JP2001316293A - 併用医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】活性成分としてα−グルコシダーゼ阻害薬と非
スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを組み合
わせてなり、糖尿病などの予防・治療剤として有用な医
薬を提供する。 【解決手段】活性成分としてα−グルコシダーゼ阻害薬
と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを組
み合わせてなる医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、活性成分としてα
−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インス
リン分泌促進薬のみを組み合わせてなり、糖尿病などの
予防・治療剤として有用な医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−グルコシダーゼ阻害薬は、例えばス
ルホニルウレア系インスリン分泌促進薬と併用すること
が知られており、このような併用は、例えば下記文献に
記載されている。 １）武田研究所報、１９９５年、５４巻、２１−３３頁
には、α−グルコシダーゼ阻害薬であるボグリボース
と、スルホニルウレアとを併用することが記載されてい
る。 ２）薬理と治療、１９９４年、２２巻、９号、３７５９
−３７７０頁には、ボグリボースと、スルホニルウレア
であるグリベンクラミドまたはグリクラジドとを併用す
ることが記載されている。 ３）Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．、１９９６年、２４
巻、５号、４３３−４３７頁には、α−グルコシダーゼ
阻害薬と、スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬で
あるトルブタミドとを併用することが記載されている。 ４）Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、１９９６
年、３０巻、１１号、１２５５−１２６２頁には、α−
グルコシダーゼ阻害薬であるアカルボースと、スルホニ
ルウレアとを併用することが記載されている。 ５）総合臨床、１９９６年、４５巻、１２号、２７６０
−２７６４頁には、アカルボースやボグリボース等のα
−グルコシダーゼ阻害薬と、スルホニルウレアとを併用
することが記載されている。 一方、ＷＯ９９／０３４７８には、α−グルコシダーゼ
阻害薬を、インスリン感受性増強薬およびインスリン分
泌促進薬と併用することが記載されている。しかしなが
ら、上記のいずれの文献にも、活性成分としてα−グル
コシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分
泌促進薬のみを併用することは記載されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病などの予防・治
療効果が優れ、かつ副作用が見られないなど、医薬とし
て十分に優れた性質を有する併用医薬が切望されてい
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、 （１）活性成分としてα−グルコシダーゼ阻害薬と非ス
ルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを組み合わ
せてなる医薬； （２）α―グルコシダーゼ阻害薬がボグリボースである
前記（１）記載の医薬； （３）α―グルコシダーゼ阻害薬がアカルボースである
前記（１）記載の医薬； （４）α―グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールである
前記（１）記載の医薬； （５）α―グルコシダーゼ阻害薬がエミグリテートであ
る前記（１）記載の医薬； （６）非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬が、
レパグリニド、ナテグリニドまたはミチグリニドである
前記（１）記載の医薬； （７）非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬がレ
パグリニドである前記（１）記載の医薬； （８）非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬がナ
テグリニドである前記（１）記載の医薬； （９）非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬がミ
チグリニドである前記（１）記載の医薬； （１０）α−グルコシダーゼ阻害薬がボグリボースであ
り、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬がレパ
グリニドである前記（１）記載の医薬； （１１）糖尿病の予防・治療剤である前記（１）記載の
医薬； （１２）糖尿病合併症の予防・治療剤である前記（１）
記載の医薬； （１３）耐糖能異常の予防・治療剤である前記（１）記
載の医薬； （１４）哺乳動物に、活性成分として、有効量のα−グ
ルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン
分泌促進薬のみを投与することを特徴とする糖尿病の治
療方法； （１５）活性成分として、非スルホニルウレア系インス
リン分泌促進薬のみと組み合わせて用いられる糖尿病の
予防・治療剤製造のためのα−グルコシダーゼ阻害薬の
使用； （１６）糖尿病患者に、活性成分として、有効量のα−
グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリ
ン分泌促進薬のみを投与することを特徴とする、該活性
成分の副作用を低減する方法； （１７）糖尿病患者に、活性成分として、有効量のα−
グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリ
ン分泌促進薬のみを投与することを特徴とする、該活性
成分の投与量を低減する方法；などに関する。

