WO2006115115A1 - ２型糖尿病治療用の併用医薬 - Google Patents

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hydrate
blood glucose
acceptable salt
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Yuji Kiyono
Yoshio Okubo
Katsumi Hontani
Imao Mikoshiba
Kazuma Ojima
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament useful for the treatment of type 2 diabetes. More specifically, the present invention relates to a medicine comprising a combination of mitiglinide and an ⁇ -darcosidase inhibitor.
  • insulin secretion-promoting drugs such as sulfonylureas
  • sugar absorption regulators such as a-glucosidase inhibitors
  • insulin resistance-improving drugs such as thiazolidine drugs and biguanides
  • a drug that exhibits a transition in blood glucose that is close to that of a healthy person by exhibiting medicinal effects early in the meal, particularly for 30 to 60 minutes, is preferable.
  • Rapid-acting insulin secretagogues, especially mitiglinide calcium hydrate are known to have a significant effect on improving postprandial blood glucose transition.
  • mitiglinide calcium hydrate effectively suppresses the glucose spike, particularly the glucose spike that occurs within 1 hour after meals.
  • Patent Document 1 a combination drug in which an ⁇ -darcosidase inhibitor and a non-sulfo-lurea insulin secretagogue are combined has been reported.
  • Patent Document 1 describes the specific combined effects of mitiglinide calcium hydrate and ⁇ -darcosidase inhibitor, such as early morning fasting blood glucose, postprandial blood glucose and HbA.
  • Non-patent Document 2 it has been reported that the combination therapy of nateglinide and oc-darcosidase inhibitor reproduces the blood glucose response equivalent to that of a healthy person by the combination therapy.
  • this report does not provide a detailed comparison between nateglinide or a darcosidase inhibitor monotherapy and combination therapy, but does not provide a description of the specific combination effect described above or a suggestion thereof.
  • Non-patent literature l Mebio May 2003, separate post-prandial hyperglycemia ZIGT and macrovascular disorders p. 26- 37
  • Patent Document 1 JP 2001-316293 A
  • Non-Patent Document 2 Takamori Kawamori, Endocrine 'Diabetics, 12 (6): 574-578, 2001 Disclosure of the Invention
  • An object of the present invention is to provide a new drug comprising a combination of a plurality of drugs and a method for treating type 2 diabetes using the same in order to control the pathology of type 2 diabetes. Means for solving the problem
  • the present inventors have conducted intensive research in view of the above problems, and found that a drug comprising a combination of mitiglinide calcium hydrate and an ⁇ -darcosidase inhibitor has an extremely excellent therapeutic effect on type 2 diabetes patients.
  • the present invention has been completed by recognizing that the glucose smoke generated within 1 hour after eating is remarkably suppressed and safe.
  • the invention's effect [0008]
  • the medicament according to the present invention is an agent for improving postprandial blood glucose transition in patients with type 2 diabetes, and has an extremely strong lowering effect on early morning fasting blood glucose level, postprandial blood glucose level and HbA
  • V ⁇ It is a pharmaceutical with safety.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in the amount of change in HbA value from the start of the treatment period.
  • FIG. 2 is a graph showing the amount of change in HbA at the start of treatment period at the time of final evaluation.
  • Fig. 3 is a diagram showing the HbA target achievement rate of the force at the start of the treatment period at the time of the final evaluation.
  • FIG. 4 is a diagram showing the amount of change in HbA value from the start of the treatment period at the final evaluation, stratified by blood insulin level (IRI) 5 / z UZmL at the start of the treatment period.
  • VK10 is a test
  • Example 1 VK5 represents Test Example 2
  • V represents Comparative Example 1
  • K10 represents Comparative Example 2
  • IRI represents blood insulin level.
  • FIG. 5 is a graph showing the achievement rate of the ⁇ bA target in a patient group with a blood insulin level of 5 ⁇ UZmL or more at the start of the treatment period.
  • FIG. 6 is a graph showing changes in the amount of change in the early morning fasting blood glucose level (FPG) at the start of the treatment period.
  • FIG. 7 is a diagram showing the amount of change in the 1-hour postprandial blood glucose level at the time of final treatment at the time of final evaluation.
  • FIG. 8 is a graph showing the amount of change in the 2-hour postprandial blood glucose level at the time of final treatment at the time of the final evaluation.
  • Fig. 9 is a graph showing the transition of lipid tests at the start of the treatment period.
  • FIG. 10 is a graph showing the transition of the measured HbA value from the beginning of the observation period in a combined administration test with vocalbose or voglibose.
  • FIG. 11 shows the results of a combined administration test of nateglinide, mitiglinide or levaglinide and vodaribose.
  • Mitiglinide, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof used in the present invention can be produced by the method described in JP-A-4-3566459.
