KR20180100554A - 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 제형 - Google Patents

테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 제형 Download PDF

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수레쉬 마하데브 카담
파르소탐 비핀 칸사그라
쉬리크리쉬나 칸티랄 케일
쉬카르 바스카르 비루드
라제쉬 쿠마르 드위베디
울하스 라메쉬찬드라 두패드
니틴 시바지라오 데쉬무크
크리쉬나 프라카쉬라오 사다팔
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그렌마크 파머수티칼스 엘티디.
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Abstract

본 발명은 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형에 관한 것이다. 또한, 바이구아니드와의 조합물 및 글루코스 대사 장애의 관리를 위한 상기 약학적으로 허용되는 제형의 용도가 제공된다.

Description

테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 제형
본 발명은 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하며, 임의로 바이구아니드 부류의 분자를 추가로 포함하는 약학적으로 허용되는 제형에 관한 것이다. 또한, 상기 제형의 용도 및 글루코스 대사 장애의 치료가 필요한 환자에서 글루코스 대사 장애의 치료가 제공된다.
디펩티딜 펩티다제-4(DPP-IV) 억제제는 인크레틴, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 및 글루코스-의존적 인슐린 분비성 펩티드(GIP)의 분해를 억제함으로써 작용하는 항-당뇨병 약물 부류이다. 일반적으로 이러한 화합물은 "글립틴"으로 불린다.
DPP-IV 억제제는 다른 항당뇨병 약물과 함께 조합 요법에 흔히 사용된다.
사실상 효과적이고 향상된 안정성 및 가공성을 나타내는 신규하고 안정한 제형을 제공하는 것이 당업계에 요구된다.
발명의 개요
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 및 적어도 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 안정화제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 구체예의 한 양태에서, 희석제는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 전분, 락토스, 셀룰로스, 칼슘 디하이드로겐 포스페이트 및 기타 등등, 바람직하게는, 만니톨 또는 락토스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 다른 한 양태에서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 하이프로멜로스 및 기타 등등, 바람직하게는, 하이프로멜로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 윤활제는 글리세릴 디베헤네이트, 소듐 또는 칼슘 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 기타 등등, 바람직하게는, 글리세릴 디베헤네이트이다. 본 구체예의 또 다른 양태에서, 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치(starch) 글리콜레이트 및 기타 등등, 바람직하게는, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 본 구체예의 추가의 또 다른 구체예에서, 안정화제는 적어도 하나의 안정제; 적어도 하나의 착화제; 적어도 하나의 폴리머; 적어도 하나의 킬레이트제; 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
본 구체예의 한 양태에서, 본 발명은
(a) 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이들의 용매화물로부터 선택되며,
(b) 희석제는 만니톨 또는 락토스로부터 선택되며,
(c) 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 하이프로멜로스로부터 선택되며,
(d) 윤활제는 글리세릴 디베헤네이트, 또는 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되며,
(e) 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐으로부터 선택되며,
(f) 안정화제는 옥살산, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, EDTA 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 약학적 조성물을 제공한다.
본 구체예의 추가의 양태에서,
(a) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n. 수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)인 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물,
(b) 만니톨인 희석제,
(c) 하이프로멜로스인 결합제,
(d) 글리세릴 디베헤네이트인 윤활제,
(e) 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스인 붕해제,
(f) 옥살산, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, EDTA 및 이들의 조합물로부터 선택되는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 구체예의 추가의 양태에서,
(a) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n. 수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)인 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물,
(b) 락토스인 희석제,
(c) 하이프로멜로스인 결합제,
(d) 글리세릴 디베헤네이트인 윤활제,
(e) 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스인 붕해제,
(f) 옥살산, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, EDTA 및 이들의 조합물로부터 선택되는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 약 0.5 중량% 내지 약 80.0 중량%의 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 약 10 중량% 내지 약 95 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10.0 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 20.0 중량%의 윤활제, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 붕해제 및 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 한 양태에서, 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이들의 용매화물이다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 용매화물은 n.수화물이다. 본 구체예의 추가의 또 다른 양태에서, 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이며, 여기에서, n은 1.0 내지 4.0이다.
본 발명의 구체예에서, 약 5 중량% 내지 약 40.0 중량%의 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 약 15 중량% 내지 약 95 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 20.0 중량%의 윤활제, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 한 양태에서, 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물이다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 용매화물은 n.수화물이다. 본 구체예의 추가의 또 다른 양태에서, 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이며, 여기에서, n은 1.0 내지 4.0이다.
본 발명의 구체예에서, 약 5 중량% 내지 약 40.0 중량%의 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 20.0 중량%의 윤활제, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 한 양태에서, 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물이다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 용매화물은 n.수화물이다. 본 구체예의 추가의 또 다른 양태에서, 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이며, 여기에서, n은 1.0 내지 4.0이다.
본 발명의 한 구체예에서, 약 5 중량% 내지 약 15.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 1.0 중량% 내지 약 15.0 중량%의 윤활제, 약 1.0 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 약 0.5 중량% 내지 약 10.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서 n은 1.0 내지 4.0임), 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 윤활제, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 안정화제 및 하나 이상의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물에 포함된 하나 이상의 항-당뇨병제는 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 약학적 조성물은 안정화제를 포함하며, 안정화제는 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 옥살산이다.
본 발명의 한 구체예에서, 약학적 조성물은 안정화제를 포함하며, 안정화제는 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 베타-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 한 구체예에서, 약학적 조성물은 안정화제를 포함하며, 안정화제는 약 0.1 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 하이드록시-프로필 셀룰로스이다.
본 발명의 한 구체예에서, 약학적 조성물은 안정화제를 포함하며, 안정화제는 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 EDTA이다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 5.68°, 6.56°, 16.44°, 17.72°, 18.34°, 21.12°, 21.67°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사를 포함하는 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서 n은 1.0 내지 4.0임)이다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 5.69°, 6.57°, 16.43°, 17.71°, 21.66°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사를 포함하는 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서 n이 1.0 내지 4.0임)이다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물에 포함된 화학식 (I)의 화합물의 상기 옥살레이트 염 및 이의 용매화물은 실질적으로 순수하다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물; 및 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00001
본 구체예의 한 양태에서, 약학적 조성물은 글리메피리드(glimepiride), 글리피리드(glipiride), 톨부타미드(tolbutamide), 톨라자미드(tolazamide,), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide) 및 기타 등등을 포함하는 설포닐 우레아 부류의 화합물을 포함한다. 본 구체예의 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone) 및 기타 등등을 포함하는 글리타존 부류의 화합물을 포함한다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 약학적 조성물은 메트포르민(metformin), 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin) 및 기타 등등 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 바이구아니드 부류의 화합물을 포함한다. 본 구체예의 추가의 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 보글리보스(voglibose), 아카르보스(acarbose), 미글리톨(miglitol) 및 기타 등등을 포함하는 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물을 포함한다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 약학적 조성물은 레모글리플로진(remogliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 루세오글리플로진(luseogliflozin) 및 기타 등등, 이의 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함하는 SGLT2 억제제 부류의 화합물을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임) 및 연장된 방출 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 대 메트포르민의 w/w 비율이 1:10-1:50의 범위인 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임) 및 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 대 메트포르민의 w/w 비율이 1:10-1:50의 범위인 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 및 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 혼합물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임); 및 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물 대 메트포르민의 w/w 비율이 1:10-1:50의 범위인 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염은 적어도 99% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 1.0% 미만인 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 양태에서, (i) (a) 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물; (b) 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임); (c) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임) 중 적어도 하나; (ii) 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제; 및 (iii) 적어도 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 환자에서 글루코스 대사 장애의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 (i) 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물; 또는 (ii) 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임); 또는 (iii) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임); 또는 (iv) 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 및 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임); 또는 (v) (i) 내지 (iv) 중 어느 하나 및 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가의 양태에서, (i) 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물; 또는 (ii) 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임); 또는 (iii) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임); 또는 (iv) 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 및 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임); 또는 (v) (i) 내지 (iv) 중 어느 하나 및 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물을 생리학적으로 관련된 양으로 투여하는 것을 포함하여 글루코스 대사 장애를 갖는 환자의 예방적 또는 치료적 치료 방법이 제공된다.
이러한 요약은 청구된 내용의 범위를 결정하거나 제한하기 위한 것이 아니며, 청구된 내용의 본질적인 특징을 확인하고자 하는 것이 아니다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 탁월한 가공성을 지닌 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 탁월한 안정성을 지닌 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 추가의 목적은 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 및 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적으로 허용되는 제형으로서, 탁월한 특성 예컨대, 가공성 및 안정성을 갖는 약학적으로 허용되는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 추가의 목적은 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하며, 설포닐 우레아 뷰류의 화합물 및 이의 염, 및 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제를 임의로 포함하는 약학적으로 허용되는 제형으로서, 환자에서 글루코스 대사 장애의 치료 또는 제어에 유용한 약학적으로 허용되는 제형을 제공하는 것이다.
