KR20220004027A

KR20220004027A - 저 투여량 3종 병용 제제

Info

Publication number: KR20220004027A
Application number: KR1020217033517A
Authority: KR
Inventors: 스테판 맥마혼; 앤서니 로저스
Original assignee: 더 조지 인스티튜트 포 글로벌 헬스
Priority date: 2019-03-25
Filing date: 2020-03-25
Publication date: 2022-01-11
Also published as: MX2021011746A; US11033544B2; BR112021018994A2; CN113924096A; WO2020194052A1; US20220226316A1; US20220226317A1; US20220226315A1; US20210260056A1; EP3946344A1; US20200306246A1; EP3946344A4; AU2020247542A1; JP2022529208A; CA3134800A1; TW202102209A

Abstract

본원에는 당뇨병 및 관련 병태, 질환 및 장애의 치료에 유용한 약학 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제, 예컨대 시타글립틴, b) 아형 2 나트륨-글루코스 수송(SGLT2) 억제제, 예컨대 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진 및 c) 비구아니드, 예컨대 메트포르민을 포함한다. DPPIV 억제제, SGLT2 억제제 및 비구아니드는 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20-75%로 존재하는 투여량으로 존재한다.

Description

저 투여량 3종 병용 제제

교차 참조

본원은 2019년 3월 25일자로 출원된 미국 가출원 제16/364,063호의 이득을 청구하며, 이는 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.

진성 당뇨병(DM)은 흔하게는 당뇨병으로 불리는데, 이는 장기간에 걸쳐 혈당 수치가 높은 대사 장애의 한 군이다. 높은 혈당의 증상은 잦은 배뇨, 증가된 갈증 및 증가된 배고픔을 포함한다. 치료하지 않고 방치할 경우 당뇨병은 많은 합병증을 유발할 수 있다.

본원에는 특정한 실시양태에서 a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 비구아니드; c) 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%인 약학 조성물이 제공된다. 본원에는 특정한 실시양태에서 a) DPP IV 억제제; b) 비구아니드; c) SGLT2 억제제; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%인 약학 조성물이 제공된다. 본원에는 특정한 실시양태에서 a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 비구아니드; 및 c) 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제를 포함하며; 여기서 (a) 및 (b)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 제공된다. 본원에는 특정한 실시양태에서 a) DPP IV 억제제; b) 비구아니드; c) SGLT2 억제제; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (a) 및 (b)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 글립틴이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 글리플로진이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진(ASP-1941), 토포글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 조합이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 조합이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 프로판디올 일수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 약 1:1:1의 비로 (2S)-1,2-프로판디올, 수화물과 배합된 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 250 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.0 ㎎ 내지 약 3.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 16.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 325 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.0 ㎎ 내지 약 3.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2 ㎎ 내지 약 3 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 11.25 ㎎ 내지 약 13.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 250 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.65 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.3 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.5 ㎎ 내지 약 2.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.0 ㎎ 내지 약 4.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 165 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.65 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.3 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 22% 내지 약 28%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 2.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재한다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)는 각각 별도의 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c) 중 2종은 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다.

본원에는 특정한 실시양태에서 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 개시된 약학 조성물 중 임의의 하나를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료는 대사 장애, 예컨대 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만증, 대사 증후군, 신장 기능 부전, 임신성 당뇨병, 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및 이와 관련된 합병증 및 이식후 대사 증후군(PTMS) 및 이와 관련된 합병증의 개선을 초래하거나, 그의 진행을 서행시키거나 또는 그를 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물의 (a), (b) 및 (c) 중 임의의 하나의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 투여로 얻은 것보다 더 큰 대사 장애의 개선을 초래하거나, 그의 진행을 서행시키거나 또는 그를 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물의 (a), (b) 및 (c) 중 임의의 하나의 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)을 사용한 치료와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 당뇨병의 초기 또는 1차 치료이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 이전에 어떠한 당뇨병 요법도 받지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전 당뇨병 요법을 받으며, 본원에 개시된 제제를 사용한 치료는 2차 또는 유지 치료이다.

본원에는 특정한 실시양태에서 a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드; c) 저 투여량, 치료적 유효량의 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20-75%로 존재하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.0 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 2.0 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, (a) 및 (b)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재한다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재한다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.

본원에는 특정한 실시양태에서 a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드; c) 저 투여량, 치료적 유효량의 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a) 및 (b)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.

본원에는 특정한 실시양태에서 a) 약 17.5 ㎎의 시타글립틴; b) 약 350 ㎎의 메트포르민; c) 약 2.5 ㎎의 다파글리플로진; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제의 조합을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조합은 상승작용이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.

본원에는 특정한 실시양태에서 a) 약 17.5 ㎎의 시타글립틴; b) 약 350 ㎎의 메트포르민; c) 약 5.0 ㎎의 엠파글리플로진; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제의 조합을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조합은 상승작용이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.

본원에는 특정한 실시양태에서 a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물; b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물; c) 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎의 다파글리플로진 또는 그의 염 또는 수화물; 및 d) 적어도 1종의 부형제로 이루어진 상승작용, 초저 투여량, 항당뇨 약물 조합이 제공된다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 조합은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조합은 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.

본원에는 특정한 실시양태에서 a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물; b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물; c) 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎의 엠파글리플로진 또는 그의 염 또는 수화물; 및 d) 적어도 1종의 부형제로 이루어진 상승작용, 초저 투여량, 항당뇨 약물 조합이 제공된다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 조합은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조합은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.

본원에는 특정한 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LDTD 또는 더 높은 투여량에서 DPP IV 억제제, 비구아니드 또는 SGLT2 억제제 중 1종 또는 2종을 사용한 투여 후 지속적인 혈당 상승을 갖는다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 투여는 당뇨병의 초기 또는 1차 치료이다.

본원에는 특정한 실시양태에서 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만증, 대사 증후군, 신장 기능 부전, 임신성 당뇨병, 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및 이와 관련된 합병증 또는 이식후 대사 증후군(PTMS) 및 이와 관련된 합병증인 대사 장애의 개선, 그의 진행을 서행 또는 대사 장애를 지연시키는 방법이 제공된다.

본원에는 특정한 실시양태에서 a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물; b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물; c) 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎의 다파글리플로진 또는 그의 염 또는 수화물; 및 d) 적어도 1종의 부형제로 이루어진 상승작용, 초저 투여량, 항당뇨 약물 조합을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 조합은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조합은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.

본원에는 특정한 실시양태에서 a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물; b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물; c) 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎의 엠파글리플로진 또는 그의 염 또는 수화물; 및 d) 적어도 1종의 부형제로 이루어진 상승작용, 초저 투여량, 항당뇨 약물 조합을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 조합은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조합은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.

도 1은 처치군에 의한 투여후 비공복 전혈 혈당(㎎/㎗)을 나타낸다.
도 2는 처치군에 의한 투여후 혈색소 A1c(%)를 나타낸다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다.
도 3은 처치군에 의한 투여후 혈청 크레아티닌(㎎/㎗)을 나타낸다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다.
도 4는 처치군에 의한 투여후 혈장 인슐린(pg/㎖)을 나타낸다.
도 5는 조성물 A I상 임상 시험의 실험 설계를 나타낸다.
도 6은 교차 실험에서 제2형 당뇨병을 가진 환자(n=30)에서 플라시보 및 조성물 A의 1회 투여량의 투여 전 및 후 혈당의 혈장 농도의 시간 경과(평균 및 표준 오차)를 예시한다.
도 7은 교차 실험에서 제2형 당뇨병을 갖는 환자(n=30)에서 플라시보 및 조성물 A의 1회 투여량의 투여 전 및 후 인슐린의 혈청 농도의 시간 경과(평균 및 표준 오차)를 예시한다.
도 8은 혈장 혈당(PG)에 대한 시타글립틴 100 ㎎의 1회 투여량의 효과 그래프를 예시한다.

본원에는 특정한 실시양태에서 저 투여량, 치료적 유효량의 DPP IV 억제제(예, 시타글립틴), 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드(예, 메트포르민) 및 저 투여량, 치료적 유효량의 SGLT2 억제제(예, 다파글리플로진)를 포함하는 당뇨병 치료를 위한 약학 조성물이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 성분에 대한 투여량은 당뇨병의 치료를 위하여 승인된 최저 투여량보다 적다. 일부 실시양태에서, 저 투여량은 단일요법으로서 치료적 효과를 생성하지 않거나 또는 본질적으로 생성하지 않는다.