  • mitidylide its pharmacologically acceptable salt or its hydrate
  • Mitiglinide calcium hydrate is commercially available and can be used.
  • the single dose is usually in the range of 5 to 45 mg, preferably 5 to 20 mg, particularly preferably 5 to 10 mg.
  • Examples of the a-darcosidase inhibitor include carbolose, voglibose, miglitol, and emidatetate. Of these, vocals and voglibose are preferred. Commercially available carboxyl, voglibose or miglitol can be used.
  • a single dose when using carbolose is preferably in the range of 50 to: LOOmg.
  • a single dose when using voglibose is preferably in the range of 0.2 to 0.5 mg.
  • “synergistic” means that the effect obtained by administering mitiglinide, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof in combination with a a darcosidase inhibitor, respectively. Means greater than the sum of the effects obtained by administration of.
  • the medicament according to the present invention is used three times a day, before each meal (within 10 minutes before the start of a meal), particularly immediately before a meal.
  • a single preparation (mixture) containing mitiglinide calcium hydrate and ⁇ -darcosidase inhibitor or separate preparation of mitiglinide calcium hydrate and a-darcosidase inhibitor It is preferable to administer the two types of preparations obtained at the same time or with a time difference.
  • oral preparations such as tablets, capsules, powders and granules are preferable.
  • tablets contain active ingredients mitiglinide calcium hydrate and ⁇ -darcosidase inhibitor, excipients such as lactose, sucrose, corn starch, D-manntol, crystalline cellulose, calcium carbonate; carmellose, low Disintegrants such as substituted hydroxypropylcellulose; binders such as pregelatinized starch, gum arabic and hydroxypropylcellulose; talc, stearic acid It can be produced by mixing with a lubricant such as magnesium and calcium stearate as appropriate and compression molding.
  • excipients such as lactose, sucrose, corn starch, D-manntol, crystalline cellulose, calcium carbonate
  • carmellose low Disintegrants such as substituted hydroxypropylcellulose
  • binders such as pregelatinized starch, gum arabic and hydroxypropylcellulose
  • talc stearic acid It can be produced by mixing with
  • mitiglinide When two different preparations of the medicament according to the present invention are used, mitiglinide, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and an ⁇ -darcosidase inhibitor are used simultaneously or within 10 minutes.
  • a drug product name: Darfast (registered trademark)
  • a kit containing a preparation containing mitiglinide calcium hydrate and a preparation containing an ⁇ -darcosidase inhibitor.
  • the hardness of the test tablet was measured using a hardness meter (TS-75N, manufactured by Seika Okada). The test was performed with 3 tablets and the average value was obtained.
  • test solution Using 37 ° C purified water as the test solution, a disintegration test was conducted according to the Japanese Pharmacopoeia General Test Disintegration Test Method. The test was conducted with 3 tablets and the average value was determined.
  • Mitiglinide calcium hydrate 10. Omg
  • Crystalline cellulose 55. Omg
  • Low substituted hydroxypropylcellulose 12. Omg
  • mitiglinide calcium hydrate 0.5g, lactose (HMS) 6.85g, corn starch (Nihon Shokuhin Kako) 3g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo) 2.75g and low substituted hydroxy
  • HMS lactose
  • corn starch Nahon Shokuhin Kako
  • crystalline cellulose Asahi Kasei Kogyo
  • Low substituted hydroxy After mixing 0.6 g of propylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) in a mortar for 3 minutes, gradually add 3.375 g of purified water containing 0.1 g of voglibose 0. Olg and hydroxypropylcellulose (Nihon Soda Co., Ltd.) Further, 1.26 g of purified water was gradually added and stirred to granulate. The granulated product was dried at 60 ° C.
  • Mitiglinide calcium hydrate 5. Omg
  • Lactose 111. 4mg
  • Magnesium stearate 2.4mg
  • KAD-1229 5 mg tablet of mitiglinide calcium hydrate
  • Table 1 after administration of P. 0.2 mg tablets of voglibose, 1 tablet at a time, 3 times a day, immediately before each meal (within 5 minutes before meal start) for 16 weeks (observation period: open-label period)
  • the assigned study drug was orally administered 3 times a day immediately before each meal (within 5 minutes before the start of the meal) for 12 weeks (treatment period: double-blind period).
  • the study drug should not be administered after meals, and should not be administered if meals are not taken.
  • Figure 1 shows the changes in the amount of change in the HbA value during clinical trials of the force at the start of the treatment period.
  • FIG. 2 shows the amount of change HbA in the HbA value at the end of the treatment period. Any combination group
  • Figure 3 shows the percentage HbA of the final evaluation HbA value decreased by less than 6.5%.
  • HbA is clearly higher than that of the single administration group.
