WO2007072564A1

WO2007072564A1 - 心不全の治療・予防薬

Info

Publication number: WO2007072564A1
Application number: PCT/JP2005/023635
Authority: WO
Inventors: Masafumi Kitakaze; Jiyoong Kim
Original assignee: Japan Health Sciences Foundation
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2005-12-22
Publication date: 2007-06-28

Abstract

【課題】慢性心不全に有効な治療及び予防薬を提供すること。【解決手段】抗高血糖薬を有効成分とする心不全の治療及び／又は予防薬。抗高血糖薬は、ボグリボース及びアカルボースのようなα－グルコシダーゼ阻害薬である。

Description

明細書

心不全の治療'予防薬

技術分野

[0001] 本発明は、心不全の治療 ·予防薬に関する。さらに詳細には、本発明は、抗高血糖薬、例えば、ひ一ダルコシダーゼ阻害薬を用いた慢性心不全の治療 ·予防薬に関する。

背景技術

[0002] 慢性心不全 (CHF)患者のための現在の治療には、アンジォテンシン変換酵素 (AC E)阻害薬、 p アドレナリン受容体遮断薬、および利尿薬が使われている。しかし、積極的な医療にもかかわらず、 CHFは世界的に罹患および死亡の主要な原因のままである。

[0003] CHFの原因は 2つの因子、すなわち、虚血性発作と非虚血性発作とに分けられる。

虚血性心不全は冠状動脈疾患によって引き起こされる。非虚血性心不全は心臓弁疾患、先天性心疾患、心筋炎または心筋疾患によって引き起こされる。グルコース異常は冠状動脈疾患の主要なリスク因子の 1つである。高いグルコース濃度またはインシュリン耐性は内皮機能異常を生じ、あるいはァテローム性動脈硬化およびプラーク破壊を誘発する可能性がある。さらに、それらは虚血性 CHFの発生率を上昇させる可能性があり、 CHFの病態生理を悪化させる。実際に、テネンバウムら（Tenenbaum e t al.)は、進行した心不全は冠状動脈疾患患者の中で糖尿病を発症する有意に高いリスクを伴うことを報告した (非特許文献 1)。しかし、非虚血性心不全に関連する、 CH F患者の心筋におけるグノレコース異常の役割は解明されていない。

[0004] 興味深いことに、虚血性または非虚血性 CHFにかかわらず、 CHFは心機能の低下、炎症、および神経ホルモン不均衡によって特徴づけられる。実際、カテコールアミン、サイト力イン、およびレニン—アンジォテンシンの濃度上昇は CHFの病態生理および発症に重要な役割を果たすと考えられている。一方、非虚血性 CHFの患者においてさえ、カテコールアミンまたはアンジォテンシン IIのどちらかが耐糖能異常に寄与する。この場合、一過性の高グルコース曝露でさえ酸化ストレスの発生と心筋アポトーシスの媒介を経由して細胞傷害を引き起こす。そのため、心機能障害によって引き起こされるグノレコース異常は、悪循環として CHFの重症度を高める。糖尿病 (DM)は心臓血管疾患、特に心不全の発症の既知のリスク因子であり、近年の報告は CHFの重症度とグルコース代謝の異常との間の相互関係の可能性を支持する (非特許文献 2、 3)。

非特許乂 ffl^l： Tenenbaum A, Motro , risman EZ, et al. functional class in patien ts with heart railure is associated with the development of diabetes. Am J Med 2003; 114:271-275

非特許文献 2 : Amato L, Paolisso , Cacciatore F, et al. The Osservatorio Geriatric o Regione Campania Group. Congestive heart failure predicts the development of no n - insulin - dependent diabetes mellitus in the elderly. Diabetes Metab. 1997;23:213- 218.

非特許文献 3 : Norhammar A, Malmberg K. Heart failure and glucose abnormalities: an increasing comoination with poor functional capacity and outcome. Eur Heart J. 2 000;21 : 1293-1294.

