KR102055894B1 - 제2형 당뇨병 및 당뇨성 이상지질혈증 치료용 복합제제 - Google Patents

제2형 당뇨병 및 당뇨성 이상지질혈증 치료용 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제2형 당뇨병 및 당뇨 환자의 이상지질혈증을 효율적으로 치료하기 위한 복합제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 펩티다아제 IV 억제제인 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제를 제공함으로써 효율적으로 혈당조절 및 심혈관계 질환 위험인자 개선을 하기 위한 것에 관한 것이다.

Description

제2형 당뇨병 및 당뇨성 이상지질혈증 치료용 복합제제{COMBINATION PREPARATION FOR TREATING TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND DIABETIC DYSLIPIDEMIA}
본 발명은 제2형 당뇨병 및 당뇨 환자의 이상지질혈증을 효율적으로 치료하기 위한 복합제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 펩티다아제 IV 억제제인 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제를 제공함으로써 효율적으로 혈당조절 및 심혈관계 질환 위험인자 개선을 하기 위한 것에 관한 것이다.
2011년 국제당뇨병연맹(IDF)은 전 세계 당뇨병 환자를 약 3억 6천 6백만 명으로 추산하였다. 이 중 80%는 개발도상국에 집중되어 있고, 또한 약 36%는 우리나라가 포함되는 서태평양 지역에 속해 있는 것으로 보고하였다. 그러나 현재 당뇨병 상태에 있으나 당뇨병으로 진단되지 않은 약 1억 8천 3백만 명의 환자들을 고려하면, 실제 당뇨병 환자는 전 세계적으로 5억 4천 9백만 명 이상이 될 것으로 예상하였으며, 2011년에만 4백 6십만 명이 당뇨병으로 인해 사망하였다고 보고하였다. (International Diabetic Federation, One adult in ten will have diabetes by 2030, Press release, Brussels, 14 November 2011)
당뇨병은 인슐린 분비의 결함, 인슐린 작용의 결함 또는 두 가지 모두의 결함으로 인하여 혈당이 높아지는 대사질환이다. 제1형 당뇨병은 췌장 베타세포(β-cell)가 파괴되어 나타나는 결과로, 치료하지 않으면 케톤혈증(ketosis)을 초래할 수 있는 중한 질환으로 인슐린 치료로 혈당 관리를 해야 한다. 보통 유년기에 발병하지만 때로는 비만하지 않으면서도 첫 고혈당 증상이 나이가 들어서 나타나는 성인에서도 발병할 수 있다. 현재 증가하고 있는 제2형 당뇨병은 전체 당뇨의 90 내지 95%를 차지하며, 그 기전이 명확하게 밝혀지지 않은 복합 질환으로 사춘기 때 나타날 수도 있지만 대개 성인에서 발생한다. 증상이 심하지 않으며 다양한 형태로 나타나는데, 이에는 베타세포의 기능부전, 말초 인슐린 저항, 간포도당 대사 이상 등이 복합적으로 관여하고 있다. 제2형 당뇨병의 경우 시간이 지날수록 혈당조절이 어려워져, 적절한 혈당조절을 위하여 평균 3~4년마다 새로운 혈당강하제를 투여해야 한다. 또한, 병용요법과 인슐린요법에도 불구하고 적절한 혈당 조절이 어렵다.
미국당뇨병학회(ADA)는 제2형 당뇨병 환자에서 당화혈색소(HbA1c)가 6.5% 이상이면 치료를 시작하거나 새로운 혈당강하제를 투여하도록 권장하고, HbA1c를 가능한 비당뇨병 범위에 가깝게 조절하거나 적어도 7% 미만으로 감소시키는 것을 치료목표로 권고하였으며, 환자의 당뇨 유병기간이나 심혈관계 질환(CVD) 위험인자에 따라 치료 목표를 구분하였다. (Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2016; 39:S1-112)
당뇨는 심혈관계 질환의 주요 위험인자이며 동시에 심혈관계 질환은 성인 당뇨환자의 주요 사망원인이다. 제2형 당뇨환자에서 흔히 동반되는 고혈압과 이상지질혈증 역시 심혈관계 질환의 주요 인자로 이로 인해 심혈관계 질환 발생의 위험이 현저히 증가하게 되며, 따라서 제2형 당뇨환자에서 심혈관계 질환의 위험성은 연 1회 이상 평가하도록 권고되고 있다(Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2016; 39:S1-112).
영국에서 시행된 대규모 임상연구인 UKPDS에 의하면, 제2형 당뇨병으로 진단된 후 10년 동안 약 22%의 환자에서 심근경색증이나 뇌졸중 및 협심증이 발생하였으며, 30% 정도가 대혈관 합병증으로 사망한 것으로 조사되었다. 이 연구에서 심혈관계 질환 발생의 위험인자를 분석한 결과, 가장 연관성이 높은 것으로는 LDL-C(low-density lipoprotein cholesterol)로 나타났으며, HDL-C(high-density lipoprotein cholesterol), HbA1c, 수축기 혈압 및 흡연 등의 순서로 관련이 있는 것으로 나타났다(Turner RC et al., British Medical Journal, 1998, Vol. 316, pp. 823-828). 이와 관련하여 Steno-2 study는 당뇨병 환자에서 심혈관계 질환의 여러 위험인자를 조기에 효과적으로 관리하면 심혈관계 질환 발생을 예방하거나 사망률을 감소시킬 수 있음을 처음으로 입증하여(Gaede P et al., The New England Journal of Medicine, 2003, Vol 348, pp. 383-393), 당뇨병 환자에서 심혈관계 질환을 예방하기 위해서는 철저한 혈당 조절뿐만 아니라 다른 여러 위험 인자도 적극적으로 조절해야 함을 보여주었다.
심혈관계 질환의 여러 위험인자 중에서도 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추었을 때, 심혈관계 질환 사망률이 감소한다는 사실은 스타틴 계열의 약제가 사용되면서 밝혀지게 되었다. 심바스타틴(simvastatin)을 사용한 4S study에 의하면 협심증이나 심근경색증이 있는 환자들에게 심바스타틴 20 mg을 투여할 경우 약 30%의 사망률 감소를 보여주어 스타틴은 동맥경화반의 파열을 예방하여 심혈관 질환의 발생 및 사망률을 감소시킬 수 있는 약제로 인식되었고(Pedersen TR et al., Atherosclerosis Supplements, 2004, Vol. 5, pp. 81-87), 오늘날 대부분의 가이드라인에서 LDL-C를 primary target으로 스타틴을 이상지질혈증의 일차 치료제로 권고하고 있다.
일반적으로 주요 혈관관련 사고(major vascular event), 심혈관계 질환 사망률(CVD mortality) 및 비치명적 심근경색(non-fatal myocardial infarction) 위험은 LDL-C가 약 1.0 mmol/L 감소할 때마다 20-25%가 감소하고, 심혈관계 질환의 위험군 환자에서는 LDL-C ≤ 1.8 mmol/L 이하로 유지하거나 기저치 대비 50% 감소시키면 충분한 이차예방효과가 있는 것으로 알려졌으며, 이는 당뇨환자에서도 다르지 않은 것으로 보고되었다(Baigent C et al., Lancet, 2010, Vol. 376, pp. 1670-1681). 많은 임상시험과 메타분석 결과에서 당뇨병 환자에서 이상지질혈증의 치료약제로서 스타틴이 LDL-C의 농도를 낮춤으로써 심혈관계 질환 발생 위험을 유의미하게 감소시키는 것으로 밝혀져, 당뇨환자에서도 이상지질혈증의 치료제로 스타틴이 권고되고 있으며, 심혈관계 질환 발생 위험이 더 낮은 환자(예로, 심혈관계 질환이 없고 40세 이하인 환자)들의 경우에도 LDL-C을 100 mg/dL으로 유지하고, 여러 개의 심혈관계 질환 위험인자가 있는 경우에는 생활방식 교정에 스타틴 복용을 고려하도록 권고되고 있다(Reiner Z et al., European Heart Journal, 2011 Vol.32, pp. 1769-1818).
