KR20220004026A - 저 투여량 3종 병용 제제 - Google Patents

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앤서니 로저스
스테판 맥마혼
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더 조지 인스티튜트 포 글로벌 헬스
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Abstract

본원에는 a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제, 예컨대 시타글립틴, b) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 c) 술포닐우레아, 예컨대 글리메피리드를 포함하며, DPPIV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 각각은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20-75%로 존재하는, 당뇨병을 포함한 대사 장애의 치료에 유용한 약학 조성물이 제공된다.

Description

저 투여량 3종 병용 제제
교차 참조
본원은 2019년 3월 25일자로 출원된 미국 가출원 제62/823,575호의 이득을 청구하며, 이는 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
진성 당뇨병(DM)은 흔하게는 당뇨병으로 불리는데, 이는 장기간에 걸쳐 혈당 수치가 높은 대사 장애의 한 군이다. 높은 혈당의 증상은 잦은 배뇨, 증가된 갈증 및 증가된 배고픔을 포함한다. 치료하지 않고 방치할 경우 당뇨병은 많은 합병증을 유발할 수 있다.
본원에는 특정한 실시양태에서 a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 비구아니드; c) 술포닐우레아; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%로 존재하는 약학 조성물을 제공한다. 본원에는 특정한 실시양태에서 a) DPP IV 억제제; b) 비구아니드; c) 술포닐우레아; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제로 본질적으로 이루어지며; 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%로 존재하는 약학 조성물이 제공된다. 본원에는 특정한 실시양태에서 a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 비구아니드; c) 술포닐우레아; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 (a) 및 (b) 각각에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 제공된다. 본원에는 특정한 실시양태에서 a) DPP IV 억제제; b) 비구아니드; c) 술포닐우레아; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제로 본질적으로 이루어지며; 여기서 (a), (b) 및 (c)는 (a) 및 (b) 각각에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 글립틴이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리시클아미드(톨헥사미드), 메타헥사미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 250 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.7 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 16.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 325 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.65 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.6 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 11.25 ㎎ 내지 약 13.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 250 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.33 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 165 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.33 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.3 ㎎ 내지 약 0.4 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 22% 내지 약 28%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 125 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) 술포닐우레아로서 글리메피리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.3 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)는 각각 별도의 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c) 중 2종은 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다.
본원에는 특정한 실시양태에서 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 개시된 약학 조성물 중 임의의 하나를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료는 대사 장애, 예컨대 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만증, 대사 증후군, 신장 기능 부전, 임신성 당뇨병, 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및 이와 관련된 합병증 및 이식후 대사 증후군(PTMS) 및 이와 관련된 합병증의 개선을 초래하거나, 그의 진행을 서행시키거나 또는 그를 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물의 (a), (b) 및 (c) 중 임의의 하나의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 투여로 얻은 것보다 더 큰 대사 장애의 개선을 초래하거나, 그의 진행을 서행시키거나 또는 그를 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물의 (a), (b) 및 (c) 중 임의의 하나의 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)을 사용한 치료와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 당뇨병의 초기 또는 1차 치료이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 이전에 어떠한 당뇨병 요법도 받지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전 당뇨병 요법을 받으며, 본원에 개시된 제제를 사용한 치료는 2차 또는 유지 치료이다.
본원에는 특정한 실시양태에서 a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드; c) 저 투여량, 치료적 유효량의 술포닐우레아; 및 d) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%로 존재하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 글립틴이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리시클아미드(톨헥사미드), 메타헥사미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 250 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 16.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 325 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.65 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.6 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 11.25 ㎎ 내지 약 13.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 250 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.33 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.3 ㎎ 내지 약 0.4 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 165 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.33 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 22% 내지 약 28%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.3 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.
본원에는 특정한 실시양태에서 a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드; c) 저 투여량, 치료적 유효량의 술포닐우레아; 및 d) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a) 및 (b)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재한다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.
본원에는 특정한 실시양태에서 a) 약 17.5 ㎎의 시타글립틴; b) 약 350 ㎎의 메트포르민; c) 약 0.5 ㎎의 글리메피리드; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제의 조합을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조합은 상승작용이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.
본원에는 특정한 실시양태에서 a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물; b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물; c) 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎의 글리메피리드 또는 그의 염 또는 수화물; 및 d) 적어도 1종의 부형제로 이루어진 상승작용, 초저 투여량, 항당뇨 약물 조합이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조합은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 조합은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.
본원에는 특정한 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 DPP IV 억제제, 비구아니드 또는 술포닐우레아 중 1종 또는 2종으로 LDTD 또는 더 높은 투여량에서 치료 후 지속적인 혈당 상승을 갖는다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 투여는 당뇨병의 초기 또는 1차 치료이다.
본원에는 특정한 실시양태에서 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만증, 대사 증후군, 신장 기능 부전, 임신성 당뇨병, 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및 이와 관련된 합병증 또는 이식후 대사 증후군(PTMS) 및 이와 관련된 합병증을 포함하는 대사 장애의 개선, 그의 진행을 서행 또는 대사 장애를 지연시키는 방법을 제공된다.
본원에는 특정한 실시양태에서 a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물; b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물; c) 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎의 글리메피리드 또는 그의 염 또는 수화물; 및 d) 적어도 1종의 부형제로 이루어진 상승작용, 초저 투여량, 항당뇨 약물 조합을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조합은 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, a), b) 및 c)의 조합은 상승작용 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 조합은 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다.
도 1은 조성물 A I상 임상 시험의 실험 설계를 도시한다.
도 2는 교차 실험에서 제2형 당뇨병을 가진 환자(n=30)에서 플라시보 및 조성물 A의 1회 투여량의 투여 전 및 후 혈당의 혈장 농도의 시간 경과(평균 및 표준 오차)를 예시한다.
도 3은 교차 실험에서 제2형 당뇨병을 갖는 환자(n=30)에서 플라시보 및 조성물 A의 1회 투여량의 투여 전 및 후 인슐린의 혈청 농도의 시간 경과(평균 및 표준 오차)를 예시한다.
도 4는 혈장 혈당(PG)에 대한 시타글립틴 100 ㎎의 1회 투여량의 효과 그래프를 예시한다.
본원에는 특정한 실시양태에서 저 투여량, 치료적 유효량의 DPP IV 억제제(예, 시타글립틴), 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드(예, 메트포르민) 및 저 투여량, 치료적 유효량의 술포닐우레아(예, 글리메피리드)를 포함하는 당뇨병 치료를 위한 약학 조성물이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 성분에 대한 투여량은 당뇨병의 치료를 위하여 승인된 최저 투여량보다 적다. 일부 실시양태에서, 저 투여량은 단일요법으로서 치료적 효과를 생성하지 않거나 또는 본질적으로 생성하지 않는다.
본 개시내용은 본원에 명시된 저 투여량 조합 요법의 기술적 효과를 인지한다. 놀랍게도, 저 투여량의 DPP IV 억제제(예, 시타글립틴), 저 투여량의 비구아니드(예, 메트포르민) 및 저 투여량의 술포닐우레아(예, 글리메피리드)의 조합은 등가의 투여량에서 단일요법으로서 투여되는 임의의 개개의 성분의 효과보다 더 큰 치료적 효과를 생성한다. 일부 사례에서, 개개의 성분은 단일요법으로서 투여시 등가의 투여량에서 치료적 효과를 생성하지 않거나 또는 본질적으로 생성하지 않는다.
각각의 성분의 저 투여량의 사용은 이득을 보유 또는 개선하면서 음성 부작용을 방지 또는 향상시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 이로운 효과를 초래한다. DPP IV 억제제(예, 시타글립틴), 비구아니드(예, 메트포르민) 및 술포닐우레아(예, 글리메피리드)의 공지의 부작용은 배탈, 구역 및 저 혈당을 포함한다. 장기간 부작용은 또한 비타민 B12의 감소된 흡수 및 젖산 산증을 포함한다. 상기 부작용의 감소는 치료적 효과를 개선시키기 위하여 환자의 수용 상태를 증가시키며, 조합 요법의 조기 도입을 가능케 한다. 본원에는 한 측면에서 당뇨병의 초기 또는 1차 치료를 포함한 당뇨병의 치료를 위한 저 투여량 조합 조성물이 기재되어 있다.