【０００５】本発明に用いられる「α−グルコシダーゼ
阻害薬」は、アミラーゼ、マルターゼ、α―デキストリ
ナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害して、澱粉や
蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤であればよ
い。該「α−グルコシダーゼ阻害薬」としては、例えば
ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリ
テートなどが挙げられる。なかでも、ボグリボースが好
ましい。本発明において、α−グルコシダーゼ阻害薬
は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよ
い。

【０００６】本発明に用いられる「非スルホニルウレア
系インスリン分泌促進薬」は、膵Ｂ細胞からのインスリ
ン分泌促進作用を有する薬剤のうち、スルホニルウレア
骨格を有しない薬剤であればよい。該「非スルホニルウ
レア系インスリン分泌促進薬」としては、例えばレパグ
リニド（Repaglinide）、ナテグリニド（Nateglinid
e）、ミチグリニド（Mitiglinide；KAD-1229）、ＧＬＰ
（Glucagon-like peptide）−１、 ＧＬＰ−１（７−
３６）−アミド、Ｖ８−ＧＬＰ−１ （LY-307161）、
プラクムリンタイド（Praqmlintide；AC-137）、エクセ
ンジン（Exendin）−４ （AC-2993）、ＤＰＰ−７２８
−Ａ、グリミジン（Glymidine）、グリブゾール（Glybu
zole）、Ｖ−４１１、ＪＴ−６０８などが挙げられる。
「非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬」は、好
ましくは、レパグリニド、ナテグリニドまたはミチグリ
ニドである。とりわけレパグリニドが好ましい。これら
非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬は、速放型
または超速放型の薬剤、すなわち投与後短時間内に、膵
Ｂ細胞からのインスリン分泌促進作用を有する薬剤であ
る。本発明において、非スルホニルウレア系インスリン
分泌促進薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用
いてもよい。

【０００７】本発明の医薬において、好ましい組み合わ
せの例としては、例えば １）ボグリボースとレパグリニドとの組み合わせ； ２）ボグリボースとナテグリニドとの組み合わせ； ３）ボグリボースとミチグリニドとの組み合わせ； ４）アカルボースとレパグリニドとの組み合わせ； ５）アカルボースとナテグリニドとの組み合わせ； ６）アカルボースとミチグリニドとの組み合わせ； ７）ミグリトールとレパグリニドとの組み合わせ； ８）ミグリトールとナテグリニドとの組み合わせ； ９）ミグリトールとミチグリニドとの組み合わせ；など
が挙げられる。なかでも、１）ボグリボースとレパグリ
ニドとの組み合わせ；２）ボグリボースとナテグリニド
との組み合わせ；３）ボグリボースとミチグリニドとの
組み合わせが好ましく、とりわけボグリボースとレパグ
リニドとの組み合わせが好ましい。

【０００８】本発明の医薬は、活性成分であるα−グル
コシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分
泌促進薬とを組み合わせることにより得られる。これら
の活性成分は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容
される担体と自体公知の手段［製剤技術分野において慣
用の手段、例えば日本薬局方（例えば第１３改正）に記
載の手段等］にしたがって混合することによって製剤化
されていてもよい。本発明の医薬またはその各活性成分
の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプ
セル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静
脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤等）、外用剤
（例、経鼻投与製剤，経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤
（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレット、点滴剤、徐放
性製剤（例、徐放性マイクロカプセル等）等の非経口剤
が挙げられる。