첨부된 도면의 간단한 설명
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 양태를 추가로 예시하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 구체예의 상세한 설명과 함께 도면을 참조하여 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 구체예에 따른 결정질 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 X 선 분말 회절 패턴을 설명한다.
도 2는 본 발명의 구체예에 따른 결정질 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 시차주사열량측정계를 설명한다.
도 3은 본 발명의 구체예에 따른 결정질 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물의 FT-IR 스펙트럼을 설명한다.
도 4는 본 발명의 구체예에 따른 결정질 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 X 선 분말 회절 패턴을 설명한다.
도 5a-b는 본 발명의 구체예에 따른 결정질 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 시차주사열량측정계를 설명한다.
도 6은 본 발명의 구체예에 따른 결정질 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 FT-IR 스펙트럼을 설명한다.
발명의 상세한 설명
당업자는 본원에 기술된 본 발명이 구체적으로 기재된 것 이외의 변형 및 변경으로 처리됨을 알 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 발명은 이러한 변형 및 변경 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 종합적으로 본 명세서에 지시되거나 언급된 모든 그러한 단계, 특징, 조성물 및 방법, 및 임의의 2개 이상의 상기 단계 또는 특징의 임의의 및 모든 조합을 포함한다.
정의
편의상, 본 발명의 추가의 설명 전에, 본 명세서, 실시예에 사용된 특정 용어를 여기에 모았다. 이러한 정의는 본 기재내용의 나머지의 관점에서 숙지되고 당업자에 의해 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 특정 예로 제한되지 않는다면, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어는 하기와 같이 정의된다.
본원에 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다. 본 출원에 제시된 정의 및 본 가출원으로부터의 우선권을 주장하는 비-가 출원에서 후에 제시된 정의가 상충되는 경우, 비-가 출원에서의 정의가 용어의 의미의 기준이 될 것이다.
용어 "용매화물"은 용질 이온 또는 하나 이상의 용매 분자를 갖는 분자로 구성된 응집체를 의미한다. 용매화물은 비제한적으로, 아세톤 용매화물, 에탄올 용매화물, 메탄올 용매화물, 부탄올 용매화물, TBA 용매화물, 클로로포름 용매화물, 및 기타 유기 및 무기 용매화물일 수 있다.
용어 "수화물"은 화합물 전형적으로, 결정질 화합물로서, 하나 이상의 물 분자가 또 다른 화합물 또는 분자 또는 요소에 화학적으로 결합된 화합물을 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥상 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
본 기재내용은 단지 예시의 목적으로만 의도된 본원에 기술된 특정 구체예에 의한 범위로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "약학적으로 허용되는 염"은 온전한 의학적 판단 범위내에서 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이, 위험 비율에 대한 합리적인 이점에 비례하여 이들의 의도된 용도에 효과적으로 사용하기에 적합한 그러함 염을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "결정질"은 분자의 규칙적으로 반복되는 배열 또는 외부 평면을 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비정질"은 분자의 규칙적으로 반복되는 배열 또는 외부 평면이 없음을 본질적으로 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 백분율은 중량/중량(w/w) 백분율이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 안정화제는 약학적 조성물을 안정화시키고, 상기 조성물에 포함된 약학적 활성 성분의 화학적 분해를 제한 또는 방지하는 약학적으로 허용되는 부형제를 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 환자의 조직에서 생물학적 반응을 유도하는 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 양을 의미하는 것으로 의도된다.
치료에 있어서 용어 "예방적"은 환자에서 글루코스 대사 장애의 발생 또는 환자에서 글루코스 대사 장애의 임상 증상의 발현을 예방하거나 감소시킬 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 양을 의미한다.
치료에 있어서 용어 "치유적"은 환자에서 글루코스 대사 장애를 치유하거나 관리할 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 이의 용매화물의 양을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "메트포르민"은 달리 언급되지 않는 한, 메트포르민, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 의미한다.
용어 "부형제"는 일반적으로 제조 공정에 포함되거나 마무리된 약학적 제품 투약 형태에 함유된 약학적 활성 성분 이외의 물질을 나타낸다.
용어 "담체"는 일반적으로, 약물 투여의 선택성, 유효성 및/또는 안전성을 개선시키는 역할을 하는 약물 전달 과정에 사용되는 임의의 물질 또는 기질을 나타낸다.
용어 "글루코스 대사 장애"는 인간에서 글루코스와 관련된 다양한 대사 장애 예컨대, 당뇨병, 고혈당증, 저혈당증, 당뇨 및 기타 등등을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 당뇨병은 타입 I 및 타입 II 당뇨병을 포함한다.
용어 "희석제"는 일반적으로 벌크 부피를 증가시키거나 유동 특성을 개선시키는데 사용될 수 있는 충전제/희석제를 지칭한다.
테넬리글립틴으로서 또한 공지된 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘은 하기 화학식 (I)로 나타내며, 본 기재내용 전반에 걸쳐 상호교환적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 테넬리글립틴으로서 언급된다:
Figure pct00002
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 안정화제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00003
한 구체예에서, 용매화물은 바람직하게는 n.수화물이며, 여기에서, n은 1.0 내지 4.0이다. 바람직한 구체예에서, n은 1.0이다. 본 구체예의 한 양태에서, 희석제는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 전분, 락토스, 셀룰로스, 칼슘 디하이드로겐 포스페이트 및 기타 등등, 바람직하게는, 만니톨 또는 락토스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 다른 한 양태에서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 하이프로멜로스 및 기타 등등, 바람직하게는, 하이프로멜로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 본 구체예의 추가의 한 양태에서, 윤활제는 글리세릴 디베헤네이트, 소듐 또는 칼슘 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 기타 등등, 바람직하게는, 글리세릴 디베헤네이트이다. 본 구체예의 또 다른 양태에서, 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트 및 기타 등등, 바람직하게는, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 본 구체예의 추가의 또 다른 추가의 구체예에서, 안정화제는 적어도 하나의 안정화제; 적어도 하나의 착화제; 적어도 하나의 폴리머; 적어도 하나의 킬레이트제; 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물을 포함하며, 여기에서, n은 1.0 내지 4.0이다. 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 1.0수화물을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하며, 여기에서, n은 1.0 내지 4.0이다. 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 1.0수화물을 포함한다.
추가의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임) 및 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0)을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 일수화물 및 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 일수화물을 포함한다.
한 구체예에에서, 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴의 용매화된 옥살레이트 염은 10-100% 순수하다. 또 다른 구체예에서, 순도 수준은 20-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 30-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 40-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 50-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 60-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 70-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 80-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 90-100%이다. 바람직한 구체예에서, 순도는 99% 초과이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 순도는 99.5% 초과이다. 한 구체예에에서, 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴의 용매화된 옥살레이트 염은 실질적으로순수하다.
한 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)은 10-100% 순수하다. 또 다른 구체예에서, 순도 수준은 20-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 30-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 40-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 50-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 60-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 70-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 80-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 90-100%이다. 바람직한 구체예에서, 순도는 99% 초과이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 순도는 99.5% 초과이다. 한 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)은 실질적으로 순수하다.
한 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)은 10-100% 순수하다. 또 다른 구체예에서, 순도 수준은 20-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 30-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 40-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 50-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 60-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 70-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 80-100%이다. 또 다른 구체예에서, 순도는 90-100%이다. 바람직한 구체예에서, 순도는 99% 초과이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 순도는 99.5% 초과이다. 한 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)은 실질적으로 순수하다.
본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)은 결정질 형태로 존재한다.
본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)은 결정질 형태로 존재한다.
본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)은 비정질 형태로 존재한다.
본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물에 포함된 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)은 비정질 형태로 존재한다.
본 발명의 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)이 5.68°, 6.56°, 16.44°, 17.72°, 18.34°, 21.12°, 21.67°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서 반사를 포함하며, 도 1에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)이 152.76℃ 및 169.68℃에서 흡열되며 도 2의 DSC 곡선으로 나타낸 시차주사열량계(DSC) 서모그램을 특징으로 하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)이 도 3에 제시된 3452.22, 3011.77, 2540.88, 1721.37, 1650.04, 1207.43, 922.34, 708.96, 477.35 cm-1에서 적외선 흡광(IR) 피크를 특징으로 하는, 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)이 5.69°, 6.57°, 16.43°, 17.71°, 21.66°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사를 포함하며, 도 4에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)이 도 5a의 DSC 곡선으로 나타낸 177.34℃에서의 흡열 및 도 5b의 DSC 곡선으로 나타낸 171.6℃에서의 흡열을 갖는 시차주사열량계(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0 바람직하게는, 1.0임)이 도 6에 제시된 3464.93, 3011.34, 2537.55, 1911.30, 1720.10, 1651.64, 1456.82, 1363.34, 1209.29, 922.88, 709.74, 475.21 cm-1 에서 적외선 흡광(IR) 피크를 특징으로 하는, 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임) 및 적어도 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 바람직한 한 구체예에서, n은 1.0이다.