특정 용어
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 반대로 명시되지 않는다면, 하기 용어는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
본원에서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는다면 복수형을 포함한다. 그래서, 예를 들면, "약제"는 복수개의 상기 약제를 포함하며, "조성물"에 대한 언급은 하나 이상의 조성물(또는 복수개의 조성물) 및 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 그의 등가의 것 등의 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학식에 대하여 범위를 사용할 경우, 본원의 범위 및 구체적인 실시양태의 모든 조합 및 하위조합도 포함시키고자 한다. 수치 또는 수치 범위를 언급시 용어 "약"은 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험 변동성 내에서(또는 통계적 실험 오차 내에서)의 근사치를 지칭하며, 그리하여 일부 실시양태에서 수치 또는 수치 범위는 명시된 수치 또는 수치 범위의 1% 및 10% 사이에서 변동된다. 용어 "포함하는"(및 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함된"과 같은 관련 용어)은 기타 특정한 실시양태에서 예를 들면 본원에 기재된 물질의 임의의 조성, 조성물, 방법 또는 프로세스 등이 기재된 특징"으로 이루어지거나" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 것을 배제하지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용되는 염은 미국 식품의약국이 사용 승인한 형태이다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하며, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등으로 형성되는 염을 지칭한다. 또한, 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸2산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 형성된 염이 포함된다. 그래서, 예시의 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트도 고려된다(예를 들면 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다). 염기성 화합물의 산 부가 염은 일부 실시양태에서 염은 숙련된 기술자에게 익숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성하기 위하여 유리 염기 형태를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜 생성된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 생성된다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 일부 실시양태에서 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토 금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유래한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유래한 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 문헌[Berge et al., 상동]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, "수화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 함유하는 화합물이며, 일부 실시양태에서 물을 사용한 결정화 프로세스 중에 형성된다. 수화물은 미국 식품의약국이 승인한 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 수화물을 포함하는 것을 의미한다.
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용되는"은 본원에 사용된 바와 같이 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 대한 지속적인 해로운 효과를 갖지 않는다는 것을 의미한다.
용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 본원에 사용된 바와 같이 일부 실시양태에서 생물학적 작용의 원하는 부위에 화합물 또는 조성물을 전달할 수 있기 위하여 사용되는 방법을 지칭한다. 상기 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 해당 기술분야의 기술자는 본원에 기재된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술과 익숙하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
용어 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 강의 임의의 구성원: 사람, 사람을 제외한 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 측면에서, 포유동물은 사람이다. "대상체", "환자" 또는 "개체" 중 어느 것도 전문 의료진의 중재를 필요로 하거나 또는 필요로 하지 않는 것으로 간주하여야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화" 또는 "향상"은 본원에 번갈아 사용된다. 상기 용어는 항당뇨병 효과, 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함하나 이에 제한되지 않는 이로운 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이득" 또는 "항당뇨병 효과"는 치료되는 기저 장애의 근절 또는 향상을 의미한다. 치료적 이득은 환자가 일부 실시양태에서 기저 장애를 앓고 있음에도 불구하고, 개선이 환자에서 관찰되도록 기저 장애(예, 고혈당증, 다뇨증, 다음다갈증, 다식증, 당뇨병성 피부증후군 등에서의 개선)와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 향상으로 달성된다. 또한, 치료적 이득은 기저 장애(예, 심혈관 질환)와 관련된 합병증 중 하나 이상의 근절 또는 향상으로 달성된다. 예방적 이득의 경우, 상기 질환의 진단이 일부 실시양태에서 이루어지지는 않더라도 조성물은 일부 실시양태에서 특정 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여한다.
용어 "당뇨병" 및 "진성 당뇨병"은 본원에서 번갈아 사용된다. 상기 용어는 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 진성 당뇨병의 합병증 및 이웃하는 질환 상태를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 당뇨병 또는 진성 당뇨병(DM)은 장기간에 걸쳐 높은 혈당 수치가 존재하는 대사 장애의 군을 지칭한다.
3종 조성물
본원에는 (a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
본원에는 (a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
본원에는 a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 비구아니드; 및 c) 술포닐우레아를 포함하며, 여기서 (a) 및 (b)는 각각의 (a) 및 (b)에 대한 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
본원에는 a) DPP IV 억제제; b) 비구아니드; 및 c) 술포닐우레아로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (a) 및 (b)는 각각의 (a) 및 (b)에 대한 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)는 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
본원에는 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 70%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
본원에는 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 70%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 글립틴이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 포스페이트이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 메트포르민은 즉시 방출을 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 느린 방출을 위하여 제제화된다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리시클아미드(톨헥사미드), 메타헥사미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 70%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 35% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45% 내지 약 55%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 12.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 17.5 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 250 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 350 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.7 ㎎이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, 술포닐우레아는 글리메피리드이다.
일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 16.25 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 325 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.65 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.6 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 11.25 ㎎ 내지 약 13.75 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 250 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.5 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 16.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 325 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.65 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.6 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 11.25 ㎎ 내지 약 13.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 250 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 35%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.33 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 165 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.33 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.3 ㎎ 내지 약 0.4 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 22% 내지 약 28%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 술포닐우레아의 투여량은 약 0.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 6.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 125 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) 술포닐우레아로서 글리메피리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV로서 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물; (b) 비구아니드로서 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물; 및 (c) 술포닐우레아로서 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.3 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 150 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.25 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 비구아니드는 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재한다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재한다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 비구아니드는 메트포르민이며, 술포닐우레아는 글리메피리드이다.
일부 실시양태에서, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 17.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이며, 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 투여량은 약 350 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이다.
일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c)는 각각 별도의 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, (a), (b) 및 (c) 중 2종은 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아를 포함하는 약학 조성물은 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제가 본질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 항당뇨병 활성제 또는 항고혈당제의 항당뇨병성 또는 항고혈당성 조합을 포함하며, 여기서 항당뇨병 또는 항고혈당 활성제는 DPP IV 억제제; 비구아니드; 및 술포닐우레아로 이루어진다.
본원에는 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아로 본질적으로 이루어지며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%로 존재하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 당뇨병을 갖는 대상체에서 상당한 항당뇨병 효과 또는 치료적 이득을 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 최소의, 무의미한 부작용을 갖거나 또는 부작용이 없는 당뇨병을 갖는 대상체에서 상당한 항당뇨병 효과 또는 치료적 이득을 달성한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아의 조합은 상승작용 효과를 달성한다.
DPP IV 억제제
본원에 사용된 바와 같이, DPP IV 억제제는 효소 디펩티딜 펩티다제-4(DPP IV)를 차단하고, 글루카곤 및 혈당 수치를 감소시키는 화합물이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 글립틴이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴 포스페이트 또는 그의 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 빌다글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 삭사글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 리나글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 게미글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 아나글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 테넬리글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 알로글립틴이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 트렐라글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 오마리글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 에보글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 고소글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다.
비구아니드
본원에 사용된 바와 같이, 비구아니드는 진성 당뇨병 또는 당뇨병전기 치료에 사용되는 경구 항고혈당 약물로서 작용하는 약물의 한 유형을 지칭하는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 히드로클로라이드 또는 그의 수화물이다.
술포닐우레아
본원에 사용된 바와 같이, 술포닐우레아는 췌장에서 베타 세포로부터 인슐린 방출을 증가시키는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리시클아미드(톨헥사미드), 메타헥사미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 아세토헥사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 카르부타미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 클로르프로파미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리시클아미드(톨헥사미드) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 메타헥사미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 톨라자미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 톨부타미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리벤클라미드(글리부리드) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리보르누리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리클라지드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리피지드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리피지드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리퀴돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리속세피드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리클로피라미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리클로피라미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다.
최저 당뇨병 치료 투여량
본원에 사용된 바와 같이, 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)은 미국 식품의약국이 승인한 당뇨병을 위한 단일 약제를 위한 최저 강도 투여량을 지칭하며, 본원의 출원일 당시 오렌지 북(Orange Book) 데이타베이스(accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/의 월드와이드웹 주소)에 의하여 "단종"된 것으로 표시되지 않았다. 최저 당뇨병 치료 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량이 최저 제조 투여량과 동일하지 않은 사례에 대한 최저 제조 투여량을 포함하지 않는다. 더욱이, 최저 당뇨병 치료 투여량이 내과의사에 의하여 추천되는 바와 동일한 투여량이 아닌 사례의 경우 최저 당뇨병 치료 투여량은 내과의사에 의하여 추천된 바와 같은 투여량을 포함하지 않는다. 추가로, 본원에 기재된 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 최저 당뇨병 투여량은 유리 염기, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는, 미국 식품의약국이 사용 승인한 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 형태의 투여량을 지칭한다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 25%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 35%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25% 내지 약 30%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 35%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 45%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 35% 내지 약 40%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 40%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20% 내지 약 30%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29% 또는 약 30%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5.0, 약 5.25, 약 5.5, 약 5.75, 약 6.0, 약 6.25, 약 6.5, 약 6.75, 약 7.0, 약 7.25 또는 약 7.5 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29% 또는 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145 또는 약 150 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29% 또는 약 30%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 글리메피리드의 투여량은 약 0.20, 약 0.21, 약 0.22, 약 0.23, 약 0.24, 약 0.25, 약 0.26, 약 0.27, 약 0.28, 약 0.29 또는 약 0.30 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 1에 기재된 바와 같다.