본 개시내용은 본원에 명시된 저 투여량 조합 요법의 기술적 효과를 인지한다. 놀랍게도, 저 투여량의 DPP IV 억제제(예, 시타글립틴), 저 투여량의 비구아니드(예, 메트포르민) 및 저 투여량의 SGLT2 억제제(예, 다파글리플로진)의 조합은 등가의 투여량에서 단일요법으로서 투여되는 임의의 개개의 성분의 효과보다 더 큰 치료적 효과를 생성한다. 일부 사례에서, 개개의 성분은 단일요법으로서 투여시 등가의 투여량에서 치료적 효과를 생성하지 않거나 또는 본질적으로 생성하지 않는다.

각각의 성분의 저 투여량의 사용은 이득을 보유 또는 개선하면서 음성 부작용을 방지 또는 향상시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 이로운 효과를 초래한다. DPP IV 억제제(예, 시타글립틴), 비구아니드(예, 메트포르민) 및 SGLT2 억제제(예, 다파글리플로진)의 공지의 부작용은 배탈, 구역 및 저 혈당을 포함한다. 장기간 부작용은 또한 비타민 B12의 감소된 흡수 및 젖산 산증을 포함한다. 상기 부작용의 감소는 추가로 치료적 효과를 개선시키기 위하여 조합 요법의 조기 도입을 가능케 한다. 본원에는 한 측면에서 당뇨병의 초기 또는 1차 치료를 포함한 당뇨병의 치료를 위한 저 투여량 조합 조성물이 기재되어 있다.

특정 용어

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 반대로 명시되지 않는다면, 하기 용어는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.

본원에서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는다면 복수형을 포함한다. 그래서, 예를 들면, "약제"는 복수개의 상기 약제를 포함하며, "조성물"에 대한 언급은 하나 이상의 조성물(또는 복수개의 조성물) 및 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 그의 등가의 것 등의 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학식에 대하여 범위를 사용할 경우, 본원의 범위 및 구체적인 실시양태의 모든 조합 및 하위조합도 포함시키고자 한다. 수치 또는 수치 범위를 언급시 용어 "약"은 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험 변동성 내에서(또는 통계적 실험 오차 내에서)의 근사치를 지칭하며, 그리하여 일부 실시양태에서 수치 또는 수치 범위는 명시된 수치 또는 수치 범위의 1% 및 10% 사이에서 변동된다. 용어 "포함하는"(및 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함된"과 같은 관련 용어)은 기타 특정한 실시양태에서 예를 들면 본원에 기재된 물질의 임의의 조성, 조성물, 방법 또는 프로세스 등이 기재된 특징"으로 이루어질 수 있거나" 또는 "본질적으로 이루어질 수 있다"는 것을 배제하지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용되는 염은 미국 식품의약국이 사용 승인한 형태이다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.

"약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하며, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등으로 형성되는 염을 지칭한다. 또한, 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸2산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 형성된 염이 포함된다. 그래서, 예시의 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트도 고려된다(예를 들면 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다). 염기성 화합물의 산 부가 염은 숙련된 기술자에게 익숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성하기 위하여 유리 염기 형태를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜 생성될 수 있다.

"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 생성된다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토 금속 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유래한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유래한 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 문헌[Berge et al., 상동]을 참조한다.

본원에 사용된 바와 같이, "수화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 함유하는 화합물이며, 일부 실시양태에서 물을 사용한 결정화 프로세스 중에 형성된다. 수화물은 미국 식품의약국이 승인한 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 수화물을 포함하는 것을 의미한다.

제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용되는"은 본원에 사용된 바와 같이 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 대한 지속적인 해로운 효과를 갖지 않는다는 것을 의미한다.

용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 본원에 사용된 바와 같이 생물학적 작용의 원하는 부위에 화합물 또는 조성물을 전달할 수 있기 위하여 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 상기 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 해당 기술분야의 기술자는 본원에 기재된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술과 익숙하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.

용어 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 강의 임의의 구성원: 사람, 사람을 제외한 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 측면에서, 포유동물은 사람이다. "대상체", "환자" 또는 "개체" 중 어느 것도 전문 의료진의 중재를 필요로 하거나 또는 필요로 하지 않는 것으로 간주하여야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화" 또는 "향상"은 본원에 번갈아 사용된다. 상기 용어는 항당뇨병 효과, 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함하나 이에 제한되지 않는 이로운 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이득" 또는 "항당뇨병 효과"는 치료되는 기저 장애의 근절 또는 향상을 의미한다. 치료적 이득은 환자가 기저 장애를 여전히 앓고 있을 수 있음에도 불구하고, 개선이 환자에서 관찰되도록 기저 장애(예, 고혈당증, 다뇨증, 다음다갈증, 다식증, 당뇨병성 피부증후군 등에서의 개선)와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 향상으로 달성된다. 또한, 치료적 이득은 기저 장애(예, 심혈관 질환)와 관련된 합병증 중 하나 이상의 근절 또는 향상으로 달성된다. 예방적 이득의 경우, 상기 질환의 진단이 이루어지지는 않을 수 있더라도 조성물은 일부 실시양태에서 특정 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여할 수 있다.

용어 "당뇨병" 및 "진성 당뇨병"은 본원에서 번갈아 사용된다. 상기 용어는 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 진성 당뇨병의 합병증 및 이웃하는 질환 상태를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 당뇨병 또는 진성 당뇨병(DM)은 장기간에 걸쳐 높은 혈당 수치가 존재하는 대사 장애의 군을 지칭한다.

3종 조성물

본원에는 (a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.

본원에는 (a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.

본원에는 a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 비구아니드; 및 c) 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제를 포함하며, 여기서 (a) 및 (b)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.

본원에는 a) DPP IV 억제제; b) 비구아니드; 및 c) SGLT2 억제제로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (a) 및 (b)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 글립틴이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 포스페이트이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이다.

일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 글리플로진이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 억제제는 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진(ASP-1941), 토포글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 조합이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 조합이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 조합이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 프로판디올 일수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 약 1:1:1의 비로 (2S)-1,2-프로판디올, 수화물과 배합된 다파글리플로진이다.

일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 75%이다.

일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다.

일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 70%이다.

일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 350 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 250 ㎎이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.0 ㎎ 내지 약 3.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 16.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 325 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.0 ㎎ 내지 약 3.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2 ㎎ 내지 약 3 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 11.25 ㎎ 내지 약 13.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 250 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.65 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.3 ㎎이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.5 ㎎ 내지 약 2.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.0 ㎎ 내지 약 4.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 165 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.65 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.3 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 22% 내지 약 28%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 2.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다.

일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재한다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)는 각각 별도의 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c) 중 2종은 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) SGLT2 억제제를 포함하는 약학 조성물은 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제가 본질적으로 없다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 항당뇨병 활성제 또는 항고혈당제의 항당뇨병성 또는 항고혈당성 조합을 포함하며, 여기서 항당뇨병 또는 항고혈당 활성제는 DPP IV 억제제; 비구아니드; 및 SGLT2 억제제로 이루어진다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 당뇨병을 가진 대상체에서 상당한 항당뇨병 효과 또는 치료적 이득을 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 당뇨병을 가진 대상체에서 최소의, 사소한 부작용을 갖거나 또는 부작용이 전혀 없이 상당한 항당뇨병 효과 또는 치료적 이득을 달성한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) SGLT2 억제제의 조합은 상승작용 효과를 달성한다.

DPP IV 억제제

본원에 사용된 바와 같이, DPP IV 억제제는 효소 디펩티딜 펩티다제-4(DPP IV)를 차단하고, 글루카곤 및 혈당 수치를 감소시키는 화합물이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 글립틴이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 포스페이트 또는 그의 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 빌다글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 삭사글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 리나글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 게미글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 아나글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 테넬리글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 알로글립틴이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 트렐라글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 오마리글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 에보글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 고소글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다.

비구아니드

본원에 사용된 바와 같이, 비구아니드는 진성 당뇨병 또는 당뇨병전기 치료에 사용되는 경구 항고혈당 약물로서 작용하는 약물의 한 유형을 지칭하는 화합물이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드 또는 그의 수화물이다.

SGLT2 억제제

본원에 사용된 바와 같이, SGLT2 억제제는 혈당 수치를 감소시키는 화합물이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진(ASP-1941), 토포글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 카나글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 이프라글리플로진(ASP-1941) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 토포글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 레모글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 세르글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 에르투글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 소타글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다.

최저 당뇨병 치료 투여량

본원에 사용된 바와 같이, 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)은 미국 식품의약국이 승인한 당뇨병을 위한 단일 약제를 위한 최저 강도 투여량을 지칭하며, 본원의 출원일 당시 오렌지 북(Orange Book) 데이타베이스(accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/의 월드와이드웹 주소)에 의하여 "단종"된 것으로 표시되지 않았다. 최저 당뇨병 치료 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량이 최저 제조 투여량과 동일하지 않은 사례에 대한 최저 제조 투여량을 포함하지 않는다. 더욱이, 최저 당뇨병 치료 투여량이 내과의사에 의하여 추천되는 바와 동일한 투여량이 아닌 사례의 경우 최저 당뇨병 치료 투여량은 내과의사에 의하여 추천된 바와 같은 투여량을 포함하지 않는다. 추가로, 본원에 기재된 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 최저 당뇨병 투여량은 유리 염기, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는, 미국 식품의약국이 사용 승인한 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 형태의 투여량을 지칭한다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.