  • Figure 4 shows the amount of change in HbA in patients with a blood insulin level (IRI) of less than 5 ⁇ UZmL and a patient with a tendency of insulin resistance of 5 UZmL or more.
  • IRI blood insulin level
  • FIG. 5 shows the achievement rate of HbA target for patients with a blood insulin level of 5 ⁇ UZmL or more.
  • the therapeutic target achievement rate in anti-cancer patients has been significantly increased by the combined administration. This indicates that the combined use of KAD-1229 and voglibose improved the patient's insulin resistance and resulted in HbA.
  • FIG. 6 shows the changes in the amount of change in the early morning fasting blood glucose level (FPG) at the start of the treatment period.
  • the combined administration group synergistically reduced fasting blood glucose levels in the early morning compared to the single administration group.
  • Figures 7 and 8 show the changes in the 1-hour and 2-hour postprandial blood glucose levels from the start of the treatment period at the time of the final evaluation.
  • the combined administration group synergistically reduced blood glucose levels compared to the single administration group.
  • FIG. 9 shows changes in triglyceride (TG) and total cholesterol (TC) levels in patients with hyperlipidemia! /. It can be seen that the TG and TC values are significantly reduced in the combination group compared to the single administration group.
  • the incidence of hypoglycemic symptoms observed during the treatment period was 6.9% in Test Example 1, 3.3% in Test Example 2, 1.1% in Comparative Example 1, and 3.9% in Comparative Example 2 Met.
  • the incidence of gastrointestinal disorders observed during the treatment period was 9.8% in Test Example 1, 6.6% in Test Example 2, 10.1% in Comparative Example 1, and 6.8% in Comparative Example 2. Met.
  • the incidence of gastrointestinal disorders in the combination administration group is lower than that in the voglibose alone administration group. This means that administration of KAD-1229 alleviated gastrointestinal damage caused by voglibose.
  • KAD-1229 should be increased to 20 mg at a time. It was. In addition, KAD-1229 could be reduced at any time.
  • FIG. 10 shows the transition of the measured HbA value from the start of the observation period.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof in combination with an a- darcosidase inhibitor such as voglibose an extremely high therapeutic effect is obtained, and the same effect is obtained. Therefore, the dose of ⁇ -darcosidase inhibitor necessary to obtain the target can be reduced, and the therapeutic target achievement rate can be significantly increased. Therefore, the side effects of OC darcosidase inhibitors, particularly the incidence of gastrointestinal disorders, can be reduced or symptoms can be reduced.
  • the oral sucrose tolerance test was performed using 7-week-old rats.
  • Rats were fasted for 16 hours or longer, and the prepared test substance or vehicle (0.5% CMC solution) was orally administered in 2.5 mLZkg, followed by oral administration of 0.5 gZmL sucrose solution in 5 mLZkg (2.5 gZkg). Blood was collected from the tail vein of the rat immediately before administration and at each point after 0.25 and 0.5 hours load. The plasma glucose concentration was measured using a glucose CII test KOKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the dose of the test substance was converted from the usual dose (mitiglinide 1 Omg, nateglinide 120mg, repaglinide lmg) of each drug to patients with type 2 diabetes.
  • dose mitiglinide 1 Omg, nateglinide 120mg, repaglinide lmg
  • the converted value of 12 mg was changed to 20 mg to give a dose.
  • Data processing was performed as follows.
  • the parametric Dunnett multiple comparison test was used to compare the voglibose and mitiglinide combination groups, the nateglinide combination group and the levaglinide combination group. A risk level of less than 5% was adopted as the significance level (two-sided test).
  • a drug comprising a combination of mitiglinide, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and a darcosidase inhibitor is an extremely excellent drug with high therapeutic effect and high safety. .

