CN113874023A - 使用奥贝胆酸诊断和治疗肝病的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及使用奥贝胆酸(obeticholic acid)治疗多种疾病和状况的方法。在某些情况下，疾病和状况是慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化引起的肝损伤或肝纤维化。
Description
相关申请
本申请要求于2019年3月26日提交的美国临时申请第62/824,254号的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征的肝脏表现，代谢综合征是与内脏肥胖相关并且特征为胰岛素抵抗、血脂异常和高血压的一系列密切相关的临床特征。NAFLD是西半球慢性肝病最常见的原因，并且预期其患病率上升。NAFLD被认为由一系列组织学定义的疾病代表，其从单纯脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH的特征是肝细胞损伤、炎症和进行性纤维化，潜在引起肝硬化、肝失偿(hepaticdecompensation)、肝细胞癌(HCC)和肝相关死亡。在NASH的所有组织学特征中，纤维化被认为是不良临床结果的最强预测物。
目前尚不存在经批准的用于治疗NASH或由于NASH引起的代偿的肝硬化的疗法，也尚不存在公认的护理标准。由于没有靶向潜在病理生理学的经批准的治疗，目前用于具有肝硬化的NASH患者的治疗策略变得很大程度上为支持性的。因此，开发能够逆转纤维化或防止纤维化进展为肝硬化的有效疗法是至关重要的，其目标是降低肝硬化继发的并发症，最终改善生活质量和无肝移植生存。
奥贝胆酸(obeticholic acid)(OCA)是一种修饰的胆酸和法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)激动剂。OCA的有效FXR激动剂作用使其成为用于NASH的有吸引力的治疗剂，原因是其多种FXR介导的作用，包括增加胰岛素敏感性、葡萄糖和脂质代谢、保护肝细胞免受胆酸诱导的细胞毒性、在肝脏和血管系统中的抗炎性作用以及预防和逆转肝纤维化。非临床研究已经显示出FXR激动作用在伴有纤维化的NASH和由于NASH引起的代偿的肝硬化中的若干潜在有益性质。
概述
本公开内容涉及使用奥贝胆酸治疗疾病或状况的方法。在某些情况下，疾病或状况是慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化引起的肝损伤或肝纤维化。在另一种情况下，疾病是NASH。在仍然其他情况下，疾病或状况是实体瘤癌症，诸如例如肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)或胆管癌)。本文还提供了用于治疗本文描述的疾病或状况的施用奥贝胆酸的新给药方案。
本公开内容的第一方面涉及一种治疗有相应需要的受试者中的本文描述的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容的另一方面涉及一种治疗有相应需要的受试者中的NAFLD的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容的另一方面涉及一种治疗有相应需要的受试者中的NASH的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容的另一方面涉及一种减缓或逆转有相应需要的受试者中的NASH的进展的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容的另一方面涉及一种减缓或逆转有相应需要的受试者中的肝纤维化的进展的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容的另一方面涉及一种减缓或逆转有相应需要的受试者中的肝硬化(例如，代偿的肝硬化)的进展的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容的另一方面涉及奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物用于治疗NAFLD、治疗NASH、减缓或逆转NASH的进展、减缓或逆转肝纤维化的进展和/或减缓或逆转肝硬化(例如，代偿的肝硬化)的进展的用途。
本公开内容的另一方面涉及奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物，其用于在治疗NAFLD、治疗NASH、减缓或逆转NASH的进展、减缓或逆转肝纤维化的进展和/或减缓或逆转肝硬化(例如，代偿的肝硬化)的进展中使用。
本公开内容的另一方面涉及奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物在制备用于治疗NAFLD、治疗NASH、减缓或逆转NASH的进展、减缓或逆转肝纤维化的进展和/或减缓或逆转肝硬化(例如，代偿的肝硬化)的进展的药物中的用途。
本公开内容的另一方面涉及奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物，其用于在制备用于治疗NAFLD、治疗NASH、减缓或逆转NASH的进展、减缓或逆转肝纤维化(例如，伴有纤维化的NASH)的进展和/或减缓或逆转肝硬化(例如，由于NASH引起的代偿的肝硬化)的进展的药物中使用。
本公开内容的另一方面涉及一种治疗受试者中的疾病的方法，其中该方法包括：a)使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定疾病严重程度指数(DSI)评分；b)将DSI评分与预先确定的截止值比较；和c)当DSI评分等于或大于预先确定的截止值时，向受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容的另一方面涉及一种治疗受试者中的疾病的方法，其中该方法包括：a)在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定第一DSI评分；b)向受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；c)在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定至少第二DSI评分；d)通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；e)将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；f)当DSI差异评分小于或等于预先确定的截止值时，停止施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸。
本公开内容的另一方面涉及一种治疗受试者中的疾病的方法，其中该方法包括：a)在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定第一DSI评分；b)向受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；c)在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定至少第二DSI评分；d)通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；e)将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；f)当DSI差异评分大于或等于预先确定的截止值时，继续施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸。
本公开内容的另一方面涉及一种治疗受试者中的疾病的方法，其中该方法包括：a)在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定第一DSI评分；b)向受试者施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；c)在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定至少第二DSI评分；d)通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；e)将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；和f)当DSI差异评分大于或等于预先确定的截止值时，向受试者施用至少一种第二治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容的另一方面涉及一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括：a)在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定第一DSI评分；b)向受试者施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；c)在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定至少一个第二DSI评分；d)通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；e)将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；f)当DSI差异评分小于或等于预先确定的截止值时，向受试者施用至少一种第二治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本申请的方法解决了在诸如本文描述的那些疾病或状况的治疗或预防中未满足的需求。
附图简述
图1是通过
-SHUNT测试测量的肝功能的卡通示意图。
图2是全身HFR对比门HFR(Portal HFR)和相应的DSI值的图。
图3是示出了具有NASH或HCV感染的受试者中DSI评分和静脉曲张的概率之间的相关性的图。
图4是一项评价奥贝胆酸在具有伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎的受试者中的安全性、药代动力学和药效动力学的1期、双盲、随机化的、设置安慰剂对照的研究的概述。
图5是示出了在第1天和第85天来自以10mg QD或25mg QD的剂量施用OCA的健康和NASH受试者的样品中的总OCA(ng/ml)的一系列图。
图6是示出了在本研究的第1天和第85天来自以10mg QD或25mg QD的剂量施用OCA的具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者的样品中的总OCA(ng/ml)的一系列图。
图7是示出了三个治疗组中C4水平、胆酸水平和FGF-19水平从基线的变化百分比(第85天与基线相比)的图。
图8是示出了三个治疗组中ALT、AST、GGT、总胆红素、直接胆红素和ALP水平从基线的变化百分比(第85天与基线相比)的图。
图9是示出了来自施用10mg OCA QD的具有F1或F2/F3的纤维化评分的NASH受试者的肝和血浆样品中OCA及其缀合物的肝暴露的一系列图。
图10是示出了来自施用25mg OCA QD的具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者的肝和血浆样品中OCA及其缀合物的肝暴露的一系列图。
图11是示出了在按剂量归一化后具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者的肝样品中OCA及其缀合物的肝暴露的图。
图12是示出了在1期试验中进行的
评估的时间安排的示意图。
图13是示出了在1期试验的第-1天(基线)、第8天和第85天施用
测试的1期试验中受试者的数目的示意图。
图14是示出了在三个治疗组中具有F2/F3的纤维化评分的NASH受试者中的基线DSI评分的图。
图15是示出了在三个治疗组中具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者中的基线DSI评分的图。
图16是示出了在三个治疗组中具有F2/F3的纤维化评分的NASH受试者中DSI评分的变化(第85天-基线[第1天])的图。
图17是示出了在三个治疗组中具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者中DSI评分的变化(ΔDSI，第85天-基线[第1天])的图。
详细描述
本申请涉及在治疗疾病或状况诸如FXR介导的疾病或紊乱中使用奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物(诸如，例如，甘氨酸、牛磺酸或肌氨酸缀合物)的方法，奥贝胆酸是一种具有以下化学结构的药物活性成分(也称为INT-747)：
本公开内容的细节在下文所附的描述中阐述。尽管与本文描述的那些相似或等同的方法和材料可以用于实践或测试本公开内容，但现在描述说明性方法和材料。本公开内容的其他特征、目标和优点将由说明书，以及由权利要求而明显。在本说明书和所附权利要求中，单数形式也包括复数，除非上下文另有清楚说明。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，将以本说明书为准。本公开内容中引用的所有专利和出版物通过引用以其整体并入本文。
除非另有指示，本文中使用的所有百分比和比率以重量计。
术语“器官”是指由细胞和组织组成并且在生物体中执行某些特定功能的分化的结构(如心、肺、肾、肝等)。该术语还包括执行一定功能或在活动中协作的身体部分(例如，眼睛和相关结构组成视觉器官)。术语“器官”还包括能够潜在地发育成完整结构的分化的细胞和组织的任何部分结构(例如，肝的小叶(lobe)或区段(section))。
如本文使用的，术语“6-乙基鹅脱氧胆酸”、“6-ECDCA”、“奥贝胆酸”或“OCA”是指具有以下化学结构的化合物：
奥贝胆酸的其他化学名称包括：3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基-鹅脱氧胆酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA、6-乙基-3,7-二羟基-,(3α,5β,6α,7α)-胆烷-24-酸和INT-747。奥贝胆酸的CAS登记号是459789-99-2。该术语是指所有形式例如非结晶、结晶和基本上纯的奥贝胆酸。
本文描述的“奥贝胆酸组合物”是指奥贝胆酸以本文描述的任何形式被包括作为药物组合物的组分向患者施用。
本公开内容中使用的冠词“一(‘a’和‘an’)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)的所述冠词的语法对象。举例来说，“要素”意指一个/种或多于一个/种要素。
除非另有说明，否则本公开内容中使用的术语“和/或”意指“和”或“或”。
“治疗”包括引起状况、疾病、紊乱等的改善的任何作用，例如减轻、降低、调节或消除。疾病状态的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：阻滞疾病状态或其临床症状的发展；或缓解疾病状态，即，引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
术语“方案(regimen)”是指用于对施用一种或更多种疗法(例如，用于治疗本文描述的疾病、紊乱或状况的本文描述的奥贝胆酸组合物)进行剂量安排和/或时间安排的计划(protocol)。如本领域已知的，方案可以包括主动施用的时间段和休止的时间段(periodsof rest)。主动施用时间段包括以限定的时间过程来施用本文描述的奥贝胆酸组合物，包括例如组合物的剂量的数目和时间安排。在一些方案中，可以包括其中没有主动施用化合物的一个或更多个休止时间段，并且在某些情况下，一个或更多个休止时间段包括其中这样的化合物的效力可以是最小的时间段。
“预防”疾病状态包括引起可能暴露于或易患疾病状态但尚未经历或展示出疾病状态的症状的受试者中不发展疾病状态的临床症状。
如本文使用的，术语“抑制(inhibiting)”或“抑制(inhibition)”是指对疾病或状况的发展或进展的任何可检测到的积极作用。这样的积极作用可以包括延迟或预防疾病或状况的至少一种症状或病征的发作，减轻或逆转一种或更多种症状或一种或更多种病征，以及减缓或预防一种或更多种症状或一种或更多种病征的进一步恶化。
“疾病状态”意指任何疾病、紊乱、状况、症状或适应症。
如本文使用的，术语“有效量”是指在适当剂量施用后产生急性或慢性治疗作用的奥贝胆酸(例如，FXR活化配体)的量。作用包括预防、纠正、抑制或逆转疾病/状况(例如，肝、肾或肠的纤维化)以及任何可检测程度的相关并发症的症状、病征和潜在病理学。
“治疗有效量”意指当向哺乳动物施用来治疗疾病时，足以对疾病实现这样的治疗的奥贝胆酸的量。“治疗有效量”将根据奥贝胆酸、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。治疗有效量可以指如本文列出的起始剂量或调整的剂量。
治疗有效量的奥贝胆酸可以与药学上可接受的载体一起配制，用于向人类或动物施用。因此，可以例如经由口服、肠胃外或局部(topical)途径施用奥贝胆酸或其制剂，以提供有效量的化合物。在可选的实施方案中，根据本公开内容制备的奥贝胆酸可以被用于涂覆或浸渍医疗器械，例如支架。
对于任何化合物，治疗有效量最初可以在细胞培养测定中或在通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪的动物模型中估计。动物模型还可以被用于确定适当的浓度范围和施用途径。这样的信息然后可以被用于确定用于人类中施用的有用剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可以通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中来确定，例如ED50(50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(50％的群体中致死的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为比率LD50/ED50。展示出大的治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以根据使用的剂型、患者的敏感性以及施用途径而在该范围内变化。
调整剂量和施用以提供足够水平的一种或更多种活性剂或维持期望的作用。可以纳入考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用时间和频率、一种或更多种药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受性/应答。
如本文使用的，“起始剂量”是指向患者提供的以提供临床作用，同时最小化不良作用的发作或出现的初始剂量。在某些情况下，起始剂量可以小于通常向患者施用的量。起始剂量以在滴定时间段的过程或用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗的过程期间滴定或逐渐增加的量提供。
“滴定时间段”是指其中起始剂量被施用至患者的时间长度。滴定时间段持续指定的时间长度，其中如本文描述的，经常监测患者的肝功能和/或肝生物化学。在一种实施方案中，当患者对本文描述的奥贝胆酸组合物耐受但具有减少或最小的碱性磷酸酶降低时，滴定时间段结束。
