TW202102229A - 用奧貝膽酸診斷及治療肝病之方法 - Google Patents

用奧貝膽酸診斷及治療肝病之方法 Download PDF

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Abstract

本揭露內容涉及使用奧貝膽酸(obeticholic acid)治療多種疾病和狀況的方法。

Description

用奧貝膽酸診斷及治療肝病之方法
相關申請
本申請要求於2019年3月26日提交的美國臨時申請第62/824,254號的優先權和權益，其全部內容藉由引用併入本文。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)被認為是代謝綜合徵的肝臟表現，代謝綜合徵是與內臟肥胖相關並且特徵為胰島素抵抗、血脂異常和高血壓的一系列密切相關的臨床特徵。NAFLD是西半球慢性肝病最常見的原因，並且預期其患病率上升。NAFLD被認為由一系列組織學定義的疾病代表，其從單純脂肪變性發展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH的特徵是肝細胞損傷、炎症和進行性纖維化，潛在引起肝硬化、肝失償(hepatic decompensation)、肝細胞癌(HCC)和肝相關死亡。在NASH的所有組織學特徵中，纖維化被認為是不良臨床結果的最強預測物。
目前尚不存在經批准的用於治療NASH或由於NASH引起的代償的肝硬化的療法，也尚不存在公認的護理標準。由於沒有靶向潛在病理生理學的經批准的治療，目前用於具有肝硬化的NASH患者的治療策略變得很大程度上為支持性的。因此，開發能夠逆轉纖維化或防止纖維化進展為肝硬化的有效療法是至關重要的，其目標是降低肝硬化繼發的併發症，最終改善生活品質和無肝移植生存。
奧貝膽酸(obeticholic acid)(OCA)是一種修飾的膽酸和法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)激動劑。OCA的有效FXR激動劑作用使其成為用於NASH的有吸引力的治療劑，因為其多種FXR介導的作用，包括增加胰島素敏感性、葡萄糖和脂質代謝、保護肝細胞免受膽酸誘導的細胞毒性、在肝臟和血管系統中的抗炎性作用以及預防和逆轉肝纖維化。非臨床研究已經顯示出FXR激動作用在伴有纖維化的NASH和由於NASH引起的代償的肝硬化中的若干潛在有益性質。
本揭露內容涉及使用奧貝膽酸治療疾病或狀況的方法。在某些情況下，疾病或狀況是慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化引起的肝損傷或肝纖維化。在另一種情況中，疾病是NASH。在仍然其他情況下，疾病或狀況是實體瘤癌症，諸如例如肝癌(例如，肝細胞癌(HCC)或膽管癌)。本文還提供了用於治療本文描述的疾病或狀況的施用奧貝膽酸的新給藥方案。
Figure 02_image001
本揭露內容的第一方面涉及一種治療有相應需要的受試者中的本文描述的疾病或狀況的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容的另一方面涉及一種治療有相應需要的受試者中的NAFLD的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容的另一方面涉及一種治療有相應需要的受試者中的NASH的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容的另一方面涉及一種減緩或逆轉有相應需要的受試者中的NASH的進展的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容的另一方面涉及一種減緩或逆轉有相應需要的受試者中的肝纖維化的進展的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容的另一方面涉及一種減緩或逆轉有相應需要的受試者中的肝硬化(例如，代償的肝硬化)的進展的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容的另一方面涉及奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物用於治療NAFLD、治療NASH、減緩或逆轉NASH的進展、減緩或逆轉肝纖維化的進展和/或減緩或逆轉肝硬化(例如，代償的肝硬化)的進展的用途。
本揭露內容的另一方面涉及奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物，其用於在治療NAFLD、治療NASH、減緩或逆轉NASH的進展、減緩或逆轉肝纖維化的進展和/或減緩或逆轉肝硬化(例如，代償的肝硬化)的進展中使用。
本揭露內容的另一方面涉及奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物在製備用於治療NAFLD、治療NASH、減緩或逆轉NASH的進展、減緩或逆轉肝纖維化的進展和/或減緩或逆轉肝硬化(例如，代償的肝硬化)的進展的藥物中的用途。
本揭露內容的另一方面涉及奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物，其用於在製備用於治療NAFLD、治療NASH、減緩或逆轉NASH的進展、減緩或逆轉肝纖維化(例如，伴有纖維化的NASH)的進展和/或減緩或逆轉肝硬化(例如，由於NASH引起的代償的肝硬化)的進展的藥物中使用。
本揭露內容的另一方面涉及一種治療受試者中的疾病的方法，其中該方法包括：a)使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定疾病嚴重程度指數(DSI)評分；b)將DSI評分與預先確定的截止值比較；和c)當DSI評分等於或大於預先確定的截止值時，向受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容的另一方面涉及一種治療受試者中的疾病的方法，其中該方法包括：a)在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定第一DSI評分；b)向受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；c)在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定至少第二DSI評分；d)藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；e)將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；f)當DSI差異評分小於或等於預先確定的截止值時，停止施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸。
本揭露內容的另一方面涉及一種治療受試者中的疾病的方法，其中該方法包括：a)在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定第一DSI評分；b)向受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；c)在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定至少第二DSI評分；d)藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；e)將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；f)當DSI差異評分大於或等於預先確定的截止值時，繼續施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸。
本揭露內容的另一方面涉及一種治療受試者中的疾病的方法，其中該方法包括：a)在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定第一DSI評分；b)向受試者施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；c)在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定至少第二DSI評分；d)藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；e)將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；和f)當DSI差異評分大於或等於預先確定的截止值時，向受試者施用至少一種第二治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容的另一方面涉及一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括：a)在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定第一DSI評分；b)向受試者施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；c)在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定至少一個第二DSI評分；d)藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；e)將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；f)當DSI差異評分小於或等於預先確定的截止值時，向受試者施用至少一種第二治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本申請的方法解決了在諸如本文描述的那些疾病或狀況的治療或預防中未滿足的需求。
本申請涉及使用奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物(諸如，例如，甘氨酸、牛磺酸或肌氨酸綴合物)在治療疾病或狀況諸如FXR介導的疾病或紊亂中的方法，奧貝膽酸是一種具有以下化學結構的藥物活性成分(也稱為INT-747)：
Figure 02_image001
。
本揭露內容的細節在下文所附的描述中闡述。儘管與本文描述的那些相似或等同的方法和材料可以用於實踐或測試本揭露內容，但現在描述說明性方法和材料。本揭露內容的其他特徵、目標和優點將由說明書，以及由申請專利範圍而明顯。在本說明書和所附請求項中，單數形式也包括複數，除非上下文另有清楚說明。除非另有定義，否則本文使用的所有技術術語和科學術語具有與由本揭露內容所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。在衝突的情況下，將以本說明書為准。本揭露內容中引用的所有專利和出版物藉由引用以其整體併入本文。
除非另有指示，本文中使用的所有百分比和比率以重量計。
術語“器官”是指由細胞和組織組成並且在生物體中執行某些特定功能的分化的結構(如心、肺、腎、肝等)。該術語還包括執行功能或在活動中協作的身體部分(例如，眼睛和相關結構組成視覺器官)。術語“器官”還包括能夠潛在地發育成完整結構的分化的細胞和組織的任何部分結構(例如，肝的小葉(lobe)或區段(section))。
如本文使用的，術語“6-乙基鵝去氧膽酸”、“6-ECDCA”、“奧貝膽酸”或“OCA”是指具有以下化學結構的化合物：
Figure 02_image005
。
奧貝膽酸的其他化學名稱包括：3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-油酸、6α-乙基-鵝去氧膽酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA、6-乙基-3,7-二羥基-,(3α,5β,6α,7α)- 膽烷-24-油酸和INT-747。奧貝膽酸的CAS登記號是459789-99-2。該術語是指所有形式例如非結晶、結晶和基本上純的奧貝膽酸。
本文描述的“奧貝膽酸組合物”是指奧貝膽酸以本文描述的任何形式被包括作為藥物組合物的組分向患者施用。
本揭露內容中使用的冠詞“一（‘a’和‘an’）”是指一個/種或多於一個/種(即，至少一個/種)的該冠詞的語法物件。舉例來說，“要素”意指一個/種或多於一個/種要素。
除非另有說明，否則本揭露內容中使用的術語“和/或”意指“和”或“或”。
“治療”包括引起狀況、疾病、紊亂等的改善的任何作用，例如減輕、降低、調節或消除。疾病狀態的“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括：阻滯疾病狀態或其臨床症狀的發展；或緩解疾病狀態，即，引起疾病狀態或其臨床症狀的暫時或永久消退。
術語“方案(regimen)”是指用於給藥和/或定時施用一種或更多種療法(例如，用於治療本文描述的疾病、紊亂或狀況的本文描述的奧貝膽酸組合物)的計畫(protocol)。如本領域已知的，方案可以包括主動施用的時間段和休止的時間段(periods of rest)。主動施用時間段包括以限定的時間過程來施用本文描述的奧貝膽酸組合物，包括例如組合物的劑量的數目和時間安排。在一些方案中，可以包括其中沒有主動施用化合物的一個或更多個休止時間段，並且在某些情況下，包括其中這樣的化合物的效力可以是最小的時間段。
“預防”疾病狀態包括引起可能暴露於或易患疾病狀態但尚未經歷或展示出疾病狀態的症狀的受試者中不發展疾病狀態的臨床症狀。
如本文使用的，術語“抑制(inhibiting)”或“抑制(inhibition)”是指對疾病或狀況的發展或進展的任何可檢測到的積極作用。這樣的積極作用可以包括延遲或預防疾病或狀況的至少一種症狀或病徵的發作，減輕或逆轉一種或更多種症狀或一種或更多種病徵，以及減緩或預防一種或更多種症狀或一種或更多種病徵的進一步惡化。
“疾病狀態”意指任何疾病、紊亂、狀況、症狀或適應症。
如本文使用的，術語“有效量”是指在適當劑量施用後產生急性或慢性治療作用的奧貝膽酸(例如，FXR活化配體)的量。作用包括預防、糾正、抑制或逆轉疾病/狀況(例如，肝、腎或腸的纖維化)以及任何可檢測程度的相關併發症的症狀、病徵和潛在病理學。
“治療有效量”意指當向哺乳動物施用來治療疾病時，足以對疾病實現這樣的治療的奧貝膽酸的量。“治療有效量”將根據奧貝膽酸、疾病及其嚴重程度以及待治療的哺乳動物的年齡、體重等變化。治療有效量可以指如本文列出的起始劑量或調整的劑量。
治療有效量的奧貝膽酸可以與藥學上可接受的載體一起配製，用於向人類或動物施用。因此，可以例如經由口服、腸胃外或局部(topical)途徑施用奧貝膽酸或其製劑，以提供有效量的化合物。在可選的實施方案中，根據本揭露內容製備的奧貝膽酸可以被用於塗覆或浸漬醫療器械，例如支架。
對於任何化合物，治療有效量最初可以在細胞培養測定中或在通常是大鼠、小鼠、兔、狗或豬的動物模型中估計。動物模型還可以被用於確定適當的濃度範圍和施用途徑。這樣的資訊然後可以被用於確定用於人類中施用的有用劑量和途徑。治療/預防效力和毒性可以藉由標準藥物程式在細胞培養物或實驗動物中來確定，例如ED50 (50%的群體中治療有效的劑量)和LD50 (50%的群體中致死的劑量)。毒性作用和治療作用之間的劑量比是治療指數，並且其可以表示為比率LD50 /ED50 。展示出大的治療指數的藥物組合物是較佳的。劑量可以根據使用的劑型、患者的敏感性以及施用途徑而在該範圍內變化。
調整劑量和施用以提供足夠水準的一種或更多種活性劑或維持期望的作用。可以納入考慮的因素包括疾病狀態的嚴重程度、受試者的一般健康、受試者的年齡、體重和性別、飲食、施用時間和頻率、一種或更多種藥物組合、反應敏感性和對療法的耐受性/應答。
如本文使用的，“起始劑量”是指向患者提供的以提供臨床作用，同時最小化不良作用的發作或出現的初始劑量。在某些情況下，起始劑量可以小於通常向患者施用的量。起始劑量以在滴定時間段的過程或用本文描述的奧貝膽酸組合物治療的過程期間滴定或逐漸增加的量提供。
“滴定時間段”是指其中起始劑量被施用至患者的時間長度。滴定時間段持續指定的時間長度，其中如本文描述的，經常監測患者的肝功能和/或肝生物化學。在一種實施方案中，當患者對本文描述的奧貝膽酸組合物耐受但具有減少或最小的鹼性磷酸酶降低時，滴定時間段結束。
如本文使用的，“調整的劑量”是指在滴定時間段終止後施用的本文描述的奧貝膽酸組合物的劑量。與起始劑量相比，調整的劑量通常增加，但如本文提供的，本文描述的患者耐受性和其他因素確定調整的劑量的劑量。如本文使用的，“再調整的劑量”是指患者中調整的劑量的任何改變的劑量或劑量頻率。
“向上滴定(up titration)”是指在起始劑量後增加劑量，例如以達到某些治療作用。增加的量根據患者耐受性和本文描述的其他因素來確定。劑量增加可以藉由增加每劑的量(per dose amount)和/或給藥頻率來進行。
“向下滴定(down titration)”是指在起始劑量後減少劑量，例如以避免或降低某些不期望的副作用。減少的量根據患者耐受性和本文描述的其他因素來確定。劑量減少可以藉由減少每劑量的量和/或給藥頻率來進行。
“肝損傷”根據其在本領域中的一種或更多種標準含義來使用，並且在本文的某些實施方案中可以指基於A、B和C的Child-Pugh評分來評分。
除了藉由臨床期來區分疾病外，Child-Pugh (CP)分類被廣泛用作肝損傷和肝硬化的預後指示物。CP使用2個臨床參數(肝性腦病和腹水)和3個實驗室值(膽紅素、清蛋白和凝血酶原時間[PT]/國際標準化比率[INR])。將患者基於其總CP評分分為A類(輕度)、B類(中度)或C類(嚴重)。
肝生物化學(包括ALP、ALT、AST、GGT、總膽紅素和綴合的膽紅素、肌酐和清蛋白)、凝血酶原時間(PT)/INR、血清電解質、和Child Pugh (僅當受試者在研究現場時)以及MELD評分的評估也可以被監測以評價治療的安全性。用於終末期肝病的模型(MELD)是一種用於評估慢性肝病的嚴重程度的評分系統。
可以測量多種生物標誌物來確定肝病的存在和嚴重程度。這些生物標誌物包括膽紅素、清蛋白和凝血酶原。膽紅素在紅細胞的正常分解期間產生。膽紅素藉由肝並且被排出體外。膽紅素水準可以藉由血液測試來測量。高於正常水準的膽紅素可以指示肝問題。清蛋白是由肝製造的蛋白質。清蛋白測試可以被安排作為肝功能檢查組合(liver panel)的一部分以評價肝功能。血液中血清清蛋白的經典值為3.4克/分升至5.4克/分升。低清蛋白水準可以指示許多健康狀況，包括肝病。凝血酶原時間(PT)測量血液形成凝塊需要多長時間，並且是肝病嚴重程度的通用指示物。此外，可以評估皮質醇或血纖蛋白原α鏈的血清水準以確定肝功能和肝病的存在。
HepQuant®測試(HepQuant, LLC)可以被用於確定肝病的存在和嚴重程度。HepQuant®測試可以是HepQuant®-SHUNT測試或HepQuant®-STAT測試。如本文描述的，HepQuant®-SHUNT測試同時使用口服施用的d4-膽酸鹽和靜脈內施用的13C-膽酸鹽(即靜脈內(24-13 C膽酸鹽)和口服的(2,2,4,4-2 H膽酸鹽)與來自受試者的五種血清樣品的質譜分析一起以精確測量肝功能並且產生疾病嚴重程度指數(DSI)評分。HepQuant®-STAT是一種更簡單的測試，僅使用口服施用的d4-膽酸鹽和來自受試者的單一血清樣品來評估肝功能(STAT)。HepQuant®-SHUNT和HepQuant®-STAT已經在美國專利第8,613,904號、第8,778,299號、第9,091,701號、第9,417,230號、第9,759,731號和第10,215,746號中描述，其每一個藉由引用以其整體併入本文。DSI可以被用於確定受試者中肝功能的程度，並且因此確定肝損傷/疾病的程度。因此，DSI評分可以被用於診斷具有疾病的受試者。例如，DSI大於16.5可以指示受試者將可能具有活組織檢查證明的NASH。DSI評分還可以被用於確定具有NASH或C型肝炎病毒感染的受試者中內視鏡術發現靜脈曲張的可能性百分比，如圖3中示出的。