【０００９】以下に、経口剤および非経口剤の製造法に
ついて具体的に説明する。経口剤は、活性成分に、例え
ば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトー
ル，キシリトール，ソルビトール，エリスリトール，結
晶セルロース，軽質無水ケイ酸など）、崩壊剤（例、炭
酸カルシウム，デンプン，カルボキシメチルセルロー
ス，カルボキシメチルセルロースカルシウム，低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース，クロスカルメロースナ
トリウム，カルボキシメチルスターチナトリウム，軽質
無水ケイ酸など）、結合剤（例、α化デンプン，アラビ
アゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス，ポリビニルピロリドン，結晶セルロース，メチルセ
ルロース，白糖，Ｄ−マンニトール，トレハロース，デ
キストリンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリ
ン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，コロイド
シリカ，ポリエチレングリコール６０００など）などを
添加して圧縮成形することにより製造される。また、経
口剤には、活性成分の溶解促進を目的として、塩酸，リ
ン酸，マロン酸，コハク酸，ＤＬ−リンゴ酸，酒石酸，
マレイン酸，フマル酸，クエン酸等の酸類または炭酸ナ
トリウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸ナトリウム，
酒石酸ナトリウム等の塩基を添加してもよい。

【００１０】さらに、味のマスキング，腸溶化あるいは
徐放化を目的として、自体公知の方法により、経口剤に
コーティングを行ってもよい。コーティング剤として
は、例えば腸溶性ポリマー（例、酢酸フタル酸セルロー
ス、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボ
キシメチルエチルセルロース等）、胃溶性ポリマー
（例、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
等）、水溶性ポリマー（例、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水不
溶性ポリマー（例、エチルセルロース、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・
メタアクリル酸メチル共重合体等）、ワックスなどが用
いられる。コーティングを行う場合、上記コーティング
剤とともに、ポリエチレングリコール等の可塑剤、酸化
チタン，三二酸化鉄等の遮光剤を用いてもよい。

【００１１】注射剤は、活性成分を分散剤（例、ツイー
ン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣ
Ｏ ６０（日光ケミカルズ製），ポリエチレングリコー
ル，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウ
ムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラ
ベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノ
ール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリ
ン，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニトール，キシリトー
ル，ブドウ糖，果糖等）などと共に、水性溶剤（例、蒸
留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤
（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，コーン油などの植
物油；プロピレングリコール，マクロゴール，トリカプ
リリン等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することによ
り製造される。この際、所望により、溶解補助剤（例、
サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム，ポリエチレン
グリコール，プロピレングリコール，Ｄ−マンニトー
ル，トレハロース，安息香酸ベンジル，エタノール，ト
リスアミノメタン，コレステロール，トリエタノールア
ミン，炭酸ナトリウム，クエン酸ナトリウム等）、懸濁
化剤（例、ステアリルトリエタノールアミン，ラウリル
硫酸ナトリウム，ラウリルアミノプロピオン酸，レシチ
ン，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム，モノ
ステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニル
アルコール，ポリビニルピロリドン，カルボキシメチル
セルロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロキシ
メチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子等）、緩
衝化剤（例、リン酸塩，酢酸塩，炭酸塩，クエン酸塩な
どの緩衝液等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン
等）、無痛化剤（例、プロピレングリコール，塩酸リド
カイン，ベンジルアルコール等）、防腐剤（例、パラオ
キシ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベン
ザルコニウム，ベンジルアルコール，フェネチルアルコ
ール，デヒドロ酢酸，ソルビン酸等）等の添加物を用い
てもよい。

【００１２】外用剤は、活性成分を固状、半固状または
液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上
記固状の組成物は、活性成分をそのまま、あるいは賦形
剤（例、乳糖，Ｄ−マンニトール，デンプン，結晶セル
ロース，白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類，セルロ
ース誘導体，アクリル酸重合体など）などを添加、混合
して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成
物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。
半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは
軟膏状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれ
もｐＨ調節剤（例、リン酸，クエン酸，塩酸，水酸化ナ
トリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エス
テル類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウム，ベ
ンジルアルコール，フェネチルアルコール，デヒドロ酢
酸，ソルビン酸など）などを含んでいてもよい。