일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다.

일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29% 또는 약 30%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5.0, 약 5.25, 약 5.5, 약 5.75, 약 6.0, 약 6.25, 약 6.5, 약 6.75, 약 7.0, 약 7.25 또는 약 7.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29% 또는 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145 또는 약 150 ㎎이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29% 또는 약 30%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4 또는 약 1.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 엠파글리플로진의 투여량은 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9 또는 약 3.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 1에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) SGLT2 억제제로서 다파글리플로진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) SGLT2 억제제로서 엠파글리플로진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 2.0 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 각각의 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) SGLT2 억제제의 투여량은 각각의 (a), (b) 및 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 125 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 125 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 메트포르민 히드로클로라이드이다.

일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39% 또는 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 7.5, 약 7.75, 약 8.0, 약 8.25, 약 8.5, 약 8.75, 약 9.0, 약 9.25, 약 9.5, 약 9.75 또는 약 10 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39% 또는 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 150, 약 155, 약 160, 약 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195 또는 약 200 ㎎이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39% 또는 약 40%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.5, 약 1.55, 약 1.6, 약 1.65, 약 1.7, 약 1.75, 약 1.8, 약 1.85, 약 1.9, 약 1.95 또는 약 2.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9 또는 약 4.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 2에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) SGLT2 억제제로서 다파글리플로진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) SGLT2 억제제로서 엠파글리플로진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.5 ㎎ 내지 약 2.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.0 ㎎ 내지 약 4.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 각각의 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) SGLT2 억제제의 투여량은 각각의 (a), (b) 및 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 165 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.65 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 165 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 3.3 ㎎이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.

일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다.

일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다.

일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다.

일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59% 또는 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10, 약 10.25, 약 10.5, 약 10.75, 약 11, 약 11.25, 약 11.5, 약 11.75, 약 12, 약 12.25, 약 12.5, 약 12.75, 약 13, 약 13.25, 약 13.5, 약 13.75, 약 14, 약 14.25, 약 14.5, 약 14.75 또는 약 15 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59% 또는 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 200, 약 205, 약 210, 약 215, 약 220, 약 225, 약 230, 약 235, 약 240, 약 245, 약 250, 약 255, 약 260, 약 265, 약 270, 약 275, 약 280, 약 285, 약 290, 약 295 또는 약 300 ㎎이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59% 또는 약 60%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9 또는 약 3.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.0, 약 2.25, 약 2.5, 약 2.75 또는 약 3.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9 또는 약 6.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 3에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) SGLT2 억제제로서 다파글리플로진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.0 내지 약 3.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.0 내지 약 6.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 11.25 ㎎ 내지 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 내지 약 2.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 11.25 ㎎ 내지 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.5 내지 약 5.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 각각의 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) SGLT2 억제제의 투여량은 각각의 (a), (b) 및 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 250 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 250 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 메트포르민 히드로클로라이드이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다.

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74% 또는 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 15, 약 15.25, 약 15.5, 약 15.75, 약 16, 약 16.25, 약 16.5, 약 16.75, 약 17, 약 17.25, 약 17.5, 약 17.75, 약 18, 약 18.25, 약 18.5 또는 약 18.75 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74% 또는 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 300, 약 305, 약 310, 약 315, 약 320, 약 325, 약 330, 약 335, 약 340, 약 345, 약 350, 약 355, 약 360, 약 365, 약 370 또는 약 375 ㎎이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다.

일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74% 또는 약 75%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 다파글리플로진의 투여량은 약 3.0, 약 3.05, 약 3.10, 약 3.15, 3.20, 약 3.25, 약 3.30, 약 3.35, 약 3.40, 약 3.45, 약 3.5, 약 3.55, 약 3.60, 약 3.65, 약 3.70 또는 약 3.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 엠파글리플로진의 투여량은 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4 또는 약 7.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 4에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) SGLT2 억제제로서 다파글리플로진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) SGLT2 억제제로서 엠파글리플로진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 15 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 300 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 3.0 ㎎ 내지 약 3.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 15 ㎎ 내지 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 300 ㎎ 내지 약 350 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 6.0 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 15 ㎎ 내지 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 300 ㎎ 내지 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 3.0 ㎎ 내지 약 3.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 15 ㎎ 내지 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 300 ㎎ 내지 약 350 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 6.0 ㎎ 내지 약 7.0 ㎎이다.

일부 실시양태에서, (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) SGLT2 억제제의 투여량은 각각의 (a), (b) 및 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 3.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 7.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 메트포르민 히드로클로라이드이다.

일부 실시양태에서, (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) SGLT2 억제제의 투여량은 각각의 (a) 및 (b)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이며, (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다.

일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 5에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) SGLT2 억제제로서 다파글리플로진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) SGLT2 억제제로서 엠파글리플로진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 1.625 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 1.625 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 1.625 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎ 다파글리플로진의 투여량은 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 1.625 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.5 ㎎ 내지 약 5.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 1.625 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.5 ㎎ 내지 약 5.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 4.5 ㎎ 내지 약 5.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎ 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎ 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎ 엠파글리플로진의 투여량은 약 5.0 ㎎이다.

제제

일부 실시양태에서, DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제는 1 제제 중에 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제는 각각 별도의 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 2종은 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제 및 비구아니드는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제 및 SGLT2 억제제는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, 비구아니드 및 SGLT2 억제제는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다.

임의의 제시된 사례에서 투여의 가장 적절한 형태가 치료되는 병태의 정도 및 경중도 및 사용되는 특정한 화합물의 성질에 의존하더라도 기타 적절한 제제는 직장, 국소, 협측, 비경구(예, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 질에 적절한 것 또는 에어로졸 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 개시된 조성물은 단일 투여로서 제제화될 수 있다.

예시의 약학 조성물은 외용, 장관 또는 비경구 적용예에 적절한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합된 활성 성분으로서 개시된 화합물 중 1종 이상을 포함하는 약학적 제제의 형태로, 예를 들면 고체, 반고체 또는 액체의 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 예를 들면 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 액제, 에멀젼, 현탁액 및 사용에 적절한 임의의 기타 형태를 위한 일반적인 비독성 약학적으로 허용되는 담체와 함께 배합될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대한 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학 조성물 중에 포함된다.

정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위하여, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들면 통상의 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 껌 및 기타 약학적 희석제, 예를 들면 물과 혼합하여 개시된 화합물 또는 그의 비독성 약학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전배합 조성물을 형성할 수 있다. 상기 사전배합 조성물을 균질한 것으로 지칭시, 조성물이 동일하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있도록 활성 성분은 조성물 전체에 균일하게 분산되는 것을 의미한다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 주제의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당으로서 상기 부형제뿐 아니라, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의하여 생성될 수 있다. 압착된 정제는 결합제(예를 들면 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들면 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 생성될 수 있다. 성형 정제는 적절한 기기 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 주제의 조성물의 혼합물을 성형시켜 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 정제를 경질 젤라틴 캡슐 중에서 캡슐화시켜 생성된다(예, 과-캡슐화). 정제 및 기타 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 스코어링되거나 또는 코팅 및 외피, 예컨대 장용피 및 약학 제제 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 생성될 수 있다.

치료 방법

본원에 기재된 약학 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 대사 장애의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 약학 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료에 유용하다.

치료적 실패의 높은 발생률은 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서 장기간 고혈당증 관련된 합병증 또는 만성 손상(미세혈관 합병증, 예컨대 당뇨병성 신병증, 망막병증 또는 신경병증 및 거대혈관 합병증, 예컨대 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환 포함)의 높은 비율에 대한 주요 기여자이다. 그러므로, 개선된 안전성 프로파일을 동시에 나타내면서 혈당 조절에 관하여, 질병 수정 특징에 관하여 및 심혈관 이환률 및 사망률의 감소에 관하여 우수한 효능을 갖는 방법, 약제 및 약학 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 수요가 존재한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 또는 방법은 하기 중 하나 이상을 초래한다:

i. 대사 장애의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;

ii. 당뇨병의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;

iii. 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 혈당, 식후 혈장 혈당, 연속적으로 측정된 혈당 및/또는 당화 혈색소 HbA1c의 감소;

iv. 내당능 장애로부터 진행, 공복 혈당 장애 및/또는, 대사 증후군 및/또는 제2형 진성 당뇨병으로부터의 인슐린 저항성의 예방, 서행, 지연 또는 역전;

v. 진성 당뇨병의 혈관 및 비혈관 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태 또는 질환의 예방, 그의 진행의 서행 또는 그의 지연 또는 치료;

vi. 신장 기능 장애의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;

vii. 신장 기능 부전의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;

viii. 망막 혈관 질환의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;

ix. 체중 및/또는 체지방의 감소 또는 체중 및/또는 체지방 증가의 예방 또는 체중 및/또는 체지방 감소의 촉진;

x. 췌장 베타 세포의 퇴행의 예방 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포의 기능의 개선 및/또는 복원 및/또는 췌장 인슐린 분비의 기능의 복원;

xi. 이소성 지방의 비정상적 축적에 기인한 질환 또는 병태의 예방, 서행, 지연 또는 치료;

xii. 인슐린 민감도의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방,

xiii. 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및/또는 이식후 대사 증후군(PTMS)의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;

xiv. 미세혈관 및 거대혈관 질환 및 사례, 이식편 거부, 감염 및 사망을 포함한 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증의 예방, 지연 또는 감소;

xv. 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 병태의 치료;

xvi. 신장 결석의 치료 또는 예방; 및/또는

xvii. 저나트륨혈증의 치료.