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] しかるに、虚血性心不全及び非虚血性心不全に対する増悪因子について十分解明されておらず、虚血性心不全及び非虚血性心不全を含む慢性心不全に対する有効な治療及び予防薬は、依然として不足している。

[0006] そこで本発明は、慢性心不全に有効な治療及び予防薬を提供することを目的とする。

[0007] 上記目的を達成するために、本発明者らは、 1)DM、耐糖能障害 (IGT)、または空腹時血糖異常 (IFG)と定義されるグルコース異常が非虚血性 CHF患者と高頻度に結びっレヽてレ、ること、 2)グルコース異常および CHFの重症度は互いに関連してレ、ることを見いだした。さらに、本発明者らは、これらの知見を基礎に、 α -ダルコシダーゼ阻害薬 GI)を用いたグノレコース異常の補正が CHFを改善することを見いだし、ダルコ一ス異常の改善作用を有する、ひ-グノレコシダーゼ阻害薬のような抗高血糖薬が、 CHF の新しい治療及び予防薬となることを見いだして、本発明を完成させた。

課題を解決するための手段

[0008] 上記課題を解決する本発明は、以下の通である。

(1)抗高血糖薬を有効成分とする心不全の治療及び/又は予防薬。

(2)心不全が虚血性心不全または非虚血性心不全である（1)に記載の治療及び/ 又は予防薬。

(3)抗高血糖薬が _α—ダルコシダーゼ阻害薬である（1)または（2)に記載の治療及び/又は予防薬。

(4) a ダルコシダーゼ阻害薬がボグリボースである（3)に記載の治療及び/又は予防薬。

(5) aーグノレコシダーゼ阻害薬がァカルボースである（3)に記載の治療及び/又は予防薬。

発明の効果

[0009] 本発明によれば、慢性心不全の治療及び予防薬を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0010] 本発明は、抗高血糖薬を有効成分とする心不全の治療及び/又は予防薬に関する。本発明において、心不全は例えば、虚血性心不全及び非虚血性心不全であることができ、本発明の治療及び/又は予防薬は、慢性心不全に有効である。

[0011] 本発明において、抗高血糖薬は、例えば、 α—グノレコシダーゼ阻害薬であることができる。 a ダルコシダーゼ阻害薬とは、二糖類から単糖類への分解を担う二糖類水解酵素 ( _a—グノレコシダーゼ）を阻害する酵素であり、例えば、

食後の過血糖を改善する、食後過血糖改善剤として利用されている。

[0012] —ダルコシダーゼ阻害薬としては、具体的には、ボグリボース及びァカルボースを挙げることができる。ボグリボースは、武田薬品工業株式会社からべイスンとして、糖尿病食後過血糖改善剤として市販される。ベイスンは、腸管において二糖類から単糖類への分解を担う二糖類水解酵素（ひ—グノレコシダーゼ)を阻害し、糖類の消化吸収を遅延させることにより、食後の過血糖を改善する (特公平 2-38580号公報)。ボグリボースの化学名は、 N _ (l， 3—ジヒドロキシ一 2 _プロピル）バリオールァミンである。

[0013] ァカルボースは、バイエル薬品株式会社からダルコバイとして、食後過血糖改善剤として市販されている。ダルコバイも、糖尿病の食後の過血糖を改善する。ァカルボースは、放線菌の一種 Actinoplanes属のァミノ糖産生菌の培養液から分離'精製される物質であり、ヒトの腸管内で炭水化物の消化 ·吸収に関与するひ—アミラーゼ及びひ—ダルコシダーゼ（スクラーゼ、マルターゼ等）の活性を阻害し、糖質の消化吸収を遅延させて食後の血糖上昇を抑制する作用を有しており、経口糖尿病治療薬として広く使用されている（特公昭 54-39474号公報、特公昭 56-14272号公報、特公昭 57-34996号公報、特公平 7-39340号公報、特公平 7-45537号公報、特許第 2,502,55 1号明細書等参照）。

[0014] ァカルボースは、〇_4，6_ジデォキシ_4 _ [ [ (13，4尺，53,63) _4,5，6_トリヒドロキシ一 3— (ヒドロキシメチル）一 2—シクロへキセン一 1—ィル]ァミノ] - a - D -ダルコピラノシル一（1→4)—〇一 a—D—ダルコピラノシル一（1→4)—D—ダルコビラノースに対する一般名である。

[0015] 本発明の治療及び/又は予防薬は、上記 α—ダルコシダーゼ阻害薬等の抗高血糖薬を有効成分 (活性成分)とするものである。有効成分 (活性成分)は、必要により、薬理学的に許容される担体と自体公知の手段 [製剤技術分野において慣用の手段