如本文使用的，“调整的剂量”是指在滴定时间段终止后施用的本文描述的奥贝胆酸组合物的剂量。与起始剂量相比，调整的剂量通常增加，但如本文提供的，本文描述的患者耐受性和其他因素确定调整的剂量的剂量量(dosage amount)。如本文使用的，“再调整的剂量”是指患者中调整的剂量的任何改变的剂量量或剂量频率。
“向上滴定(up titration)”是指在起始剂量后增加剂量，例如以达到某些治疗作用。增加的量根据患者耐受性和本文描述的其他因素来确定。剂量增加可以通过增加每剂的量(per dose amount)和/或给药频率来进行。
“向下滴定(down titration)”是指在起始剂量后减少剂量，例如以避免或降低某些不期望的副作用。减少的量根据患者耐受性和本文描述的其他因素来确定。剂量减少可以通过减少每剂量的量和/或给药频率来进行。
“肝损伤”根据其在本领域中的一种或更多种标准含义来使用，并且在本文的某些实施方案中可以指基于Child-Pugh评分为A、B和C来评分。
除了通过临床期来区分疾病外，Child-Pugh(CP)分类被广泛用作肝损伤和肝硬化的预后指示物。CP使用2个临床参数(肝性脑病和腹水)和3个实验室值(胆红素、清蛋白和凝血酶原时间[PT]/国际标准化比率[INR])。将患者基于其总CP评分分为A类(轻度)、B类(中度)或C类(严重)。
肝生物化学(包括ALP、ALT、AST、GGT、总胆红素和缀合的胆红素、肌酐和清蛋白)、凝血酶原时间(PT)/INR、血清电解质、和Child Pugh(仅当受试者在研究现场时)以及MELD评分的评估也可以被监测以评价治疗的安全性。用于终末期肝病的模型(MELD)是一种用于评估慢性肝病的严重程度的评分系统。
可以测量多种生物标志物来确定肝病的存在和严重程度。这些生物标志物包括胆红素、清蛋白和凝血酶原。胆红素在红细胞的正常分解期间产生。胆红素通过肝并且被排出体外。胆红素水平可以通过血液测试来测量。高于正常水平的胆红素可以指示肝问题。清蛋白是由肝制造的蛋白质。清蛋白测试可以被安排作为肝功能检查组合(liver panel)的一部分以评价肝功能。血液中血清清蛋白的经典值为3.4克/分升至5.4克/分升。低清蛋白水平可以指示许多健康状况，包括肝病。凝血酶原时间(PT)测量血液形成凝块需要多长时间，并且是肝病严重程度的通用指示物。此外，可以评估皮质醇或血纤蛋白原α链的血清水平以确定肝功能和肝病的存在。
术语“施用”是指通过诸如口服、粘膜、局部、栓剂、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内(intralesional)、鞘内、鼻内或皮下施用的途径将本文描述的奥贝胆酸组合物递送到受试者中的行为。肠胃外施用包括静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、室内(intraventricular)和颅内施用。该术语还可以指向患者提供本文描述的奥贝胆酸组合物的频率(例如，每天、每周、每月等)。施用通常发生在疾病、紊乱或状况或其症状发作之后，但是在某些情况下，可以发生在疾病、紊乱或状况或其症状发作之前(例如，对易于患这样的疾病、紊乱或状况的患者施用)。在某些实施方案中，如本文使用的施用是指口服施用。
术语“共施用”是指施用两种或更多种剂(例如，本文描述的奥贝胆酸组合物和本文描述的另一种活性剂)。共施用的时间安排部分地取决于施用的组合和组合物，并且可以包括在施用一种或更多种另外的疗法的同时、之前或之后施用。本发明的奥贝胆酸组合物可以单独施用或可以共施用至患者。共施用意指同时或依次单独施用奥贝胆酸组合物或以组合施用奥贝胆酸组合物(多于一种化合物或剂)。因此，当期望时，制剂也可以与其它活性物质组合(例如，以降低代谢降解)。本文描述的奥贝胆酸组合物可以彼此组合使用(即，两种不同的奥贝胆酸组合物)，与已知可用于治疗疾病的其它活性剂组合使用，或与单独使用无效但可以有助于或增强活性剂的效力的辅助剂组合使用。
如本文使用的，“药理学作用”包括在受试者中产生的达到疗法的预期目的的作用。在一种实施方案中，药理学作用意指治疗的受试者的主要适应症被预防、减轻或降低。例如，药理学作用将是引起治疗的受试者中的主要适应症的预防、减轻或降低的作用。在另一种实施方案中，药理学作用意指治疗的受试者的主要适应症的紊乱或症状被预防、减轻或降低。例如，药理学作用将是引起治疗的受试者中的主要适应症的预防或降低的作用。
“溶剂化物”意指包含化学计量的量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。奥贝胆酸可能具有在结晶固态捕集固定摩尔比的溶剂分子的倾向，因此形成溶剂化物。如果溶剂是水，形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物由一个或更多个水分子与一种物质组合形成的，其中水保持其H2O的分子状态，这样的组合能够形成一种或更多种水合物。另外地，本公开内容的化合物，例如化合物的盐，可以以水合的或未水合的(无水)形式存在，或作为与其他溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“药物组合物”是呈适用于施用至受试者的形式的包含奥贝胆酸的制剂。在一种实施方案中，药物组合物为散装(in bulk)或为单位剂型。为了容易施用和剂量的一致性，配制剂量单位形式的组合物可以是有益的。如本文使用的，剂量单位形式是指适于作为用于待被治疗的受试者的单一剂量的物理上分散的单元；每一个单元包含与要求的药学载体缔合的、被计算以产生期望的治疗作用的预先确定的量的活性试剂。本公开内容的剂量单位形式的规格由以下决定并且直接取决于以下：活性试剂的独特特征和待达到的特定治疗作用，以及将这样的活性剂配制用于治疗个体的技术中固有的局限性。
术语“单位剂型”指的是适于作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理上分散的单元，每一个单元包含与如上文描述的合适的药学赋形剂缔合的、被计算以产生期望的治疗作用的预先确定的量的活性物质。
单位剂型是多种形式中的任何一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵、或小瓶。单位剂量的组合物中的奥贝胆酸(例如，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物的制剂)的量是有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域技术人员将理解，有时需要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规变化。剂量还将取决于施用途径。预期了多种途径，包括口服、肺、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、含服、舌下、胸腔内、鞘内、鼻内等。用于本公开内容的化合物的局部或透皮施用的剂量形式包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一种实施方案中，可以在无菌条件下将奥贝胆酸与药学上可接受的载体以及与需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
术语“闪释剂(flash dose)”是指将剂型快速分散的奥贝胆酸制剂。
术语“立即释放”被定义为在相对短的时间段内，通常最多约60分钟，从剂型释放奥贝胆酸。术语“改良释放”被定义为包括延迟释放、延长释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”被定义为药物从剂型的一系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”被定义为在延长的时间段内从剂型连续释放奥贝胆酸。
“受试者”或“患者”包括哺乳动物，例如人类、伴侣动物(例如狗、猫、鸟等)、农场动物(例如牛、绵羊、猪、马、家禽等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。在一种实施方案中，患者是人类。在一种实施方案中，受试者是人类儿童(例如，在约30kg至约70kg之间)。
具有NASH的患者被分为四组：具有伴有轻度纤维化(F1)的NASH的患者(其大部分未被诊断并且患者可能受益于治疗基础病理学(underlying pathology)，例如高脂血症、糖尿病、肥胖、生活方式改善)；具有伴有中度/严重纤维化(F2/F3)的NASH的患者(可能受益于治疗)；和具有伴有肝硬化(F4)的NASH的患者(最高医疗需求的群体)。
如本文使用的，措辞“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的通常为安全的、无毒性的并且既无生物学的，也无其他不期望方面的赋形剂，并且包括对于兽医学使用以及人类药物使用是可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求中使用的，“药学上可接受的赋形剂”既包括一种这样的赋形剂又包括多于一种这样的赋形剂。
本公开内容的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如，静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、透皮(表面(topical))和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性的油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的剂诸如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱诸如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
如本文使用的，“对照”是指在逐个患者的基础上确定的基线水平、被本领域技术人员认为是正常值的量或水平、或对于给定状况在任何给定时间从患者或患者的群体获取的本文描述的状况或生物标志物的任何水平或量度。
“纤维化”是指包括组织或器官中过度纤维化结缔组织例如疤痕组织的发展的状况。这样的疤痕组织的产生可以响应于由于疾病、创伤、化学毒性等引起的器官的感染、炎症或损伤而出现。纤维化可以在多种不同的组织和器官包括肝、肾、肠、肺、心脏等中发展。
“肝硬化”是一种肝脏结疤并且永久损伤的状况。疤痕组织替代了健康肝组织，并且阻止肝正常工作。随着肝硬化恶化，肝开始衰竭。尽管有门高血压的证据，诸如食管或胃静脉曲张，代偿的肝硬化通常不表现出与肝硬化相关的病征或症状。相比之下，失偿的肝硬化展示出与肝硬化相关的症状性并发症，包括与肝功能不全相关的那些症状性并发症(黄疸或肝性脑病)，以及与门高血压相关的那些症状性并发症(腹水或静脉曲张出血)。具有代偿的肝硬化的患者中的预后和生存明显好于具有失偿的肝硬化患者中的预后和生存。此外，失偿的肝硬化的存在可以对肝硬化相关的并发症的管理和预防，以及对考虑转诊为肝移植评价具有重大影响。
本公开内容还包括同位素标记的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其与本公开内容和下文的式中阐述的那些相同，但事实上一个或更多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。可以被掺入到奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，诸如3H、11C、14C和18F。
包含上文提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物在本公开内容的范围内。同位素标记的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，例如其中掺入放射性同位素诸如3H、14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化即3H，和碳-14即14C的同位素因其易于制备和可检测性是特别优选的。此外，用较重的同位素诸如氘即2H取代，可以提供由更大的代谢稳定性例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求得到的某些治疗优点，并且因此，在某些情况下可能是优选的，同位素标记的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物通常可以通过进行方案中和/或本公开内容的实施例中公开的程序，通过用容易可得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一种实施方案中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物没有被同位素标记。在一种实施方案中，氘化的奥贝胆酸可用于生物分析测定。在另一种实施方案中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物被放射性标记。
存在于包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物的组合物中的赋形剂可以是任何赋形剂。赋形剂的实例包括但不限于磷酸钙、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁或其组合。在一种实施方案中，赋形剂可以是本领域已知的任何赋形剂。在另一种实施方案中，赋形剂选自磷酸钙、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。在又另一种实施方案中，赋形剂选自微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。在另一种实施方案中，赋形剂是硬脂酸镁。在又另一种实施方案中，赋形剂是微晶纤维素。在另外的实施方案中，赋形剂是羟基乙酸淀粉钠。
在另一种实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物，以及药学上可接受的赋形剂。
在一种实施方案中，药物组合物还包含一种或更多种药物赋形剂。赋形剂可以是选自由以下组成的组的一种或更多种：稀释剂、甜味剂、增稠剂(viscosity enhancingagents)、分散剂、防腐剂、调味剂等。一种赋形剂可以发挥多于一种功能。在一种实施方案中，一种或更多种药物赋形剂包括润滑剂和/或稀释剂。
甜味剂的非限制性实例包括天然甜味剂诸如糖类，例如果糖、葡萄糖、蔗糖，糖醇类诸如甘露醇、山梨醇或其混合物，以及人工甜味剂诸如糖精钠、环己氨基磺酸钠和阿斯巴甜(aspartame)。在一种实施方案中，甜味剂可以是本领域已知的任何甜味剂。在另一种实施方案中，甜味剂选自果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇或其组合。
分散剂包括但不限于胶体二氧化硅和表面活性剂，其中表面活性剂单独使用或与一种或更多种表面活性剂混合使用。在一种实施方案中，分散剂可以是本领域已知的任何分散剂。还可以使用胶体二氧化硅与一种或更多种表面活性剂的组合。
在一种实施方案中，润滑剂可以是本领域已知的任何润滑剂。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油和富马酸甘油、和/或其组合。在另一种实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油和富马酸甘油。在另一种实施方案中，润滑剂是硬脂酸钙。在又另一种实施方案中，润滑剂是硬脂酸。在另外的实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在一种实施方案中，稀释剂可以是本领域已知的任何稀释剂。稀释剂的非限制性实例包括淀粉、预糊化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸钙、乳糖、右旋糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、二甲基硅油、氯化钠、滑石、木糖醇、山梨醇、甘露醇和蔗糖、和/或其组合。在另一种实施方案中，稀释剂选自淀粉、预糊化淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、山梨醇、甘露醇和蔗糖。在另一种实施方案中，稀释剂是磷酸钙。在又另一种实施方案中，稀释剂是甘露醇。在另外的实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。
在一种实施方案中，药物组合物还可以包含包衣剂，诸如基于糖的包衣剂、水溶性薄膜包衣剂、肠溶包衣剂和延迟释放包衣剂，或包含其任何组合的包衣组合物。在另一种实施方案中，包衣剂可以是本领域已知的任何包衣剂。包衣剂的实例包括但不限于单独使用的或与任何以下剂一起使用的蔗糖：诸如滑石、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮和普鲁聚糖或其任何组合；纤维素衍生物，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物，诸如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；多糖诸如普鲁聚糖；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；羧甲基乙基纤维素；邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S；天然物质，诸如虫胶；二氧化钛；聚乙烯醇(例如，
)；聚乙二醇；滑石；卵磷脂；和/或其组合。在一种实施方案中，包衣剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙二醇和卵磷脂或其组合。在另一种实施方案中，包衣剂是
II(例如，
II绿色、白色、黄色等)。
在一种实施方案中，药物组合物为固体颗粒形式。通常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂可以被用于本公开内容的药物组合物，惰性赋形剂诸如例如树胶、淀粉、糖、纤维素材料、乙醇酸化物(glycolate)、丙烯酸化物(acrylate)或其混合物。在一种实施方案中，填充剂/稀释剂是微晶纤维素。药物组合物还可以包含崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠)和/或润滑剂(例如，硬脂酸镁)。此外，药物组合物可以包含选自以下的一种或更多种添加剂：缓冲剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增稠剂、甜味剂、成膜剂或其任何组合。此外，本公开内容的药物组合物可以是立即释放制剂的控制释放形式。
在本公开内容的药物组合物中，活性成分(即，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物)和多种赋形剂的百分比可以变化。例如，组合物可以包含以重量计约0.1％和约99％之间、约1％-50％之间、约1％-25％之间或约1％-6％的活性成分。此外，组合物可以包含作为填充剂或稀释剂的以重量计约20％-99％之间、约45％-97％之间、约65％-96％之间或约85％-95％之间的微晶纤维素。此外，组合物可以包含作为崩解剂的以重量计约1％-30％之间、约1％-20％之间或约2％-8％之间的羟基乙酸淀粉钠。此外，组合物可以包含作为润滑剂的以重量计约0.1％-5％或约0.5％-2.0％之间的硬脂酸镁。