일부 실시양태에서, 치료는 특히 제2형 진성 당뇨병의 대사 장애의 진행의 서행 또는 그의 지연 또는 치료를 초래한다.

일부 실시양태에서, 치료는 치료를 필요로 하는 환자에서, 특히 제2형 진성 당뇨병을 갖는 환자에서 혈당 조절의 개선을 초래한다.

일부 실시양태에서, 치료는 항당뇨 약물을 사용한 단일요법에도 불구하고 또는 2종의 항당뇨 약물을 사용한 조합 요법에도 불구하고, 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자에서 혈당 조절의 개선을 초래한다.

일부 실시양태에서, 치료는 혈당 저하 효과, 인슐린 수치에 대한 효과 또는 그의 조합을 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 임의의 유해한 사례 또는 유해한 증거의 낮은 발생률 없이 혈당 저하 효과, 인슐린 수치에 대한 효과 또는 그의 조합을 초래한다.

일부 실시양태에서, 치료는 처치 후 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간 또는 약 6 시간 초과에서 혈당 저하 효과를 초래한다. 일부 실시양태에서, 혈당 저하 효과는 1차 종점, 2차 종점, 3차 종점 또는 그의 조합을 측정하여 결정된다.

일부 실시양태에서, 1차 및 2차 종점은 처치의 1회 투여량의 투여 후 식전으로부터 식후 특정 시간에서 각각 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화이다. 일부 실시양태에서, 1차 및 2차 종점은 처치의 1회 투여량의 투여 후 식전으로부터 식후 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간 또는 약 6 시간 초과에서 각각 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화이다. 일부 실시양태에서, 1차 및 2차 종점은 처치의 1회 투여량의 투여 후 식전으로부터 식후 약 2 시간에서 각각 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화이다. 일부 실시양태에서, 1차 종점 및 2차 종점은 식전 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합과 비교한다.

일부 실시양태에서, 3차 종점은 투여후 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합의 농도 시간 곡선하 면적(AUC)으로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 3차 종점은 식사후 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합의 농도 시간 곡선하 면적(AUC)으로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 3차 종점은 투여후 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합의 AUC의 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간, 약 6.5 시간, 약 7 시간, 약 7.5 시간, 약 8 시간 또는 약 8 시간 초과로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 3차 종점은 식사후 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합의 AUC의 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간, 약 6.5 시간, 약 7 시간, 약 7.5 시간, 약 8 시간 또는 약 8 시간 초과로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 3차 종점은 식전 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합과 비교한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 혈당 저하 효과를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 혈당 저하 효과를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 감소되는 식후 혈장 혈당을 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 감소되는 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간, 약 6.5 시간, 약 7 시간, 약 7.5 시간, 약 8 시간 또는 약 8 시간 초과 식후 혈장 혈당을 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 감소되는 약 0.5 시간 내지 약 6 시간, 약 1 시간 내지 약 5 시간 또는 약 2 시간 내지 약 4 시간 식후 혈장 혈당을 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치의 혈당 저하 효과를 식전과 비교한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 증가된 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 증가된 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 증가되는 식후 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 증가되는 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간, 약 6.5 시간, 약 7 시간, 약 7.5 시간, 약 8 시간 또는 약 8 시간 초과 식후 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 증가되는 약 0.5 시간 내지 약 6 시간, 약 1 시간 내지 약 5 시간 또는 약 2 시간 내지 약 4 시간 식후 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치의 증가된 인슐린 수치는 식전과 비교한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 식전 수치로 더 빠른 속도로 되돌아가는 혈장 혈당 수치, 인슐린 수치 또는 그의 조합을 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 식전 수치로 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 더 빠르게 되돌아가는 혈장 혈당 수치, 인슐린 수치 또는 그의 조합을 초래한다.

일부 실시양태에서, 처치는 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 진성 당뇨병으로의 진행의 서행 또는 지연을 초래한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 진성 당뇨병의 합병증으로 이루어진 군으로부터의 병태 또는 장애의 예방, 진행의 서행, 그의 지연 또는 치료를 초래한다.

일부 실시양태에서, 처치는 치료를 필요로 하는 환자에서 체중 감소 또는, 체중 증가의 예방을 초래한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 우수한 약리학적 및/또는 약물동력학 및/또는 물리화학적 성질을 갖는, 대사 장애, 예컨대 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG) 및/또는 고혈당증의 유효한 치료를 초래한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 더 큰 장기간 내약성 및 부작용(예, 저 혈당, 췌장암, 아나필락시를 포함한 과민성 반응, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부 혈관염 및, 스티븐 존슨 증후군을 포함한 탈락 피부 병태; 간 효소 상승; 치명적 및 비치명적 출혈성 및 괴사성 췌장염을 포함한 급성 췌장염; 급성 신부전(때때로 투석을 필요로 함)을 포함한 신장 기능 악화; 심각한 및 무능력 관절통; 변비; 구토; 두통; 근육통; 사지 통증; 요통; 가려움증; 및/또는 유사물집증, 관절통, 젖산 산증, 비타민 B12 및 엽산 결핍증, 비인두염, 상기도 감염)의 감소된 위험과 함께 대사 장애, 예컨대 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG) 및/또는 고혈당증의 유효한 치료를 초래한다.

일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 임의의 하나의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용하여 얻은 처치보다 더 큰 당뇨병의 개선된 치료를 초래한다.

일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용하여 얻은 처치보다 더 큰 당뇨병의 개선된 치료를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 비구아니드의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용하여 얻은 처치보다 더 큰 당뇨병의 개선된 치료를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 SGLT2 억제제의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용하여 얻은 치료보다 더 큰 당뇨병의 개선된 치료를 초래한다.

일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 임의의 하나의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 우려를 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 비구아니드의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 SGLT2 억제제의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래한다.

일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 임의의 2 종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 DPP IV 억제제 및 비구아니드의 투여량은 각각의 DPP IV 억제제 및 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이며, SGLT2 억제제의 투여량은 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다.

일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제 중 임의의 2종의 조합을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다.

일부 실시양태에서, 치료는 당뇨병의 초기 또는 1차 치료이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 처치전 매우 온화한 혈당 상승을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 처치전 임의의 이전의 당뇨병 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 처치전 매우 온화한 혈당 상승을 가지며, 처치전 임의의 이전의 당뇨병 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 DPP IV 억제제, 비구아니드 또는 SGLT2 억제제 중 1종 또는 2종을 LDTD 또는 더 높은 투여량으로 사용한 처치 후 지속적인 혈당 상승을 갖는다.

본 개시내용은 본원에 개시된 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제의 사용이 일부 실시양태에서 혈당의 상당한 감소, 혈당의 온화한 상승을 갖는 대상체 중 혈당의 상당한 감소, 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 포함하나 이에 제한되지 않는 이로운 치료적 효과를 제공한다는 것을 인지한다.

또한, 본원에서는 일부 실시양태에서 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제를 포함하는 본원에 기재된 3종 저 투여량 병용 제제는 1회 제공된 각각의 개별적인 약물의 LDTD보다 더 큰 혈당의 감소를 제공한다는 것을 인지한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 70% DPP IV 억제제, 50% 비구아니드 및 70% SGLT2 억제제를 포함하는 3종 병용 제제는 1회 제공된 DPP IV 억제제의 LDTD 또는 비구아니드의 LDTD 또는 SGLT2 억제제의 LDTD보다 더 크거나 또는 실질적으로 더 큰 혈당 감소를 제공한다. 또 다른 예로서, 일부 실시양태에서, 50% DPP IV 억제제, 50% 비구아니드 및 50% SGLT2 억제제를 포함하는 3종 병용 제제는 1회 제공된 DPP IV 억제제의 LDTD 또는 비구아니드의 LDTD 또는 SGLT2 억제제의 LDTD보다 더 크거나 또는 실질적으로 더 큰 혈당 감소를 제공한다.

