KR20210121421A - 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법으로서, (a) 테네리글리프틴 자유염기를 제1 유기 용매에 넣어 용해하는 단계; (b) 상기 용액에 브롬산(HBr)을 첨가하여 결정을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 결정을 여과한 후 제2 유기 용매로 세척하여 건조하는 단계; 를 포함하는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 기존의 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법으로서, 특별한 장비를 사용하지 않고 유기용매로 결정화 하는 과정을 통해 간단하고 저렴한 방법으로 무정형 형태의 염을 제조할 수 있는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형 제조방법에 관한 것이다.
음식물을 섭취하면, 위장관에서는 GLP-1(glucagon-like peptide-1)과 GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)이 장의 K, L 세포에서 분비되고, 이는 혈중에서 DPP-4 라는 효소에 의해 아주 짧은 시간 내에 분해된다.
DPP-4 억제제는 DPP-4 효소를 억제함으로써 GLP-1와 GIP의 분해를 막아 이의 혈중 농도를 높이게 된다. 이 외에도 DPP-4 억제제의 사용은 인슐린 합성과 분비 촉진, 글루카곤 억제 및 간에서의 포도당 합성 억제를 통해 혈당을 조절하는 것으로 알려져 있다.
또한, DPP-4 억제제는 식욕을 억제하고 위에서의 소화 속도를 늦추어 혈당 강하에 도움을 주는 등 다양한 기전을 통해 혈당을 조절하기 때문에, 효과적인 혈당 강하 효과를 나타내는 바, 이를 활용한 약제의 사용 및 연구가 증가되고 있는 실정이다.
DPP-4 억제제로는 시타글리프틴(Sitagliptin), 빌다글리프틴(Vildagliptin), 리나글리프틴(Linagliptin) 등이 있다.
테네리글리프틴(Teneligliptin) 또한 DPP-4 억제제로서 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 사용된다.
대한민국 등록특허 제10-1352650호는 안정성 및 흡습성의 관점에서 바람직한 특성을 갖는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 또는 이의 수화물에 대해 기재하고 있다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0100554호는 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 제형에 관한 것이나 무정형 형태의 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염의 제조방법에 대해서는 개시하고 있지 않다.
국제공개특허 WO2019/205021는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형 제조방법에 대해 기재하고 있으나 분무 건조기나 동결 건조기 등 특수한 장비를 사용하여 제조하여야 하는 단점이 있다.
본 발명의 발명자들은 수많은 실험과 반복을 거듭한 끝에, 간단한 방법으로 무정형 형태의 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염을 제조하는 방법을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 기존에 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형을 제조하기 위해 특별한 장비없이 간단하게 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 높은 수율로 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형을 수득할 수 있는 간단한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 해결과제를 해결하기 위한 본 발명에 따른 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법은,
(a) 테네리글리프틴 자유염기를 제1 유기 용매에 넣어 용해하는 단계;
(b) 상기 용액에 브롬산(HBr)을 첨가하여 결정을 형성하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 결정을 여과한 후 제2 유기 용매로 세척하여 건조하는 단계;
를 포함한다.