術語“施用”是指藉由諸如口服、黏膜、局部、栓劑、靜脈內、腸胃外、腹膜內、肌肉內、病灶內(intralesional)、鞘內、鼻內或皮下施用的途徑將本文描述的奧貝膽酸組合物遞送到受試者中的行為。腸胃外施用包括靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內（intraventricular）和顱內施用。該術語還可以指頻率(例如，每天、每週、每月等)向患者提供本文描述的奧貝膽酸組合物。施用通常發生在疾病、紊亂或狀況或其症狀發作之後，但是在某些情況下，可以發生在疾病、紊亂或狀況或其症狀發作之前(例如，對易於患這樣的疾病、紊亂或狀況的患者施用)。在某些實施方案中，如本文使用的施用是指口服施用。
術語“共施用”是指施用兩種或更多種劑(例如，本文描述的奧貝膽酸組合物和本文描述的另一種活性劑)。共施用的定時部分地取決於施用的組合和組合物，並且可以包括在施用一種或更多種另外的療法的同時、之前或之後施用。本發明的奧貝膽酸組合物可以單獨施用或可以共施用至患者。共施用意指同時或依次單獨施用奧貝膽酸組合物或以組合施用奧貝膽酸(多於一種化合物或劑)。因此，當期望時，製劑也可以與其它活性物質組合(例如，以降低代謝降解)。本文描述的奧貝膽酸組合物可以彼此組合使用(即，兩種不同的奧貝膽酸組合物)，與已知可用於治療疾病的其它活性劑組合使用，或與單獨使用無效但可以有助於或增強活性劑的效力的輔助劑組合使用。
如本文使用的，“藥理學作用”包括在受試者中產生的達到療法的預期目的的作用。在一種實施方案中，藥理學作用意指治療的受試者的主要適應症被預防、減輕或降低。例如，藥理學作用將是引起治療的受試者中的主要適應症的預防、減輕或降低的作用。在另一種實施方案中，藥理學作用意指治療的受試者的主要適應症的紊亂或症狀被預防、減輕或降低。例如，藥理學作用將是引起治療的受試者中的主要適應症的預防或降低的作用。
“溶劑化物”意指包含化學計量的量或非化學計量的量的溶劑的溶劑加成形式。奧貝膽酸可能具有在結晶固態捕集固定摩爾比的溶劑分子的傾向，因此形成溶劑化物。如果溶劑是水，形成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物由一個或更多個水分子與一種物質組合形成的，其中水保持其H2 O的分子狀態，這樣的組合能夠形成一種或更多種水合物。另外地，本揭露內容的化合物，例如化合物的鹽，可以以水合的或未水合的(無水)形式存在，或作為與其他溶劑分子的溶劑化物存在。水合物的非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑化物的非限制性實例包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等。
“藥物組合物”是包含呈適用於施用至受試者的形式的奧貝膽酸的製劑。在一種實施方案中，藥物組合物為散裝(in bulk)或為單位劑型。為了容易施用和劑量的一致性，配製劑量單位形式的組合物可以是有益的。如本文使用的，劑量單位形式是指適於作為用於待被治療的受試者的單一劑量的物理上分散的單元；每一個單元包含與要求的藥學載體締合的、被計算以產生期望的治療作用的預先確定的量的活性試劑。本揭露內容的劑量單位形式的規格由以下決定並且直接取決於以下：活性試劑的獨特特徵和待達到的特定治療作用，以及將這樣的活性劑配製用於治療個體的技術中固有的侷限性。
術語“單位劑型”指的是適於作為用於人類受試者和其他哺乳動物的單一劑量的物理上分散的單元，每一個單元包含與如上文描述的合適的藥學賦形劑締合的、被計算以產生期望的治療作用的預先確定的量的活性物質。
單位劑型是多種形式中的任何一種，包括例如膠囊、IV袋、片劑、氣霧劑吸入器上的單個泵、或小瓶。單位劑量的組合物中的奧貝膽酸(例如，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氨基酸綴合物的製劑)的量是有效量，並且根據所涉及的具體治療而變化。本領域技術人員將理解，有時需要根據患者的年齡和狀況對劑量進行常規變化。劑量還將取決於施用途徑。預期了多種途徑，包括口服、肺、直腸、腸胃外、透皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、含服、舌下、胸腔內、鞘內、鼻內等。用於本揭露內容的化合物的局部或透皮施用的劑量形式包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。在一種實施方案中，可以在無菌條件下將奧貝膽酸與藥學上可接受的載體以及與需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
術語“閃釋劑量(flash dose)”是指將劑型快速分散的奧貝膽酸製劑。
術語“立即釋放”被定義為在相對短的時間段內，通常最多約60分鐘，從劑型釋放奧貝膽酸。術語“改良釋放”被定義為包括延遲釋放、延長釋放和脈衝釋放。術語“脈衝釋放”被定義為藥物從劑型的一系列釋放。術語“持續釋放”或“延長釋放”被定義為在延長的時間段內從劑型連續釋放奧貝膽酸。
“受試者”或“患者”包括哺乳動物，例如人類、伴侶動物(例如狗、貓、鳥等)、農場動物(例如牛、綿羊、豬、馬、家禽等)和實驗室動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、鳥等)。在一種實施方案中，患者是人類。在一種實施方案中，受試者是人類兒童(例如，在約30 kg至約70 kg之間)。
具有NASH的患者被分為四組：具有伴有輕度纖維化(F1)的NASH的患者(其大部分未被診斷並且患者可能受益於治療基礎病理學(underlying pathology)，例如高脂血症、糖尿病、肥胖、生活方式改善)；具有伴有中度/嚴重纖維化(F2/F3)的NASH的患者(可能受益於治療)；和具有伴有肝硬化(F4)的NASH的患者(最高醫療需求的群體)。
如本文使用的，措辭“藥學上可接受的”是指在合理醫學判斷的範圍內，適用於與人類和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏應答或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的那些化合物、材料、組合物、載體和/或劑型。
“藥學上可接受的賦形劑”意指可用於製備藥物組合物的通常為安全的、無毒性的並且既無生物學的，也無其他不期望方面的賦形劑，並且包括對於獸醫學使用以及人類藥物使用是可接受的賦形劑。如本說明書和申請專利範圍中使用的，“藥學上可接受的賦形劑”既包括一種這樣的賦形劑又包括多於一種這樣的賦形劑。
本揭露內容的藥物組合物被配製成與其預期的施用途徑相容。施用途徑的實例包括腸胃外，例如，靜脈內、皮內、皮下、口服(例如吸入)、透皮(局部)、和經黏膜施用。用於腸胃外、皮內或皮下應用的溶液或懸浮液可以包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性的油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用於調節張力的劑諸如氯化鈉或右旋糖。pH可以用酸或堿諸如鹽酸或氫氧化鈉調節。腸胃外製劑可以包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑膠製成的多劑量小瓶中。
如本文使用的，“對照”是指在逐個患者的基礎上確定的基線水準、被本領域技術人員認為是正常值的量或水準、或對於給定狀況在任何給定時間從患者或患者的群體獲取的本文描述的狀況或生物標誌物的任何水準或量度。
“纖維化”是指包括組織或器官中過度纖維化結締組織例如疤痕組織的發展的狀況。這樣的疤痕組織的產生可以響應於由於疾病、創傷、化學毒性等引起的器官的感染、炎症或損傷而出現。纖維化可以在多種不同的組織和器官包括肝、腎、腸、肺、心臟等中發展。
“肝硬化”是一種肝臟結疤並且永久損傷的狀況。疤痕組織替代了健康肝組織，並且阻止肝正常工作。隨著肝硬化惡化，肝開始衰竭。儘管有門高血壓的證據，諸如食管或胃靜脈曲張，代償的肝硬化通常不表現出與肝硬化相關的病徵或症狀。相比之下，失償的肝硬化展示出與肝硬化相關的症狀性併發症，包括與肝功能不全相關的那些症狀性併發症(黃疸或肝性腦病)，以及及閘高血壓相關的那些症狀性併發症(腹水或靜脈曲張出血)。具有代償的肝硬化的患者中的預後和生存明顯好於具有失償的肝硬化患者中的預後和生存。此外，失償的肝硬化的存在可以對肝硬化相關的併發症的管理和預防，以及對考慮轉診為肝移植評價具有重大影響。
本揭露內容還包括同位素標記的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氨基酸綴合物，其與本揭露內容和下文的式中闡述的那些相同，但事實上一個或更多個原子被具有與自然界中最常見的原子品質或質量數不同的原子品質或質量數的原子替換。可以被摻入到奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氨基酸綴合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氟的同位素，諸如3 H、11 C、14 C和18 F。
包含上文提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氨基酸綴合物在本揭露內容的範圍內。同位素標記的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氨基酸綴合物，例如其中摻入放射性同位素諸如3 H、14 C的那些，可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氚化即3 H，和碳-14即14 C的同位素因其易於製備和可檢測性是特別較佳的。此外，用較重的同位素諸如氘即2 H取代，可以提供由更大的代謝穩定性例如增加的體內半衰期或降低的劑量要求得到的某些治療優點，並且因此，在某些情況下可能是較佳的，同位素標記的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氨基酸綴合物通常可以藉由進行Schemes（方案）中和/或本揭露內容的實施例中揭露的程式，藉由用容易可得的同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。在一種實施方案中，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氨基酸綴合物沒有被同位素標記。在一種實施方案中，氘化的奧貝膽酸可用於生物分析測定。在另一種實施方案中，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氨基酸綴合物被放射性標記。
存在於包括奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物的組合物中的賦形劑可以是任何賦形劑。賦形劑的實例包括但不限於磷酸鈣、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉和硬脂酸鎂或其組合。在一種實施方案中，賦形劑可以是本領域已知的任何賦形劑。在另一種實施方案中，賦形劑選自磷酸鈣、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉和硬脂酸鎂。在又另一種實施方案中，賦形劑選自微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉和硬脂酸鎂。在另一種實施方案中，賦形劑是硬脂酸鎂。在又另一種實施方案中，賦形劑是微晶纖維素。在另外的實施方案中，賦形劑是羥基乙酸澱粉鈉。
在另一種實施方案中，藥物組合物包含治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
在一種實施方案中，藥物組合物還包含一種或更多種藥物賦形劑。賦形劑可以是選自由以下組成的組的一種或更多種：稀釋劑、甜味劑、增稠劑、分散劑、防腐劑、調味劑等。一種賦形劑可以發揮多於一種功能。在一種實施方案中，一種或更多種藥物賦形劑包括潤滑劑和/或稀釋劑。
甜味劑的非限制性實例包括天然甜味劑諸如糖類，例如果糖、葡萄糖、蔗糖，糖醇類諸如甘露醇、山梨醇或其混合物，以及人工甜味劑諸如糖精鈉、環己氨基磺酸鈉和阿斯巴甜(aspartame)。在一種實施方案中，甜味劑可以是本領域已知的任何甜味劑。在另一種實施方案中，甜味劑選自果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇或其組合。
分散劑包括但不限於膠體二氧化矽和表面活性劑，其中表面活性劑單獨使用或與一種或更多種表面活性劑混合使用。在一種實施方案中，分散劑可以是本領域已知的任何分散劑。還可以使用膠體二氧化矽與一種或更多種表面活性劑的組合。
在一種實施方案中，潤滑劑可以是本領域已知的任何潤滑劑。潤滑劑的非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油酯、氫化植物油和富馬酸甘油、和/或其組合。在另一種實施方案中，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油酯、氫化植物油和富馬酸甘油。在另一種實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鈣。在又另一種實施方案中，潤滑劑是硬脂酸。在另外的實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。
在一種實施方案中，稀釋劑可以是本領域已知的任何稀釋劑。稀釋劑的非限制性實例包括澱粉、預糊化澱粉、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、磷酸鈣、乳糖、右旋糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、二甲基矽油、氯化鈉、滑石、木糖醇、山梨醇、甘露醇和蔗糖、和/或其組合。在另一種實施方案中，稀釋劑選自澱粉、預糊化澱粉、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、山梨醇、甘露醇和蔗糖。在另一種實施方案中，稀釋劑是磷酸鈣。在又另一種實施方案中，稀釋劑是甘露醇。在另外的實施方案中，稀釋劑是微晶纖維素。
在一種實施方案中，藥物組合物還可以包含包衣劑，諸如基於糖的包衣劑、水溶性薄膜包衣劑、腸溶包衣劑和延遲釋放包衣劑，或包含其任何組合的包衣組合物。在另一種實施方案中，包衣劑可以是本領域已知的任何包衣劑。包衣劑的實例包括但不限於單獨使用的或與任何以下劑一起使用的蔗糖：諸如滑石、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮和普魯聚糖或其任何組合；纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；合成聚合物，諸如聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；多糖諸如普魯聚糖；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基醋酸纖維素琥珀酸酯；羧甲基乙基纖維素；鄰苯二甲酸醋酸纖維素；丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S；天然物質，諸如蟲膠；二氧化鈦；聚乙烯醇(例如，Opadry®)；聚乙二醇；滑石；卵磷脂；和/或其組合。在一種實施方案中，包衣劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙二醇和卵磷脂或其組合。在另一種實施方案中，包衣劑是Opadry® II(例如，Opadry® II綠色、白色、黃色等)。
在一種實施方案中，藥物組合物為固體顆粒形式。通常用作載體或稀釋劑的任何惰性賦形劑可以被用於本揭露內容的藥物組合物，惰性賦形劑諸如例如樹膠、澱粉、糖、纖維素材料、乙醇酸化物(glycolate)、丙烯酸化物(acrylate)或其混合物。在一種實施方案中，填充劑/稀釋劑是微晶纖維素。藥物組合物還可以包含崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉)和/或潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)。此外，藥物組合物可以包含選自以下的一種或更多種添加劑：緩衝劑、表面活性劑、增溶劑、增塑劑、乳化劑、穩定劑、增稠劑、甜味劑、成膜劑或其任何組合。此外，本揭露內容的藥物組合物可以是立即釋放製劑的控制釋放形式。
在本揭露內容的藥物組合物中，活性成分(即，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物)和多種賦形劑的百分比可以變化。例如，組合物可以包含以重量計約0.1%和約99%之間、約1%-50%之間、約1%-25%之間或約1%-6%的活性成分。此外，組合物可以包含作為填充劑或稀釋劑的以重量計約20%-99%之間、約45%-97%之間、約65%-96%之間或約85%-95%之間的微晶纖維素。此外，組合物可以包含作為崩解劑的以重量計約1%-30%之間、約1%-20%之間或約2%-8%之間的羥基乙酸澱粉鈉。此外，組合物可以包含作為潤滑劑的以重量計約0.1%-5%或約0.5%-2.0%之間的硬脂酸鎂。
在一種實施方案中，本揭露內容的藥物組合物為以重量計約0.1%至約10%的活性成分(即，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物)、以重量計約0.1%至約20%的羥基乙酸澱粉鈉、以重量計約0.01%至約8.0%的硬脂酸鎂和以重量計約65%至約99%的微晶纖維素。在另一種實施方案中，本揭露內容的藥物組合物為以重量計約0.5%至約8%的活性成分、以重量計約1%至約10%的羥基乙酸澱粉鈉、以重量計約0.05%至約4.0%的硬脂酸鎂和以重量計約75%至約97%的微晶纖維素。在又另一種實施方案中，本揭露內容的藥物組合物為以重量計約1%至約6%的活性成分、以重量計約2%至約8%的羥基乙酸澱粉鈉、以重量計約0.1%至約2.0%的硬脂酸鎂和以重量計約85%至約95%的微晶纖維素。在一種實施方案中，藥物組合物中的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物為顆粒的形式。
在另一方面，本揭露內容提供了一種用於治療或預防疾病或狀況的方法，該方法包括向有相應需要的患者施用有效量的本揭露內容的奧貝膽酸組合物。
在另一方面，本揭露內容提供了一種用於治療NAFLD的方法，該方法包括向有相應需要的患者施用有效量的本揭露內容的奧貝膽酸組合物。
在另一方面，本揭露內容提供了一種用於治療NASH的方法，該方法包括向有相應需要的患者施用有效量的本揭露內容的奧貝膽酸組合物。
在另一方面，本揭露內容提供了一種用於減緩或逆轉NASH的進展的方法，該方法包括向有相應需要的患者施用有效量的本揭露內容的奧貝膽酸組合物。
在另一方面，本揭露內容提供了一種用於減緩或逆轉肝纖維化的進展的方法，該方法包括向有相應需要的患者施用有效量的本揭露內容的奧貝膽酸組合物。
在另一方面，本揭露內容提供了一種用於減緩或逆轉肝硬化(例如，由於NASH引起的代償的肝硬化)的進展的方法，該方法包括向有相應需要的患者施用有效量的本揭露內容的奧貝膽酸組合物。
在一方面，本揭露內容提供了一種用於藉由向有相應需要的患者施用有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物治療疾病或狀況的方法。在某些實施方案中，本文的有效量是指在如本文闡述的滴定時間段期間施用的滴定的劑量。在其他實施方案中，有效量是指在如本文闡述的滴定時間段後施用的調整的或再調整的劑量。
應當理解，本文描述的方法通常是指本文闡述的奧貝膽酸組合物。在另一種實施方案中，在本文描述的治療的方法中有用的奧貝膽酸組合物是包含微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉和硬脂酸鎂作為賦形劑的組合物。這樣的組合物可以以本文闡述的劑型提供，例如口服劑型，諸如片劑或包衣片劑。因此，在某些情況下，在方法中有用的奧貝膽酸組合物是用於口服施用的片劑或包衣片劑。在一種實施方案中，奧貝膽酸組合物的口服劑型包括薄膜包衣，該薄膜包衣包括選自以下的一種或更多種賦形劑：聚乙烯醇(部分水解的)、二氧化鈦、聚乙二醇(macrogol)(聚乙二醇3350)、滑石和氧化鐵。