즉, 제2형 당뇨병 환자에 있어 혈당 조절 및 심혈관계 질환 위험인자 개선 모두 심혈관계 질환 발생에 직접적인 영향을 미치므로, 복합적인 치료접근이 필수적이다.
1. International Diabetic Federation, One adult in ten will have diabetes by 2030, Press release, Brussels, 14 November 2011 2. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2016; 39:S1-112 3. Turner RC et al., British Medical Journal, 1998, Vol. 316, pp. 823-828 4. Gaede P et al., The New England Journal of Medicine, 2003, Vol. 348, pp. 383-393 5. Pedersen TR et al., Atherosclerosis Supplements, 2004, Vol. 5, pp. 81-87 6. Baigent C et al., Lancet, 2010, Vol. 376, pp. 1670-1681 7. Reiner Z et al., European Heart Journal, 2011, Vol. 32, pp. 1769-1818
이에 본 발명은 제2형 당뇨병 환자에 있어서 환자의 복약 순응도를 개선시키며, 혈당 조절과 함께 당뇨병에 있어 심혈관 질환의 주요한 위험인자 중 하나인 이상지질혈증을 효율적으로 치료할 수 있는 복합 제제를 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하고자 본 발명은 활성성분으로 펩티다아제 IV 억제제인 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제를 제공한다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
제미글립틴(gemigliptin)은 비교적 최근에 개발된 강력하고 선택적인 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제(dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor)로, DPP-IV 저해제는 GLP-1(glucagon-like pepetide-1)이 DPP-IV에 의해 분해되는 것을 저해하도록 설계된 약물이다. GLP-1은 베타세포로부터 인슐린 분비를 촉진하고, 말초조직에서 당 이용을 증가시키며, 알파세포에서 글루카곤 분비를 억제하고 간에서 당 생성을 감소시키는 역할을 하는 인크레틴(incretin)이다.
제미글립틴은 다양한 형태의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다. 본 발명에서 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 염산, 브롬산, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 타르타르산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산, 메탄술폰산 등이 있으며, 가장 바람직하게는 타르타르산 염이 사용될 수 있다.
로수바스타틴(rosuvastatin)은 HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) 환원효소 억제제인 스타틴 계열의 약물로 HMG-CoA와 유사한 구조를 가져 경쟁 저해에 의해서 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 콜레스테롤의 생산을 늦춤으로써 이상지질혈증을 치료할 수 있다.
로수바스타틴은 다양한 형태의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있다. 본 발명에서 로수바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 칼슘, 암모늄, 리튬, 아연 또는 마그네슘 염 등이 있으며, 가장 바람직하게는 칼슘 염이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 복합제제는 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단일 제형에 포함하는 고정 용량 복합제(fixed-dose combination)이다. 본 발명에서는 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 단일 제형에서 서로에 대한 영향이 없이 용출률이나 약물동력학적 특성에 변화가 없음을 확인하여 고정 용량 복합제를 제공하고자 한다.
본 발명의 일 구체예에서, 고정 용량 복합제는 약제학적으로 허용되는 부형제로서 안정화제, 결합제, 붕해제, 활택제, 증량제(bulking agent) 등을 추가로 포함할 수 있다. 결합제의 예로는 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 알지네이트, 옥수수 전분, 감자 전분 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 활택제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 함수 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 탈크(활석) 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 증량제의 예로는 미결정 셀룰로오스, 규화(silicified) 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 유당(락토오스) 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 고정 용량 복합제는 약제학적으로 허용되는 부형제로 안정화제의 역할을 하는 칼슘 하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트(상품명: DI-TAB, Innophos사)를 포함할 수 있다. 로수바스타틴의 경우 염기성에서 안정하고 산성에서 불안정하기 때문에 종래의 제형에서는 강한 염기를 부형제로 사용하는 경우가 많으나, 제미글립틴의 경우는 염기성에서 불안정하기 때문에 칼슘 하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트를 사용하여 제미글립틴 및 로수바스타틴 두 활성성분 모두에 안정성을 부여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 복합제제는 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층 및 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층을 포함하는 이층정이다. 복합제제를 이층정의 형태로 제공할 경우 제미글립틴과 로수바스타틴의 물리화학적 특성 차이에 대한 고려 없이 보다 자유롭게 제형의 제조가 가능할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 이층정은 약제학적으로 허용되는 부형제로서 안정화제, 결합제, 붕해제, 활택제, 증량제 등을 추가로 포함할 수 있다. 결합제의 예로는 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 알지네이트, 옥수수 전분, 감자 전분 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 활택제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 함수 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아릴푸마르산 나트륨(sodium stearyl fumarate), 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 탈크(활석) 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 증량제의 예로는 미결정 셀룰로오스, 규화 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 유당(락토오스), 유당 수화물 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 이층정 중 게미글립틴을 포함하는 층은 바람직하게는 활택제로서 스테아릴푸마르산 나트륨을 포함한다. 게미글립틴을 포함하는 층에 스테아릴푸마르산 나트륨을 활택제로서 포함할 경우 다른 활택제에 비하여 게미글립틴에 보다 안정성을 부여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 이층정 중 로수바스타틴을 포함하는 층은 약제학적으로 허용되는 부형제로 안정화제의 역할을 하는 칼슘 하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트(상품명: DI-TAB, Innophos사)를 포함할 수 있다. 칼슘 하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트를 부형제로 포함할 경우 로수바스타틴의 안정화에 도움을 주어 유연물질의 발생을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 복합제제는 바람직하게는 25 내지 100 mg, 더 바람직하게는 40 내지 80 mg의 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 복합제제는 바람직하게는 1 내지 50 mg, 더 바람직하게는 3 내지 40 mg의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 복합제제는 예를 들면, 50 mg의 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 5 mg의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 50 mg의 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 10 mg의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 50 mg의 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 20 mg의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 50 mg의 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 40 mg의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 복합제제는 필름으로 코팅될 수 있으며, 사용 가능한 코팅제로는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 코팅제, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 오파드라이 시리즈, 유드라짓 시리즈 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제를 제공하여 환자의 복약 순응도를 개선시키며, 혈당 조절을 통하여 효율적으로 제2형 당뇨병을 치료할 수 있을 뿐만 아니라 당뇨 환자의 이상지질혈증도 효율적으로 치료할 수 있다.
도 1은 각 방문(visit)에 있어 HbA1c (%)의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 각 방문에 있어 LDL-C (mg/dL)의 변화를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 고정 용량 복합제의 제조
다음의 표 1의 조성으로 로수바스타틴의 함량을 달리하는 3가지 제형의 고정 용량 복합제를 제조하였다.