한 특정 구체예에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 염이 결정질 및 비정질 형태로 존재하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 5.69°, 6.57°, 16.43°, 17.71°, 21.66°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사를 포함하는 도 4에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
추가의 또 다른 구체예에서, 실질적으로 순수한 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 및 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임) 및 적어도 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 구체예의 한 바람직한 양태에서, n은 1.0이다. 본 구체예의 바람직한 양태에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 및 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n. 수화물은 실질적으로 순수하다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 포함하며,
a. 적어도 하나의 안정제;
b. 적어도 하나의 착화제;
c. 적어도 하나의 폴리머
d. 적어도 하나의 킬레이트제; 및
e. 이들의 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 옥살산, 시트르산, 타르타르산을 포함하는 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 유기 산인 적어도 하나의 안정제를 추가로 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 안정제는 옥살산이다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마 사이클로덱스트린, 메틸 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 이들의 유도체 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 착화제를 추가로 포함한다.
더욱 바람직한 구체예에서, 착화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 겔라틴, 폴리비닐 알콜, 코포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리머를 추가로 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스이다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 EDTA, 징크 설페이트, 페로스 아스코르베이트(ferrous ascorbate), 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 킬레이트제를 추가로 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 킬레이트제는 EDTA이다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 안정제 및 적어도 하나의 폴리머를 추가로 포함한다. 안정제는 옥살산이다. 폴리머는 겔라틴, 폴리비닐 알콜, 코포비돈, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, 하이드록실 프로필 셀룰로스이다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 폴리머, 및 적어도 하나의 착화제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 안정제는 옥살산이다. 또 다른 구체예에서, 폴리머는 겔라틴, 폴리비닐 알콜, 코포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 한 구체예에서, 착화제는 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 적어도 하나의 폴리머 및 적어도 하나의 킬레이트제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 폴리머는 겔라틴, 폴리비닐 알콜, 코포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 또 다른 구체예에서, 킬레이트제는 EDTA, 징크 설페이트, 페로스 아스코르베이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, EDTA이다.
한 구체예에서, 본 발명은
(a) 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이들의 용매화물로부터 선택된 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물,
(b) 만니톨 또는 락토스로부터 선택된 희석제,
(c) 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 하이프로멜로스로부터 선택된 결합제,
(d) 글리세릴 디베헤네이트, 또는 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 윤활제,
(e) 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐으로부터 선택된 붕해제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은
(a) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)인 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물,
(b) 만니톨인 희석제,
(c) 하이프로멜로스인 결합제,
(d) 글리세릴 디베헤네이트인 윤활제,
(e) 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스인 붕해제,
(f) 옥살산, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, EDTA 및 이들의 조합물로부터 선택되는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은
(a) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n. 수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)인 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물,
(b) 락토스인 희석제,
(c) 하이프로멜로스인 결합제,
(d) 글리세릴 디베헤네이트인 윤활제,
(e) 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스인 붕해제,
(f) 옥살산, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, EDTA 및 이들의 조합물로부터 선택되는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 약 0.5 중량% 내지 약 80.0 중량%의 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 약 10 중량% 내지 약 95 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10.0 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 20.0 중량%의 윤활제, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 붕해제 및 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 약 5 중량% 내지 약 40.0 중량%의 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 약 15 중량% 내지 약 95 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 20.0 중량%의 윤활제, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 약 5 중량% 내지 약 40.0 중량%의 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 20.0 중량%의 윤활제, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 약 5 중량% 내지 약 15.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 1.0 중량% 내지 약 15.0 중량%의 윤활제, 약 1.0 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 구체예의 한 양태에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물은 결정질 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)이다.
본 발명의 한 구체예에서, 약 0.5 중량% 내지 약 10.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서 n은 1.0 내지 4.0임), 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 윤활제, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 안정화제 및 하나 이상의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 구체예의 한 양태에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물은 결정질 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)이다.
한 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 순수한 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 순도가 98.0%를 초과하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 순도가 99.0%를 초과하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 순도가 99.5%를 초과하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물인 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 또한, 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제를 추가로 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물 및 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물에 사용된 상기 설포닐 우레아 부류의 화합물은 글리메피리드, 글리피리드, 톨부타미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드 및 기타 등등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 설포닐 우레아 화합물은 글리메피리드이다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물에 사용된 상기 글리타존 부류의 화합물은 피오글리타존, 로시글리타존 및 기타 등등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 글리타존 화합물은 피오글리타존이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 화합물의 상기 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물은 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨 및 기타 등등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 알파-글루코시다제 억제제는 보글리보스이다.
한 구체예에서, 상기 SGLT2 억제제 부류의 화합물은 레모글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 루세오글리플로진 및 기타 등등을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 바이구아니드 부류의 화합물은 메트포르민, 부포르민, 펜포르민 및 기타 등등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 바이구아니드 부류의 분자의 구성원은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 바람직한 구체예에서, 바이구아니드 부류의 구성원은 메트포르민 하이드로클로라이드이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 바이구아니드 부류의 구성원은 메트로르민과 메트포르민 하이드로클로라이드의 혼합물이다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물의 메트포르민 부분은 즉시 방출 층 또는 연장된 방출 층이다. 한 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 메트포르민 부분은 즉시 방출 층이다. 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 메트포르민 부분은 연장된 방출 층이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 메트포르민은 메트포르민의 즉시 방출 층과 연장된 방출 층의 혼합물이다.
한 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물은 적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 착화제, 적어도 하나의 폴리머, 적어도 하나의 킬레이트제, 및 이들의 조합물을 추가로 포함한다.
적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 착화제, 적어도 하나의 폴리머, 적어도 하나의 킬레이트제 또는 이들의 조합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 테넬리글립틴의 용매화된 옥살레이트 염을 안정화시키고, 상기 약학적 조성물 중 화학식 (II)의 화합물의 형성을 억제한다.
Figure pct00004
한 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)을 안정화시키는 기능을 하는 적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 착화제, 적어도 하나의 폴리머, 적어도 하나의 킬레이트제, 및 이들의 조합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)을 안정화시키는 기능을 하는 적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 착화제, 적어도 하나의 폴리머, 적어도 하나의 킬레이트제, 및 이들의 조합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 및 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)을 안정화시키는 기능을 하는 적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 착화제, 적어도 하나의 폴리머, 적어도 하나의 킬레이트제, 및 이들의 조합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 1.0% 미만인 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99.5% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 0.5.0% 미만인 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99.9% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 0.1% 미만인 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 1.0% 미만인 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99.5% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 0.5.0% 미만이다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99.9% 순수하며, 불순물 B의 화합물의 함량은 0.1% 미만인 약학적 조성물이 제공된다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 1.0% 미만인 약학적 조성물이 제공된다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99.5% 순수하며, 불순물 B의 함량은 0.5.0% 미만인 약학적 조성물이 제공된다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이다. 본 구체예의 추가의 양태에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염은 적어도 99.9% 순수하며, 불순물 B의 함량은 0.1% 미만인 약학적 조성물이 제공된다. 바람직한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이다. 본 구체예의 하나 이상의 양태에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염은 적어도 99% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 1.0% 미만인 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 옥살레이트 염은 적어도 99.5% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 0.5% 미만이다.