、例えば日本薬局方 (例えば第 13改正）に記載の手段等]にしたがって混合することによって製剤化されていてもよい。本発明の治療及び/又は予防薬の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤 (例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤 (例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤等）、坐剤 (例、直腸坐剤、膣坐剤等）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカブセル等）等の非経口剤が挙げられる。

[0016] 以下に、経口剤および非経口剤の製造法について具体的に説明する。経口剤は、活性成分に、例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン、 D _マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸など）、崩壊剤（例、炭酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセノレロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸など）、結合剤（例、 α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、結晶セルロース、メチルセノレロース、白糖、 D—マンニトール、トレハロース、デキストリンなど）または滑沢剤（例、タノレク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイドシリカ、ポリェチレンダリコール 6000など）などを添加して圧縮成形することにより製造される。また、経口剤には、活性成分の溶解促進を目的として、塩酸、リン酸、マロン酸、コハク酸、 DL—リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クェン酸等の酸類または炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム等の塩基を添加してもよレ、。

[0017] さらに、味のマスキング、腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法により、経口剤にコーティングを行ってもよい。コーティング剤としては、例えば腸溶性ポリマー（例、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー L、メタアタリノレ酸コポリマー LD、メタアクリル酸コポリマー S、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース等）、胃溶性ポリマー（例、ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー E等）、水溶性ポリマー（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水不溶性ポリマー（例、ェチルセルロース、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RS、アクリル酸ェチル 'メタアクリル酸メチル共重合体等）、ワックスなどが用いられる。コーティングを行う場合、上記コーティング剤とともに、ポリエチレングリコール等の可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄等の遮光剤を用レ、てもよレ、。

[0018] 注射剤は、活性成分を分散剤（例、ツイーン (Tween)80 (アトラスパウダー社製、米国）、 HCO 60 (日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセノレロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フエノール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム

、グリセリン、 D—ソルビトール、 D—マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、果糖等）などと共に、水性溶剤 (例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等)あるいは油性溶剤（例、ォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油；プロピレングリコール、マク口ゴール、トリカプリリン等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により、溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ポリェチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、 D—マンニトーノレ、トレハロース、安息香酸べンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノーノレアミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビュルアルコール、ポリビニノレピロリドン、カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロースなどの親水性高分子等）、緩衝化剤（例、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、プロピレングリコール

、塩酸リドカイン、ベンジノレアルコール等）、防腐剤（例、ノラオキシ安息香酸エステノレ類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニゥム、ベンジルアルコール、フエネチルァルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）等の添加物を用いてもよい。

[0019] 外用剤は、活性成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上記固状の組成物は、活性成分をそのまま、あるいは賦形剤（例、乳糖、 D—マンニトール、デンプン、結晶セルロース、白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれも pH調節剤（例、リン酸、クェン酸、塩酸、水酸化ナトリゥムなど）、防腐剤（例、ノラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ノレ、塩化ベンザノレコニゥム、ペンジノレアノレコーノレ、フエネチノレアノレコーノレ、デヒドロ酢酸、ソルビン酸など）などを含んでレ、てもよレ、。

[0020] 坐剤は、活性成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。該組成物の製造の際に用いられる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類 (ヒュルスァクチェングゼルシャフト社製、ドイツ)など〕、中級脂肪酸トリダリセライド〔例、ミグリオール類 (ヒュルスァクチェンゲゼルシャフト社製、ドイツ）など〕、植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など )などが挙げられる。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。

[0021] 本発明の治療及び Z又は予防薬の投与形態は、特に限定されない。但し、 a—グルコシダーゼ阻害薬を錠剤などの経口剤とし、該経口剤を投与することが好ましレ、。本発明の治療及び Z又は予防薬において、ひ—グノレコシダーゼ阻害薬を食前 (例えば食事の 5ないし 60分前、好ましくは食事の 15ないし 30分前）に投与することが好ましい。