[표 1]
Figure 112017113507559-pat00001
실시예 2: 이층정의 제조
다음의 표 2의 조성으로 로수바스타틴의 함량을 달리하는 3가지 제형의 이층정을 제조하였다. 제조 방법은 표 3에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112019038846418-pat00038
[표 3]
Figure 112017113507559-pat00003
Figure 112017113507559-pat00004
실시예 3: 안정성 실험
실시예 2에서 제조된 이층정 제형들의 안정성 실험을 가속조건(40°C, 75% 습도) 하에서 6개월간 수행하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112017113507559-pat00005
Figure 112017113507559-pat00006
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 안정성 확인 결과 모든 제형에서 유연물질 함량 규격을 만족하는 것을 알 수 있었다.
실시예 4: 임상 연구
이상지질혈증을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 제미글립틴/로수바스타틴의 고정 용량 복합제(fixed-dose combination, FDC)의 효능 및 안전성을 확인하고자 복합제 임상시험 심사지침에 따라 각 단일제 대비 효능과 안전성을 비교 평가하였다.
식품의약품안전처에서 발간한 임상시험평가지침에 따르면, 일반적으로 당뇨치료제의 치료적 확증시험에서 24주 이상, 이상지질혈증 치료제의 치료적 확증시험에서 12주 이상 약물이 투여되어야 하므로 제미글립틴과 로수바스타틴의 효능을 입증하기에 충분하다고 생각되는 24주 동안 임상시험용의약품 투여 후 효능을 확인하였다.
Background therapy로써 설정된 메트포르민은 제2형 당뇨병 환자의 초기 단일요법으로 널리 사용되는 경구용 혈당강하제로서, 다른 경구용 혈당강하제와 마찬가지로 단일요법으로는 지속적인 혈당조절이 어렵기 때문에 효과적이고 내약성이 좋은 새로운 경구용 혈당강하제와의 병용을 필요로 한다. 제미글립틴은 제3상 임상시험에서 메트포르민과 병용 시 혈당 강하 효과가 확인되어 병용요법이 가능하며, 이에 따라서 본 임상시험에서는 메트포르민에 반응하지 않는 환자를 시험대상자군으로 하였다.
또한, 여러 연구 결과를 통해 알려진 로수바스타틴의 용량의존적 이상반응 및 아시아인에서의 전신 노출의 증가(AUC 및 Cmax의 중앙값이 약 2배 증가)를 고려하여, 로수바스타틴의 용량을 초기용량부터 시작하여 최고 용량인 20 mg까지 8주 간격으로 강제증량하고, 8주마다 효능 및 안전성을 확인하였다.
이상지질혈증을 동반한 제2형 당뇨병 환자로서, 일정용량 메트포르민 (≥1,000 mg/day) 단일요법에 반응을 보이지 않는 환자 본인 또는 대리인이 서면으로 동의한 경우, 선별검사를 시행하여 선정/제외기준 적합 여부를 판정하였다. 선정/제외기준에 적합한 시험대상자는 2주간의 TLC(therapeutic lifecycle change) period를 거친 후, 2주간의 Run-in period 동안 단일눈가림으로 총 3정의 위약 (Placebo (제미글립틴/로수바스타틴 FDC), Placebo (제미글립틴), Placebo (로수바스타틴))을 복용하였다. Visit 1 이전 4주 이내에 이상지질혈증제를 복용한 경우, 4주간의 Wash-out period 후, 2주간의 TLC period와 2주간의 Run-in period를 진행하였다.
이후 Visit 3(Randomization; Week 0)에서 2주간의 Run-in period 동안 복용한 Background therapy; 메트포르민(≥1,000 mg/day)과 총 3정의 위약(Placebo (제미글립틴/ 로수바스타틴 FDC), Placebo (제미글립틴), Placebo (로수바스타틴)) 각각의 복용순응도가 70% 이상이고, Visit 2에 시행한 검사 결과 값이 선정/제외기준을 만족하는 시험대상자를 무작위배정함에 따라 3군 중 1군에 배정하였다.
이후 총 24주의 투여기간 동안 8주, 16주, 24주에 방문하였고, Wash-out period, TLC period 및 Run-in period를 포함한 총 임상기간은 약 28~32주였다.
방문 일정은 Visit 3(Randomization; Week 0)을 기준으로 하였으며, 이후 Visit 4(Week 8), Visit 5(Week 16), Visit 6(Week 24)의 방문 허용 기간은 ±10일 이었다.
시험대상자는 Wash-out period, TLC period 및 Run-in period를 포함한 모든 임상시험 기간 동안 임상시험용의약품을 제외한 지질 수치에 영향을 줄 수 있는 이상지질혈증제(건강보조식품 포함)를 중단하고, 기존 치료요법(Background therapy; 메트포르민 (≥1,000 mg/day) 단일요법)을 유지하며, 생활패턴의 큰 변화없이 규칙적인 운동/식이조절을 병행할 수 있도록 하였다.
실시예 4-1: 약물 투여
무작위배정 이후, 총 24주간 표 5와 같이 각 1정씩 총 3정을 매일 아침 일정한 시간에 1일 1회 복용하도록 하였다. 단, 경우에 따라 방문 직전에는 시험자가 요청하는 시간에 복용할 수 있도록 하였다.
[표 5]
Figure 112017113507559-pat00007
로수바스타틴은 모든 대상자에 있어 LDL-C 수치에 관계없이 다음과 같은 방법으로 강제증량하였다. 단, 시험자의 판단 하에 안전성 등의 문제로 강제증량이 불가한 경우, 증례기록서에 그 사유를 적절히 기재하고 로수바스타틴의 용량을 조절하였다.
Figure 112017113507559-pat00008
실시예 4-2: 치료군 선정 방법
본 임상시험은 이중눈가림시험으로 층화블록 무작위배정(stratified block randomization)방법에 의하여 무작위배정표를 작성하였다. 무작위배정은 통계전문가가 SAS® ver. 9.2를 이용하여, 미리 지정한 블록크기와 층화요인 (Visit 2에서의 HbA1c의 8.5%이상 또는 미만)을 고려하여 충분한 크기의 무작위배정번호를 부여하였다. 본 임상에 대한 무작위배정은 웹 기반의 자동응답 서비스(Interactive Web Response System: IWRS)를 이용하였고, 시험자는 주어진 아이디와 패스워드를 통해 IWRS의 웹 사이트에 접속하고 시험대상자가 등록되는 순서대로 무작위배정에 필요한 해당 시험대상자의 정보를 입력하여 무작위배정이 이루어졌다. 무작위배정 번호와 함께 Kit 번호가 부여되어 이중눈가림이 유지되도록 하였고, 응급상황 시의 무작위배정코드 공개도 IWRS를 통해서 이루어지도록 하였다. 본 임상시험 진행 동안 무작위배정코드가 공개된 적은 없었다.
실시예 4-3: 눈가림(blinding)
본 임상시험은 이중눈가림 시험으로 시험자와 시험 대상자 모두에게 임상시험용의약품이 시험약인지 대조약인지 모르게 함으로서 시험결과의 객관성을 유지하고자 하였다. 단, Run-in period 동안은 위약만을 복용하므로 단일눈가림으로 진행하였다.
이중눈가림을 유지하기 위하여, 본 임상시험에서는 시험약과 외형상으로 구분이 불가능한 동일 제형의 위약이 사용되었으며, Kit no.로 구분하여 무작위배정 되도록 하였다. 따라서 시험 대상자가 어느 군에 배정되는지는 무작위배정 코드를 작성한 무작위배정담당자, 코드관리자, IWRS 담당자만이 알고 있었으며, 시험 대상자, 시험자를 포함한 그 외 시험관련자는 알지 못했다. 시험결과가 모두 데이터베이스에 입력되고 DB Lock이 된 후에 ㈜엘지생명과학 담당자는 무작위배정된 결과를 알 수 있었다.
