KR20220048952A - 제미글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 경구용 복합제제, 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제2형 당뇨병을 효율적으로 치료하기 위한 경구용 복합제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스; 붕해제; 및 활택제를 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 제2형 당뇨병을 효율적으로 치료하기 위한 경구용 복합제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스; 붕해제; 및 활택제를 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
2011년 국제당뇨병연맹(IDF)은 전 세계 당뇨병 환자를 약 3억 6천 6백만명으로 추산하였다. 이 중 80%는 개발도상국에 집중되어 있고, 또한 약 36%는 우리나라가 포함되는 서태평양 지역에 속해 있는 것으로 보고하였다. 그러나 현재 당뇨병 상태에 있으나 당뇨병으로 진단되지 않은 약 1억 8천 3백만명의 환자들을 고려하면, 실제 당뇨병 환자는 전 세계적으로 5억 4천 9백만명 이상이 될 것으로 예상하였으며, 2011년에만 4백 6십만명이 당뇨병으로 인해 사망하였다고 보고하였다.
당뇨병은 인슐린 분비의 결함, 인슐린 작용의 결함 또는 두 가지 모두의 결함으로 인하여 혈당이 높아지는 대사질환이다. 제1형 당뇨병은 췌장 베타세포(β-cell)가 파괴되어 나타나는 결과로, 치료하지 않으면 케톤혈증(ketosis)를 초래할 수 있는 중한 질환으로 인슐린 치료로 혈당 관리를 해야 한다. 보통 유년기에 발병하지만 때로는 비만하지 않으면서도 첫 고혈당 증상이 나이가 들어서 나타나는 성인에서도 발병할 수 있다. 현재 증가하고 있는 제2형 당뇨병은 전체 당뇨의 90 내지 95%를 차지하며, 그 기전이 명확하게 밝혀지지 않은 복합 질환으로 사춘기 때 나타날 수도 있지만 대개 성인에서 발생한다. 증상이 심하지 않으며 다양한 형태로 나타나는데, 이에는 베타세포의 기능부전, 말초 인슐린 저항, 간포도당 대사 이상 등이 복합적으로 관여하고 있다. 제2형 당뇨병의 경우 시간이 지날수록 혈당조절이 어려워져, 적절한 혈당조절을 위하여 평균 3~4년마다 새로운 혈당강하제를 투여해야 한다. 또한, 병용요법과 인슐린요법에도 불구하고 적절한 혈당 조절이 어렵다.
기존에 당뇨병 치료에 이용되는 경구용 약물로는 설포닐요소제(sulfonylureas)와 메글리티나이드제(meglitinides)와 같은 인슐린 분비제, 비구아나이드제(biguanides), 티아졸리디네디온제(thiazolidinediones) 및 알파-글루코시데이즈 억제제(α-glucosidase inhibitor)등 크게 4군으로 나눌 수 있다. 설포닐요소제와 비구아나이드제는 제2형 당뇨병 치료약으로 오랫동안 사용되어 왔다. 그러나 설포닐요소제는 베타세포에서 인슐린 분비를 촉진하지만 결국은 베타세포의 기능은 점차 저하되어 다른 약물이나 인슐린 치료에 이르게 된다. 비구아나이드제에 속하는 약물로는 메트포르민(metformin)이 대표적인데, 저혈당의 부작용이 적은 안전한 약으로 제2형 당뇨병의 치료에 가장 처음으로 처방되는 약물로 많이 이용되고 있다. 제2형 당뇨병은 진행성 질환이기 때문에 장기 치료시 혈당을 충분히 제어할 수 없고 진단 후 몇 년 이내에 병용요법이 필요하게 된다.
당뇨병 치료를 위한 병용요법 관련하여 대한민국 공개특허공보 제10-2019-0130432호에서는 유효성분으로 다파글리플로진 및 리나글립틴을 포함하는, SGLT-2 억제제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 대하여 개시를 하고 있다.
본 발명은 제2형 당뇨병의 치료에 있어 상이한 작용기전을 가지는 약물의 상승적 조합에 의하여 기존 단일 제제의 부작용을 완화시킴과 동시에 활성성분의 생체이용률 및 안정성을 증가시켜 효율적으로 제2형 당뇨병을 치료할 수 있는 복합 제제를 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
또한, 본 발명은 활성성분의 안정성을 증가시키면서도 높은 생산성으로 복합 제제를 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 다른 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하고자 본 발명은 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스; 붕해제; 및 활택제를 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 i) 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스; 및 붕해제를 체과한 다음 혼합하고; ii) 단계 (i)에서 얻어진 혼합물에 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스; 붕해제; 및 활택제를 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제가 제공된다.
