KR20180002460A

KR20180002460A - 제2형 당뇨병 및 당뇨성 이상지질혈증 치료용 조성물, 키트 및 병용 요법

Info

Publication number: KR20180002460A
Application number: KR1020160082038A
Authority: KR
Inventors: 김성원; 김보경; 김성호; 방근수; 김삼식; 김지윤; 안재순; 이선
Original assignee: 주식회사 엘지화학
Priority date: 2016-06-29
Filing date: 2016-06-29
Publication date: 2018-01-08

Abstract

본 발명은 제2형 당뇨병 및 당뇨 환자의 이상지질혈증을 효율적으로 치료하기 위한 병용 요법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 비구아나이드제인 메트포르민, 설포닐요소제인 그리메피리드 및 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제인 제미글립틴을 병용하여 사용함으로써 저혈당증이나 체중 변화 같은 부작용이 없이 제2형 당뇨병을 효율적으로 치료하고, 혈중의 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤을 감소시켜 당뇨 환자의 이상지질혈증을 효율적으로 치료하기 위한 약제학적 조성물, 키트 및 병용 요법에 관한 것이다.

Description

제2형 당뇨병 및 당뇨성 이상지질혈증 치료용 조성물, 키트 및 병용 요법{COMPOSITION, KIT AND COMBINATION THERAPY FOR TREATING TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND DIABETIC DYSLIPIDEMIA}

2011년 국제당뇨병연맹(IDF)은 전 세계 당뇨병 환자를 약 3억 6천 6백만명으로 추산하였다. 이 중 80%는 개발도상국에 집중되어 있고, 또 약 36%는 우리나라가 포함되는 서태평양 지역에 속해 있는 것으로 보고하였다. 그러나 현재 당뇨병 상태에 있으나 당뇨병으로 진단되지 않은 약 1억 8천 3백만명의 환자들을 고려하면, 실제 당뇨병 환자는 전 세계적으로 5억 4천 9백만명 이상이 될 것으로 예상하였으며, 2011년에만 4백 6십만명이 당뇨병으로 인해 사망하였다고 보고하였다. (International Diabetic Federation, One adult in ten will have diabetes by 2030, Press release, Brussels, 14 November 2011)

당뇨병은 인슐린 분비의 결함, 인슐린 작용의 결함 또는 두 가지 모두의 결함으로 인하여 혈당이 높아지는 대사질환이다. 당뇨병의 가장 심각한 문제점은 당뇨병성 망막증, 신증, 신경병증, 이상 지혈증, 심혈관 질환(뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 말초혈관질환)과 같은 당뇨병성 만성 합병증이다. 이는 대부분의 만성합병증이 일단 발생된 이후에는 비가역적으로 진행되는데, 아직은 이러한 과정을 완전히 차단할 수 있는 방법이 없기 때문이다. 따라서, 당뇨병의 치료는 혈당을 정상수준으로 낮추는 것뿐만 아니라 대사 이상과 심혈관 위험성 인자를 바로 잡으려는 노력도 함께 기울여야 한다. 당뇨병은 크게 두 가지 유형으로 분류되고 있는데, 인슐린 의존형 제1형 당뇨병과 전체 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하는 인슐린 비의존형(인슐린 저항성) 제2형 당뇨병으로 나뉜다.

제1형 당뇨병은 췌장 베타세포(β-cell)가 파괴되어 나타나는 결과로, 치료하지 않으면 케톤혈증(ketosis)를 초래할 수 있는 중한 질환으로 인슐린 치료로 혈당 관리를 해야 한다. 보통 유년기에 발병하지만 때로는 비만하지 않으면서도 첫 고혈당 증상이 나이가 들어서 나타나는 성인에서도 발병할 수 있다.

현재 증가하고 있는 제2형 당뇨병은 전체 당뇨의 90 내지 95%를 차지하며, 그 기전이 명확하게 밝혀지지 않은 복합 질환으로 사춘기 때 나타날 수도 있지만 대개 성인에서 발생한다. 증상이 심하지 않으며 다양한 형태로 나타나는데, 이에는 베타세포의 기능부전, 말초 인슐린 저항, 간 포도당 대사 이상 등이 복합적으로 관여하고 있다. 제2형 당뇨병의 경우 시간이 지날수록 혈당조절이 어려워져, 적절한 혈당조절을 위하여 평균 3~4년마다 새로운 혈당강하제를 투여해야 한다. 또한, 병용요법과 인슐린요법에도 불구하고 적절한 혈당 조절이 어렵다.

기존에 당뇨병 치료에 이용되는 경구용 약물로는 설포닐요소제(sulfonylureas)와 메글리티나이드제(meglitinides)와 같은 인슐린 분비제, 비구아나이드제(biguanides), 티아졸리디네디온제(thiazolidinediones) 및 알파-글루코시데이즈 억제제(α-glucosidase inhibitor)등 크게 4군으로 나눌 수 있다. 설포닐요소제와 비구아나이드제는 제2형 당뇨병 치료약으로 오랫동안 사용되어 왔다. 그러나 설포닐요소제는 베타세포에서 인슐린 분비를 촉진하지만 결국은 베타세포의 기능은 점차 저하되어 다른 약물이나 인슐린 치료에 이르게 된다. 비구아나이드제에 속하는 약물로는 메트포르민(metformin)이 대표적인데, 저혈당의 부작용이 적은 안전한 약으로 많이 이용되지만 위장관계 부작용이 있다. 1980년대 초부터 개발된 티아졸리디네디온제 또한 널리 사용되는 경구 혈당강하제로 인슐린 내성을 매우 효과적으로 억제시킬 수 있으나, 체중 증가의 부작용이 있고 간 독성의 위험 때문에 임상적 사용이 제한적이며, 드물지만 심부전 환자에게 치명적인 영향을 줄 수 있는 것으로 알려져 있다. 그 밖에 알파-글루코시데이즈 억제제는 당뇨병 치료 효과가 비교적 약할 뿐만 아니라 심한 유해작용 때문에 다른 약물로 효과적인 치료를 얻지 못한 환자에서 보조 치료제로 사용된다. 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제(dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor)는 비교적 최근에 개발된 경구 혈당강하제로 GLP-1(glucagon-like pepetide-1)이 DPP-IV에 의해 분해되는 것을 저해하도록 설계된 약물이다. GLP-1은 베타세포로부터 인슐린 분비를 촉진하고, 말초조직에서 당 이용을 증가시키며, 알파세포(α-cell)에서 글루카곤 분비를 억제하고 간에서 당 생성을 감소시키는 역할을 하는 인크레틴(incretin)으로, DPP-IV 억제제는 식사 후 증가하는 혈당에 의해 분비되는 GLP-1의 반응을 증가시켜 혈당을 조절하므로 저혈당을 일으킬 우려가 적고, 식후 혈당조절에 효과적인 약물로 알려져 있다. (E.A. Renee et al., Efficacy and Safety of Incretin Therapy in Type 2 Diabetes, JAMA, 2007, Vol. 298, No.2, pp. 194-206; J.J. Holst et al., Glucagon-like peptide 1 and inhibitors of dipeptidyl peptidase IV in the treatment of type 2 diabetes mellitus, Curr Opin Pharmacol, 2004, Vol. 4, pp. 589-596; B. Richter et al., Emerging role of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes, Vascular Health and Risk Management, 2008, Vol. 4 No. 4, pp.753-768; J.J. Holst et al., Inhibition of the of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes, Diabetes, 1998, Vol. 47, pp. 1663-1670)