한 구체예에서, 본 발명은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99.9% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 0.1% 미만인 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명은 결정질 형태의 적어도 99.0% 순수하거나, 적어도 99.5% 순수하거나, 적어도 99.9% 순수한 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0임) 및 연장된 방출 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 대 메트포르민 w/w 비율이 1:10-1:50의 범위, 바람직하게는, 1:10-1:40의 범위, 특히 약 1:15 또는 1:31인 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0임) 및 연장된 방출 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴 대 메트포르민 w/w 비율이 약 1:10-1:50의 범위, 바람직하게는, 1:10-1:40의 범위, 특히 약 1:15 또는 1:31인 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 및 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는 1.0임) 및 연장된 방출 메트포르민의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 테넬리글립틴 대 메트포르민 w/w 비율이 1:10-1:50의 범위, 바람직하게는, 1:10-1:40의 범위, 특히 약 1:15 또는 1:31인 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임) 및 연장된 방출 메트포르민, 및 적어도 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임) 및 연장된 방출 메트포르민, 및 적어도 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물과 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 혼합물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임) 및 연장된 방출 메트포르민, 및 적어도 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명은 환자에서 글루코스 대사의 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 환자에서 글루코스 대사의 치유적 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 생리학적으로 관련된 양의 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 글루코스 대사 장애를 갖는 환자의 예방적 치유적 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 생리학적으로 관련된 양의 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 글루코스 대사 장애를 갖는 환자의 치유적 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 테넬리글립틴의 n.수화물 옥살레이트 염(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 과립을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 과립을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 과립을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법 단계가
(a) 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염과 약학적으로 허용되는 부형제 또는 하나 이상의 항-당뇨병제 또는 이들의 혼합물을 시프팅(shifting)하는 단계;
(b) 단계 (a)의 시프팅된 물질을 결합제 용액으로 과립화시키는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득된 과립을 건조시키고 시프팅하는 단계;
(d) 단계 (c)의 시프팅된 과립을 적합한 윤활제로 윤활시켜 블렌드를 수득하는 단계;
(e) 단계 (d)의 윤활된 블렌드를 압축하여 단계 (d)의 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계;
(f) 임의적으로, 단계 (d)의 윤활된 블렌드와 하나 이상의 항-당뇨병제의 블렌드를 압출시켜 정제를 형성시키거나 블렌드 혼합물을 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 단계 (a)는 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 적합한 부형제와 시프팅하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물은 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이들의 용매화물이다. 바람직한 한 구체예에서, 용매화물은 n.수화물이다. 한 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이며, 여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 약학적으로 허용되는 부형제를 시프팅하는 단계;
(b) 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계;
(c) 시프팅된 단계 (a)의 약학적으로 허용되는 부형제를 단계 (b)의 결합제 용액으로 과립화시키는 단계;
(d) 단계 (c)에서 수득된 과립을 건조시키고 시프팅하는 단계;
(e) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 시프팅된 약학적으로 허용되는 윤활제로 윤활시켜 블렌드를 수득하는 단계;
(f) 단계 (d)의 윤활된 블렌드를 압축하여 정제를 형성하거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계;
(g) 임의적으로, 윤활된 단계 (d)의 블렌드와 하나 이상의 항-당뇨병제의 블렌드를 압축시켜 정제를 형성시키거나 블렌드 혼합물을 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
(a) 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트의 염 및 이의 용매화물과 안정제 또는 착화제의 용액을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득된 용액을 분무 건조시키는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득된 분무 건조된 혼합물을 시프팅시키는 단계;
(d) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 시프팅된 약학적으로 허용되는 부형제로 윤활시키는 단계;
(e) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
(a) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)과 약학적으로 허용되는 부형제 또는 하나 이상의 항-당뇨병제 또는 이들의 혼합물을 시프팅하는 단계;
(b) 단계 (a)의 시프팅된 물질을 결합제 용액으로 과립화시키는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득된 과립을 건조시키고 시프팅하는 단계;
(d) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 적합한 윤활제로 윤활시켜 블렌드를 수득하는 단계;
(e) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계;
(f) 임의적으로, 윤활된 단계 (d)의 블렌드와 하나 이상의 항-당뇨병제의 블렌드를 압축시켜 정제를 형성시키거나 블렌드 혼합물을 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
(a) 약학적으로 허용되는 부형제를 시프팅하는 단계;
(b) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계;
(c) 시프팅된 단계 (a)의 약학적으로 허용되는 부형제를 단계 (b)의 결합제 용액으로 과립화시키는 단계;
(d) 단계 (c)에서 수득된 과립을 건조시키고 시프팅하는 단계;
(e) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 시프팅된 약학적으로 허용되는 윤활제로 윤활시켜 블렌드를 수득하는 단계;
(f) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계; 및
(g) 임의적으로, 윤활된 단계 (d)의 블렌드와 하나 이상의 항-당뇨병제의 블렌드를 압축시켜 정제를 형성시키거나 블렌드 혼합물을 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
(a) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물과 안정제 또는 착화제의 용액을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득된 용액을 분무 건조시키는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득된 분무 건조된 혼합물을 시프팅하는 단계;
(d) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 시프팅된 약학적으로 허용되는 부형제로 윤활시키는 단계; 및
(e) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명에 의해 고려되는 바와 같은 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물의 과립이 적합한 희석제, 윤활제, 결합제, 유동화제, 붕해제, 가용화제 및 기타 등등과 함께 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물로 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 의해 고려되는 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물의 과립은 적합한 희석제, 윤활제, 결합제, 유동화제, 붕해제, 가용화제 및 기타 등등과 함께 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 및 이의 용매화물로 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 의해 고려되는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물의 과립은 적합한 희석제, 윤활제, 결합제, 유동화제, 붕해제, 가용화제 및 기타 등등과 함께 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물로 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 의해 고려되는 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 과립은 적합한 희석제, 윤활제, 결합제, 유동화제, 붕해제, 가용화제 및 기타 등등과 함께 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물로 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 의해 고려되는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 과립은 적합한 희석제, 윤활제, 결합제, 유동화제, 붕해제, 가용화제 및 기타 등등과 함께 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물로 제조될 수 있다.
적합한 결합제는 비제한적으로, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 하이프로멜로스 및 기타 등등을 포함한다.
적합한 희석제는 비제한적으로, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 전분, 락토스, 셀룰로스, 칼슘 디하이드로겐 포스페이트 및 기타 등등을 포함한다.
적합한 윤활제는 비제한적으로, 글리세릴 디베헤네이트, 소듐 또는 칼슘 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아 레이트, 스테아르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물의 과립은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계; 결합제 용액을 화학식 (I)의 화합물과 약학적으로 허용되는 부형제의 혼합물에 첨가하는 단계 및 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염과 약학적으로 허용되는 부형제와의 습윤 혼합물을 건조시킨 후 체질하여 과립을 형성시키는 단계에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물의 과립은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염과 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합한 후, 결합제 용액을 유동층-처리기에서 혼합물 상에 분무시키고 이어서 습윤 과립을 건조시키고 그 후 선택적으로 체질함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 플레이크는 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염과 약학적으로 허용되는 부형제를 건조 혼합하여 블렌드를 형성시키고; 블렌드를 1회 이상 롤-압축하여 플레이크를 형성시킨 후 플레이크를 과립화하고 체질함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 과립 또는 플레이크는 상기 언급된 임의의 윤활제로 윤활될 수 있다. 그 후, 이 혼합물은 정제기에서 펀칭될 수 있거나 캡슐-충전 기기에 의해 캡슐 내로 충전될 수 있다. 임의로, 코팅이 정제에 가해질 수 있다. 코팅 용액 또는 현탁액은 부형제 예컨대, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜, 착색제 예컨대, 옐로우 또는 레드 산화철, 티타늄 디옥사이드 및 활석을 함유한다. 이들 정제는 대안적으로 적합한 크기의 캡슐 내로 충전될 수 있다. 캡슐 용적은 윤활된 블렌드 또는 정제를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염을 수용하기 위해 0.13-1.37 ml 범위로 적합하게 선택될 수 있다. 본 구체예의 한 양태에서, 테넬리글립틴 함유 과립을 제조하기 위해 사용된 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 또는 이의 용매화물이다. 본 구체예의 제1 양태에서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 또는 용매화물은 결정질 형태로 존재한다.