실시예 4-4: 복약 순응도
복약 순응도 평가를 위해서 증례기록서에 시험 대상자에게 공급한 임상시험용 의약품/병용약의 양과 반환된 양, 시험 대상자가 복용한 양 등을 기록하도록 하였으며, 다음과 같은 공식에 따라 복약 순응도를 계산하였다.
Figure 112017113507559-pat00009
* 의약품별 복용량 계산
[제미글립틴/로수바스타틴 FDC 및 제미글립틴 50 mg]
- Visit 3 (Week 0)~Visit 4 (Week 8), Visit 4 (Week 8)~Visit 5 (Week 16), Visit 5 (Week 16)~Visit 6 (Week 24): 56개 (8주 동안 1일 1회씩 복용 횟수)
[로수바스타틴]
- Visit 3 (Week 0)~Visit 4 (Week 8): 5 mg ＊ 56일 (8주 동안 1일 1회 1정 (5 mg)씩 복용 (1회 용량 * 1일 횟수))
- Visit 4 (Week 8)~Visit 5 (Week 16): X mg * 56일 (8주 동안 1일 1회 1 정 (X mg)씩 복용 (1회 용량 * 1일 횟수))
- Visit 5 (Week 16)~Visit 6 (Week 24): X mg * 56일 (8주 동안 1일 1회 1 정(X mg)씩 복용 (1회 용량 * 1일 횟수))
- Visit 3~Visit 6 동안 로수바스타틴 감량이 처방된 경우 직전 정규방문일부터 감량시작일 전날까지는 X mg으로 하고 감량시작일부터 다음 정규방문 전날까지는 감량한 용량으로 계산하고 복용 순응도에 반영하였다.
- X mg: Visit 4~Visit 6 동안 시험대상자가 복용하는 로수바스타틴의 일일 용량
- 중도 탈락의 경우 직전 정규 방문의 복용해야 하는 양을 기준으로 방문 구간의 복용 순응도를 계산하고 전체 복용 순응도에도 포함하였다.
실시예 4-5: 효능 평가
효능 평가에 사용한 변수의 정의는 다음과 같다.
- HbA1c (당화혈색소)
HbA1c의 감소는 미세혈관계 합병증의 발생 위험 감소와 연관된 것으로 알려져 있으며, 제1형 및 제2형 당뇨병에서 장기간에 걸친 혈당 조절상태를 측정하는데 흔히 사용되는 가장 적절한 일차 효능 평가 변수로, 지난 2-3개월 동안의 평균 혈당수치를 반영한다. 채혈된 혈액을 표준화되고 검증된 HbA1c 측정법을 사용하여 분석하였다.
- LDL-C (저밀도 콜레스테롤)
LDL-C 수치는 콜레스테롤 저하요법의 일차 평가항목이다. 지질질환은 주로 고콜레스테롤혈증을 의미하는데, 특히 혈청 LDL-C 수치와 관상동맥질환의 위험성 간 상관관계 및 인과관계가 있음을 입증하는 역학적 증거들이 많이 있으며, 죽상동맥경화증의 다른 임상 증후들도 혈중 LDL-C 수치와 연관되어있다. 즉, LDL-C 저하 시 관상동맥질환의 위험성이 감소되므로 지질질환 치료의 일차 목적인 심혈관 질환 및 사망을 예방의 대리 표지자로 설정되었다.
- Fasting plasma glucose (FPG)
효능 평가 변수로서 임상시험용의약품 투여 후 공복 혈당조절의 변화를 살펴보았다.
- Fasting serum insulin
경구 혈당 강하제 사용에 따라 혈중 인슐린의 양이 감소한 경우, HbA1c 수치의 감소와 함께 고려하여 인슐린 저항성의 호전을 고려할 수 있어 이에 대한 임상시험용 의약품의 영향을 평가하고자 설정하였다.
- Fasting serum proinsulin
제2형 당뇨에서는 베타세포 기능 부전에 의해 인슐린이 완전히 processing 되지 못하여 프로인슐린의 농도가 증가하게 되며, 인슐린과 프로인슐린의 비율 (fasting proinsulin/insulin ratio)을 통해 베타세포의 기능에 임상시험용의약품이 미치는 영향을 평가하기 위해 설정하였다.
- Fasting serum C-peptide
인슐린이 전구체인 프로인슐린으로부터 processing 되는 과정에서 분리되는 counterpart로, 인슐린과 1:1로 존재하므로 췌장 베타세포의 인슐린 분비능을 간접적으로 확인할 수 있어 임상시험용 의약품이 미치는 영향을 평가하기 위해 설정하였다.
- HOMA-β (Homeostasis Model Assessment)
베타세포의 기능에 미치는 임상시험용의약품의 영향을 확인하고자 설정하였으며 다음 식에 의해 계산하여 산출하였다.
Figure 112017113507559-pat00010
- HOMA- IR (HOMA-Insulin Resistance)
인슐린 저항성에 대한 임상시험용의약품의 영향을 평가하기 위해 설정하였다.
Figure 112017113507559-pat00011
- 체중 및 허리둘레
비만은 인슐린 저항성 및 심혈관계 질환을 증가시키므로, 이와 관련하여 임상시험용 의약품에 의한 영향을 살펴보기 위해 설정하였다.
- Fasting lipid parameters (총 콜레스테롤, HDL-C, 중성지방(triglycerides))
총 콜레스테롤(TC), 중성지방(TG) 및 HDL-C는 이상지질혈증에 대한 보조 치료변수로 사용이 증가하고 있으므로, 이차평가변수로 평가되어야 한다. 고중성지방혈증은 심혈관계질환의 또 다른 독립적 위험인자이며 췌장염의 위험인자이기도 하다. 반대로 HDL-C의 경우 낮은 혈중 수치가 심혈관계질환의 위험인자로, 특히 제2형 당뇨환자에서 고중성지방혈증과 흔히 동반되어 나타나는데, LDL-C 만큼이나 중요한 인자로 여겨진다.
- Fasting LDL-C/HDL-C Ratio
동맥경화를 유발하는 혈중 지단백질 분포의 특성은 높은 LDL-C, 낮은 HDL-C 그리고 동반된 TG의 증가이다. LDL-C/HDL-C ratio는 LDL-C를 단독으로 고려하였을 때 보다 더 강력한 심혈관계질환 위험 예측인자로서, LDL-C/HDL-C ratio>5 이상인 경우 8년 이내 관상동맥질환을 겪을 확률이 19.2%에 이르고 특히 TG 상승을 동반하는 경우 더욱 증가하는 것으로 보고되었다. 이와 관련하여 임상시험용의약품에 의한 영향을 살펴보기 위해 설정하였다.