[0022] 本発明の治療及び Z又は予防薬は、毒性も低ぐ哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等）に対し、経口的または非経口的に安全に用いられる。本発明の治療及び/又は予防薬の投与量は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜選択することができる。 α—グノレコシダーゼ阻害薬の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することもできる。例えば α —ダルコシダーゼ阻害薬を成人患者（体重 50kg)に投与する場合、 1日あたりの投与量は、通常 0. 01〜： 1000mg、好ましくは 0 .：!〜 500mgであリ、この量を 1日 1ないし数回に分けて投与することができる。とりわけ、ボグリボースは、 0. 2なレヽし 0. 3mg、好ましくは 0. 2mgを、 1曰 3回、食前に経口投与することが好ましレ、。また、ァカルボースは、 0. 2ないし 0 · 3mg、好ましくは 0. 2 mgを、 1日 3回、食前に経口投与することが好ましい。

実施例

[0023] 以下本発明を実施例に基づいて、さらに詳細に説明する。

実施例 1

»カ0

症候性 CHFの患者 408名について 2001年 11月から 2004年 1月の間研究した。本研究への参加の判断基準は、従来の治療にもかかわらずみられるニューヨーク心臓協会（New York Heart Association, NYHA)の I度から III度の機能分類で定量化される通りの CHFの臨床的証拠、およびが二次元心エコー検査による評価で左室駆出率が 45%未満であった。男性 282名、女性 126名、平均年齢 61.9歳であった。冠動脈造影、脳室造影図、心筋生検、または心エコー検査を用いて、すべての患者は特発性拡張型心筋症、高血圧性心臓疾患、または原発性心臓弁疾患と診断され、虚血性心臓疾患は除外された。除外基準には 1)慢性閉塞性肺疾患、 2)虚血性心臓疾患の病歴または証拠、 3)脳血管疾患、 4)末梢血管疾患、がん、 5)エストロゲン補充療法、 6 )インシュリン依存性 DM、 7)二次的に DMを引き起こす疾患、 8)ステロイドのような DM を誘発する薬物を投与されている患者、および 9)妊娠が含まれた。心不全の重症度は、血漿ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド (BNP)濃度、心エコー検査のデータ、または N YHA分類によって評価された。 BNP濃度は特異的免疫放射定量測定法で測定した。院内承認済み手順に従って、本研究への参加前にインフォームドコンセントを各患者から得た。対照として、吹田市で地区健康診断を受けた、年齢および性別を合わせた被験者 1632名を加えた。心臓疾患の過去の病歴のある被験者は分析から除外した。空腹時血糖値および 75g経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT)の 120分後の血糖値を、本研究の参加前にすでに診断された DMの患者以外のすべての患者で調べた。

[表 1]

対照 CHF 有意性被験者 1632 408

年齢（歳） 61.9±0.6 61.9±1.3 n.s. 性別男性％ (男性、女性） 69.1%(1128,504) 69.1%(282,26) n.s.

BW(kg) 57.9±1.0 59.6±1.2 n.s. 血漿 BNP濃度（pg/dl) - 286.5±56.7

%FS(%) - 26.6±1.1

LVDd(mm) - 56.2±1.1

NYHAI/II/III(%) 40/46/14

糖尿病 (％) 9.1% 31.3% p<0.001

IGT(%) 16.2% 41.0% p<0.001

IFG( ) 21.5% 0.7% p<0.001 正常 (％) 53.1% 26.9% p<0.001 心拍数 (bpm) 71.9±0.47 72.0±0.44 n.s. 収縮期 BP(mmHg) 130±0.92 129±0.88 n.s. 拡張期 BP(mmHg) 76.8±0.52 76.7±0.51 n.s. 総コレステロール濃度 (mg/dl) 207±1.61 209±2.58 n.s. 中性脂肪濃度 (mg/dl) 121 ±3.35 126±6.76 n.s. 尿酸濃度 (m_g/dl) 5.53±0.06 5.54±0.10 n.s. 喫煙 (％) 25.9% 21.3% n.s. 併用薬 (％)

ジゴキシン 51%

利尿薬 68%

^-遮断薬 49%

アンジォテンシン変換酵素阻害薬 59%

アンジォテンシン受容体遮断薬 12%

ステロイド 0% 略語: BW:体重、％FS:左室径短縮率、 LVDd:左室拡張末期径、

IGT:耐糖能障害、 IFG:空腹時血糖異常、 BP:血圧

N=被験者数、平均値土 SEM、または被験者のパーセンタイル。 [0025] IGT患者 28名がボグリボース試験に参加した。 IGTの補正が心不全の改善に結びつくかどうかを試験するため、 0.6mgのボグリボースを患者 14名に 16週間投与した。患者 14名はボグリボース処置を行わなかった。血漿 BNP濃度および NYHA機能分類の両方を測定した。

