KR20190130432A - Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 대한 것으로, 제2형 당뇨병의 치료 효과를 향상시키고 부작용을 완화시켰으며, 각 단일 성분을 함유하는 제제와 동등한 용출률과 비임상 동등성을 확보하면서도 정제의 크기를 최소화 하고, 제품 품질의 안정성을 향상 시킴으로써 환자 복용 편의성 및 복약 순응도를 향상 시켜 효과적인 제2형 당뇨병 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있는 장점을 나타낸다.

Description

SGLT-2 억제제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical Composition comprising SGLT-2 inhibitor and DPP-IV inhibitor}
본 발명은 SGLT-2 억제제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 DPP-IV 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서 정제의 크기를 최소화하고, 약물의 안정성을 향상시켜 환자 복용 편의성 및 복약 순응도를 향상시킨 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
제2형 당뇨병(Non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)은 높은 빈도의 합병증으로 인해 기대 수명의 현저한 감소를 초래하는 점차 만연하고 있는 질환이다. 전세계 1억 7천 1백만명 이상의 사람들이 제2형 당뇨병을 앓고 있으며, 이는 과도한 간 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다. 고혈당증은 당뇨병 합병증의 발병에 대한 주요 위험 인자인 것으로 고려되고, 진행성 제2형 당뇨병에서 나타나는 인슐린 분비 손상의 직접적 원인이 될 가능성이 있다. 당뇨병-관련 미세혈관 합병증으로 인해, 제2형 당뇨병은 현재 선진국에서 성인-발증형 시력 상실, 신부전 및 절단수술의 가장 빈번한 원인이다. 또한, 제2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질환의 위험이 2배 내지 5배 증가 하는 것과 관련이 있다. 그러므로, 제2형 당뇨병 환자에서 혈장 글루코스 수준의 지속적 제어는 진행성 질환에서 나타나는 당뇨병 합병 증 및 베타 세포 기능부전의 발병을 상쇄시킬 수 있다.
혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2(Sodium-glucose　cotransporter　2)는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자라고 여겨진다. 신장에서 나트륨-의존성 글루코스 수송체 SGLT-2의 선택적 억제제는 뇨에서 글루코스의 배출을 증강시키고, 이에 의해 인슐린 감수성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스 수준을 정상화시킬 것으로 예상된다.
경구 활성 SGLT-2 억제제인 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (이하 다파글리플로진)은 미국 특허 제6,515,117호 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 개시되어 있다.
화학식 I
Figure pat00001
US 2008-0004336 A1에는 (S)-프로필렌글리콜 ((S)-PG) 수화물 및 (R)-프로필렌 글리콜 ((R)-PG) 수화물 형태의 다파글리플로진이 개시되어 있다.
(S)-프로필렌 글리콜 수화물은 형태 SC-3이라 하고, 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는다.
화학식 Ia
Figure pat00002
(R)-프로필렌 글리콜 수화물은 형태 SD-3이라 하고, 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는다.
화학식 Ib
Figure pat00003
다파글리플로진의 (S)-PG 수화물 및 (R)-PG 수화물의 제조방법은 US 2008-0004336 A1 (그 전문이 본원에 참고로 도입됨)에서 제공된다.
화합물 리나글립틴은 DPP-IV 억제제이다. CD26으로도 공지되어 있는 효소 DPP-IV(Dipeptidyl Peptidase IV)는 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 가진 다수의 단백질의 N-말단으로부터 디펩타이드의 절단을 유도하는 것으로 알려진 세린 프로테아제이다. 상기 특성으로 인해, DPP-IV 억제제는 펩타이드 GLP-1을 포함하는 생물활성 펩타이드들의 혈장 농도에 간섭하고, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료를 위한 유망한 약물인 것으로 사료된다. WO 제2007/128724호에는 리나글립틴을 단독의 활성 약제학적 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다.
한편, 당뇨병이이 장기간 지속되는 경우, 대부분의 제2형 당뇨병 환자들은 경구 치료에서 결국 실패하게 되며, 매일 주사와 1일 수회의 당 측정이 필요한 인슐린 의존성이 된다.
종래 경구 치료법(예컨대, 1차 또는 2차, 및/또는 단일 또는 (초기 또는 추가) 병용 치료법)에 통상적으로 사용되는 경구 항당뇨병 약물로는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 글루코시다제 억제제가 알려져 있다.
