을 갖고 HPLC에 의해 결정된 적어도 99%의 순도를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 하는 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물을 제공한다. 이러한 구체예의 추가 양태에서, 테네리글립틴의 약학적으로 허용되는 염은 테네리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이다. 바람직하게는, 테네리글립틴의 약학적으로 허용되는 염은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 바람직하게는, 테네리글립틴의 약학적으로 허용되는 염은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 접촉시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계.
이러한 구체예의 바람직한 일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물 또는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 형성한다. 이러한 구체예의 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성한다.
단계 (a)는 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴은 유리 염기 또는 테네리글립틴 염이다. 일 구체예에서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴의 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트, 테네리글립틴과 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 말레산, 토실산, 베실산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 갈산, (+)-캄포르설폰산, (-)-캄포르설폰산, 푸마르산, 황산, 석신산, L-타르타르산, 에탄디설폰산, 시트르산, 말산, 말레산, 말론산, 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기산 또는 무기산의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 바람직한 테네리글립틴 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트이다. 또 다른 구체예에서, 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는데 사용된 적합한 용매는 물, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 할로겐화된 용매, 아미드, 니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 사용된 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구체예에서, 본 발명의 단계 (a)의 공정에 사용된 용매는 할로겐화된 용매 및 물 또는 이의 혼합물, 보다 바람직하게는 물 및 디클로로메탄 또는 이의 혼합물이다.
본 발명의 방법의 단계 (b)는 테네리글립틴 염이 단계 (a)에 사용될 때 수행될 수 있다. 단계 (b)는 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 적합한 염기는 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 염기는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드와 같은 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드와 같은 알콕사이드로부터 선택되는 무기 염기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니고; 한편 유기 염기는 비제한적으로 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 트리에틸 아민, 트리메틸 아민, 피리딘, 디이소프로필 아민 및 디메틸 아미노 피리딘으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 염기는 소듐 카르보네이트이다. 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 내지 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 일 구체예에서, 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 동안 실온에서 교반시킨다.
상기 방법의 단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 테네리글립틴 또는 이의 염의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 옥살레이트 이온의 적합한 공급원은 옥살산 또는 이의 수화물, 옥살산의 소듐, 포타슘, 리튬, 마그네슘 및 혼합된 소듐 포타슘 염과 같은 옥살산의 알칼리 금속염, 옥살산의 암모늄 염, 및 소듐 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 테트라 옥살레이트 및 암모늄 산 옥살레이트와 같은 상기의 산 염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살산 또는 이의 수화물이다. 가장 바람직한 구체예에서, 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살산 이수화물이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살레이트 이온의 수용액 또는 옥살레이트 이온의 비-수용액으로 제공될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 옥살레이트 이온의 용액을 제공하기 위해 사용된 용매는 물, 알콜, 에스테르, 에테르, 아미드, 및 니트릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 3차-부탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 옥살레이트 이온의 용액을 제공하기 위해 사용된 가장 바람직한 용매는 메탄올이다. 일 구체예에서, 단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액과 옥살레이트 이온의 적합한 공급원의 혼합물을 교반시키는 것을 포함한다. 또한 다른 구체예에서, 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 교반시키기 위해 유지되는 적합한 온도는 약 10 내지 약 45℃의 범위이다. 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반한다. 바람직한 구체예에서, 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 25 내지 약 35℃에서 약 2 내지 약 4시간 동안 교반한다.
상기 방법의 단계 (d)는 결정화, 재결정화, 침전, 용매 증류, 여과를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기술에 의한 단계 (c)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 분리를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법의 단계 (d)에서 분리된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 요망되는 결정질 형태 및 수화물 형태를 얻기 위해 추가로 건조될 수 있다. 건조에 사용되는 기술은 분무 건조, 트레이 건조기의 사용 또는 진공 하 또는 유동층 건조기에서의 건조를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살산 또는 이의 수화물과 접촉시키는 단계; 및
(c) 단계 (c)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계.
이러한 구체예의 바람직한 일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물 또는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 형성한다. 이러한 구체예의 바람직한 일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성한다.
상기 방법의 단계 (a)는 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴의 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트, 테네리글립틴과 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 말레산, 토실산, 베실산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 갈산, (+)-캄포르설폰산, (-)-캄포르설폰산, 푸마르산, 황산, 석신산, L-타르타르산, 에탄디설폰산, 시트르산, 말산, 말레산, 말론산, 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기산 또는 무기산의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 바람직한 테네리글립틴 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트이다. 또 다른 구체예에서, 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는데 사용된 적합한 용매는 물, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 할로겐화된 용매, 아미드, 니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 사용된 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구체예에서, 본 발명의 단계 (a)의 공정에 사용된 용매는 할로겐화된 용매 및 물 또는 이의 혼합물, 보다 바람직하게는 물 및 디클로로메탄 또는 이의 혼합물이다.
본 발명의 방법의 단계 (b)는 테네리글립틴 염이 단계 (a)에 사용될 때 수행될 수 있다. 단계 (b)는 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 적합한 염기는 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 염기는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드와 같은 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드와 같은 알콕사이드로부터 선택되는 무기 염기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니고; 한편 유기 염기는 비제한적으로 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 트리에틸 아민, 트리메틸 아민, 피리딘, 디이소프로필 아민 및 디메틸 아미노 피리딘으로부터 선택될 수 있다. 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 내지 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 일 구체예에서, 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 동안 실온에서 교반시킨다.