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) 술포닐우레아로서 글리메피리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.3 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아의 투여량은 각각의 (a), (b) 및 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 125 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.25 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 125 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.25 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30% 내지 약 40%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39% 또는 약 40%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 7.5, 약 7.75, 약 8.0, 약 8.25, 약 8.5, 약 8.75, 약 9.0, 약 9.25, 약 9.5, 약 9.75 또는 약 10 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39% 또는 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 150, 약 155, 약 160, 약 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195 또는 약 200 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39% 또는 약 40%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 글리메피리드의 투여량은 약 0.30, 약 0.31, 약 0.32, 약 0.33, 약 0.34, 약 0.35, 약 0.36, 약 0.37, 약 0.38, 약 0.39 또는 약 0.40 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 2에 기재된 바와 같다.
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) 술포닐우레아로서 글리메피리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.3 ㎎ 내지 약 0.4 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아의 투여량은 각각의 (a), (b) 및 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 165 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.33 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 165 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.33 ㎎이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 45%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 55%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 55% 내지 약 60%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 65%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 65% 내지 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 60%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40% 내지 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50% 내지 약 60%이다.
일부 실시양태에서, 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 45% 내지 약 55%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59% 또는 약 60%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10, 약 10.25, 약 10.5, 약 10.75, 약 11, 약 11.25, 약 11.5, 약 11.75, 약 12, 약 12.25, 약 12.5, 약 12.75, 약 13, 약 13.25, 약 13.5, 약 13.75, 약 14, 약 14.25, 약 14.5, 약 14.75 또는 약 15 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59% 또는 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 200, 약 205, 약 210, 약 215, 약 220, 약 225, 약 230, 약 235, 약 240, 약 245, 약 250, 약 255, 약 260, 약 265, 약 270, 약 275, 약 280, 약 285, 약 290, 약 295 또는 약 300 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59% 또는 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 글리메피리드의 투여량은 약 0.40, 약 0.40, 약 0.41, 약 0.42, 약 0.43, 약 0.44, 약 0.45, 약 0.46, 약 0.47, 약 0.48, 약 0.49, 약 0.50, 약 0.51, 약 0.52, 약 0.53, 약 0.54, 약 0.55, 약 0.56, 약 0.57, 약 0.58, 약 0.59 또는 약 0.60 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 3에 기재된 바와 같다.
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) 술포닐우레아로서 글리메피리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.6 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 11.25 ㎎ 내지 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 메트포르민 히드로클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 각각의 (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아의 투여량은 각각의 (a), (b) 및 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 250 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 250 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74% 또는 약 75%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제는 시타글립틴이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 15, 약 15.25, 약 15.5, 약 15.75, 약 16, 약 16.25, 약 16.5, 약 16.75, 약 17, 약 17.25, 약 17.5, 약 17.75, 약 18, 약 18.25, 약 18.5 또는 약 18.75 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드 억제제의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74% 또는 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 300, 약 305, 약 310, 약 315, 약 320, 약 325, 약 330, 약 335, 약 340, 약 345, 약 350, 약 355, 약 360, 약 365, 약 370 또는 약 375 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60% 내지 약 75%이다.
일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74% 또는 약 75%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 글리메피리드의 투여량은 약 0.60, 약 0.60, 약 0.61, 약 0.62, 약 0.63, 약 0.64, 약 0.65, 약 0.66, 약 0.67, 약 0.68, 약 0.69, 약 0.70, 약 0.71, 약 0.72, 약 0.73, 약 0.74 또는 약 0.75 ㎎이다.
일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 4에 기재된 바와 같다.
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) 술포닐우레아로서 글리메피리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 15 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 300 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.6 ㎎ 내지 약 0.75 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 15 ㎎ 내지 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 300 ㎎ 내지 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.6 ㎎ 내지 약 0.70 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 메트포르민은 메트포르민 히드로클로라이드이다.
일부 실시양태에서, (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아의 투여량은 각각의 (a), (b) 및 (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.7 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.7 ㎎이다.
일부 실시양태에서, (a) DPP IV 억제제; (b) 비구아니드; 및 (c) 술포닐우레아의 투여량은 각각의 (a) 및 (b)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%이며, (c)에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 하기 화합물에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD) 및 해당 제안된 투여량 및 제안된 투여량 범위는 하기 표 5에 기재된 바와 같다.
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) DPP IV 억제제로서 시타글립틴; (b) 비구아니드로서 메트포르민; 및 (c) 술포닐우레아로서 글리메피리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 시타글립틴의 투여량은 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량은 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎이다.
제제
일부 실시양태에서, DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아는 1 제제 중에 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아는 각각 별도의 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 2종은 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제 및 비구아니드는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, DPP IV 억제제 및 술포닐우레아는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, 비구아니드 및 술포닐우레아는 1 제제로 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 캡슐의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 적절하다.
임의의 제시된 사례에서 투여의 가장 적절한 형태가 치료되는 병태의 정도 및 경중도 및 사용되는 특정한 화합물의 성질에 의존하더라도 기타 적절한 제제는 직장, 국소, 협측, 비경구(예, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 직장, 질에 적절한 것 또는 에어로졸 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 개시된 조성물은 단일 투여로서 제제화된다.
예시의 약학 조성물은 외용, 장관 또는 비경구 적용예에 적절한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합된 활성 성분으로서 개시된 화합물 중 1종 이상을 포함하는 약학적 제제의 형태로, 예를 들면 고체, 반고체 또는 액체의 형태로 사용된다. 활성 성분은 일부 실시양태에서 예를 들면 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 액제, 에멀젼, 현탁액 및 사용에 적절한 임의의 기타 형태를 위한 일반적인 비독성 약학적으로 허용되는 담체와 함께 배합된다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대한 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학 조성물 중에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위하여, 주요 활성 성분은 일부 실시양태에서 약학적 담체, 예를 들면 통상의 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 껌 및 기타 약학적 희석제, 예를 들면 물과 혼합하여 개시된 화합물 또는 그의 비독성 약학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전배합 조성물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 상기 사전배합 조성물을 균질한 것으로 지칭시, 조성물이 동일하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 쉽게 세분되도록 활성 성분은 조성물 전체에 균일하게 분산되는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 주제의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 조성물은 일부 실시양태에서 또한 완충제를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 일부 실시양태에서 또한 락토스 또는 유당으로서 상기 부형제뿐 아니라, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의하여 생성된다. 압착된 정제는 일부 실시양태에서 결합제(예를 들면 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들면 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 생성된다. 성형 정제는 일부 실시양태에서 적절한 기기 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 주제의 조성물의 혼합물을 성형시켜 생성된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 정제를 경질 젤라틴 캡슐 중에서 캡슐화시켜 생성된다(예, 과-캡슐화). 정제 및 기타 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 일부 실시양태에서 임의로 스코어링되거나 또는 코팅 및 외피, 예컨대 장용피 및 약학 제제 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 생성된다.
치료 방법
본원에 기재된 약학 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 대사 장애의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 약학 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료에 유용하다.