在一种实施方案中，本公开内容的药物组合物为以重量计约0.1％至约10％的活性成分(即，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物)、以重量计约0.1％至约20％的羟基乙酸淀粉钠、以重量计约0.01％至约8.0％的硬脂酸镁和以重量计约65％至约99％的微晶纤维素。在另一种实施方案中，本公开内容的药物组合物为以重量计约0.5％至约8％的活性成分、以重量计约1％至约10％的羟基乙酸淀粉钠、以重量计约0.05％至约4.0％的硬脂酸镁和以重量计约75％至约97％的微晶纤维素。在又另一种实施方案中，本公开内容的药物组合物为以重量计约1％至约6％的活性成分、以重量计约2％至约8％的羟基乙酸淀粉钠、以重量计约0.1％至约2.0％的硬脂酸镁和以重量计约85％至约95％的微晶纤维素。在一种实施方案中，药物组合物中的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物为颗粒的形式。
在另一方面，本公开内容提供了一种用于治疗或预防疾病或状况的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用有效量的本公开内容的奥贝胆酸组合物。
在另一方面，本公开内容提供了一种用于治疗NAFLD的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用有效量的本公开内容的奥贝胆酸组合物。
在另一方面，本公开内容提供了一种用于治疗NASH的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用有效量的本公开内容的奥贝胆酸组合物。
在另一方面，本公开内容提供了一种用于减缓或逆转NASH的进展的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用有效量的本公开内容的奥贝胆酸组合物。
在另一方面，本公开内容提供了一种用于减缓或逆转肝纤维化的进展的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用有效量的本公开内容的奥贝胆酸组合物。
在另一方面，本公开内容提供了一种用于减缓或逆转肝硬化(例如，由于NASH引起的代偿的肝硬化)的进展的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用有效量的本公开内容的奥贝胆酸组合物。
在一方面，本公开内容提供了一种用于通过向有相应需要的患者施用有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物治疗疾病或状况的方法。在某些实施方案中，本文的有效量是指在如本文阐述的滴定时间段期间施用的滴定的剂量。在其他实施方案中，有效量是指在如本文阐述的滴定时间段后施用的调整的或再调整的剂量。
应当理解，本文描述的方法通常是指本文阐述的奥贝胆酸组合物。在另一种实施方案中，在本文描述的治疗的方法中有用的奥贝胆酸组合物是包含微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁作为赋形剂的组合物。这样的组合物可以以本文阐述的剂型提供，例如口服剂型，诸如片剂或包衣片剂。因此，在某些情况下，在方法中有用的奥贝胆酸组合物是用于口服施用的片剂或包衣片剂。在一种实施方案中，奥贝胆酸组合物的口服剂型包括薄膜包衣，所述薄膜包衣包括选自以下的一种或更多种赋形剂：聚乙烯醇(部分水解的)、二氧化钛、聚乙二醇(macrogol)(聚乙二醇3350)、滑石和氧化铁。
在一种实施方案中，疾病或状况是FXR介导的疾病或状况。FXR介导的疾病或状况的实例包括但不限于肝病，诸如慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化(例如，由NASH引起的代偿的肝硬化)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由进行性纤维化引起的肝损伤和肝纤维化。FXR介导的疾病的实例还包括门高血压、胆酸性腹泻、高脂血症、高LDL-胆固醇、高HDL-胆固醇、高甘油三酯和心血管疾病。
在另一方面，本公开内容提供了通过施用本文描述的奥贝胆酸组合物(例如，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物为颗粒例如微粉化或气流粉碎的颗粒的形式)来治疗或预防本文描述的疾病或状况的方法。
NAFLD是一种以肝中脂肪积累(称为脂肪浸润)为特征的医学状况。NAFLD是慢性肝病的最常见的原因之一，并且包括与肝细胞中脂质沉积相关的一系列状况。其范围从脂肪变性(单纯性脂肪肝)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，到晚期纤维化和肝硬化。该疾病大多是沉默的，并且通常通过偶然升高的肝酶水平发现。NAFLD与肥胖和胰岛素抵抗密切相关，并且目前被许多人认为是代谢综合征的肝组成部分。
NAFLD可以被分为四期。1期是肝脂肪变性，其中过量脂肪在肝细胞中积累，但被认为是无害的。通常不存在症状。一些1期NAFLD发展到2期，NASH。NASH是该状况的更具攻击性的形式，其中肝已经变得发炎，这可以指示肝细胞已经变得受损。3期是纤维化，即其中肝中持续炎症引起肝细胞和血管周围的纤维疤痕组织的产生。这种纤维组织替代了一些健康肝组织，但仍存在足够的健康组织用于肝继续正常发挥功能。在4期，发展了疤痕组织的条带和肝细胞的团块。肝收缩并且变为块状。这被称为肝硬化。由肝硬化引起的损伤是永久性的，并且可能是不可逆的(例如，失偿的肝硬化)。肝硬化发展缓慢，持续多年，逐渐引起肝停止发挥功能(即肝衰竭)。
可以通过肝活组织检查测量多种组织学特征以评估NAFLD和NASH，包括肝脂肪变性、小叶和门炎症、肝细胞气球样变性(hepatocyte ballooning)和纤维化。小叶炎症由混合的炎性细胞浸润组成，包括淋巴细胞、一些嗜酸性粒细胞和偶尔一些嗜中性粒细胞。在一种被称为“卫星现象(satellitosis)”的损伤中，偶尔观察到气球样变性的肝细胞周围的多形核白细胞(polymorph)。慢性小叶炎症的病灶偶尔被观察到，而散在的小叶微小肉芽肿(Kupffer细胞聚集物)和脂肪肉芽肿是常见的。在NASH中，门慢性单个核细胞炎症并不少见。在未治疗的NAFLD中，增加的门炎症可以用作严重疾病的标志物。气球样变性的肝细胞增大，胞质肿胀、稀薄、暗淡，并且通常显示出大的深染细胞核，通常具有突出的核仁。气球样变性是NASH中一个很重要的特征，因为它的存在与更具攻击性的疾病的预后研究和肝硬化的高发病率相关。
肝细胞损伤的另一种形式和程序性细胞死亡的一个特征，凋亡(嗜酸)体，也可以用作用于NASH的生物标志物。当NASH的诊断不确定时，每mm2的肝组织中嗜酸体的数目(嗜酸体指数)可以被用作补充组织学特征。
可以用作用于NASH的生物标志物的其他组织学损伤包括Mallory-Denk体(MDB)、巨线粒体、糖原化核和铁沉积。MDB(先前被称为Mallory体或Mallory透明小体(Mallory’shyaline))是嗜酸性细胞质内包含物(inclusion)，通常观察到靠近3区中的气球样变性的肝细胞的核，通常位于窦周纤维化的区域中。它们包括错误折叠的中间丝(角蛋白8和18)、泛素、热休克蛋白和p62。MDB与增加的坏死性炎症活性和更高的肝硬化发病率相关。巨线粒体(巨大线粒体)是圆形或针状的嗜酸性、细胞质内包含物，更通常在具有微泡性脂肪变性的肝细胞中被观察到。超微结构研究已经显示出，这些异常线粒体显示出嵴、多层膜和次结晶包含物的损失。NASH中的巨线粒体可能是来自脂质过氧化的损伤的结果，或代表适应性变化。糖原化核是通常在门周围肝细胞中观察到的泡状化的核。它们在具有脂肪性肝炎的活组织检查中的存在支持了非酒精性病原学(肥胖和/或糖尿病)，因为它们在酒精性脂肪性肝炎的活组织检查中非常罕见。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种引起肝中炎症和脂肪积累以及纤维化(疤痕)组织的状况。血液中的肝酶水平可以比对非酒精性脂肪肝(NAFL)观察到的轻度升高上升得更高。尽管类似的情况可以发生在酗酒的人中，但NASH发生在很少喝酒或不喝酒的那些人中。NASH影响2％至5％的美国人，并且在具有以下状况中的一种或更多种的人中最经常观察到：肥胖、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗、使用某些药物和暴露于毒素。NASH是世界上慢性肝病越来越常见的原因，并且与增加的肝相关的死亡率和肝细胞癌相关，即使不存在肝硬化。在15％-20％的受影响个体中，NASH进展为肝硬化，并且现在是美国肝移植的主要适应症之一。目前，不存在用于NASH或肝硬化(例如，由于NASH引起的代偿的肝硬化)的经批准的疗法。
在一种实施方案中，方法是一种通过任选地在如本文描述的滴定时间段内施用本文描述的奥贝胆酸组合物来治疗NASH的方法。NASH患者可以是高风险NASH患者。“高风险NASH患者”是指由以下一种或更多种表征：NAS≥4；基线纤维化2期或3期；或伴有共病(2型糖尿病，BMI≥30kg/m2或ALT≥60U/L)的基线纤维化1期。
在一种实施方案中，疾病或状况是NASH。在一种实施方案中，疾病或状况是高脂血症。在一种实施方案中，疾病是由于NASH引起的代偿的肝硬化。
本公开内容还提供了一种用于治疗或预防NAFLD或NASH的方法。在一种实施方案中，本公开内容提供了一种用于治疗或预防与高脂血症相关的NAFLD或NASH的方法。在一种实施方案中，本公开内容提供了一种用于治疗或预防NASH的方法。在一种实施方案中，本公开内容提供了一种用于治疗或预防与高脂血症相关的NASH的方法。
在一种实施方案中，受试者未患有胆汁郁积状况。
在某些情况下，本文描述的方法还包括评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能。评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能可以在本文描述的滴定时间段之前、期间或之后进行，或在其他情况下，在本文描述的任何治疗的过程期间进行。肝功能可以通过例如评估、监测、测量或以其他方式检测一种或更多种肝生物标志物的水平与对照相比来确定。在某些情况下，对照是在开始治疗前从患者获取的基线。在其他情况下，对照是被视为正常值的预先建立的基线。
在一些方面，评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能可以包括对受试者进行
测试(HepQuant,LLC)。
-SHUNT和
-STAT已经在美国专利第8,613,904号、第8,778,299号、第9,091,701号、第9,417,230号、第9,759,731号和第10,215,746号中描述，其每一个通过引用以其整体并入本文。
简而言之，
-SHUNT测试允许同时测量从门循环的灌注/摄取和从体循环的灌注/摄取，如图1和图2中示出的。在
-SHUNT测试中，受试者被口服施用40mg的d4-胆酸盐并且静脉内施用20mg的13C-胆酸盐。然后在胆酸盐施用后5分钟、20分钟、45分钟、60分钟和90分钟从受试者分离血液样品。对于每个样品，质谱被用于确定门肝滤过率(门HFR)和全身肝滤过率(全身HFR)。门HFR被定义为4D-胆酸盐的清除率(剂量AUC-1kg体重-1，通常为mL min-1kg-1)，并且全身HFR被定义为13C-胆酸盐的清除率(剂量AUC-1kg体重-1，通常为mL min-1kg-1)。然后门HFR和全身HFR可以被用于计算疾病严重程度指数(DSI)评分。DSI可以被用于确定肝功能的程度，并且因此确定受试者中肝损伤/疾病的程度。因此，DSI评分可以被用于诊断具有疾病的受试者。例如，DSI大于16.5可以指示受试者将可能具有活组织检查证明的NASH。DSI评分还可以被用于确定具有NASH或丙型肝炎病毒感染的受试者中内视镜术发现静脉曲张的可能性百分比，如图3中示出的。还可以在本文描述的治疗过程(治疗方案)期间多次测量DSI评分，以确定治疗过程的效力。例如，基线DSI评分可以通过在治疗方案开始之前(即，在治疗方案的第一次施用之前)进行
-SHUNT测试来测量，并且然后可以在治疗方案期间的某个时间点测量第二DSI评分。可以比较第一DSI评分和第二DSI评分以确定DSI差异评分。例如，DSI评分从基线测量的降低可以指示治疗过程是有益的，因为受试者的肝功能正在改善。根据DSI差异评分，可以调整、继续或停止治疗方案。
因此，本公开内容提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定DSI评分；将DSI评分与预先确定的截止值比较；当DSI评分等于或大于预先确定的截止值时，向受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。本公开内容还提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括使用
-SHUNT测试确定DSI评分；将DSI评分与预先确定的截止值比较；当DSI评分等于或大于预先确定的截止值时，向受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
在一些方面，通过在本文描述的治疗过程期间多次测量DSI评分，当治疗过程不向受试者提供益处，即不存在肝功能的改善时，可以停止治疗。因此，本公开内容还提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定第一DSI评分；向受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定至少第二DSI评分；通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；和当DSI差异评分小于或等于预先确定的截止值时，停止施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸。
本公开内容还提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
-SHUNT测试确定第一DSI评分；向受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
-SHUNT测试确定至少第二DSI评分；通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；和当DSI差异评分小于或等于预先确定的截止值时，停止施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸。
在一些方面，通过在本文描述的治疗过程期间多次测量DSI评分并且计算DSI差异评分，当治疗过程向受试者提供益处，即治疗正引起肝功能的改善时，可以继续治疗。因此，本公开内容还提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定第一DSI评分；向受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定至少第二DSI评分；通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；和当DSI差异评分大于或等于预先确定的截止值时，继续施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸。
本公开内容还提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
-SHUNT测试确定第一DSI评分；向受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
-SHUNT测试确定至少第二DSI评分；通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；和当DSI差异评分大于或等于预先确定的截止值时，继续施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸。
在一些方面，基于将具有20的基线DSI的受试者的任何静脉曲张的概率从约30％降低至约20％，大于或等于2的DSI差异评分(即，在治疗过程中DSI评分减少2或更多)被认为是有临床意义的。
在一些方面，通过在本文描述的治疗过程期间多次测量DIS评分并且计算DSI差异评分，可以调整治疗过程的多个方面。例如，基于DSI差异评分，可以相应地增加或减少奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物的治疗有效量。因此，本公开内容还提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定第一DSI评分；向受试者施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定至少第二DSI评分；通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；当DSI差异评分大于或等于预先确定的截止值时，向受试者施用至少一种第二治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容还提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
-SHUNT测试确定第一DSI评分；向受试者施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
-SHUNT测试确定至少第二DSI评分；通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；当DSI差异评分大于或等于预先确定的截止值时，向受试者施用至少一种第二治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
可选地，本公开内容还提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定第一DSI评分；向受试者施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
测试(例如，
-SHUNT测试)确定至少第二DSI评分；通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；当DSI差异评分小于或等于预先确定的截止值时，向受试者施用至少一种第二治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
本公开内容还提供了一种治疗受试者中的疾病的方法，该方法包括在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用
-SHUNT测试确定第一DSI评分；向受试者施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用
-SHUNT测试确定至少第二DSI评分；通过计算至少第二DSI评分和第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；将DSI差异评分与预先确定的截止值比较；当DSI差异评分小于或等于预先确定的截止值时，向受试者施用至少一种第二治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
在前述方法的一些方面，至少一种第一治疗有效量可以少于至少一种第二治疗有效量(基于DSI差异评分增加施用至受试者的量)。可选地，至少一种第一治疗有效量可以多于至少一种第二治疗有效量(基于DSI差异评分减少施用至受试者的量)。仍然可选地，至少一种第一治疗有效量可以与至少一种第二治疗有效量相同(基于DSI差异评分，施用至受试者的量无变化)。