[0026] [表 2]

略語は表 1に同じ。 N=平均値土 SEMまたは被験者数

[0027] 測定

機能分類は認定された心臓病専門医によって、 NYHA分類に従って、臨床検査を元に評価された。心不全は基線値で NYHA分類 I度〜 III度と定義された。カテコールァミンの使用を理由に、 NYHA IV度の患者は加えなかった。

[0028] 1997年に、米国糖尿病協会（American Diabetes Association)は糖尿病の新しレ、判定基準を採用した。 1回の空腹時血糖値が 125mg/dLを超える患者は DMと同定される。グルコース濃度力 iO〜125mg/dLの間の患者は空腹時血糖異常 (IFG)と同定される。その他の被験者および IFG被験者について、 75gOGTTを実施し、 IGTは 75gのグルコースの摂取 120分後のグルコース濃度が 140〜199mg/dLと定義され、ダルコ一ス濃度が 199mg/dLを超える患者もまた DMと分類された。

[0029] 統計解析

基線値の特性を、フィッシャーの直接確率検定、カイ二乗検定、またはコクラン'マンテル 'ヘンツエル検定（Cochran-Mante卜 Haenszel test)によって、カテゴリ変数について比較した。 ANOVAを用いて、連続変数について処置群の基線値の差を検定した。処置内の変化の分析はスチューデント t検定を用いて有意水準 0.05で実施した (1 8)。

[0030]

表 1は患者の特性を示す。患者 408名のうち、 162名 (40%)が NYHA分類 I度、 189名 (4 6%)が II度、 57名（14%)が III度であった。患者はジギタリス、利尿薬、 /3 -遮断薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、およびアンジォテンシン II受容体遮断薬で治療された。

CHF患者 408名のうち、 31、 41、および 1%が DM、 IGT、および IFGにそれぞれ罹患していた (図 1)。健常被験者 1632名のうち、 9、 16、および 22%が DM、 IGT、および IFGにそれぞれ罹患していた (図 1)。 DMまたは IGTのどちらかを有する患者と有しない患者の間で CHFの薬の種類に有意差は無かった。これらの患者のうち DMと診断された 72 名 (56%)はまた、経口高糖尿病薬での処置を受けた。 DM、 IFGまたは IGTの CHF群における発生率は対照群より高かった (pく 0.001)。 DM、 IFGまたは IGTの発生率は NYH ΑΙ〜ΙΠ度群で同等であった。 IGTの CHF患者における有病率は正常被験者より高かつた (Pく 0.001)。 CHF患者における IFGの有病率は対照被験者より低く (pく 0.001)、 CH Fにおける空腹時条件とグルコース 75g摂取 2時間後条件との間の血糖値の差 (dBS) の重要な役割を示唆した。 75グラム OGTTを受けた CHF患者の間で、 dBSと BNP濃度は相関していた (Pく 0.001、図 2)。

[0031] CHFおよび IGTの両方を有する患者を、ボグリボースを用いて 16週間治療した。表 2 は患者の特性を示す。すべての患者は治験実施計画を終了し、 16週間試験の間に死亡した患者は無力た。加えて、ボグリボース、その他の CHFの薬の用量は試験の全期間を通じて変更されなかった。全身血圧または心拍数のどちらも、ボグリボース群と対照群との間で、治療の開始前または後で差が無かった。しかし、 NYHA機能分類および血漿 BNP濃度の両方が、ボグリボースを用いた患者において、ボグリボースを用いなかった患者と比較して改善した (図 3)。

[0032]

本研究は、相対的に軽度のグルコース異常が CHFの重症度と密接に関連しており、そして CHFの悪化に寄与することを実証する。グノレコース異常の補正は CHFの病態生理を改善した。これらの知見は、 1)CHFが軽度のグノレコース異常を引き起こすこと、 2)軽度のグルコース異常が CHFの病態生理の悪化を加速すること、および 3) a GI 力 CHF患者において治療上の利益を有することを示唆する。これらの結果は、ひ GI 力 CHF患者において治療上有用であることを示唆する。