메트포르민은 오랜 시간에 걸쳐 유효성과 안전성이 입증된 가장 강력한 경구 혈당강하제로써 많은 환자에서 일차(first-line) 치료제로서 사용되어 왔다. 그러나 제2형 당뇨병은 만성질환으로 베타세포 기능이 저하됨에 점차 악화되어 장기적으로 기존 치료만으로 혈당 조절을 유지할 수 없게 된다. 일반적으로 경구 혈당강하제 단독요법의 경우, 당화혈색소치에 따라 2 내지 3개월 간격으로 약제의 용량을 증가해 나가며, 목표치인 6.5% 미만으로 도달한 경우에는 그 용량을 유지하거나 감량이 가능하나, 최대 용량에서도 목표치에 이르지 못한 경우에는 다른 기전의 약제의 추가를 고려하여야 한다. 또한, 환자의 임상적 특성을 고려하여 최대 용량에 이르지 않은 경우에도 다른 기전의 약제를 추가하는 조기 병용요법도 고려할 수 있다.

설포닐요소제는 오랜 시간 동안 널리 사용되어온 경구 혈당강하제로, 당화혈색소를 1 내지 2% 감소시킬 만큼 강력한 효능을 지녔으며, 메트포르민 단독요법에 실패한 제2형 당뇨병 환자의 이차 치료제로써 일반적으로 선택되어 왔다.

그러나 이러한 2제 병용요법을 오래도록 지속하였거나, 2제 병용요법의 시작 3개월 이내에 목표 혈당치를 달성할 수 없는 경우에는 인슐린의 투여 또는 새로운 계열의 혈당강화제의 추가 병용이 고려되어야 한다.

한편, 당뇨 환자의 인슐린 저항성은 이상지질혈증(dyslipidemia)을 발생할 수 있다. 이상지질혈증이란 혈중에 총 콜레스테롤, LDL (low-density lipoprotein) 콜레스테롤 및 중성지방(triglyceride)이 증가되거나 HDL (high-density lipoprotein) 콜레스테롤이 감소된 상태를 말하는 것으로, 당뇨병에 있어 심혈관 질환의 주요한 위험인자(risk factor) 중 하나이다.

1. International Diabetic Federation, One adult in ten will have diabetes by 2030, Press release, Brussels, 14 November 2011 2. E.A. Renee et al., Efficacy and Safety of Incretin Therapy in Type 2 Diabetes, JAMA, 2007, Vol. 298, No.2, pp. 194-206 3. J.J. Holst et al., Glucagon-like peptide 1 and inhibitors of dipeptidyl peptidase IV in the treatment of type 2 diabetes mellitus, Curr Opin Pharmacol, 2004, Vol. 4, pp. 589-596 4. B. Richter et al., Emerging role of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes, Vascular Health and Risk Management, 2008, Vol. 4 No. 4, pp. 753-768 5. J.J. Holst et al., Inhibition of the of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes, Diabetes, 1998, Vol. 47, pp. 1663-1670

이에 본 발명은 저혈당증이나 체중 변화 같은 부작용이 없이 제2형 당뇨병을 효율적으로 치료할 수 있는 3제 병용요법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.

또한, 본 발명은 혈중의 총콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤을 유의적으로 감소시켜 당뇨 환자의 이상지질혈증을 효율적으로 치료할 수 있는 3제 병용요법을 제공하는 것을 다른 기술적 과제로 한다.

상기 과제를 해결하고자 본 발명은 메트포르민, 그리메피리드 및 제미글립틴을 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 메트포르민, 그리메피리드 및 제미글립틴을 포함하는 당뇨 환자의 이상지질혈증의 병용 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 다음의 (i) 내지 (iii)의 세트를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트를 제공한다:

(i) 메트포르민을 함유하는 제제,

(ii) 그리메피리드를 함유하는 제제, 및

(iii) 제미글립틴을 함유하는 제제.

또한, 본 발명은 다음의 (i) 내지 (iii)의 세트를 포함하는 당뇨 환자의 이상지질혈증의 병용 치료용 키트를 제공한다:

(i) 메트포르민을 함유하는 제제,

(ii) 그리메피리드를 함유하는 제제, 및

(iii) 제미글립틴을 함유하는 제제.

이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

1. 활성성분

메트포르민(metformin)은 비구아나이드제(biguanides)에 속하는 약물로, 오랜 시간에 걸쳐 유효성과 안전성이 입증된 가장 강력한 경구 혈당강하제로써 많은 2차 당뇨병 환자에서 일차 치료제로서 사용되어 왔다. 메트포르민의 작용기전은 정확하게 밝혀지지는 않았으나, 미토콘드리아에서 일어나는 세포호흡의 억제, AMPK (AMP-activated protein kinase AMPK)의 활성화, 글루카곤에 의해 유도되는 cAMP(cyclic adenosine monophosphate)의 농도 상승을 막아 PKA(Protein kinase A)의 활성을 억제하는 것 등이 알려져 있고, 간에서의 포도당 생산을 억제함으로써 고혈당 상태에서 혈당을 낮춘다.