在一種實施方案中，疾病或狀況是FXR介導的疾病或狀況。FXR介導的疾病或狀況的實例包括但不限於肝病，諸如慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化(例如，由NASH引起的代償的肝硬化)、C型肝炎感染、酒精性肝病、由進行性纖維化引起的肝損傷和肝纖維化。FXR介導的疾病的實例還包括門高血壓、膽酸性腹瀉、高脂血症、高LDL-膽固醇、高HDL-膽固醇、高甘油三酯和心血管疾病。
在另一方面，本揭露內容提供了藉由施用本文描述的奧貝膽酸組合物(例如，奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物，其中奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物為顆粒例如微粉化或氣流粉碎的顆粒的形式)來治療或預防本文描述的疾病或狀況的方法。
NAFLD是一種以肝中脂肪積累(稱為脂肪浸潤)為特徵的醫學狀況。NAFLD是慢性肝病的最常見的原因之一，並且包括與肝細胞中脂質沉積相關的一系列狀況。其範圍從脂肪變性(單純性脂肪肝)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，到晚期纖維化和肝硬化。該疾病大多是沉默的，並且通常藉由偶然升高的肝酶水準發現。NAFLD與肥胖和胰島素抵抗密切相關，並且目前被許多人認為是代謝綜合徵的肝組成部分。
NAFLD可以被分為四期。1期是肝脂肪變性，其中過量脂肪在肝細胞中積累，但被認為是無害的。通常不存在症狀。一些1期 NAFLD發展到2期，NASH。NASH是該狀況的更具攻擊性的形式，其中肝已經變得發炎，這可以指示肝細胞已經變得受損。3期是纖維化，即其中肝中持續炎症引起肝細胞和血管周圍的纖維疤痕組織的產生。這種纖維組織替代了一些健康肝組織，但仍存在足夠的健康組織用於肝繼續正常發揮功能。在4期，發展了疤痕組織的條帶和肝細胞的團塊。肝收縮並且變為塊狀。這被稱為肝硬化。由肝硬化引起的損傷是永久性的，並且可能是不可逆的(例如，失償的肝硬化)。肝硬化發展緩慢，持續多年，逐漸引起肝停止發揮功能(即肝衰竭)。
可以藉由肝活組織檢查測量多種組織學特徵以評估NAFLD和NASH，包括肝脂肪變性、小葉和門炎症、肝細胞氣球樣變性(hepatocyte ballooning)和纖維化。小葉炎症由混合的炎性細胞浸潤組成，包括淋巴細胞、一些嗜酸性粒細胞和偶爾一些嗜中性粒細胞。在一種被稱為“衛星現象(satellitosis)”的損傷中，偶爾觀察到氣球樣變性的肝細胞周圍的多形核白細胞(polymorph)。慢性小葉炎症的病灶偶爾被觀察到，而散在的小葉微小肉芽腫(Kupffer細胞聚集物)和脂肪肉芽腫是常見的。在NASH中，門慢性單核細胞炎症並不少見。在未治療的NAFLD中，增加的門炎症可以用作嚴重疾病的標誌物。氣球樣變性的肝細胞增大，胞質腫脹、稀薄、暗淡，並且通常顯示出大的深染細胞核，通常具有突出的核仁。氣球樣變性是NASH中一個很重要的特徵，因為它的存在與更具攻擊性的疾病的預後研究和肝硬化的高發病率相關。
肝細胞損傷的另一種形式和程式性細胞死亡的一個特徵，凋亡(嗜酸)體，也可以用作用於NASH的生物標誌物。當NASH的診斷不確定時，每mm2 的肝組織中嗜酸體的數目(嗜酸體指數)可以被用作補充組織學特徵。
可以用作用於NASH的生物標誌物的其他組織學損傷包括Mallory-Denk體(MDB)、巨線粒體、糖原化核和鐵沉積。MDB (先前被稱為Mallory體或Mallory透明小體(Mallory’s hyaline))是嗜酸性細胞質內包含物(inclusion)，通常觀察到靠近3區中的氣球樣變性的肝細胞的核，通常位於竇周纖維化的區域中。它們包括錯誤折疊的中間絲(角蛋白8和18)、泛素、熱休克蛋白和p62。MDB與增加的壞死性炎症活性和更高的肝硬化發病率相關。巨線粒體(巨大線粒體)是圓形或針狀的嗜酸性、細胞質內包含物，更通常在具有微泡性脂肪變性的肝細胞中被觀察到。超微結構研究已經顯示出，這些異常線粒體顯示出脊、多層膜和次結晶包含物的損失。NASH中的巨線粒體可能是來自脂質過氧化的損傷的結果，或代表適應性變化。糖原化核是通常在門周圍肝細胞中觀察到的泡狀化的核。它們在具有脂肪性肝炎的活組織檢查中的存在支援了非酒精性病原學(肥胖和/或糖尿病)，因為它們在酒精性脂肪性肝炎的活組織檢查中非常罕見。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種引起肝中炎症和脂肪積累以及纖維化(疤痕)組織的狀況。血液中的肝酶水準可以比對非酒精性脂肪肝(NAFL)觀察到的輕度升高上升得更高。儘管類似的情況可以發生在酗酒的人中，但NASH發生在很少喝酒或不喝酒的那些人中。NASH影響2%至5%的美國人，並且在具有以下狀況中的一種或更多種的人中最經常觀察到：肥胖、糖尿病、高脂血症、胰島素抵抗、使用某些藥物和暴露於毒素。NASH是世界上慢性肝病越來越常見的原因，並且與增加的肝相關的死亡率和肝細胞癌相關，即使不存在肝硬化。在15%-20%的受影響個體中，NASH進展為肝硬化，並且現在是美國肝移植的主要適應症之一。目前，不存在用於NASH或肝硬化(例如，由於NASH引起的代償的肝硬化)的經批准的療法。
在一種實施方案中，方法是一種藉由任選地在如本文描述的滴定時間段內施用本文描述的奧貝膽酸組合物來治療NASH的方法。NASH患者可以是高風險NASH患者。“高風險NASH患者”是指由以下一種或更多種表徵：NAS≥4；基線纖維化階段2或3；或伴有共病(2型糖尿病，BMI ≥ 30 kg/m2 或ALT ≥ 60 U/L)的基線纖維化階段1。
在一種實施方案中，疾病或狀況是NASH。在一種實施方案中，疾病或狀況是高脂血症。在一種實施方案中，疾病是由於NASH引起的代償的肝硬化。
本揭露內容還提供了一種用於治療或預防NAFLD或NASH的方法。在一種實施方案中，本揭露內容提供了一種用於治療或預防與高脂血症相關的NAFLD或NASH的方法。在一種實施方案中，本揭露內容提供了一種用於治療或預防NASH的方法。在一種實施方案中，本揭露內容提供了一種用於治療或預防與高脂血症相關的NASH的方法。
在一種實施方案中，受試者未患有膽汁鬱積狀況。
在某些情況下，本文描述的方法還包括評估、監測、測量或以其他方式檢測肝功能。評估、監測、測量或以其他方式檢測肝功能可以在本文描述的滴定時間段之前、期間或之後進行，或在其他情況下，在本文描述的任何治療的過程期間進行。肝功能可以藉由例如評估、監測、測量或以其他方式檢測一種或更多種肝生物標誌物的水準與對照相比來確定。在某些情況下，對照是在開始治療前從患者獲取的基線。在其他情況下，對照是被視為正常值的預先建立的基線。
在一些方面，評估、監測、測量或以其他方式檢測肝功能可以包括對受試者進行HepQuant®測試(HepQuant, LLC)。HepQuant®-SHUNT和HepQuant®-STAT已經在美國專利第8,613,904號、第8,778,299號、第9,091,701號、第9,417,230號、第9,759,731號和第10,215,746號中描述，其每一個藉由引用以其整體併入本文。
HepQuant®測試可以是HepQuant®-STAT測試或HepQuant®-SHUNT測試。因此，HepQuant®測試，諸如HepQuant®-STAT和/或HepQuant®-SHUNT可以被用於確定和/或定量本文描述的治療過程的效力。
HepQuant®-SHUNT測試同時使用口服施用的d4-膽酸鹽和靜脈內施用的13C-膽酸鹽(即靜脈內(24-13 C膽酸鹽)和口服的(2,2,4,4-2 H膽酸鹽)與來自受試者的五種血清樣品的質譜分析一起以精確測量肝功能並且產生疾病嚴重程度指數(DSI)評分。HepQuant®-STAT是一種更簡單的測試，僅使用口服施用的d4-膽酸鹽和來自受試者的單一血清樣品來評估肝功能(STAT)。
簡而言之，HepQuant®-SHUNT測試允許同時測量門迴圈的灌注/攝取和從體循環的灌注/攝取，如圖1和圖2中示出的。在HepQuant®-SHUNT測試中，受試者被口服施用40 mg的d4-膽酸鹽並且靜脈內施用20 mg的13C-膽酸鹽。然後在膽酸鹽施用後5分鐘、20分鐘、45分鐘、60分鐘和90分鐘從受試者分離血液樣品。對於每個樣品，質譜被用於確定門肝濾過率(門HFR)和全身肝濾過率(全身HFR)。門HFR被定義為4D-膽酸鹽的清除率(劑量AUC-1 kg體重-1 ，通常為mL min-1 kg-1 )，並且全身HFR被定義為13C-膽酸鹽的清除率(劑量AUC-1 kg體重-1 ，通常為mL min-1 kg-1 )。然後門HFR和全身HFR可以被用於計算疾病嚴重程度指數(DSI)評分。DSI可以被用於確定肝功能的程度，並且因此確定受試者中肝損傷/疾病的程度。因此，DSI評分可以被用於診斷具有疾病的受試者。例如，DSI大於16.5可以指示受試者將可能具有活組織檢查證明的NASH。DSI評分還可以被用於確定具有NASH或C型肝炎病毒感染的受試者中內視鏡術發現靜脈曲張的可能性百分比，如圖3中示出的。還可以在本文描述的治療過程(治療方案)期間多次測量DSI評分，以確定治療過程的效力。例如，基線DSI評分可以藉由在治療方案開始之前(即，在治療方案的第一次施用之前)進行HepQuant®-SHUNT測試來測量，並且然後可以在治療方案期間的某個時間點測量第二DSI評分。可以比較第一DSI評分和第二DSI評分以確定DSI差異評分。例如，DSI評分從基線測量的降低可以指示治療過程是有益的，因為受試者的肝功能正在改善。根據DSI差異評分，可以調整、繼續或停止治療方案。
因此，本揭露內容提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定DSI評分；將DSI評分與預先確定的截止值比較；當DSI評分等於或大於預先確定的截止值時，向受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。本揭露內容提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括使用HepQuant®-SHUNT測試確定DSI評分；將DSI評分與預先確定的截止值比較；當DSI評分等於或大於預先確定的截止值時，向受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
在一些方面，藉由在本文描述的治療過程期間多次測量DSI評分，當治療過程不向受試者提供益處，即不存在肝功能的改善時，可以停止治療。因此，本揭露內容還提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定第一DSI評分；向受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定至少第二DSI評分；藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；和當DSI差異評分小於或等於預先確定的截止值時，停止施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸。
本揭露內容還提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®-SHUNT測試確定第一DSI評分；向受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®-SHUNT測試確定至少第二DSI評分；藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；和當DSI差異評分小於或等於預先確定的截止值時，停止施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸。
在一些方面，藉由在本文描述的治療過程期間多次測量DSI評分並且計算DSI差異評分，當治療過程向受試者提供益處，即治療正引起肝功能的改善時，可以繼續治療。因此，本揭露內容還提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定第一DSI評分；向受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定至少第二DSI評分；藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；和當DSI差異評分大於或等於預先確定的截止值時，繼續施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸。
本揭露內容還提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®-SHUNT測試確定第一DSI評分；向受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®-SHUNT測試確定至少第二DSI評分；藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；和當DSI差異評分大於或等於預先確定的截止值時，繼續施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸。
在一些方面，基於將具有20的基線DSI的受試者的任何靜脈曲張的概率從約30%降低至約20%，大於或等於2的DSI差異評分(即，在治療過程中DSI評分減少2或更多)被認為是有臨床意義的。
在一些方面，藉由在本文描述的治療過程期間多次測量DIS評分並且計算DSI差異評分，可以調整治療過程的多個方面。例如，基於DSI差異評分，可以相應地增加或減少奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物的治療有效量。因此，本揭露內容還提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定第一DSI評分；向受試者施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定至少第二DSI評分；藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；當DSI差異評分大於或等於預先確定的截止值時，向受試者施用至少一種第二治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容還提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®-SHUNT測試確定第一DSI評分；向受試者施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®-SHUNT測試確定至少第二DSI評分；藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；當DSI差異評分大於或等於預先確定的截止值時，向受試者施用至少一種第二治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
可選地，本揭露內容還提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定第一DSI評分；向受試者施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®測試(例如，HepQuant®-SHUNT測試)確定至少第二DSI評分；藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；當DSI差異評分小於或等於預先確定的截止值時，向受試者施用至少一種第二治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
本揭露內容還提供了一種治療受試者中的疾病的方法，該方法包括在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant®-SHUNT測試確定第一DSI評分；向受試者施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant®-SHUNT測試確定至少第二DSI評分；藉由計算至少第二DSI評分和第一DSI評分之間的差異確定DSI差異評分；將DSI差異評分與預先確定的截止值比較；當DSI差異評分小於或等於預先確定的截止值時，向受試者施用至少一種第二治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
在前述方法的一些方面，至少一種第一治療有效量可以少於至少一種第二治療有效量(基於DSI差異評分增加施用至受試者的量)。可選地，至少一種第一治療有效量可以多於至少一種第二治療有效量(基於DSI差異評分減少施用至受試者的量)。仍然可選地，至少一種第一治療有效量可以與至少一種第二治療有效量相同(基於DSI差異評分，施用至受試者的量無變化)。
在一些方面，前述方法可以包括在施用至少一個第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個時間點確定至少第三、或至少第四、或至少第五、或至少第六、或至少第七、或至少第八、或至少第九、或至少第十DSI評分。
在前述方法的一些方面，施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點可以是施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前至少一小時、至少兩小時、至少三小時、至少四小時、至少五小時、至少六小時、至少七小時、至少八小時、至少九小時、至少十小時，至少11小時、至少12小時、至少13小時、至少14小時、至少15小時、至少16小時、至少17小時、至少18小時、至少19小時、至少20小時、至少21小時、至少22小時、至少23小時、至少一天、至少兩天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少一週、至少兩週、至少三週、至少一個月或至少兩個月。
在前述方法的一些方面，施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點可以是施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後至少一天、至少兩天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少八天、至少九天、至少十天、至少11天、至少12天、至少13天、至少兩週、至少三週、至少四週、至少五週、至少六週、至少七週、至少八週、至少九週、至少十週、至少十一週、至少12週、至少85天、至少13週、至少14週、至少15週、至少16週、至少17週、至少18週、至少19週或至少20週。
在包括HepQuant®測試的本揭露內容的方法的一些方面，受試者必須能夠藉由口攝入液體和/或具有靜脈通路以支援外周IV和例如6次血液抽取。在包括HepQuant®測試的本揭露內容的方法的一些方面，受試者不可以已經具有初始劑量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物；不可以對蛋類、清蛋白製品、HepQuant®測試組合物中的任何成分或HepQuant®測試容器的任何組分過敏；不可以具有併發的內科或外科疾病(例如急性MI、急性腦出血、敗血症)；不可以已經具有小腸的大區段的廣泛切除(短腸)；和/或不可以具有嚴重胃癱。
肝功能生物標誌物和對照的測量或檢測的值可以表示為與正常上限值(ULN)的比較。