제미글립틴은 비교적 최근에 개발된 강력하고 선택적인 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제(dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor)로, DPP-IV 저해제는 GLP-1(glucagon-like pepetide-1)이 DPP-IV에 의해 분해되는 것을 저해하도록 설계된 약물이다. GLP-1은 베타세포로부터 인슐린 분비를 촉진하고, 말초조직에서 당 이용을 증가시키며, 알파세포에서 글루카곤 분비를 억제하고 간에서 당 생성을 감소시키는 역할을 하는 인크레틴(incretin)이다.
제미글립틴은 다양한 형태의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다. 본 발명에서 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 염산, 브롬산, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산(옥살산), 호박산, 벤조인산, 타르타르산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산, 메탄술폰산 등이 있으며, 바람직하게는 타르타르산 염 1.5 수화물이 사용될 수 있다.
다파글리플로진(dapagliflozin)은 나트륨 포도당 공동수송체-2(sodium glucose co-transpoerter-2, SGLT-2) 억제제로, 신장의 세뇨관에서 SGLT-2를 저해함으로써 포도당의 재흡수 과정을 억제하여 소변으로 포도당을 배출시켜 혈당 상승을 억제할 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서 다파글리플로진은 무정형이고 미립자 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 증량제로서 유당은 무수유당(lactose anhydrous) 또는 유당 수화물(lactose hydrate)일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨(croscarmellose sodium) 또는 크로스포비돈(crospovidone, cross-linked polyvinyl N-pyrrolidone)일 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate)일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제는 20 내지 60 중량%의 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 20 내지 70 중량%의 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스, 0.5 내지 15 중량%의 붕해제 및 0.2 내지 15 중량%의 활택제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제는 30 내지 50 중량%의 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 30 내지 65 중량%의 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스, 1 내지 10 중량%의 붕해제 및 0.5 내지 10 중량%의 활택제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제는 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유리형 기준으로 2 내지 10 : 1의 중량비로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제는 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유리형 기준으로 3 내지 7 : 1의 중량비로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제는 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유리형 기준으로 5 : 1의 중량비로 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제는 50 mg의 제미글립틴 및 10 mg의 다파글리플로진을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제는 코팅제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 사용 가능한 코팅제로는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 오파드라이(Opadry) 시리즈, 유드라짓(Eudragit) 시리즈 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 코팅제는 오파드라이일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제는 과립제, 캡슐제 또는 정제 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, i) 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스; 및 붕해제를 체과한 다음 혼합하고; ii) 단계 (i)에서 얻어진 혼합물에 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 유당은 무수유당 또는 유당 수화물일 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨 또는 크로스포비돈일 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨일 수 있다.
일반적으로 다파글리플로진과 같은 소량의 활성성분을 함유하는 제제의 경우 높은 함량 균일성을 유지하기 위하여 습식과립 또는 건식과립법을 사용하여 제제를 제조하나, 이러한 과립화 공정은 제조 시간을 증가시켜 생산 단가를 높이고, 활성성분의 안정성을 저하하는 문제가 있을 수 있다. 본 발명에 따른 제조 방법에서는 직타 제조방법을 사용함으로써 높은 생산성(생산 단가가 낮고 수율이 높음)을 구현할 수 있고, 활성성분의 안정성도 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제를 제공하여 상이한 작용기전을 가지는 약물의 상승적 조합에 의하여 기존 단일 제제의 부작용을 완화시키고, 활성성분의 높은 용출율로 인하여 높은 생체이용율을 가지면서도 활성성분의 안정성이 높아 효율적으로 제2형 당뇨병을 치료할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제조 방법은 직타 제조방법을 사용하여 높은 생산성으로 활성성분의 안정성이 증가된 복합제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 16의 정제에서 제미글립틴의 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다(제미글로정: 제미글립틴 50 mg 정제).
도 2는 실시예 16의 정제에서 다파글리플로진의 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다(포시가정: 다파글리플로진 10 mg 정제).
도 2는 실시예 16의 정제에서 다파글리플로진의 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다(포시가정: 다파글리플로진 10 mg 정제).