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Abstract

２型糖尿病の病態を制御するため、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物と、ボグリボース、アカルボース等のα－グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬、並びにそれを用いた治療方法を提供する。 本発明に係る医薬は、２型糖尿病患者における早朝空腹時血糖値、食後血糖値及びＨｂＡ１ｃの極めて強い低下作用を示し、さらにグルコーススパイク、インスリン抵抗性及び脂質代謝を改善させることができる。

Description

明 細 書
2型糖尿病治療用の併用医薬
技術分野
[0001] 本発明は、 2型糖尿病の治療に有用な医薬に関するものである。さらに詳しく述べ れば、本発明は、ミチグリニドと α—ダルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医 薬に関するものである。
背景技術
[0002] 2型糖尿病患者に対しては、通常、食事療法や運動療法等の生活習慣改善に向 けた患者教育、経口血糖降下薬やインスリンを投与する薬物療法、さらに両者を組 み合わせた治療が施される。
経口血糖降下薬としては、スルホニルゥレア薬等のインスリン分泌促進薬、 aーグ ルコシダーゼ阻害薬等の糖吸収調節薬、チアゾリジン薬やビグアナイド薬等のインス リン抵抗性改善薬などが患者の病態に応じて使われている。
[0003] 最近、経口血糖降下薬の一種であるナテグリニド、レパグリニド及びミチグリニドカ ルシゥム水和物〔製品名：ダルファスト (登録商標)〕等の速効型インスリン分泌促進薬 が提案され、食後血糖推移の改善に顕著な治療効果を示すことから注目を集めて ヽ る。 2型糖尿病患者では、糖負荷後の早期インスリン分泌の上昇、特に負荷後 30分 の上昇が乏しく健常者に比べて著しく低いことが知られている。すなわち、健常者に ブドウ糖を負荷すると、 30〜60分間かけて血糖値が徐々に上昇した後、緩やかに下 降するのに対し、糖尿病患者にブドウ糖を負荷すると、インスリン分泌能が低いため、 30〜90分間に血糖値が急激に上昇するグルコーススノ イクの現象が観察される（非 特許文献 1)。したがって、食後早期に、特に 30〜60分間に薬効を示すことにより、 健常者に近い血糖推移を示す薬物が好ましい。速効型インスリン分泌促進薬、特に ミチグリニドカルシウム水和物については、食後血糖推移の改善に顕著な効果を示 すことが知られている。し力しながら、ミチグリニドカルシウム水和物がグルコーススパ イク、特に食後 1時間以内に生ずるグルコーススパイクを効果的に抑制することは知 られていない。 [0004] ところで、糖尿病の病態を改善するため、種々の薬物を組み合わせて投与する併 用療法が試みられている。例えば、 α—ダルコシダーゼ阻害薬と非スルホ -ルゥレア 系インスリン分泌促進薬とを組み合わせた併用医薬が報告されて ヽる (特許文献 1) 。し力しながら、この報告にはミチグリニドカルシウム水和物と α—ダルコシダーゼ阻 害薬との具体的な併用効果、例えば早朝空腹時血糖値、食後血糖値及び HbA に
1C 対する極めて強い相乗的な低下作用、グルコーススパイクの抑制、インスリン抵抗性 及び脂質代謝の改善作用、並びに併用療法の安全性等にっ 、ては記載されて 、な い。
[0005] また、ナテグリニドと oc—ダルコシダーゼ阻害薬との併用療法にっ 、て、併用療法 により健常者と同等の血糖応答を再現することが報告されている (非特許文献 2)。し 力しながら、この報告はナテグリニド又はひ —ダルコシダーゼ阻害薬の単独療法と併 用療法とを詳細に比較したものではなぐ上述した具体的な併用効果に関する記載 及びそれを示唆する記載はな 、。
非特許文献 l : Mebio 2003年 5月別冊「食後高血糖 ZIGTと大血管障害」 p. 26— 37
特許文献 1 :特開 2001— 316293号公報
非特許文献 2 :河盛隆造、内分泌'糖尿病科、 12 (6) : 574— 578、 2001 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、 2型糖尿病の病態を制御するため、複数の医薬を組み合わせてなる新 規な医薬、及びそれを用いた 2型糖尿病の治療方法を提供することを課題とする。 課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究したところ、ミチグリニドカルシウム水和物 と α—ダルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬が、 2型糖尿病患者に対し て極めて優れた治療効果を有すること、特に食後 1時間以内に生ずるグルコースス ノイクを顕著に抑制すること、及び安全であることを知り、本発明を完成させた。 発明の効果 [0008] 本発明に係る医薬は、 2型糖尿病患者の食後血糖推移の改善薬であって、早朝空 腹時血糖値、食後血糖値及び HbA に対する極めて強い低下作用を有し、さらにグ
1C
ルコーススパイク、インスリン抵抗性及び脂質代謝を改善させることができる極めて高
Vヽ安全性を有する医薬である。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]図 1は、治療期開始時からの HbA 値変化量の推移を示す図である。