치료적 실패의 높은 발생률은 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서 장기간 고혈당증 관련된 합병증 또는 만성 손상(미세혈관 합병증, 예컨대 당뇨병성 신병증, 망막병증 또는 신경병증 및 거대혈관 합병증, 예컨대 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환 포함)의 높은 비율에 대한 주요 기여자이다. 그러므로, 개선된 안전성 프로파일을 동시에 나타내면서 혈당 조절에 관하여, 질병 수정 특징에 관하여 및 심혈관 이환률 및 사망률의 감소에 관하여 우수한 효능을 갖는 방법, 약제 및 약학 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 수요가 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 또는 방법은 하기 중 하나 이상을 초래한다:
i. 대사 장애의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;
ii. 당뇨병의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;
iii. 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 혈당, 식후 혈장 혈당, 연속적으로 측정된 혈당 및/또는 당화 혈색소 HbA1c의 감소;
iv. 내당능 장애로부터 진행, 공복 혈당 장애 및/또는, 대사 증후군 및/또는 제2형 진성 당뇨병으로부터의 인슐린 저항성의 예방, 서행, 지연 또는 역전;
v. 진성 당뇨병의 혈관 및 비혈관 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태 또는 질환의 예방, 그의 진행의 서행 또는 그의 지연 또는 치료;
vi. 신장 기능 장애의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;
vii. 망막 혈관 질환의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;
viii. 체중 및/또는 체지방의 감소 또는 체중 및/또는 체지방 증가의 예방 또는 체중 및/또는 체지방 감소의 촉진;
ix. 췌장 베타 세포의 퇴행의 예방 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포의 기능의 개선 및/또는 복원 및/또는 췌장 인슐린 분비의 기능의 복원;
x. 이소성 지방의 비정상적 축적에 기인한 질환 또는 병태의 예방, 서행, 지연 또는 치료;
xi. 인슐린 민감도의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방,
xii. 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및/또는 이식후 대사 증후군(PTMS)의 예방, 그의 진행의 서행, 지연 또는 치료;
xiii. 미세혈관 및 거대혈관 질환 및 사례, 이식편 거부, 감염 및 사망을 포함한 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증의 예방, 지연 또는 감소;
xiv. 고요산혈증 및 고요산혈증 관련 병태의 치료;
xv. 신장 결석의 치료 또는 예방; 및/또는
xvi. 저나트륨혈증의 치료.
일부 실시양태에서, 치료는 특히 제2형 진성 당뇨병의 대사 장애의 진행의 서행 또는 그의 지연 또는 치료를 초래한다.
일부 실시양태에서, 치료는 치료를 필요로 하는 환자에서, 특히 제2형 진성 당뇨병을 갖는 환자에서 혈당 조절의 개선을 초래한다.
일부 실시양태에서, 치료는 항당뇨 약물을 사용한 단일요법에도 불구하고 또는 2종의 항당뇨 약물을 사용한 조합 요법에도 불구하고, 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자에서 혈당 조절의 개선을 초래한다.
일부 실시양태에서, 치료는 혈당 저하 효과, 인슐린 수치에 대한 효과 또는 그의 조합을 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 임의의 유해한 사례 또는 유해한 증거의 낮은 발생률 없이 혈당 저하 효과, 인슐린 수치에 대한 효과 또는 그의 조합을 초래한다.
일부 실시양태에서, 치료는 처치 후 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간 또는 약 6 시간 초과에서 혈당 저하 효과를 초래한다. 일부 실시양태에서, 혈당 저하 효과는 1차 종점, 2차 종점, 3차 종점 또는 그의 조합을 측정하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 1차 및 2차 종점은 처치의 1회 투여량의 투여 후 식전으로부터 식후 특정 시간에서 각각 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화이다. 일부 실시양태에서, 1차 및 2차 종점은 처치의 1회 투여량의 투여 후 식전으로부터 식후 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간 또는 약 6 시간 초과에서 각각 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화이다. 일부 실시양태에서, 1차 및 2차 종점은 처치의 1회 투여량의 투여 후 식전으로부터 식후 약 2 시간에서 각각 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화이다. 일부 실시양태에서, 1차 종점 및 2차 종점은 식전 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합과 비교한다.
일부 실시양태에서, 3차 종점은 투여후 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합의 농도 시간 곡선하 면적(AUC)으로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 3차 종점은 식사후 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합의 농도 시간 곡선하 면적(AUC)으로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 3차 종점은 투여후 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합의 AUC의 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간, 약 6.5 시간, 약 7 시간, 약 7.5 시간, 약 8 시간 또는 약 8 시간 초과로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 3차 종점은 식사후 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합의 AUC의 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간, 약 6.5 시간, 약 7 시간, 약 7.5 시간, 약 8 시간 또는 약 8 시간 초과로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 3차 종점은 식전 혈장 혈당, 혈청 인슐린 또는 그의 조합과 비교한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 혈당 저하 효과를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 혈당 저하 효과를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 감소되는 식후 혈장 혈당을 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 감소되는 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간, 약 6.5 시간, 약 7 시간, 약 7.5 시간, 약 8 시간 또는 약 8 시간 초과 식후 혈장 혈당을 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 감소되는 약 0.5 시간 내지 약 6 시간, 약 1 시간 내지 약 5 시간 또는 약 2 시간 내지 약 4 시간 식후 혈장 혈당을 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치의 혈당 저하 효과를 식전과 비교한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 증가된 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 증가된 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 증가되는 식후 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 증가되는 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간, 약 6.5 시간, 약 7 시간, 약 7.5 시간, 약 8 시간 또는 약 8 시간 초과 식후 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 증가되는 약 0.5 시간 내지 약 6 시간, 약 1 시간 내지 약 5 시간 또는 약 2 시간 내지 약 4 시간 식후 인슐린 수치를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치의 증가된 인슐린 수치는 식전과 비교한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 식전 수치로 더 빠른 속도로 되돌아가는 혈장 혈당 수치, 인슐린 수치 또는 그의 조합을 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물(예, 조성물 A)을 사용한 처치는 무처치, 플라시보 처치 또는 조성물의 1종 또는 2종의 활성제를 사용한 처치에 비하여 식전 수치로 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 95% 초과로 더 빠르게 되돌아가는 혈장 혈당 수치, 인슐린 수치 또는 그의 조합을 초래한다.
일부 실시양태에서, 처치는 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 진성 당뇨병으로의 진행의 서행 또는 지연을 초래한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 진성 당뇨병의 합병증으로 이루어진 군으로부터의 병태 또는 장애의 예방, 진행의 서행, 그의 지연 또는 치료를 초래한다.
일부 실시양태에서, 처치는 치료를 필요로 하는 환자에서 체중 감소 또는, 체중 증가의 예방을 초래한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 우수한 약리학적 및/또는 약물동력학 및/또는 물리화학적 성질을 갖는, 대사 장애, 예컨대 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG) 및/또는 고혈당증의 유효한 치료를 초래한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 더 큰 장기간 내약성 및 부작용(예, 저 혈당, 췌장암, 아나필락시를 포함한 과민성 반응, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부 혈관염 및, 스티븐 존슨 증후군을 포함한 탈락 피부 병태; 간 효소 상승; 치명적 및 비치명적 출혈성 및 괴사성 췌장염을 포함한 급성 췌장염; 급성 신부전(때때로 투석을 필요로 함)을 포함한 신장 기능 악화; 심각한 및 무능력 관절통; 변비; 구토; 두통; 근육통; 사지 통증; 요통; 가려움증; 및/또는 유사물집증, 관절통, 젖산 산증, 비타민 B12 및 엽산 결핍증, 비인두염, 상기도 감염)의 감소된 위험과 함께 대사 장애, 예컨대 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG) 및/또는 고혈당증의 유효한 치료를 초래한다.
일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 임의의 하나의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용하여 얻은 처치보다 더 큰 당뇨병의 개선된 치료를 초래한다.
일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용하여 얻은 처치보다 더 큰 당뇨병의 개선된 치료를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 비구아니드의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용하여 얻은 처치보다 더 큰 당뇨병의 개선된 치료를 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 술포닐우레아의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용하여 얻은 치료보다 더 큰 당뇨병의 개선된 치료를 초래한다.
일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 임의의 하나의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 우려를 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 비구아니드의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래한다. 일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 술포닐우레아의 전체 최저 당뇨병 치료 투여량을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래한다.
일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 임의의 2 종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래한다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 25%이다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 33%이다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이다. 일부 실시양태에서, 처치는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 임의의 2종의 조합으로 얻은 개선보다 크거나 또는 이와 동일한 당뇨병 및/또는 관련 병태에서의 개선을 초래하며, 여기서 DPP IV 억제제 및 비구아니드의 투여량은 각각의 DPP IV 억제제 및 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 70%이며, 술포닐우레아의 투여량은 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 치료는 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아 중 임의의 2종의 조합을 사용한 처치와 비교시 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 초래하며, 여기서 각각의 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 투여량은 최저 당뇨병 치료 투여량의 약 50%이다.
일부 실시양태에서, 치료는 당뇨병의 초기 또는 1차 치료이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 처치전 매우 온화한 혈당 상승을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 처치전 임의의 이전의 당뇨병 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 처치전 매우 온화한 혈당 상승을 가지며, 처치전 임의의 이전의 당뇨병 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 DPP IV 억제제, 비구아니드 또는 술포닐우레아 중 1종 또는 2종을 LDTD 또는 더 높은 투여량에서 사용한 처치 후 지속적인 혈당 상승을 갖는다.