그리메피리드(glimepiride)는 설포닐요소제(sulfonylureas)에 속하는 약물로, 설포닐요소제는 췌장 베타세포의 세포막에 있는 ATP-sensitive K⁺(K_ATP) 채널(channel)에 작용해 인슐린의 분비를 증가시킬 수 있다.

제미글립틴(gemigliptin)은 비교적 최근에 개발된 강력하고 선택적인 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제(dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor)로, DPP-IV 저해제는 GLP-1(glucagon-like pepetide-1)이 DPP-IV에 의해 분해되는 것을 저해하도록 설계된 약물이다. GLP-1은 베타세포로부터 인슐린 분비를 촉진하고, 말초조직에서 당 이용을 증가시키며, 알파세포에서 글루카곤 분비를 억제하고 간에서 당 생성을 감소시키는 역할을 하는 인크레틴(incretin)이다. 제미글립틴은 다양한 형태의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있고, 가장 바람직하게는 제미글립틴 타르타르염 1.5 수화물이 사용될 수 있다.

2. 약제학적 조성물

본 발명에 따른 일 측면에서, 활성성분으로 메트포르민, 그리메피리드 및 제미글립틴, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명에 따른 다른 측면에서, 활성성분으로 메트포르민, 그리메피리드 및 제미글립틴, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 당뇨 환자의 이상지질혈증의 병용 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 일 구체예에서, 메트포르민은 바람직하게는 100 내지 2,250 mg/일, 더 바람직하게는 200 내지 1,200 mg/일의 투여량으로 투여된다.

본 발명의 일 구체예에서, 그리메피리드는 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/일, 더 바람직하게는 1 내지 8 mg/일의 투여량으로 투여된다.

본 발명의 일 구체예에서, 제미글립틴은 바람직하게는 30 내지 100 mg/일, 더 바람직하게는 40 내지 80 mg/일의 투여량으로 투여된다.

본 발명의 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 부형제로서 결합제, 붕해제, 활택제, 증량제(bulking agent) 등을 포함할 수 있다. 결합제의 예로는 폴리비닐아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 알지네이트, 옥수수 전분, 감자 전분 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 나트륨, 클로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 활택제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 함수 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 활성 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 증량제의 예로는 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 유당 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 필름으로 코팅될 수 있으며, 사용 가능한 코팅제로는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅제, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 오파드라이 시리즈, 유드라짓 시리즈 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 그리메피리드와 제미글립틴을 포함하는 제1층 및 메트포르민을 포함하는 제2층으로 이루어지는 정제(tablet) 형태일 수 있다.

3. 키트

본 발명에 따른 다른 측면에서, 다음의 (i) 내지 (iii)의 세트를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트가 제공된다:

(i) 메트포르민을 함유하는 제제,

(ii) 그리메피리드를 함유하는 제제, 및

(iii) 제미글립틴을 함유하는 제제.

본 발명에 따른 다른 측면에서, 다음의 (i) 내지 (iii)의 세트를 포함하는 당뇨 환자의 이상지질혈증의 병용 치료용 키트가 제공된다:

(i) 메트포르민을 함유하는 제제,

(ii) 그리메피리드를 함유하는 제제, 및

(iii) 제미글립틴을 함유하는 제제.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 키트는 메트포르민을 바람직하게는 100 내지 2,250 mg/일, 더 바람직하게는 200 내지 1,200 mg/일의 투여량으로 함유하는 제제; 그리메피리드를 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/일, 더 바람직하게는 1 내지 8 mg/일의 투여량으로 함유하는 제제; 및 제미글립틴을 바람직하게는 30 내지 100 mg/일, 더 바람직하게는 40 내지 80 mg/일의 투여량으로 함유하는 제제의 동시, 순차적 또는 별도의 투여를 허용한다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 각각의 활성성분을 함유하는 제제는 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 키트는 상기 활성성분을 함유하는 제제 이외에, 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등을 포함할 수 있다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는 물질을 병용하여 사용하기 위한 조합을 기재할 수 있다. 또한, 별개의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태나, 용법, 용량 등을 기재할 수도 있다.

본 발명의 3제 병용 요법에 따르면, 메트포르민과 설포닐요소제의 2제 병용 요법을 오래도록 지속하였거나 효과가 없는 제2형 당뇨병 환자에서 종래의 병용 요법에서의 저혈당증이나 체중 변화 같은 부작용이 없이 제2형 당뇨병을 효율적으로 치료할 수 있다.

또한, 본 발명의 3제 병용 요법에 따르면, 혈중의 총 콜레스테롤 및 LDL (low-density lipoprotein) 콜레스테롤을 유의적으로 감소시켜 당뇨 환자의 이상지질혈증을 효율적으로 치료할 수 있다.

도 1은 각 방문(visit)에 있어 HbA1c (%)의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 각 방문에 있어 fasting plasma glucose(FPG) 값의 변화를 나타낸 그래프이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 정제의 제조

다음의 표 1의 조성으로 정제를 제조한 다음 60 mg의 Opadry II 85F를 사용하여 코팅하였다.

[표 1]

실시예 2: 임상 연구

메트포르민과 그리메피리드의 병용 요법에 반응을 보이지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 제미글립틴 50 mg 1일 1회 경구투여를 추가하였을 때의 효능과 안전성을 평가하기 위하여 제3상 임상시험을 수행하였다.

임상시험은 다기관, 무작위배정, 위약대조, 병행설계, 이중눈가림 제3상 임상시험으로 메트포르민과 그리메피리드의 병용 요법에 반응을 보이지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 제미글립틴을 추가 병용하였을 때의 효능과 안전성을 메트포르민과 그리메피리드의 병용 요법과 비교 평가하고자 하였으며, 목표한 대상자의 수는 탈락률 20%를 고려하였을 때 군당 87명씩 총 174명이었다.