대안으로, 테넬리글립틴 정제를 생성하기 위한 직접 압축 공정 또한 본 발명에 의해 고려된다. 정제는 테넬리글립틴과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 직접 압축을 위한 블렌드를 제조하고; 블렌드를 압축하여 정제를 형성시킴으로써 제조되며; 임의적으로, 코팅이 상기 기술된 바와 같이 정제에 가해질 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 1-2000 mg, 바람직하게는, 250-1000 mg, 더욱 바람직하게는, 500-1000 mg, 여전히 더욱 바람직하게는, 500 mg 또는 1000 mg 범위의 메트포르민 용량을 전달하도록 적합하게 선택될 수 있는 약학적 조성물이 제공된다. 이러한 약학적 조성물은 테넬리글립틴 및 메트포르민을 별도 부분으로 함유한다. 예를 들어, 이중- 또는 삼중-층 정제의 분리된 층에 테넬리글립틴 및 메트포르민을 함유하는 다중-층 조성물; 코어에 메트포르민 및 코팅에 테넬리글립틴을 함유하는 조성물, 및 기타 이의 유사한 변형물.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 및 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물로서, 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물의 농도가 0.5 내지 10.0%, 바람직하게는, 0.5 내지 8.0%의 범위인 약학적 조성물이 제공된다. 바람직한 구체예에서, 항-당뇨병제는 메트포르민 및 이의 염이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 항-당뇨병제는 연장된 방출 메트포르민이다. 한 구체예에서, 상기 약학적 제형 중의 연장된 방출 메트포르민의 투여량은 500mg이다. 또 다른 구체예에서, 상기 약학적 제형 중의 연장된 방출 메트포르민의 투여량은 1000mg이다.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 테넬리글립틴의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 바람직하게는, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는, 연장된 방출 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물 중의 테넬리글립틴 대 메트포르민 w/w 비율은 1:10-1:50의 범위인 약학적 조성물이 제공된다. 한 구체예에서, w/w 비율은 약 1:15이다. 또 다른 구체예에서, w/w 비율은 약 1:31이다. 한 구체예에서, 테넬리그립틴의 투여량은 약 5-50%, 바람직하게는, 20-40%, 더욱 바람직하게는, 25-35%의 범위이다. 한 구체예에서, 메트로프민의 투여량은 100-2000mg, 바람직하게는, 500-1000mg, 더욱 바람직하게는, 500mg 또는 1000mg의 범위이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 적어도 하나의 기타 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 대사 장애를 치료하거나, 예방하거나, 이의 진행을 감속시키는 방법으로서, 대사 장애가 상기를 필요로 하는 환자에서 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 인슐린 내성 및 대사 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 적어도 하나의 기타 항-당뇨병제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 적어도 하나의 기타 항-당뇨병제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 항당뇨병 약물의 단일요법으로 치료된 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 적어도 하나의 기타 항-당뇨병제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 혈당 조절을 개선하고/거나 공복 혈당, 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키기 위한 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 적어도 하나의 기타 항-당뇨병제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 환자에서 당뇨병의 합병증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 질병을 치료하거나, 예방하거나 이의 진행을 감속시키기 위한 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 당뇨병의 합병증은 백내장 및 미세- 및 거대혈관 질환 예컨대, 콩팥병, 망막병, 신경병, 학습 및 기억 장애, 신경 퇴행성 또는 인지 장애, 심장- 또는 뇌 혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨 병족 또는 궤양, 동맥경화증, 고혈압, 내피세포 기능저하, 심근경색, 급성 심장동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐색성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 리듬 장애 및 혈관 재협착 및 기타 등등을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 적어도 하나의 기타 항-당뇨병제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 환자에서 췌장 베타 세포의 퇴화 진행 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 감소를 치료하거나, 방지하거나 감속시키고/거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선시키고/거나 복구하고/거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 복구시키는 방법을 제공한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 절차 및 개념 양태의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 개념인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시된다. 하기 제공된 실시예는 본 발명의 단지 예시이며 기재된 구체예로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자에게 자명한 변경 및 변화는 본 발명의 범위 및 특성 내에 있는 것으로 의도된다.
실시예 1
테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 약학적 조성물
하기 표는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 바람직하게는, 일수화물을 포함하는 예시적 조성물을 기재한다.
표 1은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 분해를 방지하기 위한 안정제로서 옥살산을 포함하는 제형을 제공한다.
표 1: 옥살산을 안정제로 포함하는 제형
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제조 공정:
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 테넬리글립틴 옥살레이트, L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 옥살산 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 FBP의 적합한 공정 파라미터를 이용하여 과립화. 과립화 완료 후, 원하는 LoD가 달성될 때 까지 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
7. 압축: 적합한 도구 및 공정 파라미터로 윤활된 블렌드를 압축;
8. 코팅: 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 사용하여 압축된 정제를 코팅; 및
9. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
표 2는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 분해를 방지하기 위해 옥살산, 폴리머 및 착화제를 포함하는 제형을 제공한다.
표 2
Figure pct00006
제조 공정:
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 옥살산, ß 사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화 : 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 FBP의 적합한 공정 파라미터를 이용하여 과립화. 과립화 완료 후, 원하는 LoD가 달성될 때 까지 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
7. 압축: 적합한 도구 및 공정 파라미터로 윤활된 블렌드를 압축;
8. 코팅: 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 사용하여 압축된 정제를 코팅; 및
9. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
표 3은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 분해를 방지하기 위해 착화제를 포함하는 제형을 제공한다.
표 3
Figure pct00007
제조 공정:
1. 용액 제조: 교반하에 정제수 중의 만니톨, ß 사이클로덱스트린 및 테넬리글립틴 옥살레이트를 첨가 및 용해;
2. 단계 1의 용액을 분무 건조;
3. #030 메쉬 체를 통해 분무 건조된 물질을 시프팅;
4. #040 메쉬 체를 통해 만니톨, L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
5. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 3의 과립을 단계 4의 시프팅된 부형제로 윤활;
6. 압축: 적합한 도구 및 공정 파라미터로 윤활된 블렌드를 압축;
7. 코팅: 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 사용하여 압축된 정제를 코팅; 및
8. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
표 4는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 분해를 방지하기 위한 폴리머를 포함하는 제형을 제공한다.
표 4
Figure pct00008
제조 공정:
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 FBP의 적합한 공정 파라미터를 이용하여 과립화. 과립화 완료 후, 원하는 LoD가 달성될 때 까지 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 만니톨, L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
7. 압축: 적합한 도구 및 공정 파라미터로 윤활된 블렌드를 압축;
8. 코팅: 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 사용하여 압축된 정제를 코팅; 및
9. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
표 5는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 분해를 방지하기 위해 폴리머를 포함하는 제형을 제공한다.
표 5
Figure pct00009
제조 공정:
1. 용액 제조: 교반하에 정제수 중의 만니톨, 옥살산 및 테넬리글립틴 옥살레이트를 첨가 및 용해;
2. 단계 1의 용액을 분무 건조;
3. #030 메쉬 체를 통해 분무 건조된 물질을 시프팅;
4. #040 메쉬 체를 통해 만니톨, L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
5. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 3의 과립을 단계 4의 시프팅된 부형제로 윤활;
6. 압축: 적합한 도구 및 공정 파라미터로 윤활된 블렌드를 압축;
7. 코팅: 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 사용하여 압축된 정제를 코팅; 및
8. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
표 6은 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 (여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)의 분해를 방지하기 위해 폴리머 및 킬레이트제를 포함하는 제형을 제공한다.
표 6
Figure pct00010
제조 공정:
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 옥살산, EDTA 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화 : 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 FBP의 적합한 공정 파라미터를 이용하여 과립화. 과립화 완료 후, 원하는 LoD가 달성될 때 까지 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
7. 압축: 적합한 도구 및 공정 파라미터로 윤활된 블렌드를 압축;
8. 코팅: 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 사용하여 압축된 정제를 코팅; 및
9. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
본원에 기재된 예시적 제형은 본 발명의 의도된 교시로부터 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 변형될 수 있음이 당업자에게 인지되어야 한다. 게다가, 임의의 변경을 포함하여, 달성하고자 하는 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임)을 포함하는 유사한 제형이 본 기재내용 내에서 및 당업자의 전문 지식 내에 충분히 속하는 것으로 고려됨이 관련 기술 분야의 당업자에 의해 이해되어야 한다.
실시예 2: 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 메트포르민 HCl의 조합 방법
메트포르민 부부(500mg 용량 용): 메트포르민 하이드로클로라이드를 멀티밀을 사용하여 분쇄하였다. #40 메쉬 s.s. 체를 통해 분쇄된 메트포르민 하이드로클로라이드 및 카르복시메틸 셀룰로스 소듐을 공동-시프팅하였다. 구아르 검을 #100 메쉬 s.s. 체를 통해 시프팅하였다. 시프팅된 메트포르민 하이드로클로라이드, 카르복시메틸 셀룰로스 및 구아르 검을 20분 동안 급속 혼합 과립화기에서 과립화시켰다. 교반하에 정제수 중의 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 첨가함으로써 결합제 용액을 제조하였다. 메트포르민 하이드로클로라이드, 카르복시메틸 셀룰로스 및 구아르 검의 과립화된 혼합물을 유동층 건조기에서 결합제 용액으로 과립화하였다. 수득된 습윤 과립화 덩어리를 건조시켜 과립을 얻었다. 얻은 과립을 진동 시프터를 사용하여 16# 체를 통해 시프팅시켰다. 크기가 큰 과립을 수집하고 멀티밀을 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립을 수집하고 진동 시프터를 사용하여 #16 체를 통해 시프팅하였다. 진동 시프터를 사용하여 체 #40을 통해 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 프레겔라틴화된 전분, 폴리에틸렌 옥사이드 및 수소화된 피마자유 및 체 #40을 통해 마그네슘 스테아레이트를 공동-시프팅하였다. 미세 과립 및 공동-시프팅된 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 프리겔라틴화된 전분, 폴리에틸렌 옥사이드 및 수소화된 피마자유를 혼합하여 윤활 사전-혼합물을 제조하였다. 블렌더에서 윤활 사전-혼합물로 윤활시킨 과립을 분쇄하여 메트포르민 HCl 블렌드를 수득하였다.