상세하게는, 상기 (b) 단계의 브롬산(HBr)은 유기용매에 희석한 것을 첨가할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1유기 용매 및 제2유기 용매는 각각 독립적으로 아세토니트릴(Acetonitrile), 클로로벤젠(Chlorobenzene), 클로로포름(Chloroform), 시클로헥산(Cyclohexane), 1,2-디클로로에텐(1,2-Dichloroethane), 디클로로메탄(Dichloromethane), 1,2-디메톡시에탄(1,2-Dimethoxyethane), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-Dimethylacetamide), N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide), 1,4-디옥산(1,4-Dioxane), 2-에톡시에탄올(2-Ethoxyethanol), 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 헥산(Hexane), 메탄올(Methanol), 2-메톡시에탄올(2-Methoxyethanol), 메틸부틸케톤(Methyl butyl ketone), 메틸시클로헥산(Methylcyclohexane), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran), 톨루엔(Toluene), 자일렌(Xylene), 아세톤(Acetone), 1-부탄올(1-Butanol), 2-부탄올(2-Butanol), t-부틸메틸에테르(t-Butyl methyl ether), 디메틸설폭시드(Dimethyl sulfoxide), 에탄올(Ethanol), 아세트산에틸(Ethyl acetate), 디에틸에테르(Diethylether), 포름산에틸(Ethyl formate), 헵탄(Heptane), 아세트산이소부틸(Isobutyl acetate), 아세트산이소프로필(Isopropyl acetate), 아세트산메틸(Methyl acetate), 메틸에틸케톤(Methyl ethyl ketone), 메틸이소부틸케톤(Methyl isobutyl ketone), 펜탄(Pentane), 1-펜탄올(1-Pentanol), 1-프로판올(1-Propanol), 2-프로판올(2-Propanol), 아세트산프로필(Propyl acetate)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 제1 유기 용매 및 제2 유기 용매는 각각 독립적으로 2 내지 4종의 유기 용매를 혼합한 혼합 용매일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (a) 단계의 상기 테네리글리프틴 자유염기는 상기 제1 유기 용매 100 ml를 기준으로 1 내지 20g으로 첨가되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (b) 단계의 상기 브롬산은 상기 테네리글리프틴 자유염기의 전체 중량에 대해 1: 0.2 내지 3의 중량비율로 첨가되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (b) 단계는 상기 (a) 단계의 용액을 -10 내지 30℃의 온도로 유지한 상태에서 상기 브롬산을 첨가하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (c) 단계는 20 내지 100℃의 온도에서 진공건조하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (b) 단계의 브롬산(HBr)은 유기용매에 희석한 것 첨가하는 것일 수 있다.
본 발명에 따르면 특별한 장비나 장치없이 간단한 방법으로 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형을 제조할 수 있다.
본 발명에 따르면 높은 수율로 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 각 구성을 보다 상세히 설명하나, 이는 하나의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 권리범위가 다음 내용에 의해 제한되지 아니한다.
본 발명에 따른 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법은 테네리글리프틴 자유염기를 유기 용매에 용해시킨 후, 브롬산을 첨가하여 결정화시키는 과정으로 간이하게 제조가 가능하다.
구체적으로, 본 발명에 따른 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법은,
(a) 테네리글리프틴 자유염기를 제1 유기 용매에 넣어 용해하는 단계;
(b) 상기 용액에 브롬산(HBr)을 첨가하여 결정을 형성하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 결정을 여과하여 상기 제2 유기 용매로 세척한 후 건조하는 단계
를 포함한다.
테네리글리프틴(Teneligliptin)은 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위한 DPP-4(Dipeptidylpeptidase-4) 억제제로서, 다양한 기전에 의해 혈당을 강하하는 효과를 가진다. 테네리글리프틴은 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘으로도 불리우며, 상용화된 테네리글리프틴은 이의 브롬화수소산염 수화물 형태로 시판되고 있다.
기존에는 이의 무정형 형태의 염을 제조하기 위해 분무건조기나 동결건조기 같은 장비들을 이용하여 제조하는 것이 필요하였다.
본 발명에서는 이러한 장비들을 구비하지 않고도 높은 수율로 무정형 형태의 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염을 제조하는 방법을 제공한다.