Visit 1(screening) 이전 10주 이상 일정 용량으로 그리메피리드(≥ 4 mg/일 또는 최대내약용량)와 메트포르민(≥ 1,000 mg/일) 병용 요법을 복용하였으나, 치료에 반응을 보이지 않는(Visit 1에서 7% ≤ 당화혈색소(이하에서 “HbA1c”) ≤11%) 제2형 당뇨병 환자로서 본인 또는 시험 대상자의 대리인이 서면으로 동의한 경우, 선별검사를 시행하여 선정/제외기준 적합 여부를 판정하였다. 선정기준에 적합한 시험대상자는 2주간의 Run-in period 동안 기존 치료요법(background therapy: 그리메피리드 + 메트포르민)을 유지하면서 단일눈가림으로 placebo를 복용하였으며, Run-in period의 placebo와 background therapy 각각의 복용 순응도가 70% 이상인 시험대상자를 시험군(제미글립틴 + background therapy) 또는 대조군(placebo + background therapy)에 1:1로 무작위배정하였다.

무작위배정 시에는 다음의 기준에 따라 층화하여 각 군의 분포가 고르게 유지되어 결과 해석에 영향을 주지 않도록 하였다.

- Visit 1(screening)에서 HbA1c가 < 8.5% vs. ≥ 8.5%

이후 총 24주의 투여기간 동안 6주, 12주, 18주 및 24주에 방문하여 Run-in 기간을 포함한 총 임상시험 기간은 약 26주였다. 방문 일정은 Visit 2(baseline, week 0)를 기준으로 하며, 이후 예정된 매 방문의 방문 허용 기간은 ±10일이었다. 임상시험 기간 동안 시험대상자들은 운동/식이조절을 병행하며, 그리메피리드와 메트포르민의 기존 복용량을 병용하였다. 저혈당 발생 시에는 시험자의 판단에 따라 시험을 지속하거나, randomization 이후에 그리메피리드를 1/2용량씩 감량(최소 1 mg/일까지 허용됨)하여 시험을 지속하거나, 시험에서 탈락되었다.

실시예 2-1: 약물 투여

본 임상시험에서 사용한 의약품은 제미글립틴과 이에 상응하는 placebo였다(표 2). Background therapy인 메트포르민과 그리메피리드는 시험대상자별로 시험자가 처방한 용법ㆍ용량대로 매일 일정한 시간에 복용하도록 하였으며, 저혈당 발생 시에는 시험자의 판단에 따라 그리메피리드를 1/2 용량씩 감량하고 1 mg/일까지 감량할 수 있으나 감량 후에는 다시 증량하지 않도록 하였다. 모든 시험대상자는 단일눈가림으로 2주간의 Run-in 기간을 거쳤다. 이후 선정기준에 적합한 시험대상자는 두 군중 한 군에 무작위 배정되어 매일 일정한 시간에 정해진 의약품을 시험대상자 스스로 복용하도록 교육받았다.

[표 2]

실시예 2-2: 치료군 선정 방법

본 임상시험은 이중눈가림 시험으로 층화 블록 무작위배정(stratified block randomization)방법에 의하여 무작위배정표를 작성하였다. 무작위배정은 통계 담당자가 SAS^® ver.9.2를 이용하여 미리 지정한 블록크기와 1개의 층화요인(Visit 1 (screening)의 HbA1c가 8.5% 미만 또는 이상)을 고려하여 충분한 크기의 무작위배정 번호를 부여하였다.

본 임상시험에 대한 무작위배정은 웹 기반의 자동응답 서비스 (Interactive Web Response System: IWRS)를 이용한 중앙무작위배정으로 진행하였다.

시험자에게는 사전에 무작위배정에 필요한 아이디와 패스워드가 부여되었다. 시험자가 시험 대상자가 등록되는 순서대로 IWRS와 연동되어 있는 증례기록서(e-CRF)에 접속하여, 무작위배정에 필요한 해당 시험 대상자의 정보를 입력하면, 정보 입력 후 무작위배정이 이루어져 무작위배정 번호와 함께 Kit no.가 부여되었다.

실시예 2-3: 눈가림(blinding)

본 임상시험은 이중눈가림 시험으로 시험자와 시험 대상자 모두에게 임상시험용의약품이 시험약인지 대조약인지 모르게 함으로서 시험결과의 객관성을 유지하고자 하였다. 단, Run-in period 동안은 위약만을 복용하므로 단일눈가림으로 진행하였다.

이중눈가림을 유지하기 위하여, 본 임상시험에서는 시험약과 외형상으로 구분이 불가능한 동일 제형의 위약이 사용되었으며, Kit no.로 구분하여 무작위배정 되도록 하였다. 따라서, 시험 대상자가 어느 군에 배정되는지는 무작위배정 코드를 작성한 무작위배정담당자, 코드관리자, IWRS 담당자만이 알고 있었으며, 시험 대상자, 시험자를 포함한 그 외 시험관련자는 알지 못했다. 시험결과가 모두 데이터베이스에 입력되고 DB Lock이 된 후에 ㈜엘지생명과학 담당자는 무작위배정된 결과를 알 수 있었다.

실시예 2-4: 복약 순응도

복약 순응도 평가를 위해서 증례기록서에 시험 대상자에게 공급한 임상시험용 의약품/병용약의 양과 반환된 양, 시험 대상자가 복용한 양 등을 기록하도록 하였으며, 다음과 같은 공식에 따라 복약 순응도를 계산하였다.

실시예 2-5: 효능 평가

효능 평가에 사용한 변수의 정의는 다음과 같다.

- HbA1c (당화혈색소)

HbA1c의 감소는 미세혈관계 합병증의 발생 위험 감소와 연관된 것으로 알려져 있으며, 제1형 및 제2형 당뇨병에서 장기간에 걸친 혈당 조절상태를 측정하는데 흔히 사용되는 가장 적절한 일차 효능 평가 변수로, 지난 2-3개월 동안의 평균 혈당수치를 반영한다. 채혈된 혈액을 표준화되고 검증된 HbA1c 측정법을 사용하여 분석하였다.

- Fasting plasma glucose (FPG)

2차 유효성 평가 변수로서 임상시험용의약품 투여 후 공복 혈당조절의 변화를 살펴보았다.