【００１３】坐剤は、活性成分を油性または水性の固
状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造
される。該組成物の製造の際に用いられる油性基剤とし
ては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂，
ウイテプゾル類（ヒュルス アクチエンゲゼルシャフト
社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸トリグリセライド
〔例、ミグリオール類（ヒュルス アクチエンゲゼルシ
ャフト社製、ドイツ）など〕、植物油（例、ゴマ油，大
豆油，綿実油など）などが挙げられる。水性基剤として
は、例えばポリエチレングリコール類，プロピレングリ
コールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤として
は、例えば天然ガム類，セルロース誘導体，ビニール重
合体，アクリル酸重合体などが挙げられる。

【００１４】本発明の医薬の投与形態は、特に限定され
ず、投与時にα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニル
ウレア系インスリン分泌促進薬とが組み合わされていれ
ばよい。このような投与形態としては、例えば、１）α
−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インス
リン分泌促進薬とを同時に製剤化して得られる単一の製
剤の投与、２）α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニ
ルウレア系インスリン分泌促進薬とを別々に製剤化して
得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）
α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系イン
スリン分泌促進薬とを別々に製剤化して得られる２種の
製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）α
−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インス
リン分泌促進薬とを別々に製剤化して得られる２種の製
剤の異なる投与経路での同時投与、５）α−グルコシダ
ーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進
薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投
与経路での時間差をおいての投与（例えば、α−グルコ
シダーゼ阻害薬，非スルホニルウレア系インスリン分泌
促進薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）な
どが挙げられる。なかでも、上記２）または３）が好ま
しい。さらに具体的には、α−グルコシダーゼ阻害薬お
よび非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬を別々
に錠剤などの経口剤とし、該経口剤を同時に、または時
間差をおいて投与することが好ましい。本発明の医薬に
おいて、α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレ
ア系インスリン分泌促進薬とを食前（例えば食事の５な
いし６０分前、好ましくは食事の１５ないし３０分前）
に、同時に、または時間差をおいて投与することが好ま
しい。

【００１５】本発明の医薬は、毒性も低く、哺乳動物
（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウ
シ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、経口的または非経口
的に安全に用いられる。本発明の医薬の投与量は、個々
の薬剤の投与量に準ずればよく、投与対象，投与対象の
年齢および体重，症状，投与時間，剤形，投与方法，薬
剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。
α−グルコシダーゼ阻害薬および非スルホニルウレア系
インスリン分泌促進薬の投与量は、臨床上用いられる用
量を基準として適宜選択することもできる。例えばα−
グルコシダーゼ阻害薬を成人糖尿病患者（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．
０１〜１０００mg、好ましくは０．１〜５００mgであ
リ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することが
できる。とりわけα−グルコシダーゼ阻害薬としてボグ
リボースを用いる場合、１日あたりの投与量は、通常
０．１〜２ｍｇ、好ましくは０．５〜１ｍｇである。と
りわけ、ボグリボースは、０．２ないし０．３ｍｇ、好
ましくは０．２ｍｇを、１日３回、食前に経口投与する
ことが好ましい。