단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 테네리글립틴 또는 이의 염의 용액을 옥살산 또는 이의 수화물과 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 옥살산은 무수 옥살산이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 옥살산은 옥살산 이수화물이다. 가장 바람직한 구체예에서, 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살산 이수화물이다. 또 다른 구체예에서, 옥살산 또는 이의 수화물은 옥살산 또는 이의 수화물의 수용액 또는 옥살산 또는 이의 수화물의 비-수용액으로 제공될 수 있다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 옥살산 또는 이의 수화물의 용액을 제공하기 위해 사용된 용매는 물, 알콜, 에스테르, 에테르, 아미드, 및 니트릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 3차-부탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 옥살산 또는 이의 수화물의 용액을 제공하기 위해 사용된 보다 바람직한 용매는 메탄올이다. 이러한 구체예의 일 양태에서, 단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액 및 옥살산 또는 이의 수화물을 교반시키는 것을 포함한다. 또한 다른 구체예에서, 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살산 또는 이의 수화물과 교반시키기 위해 유지되는 적합한 온도는 약 10 내지 약 45℃의 범위이다. 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반한다. 바람직한 구체예에서, 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 25 내지 약 35℃에서 약 2 내지 약 4시간 동안 교반한다.
상기 방법의 단계 (d)는 결정화, 재결정화, 침전, 용매 증류, 여과를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기술에 의한 단계 (c)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 분리를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법의 단계 (d)에서 분리된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 요망되는 결정질 형태 및 수화물 형태를 얻기 위해 추가로 건조될 수 있다. 건조에 사용되는 기술은 분무 건조, 트레이 건조기의 사용 또는 진공 하 또는 유동층 건조기에서의 건조를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 접촉시키는 단계; 및
(c) 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물을 수득하는 방법을 제공하고, 이것은 결정질 또는 무정질 형태로 수득된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 형성하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
상기 방법의 단계 (a)는 적합한 용매에서 테네리글립틴 유리 염기 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴의 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트, 테네리글립틴과 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 말레산, 토실산, 베실산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 갈산, (+)-캄포르설폰산, (-)-캄포르설폰산, 푸마르산, 황산, 석신산, L-타르타르산, 에탄디설폰산, 시트르산, 말산, 말레산, 말론산, 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기산 또는 무기산의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 바람직하게는 테네리글립틴 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트이다. 또 다른 구체예에서, 테네리글립틴 유리 염기가 사용된다. 또 다른 구체예에서, 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는데 사용된 적합한 용매는 물, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 할로겐화된 용매, 아미드, 니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 사용된 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구체예에서, 본 발명의 단계 (a)의 공정에 사용된 용매는 알콜, 보다 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명의 방법의 단계 (b)는 테네리글립틴 염이 단계 (a)에 사용될 때 수행될 수 있다. 단계 (b)는 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 적합한 염기는 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 염기는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드와 같은 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드와 같은 알콕사이드로부터 선택되는 무기 염기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니고; 한편 유기 염기는 비제한적으로 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 트리에틸 아민, 트리메틸 아민, 피리딘, 디이소프로필 아민 및 디메틸 아미노 피리딘으로부터 선택될 수 있다. 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 내지 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 일 구체예에서, 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 동안 실온에서 교반시킨다.
상기 방법의 단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 옥살레이트 이온의 적합한 공급원은 옥살산 또는 이의 수화물, 옥살산의 소듐, 포타슘, 리튬, 마그네슘 및 혼합된 소듐 포타슘 염과 같은 옥살산의 알칼리 금속염, 옥살산의 암모늄 염, 및 소듐 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 테트라 옥살레이트 및 암모늄 산 옥살레이트와 같은 상기의 산 염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살산 또는 이의 수화물이다. 가장 바람직한 구체예에서, 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살산 이수화물이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살레이트 이온의 수용액 또는 옥살레이트 이온의 비-수용액으로 제공될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 옥살레이트 이온의 용액을 제공하기 위해 사용된 용매는 물, 알콜, 에스테르, 에테르, 아미드, 및 니트릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 3차-부탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 옥살레이트 이온의 용액을 제공하기 위해 사용된 가장 바람직한 용매는 메탄올이다. 일 구체예에서, 단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액과 옥살레이트 이온의 적합한 공급원의 혼합물을 교반시키는 것을 포함한다. 또한 다른 구체예에서, 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 교반시키기 위해 유지되는 적합한 온도는 약 10 내지 약 45℃의 범위이다. 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반한다. 바람직한 구체예에서, 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 25 내지 약 35℃에서 약 12 내지 약 16시간 동안 교반한다.
상기 방법의 단계 (d)는 결정화, 재결정화, 침전, 용매 증류, 및 여과를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기술에 의한 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물의 분리를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법의 단계 (d)에서 수득된 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물은 요망되는 결정질 형태 및 수화물 형태를 얻기 위해 추가로 건조될 수 있다. 건조에 사용되는 기술은 분무 건조, 트레이 건조기의 사용 또는 진공 하 또는 유동층 건조기에서의 건조를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 접촉시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 수득하는 방법을 제공하고, 이것은 결정질 또는 무정질 형태로 수득된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
상기 방법의 단계 (a)는 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴은 유리 염기 또는 테네리글립틴 염이다. 일 구체예에서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴 염의 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트, 테네리글립틴과 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 말레산, 토실산, 베실산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 갈산, (+)-캄포르설폰산, (-)-캄포르설폰산, 푸마르산, 황산, 석신산, L-타르타르산, 에탄디설폰산, 시트르산, 말산, 말레산, 말론산, 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기산 또는 무기산의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 바람직한 테네리글립틴 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트이다. 또 다른 구체예에서, 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는데 사용된 적합한 용매는 물, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 할로겐화된 용매, 아미드, 니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 사용된 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구체예에서, 본 발명의 단계 (a)의 공정에 사용된 용매는 할로겐화된 용매 및 물 또는 이의 혼합물, 보다 바람직하게는 물 및 디클로로메탄 또는 이의 혼합물이다.
