KR102633770B1 - 제2형 당뇨병 치료용 복합제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제2형 당뇨병을 효율적으로 치료하기 위한 복합제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐아세테이트 수분산액 및 셀룰로오스계 부형제를 포함하는 제1층; 및 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 제2층을 포함하는 복합제제를 제공함으로써 정제의 크기를 최소화하여 환자의 복약 순응도를 개선함과 동시에 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 개선하기 위한 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 제2형 당뇨병을 효율적으로 치료하기 위한 복합제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐아세테이트 수분산액 및 셀룰로오스계 부형제를 포함하는 제1층; 및 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 제2층을 포함하는 복합제제를 제공함으로써 정제의 크기를 최소화하여 환자의 복약 순응도를 개선함과 동시에 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 개선하기 위한 것에 관한 것이다.
2011년 국제당뇨병연맹(IDF)은 전 세계 당뇨병 환자를 약 3억 6천 6백만명으로 추산하였다. 이 중 80%는 개발도상국에 집중되어 있고, 또한 약 36%는 우리나라가 포함되는 서태평양 지역에 속해 있는 것으로 보고하였다. 그러나 현재 당뇨병 상태에 있으나 당뇨병으로 진단되지 않은 약 1억 8천 3백만명의 환자들을 고려하면, 실제 당뇨병 환자는 전 세계적으로 5억 4천 9백만명 이상이 될 것으로 예상하였으며, 2011년에만 4백 6십만명이 당뇨병으로 인해 사망하였다고 보고하였다.
당뇨병은 인슐린 분비의 결함, 인슐린 작용의 결함 또는 두 가지 모두의 결함으로 인하여 혈당이 높아지는 대사질환이다. 제1형 당뇨병은 췌장 베타세포(β-cell)가 파괴되어 나타나는 결과로, 치료하지 않으면 케톤혈증(ketosis)를 초래할 수 있는 중한 질환으로 인슐린 치료로 혈당 관리를 해야 한다. 보통 유년기에 발병하지만 때로는 비만하지 않으면서도 첫 고혈당 증상이 나이가 들어서 나타나는 성인에서도 발병할 수 있다. 현재 증가하고 있는 제2형 당뇨병은 전체 당뇨의 90 내지 95%를 차지하며, 그 기전이 명확하게 밝혀지지 않은 복합 질환으로 사춘기 때 나타날 수도 있지만 대개 성인에서 발생한다. 증상이 심하지 않으며 다양한 형태로 나타나는데, 이에는 베타세포의 기능부전, 말초 인슐린 저항, 간포도당 대사 이상 등이 복합적으로 관여하고 있다. 제2형 당뇨병의 경우 시간이 지날수록 혈당조절이 어려워져, 적절한 혈당조절을 위하여 평균 3~4년마다 새로운 혈당강하제를 투여해야 한다. 또한, 병용요법과 인슐린요법에도 불구하고 적절한 혈당 조절이 어렵다.
기존에 당뇨병 치료에 이용되는 경구용 약물로는 설포닐요소제(sulfonylureas)와 메글리티나이드제(meglitinides)와 같은 인슐린 분비제, 비구아나이드제(biguanides), 티아졸리디네디온제(thiazolidinediones) 및 알파-글루코시데이즈 억제제(α-glucosidase inhibitor)등 크게 4군으로 나눌 수 있다. 설포닐요소제와 비구아나이드제는 제2형 당뇨병 치료약으로 오랫동안 사용되어 왔다. 그러나 설포닐요소제는 베타세포에서 인슐린 분비를 촉진하지만 결국은 베타세포의 기능은 점차 저하되어 다른 약물이나 인슐린 치료에 이르게 된다. 비구아나이드제에 속하는 약물로는 메트포르민(metformin)이 대표적인데, 저혈당의 부작용이 적은 안전한 약으로 제2형 당뇨병의 치료에 가장 처음으로 처방되는 약물로 많이 이용되고 있다. 제2형 당뇨병은 진행성 질환이기 때문에 장기 치료시 혈당을 충분히 제어할 수 없고 진단 후 몇 년 이내에 병용요법이 필요하게 된다.