【００１６】非スルホニルウレア系インスリン分泌促進
薬を、成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場
合、１日あたりの投与量は、通常０．０１〜１０００m
g、好ましくは０．１〜５００mgであリ、この量を１日
１ないし数回に分けて投与することができる。以下に、
非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬を成人糖尿
病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合の投与量につい
て詳述する。レパグリニドの１日あたりの投与量は、通
常０．１〜２０ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇであ
る。とりわけ、レパグリニドは、０．５〜４ｍｇ、好ま
しくは２ｍｇを、１日３回、食前に経口投与することが
好ましい。ナテグリニドの１日あたりの投与量は、通常
１０〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜６００ｍｇであ
る。とりわけ、ナテグリニドは、５０〜２００ｍｇ、好
ましくは９０ｍｇを、１日３回、食前に経口投与するこ
とが好ましい。ミチグリニドの１日あたりの投与量は、
通常０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇであ
る。とりわけ、ミチグリニドは、１〜１０ｍｇ、好まし
くは５ｍｇを、１日３回、食前に経口投与することが好
ましい。ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１（７−３６）−ア
ミドの１日あたりの投与量は、通常０．１〜１０ｍｇ、
好ましくは０．５〜５ｍｇである。とりわけ、ＧＬＰ−
１またはＧＬＰ−１（７−３６）−アミドは、０．１〜
１ｍｇ、好ましくは０．４ｍｇを、１日３回、食前にバ
ッカル剤として経口投与することが好ましい。Ｖ８−Ｇ
ＬＰ−１の１日あたりの投与量は、通常０．１〜５０ｍ
ｇ、好ましくは０．２〜２０ｍｇである。とりわけ、Ｖ
８−ＧＬＰ−１は、バッカル剤、経口剤、徐放性製剤を
含む皮下あるいは筋肉内投与製剤として投与することが
好ましい。プラクムリンタイドの１日あたりの投与量
は、通常１０〜１０００μｇ、好ましくは５０〜５００
μｇである。とりわけ、プラクムリンタイドは、３０〜
１００μｇを１日２ないし３回、皮下あるいは静脈内投
与することが好ましい。エクセンジンの１日あたりの投
与量は、通常０．１〜５００μｇ、好ましくは０．２〜
１００μｇである。とりわけ、エクセンジン−４は、
０．５〜５０μｇを皮下投与することが好ましい。ＤＰ
Ｐ−７２８−Ａの１日あたりの投与量は、通常１〜２０
００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇである。とりわ
け、ＤＰＰ−７２８−Ａは、１０〜５００ｍｇを経口投
与することが好ましい。グリミジンの１日あたりの投与
量は、通常０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜１
００ｍｇである。とりわけ、グリミジンは、１〜５０ｍ
ｇを経口投与することが好ましい。グリブゾールの１日
あたりの投与量は、通常０．１〜５００ｍｇ、好ましく
は０．５〜１００ｍｇである。とりわけ、グリブゾール
は、１〜５０ｍｇを経口投与することが好ましい。Ｖ−
４１１の１日あたりの投与量は、通常１ｍｇ〜１０ｇ、
好ましくは５ｍｇ〜５ｇである。とりわけ、Ｖ−４１１
は、２０ｍｇ〜１ｇを経口投与することが好ましい。

【００１７】本発明の医薬において、α−グルコシダー
ゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬
との配合比は、投与対象，投与対象の年齢および体重，
症状，投与時間，剤形，投与方法，薬剤の組み合わせ等
により、適宜選択することができる。例えばα−グルコ
シダーゼ阻害薬１重量部に対し、非スルホニルウレア系
インスリン分泌促進薬を通常０．０００１〜１００重量
部程度、好ましくは０．００１〜１０重量部程度用いれ
ばよい。

【００１８】本発明の医薬および各活性成分は、例えば
糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）
の予防・治療剤；耐糖能不全（ＩＧＴ）の予防・治療
剤；耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤；高脂血症
（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血
症、低ＨＤＬ低血症など）の予防・治療剤；高インスリ
ン血症の予防・治療剤；糖尿病性合併症（例、網膜症、
腎症、神経障害、大血管障害など）の予防・治療剤；冠
動脈および脳血管障害の予防・治療剤；高アンモニウム
血症の予防・治療剤；肥満の予防・治療剤；シンドロー
ムＸをもたらす高血圧、内臓肥満、インスリン抵抗性の
予防・治療剤；骨減少症や骨粗しょう症などの骨代謝障
害の予防・治療剤；食欲調節剤；脂肪肝、肝炎、便秘、
下痢、腸炎などの消化器系疾患の予防・治療剤；ダンピ
ング症候群の予防・治療剤；糖原病の予防・治療剤；乳
酸菌増加作用に基づく腸内細菌叢の正常化剤などとして
用いることができる。

【００１９】糖尿病の判定基準については、１９９９年
に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されてい
る。この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以
上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２
時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍ
ｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態
である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時
血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍ
ｇ／ｄｌ未満および７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５
ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満の両方を満たす状態」（正
常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。