메트포르민 부분(1000 mg 용량 용): 메트포르민 하이드로클로라이드를 멀티밀을 사용하여 분쇄하고 #40 메쉬 s.s. 체를 통해 시프팅하였다. #40 메쉬 s.s. 체를 통해 카르복시메틸 셀룰로스 소듐을 시프팅하였다. 구아르 검을 #100 메쉬 s.s. 체를 통해 시프팅하였다. 시프팅된 메트포르민 하이드로클로라이드 및 카르복시메틸 셀룰로스를 20분 동안 급속 혼합기 과립화기에서 과립화시켰다. 교반하면서 정제수에 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 첨가함으로써 결합제 용액을 제조하였다. 적합한 공정 변수를 사용하여 메트포르민 하이드로클로라이드, 카르복시메틸 셀룰로스와 정제수의 혼합물을 과립화시켰다. 수득된 습윤 과립화된 덩어리를 반-건조시키고 16# 체를 통해 시프팅하였다. 반-건조된 과립을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 진동 시프터를 사용하여 체 #16을 통해 건조된 과립을 시프팅하였다. 크기가 큰 과립을 수집하고 멀티밀을 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립을 수집하고 진동 시프터를 사용하여 #16 체를 통해 시프팅하였다. 진동 시프터를 사용하여 체 # 40을 통해 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 옥수수 전분 및 체 # 60을 통해 마그네슘 스테아레이트를 공동-시프팅하였다. 적합한 블렌더에서 공동-시프팅된 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 옥수수 전분 및 시프팅된 마그네슘 스테아레이트로 윤활된 과립을 분쇄하였다.
실시예 3
제형 중 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 안정성
표 7은 1개월 및 2개월에 표 1의 제형의 안전성 프로파일을 설명한다.
표 7
Figure pct00011
상기 표 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 40℃ ± 2℃ & 75 % RH ± 5 % RH에서 2개월 저장 후에도, 불순물 B(옥살레이트의 손실을 초래하는 제형의 원치 않는 부산물)의 수준은 1% w/w의 허용 수준 미만임이 인식될 수 있다. 유사한 결과가 표 2 내지 6에 설명된 제형에 대해서도 또한 관찰되었다. 표 1 내지 6에서 각 제형의 향상된 안정성은 옥살산, 폴리머, 착화제, 킬레이트제, 또는 이들의 조합물의 특정 존재로 인한 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 임의의 옥살산, 폴리머, 착화제, 킬레이트제, 또는 이들의 조합물의 존재에 의해 제공된 제형의 이점 및 예상치 못한 안정성은 임의의 옥살산, 폴리머, 착화제, 킬레이트제, 또는 이들의 조합물이 없어 결과적으로 허용가능한 한계를 넘어서는 불순물 B의 증가된 수준을 나타내는 하기 제공된 바와 같은 제형을 고려하면 추가로 이해될 수 있다.
표 8은 불순물 B의 허용불가능한 수준을 보여주는 제형을 나타낸다.
표 8
Figure pct00012
표 9는 표 8의 제형의 안정성 프로파일을 나타낸다.
표 9
Figure pct00013
표 10은 불순물 B의 허용불가능한 수준을 보여주는 제형을 나타낸다.
표 10
Figure pct00014
표 11는 표 10의 제형의 안정성 프로파일을 나타낸다.
표 11
Figure pct00015
표 12는 불순물 B의 허용불가능한 수준을 보여주는 제형을 나타낸다.
표 12
Figure pct00016
표 13a는 표 12의 제형의 안정성 프로파일을 나타낸다.
표 13a
Figure pct00017
표 13b는 표 12의 제형의 안정성 프로파일을 나타낸다.
표 13b
Figure pct00018
실시예 4
테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 글리메피리드를 포함하는 제형
표 14a는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 글리메피리드를 포함하는 제형을 나타낸다.
표 14a
Figure pct00019
표 14b는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 글리메피리드를 포함하는 제형을 나타낸다(단일 층 계획 2).
표 14b
Figure pct00020
표 14a-b의 제형 제조 공정의 간략한 전략.
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 테넬리글립틴 옥살레이트, 글리메피리드 및 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 옥살산 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화. 과립화 완료 후, 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
7. 압축: 적합한 도구 및 공정 파라미터로 윤활된 블렌드를 압축;
8. 코팅: 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 사용하여 압축된 정제를 코팅; 및
9. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
표 14c는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 글리메피리드를 포함하는 제형을 나타낸다.
표 14c
Figure pct00021
표 14d는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 글리메피리드를 포함하는 제형을 나타낸다(단일 층 계획 2).
표 14d
Figure pct00022
표 14c-d의 제형 제조 공정의 간략한 전략.
테넬리글립틴 부분:
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 테넬리글립틴 옥살레이트, 및 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 옥살산 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화. 과립화 완료 후, 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
글리메피리드 부분:
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 글리메피리드, 및 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅. #0100 메쉬 체를 통한 산화 제2철 시프팅:
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 트위 80 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화. 과립화 완료 후, 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
압축, 코팅, 패킹: 이중층 압축기를 사용하여 적합한 툴링을 이용하여 테넬리글립틴 부분 및 글리메피리드 부분의 둘 모두의 윤활된 블렌드를 압축. 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 이용하여 압출된 정제를 코팅. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
실시예 5
테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 피오글리타존을 포함하는 제형
표 15a는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 피오글리타존을 포함하는 제형을 나타낸다(단일층 계획 1).
표 15a.
Figure pct00023
표 15b는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 피오글리타존을 포함하는 제형을 나타낸다.
표 15b
Figure pct00024
표 15a-b의 제형의 제조 공정의 간략한 전략
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 테넬리글립틴 옥살레이트, 피오글리타존 및 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 옥살산 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화. 과립화 완료 후, 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
7. 압축: 적합한 도구 및 공정 파라미터로 윤활된 블렌드를 압축;
8. 코팅: 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 사용하여 압축된 정제를 코팅; 및
9. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
표 15c는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 피오글리타존을 포함하는 제형을 나타낸다(이중층 계획 1).
표 15c
Figure pct00025
표 15d는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 피오글리타존을 포함하는 제형을 나타낸다.
표 15d
Figure pct00026
표 15c-d의 제형의 제조 공정의 간략한 전략
테넬리글립틴 부분:
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 테넬리글립틴 옥살레이트, 및 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 옥살산 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화. 과립화 완료 후, 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
피오글리타존 부분
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 피오글리타존, 및 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅. #0100 메쉬 체를 통한 산화 제2철 시프팅:
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화. 과립화 완료 후, 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
압축, 코팅, 패킹: 이중층 압축기를 사용하여 적합한 툴링을 이용하여 테넬리글립틴 부분 및 피오글리타존 부분의 둘 모두의 윤활된 블렌드를 압축. 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 이용하여 압출된 정제를 코팅.
실시예 6
테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 보글리보스를 포함하는 제형
표 16a는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 보글리보스를 포함하는 제형을 나타낸다.
표 16a
Figure pct00027
표 16b는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 보글리보스를 포함하는 제형을 나타낸다.
표 16b
Figure pct00028
표 16a-b의 제형의 제조 공정의 간략한 전략
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 테넬리글립틴 옥살레이트, 보글리보스 및 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 옥살산 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화. 과립화 완료 후, 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
7. 압축: 적합한 도구 및 공정 파라미터로 윤활된 블렌드를 압축;
8. 코팅: 오파드라이 옐로우의 수성 분산액을 사용하여 압축된 정제를 코팅; 및
9. 블리스터 팩에서 필름 코팅된 정제를 포장.
표 16c는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 보글리보스를 포함하는 제형을 나타낸다.
표 16c
Figure pct00029
표 16d는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 및 보글리보스를 포함하는 제형을 나타낸다.