[0033] 糖尿病、および相対的に軽度なグノレコース異常さえも、心臓血管疾患の罹患率および死亡率と強く関連しており、また糖尿病は CHFに関する独立したリスク因子である。しかし、心不全が高齢被験者の群で以後のインシュリン非依存性糖尿病 (NIDDM) の発症と関連していたと報告した、以前の予備研究 1つだけを除き、逆は報告されていない。 CHFの有病率は9.5%で、被験者の 14.7%が NIDDMを有した。本研究はこの観察を支持し、また、 IGTも DMも CHF患者において有病率がより高いという新しい結果をカ卩える。興味深いことに、本発明者らはさらに、 IGTはまた CHFの病態生理にも密接に関連していることを観察した。このことは、 1)IGTの程度が CHFの重症度を予測する、および 2)IGTを改善するボグリボースが CHFに効果的である、という事実によつて確認された。

[0034] グルコース異常が CHFを改善する細胞機構

高グルコース曝露は、短期間でさえ、酸化ストレスを生じ、壊死またはアポトーシスとレ、つた細胞損傷を誘発することが知られている。これが心筋細胞に起こる場合、心筋機能異常が IGTによってさえ悪化する可能性がある。興味深いことに、 CHF患者における IFGの有病率は対照被験者より低ぐ dBSが CHFの進行に重要であることを示唆した。これは、 1)CHF患者の間での IGFが対照被験者より多くおよび IFGが対照被験者より少なぐ 2)IGFは大きく、 IFGは小さレ、 dBSを示し、および 3)高グルコース濃度への一過性曝露が細胞アポトーシスを引き起こす、ためである。

[0035] さらに、インシュリン抵抗性は心筋機能異常を誘発しうる。内皮機能異常が CHFの悪化に関与してレ、る可能性がある。 NOは心筋細胞にも平滑筋細胞にも有益であることが知られているため、 NO産生の減少が本研究に関与している可能性がある。実際、 NOの枯渴が ERKまたは P70S6キナーゼの活性化を介して心肥大を引き起こすことを本発明者らは以前に報告してレ、る。 [0036] CHFの臨床的影響

本実施例の結果は CHF (慢性心不全)の治療に強い影響を有する。即ち、本実施例の結果は、ボグリボースのような抗高血糖薬 —ダルコシダーゼ阻害薬)が、グノレコース代謝異常を伴う CHFの新たな治療となりうることを示した。さらに、一過性の高グルコース曝露が、悪化した心筋をさらに悪化させる場合、毎食間の高グルコース曝露を弱めるボグリボースのようなは抗高血糖薬（ひ—ダルコシダーゼ阻害薬)は、ダルコース代謝異常が無い場合でさえ、 CHFの重症度を改善する可能性があることも示す。

[0037] 実施例 2

動物実験 (心不全モデルマウスを用いた実験）

心不全モデルマウスの作成

リユン 'リャォら (Yulin Liao et al.)(Circulation Research October 17， 2003, p759_766 )に記載の方法に従って、大動脈縮窄により心不全モデルマウスを作成した（図 4)。

[0038] C57BL/6マウスの 8から 9週齢のマウスをフェントバルビタールとケタミンの混合薬で麻酔し、開胸後横行大動脈を直視下に 7-0の絹糸を用いて 27Gの注射針と共にきつく結紮する。その後、注射針を抜き取ることにより大動脈の縮窄を作成する。処置後、開胸部は 5-0の絹糸を用いて閉鎖した。縮窄術後、 1週目、 4週目で心臓超音波検查にて、心機能に関する各種パラメータを測定した。また、 1週目、 4週目において、心重量 ·肺重量を測定した。結果は、図 4に示す。

[0039] 図 4に示す、マウス大動脈縮窄モデノレの結果から、マウスの大動脈を縮窄することにより、心臓に圧負荷を惹起し 1週間後では肥大心モデルとして、 4週間後には不全心モデルとして用いることが可能であることが分かる。 1週間後には壁肥厚 (IVS, PW の増カロ）のみが認められる力 4週目には左室の拡大と収縮力の低下（LVDd及び LV Dsの増加と％FSの低下）を認める。