1C
[図 2]図 2は、最終評価時における治療期開始時力 の HbA 変化量を示す図であ
1C
る。
[図 3]図 3は、最終評価時における治療期開始時力 の HbA 目標達成率を示す図
1C
である。
[図 4]図 4は、治療期開始時の血中インスリン値 (IRI) 5 /z UZmLで層別した、最終評 価時における治療期開始時からの HbA 値変化量を示す図である。 VK10は試験
1C
例 1、 VK5は試験例 2、 Vは比較例 1、 K10は比較例 2を表し、 IRIは血中インスリン 値を表す。
[図 5]図 5は、治療期開始時の血中インスリン値 5 μ UZmL以上の患者層における Η bA 目標達成率を示す図である。 VK10は試験例 1、 VK5は試験例 2、 Vは比較例
1C
1、 K10は比較例 2を表す。
[図 6]図 6は、治療期開始時力もの早朝空腹時血糖値 (FPG)の変化量の推移を示 す図である。
[図 7]図 7は、最終評価時における治療期開始時力 の食後血糖 1時間値の変化量 を示す図である。
[図 8]図 8は、最終評価時における治療期開始時力 の食後血糖 2時間値の変化量 を示す図である。
[図 9]図 9は、治療期開始時力もの脂質検査の推移を示す図である。
[図 10]図 10は、ァカルボース又はボグリボースとの併用投与試験における観察期開 始時からの HbA 測定値の推移を示す図である。
1C
[図 11]図 11は、ナテグリニド、ミチグリニド又はレバグリニドとボダリボースとの併用投 与試験の結果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明で用いるミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物は、特 開平 4— 356459号公報に記載されている方法により製造することができる。ミチダリ -ド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物のうち、ミチグリニドカルシウム水 和物を用いるのが好まし 、。ミチグリニドカルシウム水和物は巿販されて 、るものを用 いることもできる。ミチグリニドカルシウム水和物を用いる場合の単回投与量は、通常 、 5〜45mgの範囲であり、 5〜20mg、特に 5〜10mgの範囲であるのが好ましい。
[0011] a—ダルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、ァカルボース、ボグリボース、ミグリト ール及びエミダリテート等が挙げられる。なかでもァカルボース又はボグリボースが好 ましい。ァカルボース、ボグリボース又はミグリトールは市販されているものを用いるこ ともできる。ァカルボースを用いる場合の単回投与量は 50〜： LOOmgの範囲であるの が好ましぐボグリボースを用いる場合の単回投与量は、 0. 2〜0. 5mgの範囲であ るのが好ましい。
[0012] 本明細書において「相乗的」とは、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又は その水和物と a ダルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせて投与したことにより得られ る効果が、それぞれを単独で投与したことにより得られる効果の和よりも大きいことを 意味する。
[0013] 本発明に係る医薬は、 1日 3回、毎食前 (食事開始前 10分以内）、特に食事の直前
(食事開始前 5分以内）に、ミチグリニドカルシウム水和物と α ダルコシダーゼ阻害 剤とを含む単一の製剤（配合剤）又はミチグリニドカルシウム水和物と a—ダルコシダ ーゼ阻害剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤を同時に又は時間差をおいて 投与するのが好ましい。
[0014] ミチグリニドカルシウム水和物と a—ダルコシダーゼ阻害剤とを含む配合剤としては 、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口剤が好ましい。例えば、錠剤は、活性成 分のミチグリニドカルシウム水和物及び α ダルコシダーゼ阻害剤を、乳糖、白糖、ト ゥモロコシデンプン、 D—マン-トール、結晶セルロース、炭酸カルシウム等の賦形剤 ；カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；アルファー化デ ンプン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；タルク、ステアリン酸 マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤などと、適宜、混合し、圧縮成形す ること〖こより製造することができる。
[0015] 本発明に係る医薬を異なる 2種の製剤とする場合は、ミチグリニド、その薬理学的に 許容される塩又はその水和物と α—ダルコシダーゼ阻害薬とを、同時に、又は 10分 以内という極めて短い間隔で投与するため、例えば、市販されているミチグリニドカル シゥム水和物を有効成分とする医薬〔製品名：ダルファスト (登録商標)〕の添付文書 や販売パンフレット等の文書に、その旨を記載するのが好ましい。また、ミチグリニド カルシウム水和物を含む製剤及び α—ダルコシダーゼ阻害薬を含む製剤カゝらなるキ ットとするのも好まし 、。