이와 관련하여 대한민국 공개특허공보 제10-2014-0045271호에서는 메트포르민을 포함하는 제1층 및 제미글립틴을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층의 약제학적 제제로 기존 단일 제제의 부작용을 완화시키는 동시에 보다 향상된 당뇨병 및 이의 복합 질환에 대한 예방 및 치료 효과를 나타내는 것에 대하여 개시를 하고 있다.
본 발명은 제2형 당뇨병 환자에 있어서 정제의 크기를 최소화하여 환자의 복약 순응도를 개선시키며, 약물 상호간의 상승작용에 의해서 효율적으로 제2형 당뇨병을 치료할 수 있는 복합 제제를 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하고자 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐아세테이트 수분산액, 및 셀룰로오스계 부형제를 포함하는 제1층; 및 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 제2층을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제를 제공한다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
메트포르민은 비구아나이드제(biguanides)에 속하는 약물로, 간에서 포도당이 생성되는 것을 막고 장에서 포도당 흡수를 감소시키며, 체내에서 인슐린에 대한 민감성을 개선시킨다.
메트포르민은 다양한 형태의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다. 본 발명에서 메트포르민의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 염산, 아세틸살리실산염, 푸마르산염, 석신산염 등이 있으며, 바람직하게는 염산염이 사용될 수 있다.
제미글립틴은 비교적 최근에 개발된 강력하고 선택적인 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제(dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor)로, DPP-IV 저해제는 GLP-1(glucagon-like pepetide-1)이 DPP-IV에 의해 분해되는 것을 저해하도록 설계된 약물이다. GLP-1은 베타세포로부터 인슐린 분비를 촉진하고, 말초조직에서 당 이용을 증가시키며, 알파세포에서 글루카곤 분비를 억제하고 간에서 당 생성을 감소시키는 역할을 하는 인크레틴(incretin)이다.
제미글립틴은 다양한 형태의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다. 본 발명에서 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 염산, 브롬산, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산(옥살산), 호박산, 벤조인산, 타르타르산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산, 메탄술폰산 등이 있으며, 바람직하게는 타르타르산 염 1.5 수화물이 사용될 수 있다.
본 발명에서, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층은 폴리비닐아세테이트 수분산액 및 셀룰로오스계 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서 폴리비닐아세테이트 수분산액(polyvinyl acetate aqueous dispersion)은 고형분의 형태로 사용된다. 본 발명에 다른 일 구체예에서 폴리비닐아세테이트 수분산액은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여 10 내지 40 중량부, 12 내지 35 중량부 또는 15 내지 30 중량부의 중량 비율로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서 셀룰로오스계 부형제로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, hypromellose) 또는 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스(hydroxyethyl methylcellulose)가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서 셀룰로오스계 부형제로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서 셀룰로오스계 부형제는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여 3 내지 20 중량부, 4 내지 15 중량부 또는 5 내지 12 중량부의 중량 비율로 포함될 수 있다.