肝生物標誌物可以被用於確定、定量用本文描述的奧貝膽酸組合物治療的過程的效力。在其他情況下，本文描述的肝生物標誌物可以被用於在用本文描述的奧貝膽酸組合物治療的過程期間確定、定量肝功能。肝生物標誌物還可以被用於預測患者或患者群體是否將對用本文描述的奧貝膽酸組合物的治療易感。在一種實施方案中，肝生物標誌物包括評估、監測、測量或以其他方式檢測天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、鹼性磷酸酶(ALP)、膽紅素、甘氨酸綴合的奧貝膽酸、牛磺酸綴合的奧貝膽酸、膽酸、膽酸甘氨酸綴合物或膽酸牛磺酸綴合物的量或水準。例如，評估、監測、測量或檢測的肝生物標誌物可以是ALP。
ALP水準可以是ULN的量度。在一種實施方案中，患者在治療前可以具有以下的ALP水準：至少1.1×ULN至至少20×ULN；至少1.1×ULN至至少15×ULN；至少1.1×ULN至至少12×ULN；至少1.1×ULN至至少10×ULN；至少1.1×ULN至至少8×ULN；至少1.1×ULN至至少6×ULN；至少1.1×ULN至至少5×ULN；至少1.1×ULN至至少4×ULN；至少1.1×ULN至至少3×ULN；或至少1.1×ULN至至少2×ULN。
患者在本文描述的治療前可以具有以下的ALP水準：約1.5×ULN至約20×ULN；約1.5×ULN至約15×ULN；1.5×ULN至約10 ULN；約1.5×ULN至約5×ULN；或約1.5×ULN至約3×ULN。患者在治療前可以具有以下的本文描述的治療前的ALP水準：約1.5×ULN、約2×ULN、約3×ULN、約4×ULN、約5×ULN、約8×ULN、約10×ULN、約15×ULN或約20×ULN。
患者在治療前可以具有以下的本文描述的治療前的ALP水準：大於約1.5×ULN、大於約2×ULN、大於約3×ULN、大於約4×ULN、大於約5×ULN、大於約8×ULN、大於約10×ULN、大於約15×ULN或大於約20×ULN。在一種實施方案中，患者具有約1.5×ULN的ALP水準。在一種實施方案中，患者具有約2×ULN的ALP水準。在一種實施方案中，患者具有約5×ULN的ALP水準。在一種實施方案中，患者具有約10×ULN的ALP水準。在一種實施方案中，患者具有約15×ULN的ALP水準。在一種實施方案中，患者具有大於約1.5×ULN的ALP水準。在一種實施方案中，患者具有大於約2×ULN的ALP水準。在一種實施方案中，患者具有大於約5×ULN的ALP水準。在一種實施方案中，患者具有大於約10×ULN的ALP水準。在一種實施方案中，患者具有大於約15×ULN的ALP水準。
在另一個實例中，評估、監測、測量或檢測的肝生物標誌物可以是膽紅素。膽紅素水準可以是ULN的量度。在一種實施方案中，患者在治療前可以具有以下的膽紅素水準：至少1.1×ULN至至少20×ULN；至少1.1×ULN至至少15×ULN；至少1.1×ULN至至少12×ULN；至少1.1×ULN至至少10×ULN；至少1.1×ULN至至少8×ULN；至少1.1×ULN至至少6×ULN；至少1.1×ULN至至少5×ULN；至少1.1×ULN至至少4×ULN；至少1.1×ULN至至少3×ULN；或至少1.1×ULN至至少2×ULN。
患者在本文描述的治療前可以具有以下的膽紅素水準：約1.5×ULN至約20×ULN；約1.5×ULN至約15×ULN；1.5×ULN至約10 ULN；約1.5×ULN至約5×ULN；或約1.5×ULN至約3×ULN。在另一個實例中，患者在本文描述的治療前可以具有以下的膽紅素水準：約2×ULN至約20×ULN；約2×ULN至約15×ULN；2×ULN至約10 ULN；約2×ULN至約5×ULN；或約2×ULN至約3×ULN。在另一個實例中，患者在本文描述的治療前可以具有以下的膽紅素水準：大於約2×ULN至大於約20×ULN；大於約2×ULN至大於約15×ULN；大於約2×ULN至大於約10 ULN；大於約2×ULN至大於約5×ULN；或大於約2×ULN至大於約3×ULN。
患者在治療前可以具有以下的本文描述的治療前的膽紅素水準：約1.5×ULN、約2×ULN、約3×ULN、約4×ULN、約5×ULN、約8×ULN、約10×ULN、約15×ULN或約20×ULN。患者在治療前可以具有以下的本文描述的治療前的膽紅素水準：大於約1.5×ULN、大於約2×ULN、大於約3×ULN、大於約4×ULN、大於約5×ULN、大於約8×ULN、大於約10×ULN、大於約15×ULN或大於約20×ULN。在一種實施方案中，患者具有大於約2×ULN的膽紅素水準。在一種實施方案中，患者具有大於約5×ULN的膽紅素水準。在一種實施方案中，患者具有大於約10×ULN的膽紅素水準。在一種實施方案中，患者具有大於約15×ULN的膽紅素水準。在一種實施方案中，患者具有小於約2×ULN的膽紅素水準。在一種實施方案中，患者具有小於約5×ULN的膽紅素水準。在一種實施方案中，患者具有小於約10×ULN的膽紅素水準。在一種實施方案中，患者具有小於約15×ULN的膽紅素水準。 在一些情況下，評估、監測、測量或檢測ALP和膽紅素以評估、監測、測量或以其他方式檢測用本文描述的奧貝膽酸組合物治療期間的肝功能或肝功能的變化可以是有用的。在某些情況下，患者具有如上文提供的ALP水準(例如，約1.5×ULN至約10×ULN)和如上文提供的膽紅素水準(例如，小於約5×ULN)。在一種實施方案中，患者具有約1.5×ULN至約10×ULN之間的ALP水準和小於約2×ULN的膽紅素水準。
用本文描述的奧貝膽酸組合物治療可以降低本文描述的患者中的ALP和/或膽紅素的水準。例如，用本文描述的奧貝膽酸組合物治療本文描述的疾病或狀況可以將ALP水準降低2%、4%、5%、6%、8%%、9%、10%、12%、15%、18%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、92%、94%、96%、97%、98%、99%、99.2%、99.4%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%。在另一個實例中，ALP的水準可以降低至少100%、至少125%、至少150%、至少175%、至少200%、至少225%、至少250%或至少300%。
在另一個實例中，ALP的水準可以降低約5%至約50%；約10%至約55%；約10%至約45%；約10%至約40%；約10%至約33%，約10%至約30%；約15%至約30%；約15%至約25%；約20%至約50%，約20%至約40%；約20%至約35%；約20%至約30%；20%至約27%；或約20%至約27%。在另一個實例中，ALP的水準可以降低至少50%。ALP的水準可以降低至少40%。ALP的水準可以降低至少35%。ALP的水準可以降低至少30%。ALP的水準可以降低至少27%。ALP的水準可以降低至少25%。ALP的水準可以降低至少20%。
ALP水準的降低可以用ULN的倍數變化來表示。例如，用本文描述的奧貝膽酸治療可以將本文描述的患者的ALP水準降低至小於約5×ULN；小於約4×ULN、小於約3×ULN、小於約2×ULN、小於約1.7×ULN、小於約1.5×ULN、小於約1.25×ULN或小於約1×ULN。
在另一個實例中，ALP水準與基線值相比降低了至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40或50倍。例如，用本文描述的奧貝膽酸組合物治療後的ALP水準與基線值相比可以降低1倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8或2倍，包括其中的中間值。在另一個實例中，ALP水準與基線值相比可以降低2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8或3倍，包括其中的中間值。在另一個實例中，ALP水準與基線值相比可以降低3倍、4或5倍，包括其中的中間值。在另一個實例中，ALP水準與基線值相比可以降低5倍、7倍、9或10倍，包括其中的中間值。在另一個實例中，ALP水準與基線值相比可以降低10倍、12倍、15或20倍，包括其中的中間值。
用本文描述的奧貝膽酸組合物治療本文描述的疾病或狀況可以將膽紅素的水準降低2%、4%、5%、6%、8%%、9%、10%、12%、15%、18%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、88%、90%、92%、94%、96%、97%、98%、99%、99.2%、99.4%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%。在另一個實例中，膽紅素的水準可以降低至少100%、至少125%、至少150%、至少175%、至少200%、至少225%、至少250%或至少300%。
在另一個實例中，膽紅素的水準可以降低約5%至約50%；約10%至約55%；約10%至約45%；約10%至約40%；約10%至約33%，約10%至約30%；約15%至約30%；約15%至約25%；約20%至約50%，約20%至約40%；約20%至約35%；約20%至約30%；約20%至約27%；或約20%至約27%。在另一個實例中，膽紅素的水準可以降低至少50%。膽紅素的水準可以降低至少40%。膽紅素的水準可以降低至少35%。膽紅素的水準可以降低至少30%。膽紅素的水準可以降低至少27%。膽紅素的水準可以降低至少25%。膽紅素的水準可以降低至少20%。
膽紅素水準的降低可以用ULN的倍數變化來表示。例如，用本文描述的奧貝膽酸治療可以將本文描述的患者的膽紅素水準降低至小於約5×ULN；小於約4×ULN、小於約3×ULN、小於約2×ULN、小於約1.7×ULN、小於約1.5×ULN、小於約1.25×ULN或小於約1×ULN。
在另一個實例中，膽紅素水準與基線值相比降低了至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40或50倍。例如，用本文描述的奧貝膽酸組合物治療後的膽紅素水準與基線值相比可以降低1倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8或2倍，包括其中的中間值。在另一個實例中，膽紅素水準與基線值相比可以降低2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8或3倍，包括其中的中間值。在另一個實例中，膽紅素水準與基線值相比可以降低3倍、4或5倍，包括其中的中間值。在另一個實例中，膽紅素水準與基線值相比可以降低5倍、7倍、9或10倍，包括其中的中間值。在另一個實例中，膽紅素水準與基線值相比可以降低10倍、12倍、15或20倍，包括其中的中間值。
在另一種實施方案中，一種或更多種生物標誌物可以將正在進行或將進行用本文描述的奧貝膽酸組合物治療的患者群體分層。例如，NASH患者可以以肝硬化的風險分層。
在又另一種實施方案中，可用於檢測的肝生物標誌物可以包括代謝物和膽酸。例如，評估、監測、測量或以其他方式檢測奧貝膽酸的甘氨酸和牛磺酸綴合物的水準可用於測量本文描述的治療方案的效力。例如，評估、監測、測量或以其他方式檢測膽酸包括膽酸、鵝去氧膽酸、去氧膽酸、石膽酸和熊去氧膽酸，包括其甘氨酸和牛磺酸綴合物的水準或檢測其血漿水準，以及任選地將水準與對照比較，可用於測量本文描述的治療方案的效力。
在仍然其他實施方案中，計算AST對血小板指數(APRI)可用於評估、監測、測量或以其他方式檢測肝功能(包括其變化)。本文描述的奧貝膽酸組合物可以降低本文描述的患者的APRI。在某些情況下，監測或測量APRI可以被用於確定用本文描述的奧貝膽酸組合物治療的效力。在一些實施方案中，在施用本文描述的奧貝膽酸組合物之後，在患者(例如，NASH患者)中觀察到APRI的降低。例如，在用奧貝膽酸治療的患者中，APRI相對於劑量施用前測量的基線水準可以降低約5%至約50%。降低可以為最多約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。
本文還提供了一種藉由在滴定時間段內施用起始劑量的本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療有相應需要的患者中的NAFLD或NASH的方法。方法包括在該滴定時間段間之前、期間和之後藉由計算該患者的APRI評分；或藉由測量選自以下的一種或更多種肝生物標誌物的水準來評估患者的肝功能：ALP、膽紅素、AST、ALT、甘氨酸綴合的奧貝膽酸、牛磺酸綴合的奧貝膽酸、膽酸、膽酸甘氨酸綴合物或膽酸牛磺酸綴合物，其中APRI評分與對照相比降低或一種或更多種肝生物標誌物的水準與對照相比降低指示肝功能未受損。方法還包括藉由對一種或更多種不良作用(如果存在)的嚴重程度分級來評估患者對起始劑量的耐受性，並且施用調整的劑量的奧貝膽酸組合物，其中調整的劑量包括等於或大於起始劑量的量。
起始劑量、調整的劑量和滴定時間段如下文描述的。例如，起始劑量可以是約1 mg至約50 mg、約1 mg至約40 mg、約1 mg至約30 mg、約1 mg至約25 mg、約1 mg至約20 mg、約1 mg至約10 mg、約1 mg至約5 mg、約2 mg至約50 mg、約2 mg至約40 mg、約2 mg至約30 mg、約2 mg至約25 mg、約2 mg至約20 mg、約2 mg至約10 mg、約2 mg至約5 mg、約3 mg至約50 mg、約3 mg至約40 mg、約3 mg至約30 mg、約3 mg至約25 mg、約3 mg至約20 mg、約3 mg至約10 mg、約3 mg至約5 mg、約4 mg至約50 mg、約4 mg至約40 mg、約4 mg至約30 mg、約4 mg至約25 mg、約4 mg至約20 mg、約4 mg至約10 mg、約4 mg至約5 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約40 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約25 mg、約5 mg至約20 mg或約5 mg至約10 mg。例如，起始劑量可以是約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg。例如，調整的劑量可以是約1 mg至約50 mg、約1 mg至約40 mg、約1 mg至約30 mg、約1 mg至約25 mg、約1 mg至約20 mg、約1 mg至約10 mg、約1 mg至約5 mg、約2 mg至約50 mg、約2 mg至約40 mg、約2 mg至約30 mg、約2 mg至約25 mg、約2 mg至約20 mg、約2 mg至約10 mg、約2 mg至約5 mg、約3 mg至約50 mg、約3 mg至約40 mg、約3 mg至約30 mg、約3 mg至約25 mg、約3 mg至約20 mg、約3 mg至約10 mg、約3 mg至約5 mg、約4 mg至約50 mg、約4 mg至約40 mg、約4 mg至約30 mg、約4 mg至約25 mg、約4 mg至約20 mg、約4 mg至約10 mg、約4 mg至約5 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約40 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約25 mg、約5 mg至約20 mg或約5 mg至約10 mg。例如，調整的劑量可以是約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg。例如，滴定時間段可以是約1個月至約6個月的時間，例如1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月。
本文還提供了藉由施用有效量的上文描述的奧貝膽酸組合物來降低或消除肝移植的排斥失敗的方法。在某些情況下，施用本文描述的奧貝膽酸組合物降低ALP和/或膽紅素的表達或水準。在一種實施方案中，施用本文描述的奧貝膽酸組合物降低ALP和膽紅素水準，從而降低移植併發症或排斥。
在一個方面，奧貝膽酸可以主要經由FXR激動作用介導其作用，其中從腸上皮細胞(回應於FXR激動劑)釋放到門迴圈中的FGF-19下調肝中的內源膽酸合成。本揭露內容包括一種藉由例如測量FGF-19向用OCA施用的患者的血流或迴圈中的釋放來測量FXR激動劑活性的方法。FGF-19的水準可以藉由本領域已知的方法諸如本文描述的那些方法測量。
奧貝膽酸施用可以引起FGF-19的水準的顯著和劑量依賴性增加，並且在一些實施方案中，引起內源的膽酸和C4 (膽酸前體)的水準的減少。在一些實施方案中，在劑量施用後的第3個月、第6個月和第12個月，可以觀察到FGF-19水準從基線的顯著增加。在一些實例中，FGF-19水準可以從約5%增加至約200%。在具體實施方案中，水準可以增加約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。
在一些實施方案中，使用利用酶聯免疫吸附測定(ELISA)方法的合格的方法和經驗證的方法來確定FXR活化的標誌物FGF-19的血漿水準。FGF-19的血漿濃度可以在劑量前和施用劑量後定量。
在一些實例中，對FGF-19特異性的單克隆抗體被預包被在微孔板上。將標準物、品質對照和樣品移液至孔中，並且任何存在的FGF-19被固定化的抗體結合。在洗滌掉任何未結合的物質後，將對FGF-19特異性的酶聯多克隆抗體添加至孔。在洗滌以去除任何未結合的抗體-酶試劑之後，將底物溶液添加至孔，並且與初始步驟中結合的FGF-19的量成比例地顯色。停止顯色並且測量顏色的強度。使用標準曲線、品質對照和樣品的100μl等分試樣，對於FGF-19，方法的校準範圍為15.625 pg/ml至1000 pg/ml。在一些實施方案中，不使用最低要求稀釋。在其他實施方案中，樣品可以經受3×最低要求稀釋。
在本揭露內容的另一方面是一種藉由施用有效量的如本文描述的奧貝膽酸組合物來治療實體腫瘤癌症的方法。在另一方面，這樣的方法包括藉由施用如本文描述的奧貝膽酸組合物來治療肝癌。肝癌包括肝細胞癌(HCC)和膽管癌(bile duct cancer，cholangiocarcinoma)。HCC的風險因素包括具有B型或C型肝炎的慢性感染和肝硬化。在一種實施方案中是一種藉由施用有效量的如本文描述的奧貝膽酸組合物來治療HCC的方法。在一種實施方案中是一種藉由施用有效量的如本文描述的奧貝膽酸組合物來治療結腸直腸癌的方法。在另一種實施方案中是一種藉由施用有效量的如本文描述的奧貝膽酸組合物來治療胃癌的方法。在另一種實施方案中是一種藉由施用有效量的如本文描述的奧貝膽酸組合物來治療肝癌的方法。在仍然另一種實施方案中，是一種藉由施用有效量的如本文描述的奧貝膽酸組合物來治療腎癌的方法。在仍然另一種實施方案中，是一種藉由施用有效量的如本文描述的奧貝膽酸組合物來治療胰腺癌的方法。應當理解，本文描述的癌症的治療可以藉由施用有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物與一種或更多種抗癌劑諸如本文描述的那些抗癌劑組合來進行。在一些實施方案中，施用的有效量是如本文描述的起始劑量。
在另一方面，本揭露內容還提供了一種用於抑制或逆轉纖維化的方法，該方法包括向有相應需要的受試者施用治療有效量的本揭露內容的組合物。
在一種實施方案中，受試者患有選自由以下組成的組的狀況：癌症，諸如，例如，如本文描述的癌症，包括原發性肝癌和膽管癌、轉移性癌症，敗血症，慢性全腸胃外營養、囊性纖維化和肉芽腫性肝病。在實施方案中，待抑制的纖維化出現在其中表達FXR的器官中。
在一種實施方案中，纖維化選自由肝纖維化、腎纖維化和腸纖維化組成的組。
在一種實施方案中，受試者具有與選自由以下組成的組的疾病相關的肝纖維化：B型肝炎；C型肝炎；寄生蟲性肝病；移植後細菌、病毒和真菌感染；酒精性肝病(ALD)；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；由甲氨喋呤(methotrexate)、異煙肼(isoniazid)、酚丁(oxyphenistatin)、甲基多巴(methyldopa)、氯丙嗪(chlorpromazine)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)或胺碘酮(amiodarone)引起的肝病；自身免疫肝炎；結節病；Wilson病；血色病；Gaucher病；III型、IV型、VI型、IX型和X型糖原儲存疾病；α1 -抗胰蛋白酶缺陷；Zellweger綜合徵；酪氨酸血症；果糖血症；半乳糖血症；與Budd-Chiari綜合徵、靜脈閉塞性疾病或門靜脈血栓形成相關的血管紊亂；和先天性肝纖維化。