在一些方面，前述方法可以包括在施用至少一个第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个时间点确定至少第三、或至少第四、或至少第五、或至少第六、或至少第七、或至少第八、或至少第九、或至少第十DSI评分。
在前述方法的一些方面，施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点可以是施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前至少一小时、至少两小时、至少三小时、至少四小时、至少五小时、至少六小时、至少七小时、至少八小时、至少九小时、至少十小时，至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时、至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少一周、至少两周、至少三周、至少一个月或至少两个月。
在前述方法的一些方面，施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点可以是施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少八天、至少九天、至少十天、至少11天、至少12天、至少13天、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少九周、至少十周、至少十一周、至少12周、至少85天、至少13周、至少14周、至少15周、至少16周、至少17周、至少18周、至少19周或至少20周。
在包括
测试的本公开内容的方法的一些方面，受试者必须能够通过口摄入液体和/或具有静脉通路以支持外周IV和例如6次血液抽取。在包括
测试的本公开内容的方法的一些方面，受试者不可以已经具有初始剂量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；不可以对蛋类、清蛋白制品、
测试组合物中的任何成分或
测试容器的任何组分过敏；不可以具有并发的内科或外科疾病(例如急性MI、急性脑出血、败血症)；不可以已经具有小肠的大区段的广泛切除(短肠)；和/或不可以具有严重胃瘫。
肝功能生物标志物和对照的测量或检测的值可以表示为与正常上限值(ULN)的比较。
肝生物标志物可以被用于确定、定量用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗的过程的效力。在其他情况下，本文描述的肝生物标志物可以被用于在用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗的过程期间确定、定量肝功能。肝生物标志物还可以被用于预测患者或患者群体是否将对用本文描述的奥贝胆酸组合物的治疗易感。在一种实施方案中，肝生物标志物包括评估、监测、测量或以其他方式检测天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆酸、胆酸甘氨酸缀合物或胆酸牛磺酸缀合物的量或水平。例如，评估、监测、测量或检测的肝生物标志物可以是ALP。
ALP水平可以是ULN的量度。在一种实施方案中，患者在治疗前可以具有以下的ALP水平：至少1.1×ULN至至少20×ULN；至少1.1×ULN至至少15×ULN；至少1.1×ULN至至少12×ULN；至少1.1×ULN至至少10×ULN；至少1.1×ULN至至少8×ULN；至少1.1×ULN至至少6×ULN；至少1.1×ULN至至少5×ULN；至少1.1×ULN至至少4×ULN；至少1.1×ULN至至少3×ULN；或至少1.1×ULN至至少2×ULN。
患者在本文描述的治疗前可以具有以下的ALP水平：约1.5×ULN至约20×ULN；约1.5×ULN至约15×ULN；1.5×ULN至约10ULN；约1.5×ULN至约5×ULN；或约1.5×ULN至约3×ULN。患者在治疗前可以具有以下的本文描述的治疗前的ALP水平：约1.5×ULN、约2×ULN、约3×ULN、约4×ULN、约5×ULN、约8×ULN、约10×ULN、约15×ULN或约20×ULN。
患者在治疗前可以具有以下的本文描述的治疗前的ALP水平：大于约1.5×ULN、大于约2×ULN、大于约3×ULN、大于约4×ULN、大于约5×ULN、大于约8×ULN、大于约10×ULN、大于约15×ULN或大于约20×ULN。在一种实施方案中，患者具有约1.5×ULN的ALP水平。在一种实施方案中，患者具有约2×ULN的ALP水平。在一种实施方案中，患者具有约5×ULN的ALP水平。在一种实施方案中，患者具有约10×ULN的ALP水平。在一种实施方案中，患者具有约15×ULN的ALP水平。在一种实施方案中，患者具有大于约1.5×ULN的ALP水平。在一种实施方案中，患者具有大于约2×ULN的ALP水平。在一种实施方案中，患者具有大于约5×ULN的ALP水平。在一种实施方案中，患者具有大于约10×ULN的ALP水平。在一种实施方案中，患者具有大于约15×ULN的ALP水平。
在另一个实例中，评估、监测、测量或检测的肝生物标志物可以是胆红素。胆红素水平可以是ULN的量度。在一种实施方案中，患者在治疗前可以具有以下的胆红素水平：至少1.1×ULN至至少20×ULN；至少1.1×ULN至至少15×ULN；至少1.1×ULN至至少12×ULN；至少1.1×ULN至至少10×ULN；至少1.1×ULN至至少8×ULN；至少1.1×ULN至至少6×ULN；至少1.1×ULN至至少5×ULN；至少1.1×ULN至至少4×ULN；至少1.1×ULN至至少3×ULN；或至少1.1×ULN至至少2×ULN。
患者在本文描述的治疗前可以具有以下的胆红素水平：约1.5×ULN至约20×ULN；约1.5×ULN至约15×ULN；1.5×ULN至约10ULN；约1.5×ULN至约5×ULN；或约1.5×ULN至约3×ULN。在另一个实例中，患者在本文描述的治疗前可以具有以下的胆红素水平：约2×ULN至约20×ULN；约2×ULN至约15×ULN；2×ULN至约10ULN；约2×ULN至约5×ULN；或约2×ULN至约3×ULN。在另一个实例中，患者在本文描述的治疗前可以具有以下的胆红素水平：大于约2×ULN至大于约20×ULN；大于约2×ULN至大于约15×ULN；大于约2×ULN至大于约10ULN；大于约2×ULN至大于约5×ULN；或大于约2×ULN至大于约3×ULN。
患者在治疗前可以具有以下的本文描述的治疗前的胆红素水平：约1.5×ULN、约2×ULN、约3×ULN、约4×ULN、约5×ULN、约8×ULN、约10×ULN、约15×ULN或约20×ULN。患者在治疗前可以具有以下的本文描述的治疗前的胆红素水平：大于约1.5×ULN、大于约2×ULN、大于约3×ULN、大于约4×ULN、大于约5×ULN、大于约8×ULN、大于约10×ULN、大于约15×ULN或大于约20×ULN。在一种实施方案中，患者具有大于约2×ULN的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有大于约5×ULN的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有大于约10×ULN的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有大于约15×ULN的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有小于约2×ULN的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有小于约5×ULN的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有小于约10×ULN的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有小于约15×ULN的胆红素水平。
在一些情况下，评估、监测、测量或检测ALP和胆红素以评估、监测、测量或以其他方式检测用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗期间的肝功能或肝功能的变化可以是有用的。在某些情况下，患者具有如上文提供的ALP水平(例如，约1.5×ULN至约10×ULN)和如上文提供的胆红素水平(例如，小于约5×ULN)。在一种实施方案中，患者具有约1.5×ULN至约10×ULN之间的ALP水平和小于约2×ULN的胆红素水平。
用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗可以降低本文描述的患者中的ALP和/或胆红素的水平。例如，用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗本文描述的疾病或状况可以将ALP水平降低2％、4％、5％、6％、8％％、9％、10％、12％、15％、18％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.4％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％。在另一个实例中，ALP的水平可以降低至少100％、至少125％、至少150％、至少175％、至少200％、至少225％、至少250％或至少300％。
在另一个实例中，ALP的水平可以降低约5％至约50％；约10％至约55％；约10％至约45％；约10％至约40％；约10％至约33％，约10％至约30％；约15％至约30％；约15％至约25％；约20％至约50％，约20％至约40％；约20％至约35％；约20％至约30％；20％至约27％；或约20％至约27％。在另一个实例中，ALP的水平可以降低至少50％。ALP的水平可以降低至少40％。ALP的水平可以降低至少35％。ALP的水平可以降低至少30％。ALP的水平可以降低至少27％。ALP的水平可以降低至少25％。ALP的水平可以降低至少20％。
ALP水平的降低可以用ULN的倍数变化来表示。例如，用本文描述的奥贝胆酸治疗可以将本文描述的患者的ALP水平降低至小于约5×ULN；小于约4×ULN、小于约3×ULN、小于约2×ULN、小于约1.7×ULN、小于约1.5×ULN、小于约1.25×ULN或小于约1×ULN。
在另一个实例中，ALP水平与基线值相比降低了至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40或50倍。例如，用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗后的ALP水平与基线值相比可以降低1倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8或2倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，ALP水平与基线值相比可以降低2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8或3倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，ALP水平与基线值相比可以降低3倍、4或5倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，ALP水平与基线值相比可以降低5倍、7倍、9或10倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，ALP水平与基线值相比可以降低10倍、12倍、15或20倍，包括其中的中间值。
用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗本文描述的疾病或状况可以将胆红素的水平降低2％、4％、5％、6％、8％％、9％、10％、12％、15％、18％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.4％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％。在另一个实例中，胆红素的水平可以降低至少100％、至少125％、至少150％、至少175％、至少200％、至少225％、至少250％或至少300％。
在另一个实例中，胆红素的水平可以降低约5％至约50％；约10％至约55％；约10％至约45％；约10％至约40％；约10％至约33％，约10％至约30％；约15％至约30％；约15％至约25％；约20％至约50％，约20％至约40％；约20％至约35％；约20％至约30％；20％至约27％；或约20％至约27％。在另一个实例中，胆红素的水平可以降低至少50％。胆红素的水平可以降低至少40％。胆红素的水平可以降低至少35％。胆红素的水平可以降低至少30％。胆红素的水平可以降低至少27％。胆红素的水平可以降低至少25％。胆红素的水平可以降低至少20％。
胆红素水平的降低可以用ULN的倍数变化来表示。例如，用本文描述的奥贝胆酸治疗可以将本文描述的患者的胆红素水平降低至小于约5×ULN；小于约4×ULN、小于约3×ULN、小于约2×ULN、小于约1.7×ULN、小于约1.5×ULN、小于约1.25×ULN或小于约1×ULN。
在另一个实例中，胆红素水平与基线值相比降低了至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40或50倍。例如，用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗后的胆红素水平与基线值相比可以降低1倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8或2倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，胆红素水平与基线值相比可以降低2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8或3倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，胆红素水平与基线值相比可以降低3倍、4或5倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，胆红素水平与基线值相比可以降低5倍、7倍、9或10倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，胆红素水平与基线值相比可以降低10倍、12倍、15或20倍，包括其中的中间值。
在另一种实施方案中，一种或更多种生物标志物可以将正在进行或将进行用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗的患者群体分层。例如，NASH患者可以以肝硬化的风险分层。
在又另一种实施方案中，可用于检测的肝生物标志物可以包括代谢物和胆酸。例如，评估、监测、测量或以其他方式检测奥贝胆酸的甘氨酸和牛磺酸缀合物的水平可用于测量本文描述的治疗方案的效力。例如，评估、监测、测量或以其他方式检测胆酸包括胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸和熊脱氧胆酸，包括其甘氨酸和牛磺酸缀合物的水平或检测其血浆水平，以及任选地将水平与对照比较，可用于测量本文描述的治疗方案的效力。
在仍然其他实施方案中，计算AST对血小板指数(AST to platelet index，APRI)可用于评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能(包括其变化)。本文描述的奥贝胆酸组合物可以降低本文描述的患者的APRI。在某些情况下，监测或测量APRI可以被用于确定用本文描述的奥贝胆酸组合物治疗的效力。在一些实施方案中，在施用本文描述的奥贝胆酸组合物之后，在患者(例如，NASH患者)中观察到APRI的降低。例如，在用奥贝胆酸治疗的患者中，APRI相对于剂量施用前测量的基线水平可以降低约5％至约50％。降低可以为最多约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。
本文还提供了一种通过在滴定时间段内施用起始剂量的本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗有相应需要的患者中的NAFLD或NASH的方法。方法包括在所述滴定时间段间之前、期间和之后通过计算所述患者的APRI评分；或通过测量选自以下的一种或更多种肝生物标志物的水平来评估患者的肝功能：ALP、胆红素、AST、ALT、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆酸、胆酸甘氨酸缀合物或胆酸牛磺酸缀合物，其中APRI评分与对照相比降低或一种或更多种肝生物标志物的水平与对照相比降低指示肝功能未受损。方法还包括通过对一种或更多种不良作用(如果存在)的严重程度分级来评估患者对起始剂量的耐受性，并且施用调整的剂量的奥贝胆酸组合物，其中调整的剂量包括等于或大于起始剂量的量。
起始剂量、调整的剂量和滴定时间段如下文描述的。例如，起始剂量可以是约1mg至约50mg、约1mg至约40mg、约1mg至约30mg、约1mg至约25mg、约1mg至约20mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约2mg至约50mg、约2mg至约40mg、约2mg至约30mg、约2mg至约25mg、约2mg至约20mg、约2mg至约10mg、约2mg至约5mg、约3mg至约50mg、约3mg至约40mg、约3mg至约30mg、约3mg至约25mg、约3mg至约20mg、约3mg至约10mg、约3mg至约5mg、约4mg至约50mg、约4mg至约40mg、约4mg至约30mg、约4mg至约25mg、约4mg至约20mg、约4mg至约10mg、约4mg至约5mg、约5mg至约50mg、约5mg至约40mg、约5mg至约30mg、约5mg至约25mg、约5mg至约20mg或约5mg至约10mg。例如，起始剂量可以是约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。例如，调整的剂量可以是约1mg至约50mg、约1mg至约40mg、约1mg至约30mg、约1mg至约25mg、约1mg至约20mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约2mg至约50mg、约2mg至约40mg、约2mg至约30mg、约2mg至约25mg、约2mg至约20mg、约2mg至约10mg、约2mg至约5mg、约3mg至约50mg、约3mg至约40mg、约3mg至约30mg、约3mg至约25mg、约3mg至约20mg、约3mg至约10mg、约3mg至约5mg、约4mg至约50mg、约4mg至约40mg、约4mg至约30mg、约4mg至约25mg、约4mg至约20mg、约4mg至约10mg、约4mg至约5mg、约5mg至约50mg、约5mg至约40mg、约5mg至约30mg、约5mg至约25mg、约5mg至约20mg或约5mg至约10mg。例如，调整的剂量可以是约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。例如，滴定时间段可以是约1个月至约6个月的时间，例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