먼저, 테네리글리프틴 자유염기를 제1 유기 용매에 용해하는 단계를 수행하는데, 상기 테네리글리프틴은 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
[화학식 1]
상기 제1 유기 용매는, 구체적으로, 아세토니트릴(Acetonitrile), 클로로벤젠(Chlorobenzene), 클로로포름(Chloroform), 시클로헥산(Cyclohexane), 1,2-디클로로에텐(1,2-Dichloroethane), 디클로로메탄(Dichloromethane), 1,2-디메톡시에탄(1,2-Dimethoxyethane), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-Dimethylacetamide), N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide), 1,4-디옥산(1,4-Dioxane), 2-에톡시에탄올(2-Ethoxyethanol), 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 헥산(Hexane), 메탄올(Methanol), 2-메톡시에탄올(2-Methoxyethanol), 메틸부틸케톤(Methyl butyl ketone), 메틸시클로헥산(Methylcyclohexane), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran), 톨루엔(Toluene), 자일렌(Xylene), 아세톤(Acetone), 1-부탄올(1-Butanol), 2-부탄올(2-Butanol), t-부틸메틸에테르(t-Butyl methyl ether), 디메틸설폭시드(Dimethyl sulfoxide), 에탄올(Ethanol), 아세트산에틸(Ethyl acetate), 디에틸에테르(Diethylether), 포름산에틸(Ethyl formate), 헵탄(Heptane), 아세트산이소부틸(Isobutyl acetate), 아세트산이소프로필(Isopropyl acetate), 아세트산메틸(Methyl acetate), 메틸에틸케톤(Methyl ethyl ketone), 메틸이소부틸케톤(Methyl isobutyl ketone), 펜탄(Pentane), 1-펜탄올(1-Pentanol), 1-프로판올(1-Propanol), 2-프로판올(2-Propanol), 아세트산프로필(Propyl acetate)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유기 용매일 수 있다.
상기 제1 유기 용매는 단일 용매이든 혼합 용매이든 제한되지 않고 사용될 수 있으나, 바람직하게는, 상기 군에서 선택된 2종 이상의 유기 용매를 혼합한 것을 사용할 수 있다.
상기 (a) 단계에서 상기 테네리글리프틴 자유염기는 상기 제1 유기 용매 100 ml를 기준으로 1 내지 20g으로 첨가될 수 있고, 바람직하게는, 2 내지 8g, 가장 바람직하게는, 3 내지 5g으로 첨가될 수 있다.
상기 (a) 단계에서 얻어진 테네리글리프틴 용액은 브롬산을 첨가함으로써 결정이 형성된다. 이 때 첨가되는 브롬산의 함량은 상기 테네리글리프틴 자유염기의 전체 중량에 대해 1: 0.2 내지 3의 중량비율로 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 1: 0.5 내지 1.8, 가장 바람직하게는, 1: 0.7 내지 1.5의 중량비율로 첨가될 수 있다. 이와 같은 비율로 첨가함으로써, 사용하는 유기 용매의 사용량 대비 최대의 수율로 무정형 형태의 염을 제조할 수 있는 장점을 가진다.
상기 (b) 단계에서 브롬산은 상기 (a) 단계에서 제조된 용액을 -10 내지 30℃의 온도로 유지된 상태에서 첨가될 수 있다.
브롬산을 첨가함으로써, 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염의 결정이 석출되고, 상기 (c) 단계에서 석출된 결정을 여과하여 제2 유기 용매로 세척한 후, 이를 건조하는 과정을 거쳐 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형을 수득한다.
상기 (b) 단계에서 사용되는 브롬산은 이의 농도와는 무관하게, 사용이 가능하며, 상기 테네리글리프틴과 브롬산의 중량비율을 만족하도록 첨가된다.
상기 브롬산은 단독으로 첨가되거나, 필요에 따라 유기용매에 희석하여 첨가할 수 있다.
상기 석출된 결정을 여과하는 방법은 해당기술분야에서 일반적으로 사용되는 방법이면 어떠한 방법이든 사용이 가능하다.
예를 들면, 여과 매체의 양면에 압력차를 주어 여과 압력을 적용하는 방법으로서, 중력 여과기, 진공 여과기, 가압 여과기, 압착 여과기, 원심 여과기 등의 다양한 여과방법을 이용한 여과장치를 사용하는 것이 가능하며, 필요에 따라 하나 이상의 여과방법을 이용하는 것이 가능하다.