표 16d
Figure pct00030
표 16c-d의 제형의 제조 공정의 간략한 전략:
테넬리글립틴 부분:
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 테넬리글립틴 옥살레이트, 및 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅;
2. 결합제의 제조: 정제수 중의 교반하는 옥살산 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 과립화: 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화. 과립화 완료 후, 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 글리세릴 디베헤네이트를 공동-시프팅; 및
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
보글리보스 부분
1. 시프팅: #060 메쉬 체를 통해 보글리보스, 및 L-HPC 및 만니톨을 공동-시프팅. #0100 메쉬 체를 통한 산화 제2철 시프팅:
2. 정제수 중의 교반하는 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가 및 용해;
3. 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화. 과립화 완료 후, 습윤 물질 건조;
4. #030 메쉬 체를 통해 소정 크기 과립을 시프팅. 1.0 mm 스크린을 사용하여 잔류물을 분쇄하고 #030 메쉬 체를 통해 시프팅;
5. #040 메쉬 체를 통해 L-하이드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 공동-시프팅;
6. 윤활: 적합한 블렌더를 사용하여 단계 5의 시프팅된 부형제로 단계 4의 과립을 윤활시킴;
본 발명은 특정 구체예를 참조로 하여 기술되었지만, 이들 구체예 및 실시예는 본 발명의 원리 및 응용을 단지 예시하는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예시적인 구체예에 대해 많은 변형이 이루어질 수 있으며, 본원에 기재된 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다른 배열이 고안될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (91)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 및 적어도 하나 또는 그 초과의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 안정화제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00031
  2. 제1항에 있어서, 희석제가 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 전분, 락토스, 셀룰로스, 칼슘 디하이드로겐 포스페이트 및 기타 등등을 포함하는 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 희석제가 만니톨인 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 희석제가 락토스인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 하이프로멜로스 및 기타 등등을 포함하는 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 결합제가 하이프로멜로스인 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로스인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 윤활제가 글리세릴 디베헤네이트, 소듐 또는 칼슘 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 기타 등등인 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 윤활제가 글리세릴 디베헤네이트인 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 붕해제가 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 기타 등등을 포함하는 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 붕해제가 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스인 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 안정화제가 적어도 하나의 안정제; 적어도 하나의 착화제; 적어도 하나의 폴리머; 적어도 하나의 킬레이트제; 및 이들의 조합물로부터 선택되는 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 안정화제가 약학적으로 허용되는 유기산 옥살산, 타르타르산, 시트르산 및 이들의 수화물의 군으로부터 선택되는 안정제인 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 안정화제가 옥살산 및 이의 수화물인 약학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 안정화제가 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마 사이클로덱스트린, 메틸 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 이들의 유도체 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 착화제인 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 착화제가 베타-사이클로덱스트린인 약학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 안정화제가 겔라틴, 폴리비닐 알콜, 코포비돈, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 폴리머인 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 폴리머가 하이드록시프로필 셀룰로스인 약학적 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 안정화제가 EDTA, 징크 설페이트, 페로스 아스코르베이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 킬레이트제인 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 킬레이트제가 EDTA인 약학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    (a) 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이들의 용매화물이며;
    (b) 희석제는 만니톨 또는 락토스이며;
    (c) 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 하이프로멜로스이며;
    (d) 윤활제는 글리세릴 디베헤네이트, 또는 마그네슘 스테아레이트이며;
    (e) 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈, 또는 크로스카르멜로스 소듐이고;
    (f) 안정화제는 옥살산, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, EDTA, 또는 이들의 조합물인 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    (a) 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)이며;
    (b) 희석제는 만니톨이며;
    (c) 결합제는 하이프로멜로스이며;
    (d) 윤활제는 글리세릴 디베헤네이트이며;
    (e) 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스이고;
    (f) 안정화제는 옥살산, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, EDTA 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 약학적 조성물.
  23. 제21항에 있어서,
    (a) 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)이며;
    (b) 희석제는 락토스이며;
    (c) 결합제는 하이프로멜로스이며;
    (d) 윤활제는 글리세릴 디베헤네이트이며;
    (e) 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스이고;
    (f) 안정화제는 옥살산, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, EDTA 및 이들의 조합물로부터 선택되는 약학적 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 조성물이 약 0.5 중량% 내지 약 80.0 중량%의 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 약 10 중량% 내지 약 95 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10.0 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 20.0 중량%의 윤활제, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 붕해제 및 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 조성물이 약 5 중량% 내지 약 40.0 중량%의 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 약 15 중량% 내지 약 95 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 20.0 중량%의 윤활제, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 조성물이 약 5 중량% 내지 약 40.0 중량%의 화합물 (I)의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 20.0 중량%의 윤활제, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 조성물이 약 5 중량% 내지 약 15.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 1.0 중량% 내지 약 15.0 중량%의 윤활제, 약 1.0 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물.
  28. 제21항에 있어서, 조성물이 약 0.5 중량% 내지 약 10.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 윤활제, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 안정화제 및 하나 이상의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 하나 이상의 항-당뇨병제가 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 항-당뇨병제가 메트포르민 또는 이의 약학적 염인 약학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 항-당뇨병제가 보글리보스인 약학적 조성물.
  32. 제29항에 있어서, 항-당뇨병제가 글리메피리드인 약학적 조성물.
  33. 제29항에 있어서, 항-당뇨병제가 피오글리타존인 약학적 조성물.
  34. 제29항에 있어서, 항-당뇨병제가 레모글리플로진, 이의 염, 에스테르 또는 용매화물인 약학적 조성물.
  35. 약 5 중량% 내지 약 15.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 희석제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 1.0 중량% 내지 약 15.0 중량%의 윤활제, 약 1.0 중량% 내지 약 20 중량%의 붕해제 및 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 조성물이 약 5 중량% 내지 약 15.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 만니톨, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 하이프로멜로스, 약 1.0 중량% 내지 약 15.0 중량%의 글리세릴 디베헤네이트, 약 1.0 중량% 내지 약 20 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 안정화제를 포함하는 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 안정화제가 약 0.5 중량% 내지 약 15.0 중량% 양의 옥살산인 약학적 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 안정화제가 약 0.5 중량% 내지 약 10.0 중량%의 양으로 존재하는 베타-사이클로덱스트린인 약학적 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 안정화제가 약 0.5 중량% 내지 약 10.0 중량%의 양으로 존재하는 하이드록시-프로필 셀룰로스인 약학적 조성물.
  40. 제36항에 있어서, 안정화제가 약 0.5 중량% 내지 약 10.0 중량%의 양으로 존재하는 EDTA인 약학적 조성물.
  41. 약 0.5 중량% 내지 약 10.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임), 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 결합제, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제, 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 윤활제, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 안정화제 및 하나 이상의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 조성물이 약 0.5 중량% 내지 약 10.0 중량%의 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임), 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 만니톨, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 하이프로멜로스, 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 글리세릴 디베헤네이트, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 안정화제 및 하나 이상의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 안정화제가 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 옥살산인 약학적 조성물.
  44. 제41항에 있어서, 안정화제가 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 베타-사이클로덱스트린인 약학적 조성물.
  45. 제41항에 있어서, 안정화제가 약 0.1 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 하이드록시-프로필 셀룰로스인 약학적 조성물.
  46. 제41항에 있어서, 안정화제가 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 EDTA인 약학적 조성물.
  47. 제1항에 있어서, 5.68°, 6.56°, 16.44°, 17.72°, 18.34°, 21.12°, 21.67°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사를 포함하는 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)을 포함하는 약학적 조성물.
  48. 제1항에 있어서, 5.69°, 6.57°, 16.43°, 17.71°, 21.66°, 23.15°, 23.86°, 24.99°± 2θ에서의 반사를 포함하는 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)을 포함하는 약학적 조성물.
  49. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 실질적으로 순수한, 약학적 조성물.
  50. 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 순도가 98.0%를 초과하는 약학적 조성물.
  52. 제50항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 순도가 99.0%를 초과하는 약학적 조성물.
  53. 제50항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염의 순도가 99.5%를 초과하는 약학적 조성물.
  54. 제50항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이들의 용매화물인 약학적 조성물.
  55. a. 하기 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물; 및
    Figure pct00032

    b. 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나 또는 그 초과의 항-당뇨병제를 포함하는 약학적 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이들의 용매화물인 약학적 조성물.
  57. 제55항에 있어서, 상기 설포닐 우레아 부류의 화합물이 글리메피리드, 글리피리드, 톨부타미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드 및 기타 등등을 포함하는 약학적 조성물.
  58. 제55항에 있어서, 상기 글리타존 부류의 화합물이 피오글리타존, 로시글리타존 및 기타 등등을 포함하는 약학적 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 상기 글리타존이 피오글리타존인 약학적 조성물.
  60. 제55항에 있어서, 상기 바이구아니드 부류의 화합물이 메트포르민, 부포르민, 펜포르민 및 기타 등등 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 바이구아니드가 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
  62. 제55항에 있어서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임) 및 연장된 방출 메트포르민을 포함하며, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 대 메트포르민의 w/w 비율은 1:10-1:50의 범위인 약학적 조성물.