在另一種實施方案中，受試者具有與選自由以下組成的組的疾病相關的腸纖維化：克羅恩病、潰瘍性結腸炎、輻射後結腸炎和顯微鏡結腸炎。
在另一種實施方案中，受試者具有與選自由以下組成的組的疾病相關的腎纖維化：糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、慢性腎小球腎炎、慢性移植性腎小球病、慢性間質性腎炎和多囊腎疾病。
在另一方面，本揭露內容還提供了一種用於治療或預防與升高的脂質水準相關的所有形式的狀況的方法。在一種實施方案中，狀況是高脂血症，其中它與選自非酒精誘導的脂肪性肝炎；以及與B型肝炎、C型肝炎或酒精相關的慢性肝病的狀況相關。在另一種實施方案中，本揭露內容提供了一種用於治療或預防高脂血症的方法，其中高脂血症是具有或不具有遺傳組分的原發性高脂血症，或與冠狀動脈疾病、腦血管動脈疾病、外周血管疾病、主動脈動脈瘤或頸動脈粥樣硬化相關的高脂血症。
在一方面，本揭露內容提供了一種用於治療或預防由B型肝炎、C型肝炎或由酒精引起的慢性肝炎的方法。
在一方面，本揭露內容提供了一種用於治療或預防與高脂血症相關的其他動脈紊亂的方法。在一方面，本揭露內容提供了一種用於治療或預防高甘油三酯血症的方法。
用FXR激動劑的療法可能產生多種副作用，其中之一是瘙癢。瘙癢(pruritus)或瘙癢(itch)被定義為皮膚的令人不愉快感覺，引起抓撓的衝動。這是許多皮膚病的特徵並且是一些全身性疾病的不常見病徵。瘙癢可以是局部的或全身的，並且可以以急性或慢性狀況發生。持續多於6週的瘙癢被稱為慢性瘙癢。瘙癢可以是難治的和無法承受的，也是診斷和治療的挑戰。
本揭露內容的組合物的優點之一包括在用組合物並且根據本揭露內容的方法治療的受試者中，瘙癢的發生率和/或嚴重程度減少。
在一種實施方案中，在用本揭露內容的組合物治療的受試者中，瘙癢的發生率減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在另外的實施方案中，在用本揭露內容的組合物治療的受試者中，瘙癢的發生率減少至少20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在另外的實施方案中，在治療開始後的第一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月期間，用本揭露內容的組合物治療的受試者中瘙癢的發生率減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在另外的實施方案中，在治療開始後的第一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月期間，用本揭露內容的組合物治療的受試者中瘙癢的發生率減少至少20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
在一種實施方案中，在用本揭露內容的組合物治療的受試者中，瘙癢的嚴重程度減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在另外的實施方案中，在用本揭露內容的組合物治療的受試者中，瘙癢的嚴重程度減少至少20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在一種另外的實施方案中，在治療開始後的第一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月期間，用本揭露內容的組合物治療的受試者中瘙癢的嚴重程度減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在另外的實施方案中，在治療開始後的第一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月期間，用本揭露內容的組合物治療的受試者中瘙癢的嚴重程度減少至少20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
本文描述的奧貝膽酸組合物可以以以下的量施用至患者：約1 mg至約50 mg之間；約1 mg至約40 mg之間；約1 mg至約30 mg之間；約1 mg至約25 mg之間；約1 mg至約20 mg之間；約1 mg至約10 mg之間；或約1 mg至約5 mg之間。在一種實施方案中，奧貝膽酸組合物可以以以下的量施用至患者：約5 mg至約50 mg；約5 mg至約40 mg；約5 mg至約30 mg；約5 mg至約25 mg；約5 mg至約20 mg；或約5 mg至約10 mg。在其他情況下，奧貝膽酸組合物可以以約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg的量施用。在仍然其他情況下，本文描述的奧貝膽酸組合物可以以約5 mg、約10 mg、約15 mg、約25 mg或約50 mg的量施用。例如，本文描述的奧貝膽酸組合物的有效量可以是約5 mg、約10 mg、約25 mg或約50 mg。在另一個實例中，本文描述的奧貝膽酸組合物的起始劑量的量可以是約5 mg、約10 mg、約25 mg或約50 mg。在另一種實例中，本文描述的奧貝膽酸組合物的調整的劑量或再調整的劑量的量可以是約5 mg、約10 mg、約25 mg或約50 mg。應當理解，如施用至本文描述的患者的本文描述的奧貝膽酸組合物的量是指組合物中奧貝膽酸的量。
如上文提供的奧貝膽酸組合物的量可以是指如本文描述的有效量。在某些實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的有效量可以是5 mg。在另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的有效量可以是10 mg。在仍然另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的有效量可以是25 mg。在又另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的有效量可以是50 mg。
如上文提供的奧貝膽酸組合物的量可以任選地指在如本文描述的滴定時間段期間施用的起始劑量。在某些實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的起始劑量可以是5 mg。在另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的起始劑量可以是10 mg。在仍然另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的起始劑量可以是25 mg。在又另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的起始劑量可以是50 mg。
如上文提供的奧貝膽酸組合物的量可以是指在如本文描述的滴定時間段之後施用的調整的劑量。在某些實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的調整的劑量可以是5 mg。在另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的調整的劑量可以是10 mg。在仍然另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的調整的劑量可以是25 mg。在又另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的調整的劑量可以是50 mg。
如上文提供的奧貝膽酸組合物的量可以是指在如本文描述的滴定時間段之後施用的再調整的劑量。在某些實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的再調整的劑量可以是5 mg。在另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的再調整的劑量可以是10 mg。在仍然另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的再調整的劑量可以是25 mg。在又另一種實施方案中，施用至本文描述的患者的奧貝膽酸組合物的再調整的劑量可以是50 mg。
雖然奧貝膽酸可能不進行任何配製而直接施用，但奧貝膽酸通常以包含藥學上可接受的賦形劑和奧貝膽酸的藥物製劑的形式施用。這些製劑可以藉由多種途徑施用，包括口服、含服、直腸、鼻內、透皮、皮下、靜脈內、肌肉內和鼻內。本文在標題為“口服製劑和施用”的章節下進一步描述了奧貝膽酸的口服製劑。
在一種實施方案中，可以透皮施用奧貝膽酸。為了透皮施用，需要透皮遞送裝置(“貼劑”)。這樣的透皮貼劑可以被用於以控制的量提供本揭露內容的化合物的連續或不連續輸注。用於遞送藥劑的透皮貼劑的構建和使用是本領域熟知的。參見，例如美國專利第5,023,252號。這樣的貼劑可以被構建用於藥劑的連續、脈衝、或按需遞送。
適用於可注射使用的藥物組合物包括無菌水性溶液(在水溶性的情況下)或分散液和用於臨時製備無菌可注射溶液或分散物的無菌粉末。對於靜脈內施用，合適的載體包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EM™ (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組合物必須是無菌的，並且應當是流動的達到易於注射的程度。它必須在製備和儲存的條件下是穩定的，並且必須防止微生物諸如細菌和真菌的污染作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等）及其合適的混合物的溶劑或分散介質。適當的流動性可以例如，藉由使用包衣諸如卵磷脂、藉由在分散物的情況下維持要求的粒徑以及藉由使用表面活性劑來維持。防止微生物的作用可以藉由多種抗細菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等達到。在許多情況下，將較佳在組合物中包含等滲劑，例如糖、多元醇諸如甘露醇、山梨醇、氯化鈉。可注射組合物的延長的吸收可以由在組合物中包含延遲吸收的劑例如單硬脂酸鋁和明膠引起。
無菌可注射溶液可以藉由以下來製備：將活性化合物奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒以所需量根據需要與本文列舉的成分中的一種或組合一起摻入合適的溶劑中，隨後過濾滅菌。通常地，分散物藉由將奧貝膽酸摻入到包含基礎分散介質和來自上文列舉的那些的需要的其他成分的無菌媒介物中來製備。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥，其產生奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒加來自其先前無菌過濾的溶液的任何另外的期望成分的粉末。
口服施用本文描述的奧貝膽酸組合物可以是有用的。口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用的藥學上可接受的載體。它們可以被封裝進明膠膠囊中或被壓制成片劑。出於口服治療施用的目的，活性化合物奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒可以與賦形劑混合並且以片劑、錠劑或膠囊的形式使用。口服組合物還可以使用用於作為漱口水使用的流體載體來製備，其中流體載體中的奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒被口服應用並且被漱口(swish)且咳出或吞咽。可以包括藥學上相容的黏合劑和/或輔助物質作為組合物的一部分。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可以包含任何以下成分或具有相似性質的化合物：黏合劑諸如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如羥基乙酸澱粉鈉、澱粉或乳糖，稀釋劑諸如微晶纖維素，崩解劑諸如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或調味劑諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
為了藉由吸入施用，奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒以氣溶膠噴霧的形式從包含合適的推進劑例如氣體諸如二氧化碳的加壓容器或分散器、或噴霧器中遞送。
全身施用也可以藉由經黏膜或透皮手段。對於經黏膜或透皮施用，在製劑中使用適於待透過的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑通常是本領域已知的，並且包括例如，對於經黏膜施用，去垢劑、膽鹽和夫西地酸(fusidic acid)衍生物。經黏膜施用可以藉由使用鼻噴霧或栓劑來完成。對於透皮施用，奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒可以被配製成本領域通常已知的軟膏、油膏(salve)、凝膠或霜劑。
奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒可以用將保護化合物免受從身體快速消除的藥學上可接受的載體製備，諸如控釋製劑，包括植入物和微囊化遞送系統。可以使用生物可降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。用於製備這樣的製劑的方法對本領域技術人員而言將是明顯的。材料還可以從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals, Inc商業購得。脂質體懸浮液(包括具有針對病毒抗原的單克隆抗體的靶向感染的細胞的脂質體)也可以被用作藥學上可接受的載體。這些可以根據本領域技術人員已知的方法，例如，如美國專利第4,522,811號中描述的進行製備。
為了容易施用和劑量的一致性，以劑量單位形式配製口服或腸胃外組合物是特別有益的。如本文使用的劑量單位形式是指適於作為用於待治療的受試者的單一劑量的物理上分散的單位；每個單位包含與所需藥物載體締合的、經計算以產生期望的治療作用的預先確定的量的奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒。用於本揭露內容的劑量單位形式的規格將由以下決定並且直接取決於以下：奧貝膽酸或奧貝膽酸顆粒的獨特特徵和待達到的特定治療作用。
在本揭露內容的一種實施方案中，提供了一種藥物製劑，該藥物製劑呈適於含服和/或舌下或鼻內施用的製劑，至少包含如上文描述的奧貝膽酸。該實施方案提供了以避免胃併發症諸如藉由胃系統和/或藉由肝的首過代謝的方式施用的奧貝膽酸。這種施用途徑也可以降低吸收時間，提供更快的治療益處的發生。本揭露內容的化合物可以提供特別有利的溶解性譜以促進舌下/含服製劑。由於製劑與表面區域接觸的相對短的持續時間，這樣的製劑通常需要相對高濃度的活性成分以將足夠量的活性成分遞送至舌下/口腔黏膜的有限表面區域，以允許活性成分的吸收。因此，奧貝膽酸的非常高的活性，與其高溶解性組合，促進其用於舌下/含服製劑的適合性。
較佳地，奧貝膽酸被配製成單位劑型，每個劑量包含從約0.05 mg至約1500 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約100 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約1 mg至約100 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約50 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約30 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約20 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約0.5 mg至約30 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.5 mg至約25 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約1 mg至約25 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約4 mg至約26 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約5 mg至約25 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約2 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約1 mg至約2 mg。在一種實施方案中，製劑包含約1.2 mg至約1.8 mg。在一種實施方案中，製劑包含約1.3 mg至約1.7 mg。在一種實施方案中，製劑包含約1.5 mg。在一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約0.5 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.08 mg至約0.8 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約0.1 mg至約0.5 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.25 mg。
奧貝膽酸通常在寬劑量範圍內有效。例如，每天的劑量通常落在約0.0001 mg/kg體重至約30 mg/kg體重的範圍內。在成年人類的治療中，特別較佳呈單劑量或分次劑量的約0.1 mg/kg/天至約15 mg/kg/天的範圍。在一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約1500 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約100 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約1 mg至約100 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約50 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約30 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約20 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約10 mg。
在一種實施方案中，製劑包含約3 mg至約30 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約25 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約4 mg至約25 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約5 mg至約25 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約5 mg至約10 mg。在一種實施方案中，製劑包含約1 mg至約2 mg。在一種實施方案中，製劑包含約1.2 mg至約1.8 mg。在一種實施方案中，製劑包含約1.3 mg至約1.7 mg。在一種實施方案中，製劑包含約0.05 mg至約0.5 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約0.08 mg至約0.8 mg。在又另一種實施方案中，製劑包含約0.1 mg至約0.5 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約25 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約10 mg。在一種實施方案中，製劑包含約5 mg。在另一種實施方案中，製劑包含約1 mg。然而，將理解，實際施用的奧貝膽酸的量將由醫師根據相關情況來確定，包括待治療的狀況、選擇的施用途徑、施用的奧貝膽酸的形式、個體患者的年齡、體重和應答以及患者的症狀的嚴重程度，並且因此上文的劑量範圍不預期以任何方式限制本揭露內容的範圍。在一些情況下，低於上述範圍的下限值的劑量水準可以是綽綽有餘的，而在其他情況下，可以使用還更大的劑量而不引起任何有害副作用，只要將這樣更大的劑量首先分成若干較小劑量用於在一整天中施用。