- Fasting Serum Apo A-I, Fasting Serum Apo B, Fasting Serum Apo B/Apo A-I Ratio
Apo A-1은 HDL-C을 구성하는 주요 아포지질단백질(apolipoprotein)로 HDL-C과 마찬가지로 심혈관계질환 위험인자로 평가된다. Apo B는 LDL-C를 구성하는 주요 아포지질단백질로 LDL-C와 1:1로 존재한다. LDL-C 평가와 동등하게 사용되며, TG가 높은 경우 LDL-C 보다 측정치가 정확한 것으로 알려져 있다. 따라서 Apo B/Apo A-I ratio는 강력한 심혈관계질환 위험 예측인자 중 하나이다
- Fasting Serum Lp(a)
지질단백질(a)은 아포지질단백질(a)에 붙어있는 저밀도 지질단백질로 높은 Lp(a) 수치는 관상동맥질환 및 허혈성 뇌졸중 위험의 증가와 관계되어 있고, 특히 심혈관계질환의 위험이 높은 경우에서 평가가 권고된다
(1) 일차 효능 평가 결과
본 임상시험의 일차 효능 평가 변수는 Visit 6(Week 24)에서 HbA1c와 LDL-C 값이 각각 기저치인 Visit 3(Randomization; Week 0)로부터의 변화로, HbA1c는 변화량을, LDL-C는 변화율(%)을 사용하였다.
HbA1c는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 로수바스타틴군의 변화량을 비교하고, LDL-C는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 제미글립틴군의 변화율을 비교하여 각각의 비교에서 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 우월함을 확인하였다.
<HbA1c>
각 군의 HbA1c 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 7.79 ± 0.79%, 로수바스타틴군 7.78 ± 0.78%로 군간 유의한 차이가 없었다 (P=0.9537).
HbA1c 기저치를 공변량(covariate)으로 한 공분산분석(ANCOVA)결과를 표 6에 나타내었다.
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 HbA1c 변화량의 LSMean(Least Square Means)은 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 -0.539 ± 0.081%, 로수바스타틴군 0.273 ± 0.080%로 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군에서는 기저치 대비 유의한 감소를 보인 반면 (P<0.0001), 로수바스타틴군에서는 오히려 기저치 대비 유의하게 증가하였다 (P=0.0007).
두 군 변화량의 차이는 -0.812 ± 0.113%로 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군에서 로수바스타틴군 대비 HbA1c의 감소가 크게 나타났으며, 95% CI (-1.035, -0.588)로 그 상한치가 0 보다 작아 HbA1c 감소 효능에 있어 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 우월함을 입증하였다 (P<0.0001).
[표 6]
Figure 112017113507559-pat00012
<LDL-C>
각 군의 LDL-C 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 133.39 ± 25.84 mg/dL, 제미글립틴군 141.99 ± 29.58 mg/dL로 군간 통계적으로 유의한 차이가 있었다 (P=0.0263).
LDL-C 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA) 결과를 표 7에 나타내었다.
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 LDL-C 변화율(%)의 LSMean(Least Square Means)은 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 -53.002 ± 1.929%, 제미글립틴군 -1.135 ± 1.939%로 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군에서는 기저치 대비 유의한 감소를 보인 반면 (P<0.0001), 제미글립틴군에서는 유의한 변화가 없었다 (P=0.5587).
두 군 변화율의 차이는 -51.867 ± 2.745% 로 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군에서 제미글립틴군 대비 LDL-C의 감소가 크게 나타났으며, 95% CI (-57.271, -46.463)로 그 상한치가 0 보다 작아 LDL-C 감소 효능에 있어 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 우월함을 입증하였다 (P<0.0001).
[표 7]
Figure 112017113507559-pat00013
Figure 112017113507559-pat00014
(2) 이차 효능 평가 결과
이차 효능 평가항목으로써 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 HbA1c와 LDL-C의 변화를 HbA1c는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 제미글립틴군의 변화량을, LDL-C는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 로수바스타틴군의 변화율로 비교하였다.
< HbA1c >
각 군의 HbA1c 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 7.79 ± 0.79%, 제미글립틴군 7.79 ± 0.78%로 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.8923).
HbA1c 기저치를 공변량으로한 공분산분석 (ANCOVA)결과를 표 8에 나타내었다.
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 HbA1c 변화량의 LSMean(Least Square Means)은 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 -0.539 ± 0.081%, 제미글립틴군 -1.007 ± 0.081%로 두 군 모두 기저치 대비 유의한 감소를 보였으나(P<0.0001), 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군에서 제미글립틴군 대비 HbA1c의 감소가 적게 나타났으며, 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (P=0.0001).
[표 8]
Figure 112017113507559-pat00015
<LDL-C>
각 군의 LDL-C 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 133.39 ± 25.84 mg/dL, 로수바스타틴군 133.63 ± 27.20 mg/dL로 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(P=0.9747).
LDL-C 기저치를 공변량으로한 공분산분석 (ANCOVA)결과를 표 9에 나타내었다.
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 LDL-C 변화율 (%)의 LSMean(Least Square Means)은 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 -53.002 ± 1.929%, 로수바스타틴군 -54.288 ± 1.909%로 두 군 모두 기저치 대비 유의한 감소를 보였으며(P<0.0001), 두 군의 LDL-C 변화율에 있어 유의한 차이가 없었다 (P=0.6354).
[표 9]
Figure 112017113507559-pat00016
(3) 추가의 효능 평가 결과
<각 방문에 있어서 HbAlc (%)의 변화>
시험대상자들의 임상시험 전체 기간 동안 HbA1c 변화를 도 1에 나타내었다.
각 군의 HbA1c 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 7.79 ± 0.79%, 제미글립틴군 7.79 ± 0.78%, 로수바스타틴군 7.78 ± 0.78%로 군간 유의한 차이가 없었다(P=0.9900). 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 제미글립틴군의 HbA1c는 Visit 6(Week 24)까지 모든 방문에서 기저치 대비 유의한 감소를 보였으며(P<0.0001), 로수바스타틴군에서 HbA1c는 기저치 대비 유의한 변화가 없다가 Visit 6(Week 24)에서 오히려 유의하게 증가한 것으로 나타났다(0.27 ± 0.83%, P=0.0016).
HbA1c 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)결과를 표 10에 나타내었다.
각 방문에서 기저치 대비 HbA1c 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HbA1c는 모든 방문에서 로수바스타틴군 대비 유의하게 많은 감소를 보였으나, 제미글립틴군에 대비하여서는 감소가 적어 Visit 5(Week 16) 이후 유의하게 적은 HbA1c 감소를 보였다.
[표 10]
Figure 112017113507559-pat00017
<각 방문에 있어서 LDL-C(%)의 변화>
시험대상자들의 임상시험 전체 기간 동안 LDL-C 변화를 도 2에 나타내었다.
각 군의 LDL-C 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 133.39 ± 25.84 mg/dL, 제미글립틴군 141.99 ± 29.58 mg/dL, 로수바스타틴군 133.63 ± 27.20 mg/dL로 통계적으로는 유의한 차이가 있었다(P=0.0267). 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 로수바스타틴군의 LDL-C 는 Visit 6(Week 24)까지 모든 방문에서 기저치 대비 유의한 감소를 보였으며(P<0.0001), 제미글립틴군에서 LDL-C는 Visit 4(Week 8)와 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의한 감소를 보였다(P<0.05).
LDL-C 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA) 결과를 표 11에 나타내었다.
각 방문에서 기저치 대비 LDL-C 변화율의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 LDL-C는 모든 방문에서 제미글립틴군 대비 유의하게 많은 감소를 보였고, 로수바스타틴군에 대비하여서는 모든 방문에서 LDL-C 변화율의 유의한 차이가 없었다.
[표 11]
Figure 112017113507559-pat00018
<각 방문에 있어서 Fasting Plasma Glucose(mg/ dL )의 변화>
FPG 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)결과를 표 12에 나타내었다.
각 방문에서 기저치 대비 FPG 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 FPG는 모든 방문에서 제미글립틴군에 대비하여 FPG 감소가 적어 모든 방문에서 유의하게 적은 FPG 감소를 보였으나, 로수바스타틴군 대비하여서는 모든 방문에서 유의하게 많은 감소를 보였다.