【００２０】また、糖尿病の判定基準については、１９
９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年に
ＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。これら
の報告においても、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血
漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上
か、あるいは７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以
上を示す状態である。また、上記報告によれば、耐糖能
異常とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈
血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上
２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤ
Ａの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグ
ルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄ
ｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）
と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impa
ired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖
負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）
が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態のみＩＦＧ（Impair
ed Fasting Glycemia）と呼ぶ。本発明の医薬は、上
記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界
型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucos
e）およびＩＦＧ（ImpairedFasting Glycemia）の予防
・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の医薬
は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting
Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycem
ia）から糖尿病への進展を防止することもできる。

【００２１】本発明の医薬が有する糖尿病治療効果
（例、血糖低下作用など）は、例えば該医薬の投与前後
に、投与対象の静脈血血漿中のグルコースまたはＨｂ
（ヘモグロビン）Ａ１ｃの濃度を測定し、得られる濃度
を投与前後で比較することにより評価できる。ここで、
ＨｂＡ１ｃとは、糖化ヘモグロビン（glycosylated hem
oglobin）を意味し、血中グルコース濃度に対応して徐
々に生成される。よって、ＨｂＡ１ｃは、糖尿病患者に
おける急激な血糖変化に影響されにくい血糖コントロー
ル指標として重視されている。本発明の医薬は、優れた
ＨｂＡ１ｃ低下効果を有する。

【００２２】本発明の医薬および各活性成分と食物繊維
とを組み合わせて用いることによって、本発明の各活性
成分またはその組み合わせ投与により二次的作用（例、
下痢等の消化器障害など）が生じた場合、その作用を軽
減することができる。また、本発明の医薬および各活性
成分は、投与量を通常より低い用量から高い用量へ徐々
に増加することによって、各活性成分の有する二次的作
用（例、下痢等の消化器障害、インスリン過剰分泌な
ど）を軽減することができる。さらに、本発明の医薬お
よび各活性成分は、食事に混入して投与することによ
り、通常より低い用量でも十分な効果が得られる。

【００２３】本発明の医薬は、各活性成分の単独使用す
る場合と比較して、優れた医薬的性質［例、増強された
血糖低下作用、活性成分の使用量の低減、二次的作用
（例、下痢等の消化器障害、インスリン過剰分泌など）
の軽減、安定性の向上、バイオアベイラビリティーの向
上、体内吸収性の向上など］を有する。とりわけ、本発
明の医薬においては、非スルホニルウレア系インスリン
分泌促進薬によってもたらされるインスリン過剰分泌
が、α−グルコシダーゼ阻害薬によって抑制される。し
たがって、本発明の医薬は、インスリン過剰分泌に起因
する各種疾患（例、血管合併症、低血糖、動脈硬化、肥
満など）の危険性の低い糖尿病予防・治療剤として極め
て有用である。

【００２４】

【発明の実施の形態】以下に、参考例および実施例を掲
げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発
明を限定するものではない。

【実施例】参考例１ 常法にしたがい、以下の組成を有する錠剤を製造する。 参考例２ 常法にしたがい、以下の組成を有する錠剤を製造する。

【００２５】実施例１ 同一の糖尿病患者に対し、以下のような実験を行うこと
により、本発明の医薬の血糖低下効果を評価できる。 １）糖尿病患者に、ボグリボース０．２ｍｇ錠とレパグ
リニド２ｍｇ錠を、朝食前に投与し、食後１時間経過後
の血糖値を測定する。 ２）ボグリボース０．２ｍｇ錠のかわりにプラセボ錠を
用いる以外は、上記１）と同様にして、糖尿病患者の食
後１時間経過後の血糖値を測定する。 ３）レパグリニド２ｍｇ錠のかわりにプラセボ錠を用い
る以外は、上記１）と同様にして、糖尿病患者の食後１
時間経過後の血糖値を測定する。 上記１）で測定した血糖値は、上記２）または３）で測
定した血糖値と比較して、有意に低下している。