본 개시내용은 본원에 개시된 약학 조성물 중의 DPP IV 억제제의 사용이 일부 실시양태에서 혈당의 상당한 감소, 혈당의 온화한 상승을 갖는 대상체 중 혈당의 상당한 감소, 더 큰 장기간 내약성 및 감소된 부작용 위험을 포함하나 이에 제한되지 않는 이로운 치료적 효과를 제공한다는 것을 인지한다.
또한, 본원에서는 일부 실시양태에서 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아를 포함하는 본원에 기재된 3종 저 투여량 병용 제제는 1회 제공된 각각의 개별적인 약물의 LDTD보다 더 큰 혈당의 감소를 제공한다는 것을 인지한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 70% DPP IV 억제제, 50% 비구아니드 및 70% 술포닐우레아를 포함하는 3종 병용 제제는 1회 제공된 DPP IV 억제제의 LDTD 또는 비구아니드의 LDTD 또는 술포닐우레아의 LDTD보다 더 크거나 또는 실질적으로 더 큰 혈당 감소를 제공한다. 또 다른 예로서, 일부 실시양태에서, 50% DPP IV 억제제, 50% 비구아니드 및 50% 술포닐우레아를 포함하는 3종 병용 제제는 1회 제공된 DPP IV 억제제의 LDTD 또는 비구아니드의 LDTD 또는 술포닐우레아의 LDTD보다 더 크거나 또는 실질적으로 더 큰 혈당 감소를 제공한다.
또한, 본원에서는 일부 실시양태에서 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아를 포함하는 본원에 기재된 3종 저 투여량 병용 제제는 1회 제공된 각각의 개별적인 약물의 LDTD의 2배보다 더 큰 혈당 감소를 제공한다는 것을 인지한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 70% DPP IV 억제제, 50% 비구아니드 및 70% 술포닐우레아를 포함하는 3종 병용 제제는 1회 제공된 각각의 개별적인 약물의 LDTD의 2배보다 더 크거나 또는 실질적으로 더 큰 혈당 감소를 제공한다. 또 다른 예로서, 일부 실시양태에서 50% DPP IV 억제제, 50% 비구아니드 및 50% 술포닐우레아를 포함하는 3종 병용 제제는 1회 제공된 각각의 개별적인 약물의 LDTD의 2배보다 더 크거나 또는 실질적으로 더 큰 혈당 감소를 제공한다. 본 개시내용은 하기 비제한적인 예에 의하여 추가로 이해될 것이다.
번호가 매겨진 실시양태
번호가 매겨진 실시양태 1은 a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드; c) 저 투여량, 치료적 유효량의 술포닐우레아; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)는 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%로 존재하는 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 2는 DPP IV 억제제가 글립틴인 번호가 매겨진 실시양태 1의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 3은 DPP IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 번호가 매겨진 실시양태 1-2의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 4는 DPP IV 억제제가 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 번호가 매겨진 실시양태 1-3의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 5는 DPP IV 억제제가 시타글립틴 포스페이트인 번호가 매겨진 실시양태 1-4의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 6은 비구아니드가 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 번호가 매겨진 실시양태 1-5의 약학 조성물을 포함한다, 번호가 매겨진 실시양태 7은 비구아니드가 메트포르민 히드로클로라이드인 번호가 매겨진 실시양태 1-6의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 8은 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 번호가 매겨진 실시양태 1-7의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 9는 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 번호가 매겨진 실시양태 1-8의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 10은 술포닐우레아가 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리시클아미드(톨헥사미드), 메타헥사미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 번호가 매겨진 실시양태 1-9의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 11은 술포닐우레아가 글리메피리드인 번호가 매겨진 실시양태 1-10의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 12는 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 70%인 번호가 매겨진 실시양태 1-11의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 13은 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 60%인 번호가 매겨진 실시양태 1-12의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 14는 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45% 내지 약 55%인 번호가 매겨진 실시양태 1-13의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 15는 DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%인 번호가 매겨진 실시양태 1-14의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 16은 DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-15의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 17은 DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%인 번호가 매겨진 실시양태 1-16의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 18은 DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 12.5 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-17의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 19는 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%인 번호가 매겨진 실시양태 1-18의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 20은 비구아니드가 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량이 약 350 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-19의 약학 조성물을 포함이다. 번호가 매겨진 실시양태 21은 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%인 번호가 매겨진 실시양태 1-20의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 22는 비구아니드가 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량이 약 250 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-21의 약학 조성물을 포함이다. 번호가 매겨진 실시양태 23은 술포닐우레아가 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%인 번호가 매겨진 실시양태 1-22의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 24는 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.5 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-23의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 25는 DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, 술포닐우레아가 글리메피리드인 번호가 매겨진 실시양태 1-24의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 26은 시타글립틴의 투여량이 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.75 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-25의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 27은 시타글립틴의 투여량이 약 10 ㎎ 내지 약 16.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 200 ㎎ 내지 약 325 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.65 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-28의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 28은 시타글립틴의 투여량이 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.6 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-27의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 29는 시타글립틴의 투여량이 약 11.25 ㎎ 내지 약 13.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-28의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 30은 시타글립틴의 투여량이 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 250 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.5 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-29의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 31은 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 40%인 번호가 매겨진 실시양태 1-30의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 32는 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 35%인 번호가 매겨진 실시양태 1-31의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 33은 술포닐우레아가 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%인 번호가 매겨진 실시양태 1-32의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 34는 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량이 약 0.33 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-33의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 35는 DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, 술포닐우레아가 글리메피리드인 번호가 매겨진 실시양태 1-34의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 36은 시타글립틴의 투여량이 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.3 ㎎ 내지 약 0.4 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-35의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 37은 시타글립틴의 투여량이 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 165 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.33 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-36의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 38은 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 30%인 번호가 매겨진 실시양태 1-37의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 39는 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 22% 내지 약 28%인 번호가 매겨진 실시양태 1-38의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 40은 술포닐우레아가 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%인 번호가 매겨진 실시양태 1-39의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 41은 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량이 약 0.25 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-40의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 42는 DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, 술포닐우레아가 글리메피리드인 번호가 매겨진 실시양태 1-41의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 43은 시타글립틴의 투여량이 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.3 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-42의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 44는 시타글립틴의 투여량이 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 150 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.25 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-43의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 45는 약학 조성물이 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 번호가 매겨진 실시양태 1-44의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 46은 약학 조성물이 경구 투여용으로 적절한 번호가 매겨진 실시양태 1-45의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 47은 약학 조성물이 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는 번호가 매겨진 실시양태 1-46의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 48은 a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-47의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 49는 약학 조성물이 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-48의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 50은 약학 조성물이 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-49의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 51은 약학 조성물이 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-50의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 52는 a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제; b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드; c) 저 투여량, 치료적 유효량의 술포닐우레아; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a) 및 (b)가 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)가 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 53은 DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-52의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 54는 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-53의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 55는 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-54의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 56은 DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 번호가 매겨진 실시양태 1-55의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 57은 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 번호가 매겨진 실시양태 1-56의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 58은 술포닐우레아가 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재하는 번호가 매겨진 실시양태 1-57의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 59는 DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, 술포닐우레아가 글리메피리드인 번호가 매겨진 실시양태 1-58의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 60은 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.5 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-59의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 61은 DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-60의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 62는 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-61의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 63은 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량은 약 0.5 ㎎인 번호가 매겨진 실시양태 1-62의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 64는 약학 조성물이 경구 투여용으로 적절한 번호가 매겨진 실시양태 1-63의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 65는 약학 조성물이 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 번호가 매겨진 실시양태 1-64의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 66은 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 번호가 매겨진 실시양태 1-65의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 67은 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 번호가 매겨진 실시양태 1-66의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 68은 약학 조성물이 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는 번호가 매겨진 실시양태 1-67의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 69는 a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-68의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 70은 약학 조성물이 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-69의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 71은 약학 조성물이 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-70의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 72는 약학 조성물이 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-71의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 73은 a) 약 17.5 ㎎의 시타글립틴; b) 약 350 ㎎의 메트포르민; c) 약 0.5 ㎎의 글리메피리드; 및 d) 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 부형제의 조합을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 74는 조합이 상승작용인 번호가 매겨진 실시양태 1-73의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 75는 약학 조성물이 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 번호가 매겨진 실시양태 1-74의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 76은 약학 조성물이 경구 투여용으로 적절한 번호가 매겨진 실시양태 1-75의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 77은 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 번호가 매겨진 실시양태 1-76의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 78은 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 번호가 매겨진 실시양태 1-77의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 79는 약학 조성물이 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는 번호가 매겨진 실시양태 1-78의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 80은 a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-79의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 81은 약학 조성물이 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-80의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 82는 약학 조성물이 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-81의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 83은 약학 조성물이 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-82의 약학 조성물을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 84는 a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물; b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물; c) 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎의 글리메피리드 또는 그의 염 또는 수화물; 및 d) 적어도 1종의 부형제로 이루어진 상승작용, 초저 투여량, 항당뇨 약물 조합을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 85는 번호가 매겨진 실시양태 1-84의 조합을 포함하며, 조합이 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는다. 번호가 매겨진 실시양태 86은 a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-85의 조합을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 87은 번호가 매겨진 실시양태 1-86의 조합을 포함하며, 조합이 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성한다. 번호가 매겨진 실시양태 88은 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 89는 대상체가 DPP IV 억제제, 비구아니드 또는 술포닐우레아 중 1종 또는 2종으로 LDTD 또는 더 높은 투여량에서 처치 후 지속적인 혈당 상승을 갖는 번호가 매겨진 실시양태 1-88의 방법을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 90은 약학 조성물의 투여가 당뇨병의 초기 또는 1차 치료인 번호가 매겨진 실시양태 1-89의 방법을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 91은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만증, 대사 증후군, 신장 기능 부전, 임신성 당뇨병, 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및 이와 관련된 합병증 또는 이식후 대사 증후군(PTMS) 및 이와 관련된 합병증을 포함하는 대사 장애의 개선, 그의 진행의 서행 또는 그의 지연 방법을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 92는 a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물; b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물; c) 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎의 글리메피리드 또는 그의 염 또는 수화물; 및 d) 적어도 1종의 부형제로 이루어진 상승작용, 초저 투여량, 항당뇨 약물 조합을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 93은 조합이 임의의 추가로 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 포함하지 않는 번호가 매겨진 실시양태 1-92의 방법을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 94는 a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-93의 방법을 포함한다. 번호가 매겨진 실시양태 95는 조합이 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 번호가 매겨진 실시양태 1-94의 방법을 포함한다.