[표 12]
Figure 112017113507559-pat00019
<각 방문에 있어서 총 콜레스테롤(mg/ dL )의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 TC 변화량의 LSMean (Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 TC는 제미글립틴군 대비 유의하게 많은 감소를 보였고, 로수바스타틴군에 대비하여서는 TC 변화량의 유의한 차이가 없었다(표 13).
[표 13]
Figure 112017113507559-pat00020
<각 방문에 있어서 HDL-C(mg/ dL )의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 HDL-C 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HDL-C는 제미글립틴군 대비 유의한 차이가 없었으며, 로수바스타틴군에 대비하여서는 유의하게 적은 HDL-C 증가를 보였다(표 14).
[표 14]
Figure 112017113507559-pat00021
<각 방문에 있어서 중성지방(TG, mg/ dL )의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 TG 변화량의 LSMean (Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 TG는 제미글립틴군 대비 유의하게 감소하였고, 로수바스타틴군에 대비하여서는 TG 변화량의 유의한 차이가 없었다(표 15).
[표 15]
Figure 112017113507559-pat00022
<각 방문에 있어서 LDL-C/HDL-C ratio의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 LDL-C/HDL-C ratio 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 LDL-C/HDL-C ratio는 제미글립틴군 대비 유의하게 큰 감소를 보였고, 로수바스타틴군에 대비 LDL-C/HDL-C ratio 변화량의 유의한 차이는 없었다(표 16).
[표 16]
Figure 112017113507559-pat00023
<각 방문에 있어서 체중(kg)의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 체중 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 체중은 로수바스타틴군 대비 유의하게 적은 감소를 보였고, 제미글립틴군에 대비하여서는 체중 변화량의 유의한 차이가 없었다(표 17).
[표 17]
Figure 112017113507559-pat00024
<각 방문에 있어서 허리둘레(cm)의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 허리둘레 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 허리둘레는 나머지 두 대조군에 대비하여 군간 변화량의 유의한 차이가 없었다(표 18).
[표 18]
Figure 112017113507559-pat00025
<24주에 있어서 Fasting Serum Insulin( uIU /mL)의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 시험대상자들의 기저치 대비 fasting serum insulin의 변화를 표 19에 나타내었다.
각 군 fasting serum insulin 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 9.26 ± 4.42 uIU/mL, 제미글립틴군 11.02 ± 10.59 uIU/mL, 로수바스타틴군 9.12 ± 3.95 uIU/mL로 유사하였다. 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 로수바스타틴군의 fasting serum insulin은 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의하게 증가한 반면, 제미글립틴군의 Fasting serum insulin은 Visit 6 (Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화가 없었다.
Fasting serum insulin의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 fasting serum insulin 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 fasting serum insulin은 제미글립틴군 대비 증가를, 로수바스타틴군 대비 감소를 보였으나 모두 유의한 차이는 아니었다.
[표 19]
Figure 112017113507559-pat00026
<24주에 있어서 Fasting Serum Proinsulin ( uIU /mL)의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 시험대상자들의 기저치 대비 fasting serum proinsulin 변화를 표 20에 나타내었다.
각 군 fasting serum proinsulin 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 14.99 ± 11.11 uIU/mL, 제미글립틴군 17.64 ± 15.77 uIU/mL, 로수바스타틴군 14.77 ± 10.52 uIU/mL로 유사하였다. 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 fasting Serum Proinsulin은 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화가 없었고, 제미글립틴군의 fasting Serum Insulin은 기저치 대비 유의하게 감소하였으며, 로수바스타틴군은 기저치 대비 유의한 증가를 보였다.
Fasting serum proinsulin의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 Fasting serum proinsulin 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 fasting serum proinsulin은 제미글립틴군 대비 유의하게 증가하였고, 로수바스타틴군 대비 변화량의 유의한 차이는 없었다.
[표 20]
Figure 112017113507559-pat00027
<24주에 있어서 Fasting Serum C-peptide(ng/mL)의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 시험대상자들의 기저치 대비 fasting serum C-peptide 변화를 표 21에 나타내었다.
각 군 fasting serum C-peptide 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 2.14 ± 0.89 ng/mL, 제미글립틴군 2.48 ± 1.29 ng/mL, 로수바스타틴군 2.23 ± 0.86 ng/mL로 유사하였다. 세 군 모두 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화는 없었다.
Fasting serum C-peptide의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 fasting serum C-peptide 변화량의 LSMean (Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 fasting serum C-peptide는 제미글립틴군 대비 유의하게 증가하였고, 로수바스타틴군 대비 변화량의 유의한 차이는 없었다.
[표 21]
Figure 112017113507559-pat00028
<24주에 있어서 Fasting Serum Proinsulin /Insulin ratio의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 시험대상자들의 기저치 대비 fasting serum proinsulin/insulin ratio 변화를 표 22에 나타내었다.
각 군 fasting serum proinsulin/insulin ratio의 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 0.23 ± 0.13, 제미글립틴군 0.24 ± 0.13, 로수바스타틴군 0.23 ± 0.13으로 유사하였다. 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 로수바스타틴군의 fasting serum proinsulin/insulin ratio는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화가 없었으며, 제미글립틴군의 Fasting serum proinsulin/insulin ratio는 Visit 6(Week 24)에서 유의하게 감소하였다.
Fasting serum proinsulin/insulin ratio의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 fasting serum proinsulin/insulin ratio 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 fasting serum proinsulin/insulin ratio는 제미글립틴군 대비 증가를 보였으나 유의한 차이는 아니었고, 로수바스타틴군 대비하여서도 변화량의 유의한 차이는 없었다.
[표 22]
Figure 112017113507559-pat00029
<24주에 있어서 HOMA -β의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 시험대상자들의 기저치 대비 HOMA-β의 변화를 표 23에 나타내었다.
각 군 HOMA-β 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 46.86 ± 27.22, 제미글립틴군 50.76 ± 37.16, 로수바스타틴군 42.76 ± 25.74로 유사하였다. 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 제미글립틴군의 HOMA-β는 Visit 6 (Week 24)에서 기저치 대비 유의하게 증가하였으나, 로수바스타틴군의 HOMA-β는 Visit 6 (Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화가 없었다.
HOMA-β의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 HOMA-β 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HOMA-β는 로수바스타틴군 대비 유의한 증가를 보였으며 제미글립틴군 대비하여서는 변화량의 유의한 차이가 없었다.
[표 23]
Figure 112017113507559-pat00030
<24주에 있어서 HOMA -IR의 변화>
Visit 6 (Week 24)에서 시험대상자들의 기저치 대비 HOMA-IR의 변화를 표 24에 나타내었다.
각 군 HOMA-IR 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 3.23 ± 1.67, 제미글립틴군 4.10 ± 4.65, 로수바스타틴군 3.37 ± 1.63으로 유사하였다. 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 제미글립틴군의 HOMA-IR는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화가 없었으며, 로수바스타틴군의 HOMA-IR는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의하게 증가하였다.
HOMA-IR의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 HOMA-IR 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HOMA-IR는 로수바스타틴군 대비 유의한 감소를 보였으며 제미글립틴군 대비하여서는 변화량의 유의한 차이가 없었다.
[표 24]
Figure 112017113507559-pat00031
<24주에 있어서 Serum Apo A-I(mg/ dL )의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 시험대상자들의 기저치 대비 Apo A-I의 변화를 표 25에 나타내었다.