상기 방법의 단계 (b)는 테네리글립틴 염이 단계 (a)에 사용될 때 수행될 수 있다. 단계 (b)는 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 적합한 염기는 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 염기는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드와 같은 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드와 같은 알콕사이드로부터 선택되는 무기 염기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니고; 한편 유기 염기는 비제한적으로 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 트리에틸 아민, 트리메틸 아민, 피리딘, 디이소프로필 아민 및 디메틸 아미노 피리딘으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 염기는 소듐 카르보네이트이다. 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 내지 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 일 구체예에서, 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 동안 실온에서 교반시킨다.
상기 방법의 단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 옥살레이트 이온의 적합한 공급원은 옥살산 또는 이의 수화물, 옥살산의 소듐, 포타슘, 리튬, 마그네슘 및 혼합된 소듐 포타슘 염과 같은 옥살산의 알칼리 금속염, 옥살산의 암모늄 염, 및 소듐 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 테트라 옥살레이트 및 암모늄 산 옥살레이트와 같은 상기의 산 염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살산 또는 이의 수화물이다. 보다 바람직한 구체예에서, 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살산 이수화물이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 옥살레이트 이온의 공급원은 옥살레이트 이온의 수용액 또는 옥살레이트 이온의 비-수용액으로 제공될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 옥살레이트 이온의 용액을 제공하기 위해 사용된 용매는 물, 알콜, 에스테르, 에테르, 아미드, 니트릴 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 3차-부탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구체예에서, 옥살레이트 이온의 용액을 제공하기 위해 사용된 바람직한 용매는 알콜, 바람직하게는 메탄올이다. 일 구체예에서, 단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 교반시키는 것을 포함한다. 또한 다른 구체예에서, 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 교반시키기 위해 유지되는 적합한 온도는 약 10 내지 약 45℃의 범위이다. 단계 (c)의 용액을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반한다. 바람직한 구체예에서, 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 25 내지 약 35℃에서 약 2 내지 약 4시간 동안 교반한다.
상기 방법의 단계 (d)는 결정화, 재결정화, 침전, 용매 증류, 및 여과를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기술에 의한 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물의 분리를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법의 단계 (d)에서 분리된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물은 요망되는 결정질 형태 및 수화물 형태를 얻기 위해 추가로 건조될 수 있다. 건조에 사용되는 기술은 분무 건조, 트레이 건조기의 사용 또는 진공 하 또는 유동층 건조기에서의 건조를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살산 또는 이의 수화물과 접촉시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 수득하는 방법을 제공하고, 이것은 결정질 또는 무정질 형태로 수득된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성하고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
상기 방법의 단계 (a)는 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴의 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트, 테네리글립틴과 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 말레산, 토실산, 베실산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 갈산, (+)-캄포르설폰산, (-)-캄포르설폰산, 푸마르산, 황산, 석신산, L-타르타르산, 에탄디설폰산, 시트르산, 말산, 말레산, 말론산, 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기산 또는 무기산의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 바람직한 테네리글립틴 염은 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트이다. 또 다른 구체예에서, 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는데 사용된 적합한 용매는 물, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 할로겐화된 용매, 아미드, 니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 사용된 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구체예에서, 본 발명의 단계 (a)의 공정에 사용된 용매는 할로겐화된 용매 및 물 또는 이의 혼합물, 보다 바람직하게는 물 및 디클로로메탄 또는 이의 혼합물이다.
상기 방법의 단계 (b)는 테네리글립틴 염이 단계 (a)에 사용될 때 수행될 수 있다. 단계 (b)는 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 적합한 염기는 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 염기는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드와 같은 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드와 같은 알콕사이드로부터 선택되는 무기 염기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니고; 한편 유기 염기는 비제한적으로 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 트리에틸 아민, 트리메틸 아민, 피리딘, 디이소프로필 아민 및 디메틸 아미노 피리딘으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 염기는 소듐 카르보네이트이다. 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 내지 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 일 구체예에서, 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 동안 실온에서 교반시킨다.
단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살산 또는 이의 수화물과 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 옥살산은 무수 옥살산이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 옥살산은 옥살산 또는 이의 수화물이다. 보다 바람직한 구체예에서, 옥살산은 옥살산 이수화물이다. 또 다른 구체예에서, 옥살산 또는 이의 수화물은 옥살산 또는 이의 수화물의 수용액 또는 옥살산 또는 이의 수화물의 비-수용액으로 제공될 수 있다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 옥살산 또는 이의 수화물의 용액을 제공하기 위해 사용된 용매는 물, 알콜, 에스테르, 에테르, 아미드 및 니트릴 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 3차-부탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 옥살산 또는 이의 수화물의 용액을 제공하기 위해 사용된 보다 바람직한 용매는 알콜, 바람직하게는 메탄올이다. 이러한 구체예의 일 양태에서, 단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액 및 옥살산 또는 이의 수화물을 교반시키는 것을 포함한다. 또한 다른 구체예에서, 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살산 또는 이의 수화물과 교반시키기 위해 유지되는 적합한 온도는 약 10 내지 약 45℃의 범위이다. 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반한다. 바람직한 구체예에서, 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 25 내지 약 35℃에서 약 2 내지 약 4시간 동안 교반한다.
상기 방법의 단계 (d)는 결정화, 재결정화, 침전, 용매 증류, 및 여과를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기술에 의한 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물의 분리를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법의 단계 (d)에서 분리된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물은 요망되는 결정질 형태 및 수화물 형태를 얻기 위해 추가로 건조될 수 있다. 건조에 사용되는 기술은 분무 건조, 트레이 건조기의 사용 또는 진공 하 또는 유동층 건조기에서의 건조를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트를 제공한다.
