JP4230524B2 - 2型糖尿病治療用の併用医薬 - Google Patents
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Description
経口血糖降下薬としては、スルホニルウレア薬等のインスリン分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害薬等の糖吸収調節薬、チアゾリジン薬やビグアナイド薬等のインスリン抵抗性改善薬などが患者の病態に応じて使われている。
Mebio 2003年5月別冊「食後高血糖/IGTと大血管障害」p.26−37
被験錠剤の硬度を、硬度計(TS−75N、岡田精工社製)を用いて測定した。なお、試験は3錠で行い、平均値を求めた。
試験液に37℃の精製水を用い、日本薬局方 一般試験法 崩壊試験法に準じて、崩壊試験を実施した。なお、試験は3錠で行い、平均値を求めた。
ミチグリニドカルシウム水和物:10.0mg
ボグリボース:0.2mg
乳糖:137.0mg
トウモロコシデンプン:60.0mg
結晶セルロース:55.0mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:12.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース:2.5mg
ステアリン酸マグネシウム:3.3mg
(合計280.0mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物:5.0mg
ボグリボース:0.2mg
乳糖:111.4mg
トウモロコシデンプン:50.0mg
結晶セルロース:27.5mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:6.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース:2.5mg
ステアリン酸マグネシウム:2.4mg
(合計205.0mg/1錠)
2型糖尿病患者を対象として、二重盲検並行群間比較試験により以下の臨床試験を実施した。
食事療法により十分な血糖コントロールが得られず、薬物療法の導入が必要な患者であって、HbA1Cが6.5%以上かつ8.5%未満の年齢20歳以上の2型糖尿病患者。
(1)ミチグリニドカルシウム水和物(mitiglinide calcium hydrate;以下「KAD−1229」ということがある。)の5mg錠
(2)KAD−1229の5mg錠プラセボ錠
(3)KAD−1229の10mg錠
(4)KAD−1229の10mg錠プラセボ錠
(5)ボグリボース(voglibose)の0.2mg錠
(6)ボグリボースの0.2mg錠プラセボ錠
ボグリボースの0.2mg錠を1回1錠、1日3回毎食直前(食事開始前5分以内)に、16週間経口投与した(観察期:非盲検期)後、表1のように割り付けた治験薬を1日3回毎食直前(食事開始前5分以内)に、12週間経口投与した(治療期:二重盲検期)。なお、治験薬の食後投与は不可とし、食事を摂取しない場合は投与しないこととした。
(1)HbA1C値
図1に、治療期開始時からの臨床試験中のHbA1C値変化量の推移を示す。
なお、スルホニルウレア等のインスリン分泌促進薬を用いた場合、HbA1C値の推移は、投薬期間の長期化に伴い低下傾向が鈍化し、ときには上昇することすらある。しかしながら、併用投与群では長期投与においても良好にHbA1C値を制御することができる。
インスリン抵抗性傾向のある血中インスリン値5μU/mL以上の患者に対するKAD−1229とボグリボースとの併用投与が、KAD−1229又はボグリボースの単独投与よりも極めて良好にHbA1C値を制御していることがわかる。すなわち、インスリン抵抗性の患者における治療目標達成率は、併用投与により格段に高まっている。このことは、KAD−1229とボグリボースとの併用投与により、患者のインスリン抵抗性が改善されHbA1Cたことを示すものである。
治療期開始時からの早朝空腹時血糖値(FPG)の変化量の推移を図6に示す。併用投与群は単独投与群に比べて、相乗的に早朝空腹時血糖値を低下させた。
最終評価時における治療期開始時からの食後血糖1時間値及び2時間値の変化量を図7及び図8に示す。併用投与群は単独投与群に比べて、相乗的に血糖値を低下させた。また、食後血糖1時間値から、併用投与群のグルコーススパイクが、単独投与群に比べて顕著に抑制されていることがわかる。
高脂血症を合併している患者におけるトリグリセリド(TG)及び総コレステロール(TC)値の変化量を図9に示す。単独投与群に比べて、併用群ではTG値及びTC値が顕著に低下していることがわかる。
治療期間中に認められた低血糖症状の発現率は、試験例1では6.9%、試験例2では3.3%、比較例1では1.1%、比較例2では3.9%であった。
治療期間中に認められた胃腸障害の発現率は、試験例1では9.8%、試験例2では6.6%、比較例1では10.1%、比較例2では6.8%であった。併用投与群の胃腸障害発現率は、いずれもボグリボース単独投与群よりも低いものである。このことは、KAD−1229投与によりボグリボースにより生ずる胃腸障害が軽減されたことを意味する。
ボグリボース1回0.2〜0.3mg又はアカルボース1回50〜100mgを1日3回毎食直前(食事開始前5分以内)に、16週間経口投与した(観察期)。次いで、1回10mgのKAD−1229をボグリボース又はアカルボースとともに1日3回毎食直前(食事開始前5分以内)に、28週間経口投与した(治療期)。
1)動物
日本エスエルシー株式会社より購入した雄性のWistarラットを試験に使用した。
経口スクロース負荷試験は、7週齢のラットを用いて行った。
ラットを16時間以上絶食させて、調製被験物質又は媒体(0.5% CMC溶液)を2.5mL/kg経口投与後,続けて0.5g/mLスクロース溶液を5mL/kg経口投与(2.5g/kg)した。採血は投与直前、負荷0.25及び0.5時間後の各ポイントでラット尾静脈より行った。血漿中グルコース濃度は、グルコースCII−テストワコー(和光純薬工業株式会社)を用いて測定した。
スクロース負荷前からスクロース負荷0.5時間後までの血漿中グルコース濃度−時間曲線下面積(AUC0−0.5 hr)を評価項目とした。血糖AUC0−0.5 hrは血漿中グルコース濃度−時間曲線下面積を用いて血漿中グルコース濃度より台形法を用いて算出した。各データは、Excelを用いて平均値及び標準誤差を算出し、小数点第1位まで表示した。
データの集計、計算及び図表の作成等にはExcel(Microsoft Corp.)及びGraphPad Prism 3.0(GraphPad Software Inc.)を用いた。データの統計解析には、SAS System Version 8.2(SAS Institute Inc.)及びその連動プログラムの前臨床パッケージVersion 5.0(株式会社SAS Institute Japan)を使用した。
ボグリボースとミチグリニド併用群、ナテグリニド併用群及びレパグリニド併用群間の比較は,パラメトリックDunnett多重比較検定を用いた。危険率は5%未満を有意水準(両側検定)として採用した。
Claims (5)
- ミチグリニドカルシウム水和物5〜10mgとボグリボース0.2mgとが1日当たり3回経口投与される食後血糖推移の改善薬であって、相乗的な早朝空腹時血糖値低下作用のみならず、食後1時間以内に生ずるグルコーススパイクの相乗的な抑制作用が奏される、ミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースとの組み合わせ医薬の製造のためのミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースの使用。
- さらに胃腸障害が軽減されることを特徴とする請求項1に記載のミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースの使用。
- ミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースのいずれもが錠剤として製剤化されることを特徴とする請求項1又は2記載のミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースの使用。
- 組み合わせの態様が、配合剤又はキットとして製造されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載のミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースの使用。
- ミチグリニドカルシウム水和物5〜10mg、及びボグリボース0.2mgを組み合わせることを特徴とする食後血糖推移の改善薬であって、ボグリボースの投与においてHbA1C値に改善が認められない2型糖尿病患者の治療用の組み合せ医薬。
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