각 군 Apo A-I 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 145.24 ± 24.51 mg/dL, 제미글립틴군 144.47 ± 22.37 mg/dL, 로수바스타틴군 142.14 ± 24.75 mg/dL로 유사하였다. 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 제미글립틴군의 Apo A-I는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화가 없었으며, 로수바스타틴군의 Apo A-I는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의하게 증가하였다.
Apo A-I의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 Apo A-I 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 Apo A-I는 두 대조군 대비 변화량의 유의한 차이가 없었다.
[표 25]
Figure 112017113507559-pat00032
<24주에 있어서 Serum Apo B(mg/ dL )의 변화>
Visit 6 (Week 24)에서 시험대상자들의 기저치 대비 Apo B의 변화를 표 26에 나타내었다.
각 군 Apo B의 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 121.90 ± 20.57 mg/dL, 제미글립틴군 128.40 ± 23.65 mg/dL, 로수바스타틴군 119.46 ± 22.15 mg/dL로 유사하였다. 세 군의 Apo B는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 모두 유의하게 감소하였다.
Apo B의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 Apo B 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 Apo B는 제미글립틴군 대비 유의하게 많은 감소를 보였으며 로수바스타틴군 대비하여서는 변화량의 유의한 차이가 없었다.
[표 26]
Figure 112017113507559-pat00033
<24주에 있어서 Lipoprotein (a)(mg/ dL )의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 시험대상자들의 기저치 대비 lipoprotein (a) (Lp (a)) 변화를 표 27에 나타내었다.
각 군 Lp (a)의 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 17.27 ± 19.72 mg/dL, 제미글립틴군 19.41 ± 19.31 mg/dL, 로수바스타틴군 16.12 ± 14.06 mg/dL로 유사하였다. 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 로수바스타틴군의 Lp (a)는 Visit 6 (Week 24)에서 기저치 대비 유의하게 증가하였고, 제미글립틴군의 Lp (a)는 Visit 6 (Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화가 없었다.
Lp (a)의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 Lp (a) 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 Lp (a)는 제미글립틴군 대비 유의하게 많은 증가를 보였으며 로수바스타틴군 대비하여서는 변화량의 유의한 차이가 없었다.
[표 27]
Figure 112017113507559-pat00034
<24주에 있어서 Apo A-I/ Apo B ratio의 변화>
Visit 6(Week 24)에서 FAS에 속한 시험대상자들의 기저치 대비 Apo A-I/Apo B ratio 변화를 표 28에 나타내었다.
각 군 Apo A-I/Apo B ratio의 기저치는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 0.87 ± 0.25, 제미글립틴군 0.91 ± 0.23, 로수바스타틴군 0.86 ± 0.21로 유사하였다. 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 로수바스타틴군의 Apo A-I/Apo B ratio 는 Visit 6 (Week 24)에서 기저치 대비 유의하게 감소하였고, 제미글립틴군의 Apo A-I/Apo B ratio 는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화가 없었다.
Apo A-I/Apo B ratio 의 기저치를 공변량으로한 공분산분석(ANCOVA)하여 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 Apo A-I/Apo B ratio 변화량의 LSMean(Least Square Means)을 군간 비교하였을 때, 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 Apo A-I/Apo B ratio는 제미글립틴군 대비 유의하게 많은 감소를 보였으며 로수바스타틴군 대비하여서는 변화량의 유의한 차이가 없었다.
[표 28]
Figure 112017113507559-pat00035
(3) 효능 평가 결과의 요약
HbA1c는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 로수바스타틴군의 변화량을 비교하고, LDL-C는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군과 제미글립틴군의 변화율을 비교하여 각각의 비교에서 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 우월함을 확인하였다.
- 기저치 대비 Visit 6(Week 24) HbA1c 변화량의 Least square mean은 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 -0.539 ± 0.081%, 로수바스타틴군 0.273±0.080%로 군간 변화량의 차이에 대한 95% CI가 (-1.035, -0.588)로 상한이 0 보다 작음을 보여 HbA1c 감소 효능에 있어 로수바스타틴군 대비 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 우월함을 입증하였다.
- 기저치 대비 Visit 6(Week 24) LDL-C 변화율의 Least square mean은 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 -53.002 ± 1.929%, 제미글립틴군 -1.135 ± 1.939% 로 군간 변화율의 차이에 대한 95% CI가 (-57.271, -46.463)로 상한이 0 보다 작음을 보여 LDL-C 감소 효능에 있어 제미글립틴군 대비 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 우월함을 입증하였다.
또한, 이차적으로 기저치 대비 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HbA1c와 LDL-C의 변화에 대해 HbA1c는 제미글립틴군과, LDL-C는 로수바스타틴군과 비교하였다.
- 기저치 대비 Visit 6(Week 24) HbA1c 변화량의 Least square mean은 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 -0.539 ± 0.081%, 제미글립틴군 -1.007 ± 0.081%로 두 군 모두 기저치 대비 유의한 감소를 보였으나(P<0.0001), 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군에서 제미글립틴군 대비 HbA1c의 감소가 적게 나타나, 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P=0.0001)
- 기저치 대비 Visit 6(Week 24) LDL-C 변화율의 Least square mean은 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군 -52.57 ± 20.56%, 로수바스타틴군 -53.89 ± 16.64%로 두 군 모두 기저치 대비 유의한 감소를 보였으며(P<0.0001), 두 군의 LDL-C 변화율에 있어 유의한 차이가 없었다(P=0.6354).
24주 동안 각 방문의 HbA1c와 FPG는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군에서 로수바스타틴군 대비 유의하게 감소하였고, LDL-C는 제미글립틴군 대비 유의하게 감소하였다.
- 24주 동안 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HbA1c는 모든 방문에서 기저치 대비 유의하게 감소하였으며, 변화량의 Least square mean은 Visit 4(Week 8)에서 -0.686 ± 0.055%로 가장 크게 감소하였다. 반면, 로수바스타틴군의 HbA1c는 Visit 4(Week 8)에서 -0.074 ± 0.055% 로 조금 감소하였으나 이후 다시 증가하였다. 모든 방문에서 HbA1c는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군이 로수바스타틴군 대비 유의하게 많이 감소하였으며 변화량의 군간 차이는 24주에서 -0.812 ± 0.113% (P<0.0001)로 가장 컸다. 한편, 제미글립틴군과 비교하였을 때는 Visit 5(Week 16)이후 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HbA1c 감소보다 제미글립틴군에서의 감소가 유의하게 크게 나타났다.
- 24주 동안 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 FPG는 모든 방문에서 기저치 대비 유의하게 감소하였고, 변화량의 Least square mean은 Visit 4(Week 8)에서 -11.962 ± 2.801 mg/dL로 가장 크게 감소하였다. 반면, 로수바스타틴군의 FPG는 기저치 대비 꾸준히 증가하여 모든 방문에서 FPG는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군이 로수바스타틴군 대비 유의하게 많이 감소하였으며 24주에서 변화량의 군간 차이는 -20.627 ± 4.417 mg/dL였다. 한편, 제미글립틴군과 비교하였을 때는 모든 방문에서 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 FPG 감소보다 제미글립틴군에서의 감소가 유의하게 크게 나타났다.