또한, 본원에서는 일부 실시양태에서 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제를 포함하는 본원에 기재된 3종 저 투여량 병용 제제는 1회 제공된 각각의 개별적인 약물의 LDTD의 2배보다 더 큰 혈당 감소를 제공한다는 것을 인지한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 70% DPP IV 억제제, 50% 비구아니드 및 70% SGLT2 억제제를 포함하는 3종 병용 제제는 1회 제공된 각각의 개별적인 약물의 LDTD의 2배보다 더 크거나 또는 실질적으로 더 큰 혈당 감소를 제공한다. 또 다른 예로서, 일부 실시양태에서 50% DPP IV 억제제, 50% 비구아니드 및 50% SGLT2 억제제를 포함하는 3종 병용 제제는 1회 제공된 각각의 개별적인 약물의 LDTD의 2배보다 더 크거나 또는 실질적으로 더 큰 혈당 감소를 제공한다.

추가적인 실시양태

실시양태는 하기 실시양태 1 내지 92를 포함한다.

실시양태 1. a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제;

b) 비구아니드; 및

c) 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제를 포함하며;

여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20-75%로 존재하는 약학 조성물.

실시양태 2. DPP IV 억제제가 글립틴인 실시양태 1의 약학 조성물.

실시양태 3. DPP-IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 실시양태 1 또는 2의 약학 조성물.

실시양태 4. DPP IV 억제제가 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 실시양태 1-3중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 5. DPP IV 억제제가 시타글립틴 포스페이트인 실시양태 4의 약학 조성물.

실시양태 6. 비구아니드가 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 실시양태 1-5 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 7. 비구아니드가 메트포르민 히드로클로라이드인 실시양태 6의 약학 조성물.

실시양태 8. 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 실시양태 6 또는 7의 약학 조성물.

실시양태 9. 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 실시양태 6 또는 7의 약학 조성물.

실시양태 10. SGLT2 억제제가 글리플로진인 실시양태 1-9 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 11. SGLT2 억제제가 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진(ASP-1941), 토포글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 조합인 실시양태 10의 약학 조성물.

실시양태 12. SGLT2 억제제가 다파글리플로진 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 조합인 실시양태 11의 약학 조성물.

실시양태 13. SGLT2 억제제가 다파글리플로진 수화물인 실시양태 12의 약학 조성물.

실시양태 14. SGLT2 억제제가 다파글리플로진 프로판디올 일수화물인 실시양태 13의 약학 조성물.

실시양태 15. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 75%인 실시양태 1-14 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 16. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 60% 내지 약 75%인 실시양태 1-14 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 17. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65% 내지 약 75%인 실시양태 1-14 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 18. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 70%인 실시양태 1-14 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 19. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 60%인 실시양태 1-14 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 20. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45% 내지 약 55%인 실시양태 1-14 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 21. DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%인 실시양태 1-18 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 22. DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎인 실시양태 18의 약학 조성물.

실시양태 23. DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%인 실시양태 1-15 또는 18-20 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 24. DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎인 실시양태 23의 약학 조성물.

실시양태 25. 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%인 실시양태 1-18 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 26. 비구아니드가 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 350 ㎎인 실시양태 25의 약학 조성물.

실시양태 27. 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%인 실시양태 1-15 또는 18-24 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 28. 비구아니드가 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 250 ㎎인 실시양태 27의 약학 조성물.

실시양태 29. SGLT2 억제제가 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%인 실시양태 1-15 또는 18-28 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 30. SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.5 ㎎인 실시양태 29의 약학 조성물.

실시양태 31. DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진인 실시양태 1의 약학 조성물.

실시양태 32. 시타글립틴의 투여량이 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 1.0 ㎎ 내지 약 3.75 ㎎인 실시양태 31의 약학 조성물.

실시양태 33. 시타글립틴의 투여량이 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량은 약 2.0 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎인 실시양태 31의 약학 조성물.

실시양태 34. 시타글립틴의 투여량이 약 10 ㎎ 내지 약 16.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 200 ㎎ 내지 약 325 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량은 약 2.0 ㎎ 내지 약 3.25 ㎎인 실시양태 31의 약학 조성물.

실시양태 35. 시타글립틴의 투여량이 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2 ㎎ 내지 약 3 ㎎인 실시양태 31의 약학 조성물.

실시양태 36. 시타글립틴의 투여량이 약 11.25 ㎎ 내지 약 13.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎인 실시양태 31의 약학 조성물.

실시양태 37. 시타글립틴의 투여량이 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 250 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.5 ㎎인 실시양태 31의 약학 조성물.

실시양태 38. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 40%인 실시양태 1-11 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 39. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 35%인 실시양태 1-11 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 40. SGLT2 억제제가 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%인 실시양태 38 또는 39의 약학 조성물.

실시양태 41. SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 1.65 ㎎인 실시양태 40의 약학 조성물.

실시양태 42. SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 3.3 ㎎인 실시양태 40의 약학 조성물.

실시양태 43. DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, SGLT2 억제제가 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진인 실시양태 38의 약학 조성물.

실시양태 44. 시타글립틴의 투여량이 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎인 실시양태 43의 약학 조성물.

실시양태 45. SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 1.5 ㎎ 내지 약 2.0 ㎎인 실시양태 44의 약학 조성물.

실시양태 46. SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 3.0 ㎎ 내지 약 4.0 ㎎인 실시양태 44의 약학 조성물.

실시양태 47. 시타글립틴의 투여량이 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 165 ㎎인 실시양태 40의 약학 조성물.

실시양태 48. SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 1.65 ㎎인 실시양태 44의 약학 조성물.

실시양태 49. SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 3.3 ㎎인 실시양태 44의 약학 조성물.

실시양태 50. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 30%인 실시양태 1-11 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 51. 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 22% 내지 약 28%인 실시양태 1-11 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 52. SGLT2 억제제의 투여량이 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%인 실시양태 50 또는 51의 약학 조성물.

실시양태 53. SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 1.25 ㎎인 실시양태 52의 약학 조성물.

실시양태 54. SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 2.5 ㎎인 실시양태 52의 약학 조성물.

실시양태 55. DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, SGLT2 억제제가 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진인 실시양태 51의 약학 조성물.

실시양태 56. 시타글립틴의 투여량이 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎인 실시양태 55의 약학 조성물.

실시양태 57. SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 1.0 ㎎인 실시양태 56의 약학 조성물.

실시양태 58. SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 2.0 ㎎인 실시양태 56의 약학 조성물.

실시양태 59. 시타글립틴의 투여량이 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 150 ㎎인 실시양태 55의 약학 조성물.

실시양태 60. SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 1.5 ㎎인 실시양태 59의 약학 조성물.

실시양태 61. SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 3.0 ㎎인 실시양태 59의 약학 조성물.

실시양태 62. (a), (b) 및 (c)가 1 제제로 제공되는 실시양태 1-61 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 63. (a), (b) 및 (c)가 각각 별도의 제제로 제공되는 실시양태 1-61 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 64. (a), (b) 및 (c) 중 2종이 1 제제로 제공되는 실시양태 1-61 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 65. 약학 조성물이 경구 투여용으로 적절한 실시양태 1-64 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 66. 약학 조성물이 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 실시양태 1-65 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 67. a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제;

b) 비구아니드; 및

여기서 (a) 및 (b)가 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)가 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물.

실시양태 68. DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎인 실시양태 67의 약학 조성물.

실시양태 69. 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎인 실시양태 67의 약학 조성물.

실시양태 70. SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎인 실시양태 67의 약학 조성물.

실시양태 71. SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎인 실시양태 67의 약학 조성물.

실시양태 72. DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 실시양태 67의 약학 조성물.

실시양태 73. 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 실시양태 67 또는 71의 약학 조성물.

실시양태 74. SGLT2 억제제가 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재하는 실시양태 67 또는 72-73 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 75. DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, SGLT2 억제제가 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진인 실시양태 67 또는 72-74 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 76. 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.5 ㎎인 실시양태 75의 약학 조성물.

실시양태 77. 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 5.0 ㎎인 실시양태 75의 약학 조성물.

실시양태 78. DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎인 실시양태 67 또는 72-74 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 79. 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎인 실시양태 67 또는 72-74 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 80. SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.5 ㎎인 실시양태 67 또는 72-74 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 81. SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 5.0 ㎎인 실시양태 67 또는 72-74 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 82. (a), (b) 및 (c)가 1 제제로 제공되는 실시양태 67-82 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 83. (a), (b) 및 (c)가 각각 별도의 제제로 제공되는 실시양태 67-82 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 84. (a), (b) 및 (c) 중 2종이 1 제제로 제공되는 실시양태 67-82 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 85. 약학 조성물이 경구 투여용으로 적절한 실시양태 67-84 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 86. 약학 조성물이 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 실시양태 67-85 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 87. 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 실시양태 67-86 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 88. 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 실시양태 67-86 중 임의의 하나의 약학 조성물.