그러나 상기 약물들은 장기간 복용하여도 치료 실패율이 높고, 높은 비율의 제2형 당뇨병 환자에서 장기적 고혈당증-관련 합병증 또는 만성 손상(예컨대, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증과 같은 미세혈관 및 대혈관 합병증, 또는 심혈관 합병증 포함)의 주요 원인이 될 수 있다.
따라서, 혈당 조절, 질환-개선 특성, 및 심혈관 발병률 및 사망률에 있어서 양호한 효능을 갖는 동시에, 개선된 안정성 프로파일을 나타내는 방법, 약제 및 약제학적 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
국제특허공개공보 WO 제01/27128호 국제특허공개공보 WO 제03/099836호 국제특허공개공보 WO 제2005/092877호 국제특허공개공보 WO 제2006/034489호 국제특허공개공보 WO 제2006/064033 국제특허공개공보 WO 제2006/117359호 국제특허공개공보 WO 제2006/117360호 국제특허공개공보 WO 제2007/025943호 국제특허공개공보 WO 제2007/028814호 국제특허공개공보 WO 제2007/031548호 국제특허공개공보 WO 제2007/093610호 국제특허공개공보 WO 제2007/128749호 국제특허공개공보 WO 제2008/049923호 국제특허공개공보 WO 제2008/055870호 국제특허공개공보 WO 제2008/055940호 국제특허공개공보 WO 제2010/092124호 국제특허공개공보 WO 제2015/011113호 미국특허공개공보 US 2008-0004336호
본 발명의 목적은 SGLT-2 억제제와 DPP-IV 억제제의를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 제형의 안정성을 향상 시키면서도, 정제의 크기를 최소화하여 환자 복용 편리성 및 복약 순응도를 향상시킨 복합제제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 다파글리플로진(dapagliflozin), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 리나글립틴(linagliptin), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다파글리플로진 단일 제제 및 리나글립틴 단일 제제와 비교하여, 정제인 경구 투여형으로 복합제제화 하였을때의 충분한 약효를 나타내면서 크기를 최소화할 수 있고, 약물의 안정성을 향상시켜 환자의 복용 편리성 및 복약 순응도를 개선한 복합제제를 제공할 수 있다.
상기 부형제는 만니톨, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 인산칼슘, 탄산칼슘(CaCO3), 규화미결정셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 인산칼?은 무수인산칼슘, 인산칼슘 수화물 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 무수인산칼슘은 무수인산삼칼?(Ca3 (PO4)2), 무수인산수소칼슘(CaHPO4), 무수인산이수소칼?(Ca(HPO4)2)일 수 있으며, 구체적으로는 무수인산삼칼?(Ca3 (PO4)2)일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 인산칼슘수화물은 인산수소칼슘수화물, 인산이수소칼?수화물일 수 있으며, 구체적으로는 인산수소칼?의 수화물일 수 있다.
예를 들면, 상기 인산칼슘은 무수인산삼칼?, 인산수소칼슘수화물 또는 이의 혼합물일 수 있다.
구체적으로 상기 부형제는, 만니톨, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 인산칼슘, 탄산칼슘(CaCO3) 및 규화미결정셀룰로오스 중에서 선택된상이한 두 종류 이상의 부형제를 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 만니톨, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 인산칼슘, 탄산칼슘(CaCO3) 및 규화미결정셀룰로오스 중에서 선택된 상이한 세 종류 이상의 부형제를 포함할 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 만니톨, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 인산칼슘, 탄산칼슘(CaCO3) 및 규화미결정셀룰로오스 중 선택된 상이한 세 종류의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 만니톨, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 인산칼슘, 탄산칼슘(CaCO3) 및 규화미결정셀룰로오스 중에서 선택된 상이한 세 종류의 부형제를 포함하는 경우, 상기 세 가지의 부형제는 상이한 중량비로 포함되거나 또는 동일한 중량비로 포함될 수 있다. 구체적으로 상기 서로 상이한 세 종류의 부형제는 서로 상이한 중량비로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로는 상기 상이한 세 종류의 부형제의 중량비는 1: 1.5 내지 2.5: 2 내지 3일 수 있다.