本文还提供了通过施用有效量的上文描述的奥贝胆酸组合物来降低或消除肝移植的排斥失败的方法。在某些情况下，施用本文描述的奥贝胆酸组合物降低ALP和/或胆红素的表达或水平。在一种实施方案中，施用本文描述的奥贝胆酸组合物降低ALP和胆红素水平，从而降低移植并发症或排斥。
在一个方面，奥贝胆酸可以主要经由FXR激动作用介导其作用，其中从肠上皮细胞(响应于FXR激动剂)释放到门循环中的FGF-19下调肝中的内源胆酸合成。本公开内容包括一种通过例如测量FGF-19向施用OCA的患者的血流或循环中的释放来测量FXR激动剂活性的方法。FGF-19的水平可以通过本领域已知的方法诸如本文描述的那些方法测量。
奥贝胆酸施用可以引起FGF-19的水平的显著和剂量依赖性增加，并且在一些实施方案中，引起内源的胆酸和C4(胆酸前体)的水平的减少。在一些实施方案中，在剂量施用后的第3个月、第6个月和第12个月，可以观察到FGF-19水平从基线的显著增加。在一些实例中，FGF-19水平可以增加约5％至约200％。在具体实施方案中，水平可以增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一些实施方案中，使用利用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法的合格的方法和经验证的方法来确定FXR活化的标志物FGF-19的血浆水平。FGF-19的血浆浓度可以在剂量前和施用剂量后定量。
在一些实例中，对FGF-19特异性的单克隆抗体被预包被在微孔板上。将标准物、质量对照和样品移液至孔中，并且任何存在的FGF-19被固定化的抗体结合。在洗涤掉任何未结合的物质后，将对FGF-19特异性的酶联多克隆抗体添加至孔。在洗涤以去除任何未结合的抗体-酶试剂之后，将底物溶液添加至孔，并且与初始步骤中结合的FGF-19的量成比例地显色。停止显色并且测量颜色的强度。使用标准曲线、质量对照和样品的100μl等分试样，对于FGF-19，方法的校准范围为15.625pg/ml至1000pg/ml。在一些实施方案中，不使用最低要求稀释。在其他实施方案中，样品可以经受3×最低要求稀释。
在本公开内容的另一方面是一种通过施用有效量的如本文描述的奥贝胆酸组合物来治疗实体肿瘤癌症的方法。在另一方面，这样的方法包括通过施用如本文描述的奥贝胆酸组合物来治疗肝癌。肝癌包括肝细胞癌(HCC)和胆管癌(bile duct cancer，cholangiocarcinoma)。HCC的风险因素包括具有乙型或丙型肝炎的慢性感染和肝硬化。在一种实施方案中是一种通过施用有效量的如本文描述的奥贝胆酸组合物来治疗HCC的方法。在一种实施方案中是一种通过施用有效量的如本文描述的奥贝胆酸组合物来治疗结肠直肠癌的方法。在另一种实施方案中是一种通过施用有效量的如本文描述的奥贝胆酸组合物来治疗胃癌的方法。在另一种实施方案中是一种通过施用有效量的如本文描述的奥贝胆酸组合物来治疗肝癌的方法。在仍然另一种实施方案中，是一种通过施用有效量的如本文描述的奥贝胆酸组合物来治疗肾癌的方法。在仍然另一种实施方案中，是一种通过施用有效量的如本文描述的奥贝胆酸组合物来治疗胰腺癌的方法。应当理解，本文描述的癌症的治疗可以通过施用有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物与一种或更多种抗癌剂诸如本文描述的那些抗癌剂组合来进行。在一些实施方案中，施用的有效量是如本文描述的起始剂量。
在另一方面，本公开内容还提供了一种用于抑制或逆转纤维化的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的本公开内容的组合物。
在一种实施方案中，受试者患有选自由以下组成的组的状况：癌症，诸如，例如，如本文描述的癌症，包括原发性肝癌和胆管癌、转移性癌症，败血症，慢性全肠胃外营养、囊性纤维化和肉芽肿性肝病。在实施方案中，待抑制的纤维化出现在其中表达FXR的器官中。
在一种实施方案中，纤维化选自由肝纤维化、肾纤维化和肠纤维化组成的组。
在一种实施方案中，受试者具有与选自由以下组成的组的疾病相关的肝纤维化：乙型肝炎；丙型肝炎；寄生虫性肝病；移植后细菌、病毒和真菌感染；酒精性肝病(ALD)；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；由甲氨喋呤(methotrexate)、异烟肼(isoniazid)、酚丁(oxyphenistatin)、甲基多巴(methyldopa)、氯丙嗪(chlorpromazine)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)或胺碘酮(amiodarone)引起的肝病；自身免疫肝炎；结节病；Wilson病；血色病；Gaucher病；III型、IV型、VI型、IX型和X型糖原储存疾病；α1-抗胰蛋白酶缺陷；Zellweger综合征；酪氨酸血症；果糖血症；半乳糖血症；与Budd-Chiari综合征、静脉闭塞性疾病或门静脉血栓形成相关的血管紊乱；和先天性肝纤维化。
在另一种实施方案中，受试者具有与选自由以下组成的组的疾病相关的肠纤维化：克罗恩病、溃疡性结肠炎、辐射后结肠炎和显微镜结肠炎。
在另一种实施方案中，受试者具有与选自由以下组成的组的疾病相关的肾纤维化：糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植性肾小球病、慢性间质性肾炎和多囊肾疾病。
在另一方面，本公开内容还提供了一种用于治疗或预防与升高的脂质水平相关的所有形式的状况的方法。在一种实施方案中，状况是高脂血症，其中它与选自非酒精诱导的脂肪性肝炎；以及与乙型肝炎、丙型肝炎或酒精相关的慢性肝病的状况相关。在另一种实施方案中，本公开内容提供了一种用于治疗或预防高脂血症的方法，其中高脂血症是具有或不具有遗传组分的原发性高脂血症，或与冠状动脉疾病、脑血管动脉疾病、外周血管疾病、主动脉动脉瘤或颈动脉粥样硬化相关的高脂血症。
在一方面，本公开内容提供了一种用于治疗或预防由乙型肝炎、丙型肝炎或由酒精引起的慢性肝炎的方法。
在一方面，本公开内容提供了一种用于治疗或预防与高脂血症相关的其他动脉紊乱的方法。在一方面，本公开内容提供了一种用于治疗或预防高甘油三酯血症的方法。
用FXR激动剂的疗法可能产生多种副作用，其中之一是瘙痒。瘙痒(pruritus)或瘙痒(itch)被定义为皮肤的令人不愉快感觉，引起抓挠的冲动。这是许多皮肤病的典型特征并且是一些全身性疾病的不常见病征。瘙痒可以是局部的或全身的，并且可以以急性或慢性状况发生。持续多于6周的瘙痒被称为慢性瘙痒。瘙痒可以是难治的和无法承受的，也是诊断和治疗的挑战。
本公开内容的组合物的优点之一包括在用组合物并且根据本公开内容的方法治疗的受试者中，瘙痒的发生率和/或严重程度减少。
在一种实施方案中，在用本公开内容的组合物治疗的受试者中，瘙痒的发生率减少至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在另外的实施方案中，在用本公开内容的组合物治疗的受试者中，瘙痒的发生率减少至少20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在另外的实施方案中，在治疗开始后的前一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月期间，用本公开内容的组合物治疗的受试者中瘙痒的发生率减少至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在另外的实施方案中，在治疗开始后的前一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月期间，用本公开内容的组合物治疗的受试者中瘙痒的发生率减少至少20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在一种实施方案中，在用本公开内容的组合物治疗的受试者中，瘙痒的严重程度减少至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在另外的实施方案中，在用本公开内容的组合物治疗的受试者中，瘙痒的严重程度减少至少20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一种另外的实施方案中，在治疗开始后的前一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月期间，用本公开内容的组合物治疗的受试者中瘙痒的严重程度减少至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在另外的实施方案中，在治疗开始后的前一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月期间，用本公开内容的组合物治疗的受试者中瘙痒的严重程度减少至少20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
本文描述的奥贝胆酸组合物可以以以下的量施用至患者：约1mg至约50mg之间；约1mg至约40mg之间；约1mg至约30mg之间；约1mg至约25mg之间；约1mg至约20mg之间；约1mg至约10mg之间；或约1mg至约5mg之间。在一种实施方案中，奥贝胆酸组合物可以以以下的量施用至患者：约5mg至约50mg；约5mg至约40mg；约5mg至约30mg；约5mg至约25mg；约5mg至约20mg；或约5mg至约10mg。在其他情况下，奥贝胆酸组合物可以以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg的量施用。在仍然其他情况下，本文描述的奥贝胆酸组合物可以以约5mg、约10mg、约15mg、约25mg或约50mg的量施用。例如，本文描述的奥贝胆酸组合物的有效量可以是约5mg、约10mg、约25mg或约50mg。在另一个实例中，本文描述的奥贝胆酸组合物的起始剂量的量可以是约5mg、约10mg、约25mg或约50mg。在另一种实例中，本文描述的奥贝胆酸组合物的调整的剂量或再调整的剂量的量可以是约5mg、约10mg、约25mg或约50mg。应当理解，如施用至本文描述的患者的本文描述的奥贝胆酸组合物的量是指组合物中奥贝胆酸的量。
如上文提供的奥贝胆酸组合物的量可以是指如本文描述的有效量。在某些实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的有效量可以是5mg。在另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的有效量可以是10mg。在仍然另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的有效量可以是25mg。在又另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的有效量可以是50mg。
如上文提供的奥贝胆酸组合物的量可以任选地指在如本文描述的滴定时间段期间施用的起始剂量。在某些实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的起始剂量可以是5mg。在另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的起始剂量可以是10mg。在仍然另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的起始剂量可以是25mg。在又另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的起始剂量可以是50mg。
如上文提供的奥贝胆酸组合物的量可以是指在如本文描述的滴定时间段之后施用的调整的剂量。在某些实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的调整的剂量可以是5mg。在另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的调整的剂量可以是10mg。在仍然另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的调整的剂量可以是25mg。在又另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的调整的剂量可以是50mg。
如上文提供的奥贝胆酸组合物的量可以是指在如本文描述的滴定时间段之后施用的再调整的剂量。在某些实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的再调整的剂量可以是5mg。在另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的再调整的剂量可以是10mg。在仍然另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的再调整的剂量可以是25mg。在又另一种实施方案中，施用至本文描述的患者的奥贝胆酸组合物的再调整的剂量可以是50mg。
虽然奥贝胆酸可能不进行任何配制而直接施用，但奥贝胆酸通常以包含药学上可接受的赋形剂和奥贝胆酸的药物制剂的形式施用。这些制剂可以通过多种途径施用，包括口服、含服、直肠、鼻内、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。本文在标题为“口服制剂和施用”的章节下进一步描述了奥贝胆酸的口服制剂。
在一种实施方案中，可以透皮施用奥贝胆酸。为了透皮施用，需要透皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以被用于以控制的量提供本公开内容的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用是本领域熟知的。参见，例如美国专利第5,023,252号。这样的贴剂可以被构建用于药剂的连续、脉冲或按需递送。
适用于可注射使用的药物组合物包括无菌水性溶液(在水溶性的情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EMTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应当是流动的达到易于注射的程度。它必须在制备和储存的条件下是稳定的，并且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。适当的流动性可以例如，通过使用包衣诸如卵磷脂、通过在分散液的情况下维持要求的粒径以及通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等达到。在许多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露醇、山梨醇、氯化钠。可注射组合物的延长的吸收可以由在组合物中包含延迟吸收的剂例如单硬脂酸铝和明胶引起。
无菌可注射溶液可以通过以下来制备：将活性化合物奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒以所需量根据需要与本文列举的成分中的一种或组合一起掺入合适的溶剂中，随后过滤灭菌。通常地，分散液通过将奥贝胆酸掺入到包含基础分散介质和来自上文列举的那些的需要的其他成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒加来自其先前无菌过滤的溶液的任何另外的期望成分的粉末。
口服施用本文描述的奥贝胆酸组合物可以是有用的。口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被封装进明胶胶囊中或被压制成片剂。出于口服治疗施用的目的，活性化合物奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒可以与赋形剂混合并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物还可以使用流体载体来制备用于作为漱口水使用，其中流体载体中的奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒被口服应用并且被漱口(swish)且咳出或吞咽。可以包括药学上相容的粘合剂和/或辅助物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以包含任何以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如羟基乙酸淀粉钠、淀粉或乳糖，稀释剂诸如微晶纤维素，崩解剂诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
为了通过吸入施用，奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒以气溶胶喷雾的形式从包含合适的推进剂例如气体诸如二氧化碳的加压容器或分散器、或喷雾器中递送。
全身施用也可以通过经粘膜或透皮手段。对于经粘膜或透皮施用，在制剂中使用适于待透过的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的，并且包括例如，对于经粘膜施用，去垢剂、胆盐和夫西地酸(fusidic acid)衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂来完成。对于透皮施用，奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒可以被配制成本领域通常已知的软膏、油膏(salve)、凝胶或霜剂。
奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒可以用将保护化合物免受从身体快速消除的药学上可接受的载体制备，诸如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对本领域技术人员而言将是明显的。材料还可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc商业购得。脂质体悬浮液(包括具有针对病毒抗原的单克隆抗体的靶向感染的细胞的脂质体)也可以被用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法，例如，如美国专利第4,522,811号中描述的进行制备。
为了容易施用和剂量的一致性，以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物是特别有益的。如本文使用的剂量单位形式是指适于作为用于待治疗的受试者的单一剂量的物理上分散的单位；每个单位包含与所需药物载体缔合的、经计算以产生期望的治疗作用的预先确定的量的奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒。用于本公开内容的剂量单位形式的规格将由以下决定并且直接取决于以下：奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒的独特特征和待达到的特定治疗作用。
在本公开内容的一种实施方案中，提供了一种药物制剂，所述药物制剂呈适于含服和/或舌下或鼻内施用的制剂，至少包含如上文描述的奥贝胆酸。该实施方案提供了以避免胃并发症诸如通过胃系统和/或通过肝的首过代谢的方式施用的奥贝胆酸。这种施用途径也可以降低吸收时间，提供更快的治疗益处的发生。本公开内容的化合物可以提供特别有利的溶解性谱以促进舌下/含服制剂。由于制剂与表面区域接触的相对短的持续时间，这样的制剂通常需要相对高浓度的活性成分以将足够量的活性成分递送至舌下/口腔粘膜的有限表面区域，以允许活性成分的吸收。因此，奥贝胆酸的非常高的活性，与其高溶解性组合，促进其用于舌下/含服制剂的适合性。