[0016] 本発明に係る医薬の治療対象となる患者としては、食事療法により十分な血糖コン トロールが得られず、薬物療法の導入が必要な患者であって、 HbA が 6. 5%以上
1C
の患者、特に α—ダルコシダーゼ阻害薬を服用しても HbA が 6. 5%以上である患
1C
者が好ましい。
実施例
[0017] 以下に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこ れらにより限定されることはな 、。
[0018] (硬度試験）
被験錠剤の硬度を、硬度計 (TS— 75N、岡田精エネ土製)を用いて測定した。なお、 試験は 3錠で行い、平均値を求めた。
[0019] (崩壊試験）
試験液に 37°Cの精製水を用い、日本薬局方一般試験法崩壊試験法に準じて、 崩壊試験を実施した。なお、試験は 3錠で行い、平均値を求めた。
[0020] (実施例 1)
ミチグリニドカルシウム水和物：10. Omg
ボグリボース： 0. 2mg
乳糖： 137. Omg
トウモロコシデンプン： 60. Omg
結晶セノレロース： 55. Omg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース： 12. Omg
ヒドロキシプロピルセルロース： 2. 5mg
ステアリン酸マグネシウム： 3. 3mg
(合計 280. OmgZl錠）
[0021] ミチグリニドカルシウム水和物 0. 5g、乳糖 (HMS社製） 6. 85g、トウモロコシデンプ ン（日本食品化工社製) 3g、結晶セルロース (旭化成工業社製) 2. 75g及び低置換 度ヒドロキシプロピルセルロース (信越化学工業社製) 0. 6gを乳鉢で 3分間混合した 後、ボグリボース 0. Olg及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製） 0. 125g を含む精製水 3. 375gを徐々に添加し、さらに精製水 1. 26gを徐々に添加しながら 攪拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器 (DN64、ャマト科学社製）にて 60°C、 2時 間乾燥した後、 30号篩で篩過した。この造粒物 l lgに、ステアリン酸マグネシウム (太 平化学産業社製) 0. 131gを添加し、 30秒間混合した。この混合物を、単発打錠機（ N— 30E、岡田精エネ土製）を用いて、錠剤重量 280mg、 9. 5mml0. 5R円形、圧 縮圧 13kNZ杵の条件で圧縮成形して錠剤を製した。この錠剤の硬度は 68N、崩壊 時間は 3. 1分であった。
[0022] (実施例 2)
ミチグリニドカルシウム水和物：5. Omg
ボグリボース： 0. 2mg
乳糖： 111. 4mg
トウモロコシデンプン： 50. Omg
結晶セ /レロース： 27. 5mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース： 6. Omg
ヒドロキシプロピルセルロース： 2. 5mg
ステアリン酸マグネシウム： 2. 4mg
(合計 205. OmgZl錠）
[0023] ミチグリニドカルシウム水和物 0. 25g、乳糖 (HMS社製） 5. 57g、トウモロコシデン プン（日本食品化工社製） 2. 5g、結晶セルロース (旭化成工業社製） 1. 375g及び 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (信越化学工業社製) 0. 3gを乳鉢で 3分間混 合した後、ボグリボース 0. Olg及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製) 0. 125gを含む精製水 3. 375gを徐々に添加しながら攪拌して造粒した。この造粒物を 棚乾燥器 (DN64、ャマト科学社製)にて 60°C、 2時間乾燥した後、 30号篩で篩過し た。この造粒物 8gに、ステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学産業社製) 0. 095gを添 加し、 30秒間混合した。この混合物を、単発打錠機 (N— 30E、岡田精工社製)を用 いて、錠剤重量 205mg、 φ 8mml2R円形、圧縮圧 lOkNZ杵の条件で圧縮成形し て錠剤を製した。この錠剤の硬度は 62N、崩壊時間は 4. 3分であった。
[0024] (試験例 1, 2及び比較例 1, 2)
2型糖尿病患者を対象として、二重盲検並行群間比較試験により以下の臨床試験 を実施した。
[0025] 〔選択基準〕
食事療法により十分な血糖コントロールが得られず、薬物療法の導入が必要な患 者であって、 HbA が 6. 5%以上かつ 8. 5%未満の年齢 20歳以上の 2型糖尿病患
1C
者。
[0026] 〔治験薬〕
(1)ミチグリニドカルシウム水和物（mitiglinide calcium hydrate；以下「KAD— 1229」と いうことがある。）の 5mg錠
(2) KAD— 1229の 5mg錠プラセボ錠
(3) KAD 1229の 10mg錠
(4) KAD— 1229の lOmg錠プラセボ錠
(5)ボグリボース（voglibose)の 0. 2mg錠
(6)ボグリボースの 0. 2mg錠プラセボ錠
[0027] 〔投与方法〕