여과과정에서 사용되는 여과기로는 케이크 여과기, 청정화 여과기 및 십자류 여과기 등을 사용할 수 있으며, 사용 목적에 따라 적절히 선택하여 사용하는 것이 가능하다.
여과된 결정을 세척함으로써, 미반응으로 잔류하는 물질들을 제거하고, 수득물의 순도를 향상시키는 과정을 거치는데, 세척 시 사용되는 제2 유기 용매는 상술한 제1 유기 용매에 관한 구성을 참고할 수 있다.
다만, 제2 유기 용매는 제1 유기 용매의 종류나 조성에 구애되지 않고 독립적으로 구성이 가능하며, 상호 동일한 경우라도 무방하다.
제2 유기 용매를 이용하여 여과된 결정을 세척하는 과정은 그 횟수에 무관하게 수행될 수 있으며, 1회 또는 2회 이상으로 여러 번 세척하는 방법도 사용할 수 있다.
상기 제2 유기 용매는 형성된 무정형의 결정을 재용해시키지 않으면서, 반응을 통해 결정으로 형성되지 못한 기타 화합물을 용해시킬 수 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상술한 바와 같이 제2 유기 용매는 상기 제1 유기 용매로 사용 가능한 용매들을 사용할 수 있고, 2 이상의 서로 다른 종류의 용매를 혼합한 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다.
세척된 결정은 건조함으로써 수득물 내에 잔류하는 용매를 제거하는 과정을 거친다. 건조 과정을 통해 결정 내에 잔류하는 용매를 제거함으로써 수득물의 순도를 높일 수 있다.
건조 방법은 해당 기술분야에서 이용될 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않고 다양하게 적용이 가능하고, 예를 들면, 감압 건조, 저압 건조, 진공 건조 등과 같이 건조 환경의 압력을 저하시켜 용매의 증발을 촉진하는 방법이나, 고온 건조, 온풍 건조 등과 같이 건조 환경의 온도를 증가시키거나, 용매 증기를 제거하여 건조를 촉진하는 방법 등을 이용할 수 있다.
바람직하게는, 진공건조 방법을 이용할 수 있다.
상기 진공건조 방법은 해당기술분야에서 일반적으로 사용되는 방법이면 특별히 제한되지 않고 사용이 가능하나, 바람직하게는, 20 내지 100℃의 온도 조건에서 수행되는 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 30 내지 50℃의 온도 조건에서 수행되는 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 상술한 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형 제조방법에 의해 제조된 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형을 제공한다.
상기와 같은 과정을 통해 얻어진 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형은 용액 상에서 반응시켜 결정을 수득하는 과정만으로 높은 수율로 얻어질 수 있어, 추가 설비가 필요하지 않으므로, 생산효율성이 향상되는 장점을 가진다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명하나, 이는 하나의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 권리범위가 다음 내용에 의해 제한되지 아니한다.
[제조예 1]
테네리글리프틴 자유염기 10g을 유기용매 3종을 혼합한 혼합 용매 300mL에 넣어 용해한 뒤 10℃에서 HBr 9.88g을 첨가하여 결정화하였다. 석출된 결정을 여과한 뒤 상기 혼합 용매로 세척한 후 40℃에서 진공건조하여 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형 12.2g(수율: 82.8%)을 얻었다.
[제조예 2]
테네리글리프틴 자유염기 17g을 유기용매 4종을 혼합한 혼합 용매 400mL에 넣어 용해한 뒤 0℃에서 HBr 16.80g을 첨가하여 결정화하였다. 석출된 결정을 여과한 뒤 상기 혼합 용매로 세척한 후 40℃에서 진공건조하여 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형 20.0g(수율: 80.0%)을 얻었다.