优选地，奥贝胆酸被配制成单位剂型，每个剂量包含从约0.05mg至约1500mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约100mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约1mg至约100mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约50mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约30mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约20mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约0.5mg至约30mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.5mg至约25mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约1mg至约25mg。在另一种实施方案中，制剂包含约4mg至约26mg。在另一种实施方案中，制剂包含约5mg至约25mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约2mg。在另一种实施方案中，制剂包含约1mg至约2mg。在一种实施方案中，制剂包含约1.2mg至约1.8mg。在一种实施方案中，制剂包含约1.3mg至约1.7mg。在一种实施方案中，制剂包含约1.5mg。在一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约0.5mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.08mg至约0.8mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约0.1mg至约0.5mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.25mg。
奥贝胆酸通常在宽剂量范围内有效。例如，每天的剂量通常落在约0.0001mg/kg体重至约30mg/kg体重的范围内。在成年人类的治疗中，特别优选呈单剂量或分次剂量的约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天的范围。在一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约1500mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约100mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约1mg至约100mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约50mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约30mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约20mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约10mg。
在一种实施方案中，制剂包含约3mg至约30mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约25mg。在另一种实施方案中，制剂包含约4mg至约25mg。在另一种实施方案中，制剂包含约5mg至约25mg。在另一种实施方案中，制剂包含约5mg至约10mg。在一种实施方案中，制剂包含约1mg至约2mg。在一种实施方案中，制剂包含约1.2mg至约1.8mg。在一种实施方案中，制剂包含约1.3mg至约1.7mg。在一种实施方案中，制剂包含约0.05mg至约0.5mg。在另一种实施方案中，制剂包含约0.08mg至约0.8mg。在又另一种实施方案中，制剂包含约0.1mg至约0.5mg。在另一种实施方案中，制剂包含约25mg。在另一种实施方案中，制剂包含约10mg。在一种实施方案中，制剂包含约5mg。在另一种实施方案中，制剂包含约1mg。然而，将理解，实际施用的奥贝胆酸的量将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的状况、选择的施用途径、施用的奥贝胆酸的形式、个体患者的年龄、体重和应答以及患者的症状的严重程度，并且因此上文的剂量范围不预期以任何方式限制本公开内容的范围。在一些情况下，低于上述范围的下限值的剂量水平可以是绰绰有余的，而在其他情况下，可以使用还更大的剂量而不引起任何有害副作用，只要将这样更大的剂量首先分成若干较小剂量用于在一整天中施用。
本文描述的奥贝胆酸组合物可以根据给药方案施用。给药方案是指以本文描述的一种或更多种量连续和间歇施用本文描述的奥贝胆酸组合物。因此，在某些情况下，给药方案可以包括持续如本文列出的任何天数、周数、月数或年数连续施用本文描述的奥贝胆酸组合物。在其他情况下，给药方案可以包括间歇地施用本文描述的奥贝胆酸组合物，其中，例如，施用组合物一个时间段，随后是其中不施用奥贝胆酸组合物的休止时间段或停止时间段。
可用于本文描述的治疗的方法的奥贝胆酸组合物包括每天一次(QD)、每隔一天一次(Q2D)、每周一次(QW)、每周两次(BID)、每周三次(TIW)、每月一次(QM)或每月两次(Q2M)施用这样的组合物。在一种实施方案中，本文描述的奥贝胆酸组合物被QD施用。因此，有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物可以QD施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的起始剂量可以在本文描述的滴定时间段的过程期间QD施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的调整的剂量可以QD施用以治疗本文描述的疾病或状况。
在另一种实施方案中，本文描述的奥贝胆酸组合物被Q2D施用。有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物可以Q2D施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的起始剂量可以在本文描述的滴定时间段的过程期间Q2D施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的调整的剂量可以Q2D施用以治疗本文描述的疾病或状况。
在另一种实施方案中，本文描述了QW施用的奥贝胆酸组合物。有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物可以QW施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的起始剂量可以在本文描述的滴定时间段的过程期间QW施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的调整的剂量可以QW施用以治疗本文描述的疾病或状况。
在另一种实施方案中，本文描述了BID施用的奥贝胆酸组合物。有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物可以BID施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的起始剂量可以在本文描述的滴定时间段的过程期间BID施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的调整的剂量可以BID施用以治疗本文描述的疾病或状况。
在另一种实施方案中，本文描述了TIW施用的奥贝胆酸组合物。有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物可以TIW施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的起始剂量可以在本文描述的滴定时间段的过程期间TIW施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的调整的剂量可以TIW施用以治疗本文描述的疾病或状况。
在另一种实施方案中，本文描述了QM施用的奥贝胆酸组合物。有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物可以QM施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的起始剂量可以在本文描述的滴定时间段的过程期间QM施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的调整的剂量可以QM施用以治疗本文描述的疾病或状况。
在另一种实施方案中，本文描述了Q2M施用的奥贝胆酸组合物。有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物可以Q2M施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的起始剂量可以在本文描述的滴定时间段的过程期间Q2M施用以治疗本文描述的疾病或状况。本文描述的调整的剂量可以Q2M施用以治疗本文描述的疾病或状况。
上文描述的实施方案包括以上文描述的量施用。例如，本文描述的奥贝胆酸组合物可以以上文提供的频率以5mg、10mg、25mg或50mg的量施用。
可用于治疗本文描述的疾病和状况的本文描述的奥贝胆酸组合物的给药方案可以包括滴定时间段。滴定时间段通常包括持续一个时间段的较低剂量的本文描述的奥贝胆酸组合物。在某些情况下，并且不受任何特定理论的束缚，使用本文描述的滴定时间段施用可以减少或消除副作用的发作。在其他情况下，并且不受任何特定理论的束缚，使用本文描述的滴定时间段施用可以允许在治疗过程中对个体增加本文描述的奥贝胆酸组合物的剂量。
滴定时间段可以是以下时间段：约1个月至约24个月；约1个月至约21个月；约1个月至约18个月；约1个月至约15个月；约1个月至约12个月；约1个月至约9个月；约1个月至约6个月；或约1个月至约3个月。在另一种实施方案中，滴定时间段包括以下时间：约3个月至约24个月；约3个月至约21个月；约3个月至约18个月；约3个月至约15个月；约3个月至约12个月；或约3个月至约6个月。在仍然另一种实施方案中，滴定时间段包括以下时间：约6个月至约24个月；约6个月至约21个月；约6个月至约18个月；约6个月至约15个月；或约6个月至约12个月。在又另一种实施方案中，滴定时间段包括以下时间：约2个月至约4个月；约2个月至约7个月；约2个月至约8个月；约4个月至约8个月；约5个月至约7个月；或约5个月至约8个月。例如，滴定时间段可以是约1个月至约6个月。在另一个实例中，滴定时间段可以是约3个月至约6个月。
滴定时间段可以包括以下时间：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月或约24个月。在某些实施方案中，滴定时间段包括以下时间：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月。在另一种实施方案中，滴定时间段包括以下时间：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月或约9个月。在另一种实施方案中，滴定时间段包括以下时间：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月。在另一种实施方案中，滴定时间段包括约1个月、约2个月或约3个月的时间。例如，滴定时间段可以是约1个月。在另一个实例中，滴定时间段可以是约2个月。在另一个实例中，滴定时间段可以是约3个月。在仍然另一个实例中，滴定时间段可以是约4个月。在又另一个实例中，滴定时间段可以是约5个月。在另一个实例中，滴定时间段可以是约6个月。在一个实例中，滴定时间段是3个月或6个月。在另一个实例中，滴定时间段可以是约7个月。在另一个实例中，滴定时间段可以是约8个月。在另一个实例中，滴定时间段可以是约9个月。
如上文提供的，任选地在滴定时间段中施用的本文描述的奥贝胆酸组合物的量与如本文描述的调整的量相比可以降低。因此，本文提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，NASH或代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的起始剂量小于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量。本文仍然还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，NASH或代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的起始剂量小于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于调整的剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)大于起始剂量的施用频率。本文仍然还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，伴有纤维化的NASH或由于NASH引起的代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的起始剂量小于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于调整的剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)小于起始剂量的施用频率。调整的剂量(或任何再调整的剂量)的增加可以在如本文描述地评估、监测或测量患者的肝功能后进行，其中肝功能被认为未受损。
在实施方案中，当ALP的水平与如本文描述的对照相比大约相等或未降低时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在实施方案中，当胆红素的水平与如本文描述的对照相比大约相等或未降低时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在实施方案中，当ALP和胆红素的水平与如本文描述的对照相比大约相等或未降低时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在某些情况下，当本文描述的患者对起始剂量的量耐受时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在某些实施方案中，起始剂量可以是5mg。在某些实施方案中，起始剂量是10mg。在某些实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量大于5mg(例如，约6mg至约50mg)。在一种实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量是10mg。在一种实施方案中，起始剂量是10mg，并且调整的剂量是25mg。
在实施方案中，当测量的DSI评分(使用
测试，诸如
-SHUNT测试测量的)与如本文描述的对照相比大约相等或未降低时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在某些情况下，当本文描述的患者对起始剂量的量耐受时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在某些实施方案中，起始剂量可以是5mg。在某些实施方案中，起始剂量是10mg。在某些实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量大于5mg(例如，约6mg至约50mg)。在一种实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量是10mg。在一种实施方案中，起始剂量是10mg，并且调整的剂量是25mg。
本文还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，伴有纤维化的NASH或由于NASH引起的代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的起始剂量等于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量。本文还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，伴有纤维化的NASH或由于NASH引起的代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的起始剂量等于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于起始剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)与调整的剂量相同。本文仍然还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，NASH或代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的起始剂量等于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于调整的剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)大于起始剂量的施用频率。本文仍然还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，NASH或代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的起始剂量等于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于调整的剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)小于起始剂量的施用频率。调整的剂量(或任何再调整的剂量)可以等于起始剂量，其中如本文描述地评估、监测或测量患者的肝功能，其中肝功能被认为未受损。
在实施方案中，当ALP的水平与如本文描述的对照相比降低时，调整的剂量可以等于起始剂量。在实施方案中，当胆红素的水平与如本文描述的对照相比降低时，调整的剂量可以等于起始剂量。在实施方案中，当ALP和胆红素的水平与如本文描述的对照相比降低时，调整的剂量可以等于起始剂量。在某些情况下，当本文描述的患者对起始剂量的量耐受或耐受不良(例如，具有本文描述的不良作用的发作)时，调整的剂量可以等于起始剂量。在某些实施方案中，起始剂量可以是5mg。在某些实施方案中，起始剂量是10mg。在某些实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量是5mg。在一种实施方案中，起始剂量是10mg，并且调整的剂量是10mg。起始剂量可以是10mg，并且调整的剂量可以是25mg。
在实施方案中，当测量的DSI评分(使用
测试，诸如