본 발명에서는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층을 폴리비닐아세테이트 수분산액 및 셀룰로오스계 부형제로 매트릭스를 형성하여 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층이 서방형 용출 양상을 구현할 수 있도록 한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층, 및 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층을 이층정의 형태로 타정하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제가 이층정의 형태로 제조될 경우 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층은 부형제로 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층을 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층으로 코팅하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제가 제1층을 제2층으로 코팅하여 제조될 경우 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층은 부형제로서 코팅제를 포함할 수 있고, 코팅제는 예를 들면 Aquarius™(Ashland Speficalty Ingredients)를 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제가 제1층을 제2층으로 코팅하여 제조될 경우 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층은 주석산을 추가로 포함할 수 있다. 주석산이 추가로 포함될 경우 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 안정성을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제는 그 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 결합제, 붕해제, 활택제 등을 포함할 수 있다. 상기 결합제의 예로는 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 알지네이트, 옥수수 전분, 감자 전분 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕해제의 예로는 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 함수 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 탈크(활석) 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제는 200 내지 2,000 mg, 300 내지 1,500 mg 또는 400 내지 1,200 mg의 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제는 10 내지 200 mg, 15 내지 150 mg 또는 20 내지 100 mg의 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제는 예를 들면, 25 mg의 제미글립틴 및 500 mg의 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 50 mg의 제미글립틴 및 1,000 mg의 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 50 mg의 제미글립틴 및 500 mg의 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 50 mg의 제미글립틴 및 1,000 mg의 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 복합제제는 필름으로 코팅될 수 있으며, 사용 가능한 코팅제로는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 오파드라이 시리즈, 유드라짓 시리즈 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제의 크기가 최소화된 복합제제를 제공하여 환자의 복약 순응도를 개선시키며, 혈당 조절을 통하여 효율적으로 제2형 당뇨병을 치료할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4: 이층정의 제조
다음의 표 1의 조성으로 속방형 용출 양상의 제미글립틴과 서방형 용출 양상의 메트포르민 층을 갖는 이층정을 제조하였다. 실시예 1 내지 4의 이층정은 정제를 얻은 후 이를 오파드라이 II를 사용하여 코팅하였다.
[제조방법]
표 1의 조성 중 메트포르민 층은 메트포르민 염산염, 히프로멜로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 혼합물에 폴리비닐아세테이트 수분산액을 분무하여 과립화한 후, 이의 건조물에 스테아린산마그네슘을 혼합하여 메트포르민 층으로 사용하였다. 제미글립틴 층은 제미글립틴 타르타르산염 1.5 수화물을 포함한 첨가제를 모두 단순 혼합하여 준비하였다. 각각의 층을 이층정 타정기로 타정하여 이층정 정제를 얻은 후 이를 오파드라이 II를 사용하여 코팅하였다.
[표 1]
실시예 5 및 6: 코팅정의 제조
다음의 표 2의 조성으로 서방형 용출 양상의 메트포르민 정제에 속방형 용출 양상의 제미글립틴을 코팅공정으로 제조하였다.
[제조방법]
표 2의 조성 중 메트포르민 염산염, 히프로멜로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 혼합물에 폴리비닐아세테이트 수분산액을 분무하여 과립화 한 후, 이의 건조물에 스테아린산마그네슘을 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기로 타정하여 정제를 얻었다. 제미글립틴 타르타르산염 1.5 수화물, Aquarius 및 주석산을 정제수에 분산시켜 준비하였다. 정제코팅기에 메트포르민 염산염을 함유한 정제를 넣고 제미글립틴이 분산된 용액으로 코팅하여 제조하였다.
[표 2]
실험예: 정제의 질량 및 크기 측정
실시예 1 내지 4의 이층정 및 시판중인 자누메트 서방정(sitagliptin phosphate monohydrate와 메트포르민 염산염의 복합제) 및 콤비글라이즈 서방정(saxagliptin monohydrate와 메트포르민 염산염의 복합제)의 질량 및 크기를 측정하여 다음의 표 3에 정리하였다.
[표 3]
Claims (14)
- 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐아세테이트 수분산액, 셀룰로오스계 부형제 및 스테아린산 마그네슘을 포함하는 제1층; 및
제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 부형제, 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제2층을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제로서,
상기 제1층에 포함되는 셀룰로오스계 부형제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이고, 상기 제2층에 포함되는 부형제가 미결정 셀룰로오스인 제2형 당뇨병 치료용 복합제제. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 메트포르민의 약제학적으로 허용가능한 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염이 타르타르산염인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐아세테이트 수분산액이 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 10 내지 40 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 부형제가 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 3 내지 20 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 제1층; 및 상기 제2층이 이층정의 형태인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 제1층이 상기 제2층에 의해서 코팅된 형태인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
- 삭제
- 제9항에 있어서, 상기 제2층에 포함되는 부형제가 코팅제인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
- 제9항에 있어서, 상기 제2층이 주석산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 200 내지 2,000 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 10 내지 200 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 치료용 복합제제.
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