- 24주 동안 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 LDL-C는 모든 방문에서 기저치 대비 유의하게 감소하였고, 변화율의 Least square mean은 Visit 6(Week 24)에서 -53.002 ± 1.929%로 가장 크게 감소하였다. 반면, 제미글립틴군의 LDL-C는 기저치 대비 유의한 변화가 없어 모든 방문에서 LDL-C는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군이 제미글립틴군 대비 유의하게 많이 감소하였으며 24주에서 변화율의 군간 차이는 -51.867 ± 2.745%였다. 한편, 로수바스타틴군과 비교하였을 때는 모든 방문에서 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 LDL-C 감소는 로수바스타틴군에서의 감소와 유의한 차이가 없었다.
그 밖에 당뇨 지표와 관련한 평가변수로 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HOMA-β, HOMA-IR이 Visit 6(Week 24)에서 유의한 개선을 보였다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 fasting serum proinsulin/insulin Ratio는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 또는 각 대조군 대비 유의한 변화가 없었다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 fasting serum C-peptide는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 유의한 변화가 없었고, 로수바스타틴군 대비 변화량의 유의한 차이가 없었으나, 제미글립틴군 대비하여서는 통계적으로 유의하게 증가한 것으로 나타났다(P=0.0488).
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HOMA-β는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 변화량의 Least square mean이 11.249 ± 2.832로 유의하게 증가하여 로수바스타틴군 (0.531 ± 3.005) 대비 유의하게 증가한 것(P=0.0100)으로 나타났으며, 제미글립틴군 (15.279 ± 2.892)와 유의한 차이가 없었다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HOMA-IR은 Visit 6 (Week 24)에서 기저치 대비 변화량의 Least square mean이 -0.092 ± 0.245로 기저치 대비 유의한 변화는 없었으나, 로수바스타틴군 (0.670 ± 0.258) 대비 유의하게 감소한 것 (P=0.0331)으로 나타났으며 제미글립틴군 (-0.382 ± 0.250)과 유의한 차이가 없었다.
제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 이상지질혈증과 관련한 평가변수는 Visit 6(Week 24)에서 대부분 유의한 개선을 보였다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 Apo B는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 변화량의 Least square mean이 -56.393 ± 1.903 mg/dL로 기저치 대비 유의하게 감소하여 제미글립틴군 (-4.456 ± 1.961) 대비 유의하게 감소한 것(P<0.0001)으로 나타났고, 로수바스타틴군 (-56.118 ± 2.028)과 유의한 차이가 없었으며 이는 LDL-C의 경향과도 일치하였다.
- 24주 동안 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 총 콜레스테롤(TC)은 모든 방문에서 기저치 대비 유의하게 감소하였고, 변화량의 Least square mean은 Visit 6 (Week 24)에서 -78.175 ± 2.761 mg/dL로 가장 크게 감소하였다. 모든 방문에서 TC는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군이 제미글립틴군 대비 유의하게 많이 감소하였으며, 24주에서 변화량의 군간 차이는 -75.024 ± 3.935 mg/dL였다. 한편, 로수바스타틴군과 비교하였을 때는 모든 방문에서 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 TC 감소는 유의한 차이가 없었다.
- 24주 동안 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 중성지방(TG)은 모든 방문에서 기저치 대비 유의하게 감소하였고, 변화량의 Least square mean은 Visit 6 (Week 24)에서 -62.433 ± 8.771 mg/dL로 가장 크게 감소하였다. 모든 방문에서 TG는 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군이 제미글립틴군 대비 유의하게 많이 감소하였으며, 24주에서 변화량의 군간 차이는 -55.440 ± 12.391 mg/dL였다. 한편, 로수바스타틴군과 비교하였을 때는 모든 방문에서 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 TG 감소는 유의한 차이가 없었다.
- 24주 동안 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 LDL-C/HDL-C 비율은 모든 방문에서 기저치 대비 유의하게 감소하였고, 변화량의 Least square mean은 Visit 6 (Week 24)에서 -1.649 ± 0.059로 가장 크게 감소하였다. 모든 방문에서 LDL-C/HDL-C 비율은 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군이 제미글립틴군 대비 유의하게 많이 감소하였으며, 24 주에서 변화량의 군간 차이는 -1.637 ± 0.084였다. 한편, 로수바스타틴군과 비교하였을 때는 모든 방문에서 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 LDL-C/HDL-C 비율 감소는 유의한 차이가 없었다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 Apo A-I/Apo B 비율은 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 변화량의 Least square mean이 -0.409 ± 0.015로 기저치 대비 유의하게 감소하였고, 제미글립틴군 (-0.014 ± 0.016) 대비 유의하게 감소한 것 (P<0.0001)으로 나타났으며 로수바스타틴군 (-0.425 ± 0.016)과 유의한 차이가 없었으며, 이는 LDL-C/HDL-C 비율의 경향과도 일치하였다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 HDL-C은 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 변화량의 Least square mean이 1.452 ± 0.804 mg/dL로 기저치 대비 유의한 변화가 없었고, 제미글립틴군 (-0.594 ± 0.804 mg/dL) 대비 유의한 변화가 없었으나, 로수바스타틴군 (4.535 ± 0.796 mg/dL) 대비 증가가 유의하게 적게 나타났다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 Apo A-I은 Visit 6 (Week 24)에서 기저치 대비 변화량의 Least square mean이 0.996 ± 2.092 mg/dL로 기저치 대비 유의한 변화가 없었고, 제미글립틴군 (-2.909 ± 2.141 mg/dL) 또는 로수바스타틴군 (6.755 ± 2.221 mg/dL) 대비 유의한 변화가 없었다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 Lipoprotein (a)는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 변화량의 Least square mean이 5.930 ± 1.160 mg/dL로 기저치 대비 유의하게 증가하였고, 제미글립틴군 (-0.435 ± 1.188 mg/dL) 대비 유의한 증가를 보였으나, 로수바스타틴군 (4.800 ± 1.232 mg/dL) 대비 유의한 변화가 없었다.
한편, Visit 6 (Week 24)에서 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 허리둘레와 체중은 큰 변화가 없었다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 허리둘레는 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 변화량의 Least square mean이 -0.738 ± 0.373 cm로 기저치 대비 유의하게 감소하였으나, 제미글립틴군 (-0.144± 0.372 cm) 또는 로수바스타틴군 (-0.150 ± 0.369 cm) 대비 유의한 변화가 없었다.
- 제미글립틴/로수바스타틴 FDC군의 체중은 Visit 6(Week 24)에서 기저치 대비 변화량의 Least square mean이 -0.132 ± 0.244 kg로 기저치 대비 유의한 변화는 없었고, 제미글립틴군 (-0.407± 0.0.243 kg) 대비 유의한 변화가 없었으나 로수바스타틴군 (-0.893 ± 0.0.241 cm) 대비 감소가 유의하게 적게 나타났다.

Claims (16)

  1. 활성성분으로 펩티다아제 IV 억제제인 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제로서, 부형제로서 칼슘 하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트를 포함하며, 50 mg의 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 5 mg, 10 mg, 20 mg 또는 40 mg의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;을 포함하는 고정 용량 복합제(fixed-dose combination)의 제형인, 제2형 당뇨병 및 당뇨성 이상지질혈증 치료를 위한 복합제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층 및 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층을 포함하는 이층정의 제형인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 제미글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염이 타르타르산염인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 로수바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염이 칼슘염인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제3항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 복합제제.
  9. 제8항에 있어서, 제미글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층에 포함되는 부형제가 스테아릴푸마르산 나트륨(sodium stearyl fumarate)인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  10. 제8항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층에 포함되는 부형제가 칼슘 하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트인 것을 특징으로 하는 복합제제.
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