구체예에서, 본 발명은 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트 또는 이의 용매화물을 제조하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 디벤조일 L-타르타르산 또는 이의 수화물과 접촉시키는 단계;
(d) 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트를 분리하고 임의로 정제시켜 순수한 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트 또는 이의 용매화물을 수득하는 단계.
상기 방법의 단계 (a)는 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴은 유리 염기 또는 테네리글립틴 염이다. 일 구체예에서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴의 염은 테네리글립틴과 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 질산, 메실산, 말레산, 토실산, 베실산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 갈산, (+)-캄포르설폰산, (-)-캄포르설폰산, 푸마르산, 황산, 석신산, L-타르타르산, 에탄디설폰산, 시트르산, 말산, 말레산, 말론산, 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기산 또는 무기산의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 테네리글립틴 유리 염기가 더욱 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는데 사용된 적합한 용매는 물, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 할로겐화된 용매, 아미드, 니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 사용된 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구체예에서, 본 발명의 단계 (a)의 공정에 사용된 용매는 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.
상기 방법의 단계 (b)는 테네리글립틴 염이 단계 (a)에 사용될 때 수행될 수 있다. 단계 (b)는 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 적합한 염기는 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 염기는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 염기는 소듐 카르보네이트이다. 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 내지 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 일 구체예에서, 단계 (b)에서 수득된 용액을 30분 동안 실온에서 교반시킨다.
단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 테네리글립틴 또는 이의 염의 용액을 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 수화물과 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 사용된 산은 디벤조일-L-타르타르산이다. 또 다른 구체예에서, 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 수화물은 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 수화물의 수용액 또는 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 수화물의 비-수용액으로 제공될 수 있다. 이러한 구체예의 또 다른 양태에서, 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 수화물의 용액을 제공하기 위해 사용된 용매는 물, 알콜, 에스테르, 에테르, 아미드, 및 니트릴 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 3차-부탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 수화물의 용액을 제공하기 위해 사용된 더욱 바람직한 용매는 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다. 이러한 구체예의 일 양태에서, 단계 (c)는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액 및 디벤조일-L-타르타르산 또는 이의 수화물을 교반시키는 것을 포함한다. 또한 다른 구체예에서, 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살산 또는 이의 수화물과 교반시키기 위해 유지되는 적합한 온도는 약 10 내지 약 45℃의 범위이다. 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반한다. 바람직한 구체예에서, 단계 (c)에서 수득된 용액을 약 25 내지 약 35℃에서 약 2 내지 약 4시간 동안 교반한다.
상기 방법의 단계 (d)는 결정화, 재결정화, 침전, 용매 증류, 및 여과를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기술에 의한 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트 및 이의 용매화물의 분리를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법의 단계 (d)에서 분리된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물은 요망되는 결정질 형태 및 수화물 형태를 얻기 위해 추가로 건조될 수 있다. 건조에 사용되는 기술은 분무 건조, 트레이 건조기의 사용 또는 진공 하 또는 유동층 건조기에서의 건조를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 수득된 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트는 순수한 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트를 얻기 위해 임의로 정제된다. 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트의 정제는 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 할로겐화된 용매, 아미드, 니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적합한 용매에서 수행된다. 바람직한 구체예에서, 사용된 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구체예에서, 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트의 정제에 사용된 용매는 에틸 아세테이트 또는 메탄올 또는 이의 혼합물이다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 우수한 용해도를 나타낸다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 우수한 용해도를 나타낸다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 우수한 가공성을 나타낸다. 가공성 파라미터는 정제, 취급, 밀링, 압축의 용이함, 및 용해 속도일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 우수한 가공성을 나타낸다. 가공성 파라미터는 정제, 취급, 밀링, 압축의 용이함, 및 용해 속도일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 안정성을 나타낸다. 안정성 파라미터는 열 안정성, 광 안정성, 저장 수명, 및 가수분해 안정성일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 안정성을 나타낸다. 안정성 파라미터는 열 안정성, 광 안정성, 저장 수명, 및 가수분해 안정성일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 우수한 효능을 나타낸다. 효능 파라미터는 생체이용률, 치료 효능, 조절 방출, 및 반대 이온에 의한 부작용의 완화일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 우수한 효능을 나타낸다. 효능 파라미터는 생체이용률, 치료 효능, 조절 방출, 및 반대 이온에 의한 부작용의 완화일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 낮은 흡습성을 나타낸다.
본 발명의 구체예에서, 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이고, 상기 화합물은 낮은 흡습성을 나타낸다.
본 발명은 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 예방적 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 예방적 치료에 사용하기 위한 실질적으로 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 예방적 치료에 사용하기 위한 실질적으로 순수한 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 예방적 치료에 사용하기 위한, HPLC에 의해 결정시 1 중량% 이하의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 적어도 99% 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 예방적 치료에 사용하기 위한, HPLC에 의해 결정시 0.5 중량% 이하의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 적어도 99.5% 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
본 발명은 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 치유적 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 치유적 치료에 사용하기 위한 실질적으로 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
구체예에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 치유적 치료에 사용하기 위한 실질적으로 순수한 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 치유적 치료에 사용하기 위한, 1 중량% 이하의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 적어도 99% 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 치유적 치료에 사용하기 위한, 0.5 중량% 이하의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 적어도 99.5% 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 예방적 치료 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 치료적 유효량의 실질적으로 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 예방적 치료 방법이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 치료적 유효량의 실질적으로 순수한 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 예방적 치료 방법이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 1 중량% 이하의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 치료적 유효량의 적어도 99% 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 예방적 치료 방법이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 0.5 중량% 이하의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 치료적 유효량의 적어도 99.5% 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 예방적 치료 방법이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 치유적 치료 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 치료적 유효량의 실질적으로 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 치유적 치료 방법이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 치료적 유효량의 실질적으로 순수한 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 치유적 치료 방법이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 1 중량% 이하의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 치료적 유효량의 적어도 99% 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 치유적 치료 방법이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다. 구체예에서, 0.5 중량% 이하의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 치료적 유효량의 적어도 99.5% 순수한 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 치유적 치료 방법이 제공되고, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 절차 및 개념적 측면에 대한 가장 유용하고 쉽게 이해되는 것으로 여겨지는 설명을 제공하기 위해 제시된다. 이하에 제공된 예들은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 기재된 구체예로 한정하려는 것이 아니다. 당업자에게 자명한 변경 및 변화는 본 발명의 범위 및 본질 내에 있는 것으로 의도된다.