- Fasting serum insulin

경구 혈당 강하제 사용에 따라 혈중 인슐린의 양이 감소한 경우, HbA1c 수치의 감소와 함께 고려하여 인슐린 저항성의 호전을 고려할 수 있어 이에 대한 임상시험용의약품의 영향을 평가하고자 설정하였다.

- Fasting serum proinsulin

제2형 당뇨에서는 베타세포 기능 부전에 의해 인슐린이 완전히 processing 되지 못하여 프로인슐린의 농도가 증가하게 되며, 인슐린과 프로인슐린의 비율 (fasting proinsulin/insulin ratio)을 통해 베타세포의 기능에 임상시험용의약품이 미치는 영향을 평가 하기 위해 설정하였다.

- Fasting serum C-peptide

인슐린이 전구체인 프로인슐린으로부터 processing 되는 과정에서 분리되는 counterpart로, 인슐린과 1:1로 존재하므로 췌장 베타세포의 인슐린 분비능을 간접적으로 확인할 수 있어 임상시험용 의약품이 미치는 영향을 평가하기 위해 설정하였다.

- HOMA-β (Homeostasis Model Assessment)

베타세포의 기능에 미치는 임상시험용의약품의 영향을 확인하고자 설정하였으며 다음 식에 의해 계산하여 산출하였다.

- HOMA- IR (HOMA-Insulin Resistance)

인슐린 저항성에 대한 임상시험용의약품의 영향을 평가하기 위해 설정하였다.

- Lipid parameters (총 콜레스테롤, LDL, HDL, 중성지방(triglycerides))

당뇨환자의 인슐린 저항성은 이상지질혈증을 유발하므로 이에 대한 임상시험용 의약품의 영향을 살펴보기 위해 설정하였다.

- 체중 및 허리둘레

당뇨에 있어서 비만은 인슐린 저항성 및 심혈관계 질환을 증가시키므로, 이와 관련하여 임상시험용 의약품에 의한 영향을 살펴보기 위해 설정하였다.

효능 평가 변수의 측정은 전날 임상시험용 의약품과 background therapy 복용 후 8~28 시간 사이에 적어도 8시간 이상 금식한 공복상태로 임상시험용의약품/background therapy를 복용하지 않고 채혈한 샘플로 하였고, 허리 둘레는 국제인체측정학회(International Society for the Advancement of Kinanthropo-metry: ISAK)에 따라 10번째 갈비뼈 아래와 장골능(iliac crest)사이의 가장 오목한 부분을 수평으로 측정하도록 하였다. 가장 오목한 부분을 확인할 수 없는 비만자의 경우 10번째 갈비뼈 아래와 장골능(iliac crest)사이의 중간 부위를 측정하였다.

(1) 1차 효능 평가 결과

본 임상시험의 일차 효능 평가 변수는 Visit 6 (week 24)에서 HbA1c 값이 기저치인 Visit 2 (baseline, week 0)값으로부터 변화한 양이다.

효능 평가의 대상자의 수는 시험군 107명, 대조군 109명이었다. 각 군의 기저치는 시험군 8.12±0.82%, 대조군 8.15±0.89%로 군간 유의한 차이가 없었다 (P=0.9592).

Visit 6 (week 24)에서 HbA1c 변화량은 시험군 -0.73±0.79%, 대조군 0.14±0.92%로, 시험군에서는 기저치로부터 통계적으로 의미 있는 감소를 보인 반면(P<0.0001), 대조군에서는 기저치와 유의한 차이를 보이지 않았으며(P=0.4748), 기저치 대비 Visit 6 (week 24) HbA1c는 시험군에서 대조군 대비 유의하게 감소하였다 (P<0.0001).

[표 3]

Visit 6 (week 24)에서 HbA1c의 변화량에 영향을 줄 수 있는 요인을 보정하기 위하여 HbA1c 기저치를 공변량(covariate)으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과를 표 4에 나타내었다.

시험군과 대조군의 HbA1c 변화량을 보정하여 Least square means (LSMean) 값으로 고려하였을 때, Visit 6 (week 24) HbA1c 값은 기저치 대비 시험군에서 -0.877±0.166%, 대조군에서 -0.012±0.179% 감소하였으나, 대조군에서의 변화는 통계적으로 유의하지 않았으며, 두 군 변화량의 차이에 대한 95% CI는 (-1.092, -0.638)로 상한이 0 보다 작음을 보여 (P<0.0001) 시험군이 대조군에 비해 우월함을 입증하였다.

[표 4]

(2) 2차 효능 평가 결과

1) 각 방문에 있어서 기저치 대비 HbAlc의 변화

시험군과 대조군에서 각 방문의 HbA1c 값을 도 1에 나타내었다. 시험군과 대조군의 HbA1c 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.9592).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과를 표 5에 나타내었다.

시험군과 대조군의 HbA1c 변화량을 보정하여 LSMeans 값으로 고려하였을 때, 시험군의 HbA1c는 모든 방문에서 기저치 대비 유의하게 감소하였으며, 대조군의 기저치 대비 HbA1c는 Visit 3 (Week 6)에서만 유의하게 감소하였고 나머지 방문에서의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다. 각 방문의 기저치 대비 HbA1c는 시험군에서 대조군 대비 유의하게 많이 감소하였으며, Visit 6 (Week 24)에서 군간 차이가 가장 컸다(표 5).

[표 5]

2) 각 방문에 있어서 기저치 대비 fasting plasma glucose의 변화

시험군과 대조군에서 각 방문의 fasting plasma glucose(FPG) 값을 도 2에 나타내었다. 시험군과 대조군의 FPG 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.5320).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과를 표 6에 나타내었다.

시험군과 대조군의 FPG 변화량을 보정하여 LSMeans 값으로 고려하였을 때, 시험군의 FPG는 Visit 3 (Week 6)와 Visit 4 (Week 12)에서는 기저치 대비 유의하게 감소하였으나(P<0.0001), Visit 5 (Week 18)와 Visit 6 (Week 24)에서의 감소는 통계적으로 유의하지 않았다. 대조군의 FPG는 모든 방문에서 기저치 대비 통계적으로 유의한 변화가 없이 꾸준히 증가하였으며, 각 방문의 기저치 대비 FPG는 시험군에서 대조군 대비 유의하게 많이 감소하였고, Visit 3 (Week 6)에서 군간 차이가 가장 컸다.