【００２６】実施例２ スプラグー・ドーリーラット（Sprague−Dawley: SD ra
t）の経口蔗糖負荷試験におけるα‐グルコシダーゼ阻
害薬（ボグリボース）と非スルホニルウレア系インスリ
ン分泌促進薬（ナテグリニド）の併用効果を検討した。
まず、SDラット（７週齢、雄性）を6群（各６匹）に分
け、１）対照群（蒸留水投与）、２）ボグリボース0.1
mg/kg投与群、３）ナテグリニド10あるいは30mg/kg投与
群、４）ボグリボース0.1 mg/kgおよびナテグリニド10
あるいは30 mg/kg併用投与群とした。すべてのラットは
一晩絶食後上記薬剤を単独あるいは併用経口投与し、引
き続き2.5 g/kgの蔗糖溶液を経口投与した。蔗糖溶液投
与前と投与後15、30、60および120分後に、ラット尾静
脈から採血し、血漿グルコース値を測定した。血漿グル
コース値は、LタイプワコーGlu2（和光純薬）を用いて
酵素法により測定した。各時間帯における血漿グルコー
ス値を用いて、台形法（小高ら、ジャーナル・オブ・ニ
ュートリショナル・サイエンス・アンド・ビタミノロジ
ー（J. Nutr. Sci. Vitaminol.） 38巻、37頁、1992
年）により、血漿グルコース増加面積を算出した。結果
を［表１］に示す。 ［表１］ 薬剤（投与量：mg/kg） 血漿グルコース増加面積（mg・h/dl) 対 照 86±25 ボグリボース(0.1) 30±10** ナテグリニド(10) 65±28 ナテグリニド(30) 54±15* ボグリボース(0.1)＋ナテグリニド(10) 14± 8**##& ボグリボース(0.1)＋ナテグリニド(30) 7±13**##&& 平均値±標準偏差。 *：ｐ＜0.05，**：ｐ＜0.01(対照に対するダンネット検定) ##：ｐ＜0.01(対応するナテグリニド10 あるいは30 mg/kg群に対するＴ検定) &：ｐ＜0.05， &&: ｐ＜0.01(ボグリボース 0.1 mg/kg群に対するＴ検定) ［表１］に示されるように、ボグリボースとナテグリニ
ドとを併用することにより、各薬剤単独投与時よりも血
漿グルコース増加面積が有意に低下した。すなわち、両
薬剤の併用によって、優れた血糖低下効果が得られた。

【００２７】実施例３ スプラグー・ドーリーラット（Sprague−Dawley: SD ra
t）の経口蔗糖負荷試験におけるα‐グルコシダーゼ阻
害薬（ボグリボース）と非スルホニルウレア系インスリ
ン分泌促進薬（レパグリニド）の併用効果を検討した。
まず、SDラット（10週齢、雄性）を4群（各６匹）に分
け、１）対照群（蒸留水投与）、２）レパグリニド0.05
mg/kg投与群、３）ボグリボース0.1 mg/kgおよびレパ
グリニド0.05mg/kg併用投与群とした。すべてのラット
は一晩絶食後上記薬剤を単独あるいは併用経口投与し、
引き続き2.5 g/kgの蔗糖溶液を経口投与した。蔗糖溶液
投与前と投与後15、30および60分後に、ラット尾静脈か
ら採血し、血漿グルコース値を測定した。血漿グルコー
ス値は、LタイプワコーGlu2（和光純薬）を用いて酵素
法により測定し、血漿インスリン値は、インスロテック
モチダ（持田製薬）を用いてラジオイムノアッセイによ
り測定した。各時間帯における血漿グルコースおよび血
漿インスリン値を用いて、台形法（小高ら、ジャーナル
・オブ・ニュートリショナル・サイエンス・アンド・ビ
タミノロジー（J. Nutr. Sci. Vitaminol.） 38巻、37
頁、1992年）により、血漿グルコースおよび血漿インス
リン増加面積を算出した。結果を［表２］に示す。 ［表２］ 薬剤（投与量：mg/kg） 血漿グルコース増加面積 血漿インスリン増加面積 （mg・h/dl） （μU・h/ml） 対 照 38±9 213±83 レパグリニド(0.05) 6±13** 432±117 レパグリニド(0.05) ＋ボグリボース(0.1) −8±8** 121±42# 平均値±標準偏差。 **：ｐ＜0.01(対照に対するダンネット検定) #：ｐ＜0.05(レパグリニド0.05 mg/kg群に対するＴ検定) ［表２］に示されるように、ボグリボースとレパグリニ
ドの併用投与は、レパグリニドの単独投与時に見られる
インスリンの過分泌を軽減しながら、血糖値を有意に低
下させた。すなわち、両薬剤の併用によって、優れた血
糖低下効果が得られた。