실시양태 89. 실시양태 1-88 중 임의의 하나의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법.

실시양태 90. 대상체가 LDTD 또는 더 높은 투여량에서 DPP IV 억제제, 비구아니드 또는 SGLT2 억제제 중 1종 또는 2종을 사용한 처치 후 지속적인 혈당 상승을 갖는 실시양태 89의 방법.

실시양태 91. 약학 조성물의 투여가 당뇨병의 초기 또는 1차 치료인 실시양태 89의 방법.

실시양태 92. 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1-88 중 임의의 하나의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애, 예컨대 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만증, 대사 증후군, 신장 기능 부전, 임신성 당뇨병, 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및 이와 관련된 합병증 및 이식후 대사 증후군(PTMS) 및 이와 관련된 합병증의 개선, 그의 진행의 서행 또는 지연 방법.

본 개시내용은 하기 비제한적인 예에 의하여 추가로 이해될 것이다.

실시예

하기 기재된 실시예는 해당 기술분야의 기술자에게 청구된 실시양태의 생성 및 사용 방법의 기재 및 완전한 개시를 제시하고자 제공하며, 본원에 개시된 것의 범주를 제한하지 않는다. 해당 기술분야의 기술자에게 자명한 수정예는 하기 청구범위의 범주 내에 포함시키고자 한다.

실시예 1: 전혈 혈당( WBG ), 당화 혈색소( HbA1c ), 인슐린 및 크레아티닌 수치에 대한 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 SGLT2 억제제의 조합의 효과 실험

실험 설계: 식이 유발된 당뇨병의 주커(Zucker) 래트 모델(주커 당뇨병 지방 래트)을 사용하였다. 실험은 평형 무작위 실험이었다. 동물 10 마리를 각각의 4개의 처치군에 사용하였다. 처치는 21일의 처치를 포함하였다.

주요 실험 결과: 혈당(처치 이전 및 도중에 다수의 시점에서 측정함); HbA1c(처치 기간 종료전 및 종료시); 인슐린(처치 기간 종료전 및 종료시); 크레아티닌(처치 기간 종료전 및 종료시).

주커 당뇨병 지방(ZDF) 래트 10 마리를 각각의 4개의 상이한 처치군에 무작위로 할당하였다(표 6). 전혈 혈당 측정은 투여전 4일로부터 실시한 후, 8일이 될 때까지 매일 실시한 후, 감소된 빈도수로 실시하였다. HbA1c 및 크레아티닌의 측정은 투여 전날 실시한 후, 9일차 및 21일차에 실시하였다. 인슐린 측정은 투여 전날 실시한 후, 20일차에 실시하였다. 9일차에 비히클군에서 동물 1마리로부터 임상 화학적 샘플을 사용할 수 없어서 해당일에 크레아티닌 및 HbA1c에 대한 측정은 누락되었다.

방법

통계학적 분석

전혈 혈당, HbA1c 및 크레아티닌은 선형 혼합 모드(SAS/STAT 14.2에서 혼합된 proc)를 사용하여 각각 분석하였다. WBC의 경우, 실험 전체에 걸쳐 반복된 측정에 대한 비구조화된, 자가회귀, 교환 가능한 및 토플리츠(Toeplitz) 상관 구조는 아카이케(Akaike) 정보 기준 및 베이지안(Bayesian) 정보 기준을 사용하여 비교하였다. 토플리츠 상관 구조는 최선의 핏팅 구조로서 선택하였다. HbA1c 및 크레아티닌의 경우, 단 2회의 측정이 존재하였으므로 교환 가능한 구조를 사용하였다. 분모 자유도는 대상체간-대상체내 방법을 사용하여 계산하였다. 모델은 기준선 측정(투여전 가장 근접한 측정), 약물 처치의 유형, 시간 및 약물 처치와 시간 사이의 상호작용을 포함하였다. 각각의 약물에 대한 각각의 기간에서의 측정에 대한 한계 평균(95% 신뢰 구간)을 추정하였으며, 시간에 대한 측정에서 전체 한계 평균(95% 신뢰 구간)은 각각의 측정 기간에서 상이한 양의 시간을 반영하는 가중치를 사용하여 추정하였다(각각의 측정은 선행 측정 후 모든 시간을 나타내는 것으로 추정함). 처치 사이의 전체 차이의 우도 비율 테스트를 초기에 사용하였으며, 유의성(p<0.05)인 경우 처치의 각각의 조합 사이의 차이에 대하여 테스트하였다.

인슐린의 경우, 기준선 측정 및 20일차 측정을 사용하였으므로, ANCOVA 접근법(기준선 값을 공변량으로서 사용한 선형 회귀)을 사용하여 처치 사이의 측정에서의 차이에 대하여 테스트하였다. 기준선 값 및 처치 사이의 상호작용을 테스트하였으나, 상호작용의 증거가 없었으므로 주요 효과는 유지되었다.

선형 혼합 모델 및 ANCOVA 모델의 강건성에 대하여 테스트하기 위하여, 전체 실험 기간 전반에 걸쳐 측정의 가중 한계 평균에 대한 부트스트랩 95% CI(백분위수 방법) 또는 2,000회 반복을 사용한 단일 결과 측정을 추정하였다. 부트스트랩 샘플링은 처치 유형에 의한 계층화로 개개의 동물에 대하여(완전 측정을 사용함) 실시하였다.

결과

WBG(p<0.001, 표 7)의 1차 결과 및 HbA1c(p<0.0001, 표 8), 인슐린(p<0.0001, 표 9) 및 혈청 크레아티닌(p<0.0001, 표 10)의 2차 결과에 대한 처치 사이의 전체 차이가 존재하는 것으로 밝혀졌다.

WBG의 경우, 조성물 A(p<0.0001) 및 조성물 B(p=0.0026) 군은 투여후 측정 기간 전반에 걸쳐 상당하게 감소되었다. 조성물 A는 비히클에 비하여 WBG를 205 ㎎/㎗ 감소시켰으며, 조성물 B는 비히클에 비하여 WBG를 47 ㎎/㎗ 감소시켰다. 시간 및 처치 사이의 상당한 상호작용이 존재하였으며(p<0.0001), WBG는 조성물 B를 제외하고 대부분의 처치에서 소량으로 증가되었다(도 1). 조성물 B는 투여 직후(1일차) 기타 처치와 유사한 WBG를 가졌으나, 그 후 감소되고, 나머지 실험 기간 동안 더 낮게 유지되었다.

실험 군 사이의 차이에 대한 증거는 실험 전반에 걸쳐 HbA1c에서 발견되었으며(p<0.0001, 표 9), 조성물 A(p<0.0001) 및 조성물 B(p<0.0001)는 비히클 및 모든 기타 약물 조합보다 더 낮은 HbA1c을 가졌다(p<0.001). 조성물 A 군에서의 HbA1c의 추정된 전체 수치(4.75)는 조성물 B(5.83, p<0.0001)보다 절대적으로 1.1% 더 낮은 것으로 추정되었다. 실험의 시간 경과에 대한 HbA1c 수치는 처치 사이에서 변경되었다(도 2, 상호작용: p<0.0001). 조성물 A 군에서의 HbA1c는 기준선과 거의 동일하게 유지되었다. HbA1c는 시간 경과에 따라 조성물 B에서 증가되었으나, 기타 처치 정도로 증가되지는 않았다.

인슐린 측정은 비히클보다 20일에 더 높은 인슐린 수치를 갖는 조성물 A(p<0.0001) 및 조성물 B(p=0.0054)를 사용한 처치(p<0.0001, 표 10) 사이에서 유의적으로 상이하였으며, 비히클 및 1K-MET(p=0.2955) 사이의 차이의 증거는 존재하지 않았다. 조성물 A 군은 20일차까지 10,186(pg/㎖)의 추정된 평균을 달성하였으며, 이는 조성물 B(5,259 pg/㎖)보다 유의적으로 더 컸다(p<0.0001).

처치군 사이에는 평균 크레아티닌 수치에서 유의적인(p<0.0001) 차이가 존재하였다. 조성물 A p<0.0001) 및 조성물 B(p=0.0082) 군에서의 크레아티닌 수치는 비히클 군보다 더 낮았다. 조성물 A 군은 조성물 B 군(0.75 ㎎/㎗)보다 크레아티닌(0.69 ㎎/㎗)의 유의적으로 더 낮은(p<0.001) 수치를 가졌다. 크레아티닌 수치는 실험 전반에 걸쳐 조성물 A 및 조성물 B 군에서 유사하였으며, 기타 실험 군에서는 수치가 증가되었다(도 3).