ボグリボースの 0. 2mg錠を 1回 1錠、 1日 3回毎食直前 (食事開始前 5分以内）に、 16週間経 P投与した (観察期:非盲検期)後、表 1のように割り付けた治験薬を 1日 3 回毎食直前 (食事開始前 5分以内）に、 12週間経口投与した (治療期：二重盲検期） 。なお、治験薬の食後投与は不可とし、食事を摂取しない場合は投与しないこととし [表 1]
表 1
Figure imgf000010_0001
[0028] 投与期間中及び投与終了後に、以下の項目を評価した。
(l) HbA 値
1C
図 1に、治療期開始時力 の臨床試験中の HbA 値変化量の推移を示す。
1C
なお、スルホニルゥレア等のインスリン分泌促進薬を用いた場合、 HbA 値の推移
1C は、投薬期間の長期化に伴い低下傾向が鈍化し、ときには上昇することすらある。し 力しながら、併用投与群では長期投与においても良好に HbA 値を制御することが
1C
できる。
[0029] 図 2に、治療期終了時 HbA 値の変化量 HbA を示す。併用投与群はいずれの
1C 1C
場合も、単独投与群に比べて、相乗的に HbA 値低下ことがわかる。
1C
[0030] 図 3に、最終評価 HbA 値を 6. 5%未満低下の割合 HbA を示す。併用投与群
1C 1C
は、単独投与群よりも HbA が明らかに高いことがわかる。
1C
[0031] 図 4に、血中インスリン値 (IRI) 5 μ UZmL未満のインスリン抵抗性傾向のない患者 と、 5 UZmL以上のインスリン抵抗性傾向のある患者における HbA 変化量を示
1C
す。
[0032] 図 5に、血中インスリン値 5 μ UZmL以上の患者 HbA 目標達成率を示す。
1C
インスリン抵抗性傾向のある血中インスリン値 5 μ UZmL以上の患者に対する ΚΑ D— 1229とボグリボースとの併用投与力 KAD— 1229又はボグリボースの単独投 与よりも極めて良好に HbA 値を制御していることがわかる。すなわち、インスリン抵
1C
抗性の患者における治療目標達成率は、併用投与により格段に高まっている。この ことは、 KAD— 1229とボグリボースとの併用投与により、患者のインスリン抵抗性が 改善され HbA たことを示すものである。
1C
[0033] (2)早朝空腹時血糖値 治療期開始時力もの早朝空腹時血糖値 (FPG)の変化量の推移を図 6に示す。併 用投与群は単独投与群に比べて、相乗的に早朝空腹時血糖値を低下させた。
[0034] (3)食後血糖 1時間値及び 2時間値
最終評価時における治療期開始時からの食後血糖 1時間値及び 2時間値の変化 量を図 7及び図 8に示す。併用投与群は単独投与群に比べて、相乗的に血糖値を 低下させた。また、食後血糖 1時間値から、併用投与群のグルコーススパイクが、単 独投与群に比べて顕著に抑制されていることがわかる。
[0035] (4)脂質検査値
高脂血症を合併して!/、る患者におけるトリグリセリド (TG)及び総コレステロール (T C)値の変化量を図 9に示す。単独投与群に比べて、併用群では TG値及び TC値が 顕著に低下して 、ることがわかる。
[0036] (5)低血糖症状
治療期間中に認められた低血糖症状の発現率は、試験例 1では 6. 9%、試験例 2 では 3. 3%、比較例 1では 1. 1%、比較例 2では 3. 9%であった。
[0037] (6)胃腸障害
治療期間中に認められた胃腸障害の発現率は、試験例 1では 9. 8%、試験例 2で は 6. 6%、比較例 1では 10. 1%、比較例 2では 6. 8%であった。併用投与群の胃腸 障害発現率は、いずれもボグリボース単独投与群よりも低いものである。このことは、 KAD— 1229投与によりボグリボースにより生ずる胃腸障害が軽減されたことを意味 する。
[0038] (試験例 3)
ボグジボース 1回 0. 2〜0. 3mg又はァカルボース 1回 50〜： LOOmgを 1曰 3回毎食 直前 (食事開始前 5分以内）に、 16週間経口投与した (観察期)。次いで、 1回 lOmg の KAD— 1229をボグリボース又はァカルボースとともに 1日 3回毎食直前（食事開 始前 5分以内）に、 28週間経口投与した (治療期)。
[0039] なお、治療期開始時の HbA が 7. 0%以上であった患者の 12週後の HbA が 7
1C 1C
. 0%以上のとき、及び治療期開始時の HbA が 6. 5%以上 7. 0%未満であった患
1C
者の 12週後の HbA が 6. 5%以上のときには、 KAD— 1229を 1回 20mgに増量し た。また、 KAD— 1229の減量は、随時、可能とした。
[0040] 図 10に、観察期開始時からの HbA 測定値の推移を示す。 HbA 測定値に対す
1C 1C
る KAD— 1229とボグリボースとの併用又は KAD— 1229とァカルボースとの併用効 果は、ほぼ同等であった。
[0041] 上記臨床試験において、重篤な副作用が認められな力つたことから、併用療法に おける安全性が確認された。
[0042] 以上のように、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とボグリ ボース等の a ダルコシダーゼ阻害薬とを併用することにより、極めて高い治療効果 が得られ、同じ効果を得るのに必要な α ダルコシダーゼ阻害薬の投与量を減少さ せることができ、さらに治療目標達成率を格段に高めることができる。したがって、 OC ダルコシダーゼ阻害薬のもつ副作用、特に胃腸障害の発現率を低下させ、又は症 状を軽減させることができる。
[0043] (試験例 4)