리나글립틴을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 시도에서, 리나글립틴은전분 글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 타르타르산, 당, 프룩토오스, 사카로오스, 수크로오스, 락토오스, 말토덱스트린과 같은 다수의 통상적 부형제와의 비상용성, 변성(degradation) 문제 또는 추출 문제를 나타내는 것이 관찰되었다. 상기 통상적 부형제들은 그 자체는 매우 안정하지만, 정제 등과 같은 제제 내에 제공된 밀착된 접촉 상태 및 높은 부형제/약물 비율에서는, 고체 투여형에 사용된 다수의 부형제 및 부형제의 불순물들과 반응한다. 리나글립틴은 산화에 의해 부형제의 표면에 형성된 환원 당 및 기타 반응성 카보닐 그룹 및 카복실산 관능 그룹과 반응하는 것으로 나타난다.
이러한 예측할 수 없는 문제점은 리나글립틴의 낮은 투여량 범위에 의해 더 악화된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 리나글립틴의 예기치 못한 문제점과 관련한 상기 과제들을 해결할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 상기 약제학적 조성물은 유효성분으로 리나글립틴과 미결정셀룰로오스를 모두 포함하는 경우에도 충분한 안정성을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 두 가지의 상이한 약물을 포함하고 있음에도 불구하고 정제의 크기가 적절하며, 우수한 치료 효과를 나타내고 안정성이 뛰어나 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있다.
이에 더하여 상기 조성물은 안정성이 우수하여 제조공정이 단순하며, 그 결과, 대량생산에 적합하며 경제적이다. 즉, 본 발명에 따른 조성물은 활성성분과 1종 이상의 중합체를 용매에 용해하여 증발시키는 것과 같은 공정이 없으며 그 결과 이를 위한 별도의 제조설비(예시: FBG, 분무건조기)가 필요하지 않아 제조공정이 단순하며 경제적이다. 본 발명에서, 다파글리플로진은 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-D-글루시톨을 의미한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물은 구체적으로 다파글리플로진, 다파글리플로진의 공결정형, 다파글리플로진의 수화물, 다파글리플로진의 용매화물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 다파글리플로진, 다파글리플로진의 프롤린의 공결정형(몰비=1:2), 다파글리플로진 (S)-프로판디올수화물, 다파글리플로진 (R)-프로판디올수화물 또는 이들의 혼합물, 또는 다파글리프롤진 시트레이트 공결정형일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 다파글리플로진, 다파글리플로진 (S)-프로판디올수화물, 다파글리플로진 (R)-프로판디올수화물 또는 이들의 혼합물, 또는 다파글리플로진 시트레이트 공결정일 수 일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 시트레이트 공결정일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물은 결정형일 수 있다.
본 발명에서, 리나글립틴은 8-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-7-(2-부티닐)-3,7-디하이드로-3-메틸-1-[(4-메틸-2-퀴나졸리닐)메틸]-1H-푸린-2,6-디온을 의미한다.
본 발명에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 리나글립틴(linagliptin), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 결정형 또는 무정형일 수 있으며, 구체적으로는 결정형일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 조성물은 부형제 외에 추가적으로 결합제, 붕해제, 유동화제, 활택제 또는 이의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 결합제는 포비돈, 코포비돈, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 전분 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로 상기 결합제는 포비돈, 코포비돈, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 전호화 전분 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 코포비돈, 에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스칼슘, 전분글리콜산 나트륨 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 구체적으로 상기 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 크로스포비돈일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 유동화제는 콜로이드성이산화규소, 경질무수규산, 규산알루민산마그네슘, 이산화규소, 폴리비닐알코올, 함수이산화규소 또는 이의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 옥수수 전분, 탈크 및 푸마르산스테아릴나트륨, 경질산화마그네슘 또는 이의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 구체적으로는 스테아르산마그네슘일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약제학적 조성물은,
상기 약제학적 조성물 총 중량을 기준으로, 상기 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 및 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 합하여 약 1.5 내지 약 10 중량%, 1종 이상의 부형제 10 내지 85 중량%, 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제 약 0.2 내지 10 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 상기 부형제는 구체적으로 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 85 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 상기 결합제는 구체적으로 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.2 내지 15 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 사익 붕해제는 구체적으로 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.2 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 실시예들 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립제, 캡슐제 또는 정제 형태일 수 있으며, 구체적으로는 정제 형태일 수 있다.