-SHUNT测试测量的)与如本文描述的对照相比降低时，调整的剂量可以等于起始剂量。在某些情况下，当本文描述的患者对起始剂量的量耐受或耐受不良(例如，具有本文描述的不良作用的发作)时，调整的剂量可以等于起始剂量。在某些实施方案中，起始剂量可以是5mg。在某些实施方案中，起始剂量是10mg。在某些实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量是5mg。在一种实施方案中，起始剂量是10mg，并且调整的剂量是10mg。
本文还提供了任选地包括上文的方案中提供的起始剂量和调整的剂量的治疗方案，其中调整的剂量在治疗过程期间进一步降低。在某些情况下，调整的剂量降低至具有减少的量的本文描述的奥贝胆酸组合物的新的再调整的剂量。在其他情况下，调整的剂量降低至具有相同量的本文描述的奥贝胆酸组合物但施用频率减少(例如，从QD至Q2D或QW)的新的再调整剂量。在仍然其他情况下，调整的剂量被修改，使得再调整的剂量包括减少的量的本文描述的奥贝胆酸组合物，并且以与调整的剂量相比减少的频率施用。
可用于治疗本文描述的疾病和状况的本文描述的奥贝胆酸组合物的给药方案可以包括初始剂量和至少一个调整的剂量。初始剂量是初始给予受试者的奥贝胆酸的量。该初始剂量可以在初始时间段的过程中持续施用至受试者。
初始时间段可以是以下时间段：约1个月至约24个月；约1个月至约21个月；约1个月至约18个月；约1个月至约15个月；约1个月至约12个月；约1个月至约9个月；约1个月至约6个月；或约1个月至约3个月。在另一种实施方案中，初始时间段包括以下时间：约3个月至约24个月；约3个月至约21个月；约3个月至约18个月；约3个月至约15个月；约3个月至约12个月；约3个月至约6个月。在仍然另一种实施方案中，初始时间段包括以下时间：约6个月至约24个月；约6个月至约21个月；约6个月至约18个月；约6个月至约15个月；或约6个月至约12个月。在又另一种实施方案中，初始时间段包括以下时间：约2个月至约4个月；约2个月至约7个月；约2个月至约8个月；约4个月至约8个月；约5个月至约7个月；或约5个月至约8个月。例如，初始时间段可以是约1个月至约6个月。在另一个实例中，初始时间段可以是约3个月至约6个月。
初始时间段可以包括以下时间：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月或约24个月。在某些实施方案中，初始时间段包括以下时间：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月。在另一种实施方案中，初始时间段包括以下时间：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月或约9个月。在另一种实施方案中，初始时间段包括以下时间：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月。在另一种实施方案中，初始时间段包括约1个月、约2个月或约3个月的时间。例如，初始时间段可以是约1个月。在另一个实例中，初始时间段可以是约2个月。在另一个实例中，初始时间段可以是约3个月。在仍然另一个实例中，初始时间段可以是约4个月。在又另一个实例中，初始时间段可以是约5个月。在另一个实例中，初始时间段可以是约6个月。在一个实例中，初始时间段是3个月或6个月。在另一个实例中，初始时间段可以是约7个月。在另一个实例中，初始时间段可以是约8个月。在另一个实例中，初始时间段可以是约9个月。
在初始时间段的任何时间点，或可选地在初始时间段结束时，可以使用例如
测试(例如
测试)来测量受试者的肝功能。肝功能测试的结果可以被用于确定调整的剂量，即与初始剂量不同的剂量。在一个非限制性实例中，如果受试者的肝功能的测试揭示出初始剂量已经没有效，则调整的剂量可以大于初始剂量。在另一个非限制性实例中，如果受试者的肝功能的测试揭示出用初始剂量的肝功能的改善，则调整的剂量可以小于初始剂量，因为患者需要较少的治疗干预。
如上文提供的，任选地在初始时间段中施用的本文描述的奥贝胆酸组合物的量(初始剂量)与如本文描述的调整的量(调整的剂量)相比可以降低。因此，本文提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，伴有纤维化的NASH或由于NASH引起的代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的初始时间段期间施用的初始剂量小于在初始时间段后施用的调整的剂量的量。本文仍然还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，NASH或代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的初始时间段期间施用的初始剂量小于在初始时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于调整的剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)大于初始剂量的施用频率。本文仍然还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，伴有纤维化的NASH或由于NASH引起的代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的初始时间段期间施用的初始剂量小于在初始时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于调整的剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)小于初始剂量的施用频率。调整的剂量(或任何再调整的剂量)的增加可以在如本文描述地评估、监测或测量患者的肝功能后进行，其中肝功能被认为未受损。
在实施方案中，当ALP的水平与如本文描述的对照相比大约相等或未降低时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在实施方案中，当胆红素的水平与如本文描述的对照相比大约相等或未降低时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在实施方案中，当ALP和胆红素的水平与如本文描述的对照相比大约相等或未降低时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在某些情况下，当本文描述的患者对起始剂量的量耐受时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在某些实施方案中，起始剂量可以是5mg。在某些实施方案中，起始剂量是10mg。在某些实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量大于5mg(例如，约6mg至约50mg)。在一种实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量是10mg。在实施方案中，初始剂量是10mg，并且调整的剂量是25mg。
在实施方案中，当测量的DSI评分(使用
测试，诸如
-SHUNT测试测量的)与如本文描述的对照相比大约相等或未降低时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在某些情况下，当本文描述的患者对起始剂量的量耐受时，调整的剂量与起始剂量相比可以增加。在某些实施方案中，起始剂量可以是5mg。在某些实施方案中，起始剂量是10mg。在某些实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量大于5mg(例如，约6mg至约50mg)。在一种实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量是10mg。在一种实施方案中，起始剂量是10mg，并且调整的剂量是25mg。
本文还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，伴有纤维化的NASH或由于NASH引起的代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的初始剂量等于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量。本文还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，伴有纤维化的NASH或由于NASH引起的代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的初始剂量等于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于初始剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)与调整的剂量相同。本文仍然还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，NASH或代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的初始剂量等于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于调整的剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)大于初始剂量的施用频率。本文仍然还提供了包括施用本文描述的奥贝胆酸组合物用于治疗本文描述的疾病或状况(例如，NASH或代偿的肝硬化)的治疗方案，其中在上文描述的滴定时间段期间施用的初始剂量等于在滴定时间段后施用的调整的剂量的量，并且其中用于调整的剂量的施用频率(例如，QD、Q2D或QW)小于初始剂量的施用频率。调整的剂量(或任何再调整的剂量)可以等于初始剂量，其中如本文描述地评估、监测或测量患者的肝功能，其中肝功能被认为未受损。
在实施方案中，当ALP的水平与如本文描述的对照相比降低时，调整的剂量可以等于起始剂量。在实施方案中，当胆红素的水平与如本文描述的对照相比降低时，调整的剂量可以等于起始剂量。在实施方案中，当ALP和胆红素的水平与如本文描述的对照相比降低时，调整的剂量可以等于起始剂量。在某些情况下，当本文描述的患者对起始剂量的量耐受或耐受不良(例如，具有本文描述的不良作用的发作)时，调整的剂量可以等于起始剂量。在某些实施方案中，起始剂量可以是5mg。在某些实施方案中，起始剂量是10mg。在某些实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量是5mg。在一种实施方案中，起始剂量是10mg，并且调整的剂量是10mg。在一种实施方案中，起始是25mg，并且调整的剂量是25mg。
在实施方案中，当测量的DSI评分(使用
测试，诸如
-SHUNT测试测量的)与如本文描述的对照相比降低时，调整的剂量可以等于起始剂量。在某些情况下，当本文描述的患者对起始剂量的量耐受或耐受不良(例如，具有本文描述的不良作用的发作)时，调整的剂量可以等于起始剂量。在某些实施方案中，起始剂量可以是5mg。在某些实施方案中，起始剂量是10mg。在某些实施方案中，起始剂量是5mg，并且调整的剂量是5mg。在一种实施方案中，起始剂量是10mg，并且调整的剂量是10mg。
本文还提供了任选地包括如上文的方案中提供的初始剂量和调整的剂量的治疗方案，其中调整的剂量在治疗过程期间进一步降低。在某些情况下，调整的剂量降低至具有减少的量的本文描述的奥贝胆酸组合物的新的再调整的剂量。在其他情况下，调整的剂量降低至具有相同量的本文描述的奥贝胆酸组合物但施用频率减少(例如，从QD至Q2D或QW)的新的再调整剂量。在仍然其他情况下，调整的剂量被修改，使得与调整的剂量相比，再调整的剂量包括减少的量的本文描述的奥贝胆酸组合物，并且以减少的频率施用。
本文描述的奥贝胆酸组合物可以施用任何天数、周数、月数或年数，包括无限期施用，只要剂量保持对患者有效并且患者对剂量(例如，如本文描述的调整的剂量或再调整的剂量)耐受。在某些情况下，本文描述的奥贝胆酸组合物被施用至本文描述的患者，直到失去效力，或直到发展不可接受的毒性或不期望的不良作用，诸如，例如本文描述的那些。本文描述的奥贝胆酸组合物的每日给药可以取决于患者对剂量、组合物或施用频率的耐受性。例如，每日给药可以被施用至本文描述的患者，其中患者对每日剂量的量(例如，5mg、10mg、25mg或50mg)耐受。可选地或另外地，每日给药可以被修改以增加或降低如上文提供的本文描述的奥贝胆酸组合物的量，其中患者分别对剂量耐受或不耐受。在某些实施方案中，调整的剂量(或任何再调整的剂量)的修改可以在如本文描述地评估、监测或测量患者的肝功能之后进行。在某些情况下，当肝功能未受损时，调整的剂量(或再调整的剂量)增加或维持(例如，等于起始剂量)。在其他情况下，当患者的肝功能受损时，调整的剂量(或再调整的剂量)减少或维持(例如，等于起始剂量)。
由于不耐受性或发展一种或更多种不良作用诸如本文描述的那些，可以修改施用至本文描述的患者的本文描述的奥贝胆酸的量。例如，在一种情况下，施用至患者的本文描述的奥贝胆酸组合物的量可以从QD剂量改变为Q2D剂量。在某些实施方案中，在发展本文描述的不良作用(例如，严重瘙痒)后，本文描述的奥贝胆酸的剂量从QD剂量修改为Q2D剂量。在一种实例中，以5mg QD施用本文描述的奥贝胆酸组合物可以被修改为5mg Q2D剂量。这样的修改可以降低或消除不期望的副作用，同时维持期望的效力。在另一种实例中，以10mgQD施用本文描述的奥贝胆酸组合物可以降低至5mg QD。应当理解，本文描述的示例性给药方案可以被组合。例如，在不期望的不良作用仍然存在时，本文描述的奥贝胆酸组合物从10mg至5mg QD降低的剂量可以进一步降低至5mg Q2D剂量。在仍然另一种实例中，奥贝胆酸组合物的给药可以暂时停止(例如，停止时间段)约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天，或1周、2周、3周或4周。
在一种示例性给药方案中，NASH患者(例如，具有纤维化的NASH患者或具有由于NASH引起的代偿的肝硬化的患者)被施用本文描述的奥贝胆酸组合物，其中：起始剂量的本文描述的奥贝胆酸组合物以5mg的量QD施用至本文描述的患者，并且奥贝胆酸组合物以5mg的调整的剂量QD施用至患者。示例性给药方案可以包括约1个月至约6个月的滴定时间段。
在另一种示例性给药方案中，NASH患者(例如，具有纤维化的NASH患者或具有由于NASH引起的代偿的肝硬化的患者)被施用本文描述的奥贝胆酸组合物，其中：在约3个月或约6个月的滴定时间段中，起始剂量的本文描述的奥贝胆酸组合物以5mg的量QD施用至本文描述的患者，并且将奥贝胆酸组合物以5mg的调整的剂量QD施用至患者。
在仍然另一种示例性给药方案中，NASH患者(例如，具有纤维化的NASH患者或具有由于NASH引起的代偿的肝硬化的患者)被施用本文描述的奥贝胆酸组合物，其中：在约3个月或约6个月的滴定时间段中，将起始剂量的本文描述的奥贝胆酸组合物QD施用至患者，并且将奥贝胆酸组合物以10mg的调整的剂量QD施用至患者。
在另一种示例性给药方案中，NASH患者(例如，具有纤维化的NASH患者或具有由于NASH引起的代偿的肝硬化的患者)被施用本文描述的奥贝胆酸组合物，其中：在约3个月或约6个月的滴定时间段中，将起始剂量的本文描述的奥贝胆酸组合物QD施用至患者，并且将奥贝胆酸组合物以5mg的调整的剂量QD施用至患者，其中在发展不良作用(例如，瘙痒或严重瘙痒)后，将调整的剂量修改为5mg Q2D再调整的剂量。
在仍然另一种示例性给药方案中，NASH患者(例如，具有纤维化的NASH患者或具有由于NASH引起的代偿的肝硬化的患者)被施用本文描述的奥贝胆酸组合物，其中：在约3个月或约6个月的滴定时间段中，将起始剂量的本文描述的奥贝胆酸组合物QD施用至患者，并且将奥贝胆酸组合物以10mg的调整的剂量QD施用至患者，其中在发展不良作用(例如，瘙痒或严重瘙痒)后，随后将调整的剂量修改为5mg QD再调整的剂量。
施用至患者的本文描述的奥贝胆酸组合物的量可以通过患者中任何先前存在的状况的存在来确定。例如，当本文描述的患者具有或已经具有肝损伤时，可以修改本文描述的奥贝胆酸组合物的剂量。在某些情况下，肝损伤是Child-Pugh A类、B类或C类肝损伤。在一种实施方案中，肝损伤是Child-Pugh A类。在一种实施方案中，肝损伤是Child-Pugh B类。在一种实施方案中，肝损伤是Child-Pugh C类。在这样的情况下，本文描述的奥贝胆酸组合物的量可以以当与向不具有肝损伤的患者施用相同的奥贝胆酸组合物相比时减少的量在滴定时间段期间和之后施用。
在一个示例性给药方案中，具有肝损伤的患者被施用约1mg至约5mg的量的本文描述的奥贝胆酸组合物，其中组合物每周至少施用一次(QW)。在一种情况下，本文描述的奥贝胆酸组合物以约5mg的量每周一次施用至被诊断具有肝损伤的患者(例如，Child-Pugh B类或C类)。
例如，给药方案可以包括向具有肝损伤的患者施用本文描述的奥贝胆酸组合物，其中奥贝胆酸组合物以5mg QW的起始剂量施用3个月或6个月的滴定时间段，并且以5mg QW的调整的剂量施用。可以如本文描述地评估、监测或测量患者的肝功能。在患者的肝功能未受损的情况下，调整的剂量可以增加到BIW施用的5mg或5mg QD的再调整的剂量。
在某些情况下，患者在施用的过程期间可以发展肝损伤。应当理解，使用本文提供的公开内容，可以减少调整的剂量的量或频率以避免肝损伤的进展。
本文还提供了一种治疗有相应需要的患者中的NASH的方法，所述方法是通过QD施用有效量的本文描述的奥贝胆酸组合物，其中有效量为5mg或10mg剂量。在另一方面，是一种治疗有相应需要的患者中的NASH的方法，所述方法是通过：施用起始剂量为5mg QD的本文描述的奥贝胆酸组合物至少3个月；评价患者的耐受性、如本文描述的患者的肝功能和/或治疗的效力，其中患者耐受性、肝功能和/或降低的效力指示滴定时间段结束和10mg QD的调整剂量的施用。在一种实施方案中，患者耐受性、肝功能和/或降低的效力指示滴定时间段结束和5mg QD的调整的剂量的施用。
在本文描述的实施方案中，本文描述的奥贝胆酸组合物可以被代谢成奥贝胆酸缀合物，诸如例如，奥贝胆酸的甘氨酸、牛磺酸或肌氨酸缀合物。这样的代谢物可用于治疗本文提供的疾病或状况。在某些情况下，可以在治疗过程期间如本文描述地评估、监测、测量或检测缀合物的产生。在一些实施方案中，增加的奥贝胆酸缀合物水平可以引起本文描述的奥贝胆酸组合物的调整的剂量。
在另一种实例中，活性剂是过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体δ(PPARδ)激动剂、PPARα/δ双激动剂、PPARα/γ双激动剂或泛PPAR激动剂、HMG CoA还原酶抑制剂、GLP1激动剂、胰岛素、胰岛素模拟物、二甲双胍、GTP4激动剂、HST2抑制剂、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂或羟类固醇脱氢酶(HSD)抑制剂(诸如11β-HSD1抑制剂)、ASK1抑制剂、ACC1抑制剂、NOX1和/或NOX4抑制剂、一种或更多种趋化因子受体诸如例如CCR2和CCR5的抑制剂或拮抗剂。
本文描述的患者包括具有本文描述的疾病或状况的患者。患者可以根据治疗的状况描述或称谓。例如，具有NASH的患者在本文中可以被称为NASH患者。本文描述的患者可以具有预先存在的状况(例如，在第一次施用时存在的与由本文描述的奥贝胆酸组合物治疗的疾病或状况不同的状况)。在一种情况下，本文描述的患者具有肝损伤。在另一种情况下，本文描述的患者具有肾损伤。在又另一种情况下，患者是老年(elderly)/老年(geriatric)患者。在另一种情况下，患者是儿科患者。