1)動物
日本エスエルシー株式会社より購入した雄性の Wistarラットを試験に使用した。
[0044] 2)経口スクロース負荷試験
経口スクロース負荷試験は、 7週齢のラットを用いて行った。
ラットを 16時間以上絶食させて、調製被験物質又は媒体 (0. 5% CMC溶液)を 2 . 5mLZkg経口投与後，続けて 0. 5gZmLスクロース溶液を 5mLZkg経口投与（2 . 5gZkg)した。採血は投与直前、負荷 0. 25及び 0. 5時間後の各ポイントでラット 尾静脈より行った。血漿中グルコース濃度は、グルコース CII テストヮコー（和光純 薬工業株式会社)を用いて測定した。
[0045] 被験物質の投与量は、各薬物の 2型糖尿病患者への通常の投与量 (ミチグリニド 1 Omg、ナテグリニド 120mg、レパグリニド lmg)から換算した。なお、ナテグリニドにつ いては、その効果を勘案し、換算値である 12mgを 20mgに変更して投与量とした。 データ処理は以下のとおりに行った。
[0046] 1)評価項目
スクロース負荷前力 スクロース負荷 0. 5時間後までの血漿中グルコース濃度一時 間曲線下面積 (AUC )を評価項目とした。血糖 AUC は血漿中ダルコ
0-0. 5 hr 0-0. 5 hr
ース濃度一時間曲線下面積を用いて血漿中グルコース濃度より台形法を用いて算 出した。各データは、 Excelを用いて平均値及び標準誤差を算出し、小数点第 1位ま しに。
[0047] 2)使用ソフト
データの集計、計算及び図表の作成等には Excel (Microsoft Corp. )及び Gra phPad Prism 3. 0 (GraphPad Software Inc. )を用いた。データの統計解析 には、 SAS System Version 8. 2 (SAS Institute Inc. )及びその連動プロ グラムの前臨床パッケージ Version 5. 0 (株式会社 SAS Institute Japan)を使 用した。
[0048] 3)統計解析
ボグリボースとミチグリニド併用群、ナテグリニド併用群及びレバグリニド併用群間の 比較は，パラメトリック Dunnett多重比較検定を用いた。危険率は 5%未満を有意水 準 (両側検定)として採用した。
[0049] 結果を図 11に示す。 α ダルコシダーゼ阻害薬と組み合わせることにより、速効型 インスリン分泌促進剤のうちミチグリニドは、ナテグリニド又はレバグリニドに比べて、 極めて短時間のうちに強力な血糖低下作用を示した。
産業上の利用可能性
[0050] ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物と、 a ダルコシダー ゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬は、治療効果が高ぐかつ安全性も高い極めて 優れた医薬である。

Claims

請求の範囲
[I] ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物と a ダルコシダーゼ阻 害薬とを組み合わせてなる食後血糖推移の改善薬であって、相乗的な早朝空腹時 血糖値低下作用を示すことを特徴とする組み合わせ医薬。
[2] ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物と a—ダルコシダーゼ阻 害薬とを組み合わせてなる食後血糖推移の改善薬であって、相乗的な HbA
1C低下 作用を示すことを特徴とする組み合わせ医薬。
[3] ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物と a—ダルコシダーゼ阻 害薬とを組み合わせてなる食後血糖推移の改善薬であって、グルコーススノイク抑 制作用を示すことを特徴とする組み合わせ医薬。
[4] グルコーススパイク力 食後 1時間以内に生ずる血糖値上昇である請求項 3記載の組 み合わせ医薬。
[5] ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物と a—ダルコシダーゼ阻 害薬とを組み合わせてなる食後血糖推移の改善薬であって、インスリン抵抗性改善 作用を示すことを特徴とする組み合わせ医薬。
[6] ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物と a—ダルコシダーゼ阻 害薬とを組み合わせてなる高脂血症治療作用を示す組み合わせ医薬。
[7] ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物力 ミチグリニドカルシゥ ム水和物である請求項 1乃至 6のいずれかに記載の組み合わせ医薬。
[8] a ダルコシダーゼ阻害薬力 ボグリボースである請求項 1乃至 7の 、ずれかに記載 の組み合わせ医薬。
[9] ミチグリニドカルシウム水和物を 5〜45mg含有する請求項 7又は 8記載の組み合わ せ医薬。
[10] ボグリボースを 0. 2〜0. 5mg含有する請求項 9記載の組み合わせ医薬。
[I I] ミチグリニドカルシウム水和物 5〜10mg及びボグリボース 0. 2mgを含有する請求項 10記載の組み合わせ医薬。
[12] 配合剤である請求項 11記載の組み合わせ医薬。
[13] キットである請求項 11記載の組み合わせ医薬。
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