조성물 A 및 조성물 B 군 둘다는 대조군에 비하여 더 낮은 WBC, HbA1c, 크레아티닌 및 더 높은 인슐린 수치를 나타냈다. 다른 한편으로, 1K-MET 군은 대조군에 비하여 모든 측정에 대하여 본질적으로 차이가 없는 것으로 나타났다.

ULD 조성물 A 및 B는 혈당 및 HbA1c를 감소시켰으며, 이는 초저 투여량에서 잠재적인 치료 효과를 시사한다. ULD 조성물 A 및 B는 인슐린의 감소를 방지하거나 또는 감소시켰으며, 이는 초저 투여량에서 보존된 췌장 베타 세포 기능을 시사한다. 유사하게, ULD 조성물 A 및 B는 크레아티닌의 증가를 방지하거나 또는 감소시켰으며, 이는 초저 투여량에서 보존된 신장 기능을 시사한다. SGLT-2 길항제를 포함하는 3중 ULD 조합의 효과는 SGLT-2 길항제를 포함하지 않는 ULD 조합의 것보다 더 컸으며, 이는 약물 특이성 처치 이득을 시사한다. SGLT-2 길항제를 함유하는 3중 ULD 조합의 효과는 표준 투여량의 메트포르민의 것보다 더 컸다. 모든 결과에 대한 조성물 A의 효과는 조성물 B보다 더 컸으며, 이는 ULD 엠파글리플로진에 비하여 ULD 다파글리플로진의 효과에서의 차이를 나타낸다.

실시예 2. 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서 혈당 및 인슐린 프로파일의 분석

본 실험의 목적은 진성 당뇨병을 갖는 환자에서 조성물 A의 약물력학(혈당 저하 효과) 및 내약성을 평가하기 위함이다.

본 실험에서, 치료받은 적이 없거나, 인슐린 및 글루카곤 유사 펩티드-1 유사체를 제외한 1종의 혈당 저하 치료 유형만으로 이전에 치료받거나 또는 현재 치료 중인 제2형 당뇨병을 갖는 성인 환자 30명(여성 23명 및 남성 7명)을 도 5에 도시된 바와 같은 기간 사이에 1 주 휴약기와 함께 3 처치, 3 시퀀스, 3 기간, 교차 실험으로 플라시보 또는, 350 ㎎의 메트포르민, 17.5 ㎎의 시타글립틴 및 2.5 ㎎의 다파글리플로진을 포함하는 조성물 A를 투여하도록 무작위로 나누었다. 1차 및 2차 종점은 처치의 1회 투여량의 투여 후 식전으로부터 2 시간(h) 식후에 각각 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화이었다. 3차 결과는 식사후의 혈장 혈당 및 혈청 인슐린 농도-시간 곡선하 면적(AUC)의 120 분 및 210 분 및, 투여후의 혈장 혈당 및 혈청 인슐린 농도-시간 곡선하 면적(AUC)의 120 분 및 240 분이었다. 실험 처치의 1회 투여량의 투여 후 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 시간의 시점에서 식전으로부터 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서 평균 절대 변화에서의 실험군 사이의 차이를 측정하기 위하여 애드 혹(ad hoc) 분석을 수행하였다.

참여하는 환자는 스크리닝 방문전 24 시간 및 실험 방문전 7 일 동안 및 실험 종료 때까지 어떠한 혈당 저하 요법의 복용을 자제하였다. 실험 방문 동안, 무작위 처치의 1회 투여량의 투여 전 및 처치 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 시간의 시점에서 참여자에게서 혈액 샘플을 채혈하였다. 참여자는 채혈 0.5 시간 후 즉시 표준 식사(550 kcal; 55% 탄수화물, 15% 단백질 및 30% 지방으로 이루어짐)를 소비하였다. 혈장 혈당 및 혈청 인슐린의 측정은 검증된 방법에 의하여 모든 샘플에 수행하였다. 혈장 혈당을 측정하였다.

방법

통계학적 분석

각각의 처치군에 대한 데이타를 푸울링하였다. 일원 분산 분석(ANOVA)은 1차(식전으로부터 2 h 식후에서 혈장 혈당에서의 평균 절대 변화) 및 2차 종점(식전으로부터 2 h 식후에서 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화)에서의 처치 사이의 차이를 SPSS 버젼 17.0을 사용하여 수행하였다. 사후 다중 쌍별 비교는 투키(Tukey) 테스트를 사용하여 실시하였다. 혈당 및 인슐린 식사후의 AUC_120min 및 AUC_210min 및 투여후 AUC_120min 및 AUC_240min는 표준 사다리꼴법을 사용하여 계산하였다. 윈논린(WinNonlin) 버젼 8.2를 사용하여 실험 처치의 쌍을 비교하고, 시퀀스 및 기간 효과를 추정하였다. R 통계 프로그래밍 버젼 3.6.1을 사용한 애드 혹 분석을 수행하여 실험 처치의 1회 투여량의 투여 후 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 시간의 시점에서 식전 농도(0.5 h 채혈 시점)로부터의 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화에서의 실험군 사이의 차이를 측정하였다. p값<0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.

결과

기준선 특징을 하기 표 13에 요약한다. 제2형 당뇨병을 갖는 환자 30명을 실험에 동원하였다. 참여한 환자에서 기준선 혈장 당화 혈색소(HBA1c) 및 공복 혈장 혈당은 각각 ≥6.1% 내지 ≤11.9% 및 >119 내지 260 ㎎/㎗ 범위내이었다(표 13).

효능에 관하여, 1차 종점(p<0.05, 표 14) 및 2차 종점(p<0.05, 표 15)에 대한 처치 및 3차 결과(p<0.05, 표 16)에서 전체적인 통계적 유의성이 있었다.

안전성 및 내약성에 관하여, 유해 사례는 제2형 당뇨병을 가진 환자(n=30)에서 플라시보 또는 조성물 A의 1회 투여량의 투여와 관련되지 않았다.

혈장 혈당에 대한 효과

혈장 혈당의 시간 경과: 조성물 A 및 플라시보의 1회 투여 후 혈장 혈당의 시간 경과는 도 6에 제시한다. 플라시보 군에서, 혈장 혈당은 표준 식사 후 예상되는 바와 같이 식전 농도에 대하여 58 ㎎/㎗ 증가되었으며, 이는 1.5 h 시점(1 h 식후)에서 피크를 이룬 후, 혈장 혈당은 4 h 채혈 시점에서 대략 식전 농도로 점진적으로 감소되기 시작하였다. 대조적으로 조성물 A 군에서, 혈장 혈당은 식전 농도에 대하여 평균 10.1 ㎎/㎗ 증가된 후(1.5 h 채혈 시점에서 달성됨), 혈장 혈당은 최종 채혈 시점(4 h)까지 꾸준히 감소되었다. 플라시보와는 대조적으로, 조성물 A 군에서, 혈장 혈당은 조성물 A에서 약 45 분 동안 식전 농도보다 높게 유지되었으며, 그 후 나머지 채혈 시점(2, 2.5, 3, 3.5 및 4 h) 동안 식전 농도보다 더 낮게 유지되었다.

1차 종점: 1차 종점은 식전으로부터 2 h 식후 혈장 혈당(2 h PPG)에서의 평균 절대 변화이었다. 조성물 A는 플라시보에 비하여 상기 종점에서 혈당의 혈장 농도를 크게 감소시켰다(표 14 및 도 6). 조성물 A 및 플라시보 군 사이의 식전으로부터 2 h PPG에서의 평균 절대 변화의 차이는 -61.7 ㎎/㎗이었으며, 이는 통계적으로 유의성이 있다(p=5.0×10^-9, 표 14).

애드 혹 분석: 조성물 A는 하기 표 17에서 알 수 있는 바와 같이 플라시보에 비하여 전체 1-4 h 샘플링 윈도우에 걸쳐 상당히 더 낮은 혈장 혈당을 달성하였다. 조성물 A 및 플라시보 군 사이의 1 내지 4 h 투여후 시점에서 식전으로부터 혈장 혈당에서의 평균 절대 변화의 차이는 통계적 유의성이 있었다(표 17). 상기 시간 간격(1-4 h 투여후)에 걸쳐 조성물 A 및 플라시보 군 사이의 식전으로부터 혈장 혈당에서의 평균 절대 변화의 차이는 -24.1 내지 -64.7 ㎎/㎗ 범위내이었다(표 17). 조성물 A의 혈당 저하 효과는 2.5 h 채혈 시점에서 피크를 이루었으며, 최종 샘플링 채혈 시점 때까지 유지되었다(표 17).