본 명세서에 언급되고 본 발명에서 공정 설명을 위해 사용된 테네리글립틴 유리 염기는 WO 2014/041560호에 기재된 종래 기술의 공정에 따라 제조될 수 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
방법
X-선 분말 회절 방법(XPRD) 패턴을 Phillips X-선 회절계 모델 XPERT-PRO(PANalytical) Detector Xcelerator 상에서 수집하였다. 사용된 방사선원은 일정 온도에서 2.0°-5.0°의 2θ 범위 내에 있는 구리(Cu, Kα1 = 1.54060Å 및 Kα2 = 1.54443Å)였다.
시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램은 온도 범위가 30 내지 350℃이고 가열 속도가 10℃/분인 시차 주사 열량계(DSC 822, Mettler Toledo)에 의해 측정되었다.
적외선(IR) 흡수 피크는 Perkin Elmer Spectrum One FT-IR 분광계를 사용하여 수득하였다.
실시예 1
테네리글립틴 3.0 옥살레이트의 수화물(1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0)의 제조
단계 1 - 테네리글립틴 디벤조일-L-타르타르산의 제조: 테네리글립틴(140.0 gm, 0.32 mol)을 에틸 아세테이트(1.4 Lit)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(5.6 Lit) 중 디벤조일-L-타르타르산(395.0gm, 1.05 mol)의 용액에 약 25-30℃에서 첨가하였다. 이 용액을 약 2시간 동안 약 25-30℃에서 교반시켰다. 생성된 생성물(미정제 DBTA 염)을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(500 ml)로 세척하였다. 세척된 습윤 케익을 에틸 아세테이트(4.2 Lit)에서 약 75-80℃로 교반시켰다. 메탄올(900 ml)을 약 65-75℃의 환류 온도에서 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 약 15분 동안 약 65-75℃의 환류 온도에서 교반하고, 실온에서 약 1시간 동안 추가 교반하였다. 형성된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 생성물의 습윤 케익을 에틸 아세테이트(100 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트(1.9 Lit)와 75-80℃에서 혼합시켰다. 이어서 메탄올(320 ml)을 환류 온도에서 첨가하였다. 생성된 투명한 반응 혼합물을 약 15분 동안 환류 온도에서 교반시키고, 실온에서 약 2시간 동안 추가 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 습윤 케익을 에틸 아세테이트(100ml)로 세척하였다. 수득된 습윤 고체를 약 50℃에서 약 8시간 동안 건조시켜 약 120 gm의 테네리글립틴 디벤조일-L-타르타르산을 수득하였다. 이렇게 단계 2로부터 수득된 표제 화합물은 HPLC에 의해 결정시 약 99.47%의 순도를 갖는다. 표제 화합물은 62.66℃, 144.64℃, 176.17℃에서 흡열을 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 한다. 표제 화합물은 3444.19, 2954.49, 2490.63, 1923.87, 1723.12, 1656.76, 1600.65, 1557.15, 1452.15, 1385.29, 1264.55, 1110.99, 1001.13, 911.96, 769.74, 715.03, 674.57 cm-1에서의 IR 피크를 특징으로 한다. 표제 화합물은 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.19-1.16 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.57-2.33 (m, 5H), 2.72 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 4.59-4.39 (m, 3H), 5.79-7.74 (m, 5H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.74-7.51 (m, 14H), 8.02-7.95 (m, 8H)를 특징으로 한다.
단계 2 - 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 제조: 단계 1로부터의 75.0 gm의 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트를 디클로로메탄(750.0ml) 및 물(750.0 ml)에 교반시킨 다음 소듐 카르보네이트(375.0 ml의 물 중 30.0 gm)의 용액을 첨가하였다. 이후 생성된 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반시켰다. 수성층을 분리하고, 디클로로메탄(375.0 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(750 ml) 및 염수(750.0 ml)로 세척하였다. 유기층을 hyflow 층을 통해 여과시키고, 그 층을 디클로로메탄(75.0 ml)으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 약 40℃에서 증발시켜 약 26.2 gm의 테네리글립틴 유리 염기를 얻었다.
테네리글립틴 유리 염기(26.2 g, 0.061 mol)를 디클로로메탄(786.0 ml)에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물에, 메탄올(67.8 ml) 중 옥살산 이수화물(24.03 gm, 0.19 mol)의 용액을 교반 하에 약 10-45℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 25-30℃에서 첨가하고, 약 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 생성물의 습윤 케익을 디클로로메탄(75.0 ml)으로 세척하였다. 수득된 습윤 케익 고체를 약 42℃에서 약 8시간 동안 건조시켜 36.2 gm의 표제 화합물을 얻었다.
표제 화합물의 순도: HPLC에 의해 결정시 99.28%
표제 화합물의 옥살산 함량: 39.8%,
KF에 의한 수분 함량: 2.6%.
표제 화합물은 177.34℃에서 흡열을 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 한다.