  63. 제55항에 있어서, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임) 및 메트포르민을 포함하며, 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물 대 메트포르민의 w/w 비율은 1:10-1:50의 범위인 약학적 조성물.
  64. 제55항에 있어서, 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물과 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물의 혼합물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0, 바람직하게는, 1.0임); 및 메트포르민을 포함하며, 혼합물 대 메트포르민의 w/w 비율은 1:10-1:50의 범위인 약학적 조성물.
  65. 제55항에 있어서, 상기 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물이 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨 및 기타 등등을 포함하는 약학적 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 상기 알파-글루코시다제 억제제가 보글리보스인 약학적 조성물.
  67. 제55항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제 부류의 화합물이 레모글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 루세오글리플로진 및 기타 등등, 이들의 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제가 레모글리플로진, 이의 염, 에스테르 또는 용매화물인 약학적 조성물.
  69. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 1.0% 미만인 약학적 조성물.
  70. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99.5% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 0.5% 미만인 약학적 조성물.
  71. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 옥살레이트 염이 적어도 99.9% 순수하며, 화학식 (II)의 화합물의 함량은 0.1% 미만인 약학적 조성물.
  72. 제69항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이들의 용매화물인 약학적 조성물.
  73. 제69항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매화물이 n.수화물인 약학적 조성물.
  74. 제69항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이며, 여기에서, n은 1.0 내지 4.0인 약학적 조성물.
  75. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물의 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
    (a) 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염과 약학적으로 허용되는 부형제 또는 하나 이상의 항-당뇨병제 또는 이들의 혼합물을 시프팅(shifting)하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 시프팅된 물질을 결합제 용액으로 과립화시키는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 수득된 과립을 건조시키고 시프팅하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 시프팅된 과립을 적합한 윤활제로 윤활시켜 블렌드를 수득하는 단계;
    (e) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계; 및
    (f) 임의적으로, 윤활된 단계 (d)의 블렌드와 하나 이상의 항-당뇨병제의 블렌드를 압축시켜 정제를 형성시키거나 블렌드 혼합물을 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 및 이의 용매화물인 방법.
  77. 제75항에 있어서, 용매화물이 n.수화물인 방법.
  78. 제75항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물이 테넬리글립틴 2.5 옥살레이트 n.수화물 또는 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물이며, 여기에서, n은 1.0 내지 4.0인 방법.
  79. 제75항에 있어서, 하나 이상의 항-당뇨병제가 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  80. 제75항에 있어서, 하나 이상의 항-당뇨병제가 보글리보스, 글리메피리드, 피오글리타존 및 메트포르민 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  81. 제75항에 있어서, 상기 방법에 의해 수득된 약학적 조성물이 단일 층 또는 이중 층 정제인 방법.
  82. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
    (a) 약학적으로 허용되는 부형제를 시프팅하는 단계;
    (b) 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계;
    (c) 시핑된 단계 (a)의 약학적으로 허용되는 부형제를 단계 (b)의 결합제 용액으로 과립화시키는 단계;
    (d) 단계 (c)에서 수득된 과립을 건조시키고 시프팅하는 단계;
    (e) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 시프팅된 약학적으로 허용되는 부형제로 윤활시켜 블렌드를 수득하는 단계;
    (f) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계; 및
    (g) 임의적으로, 윤활된 단계 (d)의 블렌드와 하나 이상의 항-당뇨병제의 블렌드를 압축시켜 정제를 형성시키거나 블렌드 혼합물을 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법.
  83. 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염 및 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
    (a) 화학식 (I)의 화합물의 옥살레이트의 염 및 이의 용매화물과 안정제 또는 착화제의 용액을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 수득된 용액을 분무 건조시키는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 수득된 분무 건조된 혼합물을 시프팅시키는 단계;
    (d) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 시프팅된 약학적으로 허용되는 부형제로 윤활시키는 단계; 및
    (e) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법.
  84. 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)의 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
    (a) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물(여기에서, n은 1.0 내지 4.0임)과 약학적으로 허용되는 부형제 또는 하나 이상의 항-당뇨병제 또는 이들의 혼합물을 시프팅하는 단계;
    (b) 시프팅된 단계 (a)의 물질을 결합제 용액으로 과립화시키는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 수득된 과립을 건조시키고 시프팅하는 단계;
    (d) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 적합한 윤활제로 윤활시켜 블렌드를 수득하는 단계;
    (e) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계; 및
    (f) 임의적으로, 윤활된 단계 (d)의 블렌드와 하나 이상의 항-당뇨병제의 블렌드를 압축시켜 정제를 형성시키거나 블렌드 혼합물을 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 하나 이상의 항-당뇨병제가 설포닐 우레아 부류의 화합물 및 이의 염, 글리타존 부류의 화합물 및 이의 염, 바이구아니드 부류의 화합물 및 이의 염, 알파-글루코시다제 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, SGLT2 억제제 부류의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 하나 이상의 항-당뇨병제가 보글리보스, 글리메피리드, 피오글리타존 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  87. 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
    (a) 약학적으로 허용되는 부형제를 시프팅하는 단계;
    (b) 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계;
    (c) 시프팅된 단계 (a)의 약학적으로 허용되는 부형제를 단계 (b)의 결합제 용액으로 과립화시키는 단계;
    (d) 단계 (c)에서 수득된 과립을 건조시키고 시프팅하는 단계;
    (e) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 시프팅된 약학적으로 허용되는 부형제로 윤활시켜 블렌드를 수득하는 단계;
    (f) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계; 및
    (g) 임의적으로, 윤활된 단계 (d)의 블렌드와 하나 이상의 항-당뇨병제의 블렌드를 압축시켜 정제를 형성시키거나 블렌드 혼합물을 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법.
  88. 테넬리글립틴 3.0 옥살레이트 n.수화물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법 단계가
    (a) 테넬리글립탄 3.0 옥살레이트 n.수화물과 안정제 또는 착화제의 용액을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 수득된 용액을 분무 건조시키는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 수득된 분무 건조된 혼합물을 시프팅하는 단계;
    (d) 시프팅된 단계 (c)의 과립을 시프팅된 약학적으로 허용되는 부형제로 윤활시키는 단계; 및
    (e) 윤활된 단계 (d)의 블렌드를 압축하여 정제를 형성시키거나 단계 (d)의 블렌드를 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함하는 방법.
  89. 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자에서 글루코스 대사 장애의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  90. 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  91. 생리학적으로 관련된 양의 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 글루코스 대사 장애를 갖는 환자의 예방적 또는 치유적 치료 방법.

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210121421A (ko) 2020-03-30 2021-10-08 코오롱생명과학 주식회사 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2020209350A1 (ko) * 2019-04-12 2020-10-15
CN110028496A (zh) * 2019-04-26 2019-07-19 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种特力利汀相关杂质的合成方法
WO2021053564A1 (en) * 2019-09-17 2021-03-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising remogliflozin or salt or ester thereof and teneligliptin or salt thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI319322B (en) * 2003-11-13 2010-01-11 Ono Pharmaceutical Co Frozen-dried preperation containing prostaglandin
NZ561489A (en) * 2005-02-18 2010-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
CN117547538A (zh) * 2009-02-13 2024-02-13 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp-4抑制剂(利格列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
EP2504002B1 (en) * 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
KR101479824B1 (ko) * 2009-12-18 2015-01-06 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 용출 안정성 제제
MX370649B (es) * 2012-08-31 2019-12-19 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Proceso para la preparacion de teneligliptina.
JP6088872B2 (ja) * 2013-03-22 2017-03-01 サラヤ株式会社 ラクトン型ソホロリピッドの分解が抑制されたソホロリピッド粉末
WO2015012365A1 (ja) * 2013-07-25 2015-01-29 株式会社 三和化学研究所 医薬製剤
WO2015019238A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of n-protected (5s)-5-(1,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-3-one
CN104650065A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种替格列汀化合物
WO2015132679A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-11 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Teneligliptin compositions
WO2015173779A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Micro Labs Limited Process for the preparation of teneligliptin and its novel intermediates
CN105294673B (zh) * 2014-06-18 2018-04-13 四川科伦药物研究院有限公司 一种氢溴酸替格列汀的合成方法
WO2016051368A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Mylan Laboratories Ltd Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
JP6027710B1 (ja) * 2014-12-25 2016-11-16 田辺三菱製薬株式会社 糖尿病治療用固形製剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210121421A (ko) 2020-03-30 2021-10-08 코오롱생명과학 주식회사 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법

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