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2: 정제의 제조
다음의 표 1의 조성으로 제미글립틴 타르타르산염 68.9 mg(제미글립틴으로서 50 mg), 다파글리플로진 10 mg, 증량제, 붕해제를 콘밀로 체과한 후 혼합하고 나서, 활택제를 첨가하고 최종 혼합하였다. 최종 혼합분을 타정하여 단층 정제를 제조하였다.
[표 1]
실험예 1: 안정성 실험 1
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2의 정제들의 안정성 실험을 가속조건(40℃, 75% 습도) 하에서 6개월간 수행한 다음 측정된 결과를 각각 표 2 및 표 3에 나타내었다.
[표 2]
[표 3]
상기 표 2 및 3의 결과로부터 실시예의 정제들이 비교예의 정제들에 비하여 훨씬 안정함을 알 수 있었다.
비교예 3
제미글립틴 타르타르산염 68.9 mg(제미글립틴으로서 50 mg), 다파글리플로진 시트르산 공결정(dapagliflozin citric acid cocrystal) 14.6 mg(다파글리플로진으로서 10 mg)을 포함하는 정제를 다음의 표 4의 조성에 따라 비교예 1 및 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 4]
실험예 2: 안정성 실험 2
비교예 3의 정제의 안정성 실험을 실험예 1과 동일한 방법으로 2회 수행한 다음 그 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
상기 표 5의 결과로부터 볼 수 있듯이, 다파글리플로진 시트르산 공결정이 다파글리플로진 무정형에 비하여 안정성이 현저히 떨어지는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 5 내지 15
제미글립틴 타르타르산염, 다파글리플로진, 미결정 셀룰로오스, 무수 유당, 크로스카르멜로오스나트륨 및 스테아릴푸마르산나트륨을 다양한 함량으로 포함하는 정제를 다음의 표 6의 조성에 따라 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 6]
실험예 3: 용출율 측정
실시예 5 내지 15에서 제조된 정제의 용출율을 다음의 조건으로 측정하여 그 결과를 표 7에 나타내었다.
- 용출방법: pH 6.8액
- 용출액양: 900 mL
- 패들속도: 50 rpm
- 시험군수: 4
- 검체채취시간: 15분
[표 7]
실시예 16
실시예 5 내지 15의 실험 결과에 기초하여 다음의 표 8의 조성에 따라 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
[표 8]
실험예 4: 안정성 및 용출율 측정
실시예 16에서 제조된 정제의 안정성을 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하여 그 결과를 각각 표 9 및 표 10에 나타내었고, 용출율을 실험예 3과 동일한 방법으로 pH 1.2액, pH 4.5액, pH 6.8액 및 물에서 측정하여 그 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.
[표 9]
[표 10]
상기 결과로부터, 실시예 16의 복합제제가 제미글립틴 및 다파글리플로진의 안정성을 부여함과 동시에 용출율은 각각의 개별 제제에 필적하는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (18)
- 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스; 붕해제; 및 활택제를 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염이 염산, 브롬산, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 타르타르산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산 및 메탄술폰산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제2항에 있어서, 상기 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염이 타르타르산염인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 다파글리플로진이 다파글리플로진 무정형인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 유당이 무수유당 또는 유당 수화물인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카르멜로오스나트륨 또는 크로스포비돈인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 활택제가 스테아릴푸마르산나트륨인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 20 내지 60 중량%의 유효성분, 20 내지 70 중량%의 증량제, 0.5 내지 15 중량%의 붕해제 및 0.2 내지 15 중량%의 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제8항에 있어서, 30 내지 50 중량%의 유효성분, 30 내지 65 중량%의 증량제, 1 내지 10 중량%의 붕해제 및 0.5 내지 10 중량%의 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유리형 기준으로 2 내지 10 : 1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제10항에 있어서, 상기 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유리형 기준으로 5 : 1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 코팅제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제12항에 있어서, 상기 코팅제가 오파드라이인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 과립제, 캡슐제 또는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제.
- i) 유효성분으로 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 증량제로 유당 및/또는 미결정 셀룰로오스; 및 붕해제를 체과한 다음 혼합하고;
ii) 단계 (i)에서 얻어진 혼합물에 활택제를 첨가하고 혼합한 다음 타정하는 것을 포함하는 제1항에 정의된 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제의 제조 방법. - 제15항에 있어서, 상기 유당이 무수유당 또는 유당 수화물인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로오스나트륨 또는 크로스포비돈인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 활택제가 스테아릴푸마르산나트륨인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 경구용 복합제제의 제조 방법.
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