3464.93, 3011.34, 2537.55, 1911.30, 1720.10, 1651.64, 1456.82, 1363.34, 1209.29, 922.88, 709.74, 475.21 cm-1에서의 IR 피크.
XRD: 5.69°, 6.57°, 16.43°, 17.71°, 21.66°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ.
실시예 2
테네리글립틴 3.0 옥살레이트의 수화물(1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0)의 제조
단계 1 - 테네리글립틴 디벤조일-L-타르타르산의 제조: 테네리글립틴 유리 염기(140 .0 gm, 0.32 mol)를 에틸 아세테이트(1.5 Lit)에 용해시킨 다음 에틸 아세테이트(4.0 Lit) 중 디벤조일-L-타르타르산(395.0gm, 1.05 mol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 약 2시간 동안 약 25-30℃에서 교반시켰다. 이렇게 얻은 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 아세테이트(140 ml)로 세척하였다. 수득된 생성물을 약 40℃에서 8시간 동안 건조시켜 HPLC에 의해 결정시 약 98.32%의 순도를 갖는 표제 화합물의 미정제 형태를 수득하였다. 미정제 테네리글립틴 DBTA 염을 에틸 아세테이트(3.6 Lit)에서 약 75-80℃로 교반시킨 다음 메탄올(864 ml)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 약 30분 동안 약 65-75℃에서 추가로 교반하였다. 이후 약 25-30℃에서 약 3시간 동안 추가로 교반하였다. 순수한 테네리글립틴 DBTA 염을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(365.0 ml)로 세척하였다. 생성된 습윤 고체를 약 40℃에서 약 8시간 동안 건조시켜 199.5 gm의 순수한 테네리글립틴 DBTA 염(HPLC에 의해 결정시 99.57%의 순도)을 얻었다.
단계 2 - 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 제조: 단계 1에서 수득한 199.5 gm의 테네리글립틴 디벤조일-L-타르타르산 염(테네리글립틴 DBTA)에 디클로로메탄(1.2 Lit) 및 물(1.2 Lit)을 첨가한 다음 소듐 카르보네이트(600.0 ml의 물 중 48.0 gm)의 용액을 첨가하였다. 이후 이 반응 혼합물을 약 30분 넘게 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄(600.0 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(1.2Lit) 및 염수(1.2Lit)로 세척하였다. 유기층을 hyflow 층을 통해 여과시켰다. hyflow 층을 디클로로메탄(120.0 ml)으로 세척하였다. 유기층을 4목 플라스크로 옮겼다. 메탄올(108.0 ml) 중 옥살산 이수화물(38.40 gm, 0.30 mol)의 용액을 10-45℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 25-30℃에서 첨가하였다. 후속하여, 디클로로메탄(360.0 ml)을 첨가하고, 약 2시간 동안 10-45℃, 바람직하게는 약 25-30℃에서 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 생성물의 습윤 케익을 디클로로메탄(120.0 ml)으로 세척하였다. 수득된 습윤 케익 고체를 약 25-30℃에서 약 12시간 동안, 그런 다음 약 43℃에서 약 24시간 동안 건조시켜 60.0 gm의 표제 화합물을 얻었다.
표제 화합물의 순도: HPLC에 의해 결정시 99.81%
표제 화합물의 옥살산 함량: 38.0%
KF에 의한 수분 함량: 2.5%.
표제 화합물은 171.61℃에서 흡열을 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 한다.
3462.20, 3010.21, 2543.53, 1910.70, 1719.50, 1650.81, 1457.04, 1363.47, 1210.49, 922.88, 710.0, 476.85 cm-1에서의 IR 피크.
XRD: 5.67°, 6.55°, 16.42°, 17.70°, 21.62°, 23.13°, 23.81°, 24.98°± 2θ.
요망되는 물리화학적 성질을 나타내는, 이렇게 수득된 테네리글립틴의 옥살레이트 염은, 다양한 용매 및 조건을 사용하여 다른 염을 제조하려는 시도가 허용되는 염을 형성하지 않았으므로, 단순한 대안에 도달하는 일상적인 실험의 문제가 아니었다. 테네리글립틴의 다른 염을 제조하기 위한 다양한 시도의 간단한 결과는 아래 표에 요약되어 있다. 하기 결과는 테네리글립틴의 옥살레이트 염이 당업자에게 일상적이거나 자명한 것이 아니며, 종래 기술에서 고려되거나 교시되지 않은 독창성 및 창의성을 나타냄을 시사한다.
Figure pct00011
본원에 기재된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 염은 145 μg/ml 내지 154.0 μg/ml 범위의 용해도를 갖는다.
실시예 3
테네리글립틴 2.5 옥살레이트의 수화물(1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0)의 제조
에탄올(300 ml) 중 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리디닐 카르보닐}-1-,3-티아졸리딘(10 g, 0.023 mol)의 교반된 용액에 옥살산(10.14g, 0.08 mol)을 실온에서 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 12-16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올(100 ml)로 세척하고, 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체(12.9g)로서 수득하였다.
표제 화합물의 순도: HPLC에 의해 결정시 99.53%
표제 화합물의 옥살산 함량: 35.40%
표제 화합물의 수분 함량: 1.0%
DSC: 152.76℃, 169.68℃에서의 흡열
XRD: 5.68°, 6.56°, 16.44°, 17.72°, 18.34°, 21.12°, 21.67°, 23.15°, 23.86°, 24.99°
IR: 3452.22, 3011.77, 2540.88, 1721.37, 1650.04, 1207.43, 922.34, 708.96, 477.35 cm-1.

Claims (110)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물:
    Figure pct00012
    .