상기 정제는 코팅층이 존재하지 않는 정제, 및 하나 이상의 코팅층이 존재하는 정제를 포함하며, 단일층 또는 다중층일 수 있다. 또한, 상기 정제는 소형(mini) 정제, 용융 정제, 씹어먹는 정제, 발포성 정제 및 구강내 붕해정을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 이층정 또는 이중정 또는 단일층 정제일 수 있으며, 구체적으로는 단일층 정제일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서, 단일층 정제는 코팅층을 제외하고 정제에 구성이 서로 다른 별도의 층이 존재하지 않는 것을 의미한다.
상기 이층정 또는 이중정은 코팅층을 제외하고 서로 다른 두 개의 층이 존재하는 정제를 의미하는 것으로 이층정은 코팅을 제외하고 서로 다른 주성분을 포함하는 두 개의 층이 각각 적층되어 있는 것을 의미하며, 상기 이중정은 코팅층을 제외하고 내핵정의 표면을 감싸도록 추가의 층을 내핵정의 표면 상에 형성한 정제를 의미한다.
또한, 상기 코팅층은 유효성분이 존재하지 않으며, 정제의 외부를 둘러싼 층을 의미한다. 상기 코팅층은 코팅층을 제외한 정제 전체의 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 5중량%가 되도록 형성될 수 있으며, 구체적으로는 약 2 중량% 내지 약 4 중량%가 되도록 형성될 수 있다.
본 발명의 단일층 정제의 중량은 100 내지 300 mg일 수 있으며, 구체적으로는 180 내지 220 mg일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 유효성분으로 다파글리플로진과 리나글립틴을 모두 포함하고 있음에도 불구하고 단일층의 정제로 제조가능하며, 일정 이하의 크기를 유지할 수 있어, 환자의 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실험예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 60℃ 및 80% 상대습도에서 4주 동안 저장되는 경우, 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 및 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 분해물은,
다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 및 이들의 분해물 (다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물의 분해물 및 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 분해물) 들의 총량을 기준으로 총 1 % 미만으로 유지될 수 있다.
따라서 본 발명의 약제학적 조성물의 안정성이 우수함을 알 수 있다.
본 발명은, 상기 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 경구 투여형 복합제제를 제공한다.
상기 약제학적 경구 투여형 복합제제는 과립제 형태, 캡슐제 형태 또는 정제 형태일 수 있으며, 바람직하게는 정제 형태이다.
또한, 본 발명은
1) 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 및 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
2) 상기 혼합물을 습식 과립화 하여 과립을 제조하는 단계; 및
3) 상기 과립을 건조한 후 메쉬 스크린에 통과시키는 단계
를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법에서 상기 부형제는 만니톨, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 무수인산칼슘, 인산칼슘수화물, 탄산칼슘, 규화미결정셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함한다.
상기 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 및 부형제과 이들의 함량 등은 앞서 상세히 기술한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은 통상적으로 제약회사에서 사용하는 간편한 설비로 우수한 품질을 갖춘 약제학적 조성물 제조법이다. 특히, 별도의 제조설비가 필요하지 않고 공정이 간단하여 제조 생산 비용 절감 효과가 있고, 제형 크기를 획기적으로 줄여 복용 편의성을 향상시켜 복약 순응도를 증대시킬 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제조방법은 단계 1)에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제인 결합제, 붕해제, 유동화제, 활택제 또는 이들의 혼합물추가로 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 단계 1)에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제중 결합제, 붕해제 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 단계가 더 포함될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 결합제는 용매에 용해된 형태로 첨가될 수 있다.