在一些实施方案中，将本文描述的奥贝胆酸组合物与某些抗活性剂(contra-active agent)一起施用可以引起(1)奥贝胆酸组合物的效力降低和/或(2)本文描述的毒性或不良作用的发展。例如，将本文描述的奥贝胆酸组合物与血液凝固剂和抗凝血剂一起施用可以引起国际标准化比率(INR)降低。在某些情况下，通过监测患者的INR的波动并且如本领域所理解的调整剂量以维持合适的INR，凝血剂和抗凝血剂可以与本文描述的奥贝胆酸组合物组合施用。
在一种实施方案中，本文描述的组合物降低了与其他制剂(例如，较大颗粒大小的奥贝胆酸)相关的不良作用。例如，本文描述的奥贝胆酸组合物在施用至本文描述的患者用于本文描述的状况或疾病时可以降低选自以下的一种或更多种不良作用：肝性脑病、腹水、静脉曲张出血、皮疹、痒疹、瘙痒(包括全身性、眼、肛门、外阴阴道的和皮疹)、疲劳、乏力、腹痛(包括上下疼痛和压痛)、腹部不适、胃肠疼痛、头晕、荨麻疹(包括胆碱能性)、皮疹(包括黄斑性、流行性、斑丘疹和热性皮疹)、关节痛、口咽痛、咳嗽、便秘、外周水肿、心悸、发热、湿疹和操作性疼痛。在某些情况下，降低的一种或更多种副作用包括瘙痒。尤其发现，本文描述的奥贝胆酸组合物的滴定可以降低严重瘙痒的发生率或直到严重瘙痒发作的平均时间。
在另一种实施方案中，本文描述的奥贝胆酸组合物包括通常见于奥贝胆酸的合成中的降低的水平的杂质。6α-乙基熊脱氧胆酸(6-EUDCA)、3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸、6β-乙基鹅脱氧胆酸；3α,7α-二羟基-6β-乙基-5β-胆烷-24-酸、3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸、鹅脱氧胆酸(CDCA)；3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸、OCA的二聚体、3α-(3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酰氧基)-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸，或3α-O-乙酰基-6α-乙基鹅脱氧胆酸；3α-O-乙酰基-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸。
本文引用的所有出版物和专利文件通过引用并入本文，如同每个这样的出版物或文件被具体和单独指示通过引用并入本文。出版物和专利文件的引用不意图作为承认任何一个是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的承认。现在已经通过书面描述的方式描述了本公开内容，本领域的技术人员将认识到，本公开内容可以在多种实施方案中实施，并且上文的描述和下文的实施例仅出于说明的目的，并且不是对随后的权利要求的限制。
实施例
本公开内容通过以下实施例进一步说明，以下实施例不应被理解为将本公开内容的范围或精神限制于本文描述的具体程序。应当理解，提供实施例是为了说明某些实施方案，并且不意图限制本公开内容的范围。还应当理解，在不脱离本公开内容的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采取本领域技术人员可以想到的多种其他实施方案、其修改及其等同物。
实施例1：评价奥贝胆酸在具有伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎的受试者中的
安全性、药代动力学和药效动力学的1期、双盲、随机化的、设置安慰剂对照的研究
本研究的第一目的是评价OCA治疗在具有伴有纤维化的NASH受试者中的安全性和耐受性，以及评价OCA、其缀合物和代谢物在具有伴有纤维化的NASH患者中的单一剂量和多剂量药代动力学。
本研究的第二个目的是评价OCA对FXR活化的药效动力学，以及评价OCA对NASH的生物标志物(包括炎症、凋亡和氧化应激)的肝化学和药效动力学。
本研究的其他目标包括评价OCA对纤维化的血液生物标志物的药效动力学、评价OCA对人体测量的影响、评价OCA对受试者的微核糖核酸(miRNA)谱的影响、评价OCA对血糖控制和脂质标志物的影响，以及评价OCA的药代动力学和药效学关系。
研究包括三个治疗组—10mg QD、25mg QD和安慰剂QD。图4中示出了研究的概述，包括全面的时间线。
表1中示出了关键纳入标准和关键排除标准。
表1.关键纳入标准和关键排除标准
51名受试者被随机化成1:2:2安慰剂、OCA 10mg QD或OCA 25mg QD，持续85天，如表2和图4中示出的。17％、29％和5％的受试者分别具有为F1、F2/F3和F4(基于Child-Pugh评分[CP-A]的轻度肝损伤)的纤维化评分。
表2.三个治疗组的人口学统计
| 安慰剂 | 10mg OCA | 25mg OCA | |
| N | 11 | 20 | 20 |
| 年龄 | 53.5(12.6) | 54.8(13.6) | 54.8(9.3) |
| 性别(M:F) | 3:8 | 2:18 | 8:12 |
| BMI | 34.6(6.01) | 36.0(4.4) | 34.5(5.0) |
| 人种 | 100％白人 | 90％白人 | 95％白人 |
| NAS评分 | 5.5(0.71) | 5.0(1.1) | 4.7(1.4) |
| F1:F2:F3:F4 | 4:1:5:1 | 5:5:7:3 | 8:3:8:1 |
| 总胆红素(≤ULN) | 正常 | 正常 | 正常 |
| 直接胆红素(≤ULN) | 正常 | 正常 | 正常 |
表3示出了三个不同治疗组中的TEAE发病率。
表3.三个不同治疗组的TEAE发病率
表4示出了根据SOC、PT和最大严重程度安全性群体的感兴趣的TEAE的总结
表4.感兴趣的TEAE的概述
表3和表4中示出的结果指示，以10mg QD和25mg QD施用12周的OCA是安全的，且良好耐受，不具有严重的TEAE，肝紊乱中无TEAE，并且无引起研究停止的TEAE。此外，TEAE的数目跨越治疗组之间是相似的，并且瘙痒、便秘和疲劳的发生率跨越治疗组之间是相似的。在OCA治疗组中观察到LDL胆固醇的增加。
图5示出了在本研究的第1天和本研究结束时(第85天)来自以10mg QD或25mg QD的剂量施用OCA的健康和NASH受试者的样品中的总OCA(ng/ml)。图5中示出的结果展示，尽管存在一些可变性，但OCA的血浆暴露在NASH受试者中稍高，并且积累为约5倍，其与在健康受试者中观察到的4天半衰期一致。
图6示出了在本研究的第1天和本研究结束时(第85天)来自以10mg QD或25mg QD的剂量施用OCA的具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者的样品中的总OCA(ng/ml)。图6中示出的结果展示，尽管存在一些可变性，但OCA暴露通常在具有F2/F3纤维化评分的受试者中最高。此外，尽管存在有限数目的具有F4的纤维化评分的受试者，但这些受试者中的血浆暴露与具有F1或F2/F3的纤维化评分的受试者相比较低。
图7示出了本研究的三个治疗组中C4水平、胆酸水平和FGF-19水平中从基线的变化百分比(第85天与基线相比)。图7中示出的结果展示，尽管OCA抑制了C4水平(胆酸合成和肝FXR活化的标志物)，但没有观察到剂量应答。此外，通过施用OCA抑制了血浆胆酸，但未观察到剂量应答。最后，肠中的FXR活化的标志物FGF-19随OCA剂量增加。
图8示出了本研究的三个治疗组中ALT、AST、GGT、总胆红素、直接胆红素和ALP水平从基线的变化百分比(第85天与基线相比)。图8中示出的结果展示，尽管OCA抑制了肝细胞毒性和功能障碍的生物化学标志物，但未观察到剂量依赖性应答。然而，在施用OCA后，观察到ALP的剂量依赖性增加。
图9示出了来自施用10mg OCA QD的具有F1或F2/F3的纤维化评分的NASH受试者的肝和血浆样品中的OCA及其缀合物的肝暴露。图9中示出的结果展示，OCA的肝暴露在10mgQD剂量跨越具有不同纤维化评分的受试者之间通常是相似的。
图10示出了来自施用25mg OCA QD的具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者的肝和血浆样品中的OCA及其缀合物的肝暴露。图10中示出的结果展示，OCA的肝暴露在25mg QD剂量跨越具有不同纤维化评分的受试者之间通常是相似的。
图11示出了在按剂量归一化后，具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者的肝样品中OCA及其缀合物的肝暴露。图11中示出的结果展示，在校正剂量后，OCA的肝暴露跨越具有不同纤维化评分的受试者之间通常是相似的。
如图12中示出的，在开始治疗前一天(-1)、开始治疗后八天(8)和治疗结束时(85)，对参加研究的受试者还施用
-SHUNT测试。作为
-SHUNT测试的一部分，标记的胆酸盐通过静脉内和口服施用。
-SHUNT测试被用于确定疾病严重程度指数(DSI)评分。如图13中示出的，参与研究的51名受试者中的43名被施用
-SHUNT测试。这43名受试者的人口学在表5中示出。
表5.施用
-SHUNT测试的受试者的人口学。
图14示出了在本研究的三个治疗组中具有F2/F3的纤维化评分的NASH受试者中的基线DSI评分。图14中示出的结果显示，F2/F3 NASH受试者具有静脉曲张的较高基线风险，并且风险跨越不同治疗组之间是一致的。图15示出了在本研究的三个治疗组中具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者中的基线DSI评分。图15中示出的结果与跨越纤维化的各期之间的宽范围的肝功能障碍一致。
图16示出了在本研究的三个治疗组中具有F2/F3的纤维化评分的NASH受试者中的DSI评分的变化(第85天-基线[第1天])。图16中的结果显示，用OCA治疗的受试者的DSI评分具有较大改善，并且在施用25mg QD的受试者中观察到最大作用。
图17示出了在本研究的三个治疗组中具有F1、F2/F3或F4的纤维化评分的NASH受试者中的DSI评分的变化(ΔDSI,第85天-基线[第1天])。总共18名受试者显示出至少-2的临床相关ΔDSI。在这18名受试者中，他们中17名用OCA治疗，其中用25mg QD治疗的受试者显示出比用10mg QD治疗的受试者更大的ΔDSI。表6示出了根据纤维化分期分类的应答者。这些结果指示，在施用10mg QD或25mg QD的受试者中观察到剂量依赖性和临床意义的DSI降低，并且在施用25mg QD的受试者中显示出更大应答。
表6.OCA应答者
| 患者组 | 安慰剂 | OCA 10mg | OCA 25mg |
| 总共 | n＝10 | n＝16 | n＝17 |
| 应答者，n(％) | 1(10) | 7(44) | 10(59) |
| F1 | n＝4 | n＝3 | n＝5 |
| 应答者，n(％) | 1(25) | 2(67) | 1(20) |
| F2/F3 | n＝5 | n＝11 | n＝11 |
| 应答者，n(％) | 0 | 4(36) | 8(73) |
| F4 | n＝1 | n＝2 | n＝1 |
| 应答者，n(％) | 0 | 1(50) | 1(100) |
总之，50名受试者完成了本研究的第85天，主要是中位年龄为55岁并且BMI为35.1kg/m2的白人。在这些受试者中，在第8天38名且在第85天43名具有HepQuant评估。平均基线DSI±SD(n)为F1 16.4±3.8(n＝12)、F2/3 19.0±4.6(n＝28)以及F4 22.1±6.7(n＝5)。所有受试者(F1-F4)的平均基线DSI评分与基于NASH和HCV受试者中先前结果的任何静脉曲张(小或大)的约20％至40％的概率一致。在第85天，观察到获得DSI减少≥2分(4[36％]OCA 10mg、8[73％]OCA 25mg对比0(0％)安慰剂)的F2/F3受试者的剂量依赖性应答。在F1-F4受试者中观察到类似的倾向(7[44％]OCA 10mg、10[59％]OCA 25mg对比1[10％]安慰剂)。因此，发现OCA是通常安全和良好耐受的。观察到基线DSI的纤维化依赖性增加。在第85天，对于获得DSI减少≥2分的受试者，观察到剂量依赖性应答。
Claims (20)
1.一种治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括：
a)使用HepQuant测试确定疾病严重程度指数(DSI)评分；
b)将所述DSI评分与预先确定的截止值比较；和
c)当所述DSI评分等于或大于所述预先确定的截止值时，向所述受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
2.一种治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括：
a)在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用HepQuant测试确定第一DSI评分；
b)向所述受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；
c)在施用所述至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用HepQuant测试确定至少第二DSI评分；
d)通过计算所述至少第二DSI评分和所述第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；
e)将所述DSI差异评分与预先确定的截止值比较；
f)当所述DSI差异评分小于或等于所述预先确定的截止值时，停止施用所述至少一种治疗有效量的奥贝胆酸。
3.一种治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括：
a)在施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用HepQuant测试确定第一DSI评分；
b)向所述受试者施用至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；
c)在施用所述至少一种治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用HepQuant测试确定至少第二DSI评分；
d)通过计算所述至少第二DSI评分和所述第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；
e)将所述DSI差异评分与预先确定的截止值比较；
f)当所述DSI差异评分大于或等于所述预先确定的截止值时，继续施用所述至少一种治疗有效量的奥贝胆酸。
4.一种治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括：
a)在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用HepQuant测试确定第一DSI评分；
b)向所述受试者施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；
c)在施用所述至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用HepQuant测试确定至少第二DSI评分；
d)通过计算所述至少第二DSI评分和所述第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；
e)将所述DSI差异评分与预先确定的截止值比较；
f)当所述DSI差异评分大于或等于所述预先确定的截止值时，向所述受试者施用至少一种第二治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
5.一种治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括：
a)在施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之前的时间点，使用HepQuant测试确定第一DSI评分；
b)向所述受试者施用至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物；
c)在施用所述至少一种第一治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物之后的至少一个时间点，使用HepQuant测试确定至少第二DSI评分；
d)通过计算所述至少第二DSI评分和所述第一DSI评分之间的差异确定DSI差异评分；
e)将所述DSI差异评分与预先确定的截止值比较；
f)当所述DSI差异评分小于或等于所述预先确定的截止值时，向所述受试者施用至少一种第二治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述疾病是肝病。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述肝病是慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化引起的肝损伤或肝纤维化。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述肝病是NASH。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述NASH是伴有轻度纤维化的NASH、伴有中度/严重纤维化的NASH或伴有肝硬化的NASH。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述NASH具有F1、F2、F3、F2/F3或F4的纤维化评分。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中HepQuant测试是HepQuant-SHUNT测试或HepQuant-STAT测试。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述HepQuant测试是HepQuant-SHUNT测试。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中HepQuant测试包括向所述受试者施用标记的胆酸盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述HepQuant分析包括施用d4-胆酸盐和13C-胆酸盐。
15.根据权利要求8所述的方法，其中所述d4-胆酸盐经口服施用，并且所述13C-胆酸盐经静脉内施用。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中奥贝胆酸的治疗有效量为每天一次10mg。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中奥贝胆酸的治疗有效量为每天一次25mg。
18.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述第一治疗有效量小于所述第二治疗有效量。
19.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述第一治疗有效量大于所述第二治疗有效量。
20.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述第一治疗有效量与所述第二治疗有效量相同。
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