혈청 인슐린에 대한 효과

혈청 인슐린의 시간 경과: 조성물 A 및 플라시보 군에서의 혈청 인슐린의 시간 경과는 도 7에서 알 수 있는 바와 같이 대체로 유사하였다. 두 군 모두에서, 혈청 인슐린은 표준 식사 후 다소 유사한 농도로 증가 및 감소되었다(도 7). 중요한 점은 두 군 모두에서 혈청 인슐린은 4 h 시점까지 식전 농도로 회복되지 않았다.

2차 종점: 2차 종점은 식전으로부터 2 h 식후 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화이었다. 조성물 A는 플라시보에 비하여 상기 시점에서 혈청 인슐린에 대한 효과가 없었다(p=0.6, 표 15 및 도 7).

애드 혹 분석: 조성물 A 및 플라시보 군 사이에서 식전으로부터 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화의 차이는 하기 표 18에서 알 수 있다.

3차 결과: 조성물 A는 플라시보에 비하여 전체 혈액 샘플링 윈도우에 걸쳐 혈장 혈당의 상당히 더 낮은 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 달성하였다. 표 16 참조. 조성물 A는 플라시보와 유사한 혈청 인슐린의 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 달성하였다. 표 16 참조.

상기 데이타는 조성물 A가 상당한 혈당 저하 효과를 가지며, 제2형 당뇨병을 가진 남성 및 여성 환자에서 1회 투여량 투여 후 임의의 유해한 사례와 관련되어 있지 않다는 것을 나타낸다.

실시예 3. 비교기 분석

공개된 실험에 기초한 단일요법의 1회 투여 후 혈장 혈당의 시간 경과를 조성물 A와 비교하였다.

하기 표 23은 조성물 A에 비하여 1회 단독요법의 다양한 투여량에서 플라시보에 대하여 조절된 식전으로부터 혈장 혈당에서의 변화율을 나타낸다.

도 8에서 알 수 있는 바와 같이, 평균 2 h 식후 혈당(PPG) vs 플라시보(180 min)에서의 차이는 ~1 mmol/ℓ이다. 기준선(공복 PG)은 조성물 A에 비하여 훨씬 더 낮았다(시타글립틴 100 ㎎에서 약물 미투여). 시타글립틴 및 플라시보 사이의 최대 차이는 ~1.5 mmol/ℓ의 120 min 투여후(90 min 식사후)이다. 최대 PPG 및 혈청 인슐린은 ~1 h 투여후(0.5 h 식사후)에서 달성되었다.

본 개시내용의 바람직한 실시양태를 본원에서 제시 및 기재하였으나, 그러한 실시양태는 단지 예시를 위하여 제공된다는 점은 해당 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 다양한 수정예, 변경예 및 치환예는 본 개시내용으로부터 벗어남 없이 해당 기술분야의 기술자에게 발생될 것이다. 본원에 기재된 본 개시내용의 실시양태에 대한 다양한 대체예는 본 개시내용을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 개시내용의 범주를 정의하며, 그러한 청구범위 및 그의 균등예의 범주 내의 방법 및 구조는 이에 의하여 포함하고자 한다.

Claims

a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제;
b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드;
c) 저 투여량, 치료적 유효량의 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제; 및
d) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며,
여기서 (a), (b) 및 (c)가 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20-75%로 존재하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, SGLT2 억제제가 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 1.0 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 2.0 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎인 약학 조성물.
제1항에 있어서, (a) 및 (b)가 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)가 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물.
제5항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎인 약학 조성물.
제5항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎인 약학 조성물.
제5항에 있어서, SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎인 약학 조성물.
제5항에 있어서, SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎인 약학 조성물.
제5항에 있어서, DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 약학 조성물.
제5항에 있어서, 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 약학 조성물.
제5항에 있어서, SGLT2 억제제가 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재하는 약학 조성물.
제5항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, SGLT2 억제제가 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진인 약학 조성물.
제13항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.5 ㎎인 약학 조성물.
제13항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 5.0 ㎎인 약학 조성물.
제5항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎인 약학 조성물.
제5항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎인 약학 조성물.
제5항에 있어서, SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.5 ㎎인 약학 조성물.
제5항에 있어서, SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 5.0 ㎎인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여용으로 적절한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 약학 조성물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 약학 조성물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제;
b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드;
c) 저 투여량, 치료적 유효량의 아형 2 나트륨-글루코스 수송 단백질(SGLT2) 억제제; 및
d) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며,
여기서 (a) 및 (b)가 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)가 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물.
제29항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎인 약학 조성물.
제29항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎인 약학 조성물.
제29항에 있어서, SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎인 약학 조성물.
제29항에 있어서, SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎인 약학 조성물.
제29항에 있어서, DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 약학 조성물.
제29항에 있어서, 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 약학 조성물.
제29항에 있어서, SGLT2 억제제가 SGLT2 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재하는 약학 조성물.
제29항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, SGLT2 억제제가 다파글리플로진인 약학 조성물.
제29항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, SGLT2 억제제가 엠파글리플로진인 약학 조성물.
제37항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.5 ㎎인 약학 조성물.
제29항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎인 약학 조성물.
제29항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎인 약학 조성물.
제29항에 있어서, SGLT2 억제제가 다파글리플로진이며, 다파글리플로진의 투여량이 약 2.5 ㎎인 약학 조성물.
제29항에 있어서, SGLT2 억제제가 엠파글리플로진이며, 엠파글리플로진의 투여량이 약 5.0 ㎎인 약학 조성물.
제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 적절한 약학 조성물.
제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 약학 조성물.
제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
제29항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 약학 조성물.
제29항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 약학 조성물.
제29항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
제29항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
제29항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
a) 약 17.5 ㎎의 시타글립틴;
b) 약 350 ㎎의 메트포르민;
c) 약 2.5 ㎎의 다파글리플로진; 및
d) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
의 조합을 포함하는 약학 조성물.
제53항에 있어서, 조합이 상승작용적인 약학 조성물.
제53항 또는 제54항에 있어서, 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 약학 조성물.
제53항 또는 제54항에 있어서, 경구 투여용으로 적절한 약학 조성물.
제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 약학 조성물.
제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 약학 조성물.
제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
a) 약 17.5 ㎎의 시타글립틴;
b) 약 350 ㎎의 메트포르민;
c) 약 5.0 ㎎의 엠파글리플로진; 및
d) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
의 조합을 포함하는 약학 조성물.
제62항에 있어서, 조합이 상승작용적인 약학 조성물.
제62항 또는 제63항에 있어서, 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 약학 조성물.
제62항 또는 제63항에 있어서, 경구 투여용으로 적절한 약학 조성물.
제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 약학 조성물.
제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 약학 조성물.
제62항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물;
b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물;
c) 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎의 다파글리플로진 또는 그의 염 또는 수화물; 및
d) 하나 이상의 부형제
로 이루어지는 상승작용적인 초저 투여량의 항당뇨 약물 조합.
제71항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 조합.
제71항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 조합.
제71항에 있어서, 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 조합.
a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물;
b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물;
c) 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎의 엠파글리플로진 또는 그의 염 또는 수화물; 및
d) 하나 이상의 부형제
로 이루어지는 상승작용적인 초저 투여량의 항당뇨 약물 조합.
제75항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 조합.
제75항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 조합.
제75항에 있어서, 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 조합.
제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법.
제79항에 있어서, DPP IV 억제제, 비구아니드 또는 SGLT2 억제제 중 1종 또는 2종을 LDTD 또는 더 높은 투여량으로 사용한 치료 후에 대상체가 지속적인 혈당 상승을 갖는 것인 치료 방법.
제79항에 있어서, 약학 조성물의 투여가 당뇨병의 초기 또는 1차 치료인 치료 방법.
대사 장애의 개선, 진행 지연, 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애의 개선, 진행 지연, 또는 지연 방법으로서, 상기 대사 장애는 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만증, 대사 증후군, 신장 기능 부전, 임신성 당뇨병, 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및 이와 관련된 합병증 또는 이식후 대사 증후군(PTMS) 및 이와 관련된 합병증을 포함하는 것인 방법.
a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물;
b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물;
c) 약 2.25 ㎎ 내지 약 2.75 ㎎의 다파글리플로진 또는 그의 염 또는 수화물; 및
d) 하나 이상의 부형제
로 이루어지는 상승작용적인 초저 투여량의 항당뇨 약물 조합을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법.
제83항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 치료 방법.
제83항에 있어서, 조합이 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 치료 방법.
제83항에 있어서, 조합이 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 치료 방법.
a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물;
b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물;
c) 약 4.5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎의 엠파글리플로진 또는 그의 염 또는 수화물; 및
d) 하나 이상의 부형제
로 이루어지는 상승작용적인 초저 투여량의 항당뇨 약물 조합을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법.
제87항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 치료 방법.
제87항에 있어서, 조합이 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 치료 방법.
제87항에 있어서, 조합이 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 치료 방법.