[0040] 心不全モデルマウスを用いた実験

前述の方法により作成した大動脈縮窄モデルに、経口血糖降下剤であるボグリボースを強制投与し (TAC+Voglibose)、 4週後の随時血糖値を測定した。対照としては、開胸のみを行い大動脈縮窄をしなかった Sham群、大動脈縮窄後ボダリボースを投与しなかった (TAC)群を用いた。結果を図 5に示す。

[0041] 図 5に示す結果から、マウスの大動脈縮窄モデルにおいて、随時血中グルコースレベルは有意に上昇しており、ボグリボースによりその上昇は抑制されていることが分かる。

[0042] 前述の方法により作成した大動脈縮窄モデルで、縮窄後 4週目の心重量を各群で比較し、結果を図 6に示す。図 6に示す結果から、マウスの大動脈縮窄モデルにおいて、心肥大の指標となる心重量 Z体重比は有意に上昇しており、ボグリボースによりその上昇は抑制されていることが分かる。即ち、ボグリボースには心肥大抑制効果があることが分かる。

[0043] 前述の方法により作成した大動脈縮窄モデルで、縮窄後 4週目の肺重量'左心室収縮能を表す左室短縮率 (LVFS) '左室駆出率 (LVEF)を各群で比較した。結果を図 7に示す。

[0044] 図 7に示す結果から、マウスの大動脈縮窄モデルにおいて、心不全の指標となる肺重量/体重比 (肺うつ血の程度を反映する）は有意に上昇、左室短縮率、左室駆出率は有意に増加しており、ボグリボースによりかかる心不全の指標は改善することが分かる。即ち、ボグリボースには心不全改善効果があることが分かる。

[0045] 前述の方法により作成した大動脈縮窄モデルで、縮窄後 4週目の拡張末期左室径 (LVEDd) ·収縮末期左室径 (LVESd) '左室壁厚 (LVPWd)を各群で比較した。結果を図 8に示す。

[0046] 図 8に示す結果から、マウスの大動脈縮窄モデルにおいて、心不全の指標となる L VEDd、 LVESdは有意に増加しておりボグリボースによりかかる心不全の指標は改善する。ことが分力、る。即ち、ボグリボースには心臓リモデリング抑制効果があることが分かる。

[0047] 本実施例にぉレ、ては、ボグリボースのような抗高血糖薬（ α—ダルコシダーゼ阻害薬)には、随時血中グノレコースレベルの上昇抑制効果に加えて、心肥大抑制効果、心不全改善効果、及び心臓リモデリング抑制効果があることが示された。即ち、ボグリボースのような抗高血糖薬 (ひ—グノレコシダーゼ阻害薬)には、慢性心不全に対する治療及び予防効果があることが示された。産業上の利用可能性

[0048] 本発明は、新たな慢性心不全の治療薬及び予防薬を提供する。

図面の簡単な説明

[0049] [図 1]CHF患者に占める DM、 IGT、および IFGに罹患している割合を示す。

[図 2]CHF患者における空腹時条件とグノレコース 75g摂取 2時間後条件との間の血糖値の差 (dBS)と BNP濃度との関係を示す。

[図 3]NYHA機能分類および血漿 BNP濃度の、ボグリボースを用いた患者とボグリボースを用いなかった患者との比較結果。

[図 4]マウス大動脈縮窄による肥大心モデル及び不全心モデル作成の説明図。

[図 5]マウスの不全心モデルにおける随時血中グルコースレベルとボグリボース投与との関係を示す結果。

[図 6]ボグリボース投与によるマウス心肥大抑制効果を示す結果。

[図 7]ボグリボース投与によるマウス不全心改善効果を示す結果。

[図 8]ボグリボースが心臓リモデリングを抑制することを示す結果。

Claims

請求の範囲

[1] 抗高血糖薬を有効成分とする心不全の治療及び/又は予防薬。

[2] 心不全が虚血性心不全または非虚血性心不全である請求項 1に記載の治療及び/ 又は予防薬。

[3] 抗高血糖薬がひ—ダルコシダーゼ阻害薬である請求項 1または 2に記載の治療及び /又は予防薬。

[4] aーグノレコシダーゼ阻害薬がボグリボースである請求項 3に記載の治療及び/又は予防薬。

[5] aーグノレコシダーゼ阻害薬がァカルボースである請求項 3に記載の治療及び/又は予防薬。