상기 결합제, 붕해제, 유동화제 및 활택제와 이들의 함량은 앞서 상세히 기술한 바와 같다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제조방법은 단계 1), 단계 2) 및 단계 3)에서 다파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 부형제; 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물의 제조 및 과립화는 동시에 수행되거나 또는 별도로 수행될 있으며, 구체적으로는 각 단계가 별도로 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제조방법은 단계 1) 이전에 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 부형제 및 약학적으로 허용 가능한 염을 칭량하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 과립을 제조하는 단계는, 상기 단계 1)에서 제조된 혼합물에 결합제를 용매에 용해시킨 결합액을 첨가하여 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 단계 3)에서 제조된 과립에 유동화제, 활택제 또는 이들의 혼합물을 첨가하여 과립을 함유하는 혼합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 단계 3) 이후에 메쉬 스크린에 통과된 과립을 타정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 타정은 단층 정제 또는 이층 정제로 제조할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제조방법은 선택적으로 타정한 이후에 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 및 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 활성 성분으로 하는 복합제제는 각각의 단일 성분을 함유하는 제제와 동등한 용출률과 비임상 동등성을 확보하면서도 제품 품질의 안정성을 향상시킬 뿐만 아니라, 정제의 크기를 최소화 함으로써 환자 복용 편의성 및 복약 순응도를 향상 시켜 효과적인 제2형 당뇨병 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있는 장점을 나타낸다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제2형 당뇨병의 치료 효과를 향상시키고 부작용을 완화시키며, 다파글리플로진 또는 리나글립틴 각각의 단일 성분을 함유하는 제제와 동등한 용출률과 비임상 동등성을 확보하면서도 정제의 크기를 획기적으로 감소시킬 뿐만 아니라, 제품 품질의 안정성을 향상 시킴으로써 환자 복용 편의성 및 복약 순응도를 향상 시킨 복합제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 별도의 제조설비가 필요하지 않고 공정이 간단하여 제조 생산 비용 절감 효과가 있고, 제형 크기를 획기적으로 줄여 복용 편의성을 향상시켜 복약 순응도를 증대시킬 수 있다.
도 1은, 비교예 1과 비교예 2의 병용투여와 본 발명의 약제학적 조성물의 투여에 대한 다파글리플로진 성분의 비임상 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는, 비교예 1과 비교예 2의 병용투여와 본 발명의 약제학적 조성물의 투여에 대한 리나글립틴 성분의 비임상 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은, 비교예 1, 비교예 2 및 본 발명의 실시예의 중량과 크기에 대한 비교 도표이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 상기 실시예 및 비교예에서 사용된 각 성분들은 모두 공지된 성분으로 구입하여 사용하였다.
[실시예]
실시예 1 내지 8: 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 1의 함량은 1정 (코팅층 미포함)당 함량을 나타낸다. 이때, 상기 코팅층은 코팅이 되지 않은 정제 중량의 4.0 중량%가 되도록 형성되었다.
[표 1] 실시예 1 내지 8 성분 및 함량
Figure pat00004
본 발명의 복합제제 제조방법은 상기 표 1에 따라 칭량한 후, 정제수에 결합제를 첨가하여 결합액을 제조한 후, 주성분, 부형제, 유동화제 및 붕해제와 혼합한 후 연합하여 과립을 만들었다. 이후 과립을 건조한 후 메쉬 스크린에 통과시켜 정립한 후, 활택제를 첨가하여 최종 혼합물을 제조하였다. 그리고 최종 혼합물을 타정하여 단일층의 정제를 제조하였다.
비교예 1: SGLT-2 억제제 단일 제제의 준비
다파글리플로진 단일 제제로서 다파글리플로진으로서 10mg을 함유하는 포시가®정(한국아스트라제네카)을 사용하였으며, 1정 당 중량은 260mg 이다.
비교예 2: DPP-IV 억제제 단일 제제의 준비
리나글립틴 단일 제제로서 리나글립틴 5mg을 함유하는 트라젠타®정(한국베링거인겔하임㈜)을 사용하였으며, 1정 당 중량은 185mg 이다.
실험예 1: 안정성 시험
본 발명의 약제학적 조성물의 안정성을 확인하기 위해 안정성 시험을 실시하였다. 구체적으로 표 2와 같이 복합제제 실시예 1 과비교예 1 및 2 를 가혹 조건(60℃, 80% 상대습도)에서 4주간 저장한 후, 평가하였다.
[표 2] 복합제제와 비교예 총 유연물질 비교
Figure pat00005
상기 결과에서, 비교예 1, 2 는 가혹 4주 에서 3.5 % 의 총 유연물질을 나타내었지만, 본 발명의 가혹 4주 에서는 0.7 % 의 총 유연물질을 나타내었다. 이는 시판된 제품인 비교예 1, 2 보다 본 발명에서 품질적으로 향상 되었음을 보였다.