[표 6]

3) 24주에 있어서 기저치 대비 fasting serum insulin의 변화

시험군과 대조군의 fasting serum insulin의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.5720).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서, 시험군의 Fasting serum insulin은 기저치 대비 증가하였고, 대조군에서는 감소하였지만 각 군의 기저치 대비 Visit 6 (Week 24)에서의 변화량은 통계적으로 유의한 변화가 아니었으며, 변화량의 군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(표 7).

[표 7]

4) 24주에 있어서 기저치 대비 fasting serum proinsulin의 변화

시험군과 대조군의 fasting serum proinsulin의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.4447).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서, 각 군의 기저치 대비 Visit 6 (Week 24)에서 serum proinsulin은 두 군 모두에서 감소하였으나, 통계적으로 유의한 변화는 아니었으며, 시험군에서 대조군에 비해 더 많이 감소하였지만 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(표 8).

[표 8]

5) 24주에 있어서 기저치 대비 fasting serum C-peptide의 변화

시험군과 대조군의 fasting serum C-peptide의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.6839).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서, 시험군의 Visit 6 (Week 24) fasting serum C-peptide는 기저치 대비 증가하였고, 대조군에서는 감소하였으나 모두 통계적으로 유의한 변화는 아니었으며, 변화량의 군간 유의한 차이도 없었다(표 9).

[표 9]

6) 24주에 있어서 기저치 대비 proinsulin /insulin ratio의 변화

시험군과 대조군의 fasting proinsulin/insulin ratio의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.2539).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과, 각 군의 기저치 대비 Visit 6 (Week 24)에서의 proinsulin/insulin ratio는 두 군 모두에서 감소하였다. 시험군의 감소는 통계적으로 유의하였고, 대조군에서의 변화는 유의하지 않았으나 변화량의 군간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.2019)(표 10).

[표 10]

7) 24주에 있어서 기저치 대비 HOMA -β의 변화

시험군과 대조군의 HOMA-β의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.8336).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서, 시험군의 기저치 대비 Visit 6 (Week 24)에서의 HOMA-β는 증가하였고, 대조군에서는 감소하였으나 모두 통계적으로 유의한 변화는 아니었으며, 변화량의 군간 차이도 유의하지 않았다(P=0.3643)(표 11).

[표 11]

8) 24주에 있어서 기저치 대비 HOMA -IR의 변화

시험군과 대조군의 HOMA-IR의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.7226).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서, 시험군의 기저치 대비 Visit 6 (Week 24)에서의 HOMA-IR는 감소하였으며 대조군에서는 증가하였으나 모두 통계적으로 유의한 변화는 아니었으며, 변화량의 군간 차이도 유의하지 않았다(P=0.5292)(표 12).

[표 12]

9) 24주에 있어서 기저치 대비 fasting lipid parameters의 변화

(i) 공복 총 콜레스테롤 (mg/dl)

시험군과 대조군의 공복 총 콜레스테롤(fasting total cholesterol, TC) 값의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.6943).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서 시험군의 기저치 대비 Visit 6 (Week 24)에서의 TC는 감소하였으며, 대조군에서는 증가하였다. 두 군에서 모두 통계적으로 유의한 변화는 아니었으나, 변화량의 군간 차이는 유의하여 시험군에서 대조군 대비 유의하게 감소하였다(P=0.0205)(표 13).

[표 13]

(ii) Fasting High Density Lipoprotein (mg/dl)

시험군과 대조군의 fasting high density lipoprotein(HDL) 값의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.4354).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서, 시험군의 기저치 대비 Visit 6 (Week 24)에서의 HDL은 감소하였고, 대조군에서는 증가하였으나 두 군 모두에서 통계적으로 유의한 변화는 아니었으며, 변화량의 군간 차이도 유의하지 않았다(P=0.1260)(표 14).

[표 14]

(iii) Fasting Low Density Lipoprotein (mg/dl)

시험군과 대조군의 fasting low density lipoprotein(LDL) 값의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.4696).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서 각 군의 기저치 대비 Visit 6 (Week 24)에서의 LDL은 두 군 모두에서 증가하였고, 통계적으로 유의한 변화가 아니었으나, 변화량의 군간 차이는 유의하여 시험군에서 대조군 대비 유의하게 적게 증가하였다 (P=0.0329)(표 15).

[표 15]

(iv) 공복 중성지방 (mg/dl)

시험군과 대조군의 공복 중성지방(fasting triglyceride, TG) 값의 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.1291).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서, 두 군의 기저치 대비 24 주에서의 TG는 감소하였으나 모두 통계적으로 유의한 변화는 아니었으며 시험군에서 대조군 대비 많이 감소하였지만, 변화량의 군간 차이는 유의하지 않았다(P=0.3818)(표 16).

[표 16]

10) 각 방문에 있어서 기저치 대비 체중(kg)의 변화

시험군과 대조군의 체중 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.7572).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서, 시험군의 기저치 대비 체중은 각 방문에서 증가하였고, 대조군에서는 각 방문에서 감소하였으며 모두 통계적으로 유의한 변화는 아니었지만, 군간 변화량의 차이는 유의하여 모든 방문에서 시험군이 대조군 대비 유의한 체중 증가를 보였다(P≤0.0380)(표 17).

[표 17]

11) 각 방문에 있어서 기저치 대비 허리둘레(cm)의 변화

시험군과 대조군의 허리둘레 기저치는 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.7572).

기저치를 공변량으로 하고, 그리메피리드 감량여부를 고정 효과요인으로 하여 공분산분석을 실시한 결과에서, 두 군의 기저치 대비 허리둘레는 Visit 4 (Week 12) 이후 감소하였으나 모두 통계적으로 유의한 변화는 아니었으며, 변화량에 있어서도 군간 유의한 차이는 없었다(표 18).

[표 18]

(3) 효능 평가 결과의 요약

게미글립틴을 병용 투여한 시험군의 HbA1c는 Visit 6 (Week 24)에서 기저치 대비 유의하게 감소하였으며, 위약을 투여한 대조군의 HbA1c 감소량과 유의한 차이를 보였다.