【００２８】

【発明の効果】本発明の医薬は、各活性成分の単独使用
する場合と比較して、優れた医薬的性質［例、増強され
た血糖低下作用、活性成分の使用量の低減、二次的作用
（例、下痢等の消化器障害、インスリン過剰分泌、低血
糖など）の軽減、安定性の向上、バイオアベイラビリテ
ィーの向上、体内吸収性の向上など］を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (72)発明者 岩崎 真人 東京都文京区小石川５丁目38番12 (72)発明者 舟津 雅美 大阪府寝屋川市三井南町22番７号 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 NA06 ZC351 4C086 AA01 BC21 EA09 MA02 NA06 ZC35 4C206 AA01 FA03 MA02 NA06 ZC35

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性成分としてα−グルコシダーゼ阻害薬
   と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬のみを組
   み合わせてなる医薬。
2. 【請求項２】α―グルコシダーゼ阻害薬がボグリボース
   である請求項１記載の医薬。
3. 【請求項３】α―グルコシダーゼ阻害薬がアカルボース
   である請求項１記載の医薬。
4. 【請求項４】α―グルコシダーゼ阻害薬がミグリトール
   である請求項１記載の医薬。
5. 【請求項５】α―グルコシダーゼ阻害薬がエミグリテー
   トである請求項１記載の医薬。
6. 【請求項６】非スルホニルウレア系インスリン分泌促進
   薬が、レパグリニド、ナテグリニドまたはミチグリニド
   である請求項１記載の医薬。
7. 【請求項７】非スルホニルウレア系インスリン分泌促進
   薬がレパグリニドである請求項１記載の医薬。
8. 【請求項８】非スルホニルウレア系インスリン分泌促進
   薬がナテグリニドである請求項１記載の医薬。
9. 【請求項９】非スルホニルウレア系インスリン分泌促進
   薬がミチグリニドである請求項１記載の医薬。
10. 【請求項１０】α−グルコシダーゼ阻害薬がボグリボー
    スであり、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬
    がレパグリニドである請求項１記載の医薬。
11. 【請求項１１】糖尿病の予防・治療剤である請求項１記
    載の医薬。
12. 【請求項１２】糖尿病合併症の予防・治療剤である請求
    項１記載の医薬。
13. 【請求項１３】耐糖能異常の予防・治療剤である請求項
    １記載の医薬。
14. 【請求項１４】哺乳動物に、活性成分として、有効量の
    α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系イン
    スリン分泌促進薬のみを投与することを特徴とする糖尿
    病の治療方法。
15. 【請求項１５】活性成分として、非スルホニルウレア系
    インスリン分泌促進薬のみと組み合わせて用いられる糖
    尿病の予防・治療剤製造のためのα−グルコシダーゼ阻
    害薬の使用。
16. 【請求項１６】糖尿病患者に、活性成分として、有効量
    のα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系イ
    ンスリン分泌促進薬のみを投与することを特徴とする、
    該活性成分の副作用を低減する方法。
17. 【請求項１７】糖尿病患者に、活性成分として、有効量
    のα−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系イ
    ンスリン分泌促進薬のみを投与することを特徴とする、
    該活性成分の投与量を低減する方法。