실시예
하기 기재된 실시예는 해당 기술분야의 기술자에게 청구된 실시양태의 생성 및 사용 방법의 기재 및 완전한 개시를 제시하고자 제공하며, 본원에 개시된 것의 범주를 제한하지 않는다. 해당 기술분야의 기술자에게 자명한 수정예는 하기 청구범위의 범주 내에 포함시키고자 한다.
실시예 1: 진성 당뇨병을 갖는 환자에서 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포 닐우레아의 조합의 실험
본 실험의 목적은 진성 당뇨병을 갖는 환자에서 시타글립틴, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드 및 글리메피리드의 안전성 및 효능을 평가하기 위함이다.
환자 입회 기준
채택 기준: 제2형 진성 당뇨병; 무약제 처치 또는 1종의 경구 약제; 무약제의 경우, 공복 혈당(FBG)≥8 mmol/ℓ 및 당화 혈색소(HbA1c)≥7.0 mmol/ℓ; 1종 약물의 경우, FBG≥7.5 mmol/ℓ 및 HbA1c≥6.5 mmol/ℓ.
제외 기준: FBG>10 mmol 또는 HbA1c>8.5 mmol; 사구체 여과율(GFR)<45 ㎖/min; 미세혈관 질환 또는 신경병증의 임상 이력; DPP-IV 억제제, 비구아니드 또는 술포닐우레아를 사용한 처치에 대한 임의의 금기 사유.
실험 처치:
실험 처치 A: 시타글립틴 5-7.5 ㎎(20%-30%의 LDTD), 글리메피리드 0.2-0.3 ㎎(20%-30%의 LDTD) 및 메트포르민 100-150 ㎎(20%-30%의 LDTD)의 고정된 투여량 조합; 또는 부합하는 플라시보 및 아침에 1일 1회 복용함.
실험 처치 B: 시타글립틴 7.5-10 ㎎(30%-40%의 LDTD), 글리메피리드 0.3-0.4 ㎎(30%-40%의 LDTD) 및 메트포르민 150-200 ㎎(30%-40%의 LDTD)의 고정된 투여량 조합; 또는 부합하는 플라시보 및 아침에 1일 1회 복용함.
실험 처치 C: 시타글립틴 11.25-12.5 ㎎(45%-55%의 LDTD), 글리메피리드 0.45-0.55 ㎎(45%-55%의 LDTD) 및 메트포르민 225-275 ㎎(45%-55%의 LDTD)의 고정된 투여량 조합; 또는 부합하는 플라시보 및 아침에 1일 1회 복용함.
실험 처치 D: 시타글립틴 15-18.75 ㎎(60%-75%의 LDTD), 글리메피리드 0.60-0.75 ㎎(60%-75%의 LDTD) 및 메트포르민 300-375 ㎎(60%-75%의 LDTD)의 고정된 투여량 조합; 또는 부합하는 플라시보 및 아침에 1일 1회 복용함.
실험 처치 E:
Figure pct00006
처치 기간: 6 주
실험 결과
1차: FBG
2차: 연속 혈당(CBG) 값: 내약성 및 안전성(T&S); 특히, 증상 또는 연속 혈당 값에 기초하여 진단받은 저혈당 에피소드; 이행도(adherence); 복용한 정제 비율(ADH).
통계학적 고려사항
각각의 실험 처치- 플라시보 비교에 대한 1차 결과 추정: 초기 FBG 수치: 평균=8 mmol/ℓ; SD=2; 추적조사 종료시 실험 처치 및 플라시보 군 사이의 차이: 1.2 mmol/ℓ; 베타=0.05; 알파=0.85. 요구되는 샘플 크기=100.
실시예 2: 진성 당뇨병을 갖는 환자에서 DPP IV 억제제, 비구아니드 및 술포닐우레아의 조합 실험
본 실험의 목적은 진성 당뇨병을 갖는 환자에서 시타글립틴, 메트포르민 또는 메트포르민 히드로클로라이드 및 글리메피리드의 안전성 및 효능을 평가하기 위함이다.
환자 입회 기준
채택 기준: 제2형 진성 당뇨병; 무약제 처치 또는 1종의 경구 약제; 무약제의 경우, 공복 혈당(FBG)≥8 mmol/ℓ 및 당화 혈색소(HbA1c)≥7.0 mmol/ℓ; 1종 약물의 경우, FBG≥7.5 mmol/ℓ 및 HbA1c≥6.5 mmol/ℓ.
제외 기준: FBG>10 mmol 또는 HbA1c>8.5 mmol; 사구체 여과율(GFR)<45 ㎖/min; 미세혈관 질환 또는 신경병증의 임상 이력; DPP-4 억제제, 비구아니드 또는 술포닐우레아를 사용한 처치에 대한 임의의 금기 사유
실험 처치: 시타글립틴 17.5 ㎎(70%의 LDTD), 글리메피리드 0.5 ㎎(50%의 LDTD) 및 메트포르민 350 ㎎(70%의 LDTD)의 고정된 투여량 조합; 또는 부합하는 플라시보 및 아침에 1일 1회 복용함.
처치 기간: 6 주
실험 결과
1차: FBG
2차: 연속 혈당(CBG) 값: 내약성 및 안전성(T&S); 특히, 증상 또는 연속 혈당 값에 기초하여 진단받은 저혈당 에피소드; 이행도; 복용한 정제 비율(ADH).
통계학적 고려사항
1차 실험 결과 추정: 초기 FBG 수치: 평균=8 mmol/ℓ; SD=2; 추적조사 종료시 실험 처치 및 플라시보 군 사이의 차이: 1.2 mmol/ℓ; 베타=0.05; 알파=0.85. 요구되는 샘플 크기=100.
실시예 3: 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서 혈당 및 인슐린 프로파일의 분석
본 실험의 목적은 진성 당뇨병을 갖는 환자에서 조성물 A의 약물력학(혈당 저하 효과) 및 내약성을 평가하기 위함이다.