- Visit 6 (Week 24)에서 HbA1c 값은 기저치 대비 시험군 -0.73±0.79%, 대조군 0.14±0.92%가 변화하여 시험군에서 유의하게 감소하였다(P<0.0001).

- 기저치 대비 Visit 6 (Week 24) HbA1c 변화량의 Least square mean 은 시험군 -0.877±0.166%, 대조군 -0.012±0.179%로 군간 변화량의 차이에 대한 95% CI가 (-1.092,-0.638)로 상한이 0 보다 작음을 보여 시험군의 우월함을 입증하였다.

또한, Visit 6 (Week 24)에 HbA1c 7% 미만에 도달한 대상자의 비율에서, 시험군은 대조군 대비 유의하게 높은 비율을 나타냈으며, 6.5% 미만인 비율 또한 시험군에서 대조군 대비 유의하게 높았다 (P<0.0001).

- HbA1c <7% 인 대상자의 비율은 시험군에서 39.25% (42명/107명), 대조군에서 5.50% (6명/109명)였다.

- HbA1c <6.5% 인 대상자의 비율은 시험군에서 15.89% (36명/85명), 대조군에서 0.00%였다.

24주 동안 각 방문의 HbA1c와 FPG는 시험군에서 대조군 대비 유의하게 감소하였다 (P≤0.0066).

- 24주 동안 시험군의 HbA1c는 모든 방문에서 기저치 대비 유의하게 감소하였으며, 변화량의 Least square mean은 Visit 4 (Week 12)에서 -1.015 ± 0.122%로 가장 크게 감소하였다. 반면, 대조군의 HbA1c는 Visit 3 (Week 6)에서 -0.300 ± 0.092% (P=0.0013)로 조금 감소하였으나 이후 다시 증가하여 모든 방문에서 HbA1c는 시험군이 대조군 대비 유의하게 많이 감소하였으며 변화량의 군간 차이는 24주에서 -0.865 ± 0.115% (P<0.0001)로 가장 컸다.

- 24주 동안 시험군의 FPG는 Visit 4 (Week 12)까지 기저치 대비 유의하게 감소하였고, 변화량의 Least square mean은 Visit 4 (Week 12)에서 -18.268 ± 6.391 mg/dl로 가장 크게 감소하였다. 이후 방문에서는 약간 증가하여 통계적으로 유의하지는 않았지만 기저치 대비 감소를 유지하였다. 한편, 대조군의 FPG는 기저치 대비 꾸준히 증가하여 모든 방문에서 FPG는 시험군이 대조군 대비 유의하게 많이 감소하였으며 24주에서 변화량의 군간 차이는 -16.707 ± 5.287 mg/dl 였다.

이외의 평가변수 중, fasting proinsulin/insulin ratio가 시험군에서 24주에서 기저치 대비 유의하게 감소하였으며, HOMA-β, HOMA-IR, fasting C-peptide, proinsulin은 시험군에서 수치상 개선을 보였으나 유의한 차이는 아니었고, 군간 차이가 통계적으로 유의하지는 않았다.

Lipid parameters 중, TC와 LDL는 기저치 대비 Visit 6 (Week 24)에서 변화에 있어 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, HDL과 TG에서는 유의한 변화가 없었다. 한편, 각 군별 허리둘레는 24주간 기저치 대비 통계적으로 유의한 변화가 없었으나, 체중은 24주간 시험군에서 대조군 대비 유의하게 증가하였다 (P≤0.0380).

실시예 2-6: 안전성 평가

(1) 안전성 평가 변수

- 이상반응

이상반응이란 임상시험 기간 동안(즉, 동의서를 취득한 시점부터 최종 방문일까지) 시험 대상자에게 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 증상(symptom) 및 증후(sign, 예로 실험실 검사치의 이상), 질병(disease)을 말하며, 해당 임상시험용의약품과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아니다. 시험책임자는 임상시험 기간 동안 나타난 모든 이상반응을 약물의 관련성과 관계없이 증례기록서의 이상반응 기록양식에 기록하도록 하였다.

임상시험용의약품 투여 후, 시험 대상자가 기존(동의서 취득 이전)에 갖고 있던 증상 및 증후의 중증도(intensity), 양상(nature), 빈도(frequency)가 달라지거나 질병명이 달라져도 이상반응으로 판단하고 기록하였다.

이상반응의 중증도는 최대 중증도(maximal intensity)에 의거하여 아래에 기준에 의해 분류하였다.

i. 경증 (mild): 시험 대상자의 정상적인 일상생활(또는 기능)을 저해하지 않고, 최소한의 불편을 야기하며, 시험 대상자가 쉽게 견딜 수 있는 경우

ii. 중등증 (moderate): 시험 대상자의 정상적인 일상생활(또는 기능)을 유의하게 저해하는 불편을 야기하는 경우

iii. 중증 (severe): 시험 대상자의 정상적인 일상생활(또는 기능)을 불가능하게 하는 경우

이상반응의 임상시험용의약품과의 인과관계는 다음과 같이 6단계로 분류하고, 시험담당자의 견해를 기술하였다.

i. 명백한 관련 있음 (definite): 의약품 등의 투여ㆍ사용과의 전후 관계가 타당하고 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반하는 질환으로 설명되지 아니하며, 그 의약품 등의 투여 중단 시 임상적으로 타당한 반응을 보이고, 필요에 따른 그 의약품 등의 재투여 시, 약물학적 또는 현상학적으로 결정적인 경우

ii. 관련 있을 가능성이 큼 (probable): 의약품 등의 투여ㆍ사용과의 시간적 관계가 합당하고 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반하는 질환에 따른 것으로 보이지 아니하며, 그 의약품 등의 투여 중단 시 임상적으로 합당한 반응을 보이는 경우

iii. 관련 가능성을 배제할 수 없음 (possible): 의약품 등의 투여ㆍ사용과의 시간적 관계가 합당하나 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반하는 질환에 따른 것으로도 설명되며, 그 의약품 등의 투여중단에 관한 정보가 부족하거나 불명확한 경우