  2. 제1항에 있어서, 용매화물이 n.수화물인 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  3. 제2항에 있어서, n.수화물이 1.0 내지 4.0 수화물인 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  4. 제2항에 있어서, 수화물이 1.0 수화물인 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 2.5 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물인 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 3.0 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물인 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 염이 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염이 결정질 및 무정질 형태인 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염이 무수 염인 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  10. 실질적으로 순수한 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물:
    Figure pct00013
    .
  11. 제10항에 있어서, 상기 염이 98% 초과의 순도를 갖는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  12. 제10항에 있어서, 상기 염이 99% 초과의 순도를 갖는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  13. 제10항에 있어서, 상기 염이 99.5% 초과의 순도를 갖는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  14. 제10항에 있어서, 상기 염이 99.9% 초과의 순도를 갖는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살레이트 염이 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물 또는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물인 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물 형태가 n.수화물인 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살레이트 염이 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이고, n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염.
  18. n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태:
    Figure pct00014
    .
  19. 제18항에 있어서, n이 1.0인 결정질 형태.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 도 1에 제시된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 5.68°, 6.56°, 16.44°, 17.72°, 18.34°, 21.12°, 21.67°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서, 도 2에 제시된 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 하는 결정질 형태.
  23. 제22항에 있어서, 152.76℃ 및 169.68℃에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 하는 결정질 형태.
  24. 제18항 또는 제19항에 있어서, 도 3에 제시된 FT 적외선 흡수(FT-IR) 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  25. 제24항에 있어서, 약 3452.22, 3011.77, 2540.88, 1721.37, 1650.04, 1207.43, 922.34, 708.96, 477.35cm-1에서의 FT 적외선 흡수(FT-IR) 패턴 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
  26. n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 결정질 형태:
    Figure pct00015
    .
  27. 제26항에 있어서, n이 1.0인 결정질 형태.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 도 4에 제시된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  29. 제28항에 있어서, 16.43, 21.66 및 23.15 ± 0.2 2θ에서의 반사를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  30. 제28항에 있어서, 5.69°, 6.57°, 16.43°, 17.71°, 21.66°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  31. 제26항 또는 제27항에 있어서, 도 5a 및 도 5b의 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 특징으로 하는 결정질 형태.
  32. 제31항에 있어서, 177.34℃에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC)을 특징으로 하는 결정질 형태.
  33. 제31항에 있어서, 171.61℃에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량측정(DSC)을 특징으로 하는 결정질 형태.
  34. 제26항 또는 제27항에 있어서, 도 6에 제시된 적외선 흡수(IR) 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  35. 제34항에 있어서, 약 3464.93, 3011.34, 2537.55, 1911.30, 1720.10, 1651.64, 1456.82, 1363.34, 1209.29, 922.88, 709.74, 475.21 cm-1에서의 적외선 흡수(IR) 패턴 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
  36. 제18항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 순수한 결정질 형태.
  37. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 무정질 형태.
  38. 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 이의 용매화물의 무정질 형태.
  39. 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 또는 이의 용매화물의 무정질 형태.
  40. n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 무정질 형태.
  41. n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 무정질 형태.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 무정질 형태가 실질적으로 순수한 무정질 형태.
  43. 적어도 99%의 순도를 갖고 1 중량% 미만의 하기 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물:
    Figure pct00016
    .
  44. 제43항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 염이 적어도 99.5%의 순도를 갖고 0.5 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 옥살레이트 염.
  45. 제43항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 염이 적어도 99.9%의 순도를 갖고 0.1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 옥살레이트 염.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물인 옥살레이트 염.
  47. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물인 옥살레이트 염.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 용매화물이 바람직하게는 n.수화물이고, n이 1.0 내지 4.0인 옥살레이트 염.
  49. 제48항에 있어서, n이 1.0인 옥살레이트 염.
  50. 하기 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00017
    .
  51. n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물.
  52. 제51항에 있어서, n이 1.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물.
  53. 제51항에 있어서, 적어도 99%의 순도를 갖고 1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물.
  54. 제51항에 있어서, 적어도 99.5%의 순도를 갖고 0.5 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물.
  55. 제51항에 있어서, 적어도 99.9%의 순도를 갖고 0.1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물.
  57. n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물.
  58. 제57항에 있어서, n이 1.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물.
  59. 제57항에 있어서, 적어도 99%의 순도를 갖고 1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물.
  60. 제57항에 있어서, 적어도 99.5%의 순도를 갖고 0.5 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물.
  61. 제57항에 있어서, 적어도 99.9%의 순도를 갖고 0.1 중량% 미만의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물.
  62. 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태인, n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물.
  63. 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물.
  64. 제63항에 있어서, 62.66℃, 144.64℃, 176.17℃에서 흡열을 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 하는 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 용매화물.
  65. 제63항에 있어서, 적어도 99%의 순도를 갖는 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물.
  66. 제63항에 있어서, 실질적으로 순수한 테네리글립틴 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는데 사용하기 위한 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 또는 이의 용매화물.
  67. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
    (c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 접촉시키는 단계; 및
    (d) 단계 (c)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계를 포함하는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 방법이 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물 또는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 형성시키는 방법.
  69. 제69항에 있어서, 상기 용매화물이 n.수화물이고, n이 1.0 내지 4.0인 방법.
  70. 제67항에 있어서, 상기 방법이 n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성시키는 방법.
  71. 제67항에 있어서, 상기 방법이 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성시키는 방법.
  72. 제67항에 있어서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴 염이 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 또는 이의 용매화물인 방법.
  73. 제67항에 있어서, 적합한 염기가 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  74. 제67항에 있어서, 옥살레이트 이온의 적합한 공급원이 옥살산 또는 이의 수화물, 옥살산의 알칼리 금속염, 예를 들어, 옥살산의 소듐, 포타슘, 리튬, 마그네슘 및 혼합된 소듐 포타슘 염, 옥살산의 암모늄 염, 및 소듐 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 테트라 옥살레이트 및 암모늄 산 옥살레이트와 같은 상기의 산 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  75. 제67항에 있어서, 단계 (c)의 공정에서 온도가 약 10 내지 약 40℃로 유지되는 방법.