본 실험에서, 치료받은 적이 없거나, 인슐린 및 글루카곤 유사 펩티드-1 유사체를 제외한 1종의 혈당 저하 치료 유형만으로 이전에 치료받거나 또는 현재 치료 중인 제2형 당뇨병을 갖는 성인 환자 30명(여성 23명 및 남성 7명)을 도 1에 도시된 바와 같은 기간 사이에 1 주 휴약기와 함께 3 처치, 3 시퀀스, 3 기간, 교차 실험으로 플라시보 또는, 350 ㎎의 메트포르민, 17.5 ㎎의 시타글립틴 및 0.5 ㎎의 글리메피리드를 포함하는 조성물 A를 투여하도록 무작위로 나누었다. 1차 및 2차 종점은 처치의 1회 투여량의 투여 후 식전으로부터 2 시간(h) 식후에 각각 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화이었다. 3차 결과는 식사후의 혈장 혈당 및 혈청 인슐린 농도-시간 곡선하 면적(AUC)의 120 분 및 210 분 및, 투여후의 혈장 혈당 및 혈청 인슐린 농도-시간 곡선하 면적(AUC)의 120 분 및 240 분이었다. 실험 처치의 1회 투여량의 투여 후 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 시간의 시점에서 식전으로부터 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서 평균 절대 변화에서의 실험군 사이의 차이를 측정하기 위하여 애드 혹(ad hoc) 분석을 수행하였다.
참여하는 환자는 스크리닝 방문전 24 시간 및 실험 방문전 7 일 동안 및 실험 종료 때까지 어떠한 혈당 저하 요법의 복용을 자제하였다. 실험 방문 동안, 무작위 처치의 1회 투여량의 투여 전 및 처치 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 시간의 시점에서 참여자에게서 혈액 샘플을 채혈하였다. 참여자는 채혈 0.5 시간 후 즉시 표준 식사(550 kcal; 55% 탄수화물, 15% 단백질 및 30% 지방으로 이루어짐)를 소비하였다. 혈장 혈당 및 혈청 인슐린의 측정은 검증된 방법에 의하여 모든 샘플에 수행하였다. 혈장 혈당을 측정하였다.
방법
통계학적 분석
각각의 처치군에 대한 데이타를 푸울링하였다. 일원 분산 분석(ANOVA)은 1차(식전으로부터 2 h 식후에서 혈장 혈당에서의 평균 절대 변화) 및 2차 종점(식전으로부터 2 h 식후에서 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화)에서의 처치 사이의 차이를 SPSS 버젼 17.0을 사용하여 수행하였다. 사후 다중 쌍별 비교는 투키(Tukey) 테스트를 사용하여 실시하였다. 혈당 및 인슐린 식사후의 AUC120min 및 AUC210min 및 투여후 AUC120min 및 AUC240min는 표준 사다리꼴법을 사용하여 계산하였다. 윈논린(WinNonlin) 버젼 8.2를 사용하여 실험 처치의 쌍을 비교하고, 시퀀스 및 기간 효과를 추정하였다. R 통계 프로그래밍 버젼 3.6.1을 사용한 애드 혹 분석을 수행하여 실험 처치의 1회 투여량의 투여 후 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 시간의 시점에서 식전 농도(0.5 h 채혈 시점)로부터의 혈장 혈당 및 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화에서의 실험군 사이의 차이를 측정하였다. p값<0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.
결과
기준선 특징을 하기 표 6에 요약한다. 제2형 당뇨병을 갖는 환자 30명을 실험에 동원하였다. 참여한 환자에서 기준선 혈장 당화 혈색소(HBA1c) 및 공복 혈장 혈당은 각각 ≥6.1% 내지 ≤11.9% 및 >119 내지 260 ㎎/㎗ 범위내이었다(표 6).
Figure pct00007
Figure pct00008
효능에 관하여, 1차 종점(p<0.05, 표 7) 및 2차 종점(p<0.05, 표 8)에 대한 처치 및 3차 결과(p<0.05, 표 9)에서 전체적인 통계적 유의성이 있었다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
안전성 및 내약성에 관하여, 유해 사례는 제2형 당뇨병을 가진 환자(n=30)에서 플라시보 또는 조성물 A의 1회 투여량의 투여와 관련되지 않았다.
혈장 혈당에 대한 효과
혈장 혈당의 시간 경과: 조성물 A 및 플라시보의 1회 투여 후 혈장 혈당의 시간 경과는 도 2에 제시한다. 플라시보 군에서, 혈장 혈당은 표준 식사 후 예상되는 바와 같이 식전 농도에 대하여 58 ㎎/㎗ 증가되었으며, 이는 1.5 h 시점(1 h 식후)에서 피크를 이룬 후, 혈장 혈당은 4 h 투여후 시점에서 대략 식전 농도로 점진적으로 감소되기 시작한다. 조성물 A 군에서, 혈장 혈당은 식전 농도에 대하여 평균 32.1 ㎎/㎗ 증가된 후(1.5 h 채혈 시점에서 달성됨), 혈장 혈당은 최종 채혈 시점(4 h)까지 꾸준히 감소되었다. 플라시보와는 대조적으로, 조성물 A 군에서, 혈장 혈당은 2.5 내지 4 h 채혈 시점에 걸쳐 식전 미만으로 유지되었다.
1차 종점: 1차 종점은 식전으로부터 2 h 식후 혈장 혈당(2 h PPG)에서의 평균 절대 변화이었다. 조성물 A는 플라시보에 비하여 상기 종점에서 혈당의 혈장 농도를 크게 감소시켰다(표 7 및 도 2). 조성물 A 및 플라시보 군 사이의 식전으로부터 2 h PPG에서의 평균 절대 변화의 차이는 -41.9 ㎎/㎗이었다(p=7.4×10-8, 표 7).
애드 혹 분석: 조성물 A는 플라시보에 비하여 전체 1.5-4 h 샘플링 윈도우에 걸쳐 상당히 더 낮은 혈장 혈당을 달성하였다(표 10). 1.5 내지 4 h 투여후 시점에서 식전으로부터 혈장 혈당에서의 평균 절대 변화의 차이는 조성물 A 및 플라시보 군 사이에서 통계적 유의성이 있었다(표 10). 상기 시간 간격(1.5-4 h 투여후)에 걸쳐 조성물 A 및 플라시보 군 사이의 식전으로부터 혈장 혈당에서의 평균 절대 변화의 차이는 -25.9 내지 -64.3 ㎎/㎗ 범위내이었다(표 10). 조성물 A의 혈당 저하 효과는 4 h 시점에서 피크를 이루었다(표 10).
Figure pct00012
혈청 인슐린에 대한 효과
혈청 인슐린의 시간 경과: 조성물 A 군은 도 3에서 알 수 있는 바와 같이 플라시보 군에 비하여 혈청 인슐린의 더 높은 농도를 달성하였다. 혈청 인슐린은 2.5 h 채혈 시점에서 피크를 달성한 후, 점진적으로 감소하기 시작하였으나, 4 h 시점까지 식전 농도로 복구되지는 않았다(도 3). 마찬가지로, 플라시보 군에서, 혈청 인슐린은 4 h 시점까지 식전 농도로 복구되지 않았다(도 3).
2차 종점: 2차 종점은 식전으로부터 2 h 식후 혈청 인슐린에서 평균 절대 변화이었다. 조성물 A는 플라시보에 비하여 상기 시점에서 16.4 μIU/ℓ까지 식전으로부터 혈청 인슐린을 크게 증가시켰다(p=0.0009, 표 11 및 도 3).
Figure pct00013
애드 혹 분석: 2 내지 4 h 투여후 시점에서 조성물 A 및 플라시보 군 사이의 식전으로부터 혈청 인슐린에서의 평균 절대 변화의 차이는 통계적으로 유의하였다(표 11). 17.2 μIU/ℓ의 최대 차이는 3 h 투여후에서 조성물 A 및 플라시보 사이에서 달성되었다(표 11).
3차 결과: 조성물 A는 플라시보에 비하여 전체 혈액 샘플링 윈도우에 걸쳐 혈장 혈당의 상당히 더 낮은 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 달성하였다. 표 9 참조. 조성물 A는 플라시보에 비하여 전체 혈액 샘플링 윈도우에 걸쳐 혈청 인슐린의 상당히 더 높은 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 달성하였다. 표 9 참조.
상기 데이타는 조성물 A가 상당한 혈당 저하 효과를 가지며, 제2형 당뇨병을 가진 남성 및 여성 환자에서 1회 투여량 투여 후 임의의 유해한 사례와 관련되어 있지 않다는 것을 나타낸다.
실시예 4. 비교기 분석
공개된 실험에 기초한 단일요법의 1회 투여량 후 혈장 혈당의 시간 경과를 조성물 A와 비교하였다.
하기 표 12는 조성물 A에 비하여 1회 단독요법의 다양한 투여량에서 플라시보에 대하여 조절된 식전으로부터 혈장 혈당에서의 변화율을 나타낸다.