[제조예 3]
테네리글리프틴 자유염기 5g을 유기용매 2종을 혼합한 혼합 용매 200mL에 넣어 용해한 뒤 20℃에서 HBr 4.52g을 첨가하여 결정화하였다. 석출된 결정을 여과한 뒤 상기 혼합 용매로 세척한 후 50℃에서 진공건조하여 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형 6.3g(수율: 85.5%)을 얻었다.
[제조예 4]
테네리글리프틴 자유염기 10g을 유기용매 200mL에 넣어 용해한 뒤 15℃에서 HBr 9.42g을 첨가하여 결정화하였다. 석출된 결정을 여과한 뒤 상기 용매로 세척한 후 45℃에서 진공건조하여 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형 12.2g(수율: 82.8%)을 얻었다.
상기 제조예로 얻어진 무정형의 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염은 80% 이상의 수율로 수득됨을 확인할 수 있는 바, 특별한 장비를 사용하지 않고 유기용매를 이용하여 무정형 형태의 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염을 얻을 수 있음을 알 수 있다.
Claims (8)
- (a) 테네리글리프틴 자유염기를 제1 유기 용매에 넣어 용해하는 단계;
(b) 상기 용액에 브롬산(HBr)을 첨가하여 결정을 형성하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻어진 결정을 여과한 후 제2 유기 용매로 세척하여 건조하는 단계;
를 포함하는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1유기 용매 및 제2유기 용매는 각각 독립적으로 아세토니트릴(Acetonitrile), 클로로벤젠(Chlorobenzene), 클로로포름(Chloroform), 시클로헥산(Cyclohexane), 1,2-디클로로에텐(1,2-Dichloroethane), 디클로로메탄(Dichloromethane), 1,2-디메톡시에탄(1,2-Dimethoxyethane), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-Dimethylacetamide), N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide), 1,4-디옥산(1,4-Dioxane), 2-에톡시에탄올(2-Ethoxyethanol), 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 헥산(Hexane), 메탄올(Methanol), 2-메톡시에탄올(2-Methoxyethanol), 메틸부틸케톤(Methyl butyl ketone), 메틸시클로헥산(Methylcyclohexane), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran), 톨루엔(Toluene), 자일렌(Xylene), 아세톤(Acetone), 1-부탄올(1-Butanol), 2-부탄올(2-Butanol), t-부틸메틸에테르(t-Butyl methyl ether), 디메틸설폭시드(Dimethyl sulfoxide), 에탄올(Ethanol), 아세트산에틸(Ethyl acetate), 디에틸에테르(Diethylether), 포름산에틸(Ethyl formate), 헵탄(Heptane), 아세트산이소부틸(Isobutyl acetate), 아세트산이소프로필(Isopropyl acetate), 아세트산메틸(Methyl acetate), 메틸에틸케톤(Methyl ethyl ketone), 메틸이소부틸케톤(Methyl isobutyl ketone), 펜탄(Pentane), 1-펜탄올(1-Pentanol), 1-프로판올(1-Propanol), 2-프로판올(2-Propanol), 아세트산프로필(Propyl acetate)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법. - 제2항에 있어서,
상기 제1 유기 용매 및 제2 유기 용매는 각각 독립적으로 단일용매 및 2 내지 4종의 유기 용매를 혼합한 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 (a) 단계의 상기 테네리글리프틴 자유염기는 상기 제1 유기 용매 100 ml를 기준으로 1 내지 20g으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 (b) 단계의 상기 브롬산은 상기 테네리글리프틴 자유염기의 전체 중량에 대해 1: 0.2 내지 3의 중량비율로 첨가되는 것을 특징으로 하는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 (b) 단계는 상기 (a) 단계의 용액을 -10 내지 30℃의 온도로 유지한 상태에서 상기 브롬산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 (c) 단계는 20 내지 100℃의 온도에서 진공건조하는 것을 특징으로 하는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 (b) 단계의 브롬산(HBr)은 유기용매에 희석한 것 첨가하는 것을 특징으로 하는 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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