本文描述的奧貝膽酸組合物可以根據給藥方案施用。給藥方案是指以本文描述的一種或更多種量連續和間歇施用本文描述的奧貝膽酸組合物。因此，在某些情況下，給藥方案可以包括持續如本文列出的任何天數、週數、月數或年數連續施用本文描述的奧貝膽酸組合物。在其他情況下，給藥方案可以包括間歇地施用本文描述的奧貝膽酸組合物，其中，例如，施用組合物一個時間段，隨後是其中不施用奧貝膽酸組合物的休止時間段或停止時間段。
可用於本文描述的治療的方法的奧貝膽酸組合物包括每天一次(QD)、每隔一天一次(Q2D)、每週一次(QW)、每週兩次(BID)、每週三次(TIW)、每月一次(QM)或每月兩次(Q2M)施用這樣的組合物。在一種實施方案中，本文描述的奧貝膽酸組合物被QD施用。因此，有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物可以QD施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的起始劑量可以在本文描述的滴定時間段的過程期間QD施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的調整的劑量可以QD施用以治療本文描述的疾病或狀況。
在另一種實施方案中，本文描述的奧貝膽酸組合物被Q2D施用。有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物可以Q2D施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的起始劑量可以在本文描述的滴定時間段的過程期間Q2D施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的調整的劑量可以Q2D施用以治療本文描述的疾病或狀況。
在另一種實施方案中，本文描述了QW施用的奧貝膽酸組合物。有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物可以QW施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的起始劑量可以在本文描述的滴定時間段的過程期間QW施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的調整的劑量可以QW施用以治療本文描述的疾病或狀況。
在另一種實施方案中，本文描述了BID施用的奧貝膽酸組合物。有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物可以BID施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的起始劑量可以在本文描述的滴定時間段的過程期間BID施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的調整的劑量可以BID施用以治療本文描述的疾病或狀況。
在另一種實施方案中，本文描述了TIW施用的奧貝膽酸組合物。有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物可以TIW施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的起始劑量可以在本文描述的滴定時間段的過程期間TIW施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的調整的劑量可以TIW施用以治療本文描述的疾病或狀況。
在另一種實施方案中，本文描述了QM施用的奧貝膽酸組合物。有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物可以QM施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的起始劑量可以在本文描述的滴定時間段的過程期間QM施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的調整的劑量可以QM施用以治療本文描述的疾病或狀況。
在另一種實施方案中，本文描述了Q2M施用的奧貝膽酸組合物。有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物可以Q2M施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的起始劑量可以在本文描述的滴定時間段的過程期間Q2M施用以治療本文描述的疾病或狀況。本文描述的調整的劑量可以Q2M施用以治療本文描述的疾病或狀況。
上文描述的實施方案包括以上文描述的量施用。例如，本文描述的奧貝膽酸組合物可以以上文提供的頻率以5 mg、10 mg、25 mg或50 mg的量施用。
可用於治療本文描述的疾病和狀況的本文描述的奧貝膽酸組合物的給藥方案可以包括滴定時間段。滴定時間段通常包括持續一個時間段的較低劑量的本文描述的奧貝膽酸組合物。在某些情況下，並且不受任何特定理論的束縛，使用本文描述的滴定時間段施用可以減少或消除副作用的發作。在其他情況下，並且不受任何特定理論的束縛，使用本文描述的滴定時間段施用可以允許在治療過程中對個體增加本文描述的奧貝膽酸組合物的劑量。
滴定時間段可以是以下時間段：約1個月至約24個月；約1個月至約21個月；約1個月至約18個月；約1個月至約15個月；約1個月至約12個月；約1個月至約9個月；約1個月至約6個月；或約1個月至約3個月。在另一種實施方案中，滴定時間段包括以下時間：約3個月至約24個月；約3個月至約21個月；約3個月至約18個月；約3個月至約15個月；約3個月至約12個月；或約3個月至約6個月。在仍然另一種實施方案中，滴定時間段包括以下時間：約6個月至約24個月；約6個月至約21個月；約6個月至約18個月；約6個月至約15個月；或約6個月至約12個月。在又另一種實施方案中，滴定時間段包括以下時間：約2個月至約4個月；約2個月至約7個月；約2個月至約8個月；約4個月至約8個月；約5個月至約7個月；或約5個月至約8個月。例如，滴定時間段可以是約1個月至約6個月。在另一個實例中，滴定時間段可以是約3個月至約6個月。
滴定時間段可以包括以下時間：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月、約18個月、約19個月、約20個月、約21個月、約22個月、約23個月或約24個月。在某些實施方案中，滴定時間段包括以下時間：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約12個月。在另一種實施方案中，滴定時間段包括以下時間：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月或約9個月。在另一種實施方案中，滴定時間段包括以下時間：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月或約6個月。在另一種實施方案中，滴定時間段包括約1個月、約2個月或約3個月的時間。例如，滴定時間段可以是約1個月。在另一個實例中，滴定時間段可以是約2個月。在另一個實例中，滴定時間段可以是約3個月。在仍然另一個實例中，滴定時間段可以是約4個月。在又另一個實例中，滴定時間段可以是約5個月。在另一個實例中，滴定時間段可以是約6個月。在一個實例中，滴定時間段是3個月或6個月。在另一個實例中，滴定時間段可以是約7個月。在另一個實例中，滴定時間段可以是約8個月。在另一個實例中，滴定時間段可以是約9個月。
如上文提供的，任選地在滴定時間段中施用的本文描述的奧貝膽酸組合物的量與如本文描述的調整的量相比可以降低。因此，本文提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，NASH或代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的起始劑量小於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量。本文仍然還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，NASH或代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的起始劑量小於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於調整的劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)大於起始劑量的施用頻率。本文仍然還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，伴有纖維化的NASH或由於NASH引起的代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的起始劑量小於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於調整的劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)小於起始劑量的施用頻率。調整的劑量(或任何再調整的劑量)的增加可以在如本文描述地評估、監測或測量患者的肝功能後進行，其中肝功能被認為未受損。
在實施方案中，當ALP的水準與如本文描述的對照相比大約相等或不降低時，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在實施方案中，當膽紅素的水準與如本文描述的對照相比大約相等或不降低時，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在實施方案中，當ALP和膽紅素的水準與如本文描述的對照相比大約相等或不降低時，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在某些情況下，其中本文描述的患者對起始劑量的量耐受，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在某些實施方案中，起始劑量可以是5 mg。在某些實施方案中，起始劑量是10 mg。在某些實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量大於5 mg(例如，約6 mg至約50 mg)。在一種實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量是10 mg。在一種實施方案中，起始劑量是10 mg，並且調整的劑量是25 mg。
在實施方案中，當測量的DSI評分(使用HepQuant®測試，諸如HepQuant®-SHUNT測試測量的)與如本文描述的對照相比大約相等或不降低時，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在某些情況下，其中本文描述的患者對起始劑量的量耐受的，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在某些實施方案中，起始劑量可以是5 mg。在某些實施方案中，起始劑量是10 mg。在某些實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量大於5 mg(例如，約6 mg至約50 mg)。在一種實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量是10 mg。在一種實施方案中，起始劑量是10 mg，並且調整的劑量是25 mg。
本文還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，伴有纖維化的NASH或由於NASH引起的代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的起始劑量等於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量。本文還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，伴有纖維化的NASH或由於NASH引起的代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的起始劑量等於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於起始劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)與調整的劑量相同。本文仍然還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，NASH或代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的起始劑量等於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於調整的劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)大於起始劑量的施用頻率。本文仍然還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，NASH或代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的起始劑量等於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於調整的劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)小於起始劑量的施用頻率。調整的劑量(或任何再調整的劑量)可以等於起始劑量，其中如本文描述地評估、監測或測量患者的肝功能，其中肝功能被認為未受損。
在實施方案中，當ALP的水準與如本文描述的對照相比降低時，調整的劑量可以等於起始劑量。在實施方案中，當膽紅素的水準與如本文描述的對照相比降低時，調整的劑量可以等於起始劑量。在實施方案中，當ALP和膽紅素的水準與如本文描述的對照相比降低時，調整的劑量可以等於起始劑量。在某些情況下，其中本文描述的患者對起始劑量的量耐受或耐受不良(例如，具有本文描述的不良作用的發作)，調整的劑量可以等於起始劑量。在某些實施方案中，起始劑量可以是5 mg。在某些實施方案中，起始劑量是10 mg。在某些實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量是5 mg。在一種實施方案中，起始劑量是10 mg，並且調整的劑量是10 mg。起始劑量可以是10 mg，並且調整的劑量可以是25 mg。
在實施方案中，當測量的DSI評分(使用HepQuant®測試，諸如HepQuant®-SHUNT測試測量的)與如本文描述的對照相比降低時，調整的劑量可以等於起始劑量。在某些情況下，其中本文描述的患者對起始劑量的量耐受或耐受不良(例如，具有本文描述的不良作用的發作)，調整的劑量可以等於起始劑量。在某些實施方案中，起始劑量可以是5 mg。在某些實施方案中，起始劑量是10 mg。在某些實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量是5 mg。在一種實施方案中，起始劑量是10 mg，並且調整的劑量是10 mg。
本文還提供了任選地包括上文的方案中提供的起始劑量和調整的劑量的治療方案，其中調整的劑量在治療過程期間進一步降低。在某些情況下，調整的劑量降低至具有減少的量的本文描述的奧貝膽酸組合物的新的再調整的劑量。在其他情況下，調整的劑量降低至具有相同量的本文描述的奧貝膽酸組合物但施用頻率減少(例如，從QD至Q2D或QW)的新的再調整劑量。在仍然其他情況下，調整的劑量被修改，使得再調整的劑量包括減少的量的本文描述的奧貝膽酸組合物，並且以與調整的劑量相比減少的頻率施用。
可用於治療本文描述的疾病和狀況的本文描述的奧貝膽酸組合物的給藥方案可以包括初始劑量和至少一個調整的劑量。初始劑量是初始給予受試者的奧貝膽酸的量。該初始劑量可以在初始時間段的過程中持續施用至受試者。
初始時間段可以是以下時間段：約1個月至約24個月；約1個月至約21個月；約1個月至約18個月；約1個月至約15個月；約1個月至約12個月；約1個月至約9個月；約1個月至約6個月；或約1個月至約3個月。在另一種實施方案中，初始時間段包括以下時間：約3個月至約24個月；約3個月至約21個月；約3個月至約18個月；約3個月至約15個月；約3個月至約12個月；約3個月至約6個月。在仍然另一種實施方案中，初始時間段包括以下時間：約6個月至約24個月；約6個月至約21個月；約6個月至約18個月；約6個月至約15個月；或約6個月至約12個月。在又另一種實施方案中，初始時間段包括以下時間：約2個月至約4個月；約2個月至約7個月；約2個月至約8個月；約4個月至約8個月；約5個月至約7個月；或約5個月至約8個月。例如，初始時間段可以是約1個月至約6個月。在另一個實例中，初始時間段可以是約3個月至約6個月。
初始時間段可以包括以下時間：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月、約18個月、約19個月、約20個月、約21個月、約22個月、約23個月或約24個月。在某些實施方案中，初始時間段包括以下時間：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約12個月。在另一種實施方案中，初始時間段包括以下時間：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月或約9個月。在另一種實施方案中，初始時間段包括以下時間：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月或約6個月。在另一種實施方案中，初始時間段包括約1個月、約2個月或約3個月的時間。例如，初始時間段可以是約1個月。在另一個實例中，初始時間段可以是約2個月。在另一個實例中，初始時間段可以是約3個月。在仍然另一個實例中，初始時間段可以是約4個月。在又另一個實例中，初始時間段可以是約5個月。在另一個實例中，初始時間段可以是約6個月。在一個實例中，初始時間段是3個月或6個月。在另一個實例中，初始時間段可以是約7個月。在另一個實例中，初始時間段可以是約8個月。在另一個實例中，初始時間段可以是約9個月。
在初始時間段的任何時間點，或可選地在初始時間段結束時，可以使用例如HepQuant®測試(例如HepQuant®測試)來測量受試者的肝功能。肝功能測試的結果可以被用於確定調整的劑量，即與初始劑量不同的劑量。在一個非限制性實例中，如果受試者的肝功能的測試揭示出初始劑量已經沒有效，則調整的劑量可以大於初始劑量。在另一個非限制性實例中，如果受試者的肝功能的測試揭示出用初始劑量的肝功能的改善，則調整的劑量可以小於初始劑量，因為患者需要較少的治療干預。