  76. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
    (c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살산 또는 이의 수화물과 접촉시키는 단계; 및
    (d) 단계 (c)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계를 포함하는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 방법이 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물 또는 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 형성시키는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 용매화물이 n.수화물이고, n이 1.0 내지 4.0인 방법.
  79. 제76항에 있어서, 상기 방법이 n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 n이 1.0 내지 4.0인 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성시키는 방법.
  80. 제76항에 있어서, 상기 방법이 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성시키는 방법.
  81. 제76항에 있어서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴 염이 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 및 이의 용매화물인 방법.
  82. 제76항에 있어서, 적합한 염기가 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  83. 제76항에 있어서, 옥살산 또는 이의 수화물이 무수 옥살산 또는 옥살산 이수화물로부터 선택되는 방법.
  84. 제76항에 있어서, 단계 (c)의 공정에서 온도가 약 10 내지 약 40℃로 유지되는 방법.
  85. 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
    (c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 접촉시키는 단계; 및
    (d) 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계를 포함하는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트의 용매화물 형태가 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이고, n이 1.0 내지 4.0인 방법.
  87. 제85항에 있어서, 상기 방법이 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성시키는 방법.
  88. 제85항에 있어서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴 염이 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 또는 이의 용매화물인 방법.
  89. 제85항에 있어서, 적합한 염기가 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  90. 제85항에 있어서, 옥살레이트 이온의 적합한 공급원이 옥살산 또는 이의 수화물, 옥살산의 알칼리 금속염, 예를 들어, 옥살산의 소듐, 포타슘, 리튬, 마그네슘 및 혼합된 소듐 포타슘 염, 옥살산의 암모늄 염, 및 소듐 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 테트라 옥살레이트 및 암모늄 산 옥살레이트와 같은 상기의 산 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  91. 제85항에 있어서, 단계 (c)의 공정에서 온도가 약 10 내지 약 40℃로 유지되는 방법.
  92. 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
    (c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살산 또는 이의 수화물과 접촉시키는 단계; 및
    (d) 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계를 포함하는, 방법.
  93. 제91항에 있어서, 테네리글립틴 3.0 옥살레이트의 용매화물 형태가 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이고, n이 1.0 내지 4.0인 방법.
  94. 제91항에 있어서, 상기 방법이 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 형성시키는 방법.
  95. 제91항에 있어서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴 염이 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 또는 이의 용매화물인 방법.
  96. 제91항에 있어서, 적합한 염기가 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  97. 제91항에 있어서, 옥살산 또는 이의 수화물이 무수 옥살산 또는 옥살산 이수화물로부터 선택되는 방법.
  98. 제91항에 있어서, 단계 (c)의 공정에서 온도가 약 10 내지 약 40℃로 유지되는 방법.
  99. 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물을 수득하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
    (c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 옥살레이트 이온의 적합한 공급원과 접촉시키는 단계; 및
    (d) 단계 (c)에서 수득된 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물을 분리시키는 단계를 포함하는, 방법.
  100. 제98항에 있어서, 테네리글립틴 2.5 옥살레이트의 용매화물 형태가 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물이고, n이 1.0 내지 4.0인 방법.
  101. 제98항에 있어서, 상기 방법이 n이 1.0 내지 4.0인 결정질 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 형성시키는 방법.
  102. 제98항에 있어서, 단계 (a)에 사용된 테네리글립틴 염이 테네리글립틴 디벤조일-L-타르트레이트 또는 이의 용매화물인 방법.
  103. 제98항에 있어서, 적합한 염기가 무기 또는 유기 염기를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  104. 제98항에 있어서, 옥살레이트 이온의 적합한 공급원이 옥살산 또는 이의 수화물, 옥살산의 알칼리 금속염, 예를 들어, 옥살산의 소듐, 포타슘, 리튬, 마그네슘 및 혼합된 소듐 포타슘 염, 옥살산의 암모늄 염, 및 소듐 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 하이드로겐 옥살레이트, 포타슘 테트라 옥살레이트 및 암모늄 산 옥살레이트와 같은 상기의 산 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  105. 제98항에 있어서, 단계 (c)의 공정에서 온도가 약 10 내지 약 40℃로 유지되는 방법.
  106. 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트 또는 이의 용매화물을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 적합한 용매에서 테네리글립틴 또는 테네리글립틴 염의 용액을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 테네리글립틴 염의 용액을 적합한 염기로 처리하는 단계;
    (c) 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용액을 디벤조일 L-타르타르산 또는 이의 수화물과 접촉시키는 단계;
    (d) 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트를 분리하고 임의로 정제시켜 순수한 테네리글립틴 디벤조일 L-타르트레이트 또는 이의 용매화물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  107. 환자에서 나타난 글루코스 대사 장애의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염, 제10항에 청구된 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염, 제18항 내지 제36항 중 어느 한 항에 청구된 결정질 형태, 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 청구된 무정질 형태, 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 청구된 n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물, 또는 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 청구된 n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물.
  108. 제107항에 있어서, 당뇨병인 글루코스 대사 장애.
  109. 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염, 제10항에 청구된 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염, 제18항 내지 제36항 중 어느 한 항에 청구된 결정질 형태, 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 청구된 무정질 형태, 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 청구된 n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물, 또는 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 청구된 n이 1.0 내지 4.0인 실질적으로 순수한 테네리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 예방적 또는 치유적 치료 방법.
  110. 제109항에 있어서, 당뇨병인 글루코스 대사 장애.
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