Figure pct00014
도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 평균 2 h 식후 혈당(PPG) vs 플라시보(180 min)에서의 차이는 ~1 mmol/ℓ이다. 기준선(공복 PG)은 조성물 A에 비하여 훨씬 더 낮았다(시타글립틴 100 ㎎에서 약물 미투여). 시타글립틴 및 플라시보 사이의 최대 차이는 ~1.5 mmol/ℓ의 120 min 투여후(90 min 식사후)이다. 최대 PPG 및 혈청 인슐린은 ~1 h 투여후(0.5 h 식사후)에서 달성되었다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태를 본원에서 제시 및 기재하였으나, 그러한 실시양태는 단지 예시를 위하여 제공된다는 점은 해당 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 다양한 수정예, 변경예 및 치환예는 본 개시내용으로부터 벗어남 없이 해당 기술분야의 기술자에게 발생될 것이다. 본원에 기재된 본 개시내용의 실시양태에 대한 다양한 대체예는 본 개시내용을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 개시내용의 범주를 정의하며, 그러한 청구범위 및 그의 균등예의 범주 내의 방법 및 구조는 이에 의하여 포함하고자 한다.

Claims (95)

  1. a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제;
    b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드;
    c) 저 투여량, 치료적 유효량의 술포닐우레아; 및
    d) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 (a), (b) 및 (c)가 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 75%인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, DPP IV 억제제가 글립틴인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴, 고소글립틴, 두토글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴 포스페이트인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민 히드로클로라이드인 약학 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 술포닐우레아가 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리시클아미드(톨헥사미드), 메타헥사미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 술포닐우레아가 글리메피리드인 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 70%인 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 40% 내지 약 60%인 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45% 내지 약 55%인 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서, DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%인 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎인 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%인 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 12.5 ㎎인 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%인 약학 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량이 약 350 ㎎인 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%인 약학 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민 히드로클로라이드이며, 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량이 약 250 ㎎인 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 술포닐우레아가 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%인 약학 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.5 ㎎인 약학 조성물.
  25. 제1항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, 술포닐우레아가 글리메피리드인 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 5.0 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 375 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.75 ㎎인 약학 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 10 ㎎ 내지 약 16.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 200 ㎎ 내지 약 325 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.65 ㎎인 약학 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 10 ㎎ 내지 약 15 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 200 ㎎ 내지 약 300 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.4 ㎎ 내지 약 0.6 ㎎인 약학 조성물.
  29. 제25항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 11.25 ㎎ 내지 약 13.75 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 225 ㎎ 내지 약 275 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎인 약학 조성물.
  30. 제25항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 12.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 250 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.5 ㎎인 약학 조성물.
  31. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 40%인 약학 조성물.
  32. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 30% 내지 약 35%인 약학 조성물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 술포닐우레아가 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 33%인 약학 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량이 약 0.33 ㎎인 약학 조성물.
  35. 제31항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, 술포닐우레아가 글리메피리드인 약학 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 7.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.3 ㎎ 내지 약 0.4 ㎎인 약학 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 8.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 165 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.33 ㎎인 약학 조성물.
  38. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 20% 내지 약 30%인 약학 조성물.
  39. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (a), (b) 및 (c)의 투여량이 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 22% 내지 약 28%인 약학 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 술포닐우레아가 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 25%인 약학 조성물.
  41. 제33항에 있어서, 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 술포닐우레아의 투여량이 약 0.25 ㎎인 약학 조성물.
  42. 제38에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, 술포닐우레아가 글리메피리드인 약학 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 5 ㎎ 내지 약 7.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.2 ㎎ 내지 약 0.3 ㎎인 약학 조성물.
  44. 제42항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 6.25 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 150 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.25 ㎎인 약학 조성물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 약학 조성물.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 적절한 약학 조성물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 약학 조성물.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 약학 조성물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
  52. a) 저 투여량, 치료적 유효량의 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP IV) 억제제;
    b) 저 투여량, 치료적 유효량의 비구아니드;
    c) 저 투여량, 치료적 유효량의 술포닐우레아; 및
    d) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며,
    여기서 (a) 및 (b)가 각각 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 65%-75%로 존재하며, (c)가 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 45%-55%로 존재하는 약학 조성물.
  53. 제52항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎인 약학 조성물.
  54. 제52항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎인 약학 조성물.
  55. 제52항에 있어서, 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎인 약학 조성물.
  56. 제52항에 있어서, DPP IV 억제제가 DPP IV 억제제에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 약학 조성물.
  57. 제52항에 있어서, 비구아니드가 비구아니드에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 70%로 존재하는 약학 조성물.
  58. 제52항에 있어서, 술포닐우레아가 술포닐우레아에 대한 최저 당뇨병 치료 투여량(LDTD)의 약 50%로 존재하는 약학 조성물.
  59. 제52항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 비구아니드가 메트포르민이며, 술포닐우레아가 글리메피리드인 약학 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.5 ㎎인 약학 조성물.
  61. 제52항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴이며, 시타글립틴의 투여량이 약 17.5 ㎎인 약학 조성물.
  62. 제52항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민이며, 메트포르민의 투여량이 약 350 ㎎인 약학 조성물.
  63. 제52항에 있어서, 술포닐우레아가 글리메피리드이며, 글리메피리드의 투여량이 약 0.5 ㎎인 약학 조성물.
  64. 제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 적절한 약학 조성물.
  65. 제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 약학 조성물.
  66. 제52항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
  67. 제52항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
  68. 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 약학 조성물.
  69. 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 약학 조성물.
  70. 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
  71. 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
  72. 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
  73. a) 약 17.5 ㎎의 시타글립틴,
    b) 약 350 ㎎의 메트포르민,
    c) 약 0.5 ㎎의 글리메피리드, 및
    d) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    의 조합을 포함하는 약학 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 조합이 상승작용적인 약학 조성물.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 약학 조성물.
  76. 제73항 또는 제74항에 있어서, 경구 투여용으로 적절한 약학 조성물.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 즉시 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
  78. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민이 느린 방출을 위하여 제제화되는 약학 조성물.
  79. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 약학 조성물.
  80. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 약학 조성물.
  81. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
  82. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
  83. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 약학 조성물.
  84. a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물;
    b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물;
    c) 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎의 글리메피리드 또는 그의 염 또는 수화물; 및
    d) 하나 이상의 부형제로 이루어지는, 상승작용적인 초저 투여량의 항당뇨 약물 조합.
  85. 제84항에 있어서, 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 조합.
  86. 제84항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 조합.
  87. 제84항에 있어서, 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터, 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 조합.
  88. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법.
  89. 제88항에 있어서, 대상체가 LDTD 또는 더 높은 투여량으로 DPP IV 억제제, 비구아니드 또는 술포닐우레아 중 1종 또는 2종을 사용한 치료 후 지속적인 혈당 상승을 갖는 것인 치료 방법.
  90. 제88항에 있어서, 약학 조성물의 투여가 당뇨병의 초기 또는 1차 치료인 치료 방법.
  91. 대사 장애의 개선, 진행 지연, 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애의 개선, 진행 지연, 또는 지연 방법으로서, 상기 대사 장애는 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만증, 대사 증후군, 신장 기능 부전, 임신성 당뇨병, 이식술 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및 이와 관련된 합병증 또는 이식후 대사 증후군(PTMS) 및 이와 관련된 합병증을 포함하는 것인 방법.
  92. a) 약 16.25 ㎎ 내지 약 18.75 ㎎의 시타글립틴 또는 그의 염 또는 수화물;
    b) 약 325 ㎎ 내지 약 375 ㎎의 메트포르민 또는 그의 염 또는 수화물;
    c) 약 0.45 ㎎ 내지 약 0.55 ㎎의 글리메피리드 또는 그의 염 또는 수화물; 및
    d) 하나 이상의 부형제
    로 이루어지는, 상승작용적인 초저 투여량의 항당뇨 약물 조합을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 방법.
  93. 제92항에 있어서, 조합이 임의의 추가적인 항고혈당제 또는 항당뇨병제를 더 포함하지 않는 방법.
  94. 제92항에 있어서, a), b) 및 c)의 조합이 상승작용 효과를 생성하는 방법.
  95. 제92항에 있어서, 조합이 약 100 ㎎의 시타글립틴으로부터, 약 850 ㎎의 메트포르민으로부터, 또는 약 1,700 ㎎의 메트포르민으로부터 얻어지는 식후 혈당에서의 최대 감소에 비하여 2 시간 식후 혈당에서 더 큰 감소를 생성하는 방법.
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