如上文提供的，任選地在初始時間段中施用的本文描述的奧貝膽酸組合物的量(初始劑量)與如本文描述的調整的量(調整的劑量)相比可以降低。因此，本文提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，伴有纖維化的NASH或由於NASH引起的代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的初始時間段期間施用的初始劑量小於在初始時間段後施用的調整的劑量的量。本文仍然還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，NASH或代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的初始時間段期間施用的初始劑量小於在初始時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於調整的劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)大於初始劑量的施用頻率。本文仍然還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，伴有纖維化的NASH或由於NASH引起的代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的初始時間段期間施用的初始劑量小於在初始時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於調整的劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)小於初始劑量的施用頻率。調整的劑量(或任何再調整的劑量)的增加可以在如本文描述地評估、監測或測量患者的肝功能後進行，其中肝功能被認為未受損。
在實施方案中，當ALP的水準與如本文描述的對照相比大約相等或不降低時，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在實施方案中，當膽紅素的水準與如本文描述的對照相比大約相等或不降低時，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在實施方案中，當ALP和膽紅素的水準與如本文描述的對照相比大約相等或不降低時，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在某些情況下，其中本文描述的患者對起始劑量的量耐受，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在某些實施方案中，起始劑量可以是5 mg。在某些實施方案中，起始劑量是10 mg。在某些實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量大於5 mg(例如，約6 mg至約50 mg)。在一種實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量是10 mg。在實施方案中，初始劑量是10 mg，並且調整的劑量是25 mg。
在實施方案中，當測量的DSI評分(使用HepQuant®測試，諸如HepQuant®-SHUNT測試測量的)與如本文描述的對照相比大約相等或不降低時，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在某些情況下，其中本文描述的患者對起始劑量的量耐受，調整的劑量與起始劑量相比可以增加。在某些實施方案中，起始劑量可以是5 mg。在某些實施方案中，起始劑量是10 mg。在某些實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量大於5 mg(例如，約6 mg至約50 mg)。在一種實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量是10 mg。在一種實施方案中，起始劑量是10 mg，並且調整的劑量是25 mg。
本文還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，伴有纖維化的NASH或由於NASH引起的代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的初始劑量等於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量。本文還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，伴有纖維化的NASH或由於NASH引起的代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的初始劑量等於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於初始劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)與調整的劑量相同。本文仍然還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，NASH或代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的初始劑量等於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於調整的劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)大於初始劑量的施用頻率。本文仍然還提供了包括施用本文描述的奧貝膽酸組合物用於治療本文描述的疾病或狀況(例如，NASH或代償的肝硬化)的治療方案，其中在上文描述的滴定時間段期間施用的初始劑量等於在滴定時間段後施用的調整的劑量的量，並且其中用於調整的劑量的施用頻率(例如，QD、Q2D或QW)小於初始劑量的施用頻率。調整的劑量(或任何再調整的劑量)可以等於初始劑量，其中如本文描述地評估、監測或測量患者的肝功能，其中肝功能被認為未受損。
在實施方案中，當ALP的水準與如本文描述的對照相比降低時，調整的劑量可以等於起始劑量。在實施方案中，當膽紅素的水準與如本文描述的對照相比降低時，調整的劑量可以等於起始劑量。在實施方案中，當ALP和膽紅素的水準與如本文描述的對照相比降低時，調整的劑量可以等於起始劑量。在某些情況下，其中本文描述的患者對起始劑量的量耐受或耐受不良(例如，具有本文描述的不良作用的發作)，調整的劑量可以等於起始劑量。在某些實施方案中，起始劑量可以是5 mg。在某些實施方案中，起始劑量是10 mg。在某些實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量是5 mg。在一種實施方案中，起始劑量是10 mg，並且調整的劑量是10 mg。在一種實施方案中，起始是25 mg，並且調整的劑量是25 mg。
在實施方案中，當測量的DSI評分(使用HepQuant®測試，諸如HepQuant®-SHUNT測試測量的)與如本文描述的對照相比降低時，調整的劑量可以等於起始劑量。在某些情況下，其中本文描述的患者對起始劑量的量耐受或耐受不良(例如，具有本文描述的不良作用的發作)，調整的劑量可以等於起始劑量。在某些實施方案中，起始劑量可以是5 mg。在某些實施方案中，起始劑量是10 mg。在某些實施方案中，起始劑量是5 mg，並且調整的劑量是5 mg。在一種實施方案中，起始劑量是10 mg，並且調整的劑量是10 mg。
本文還提供了任選地包括如上文的方案中提供的初始劑量和調整的劑量的治療方案，其中調整的劑量在治療過程期間進一步降低。在某些情況下，調整的劑量降低至具有減少的量的本文描述的奧貝膽酸組合物的新的再調整的劑量。在其他情況下，調整的劑量降低至具有相同量的本文描述的奧貝膽酸組合物但施用頻率減少(例如，從QD至Q2D或QW)的新的再調整劑量。在仍然其他情況下，調整的劑量被修改，使得與調整的劑量相比，再調整的劑量包括減少的量的本文描述的奧貝膽酸組合物，並且以減少的頻率施用。
本文描述的奧貝膽酸組合物可以施用任何天數、週數、月數或年數，包括無限期施用，只要劑量保持對患者有效並且患者對劑量(例如，如本文描述的調整的劑量或再調整的劑量)耐受。在某些情況下，本文描述的奧貝膽酸組合物被施用至本文描述的患者，直到失去效力，或直到發展不可接受的毒性或不期望的不良作用，諸如，例如本文描述的那些。本文描述的奧貝膽酸組合物的每日給藥可以取決於患者對劑量、組合物或施用頻率的耐受性。例如，每日給藥可以被施用至本文描述的患者，其中患者對每日劑量的量(例如，5 mg、10 mg、25 mg或50 mg)耐受。可選地或另外地，每日給藥可以被修改以增加或降低如上文提供的本文描述的奧貝膽酸組合物的量，其中患者分別對劑量耐受或不耐受。在某些實施方案中，調整的劑量(或任何再調整的劑量)的修改可以在如本文描述地評估、監測或測量患者的肝功能之後進行。在某些情況下，在肝功能未受損時，調整的劑量(或再調整的劑量)增加或維持(例如，等於起始劑量)。在其他情況下，當患者的肝功能受損時，調整的劑量(或再調整的劑量)減少或維持(例如，等於起始劑量)。
由於不可耐受性或發展一種或更多種不良作用諸如本文描述的那些，可以修改施用至本文描述的患者的本文描述的奧貝膽酸的量。例如，在一種情況下，施用至患者的本文描述的奧貝膽酸組合物的量可以從QD劑量改變為Q2D劑量。在某些實施方案中，在發展本文描述的不良作用(例如，嚴重瘙癢)後，本文描述的奧貝膽酸的劑量從QD劑量修改為Q2D劑量。在一種實例中，以5 mg QD施用本文描述的奧貝膽酸組合物可以被修改為5 mg Q2D劑量。這樣的修改可以降低或消除不期望的副作用，同時維持期望的效力。在另一種實例中，以10 mg QD施用本文描述的奧貝膽酸組合物可以降低至5 mg QD。應當理解，本文描述的示例性給藥方案可以被組合。例如，在不期望的不良作用仍然存在時，本文描述的奧貝膽酸組合物從10 mg至5 mg QD降低的劑量可以進一步降低至5 mg Q2D劑量。在仍然另一種實例中，奧貝膽酸組合物的給藥可以暫時停止(例如，停止時間段)約1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天，或1週、2週、3週或4週。
在一種示例性給藥方案中，NASH患者(例如，具有纖維化的NASH患者或具有由於NASH引起的代償的肝硬化的患者)被施用本文描述的奧貝膽酸組合物，其中：起始劑量的本文描述的奧貝膽酸組合物以5 mg的量QD施用至本文描述的患者，並且奧貝膽酸組合物以5 mg的調整的劑量QD施用至患者。示例性給藥方案可以包括約1個月至約6個月的滴定時間段。
在另一種示例性給藥方案中，NASH患者(例如，具有纖維化的NASH患者或具有由於NASH引起的代償的肝硬化的患者)被施用本文描述的奧貝膽酸組合物，其中：在約3個月或約6個月的滴定時間段中，起始劑量的本文描述的奧貝膽酸組合物以5 mg的量QD施用至本文描述的患者，並且將奧貝膽酸組合物以5 mg的調整的劑量QD施用至患者。
在仍然另一種示例性給藥方案中，NASH患者(例如，具有纖維化的NASH患者或具有由於NASH引起的代償的肝硬化的患者)被施用本文描述的奧貝膽酸組合物，其中：在約3個月或約6個月的滴定時間段中，將起始劑量的本文描述的奧貝膽酸組合物QD施用至患者，並且將奧貝膽酸組合物以10 mg的調整的劑量QD施用至患者。
在另一種示例性給藥方案中，NASH患者(例如，具有纖維化的NASH患者或具有由於NASH引起的代償的肝硬化的患者)被施用本文描述的奧貝膽酸組合物，其中：在約3個月或約6個月的滴定時間段中，將起始劑量的本文描述的奧貝膽酸組合物QD施用至患者，並且將奧貝膽酸組合物以5 mg的調整的劑量QD施用至患者，其中在發展不良作用(例如，瘙癢或嚴重瘙癢)後，將調整的劑量修改為5 mg Q2D再調整的劑量。
在仍然另一種示例性給藥方案中，NASH患者(例如，具有纖維化的NASH患者或具有由於NASH引起的代償的肝硬化的患者)被施用本文描述的奧貝膽酸組合物，其中：在約3個月或約6個月的滴定時間段中，將起始劑量的本文描述的奧貝膽酸組合物QD施用至患者，並且將奧貝膽酸組合物以10 mg的調整的劑量QD施用至患者，其中在發展不良作用(例如，瘙癢或嚴重瘙癢)後，隨後將調整的劑量修改為5 mg QD再調整的劑量。
施用至患者的本文描述的奧貝膽酸組合物的量可以藉由患者中任何先前存在的狀況的存在來確定。例如，當本文描述的患者具有或已經具有肝損傷時，可以修改本文描述的奧貝膽酸組合物的劑量。在某些情況下，肝損傷是Child-Pugh A類、B類或C類肝損傷。在一種實施方案中，肝損傷是Child-Pugh A類。在一種實施方案中，肝損傷是Child-Pugh B類。在一種實施方案中，肝損傷是Child-Pugh C類。在這樣的情況下，本文描述的奧貝膽酸組合物的量可以以當與向不具有肝損傷的患者施用相同的奧貝膽酸組合物相比時減少的量在滴定時間段期間和之後施用。
在一個示例性給藥方案中，具有肝損傷的患者被施用約1 mg至約5 mg的量的本文描述的奧貝膽酸組合物，其中組合物每週至少施用一次(QW)。在一個實例中，本文描述的奧貝膽酸組合物以約5 mg的量每週一次施用至被診斷具有肝損傷的患者(例如，Child-Pugh B類或C類)。
例如，給藥方案可以包括向具有肝損傷的患者施用本文描述的奧貝膽酸組合物，其中奧貝膽酸組合物以5 mg QW的起始劑量施用3個月或6個月的滴定時間段，並且以5 mg QW的調整的劑量施用。可以如本文描述地評估、監測或測量患者的肝功能。在患者的肝功能未受損的情況下，調整的劑量可以增加到BIW施用的5 mg或5 mg QD的再調整的劑量。
在某些情況下，患者在施用的過程期間可以發展肝損傷。應當理解，使用本文提供的揭露內容，可以減少調整的劑量的量或頻率以避免肝損傷的進展。
本文還提供了一種治療有相應需要的患者中的NASH的方法，該方法是藉由QD施用有效量的本文描述的奧貝膽酸組合物，其中有效量為5 mg或10 mg劑量。在另一方面，是一種治療有相應需要的患者中的NASH的方法，該方法是藉由：施用起始劑量為5 mg QD的本文描述的奧貝膽酸組合物至少3個月；評價患者的耐受性、如本文描述的患者的肝功能和/或治療的效力，其中患者耐受性、肝功能和/或降低的效力指示滴定時間段結束和10 mg QD的調整劑量的施用。在一種實施方案中，患者耐受性、肝功能和/或降低的效力指示滴定時間段結束和5 mg QD的調整的劑量的施用。
在本文描述的實施方案中，本文描述的奧貝膽酸組合物可以被代謝成奧貝膽酸綴合物，諸如例如，奧貝膽酸的甘氨酸、牛磺酸或肌氨酸綴合物。這樣的代謝物可用於治療本文提供的疾病或狀況。在某些情況下，可以在治療過程期間如本文描述地評估、監測、測量或檢測綴合物的產生。在一些實施方案中，增加的奧貝膽酸綴合物水準可以引起本文描述的奧貝膽酸組合物的調整的劑量。
在另一種實例中，活性劑是過氧化物酶體增殖物活化受體α (PPARα)激動劑、過氧化物酶體增殖物活化受體δ (PPARδ)激動劑、PPARα/δ雙激動劑、PPARα/γ雙激動劑或泛PPAR激動劑、HMG CoA還原酶抑制劑、GLP1激動劑、胰島素、胰島素模擬物、二甲雙胍、GTP4激動劑、HST2抑制劑、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑或羥類固醇脫氫酶(HSD)抑制劑，諸如11β-HSD1抑制劑、ASK1抑制劑、ACC1抑制劑、NOX1和/或NOX4抑制劑、一種或更多種趨化因數受體諸如例如CCR2和CCR5的抑制劑或拮抗劑。
本文描述的患者包括具有本文描述的疾病或狀況的患者。患者可以根據治療的狀況描述或稱謂。例如，具有NASH的患者在本文中可以被稱為NASH患者。本文描述的患者可以具有預先存在的狀況(例如，在第一次施用時存在的與由本文描述的奧貝膽酸組合物治療的疾病或狀況不同的狀況)。在一種情況下，本文描述的患者具有肝損傷。在另一種情況下，本文描述的患者具有腎損傷。在又另一種情況下，患者是老年(elderly)/老年(geriatric)患者。在另一種情況下，患者是兒科患者。
在一些實施方案中，將本文描述的奧貝膽酸組合物與某些抗活性劑(contra-active agent)一起施用可以引起(1)奧貝膽酸組合物的效力降低和/或(2)本文描述的毒性或不良作用的發展。例如，將本文描述的奧貝膽酸組合物與血液凝固劑和抗凝血劑一起施用可以引起國際標準化比率(INR)降低。在某些情況下，藉由監測患者的INR的波動並且如本領域所理解的調整劑量以維持合適的INR，凝血劑和抗凝血劑可以與本文描述的奧貝膽酸組合物組合施用。
在一種實施方案中，本文描述的組合物降低了與其他製劑(例如，較大顆粒大小的奧貝膽酸)相關的不良作用。例如，本文描述的奧貝膽酸組合物在施用至本文描述的患者用於本文描述的狀況或疾病時可以降低選自以下的一種或更多種不良作用：肝性腦病、腹水、靜脈曲張出血、皮疹、癢疹、瘙癢(包括全身性、眼、肛門、外陰陰道的和皮疹)、疲勞、乏力、腹痛(包括上下疼痛和壓痛)、腹部不適、胃腸疼痛、頭暈、蕁麻疹(包括膽鹼能性)、皮疹(包括黃斑性、流行性、斑丘疹和熱性皮疹)、關節痛、口咽痛、咳嗽、便秘、外周水腫、心悸、發熱、濕疹和操作性疼痛。在某些情況下，降低的一種或更多種副作用包括瘙癢。尤其發現，本文描述的奧貝膽酸組合物的滴定可以降低嚴重瘙癢的發生率或直到嚴重瘙癢發作的平均時間。
在另一種實施方案中，本文描述的奧貝膽酸組合物包括通常見於奧貝膽酸的合成中的降低的水準的雜質。6α-乙基熊去氧膽酸(6-EUDCA)、3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷-24-油酸、6β-乙基鵝去氧膽酸；3α,7α-二羥基-6β-乙基-5β-膽烷-24-油酸、3α,7α-二羥基-6-亞乙基-5β-膽烷-24-油酸、鵝去氧膽酸(CDCA)；3α,7α-二羥基-5β-膽烷-24-油酸、OCA的二聚體、3α-(3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-醯氧基)-7α-羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-油酸，或3α-O-乙醯基-6α-乙基鵝去氧膽酸；3α-O-乙醯基-7α-羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-油酸。
本文引用的所有出版物和專利檔藉由引用併入本文，如同每個這樣的出版物或檔被具體和單獨指示藉由引用併入本文。出版物和專利檔的引用不意圖作為承認任何一個是相關的現有技術，也不構成對其內容或日期的承認。現在已經藉由書面描述的方式描述了本揭露內容，本領域的技術人員將認識到，本揭露內容可以在多種實施方案中實施，並且上文的描述和下文的實施例僅出於說明的目的，並且不是對隨後的申請專利範圍的限制。 實施例
本揭露內容藉由以下實施例進一步說明，以下實施例不應被理解為將本揭露內容的範圍或精神限制於本文描述的具體程式。應當理解，提供實施例是為了說明某些實施方案，並且不意圖限制本揭露內容的範圍。還應當理解，在不脫離本揭露內容的精神和/或所附申請專利範圍的範圍的情況下，可以採取本領域技術人員可以想到的多種其他實施方案、其修改及其等同物。 實施例1：評價奧貝膽酸在具有伴有纖維化的非酒精性脂肪性肝炎的受試者中的安全性、藥代動力學和藥效動力學的1期、雙盲、隨機化的、設置安慰劑對照的研究
本研究的第一目的是評價OCA治療在具有伴有纖維化的NASH受試者中的安全性和耐受性，以及評價OCA、其綴合物和代謝物在具有伴有纖維化的NASH患者中的單一劑量和多劑量藥代動力學。
本研究的第二個目的是評價OCA對FXR活化的藥效動力學，以及評價OCA對NASH的生物標誌物（包括炎症、凋亡和氧化應激）的肝化學和藥效動力學。
本研究的其他目標包括評價OCA對纖維化的血液生物標誌物的藥效動力學、評價OCA對人體測量的影響、評價OCA對受試者的微核糖核酸(miRNA)譜的影響、評價OCA對血糖控制和脂質標誌物的影響，以及評價OCA的藥代動力學和藥效學關係。
研究包括三個治療組—10 mg QD、25 mg QD和安慰劑QD。圖4中示出了研究的概述，包括全面的時間線。
表1中示出了關鍵納入標準和關鍵排除標準。表 1 .關鍵納入標準和關鍵排除標準
關鍵納入標準 ‧隨機化前≤2年的肝活組織檢查的NASH中心讀數的組織學證據 ‧纖維化1至4期的組織學證據且無肝失償的證據(NASH CRN標準) ‧如果2型糖尿病：穩定劑量的抗糖尿病藥物