iv. 관련 없을 가능성이 큼 (Unlikely): 의약품 등의 투여ㆍ사용과 인과관계가 있을 것 같지 않은 일시적 사례이고, 다른 의약품이나 화학물질 또는 잠재된 질환에 따른 것으로도 타당한 설명이 가능한 경우

v. 관련 없음 (Not related): 의약품 등의 투여ㆍ사용과 인과관계가 있지 아니하고, 이상반응이 명백하게 시험 대상자의 임상적 상태 또는 시험 절차/조건에 기인한 경우

vi. 평가불가 (Unassessable): 정보가 불충분하거나 상충되어 판단할 수 없고 이를 보완하거나 확인할 수 없는 경우

- 실험실 검사

선정/제외기준에 적합한지 확인하고 임상시험용의약품의 안전성을 평가하기 위해 혈액을 채취하여 실험실 검사를 실시하였다. 실험실 검사 항목은 아래 표와 같다. 각 시험기관에서 자체적으로 표준화된 방법으로 아래 실험실 검사 항목을 분석하였다.

- 활력징후

매 방문 시에 모든 검사를 시행하기 전에 측정하였다. 5분 이상 휴식 후, 좌위 수축기 및 이완기 혈압, 맥박, 체온을 측정하였다.

혈압은 주변환경의 영향을 받으므로 3회까지 재 측정이 가능하도록 하였다. 재 측정 시, 각 측정 간 최소 3분 이상의 간격을 두며, 마지막 측정 값을 기록하였다.

(2) 안전성 평가 결과

1) 이상반응

본 임상시험에서의 이상반응은 218명에서 평가되었고, 무작위 배정 이후 보고된 이상반응은 시험군 60명(56.07%)에서 122건, 대조군 40명(36.04%)에서 86건으로 시험군에서 대조군에 비해 이상반응 발현률이 높았으나, 이상반응으로 인해 탈락한 대상자는 각 군당 1명으로 유사하였다. 이상반응의 중증도에 따른 분포 역시 각 군에서 유사하게 Mild 약 70%, Moderate 약 30%였고, Severe한 이상반응의 경우 시험군에서 1건(0.82%), 대조군에서 5건(5.81%)으로 오히려 대조군에서 발현율이 높았다.

이상약물반응은 시험군 4명(3.74%)에서 6건, 대조군 3명(2.70%)에서 4건으로 군간 발현률이 유사하였다. 보고된 이상약물반응은 위장장애(gastrointestinal disorders), 근골격계 및 결합조직 장애(musculoskeletal and connective tissue disorders) 등 이었고, 이상약물반응으로 인해 탈락한 대상자는 없었다.

무작위배정 이후 발생한 중대한 이상반응은 시험군 8명(7.48%)에서 12건, 대조군 6명 (5.41%)에서 8건으로, 시험군에서 발생한 전립선비대증(benign prostatic hyperplasia) 1건이 임상시험용의약품과의 인과관계가 'Unlikely'로 평가되었으며, 그 외에는 모두 'Not related'였다.

2) 저혈당(hypoglyceamia)

본 임상시험에서 저혈당은 시험군 10명 (9.35%)에서 25 건, 대조군 3 명 (2.70%)에서 11 건이 수집되었다.

저혈당은 증상을 동반하고 plasma glucose 70 mg/dl 미만이 확인된 documented symptomatic hypoglyceamia와 증상은 확인 되지 않았으나 plasma glucose 70 mg/dl 미만이 확인된 asymptomatic hypoglyceamia 로 구분하여 수집하였다.

Symptomatic hypoglyceamia는 시험군 8명 (7.48%)에서 17건, 대조군 1명 (0.90%)에서 5건이 보고되었다. Asymptomatic hypoglyceamia의 경우 시험군 2명(1.87%)에서 8건, 대조군 2명 (1.80%)에서 6건이 보고되었으며, 전체 발생된 저혈당 중 Severe한 건은 없었다.

3) 실험실 검사

실험실 검사상 임상시험용의약품 투여 후 임상적으로 유의한 변화는 없었다.

4) 활력징후

체온, 맥박, 혈압에서 임상시험용의약품 투여 후 임상적으로 유의한 변화는 없었다.

Claims

활성성분으로 메트포르민(metformin), 그리메피리드(glimepiride) 및 제미글립틴(gemigliptin), 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 약제학적 조성물.
활성성분으로 메트포르민, 그리메피리드 및 제미글립틴, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 당뇨 환자의 이상지질혈증의 병용 치료용 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 메트포르민이 100 내지 2,250 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 메트포르민이 200 내지 1,200 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 그리메피리드가 0.5 내지 10 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 그리메피리드가 1 내지 8 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제미글립틴이 30 내지 100 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 제미글립틴이 40 내지 80 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 그리메피리드와 제미글립틴을 포함하는 제1층 및 메트포르민을 포함하는 제2층으로 이루어지는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
메트포르민 및 그리메피리드와 동시 또는 별개로 환자에게 투여되는, 제미글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 약제학적 조성물.
메트포르민 및 그리메피리드와 동시 또는 별개로 환자에게 투여되는, 제미글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨 환자의 이상지질혈증의 병용 치료용 약제학적 조성물.
다음의 (i) 내지 (iii)의 세트를 포함하는 제2형 당뇨병의 병용 치료용 키트:
(i) 메트포르민을 함유하는 제제,
(ii) 그리메피리드를 함유하는 제제, 및
(iii) 제미글립틴을 함유하는 제제.
다음의 (i) 내지 (iii)의 세트를 포함하는 당뇨 환자의 이상지질혈증의 병용 치료용 키트:
(i) 메트포르민을 함유하는 제제,
(ii) 그리메피리드를 함유하는 제제, 및
(iii) 제미글립틴을 함유하는 제제.
제12항 또는 제13항에 있어서, 메트포르민이 100 내지 2,250 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 키트.
제12항 또는 제13항에 있어서, 그리메피리드가 0.5 내지 10 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 키트.
제12항 또는 제13항에 있어서, 제미글립틴이 30 내지 100 mg/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 키트.
제12항 또는 제13항에 있어서, 메트포르민를 함유하는 제제, 그리메피리드를 함유하는 제제 및 제미글립틴을 함유하는 제제가 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 것을 특징으로 하는 키트.