실험예 2: 실시예 1 내지 8과 비교예 1의 용출 시험
실시예 1 내지 8의 복합제제와 비교예 1의 단일 제제, USP II 법으로 용출시험 제 1액(pH 1.2)에서 다파글리플로진에 대한 비교용출을 수행하였다.
상기 용출시험 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3] 비교예 1과 실시예 1 내지 8의 용출률 차이
Figure pat00006
상기의 비교예 1과 실시예 1 내지 8 용출시험 결과와 같이, 부형제를 만니톨, 규화미결정셀룰로오스, 전호화전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 무수인산칼슘, 인산수소칼슘수화물, 탄산칼슘 등으로 제조하였을 시, 비교용출 동등성을 확보할 수 있다.
실험예 3: 실시예 1 내지 8과 비교예 2의 용출 시험
실시예 1 내지 8의 복합제제와 비교예 2의 단일 제제, USP II 법으로 용출시험 제 1액(pH 1.2)에서 리나글립틴에 대하여 비교용출을 수행하였다.
상기 용출시험 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4] 비교예 2와 실시예 1 내지 8의 용출률 차이
Figure pat00007
상기의 비교예 2과 실시예 1 내지 8 용출시험 결과와 같이, 첨가제를 만니톨, 규화미결정셀룰로오스, 전호화전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 무수인산칼슘, 인산수소칼슘수화물, 탄산칼슘 등으로 제조하였을 시, 비교용출 동등성을 확보할 수 있다.
실험예 4: 비임상 시험
수컷 비글견을 이용하여 상기 비교예 1과 비교예 2의 병용 투여와 실시예 1의 약물의 체내동태를 비교 평가 하였다. 하기 시험은 절식한 비글견(수컷)에서 경구투여하였으며, Cross-over design을 적용하여 2주의 휴약 기간을 두고 2기에 걸쳐 투여한다.
상기 비임상 시험 결과는 하기 표 5과 도 1, 2에 나타내었다.
[표 5] 본 발명과 비교예의 비임상 결과
(a) SGLT-2 (다파글리플로진)
Figure pat00008
(b) DPP-IV (리나글립틴)
Figure pat00009
상기의 비교예 1, 2와 본 발명 비임상 시험 결과와 같이, 비임상 동등성을 확보하였다.
실험예 5: 외관의 관찰
비교예 1, 2 및 본 발명의 실시예 1의 외관의 사진을 찍어 모양을 관찰하고, 장축, 단축, 두께 및 중량을 측정하였다.
그 결과는 도 3에 나타내었으며, 본 발명의 실시예 1의 복합제제가 비교예 1 및 2의 조합 대비 중량이 약 46.7 % (445mg(260mg+185mg)→208mg) 감소한 것이 확인되었다.

Claims (12)

  1. 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물;
    리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 및
    부형제를 포함하며,
    상기 부형제는 만니톨, 전호화 전분, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 규화미결정셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은, 결합제, 붕해제, 유동화제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로
    다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 및 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 합하여 1.5 내지 10.0 중량%,
    1종 이상의 부형제 10 내지 85 중량 %,
    1종 이상의 결합제 0.2 내지 15 중량 %, 및
    1종 이상의 붕해제 0.2 내지 10 중량 %
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 결합제는 포비돈, 코포비돈, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 전호화 전분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 약제학적 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈 및 전분 글리콜산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 약제학적 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 과립제, 캡슐제 또는 정제 형태인 약제학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 경구 투여형 복합제제.
  8. 제 7항에 있어서, 정제 형태인 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 경구 투여형 복합제제.
  9. 제 1항에 있어서, 60℃ 및 80% 상대습도에서 4주 동안 저장되는 경우, 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 및 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 분해물의 양은,
    다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 및 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 및 이들의 분해물 총량을 기준으로
    1 % 미만으로 유지되는 약제학적 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 정제의 중량이 100 내지 300 mg인 인 것인 복합제제.
  11. 1) 다파글리플로진, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 공결정형 또는 이의 용매화물; 리나글립틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 및 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
    2) 상기 혼합물을 습식 과립화하여 과립을 제조하는 단계; 및
    3) 상기 과립을 건조한 후 메쉬 스크린에 통과시키는 단계
    를 포함하는 제 1항의 약제학적 조성물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 혼합물을 제조하는 단계는,
    결합제 및, 붕해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 첨가하여 혼합하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
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