關鍵排除標準 ‧篩查時LDL≥190 mg/dL和他汀療法和/或篩查時蛋白質原轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型抑制劑≥30天 ‧在研究的前12週內，CP評分≥7 ‧第-1天前28天內HbA1c>9.5% ‧其他已知慢性肝病的證據 ‧肝失償 ‧AST或ALT≥7×ULN ‧總膽紅素>2 mg/dL ‧清蛋白>3.2 g/dL ‧血清肌酐≥1.5 mg/dL或Cr清除率>60mL/min ‧血小板計數>100,000/mm3 ‧回腸切除術，或減肥手術 ‧BMI>45kg/m2 且如果>60歲，BP≥140/90 mmHg，如果≥60歲，BP≥150/90 mmHg，或在抗高血壓中；LDL≥160 mg/dL、T.chol. ≥200mg/dL；或在降脂中；T2DM
51名受試者被隨機化成1:2:2安慰劑、OCA 10 mg QD或OCA 25 mg QD，持續85天，如表2和圖4中示出的。17%、29%和5%的受試者分別具有為F1、F2/F3和F4(基於Child-Pugh評分[CP-A]的輕度肝損傷)的纖維化評分。表 2 .三個治療組的人口學統計
安慰劑 10 mg OCA 25 mg OCA
N 11 20 20
年齡 53.5 (12.6) 54.8 (13.6) 54.8 (9.3)
性別(M:F) 3:8 2:18 8:12
BMI 34.6 (6.01) 36.0 (4.4) 34.5 (5.0)
人種 100%白人 90%白人 95%白人
NAS評分 5.5 (0.71) 5.0 (1.1) 4.7 (1.4)
F1:F2:F3:F4 4:1:5:1 5:5:7:3 8:3:8:1
總膽紅素(≤ULN) 正常 正常 正常
直接膽紅素(≤ULN) 正常 正常 正常
表3示出了三個不同治療組中的TEAE發病率。表 3 .三個不同治療組的TEAE發病率
安慰劑 (n=11) OCA 10 mg (n=20) OCA 25 mg (n=20)
n (%) n (%) n (%)
TEAE的總數目 36 29 36
具有至少一個TEAE的受試者 7 (64%) 12 (60%) 15 (75%)
瘙癢 4 (36%) 3 (15%) 5 (25%)
噁心 4 (36%) 0 0
頭痛 3 (27%) 0 0
疲勞 2 (18%) 2 (10%) 3 (15%)
便秘 1 (9%) 2 (10%) 2 (10%)
低密度脂蛋白增加 0 2 (10%) 2 (10%)
肺炎 0 0 2 (10%)
表4示出了根據SOC、PT和最大嚴重程度安全性群體的感興趣的TEAE的總結。 表4.感興趣的TEAE的概述
安慰劑 (n=11) OCA 10 mg (n=20) OCA 25 mg (n=20)
n (%) n (%) n (%)
任何嚴重的 TEAE 0 0 0
具有至少一個 TEAE 的受試者 7 (64%) 12 (60%) 15 (75%)
疲勞 2 (18%) 2 (10%) 3 (15%)
瘙癢
輕度 3 (27%) 3 (15%) 2 (10%)
中度 1 (9%) 0 3 (15%)
重度 0 0 0
糖尿病 0 1 (5%) 0
肝膽紊亂 (SOC) 0 0 0
便秘 1 (9%) 2 (10%) 2 (10%)
高膽固醇血症 0 0 1 (5%)
LDL 增加
輕度 0 2 (10%) 1 (5%)
中度 0 0 1 (5%)
重度 0 0 0
表3和表4中示出的結果指示，以10 mg QD和25 mg QD施用12週的OCA是安全的，且良好耐受，不具有嚴重的TEAE，肝紊亂中無TEAE，並且無引起研究停止的TEAE。此外，TEAE的數目跨越治療組之間是相似的，並且瘙癢、便秘和疲勞的發生率跨越治療組之間是相似的。在OCA治療組中觀察到LDL膽固醇的增加。
圖5示出了在本研究的第1天和本研究結束時(第85天)來自以10 mg QD或25 mg QD的劑量施用OCA的健康和NASH受試者的樣品中的總OCA (ng/ml)。圖5中示出的結果證明，儘管存在一些可變性，但OCA的血漿暴露在NASH受試者中稍高，並且積累為約5倍，其與在健康受試者中觀察到的4天半衰期一致。
圖6示出了在本研究的第1天和本研究結束時(第85天)來自以10 mg QD或25 mg QD的劑量施用OCA的具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者的樣品中的總OCA(ng/ml)。圖6中示出的結果證明，儘管存在一些可變性，但OCA暴露通常在具有F2/F3纖維化評分的受試者中最高。此外，儘管存在有限數目的具有F4的纖維化評分的受試者，但這些受試者中的血漿暴露與具有F1或F2/F3的纖維化評分的受試者相比較低。
圖7示出了本研究的三個治療組中C4水準、膽酸水準和FGF-19水準中從基線的變化百分比(第85天與基線相比)。圖7中示出的結果證明，儘管OCA抑制了C4水準(膽酸合成和肝FXR活化的標誌物)，但沒有觀察到劑量應答。此外，藉由施用OCA抑制了血漿膽酸，但未觀察到劑量應答。最後，腸中的FXR活化的標誌物FGF-19隨OCA劑量增加。
圖8示出了本研究的三個治療組中ALT、AST、GGT、總膽紅素、直接膽紅素和ALP水準從基線的變化百分比(第85天與基線相比)。圖8中示出的結果證明，儘管OCA抑制了肝細胞毒性和功能障礙的生物化學標誌物，但未觀察到劑量依賴性應答。然而，在施用OCA後，觀察到ALP的劑量依賴性增加。
圖9示出了來自施用10 mg OCA QD的具有F1或F2/F3的纖維化評分的NASH受試者的肝和血漿樣品中的OCA及其綴合物的肝暴露。圖9中示出的結果證明，OCA的肝暴露在10 mg QD劑量跨越具有不同纖維化評分的受試者之間通常是相似的。
圖10示出了來自施用25 mg OCA QD的具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者的肝和血漿樣品中的OCA及其綴合物的肝暴露。圖10中示出的結果證明，OCA的肝暴露在25 mg QD劑量跨越具有不同纖維化評分的受試者之間通常是相似的。
圖11示出了在按劑量歸一化，後具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者的肝樣品中OCA及其綴合物的肝暴露。圖11中示出的結果證明，在校正劑量後，OCA的肝暴露跨越具有不同纖維化評分的受試者之間通常是相似的。
如圖12中示出的，在開始治療前一天(-1)、開始治療後八天(8)和治療結束時(85)，對參加研究的受試者還施用HepQuant®-SHUNT測試。作為HepQuant®-SHUNT測試的一部分，標記的膽酸鹽藉由靜脈內和口服施用。HepQuant®-SHUNT測試被用於確定疾病嚴重程度指數(DSI)評分。如圖13中示出的，參與研究的51名受試者中的43名被施用HepQuant®-SHUNT測試。這43名受試者的人口學在表5中示出。表 5 .施用HepQuant®-SHUNT測試的受試者的人口學。
安慰劑 (n=10) OCA 10 mg (n=16) OCA 25 mg (n=17)
年齡 ，歲 57 (12) 57 (14) 56 (9)
女性 ，n (%) 7 (70) 16 (100) 10 (60)
白人 ，n (%) 10 (100) 14 (88) 17 (100)
BMI , kg/m2 34 (5) 36 (4) 34 (4)
基線處有糖尿病 ，n (%) 5 (50) 14 (88) 10 (59)
肝纖維化階段 ，n (%)
1期 4 (40) 3 (19) 5 (29)
2期 0 4 (25) 3 (18)
3期 5 (50) 7 (44) 8 (47)
4期 1 (10) 2 (13) 1 (6)
NAS 5 (1) 5 (1) 5 (1)
ALT, U/L 63 (38) 48 (23) 41 (20)
AST, U/L 53 (30) 41 (19) 32 (15)
ALP, U/L 115 (35) 90 (30) 93 (34)
總膽紅素， µmol/L 13 (7) 9 (4) 9 (3)
INR 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)
血小板， ×109 /L 201 (73) 215 (62) 219 (56)
圖14示出了在本研究的三個治療組中具有F2/F3的纖維化評分的NASH受試者中的基線DSI評分。圖14中示出的結果顯示，F2/F3 NASH受試者具有靜脈曲張的較高基線風險，並且風險跨越不同治療組之間是一致的。圖15示出了在本研究的三個治療組中具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者中的基線DSI評分。圖15中示出的結果與跨越纖維化的各期之間的寬範圍的肝功能障礙一致。
圖16示出了在本研究的三個治療組中具有F2/F3的纖維化評分的NASH受試者中的DSI評分的變化(第85天-基線[第1天])。圖16中的結果顯示，用OCA治療的受試者的DSI評分具有較大改善，並且在施用25 mg QD的受試者中觀察到最大作用。
圖17示出了在本研究的三個治療組中具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者中的DSI評分的變化(ΔDSI，第85天-基線[第1天])。總共18名受試者顯示出至少-2的臨床相關ΔDSI。在這18名受試者中，他們中17名用OCA治療，用25 mg QD治療的受試者顯示出比用10 mg QD治療的受試者更大的ΔDSI。表6示出了根據纖維化分期分類的應答者。這些結果指示，在施用10 mg QD或25 mg QD的受試者中觀察到劑量依賴性和臨床意義的DSI降低，並且在施用25 mg QD的受試者中顯示出更大應答。表 6 .OCA應答者
患者組 安慰劑 OCA 10 mg OCA 25 mg
總共 n=10 n=16 n=17
應答者，n (%) 1 (10) 7 (44) 10 (59)
F1 n=4 n=3 n=5
應答者，n (%) 1 (25) 2 (67) 1 (20)
F2/F3 n=5 n=11 n=11
應答者，n (%) 0 4 (36) 8 (73)
F4 n=1 n=2 n=1
應答者，n (%) 0 1 (50) 1 (100)
總之，50名受試者完成了本研究的第85天，主要是中位年齡為55歲並且BMI為35.1kg/m2 的白人。在這些受試者中，在第8天38名且在第85天43名具有HepQuant評估。平均基線DSI±SD (n)為F1 16.4±3.8 (n=12)、F2/3 19.0±4.6 (n=28)以及F4 22.1±6.7 (n=5)。所有受試者(F1-F4)的平均基線DSI評分與基於NASH和HCV受試者中先前結果的任何靜脈曲張(小或大)的約20%至40%的概率一致。在第85天，觀察到獲得DSI減少≥2分(4 [36%] OCA 10 mg、8 [73%] OCA 25 mg對比0 (0%)安慰劑)的F2/F3受試者的劑量依賴性應答。在F1-F4受試者中觀察到類似的傾向(7 [44%] OCA 10 mg、10 [59%] OCA 25 mg對比1 [10%]安慰劑)。因此，發現OCA是通常安全和良好耐受的。觀察到基線DSI的纖維化依賴性增加。在第85天，對於獲得DSI減少≥2分的受試者，觀察到劑量依賴性應答。
ALP:鹼性磷酸酶 ALT:丙氨酸轉氨酶 AST:天冬氨酸轉氨酶 DSI:疾病嚴重程度指數 NASH:非酒精性脂肪性肝炎 OCA:奧貝膽酸(obeticholic acid)
圖1是藉由HepQuant®-SHUNT測試測量的肝功能的卡通示意圖。 圖2是全身HFR對比門HFR (Portal HFR)和相應的DSI值的圖。 圖3是示出了具有NASH或HCV感染的受試者中DSI評分和靜脈曲張的概率之間的相關性的圖。 圖4是一項評價奧貝膽酸在具有伴有纖維化的非酒精性脂肪性肝炎的受試者中的安全性、藥代動力學和藥效動力學的1期、雙盲、隨機化的、設置安慰劑對照的研究的概述。 圖5是示出了在第1天和第85天來自以10 mg QD或25 mg QD的劑量施用OCA的健康和NASH受試者的樣品中的總OCA (ng/ml)的一系列圖。 圖6是示出了在本研究的第1天和第85天來自以10 mg QD或25 mg QD的劑量施用OCA的具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者的樣品中的總OCA (ng/ml)的一系列圖。 圖7是示出了三個治療組中C4水準、膽酸水準和FGF-19水準中從基線的變化百分比(第85天與基線相比)的圖。 圖8是示出了三個治療組中ALT、AST、GGT、總膽紅素、直接膽紅素和ALP水準從基線的變化百分比(第85天與基線相比)的圖。 圖9是示出了來自施用10 mg OCA QD的具有F1或F2/F3的纖維化評分的NASH受試者的肝和血漿樣品中的OCA及其綴合物的肝暴露的一系列圖。 圖10是示出了來自施用25 mg OCA QD的具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者的肝和血漿樣品中的OCA及其綴合物的肝暴露的一系列圖。 圖11是示出了在按劑量歸一化後具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者的肝樣品中OCA及其綴合物的肝暴露的圖。 圖12是示出了在1期試驗中進行HepQuant®評估的時間安排的示意圖。 圖13是示出了在1期試驗的第-1天(基線)、第8天和第85天施用HepQuant®測試的1期試驗中受試者的數目的示意圖。 圖14是示出了在三個治療組中具有F2/F3的纖維化評分的NASH受試者中的基線DSI評分的圖。 圖15是示出了在三個治療組中具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者中的基線DSI評分的圖。 圖16是示出了在三個治療組中具有F2/F3的纖維化評分的NASH受試者中的DSI評分的變化(第85天-基線[第1天])的圖。 圖17是示出了在三個治療組中具有F1、F2/F3或F4的纖維化評分的NASH受試者中的DSI評分的變化(ΔDSI，第85天-基線[第1天])的圖。
Figure 109110276-A0101-11-0001-1

Claims (20)

  1. 一種治療一受試者中的疾病的方法，該方法包括： a)使用HepQuant測試確定一疾病嚴重程度指數(DSI)評分； b)將該DSI評分與一預先確定的截止值比較；和 c)當該DSI評分等於或大於該預先確定的截止值時，向該受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
  2. 一種治療一受試者中的疾病的方法，該方法包括： a)在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant測試確定一第一DSI評分； b)向該受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物； c)在施用該至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant測試確定至少第二DSI評分； d)藉由計算該至少第二DSI評分和該第一DSI評分之間的差異確定一DSI差異評分； e)將該DSI差異評分與一預先確定的截止值比較； f)當該DSI差異評分小於或等於該預先確定的截止值時，停止施用該至少一種治療有效量的奧貝膽酸。
  3. 一種治療一受試者中的疾病的方法，該方法包括： a)在施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant測試確定一第一DSI評分； b)向該受試者施用至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物； c)在施用該至少一種治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant測試確定至少第二DSI評分； d)藉由計算該至少第二DSI評分和該第一DSI評分之間的差異確定一DSI差異評分； e)將該DSI差異評分與一預先確定的截止值比較； f)當該DSI差異評分大於或等於該預先確定的截止值時，繼續施用該至少一種治療有效量的奧貝膽酸。
  4. 一種治療一受試者中的疾病的方法，該方法包括： a)在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant測試確定一第一DSI評分； b)向該受試者施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物； c)在施用該至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant測試確定至少第二DSI評分； d)藉由計算該至少第二DSI評分和該第一DSI評分之間的差異確定一DSI差異評分； e)將該DSI差異評分與一預先確定的截止值比較； f)當該DSI評分大於或等於該預先確定的截止值時，向該受試者施用至少一種第二治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
  5. 一種治療一受試者中的疾病的方法，該方法包括： a)在施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之前的時間點，使用HepQuant測試確定一第一DSI評分； b)向該受試者施用至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物； c)在施用該至少一種第一治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物之後的至少一個時間點，使用HepQuant測試確定至少第二DSI評分； d)藉由計算該至少第二DSI評分和該第一DSI評分之間的差異確定一DSI差異評分； e)將該DSI差異評分與一預先確定的截止值比較； f)當該DSI評分小於或等於該預先確定的截止值時，向該受試者施用至少一種第二治療有效量的奧貝膽酸或其藥學上可接受的鹽、酯或氨基酸綴合物。
  6. 如請求項1至請求項5項中任一項所述的方法，其中該疾病是一肝病。
  7. 如請求項6所述的方法，其中該肝病是慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染、酒精性肝病、由於進行性纖維化引起的肝損傷、或肝纖維化。
  8. 如請求項7所述的方法，其中該肝病是NASH。
  9. 如請求項8所述的方法，其中該NASH是伴有輕度纖維化的NASH、伴有中度/嚴重纖維化的NASH或伴有肝硬化的NASH。
  10. 如請求項8所述的方法，其中該NASH具有F1、F2、F3、F2/F3或F4的纖維化評分。
  11. 如請求項1至請求項10中任一項所述的方法，其中HepQuant測試是一HepQuant-SHUNT測試或一HepQuant-STAT測試。
  12. 如請求項11所述的方法，其中該HepQuant測試是一HepQuant-SHUNT測試。
  13. 如請求項1至請求項12中任一項所述的方法，其中HepQuant測試包括向該受試者施用標記的膽酸鹽。
  14. 如請求項13所述的方法，其中該HepQuant分析包括施用一d4-膽酸鹽和一13C-膽酸鹽。
  15. 如請求項8所述的方法，其中該d4-膽酸鹽經口服施用，並且該13C-膽酸鹽經靜脈內施用。
  16. 如請求項1至請求項15中任一項所述的方法，其中奧貝膽酸的治療有效量為每天一次10 mg。
  17. 如請求項1至請求項15中任一項所述的方法，其中奧貝膽酸的治療有效量為每天一次25 mg。
  18. 如請求項4或請求項5所述的方法，其中該第一治療有效量小於該第二治療有效量。
  19. 如請求項4或請求項5所述的方法，其中該第一治療有效量大於該第二治療有效量。
  20. 如請求項4或請求項5所述的方法，其中該第一治療有效量與該第二治療有效量相同。
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