CN107531742A - 奥贝胆酸的组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本披露涉及具有改进的稳定性、溶出度、和/或溶解度的奥贝胆酸配制品，对其制备以便使用的方法以及治疗多种疾病和病症的方法。

Description

奥贝胆酸的组合物和使用方法
背景技术
法尼醇X受体(FXR)，又称胆汁酸受体(BAR)或NR1H4，是配体活化转录因子的细胞核受体超家族的一员。FXR与类视黄醇X受体(RXR)形成了对胆汁酸体内平衡起决定作用的异二聚体受体。FXR在多种组织中表达，所述组织包括肝、肾、肠、结肠、卵巢、和肾上腺，并且通过多种天然存在的胆汁酸活化，所述天然存在的胆汁酸包括初级胆汁酸鹅去氧胆酸(CDCA)及其牛磺酸和甘氨酸缀合物。活化时，FXR-RXR异二聚体结合靶基因的启动区并且调节其表达。
6-乙基-鹅去氧胆酸(6-ECDCA，或奥贝胆酸，或OCA)，一种胆汁酸衍生物，示出有效的FXR活化活性，并且因此为FXR介导的疾病或病症的治疗提供了巨大的希望。因此，需要开发具有所希望的溶出曲线和溶解度并且具有有利的储存稳定性的奥贝胆酸组合物。
发明内容
本披露涉及奥贝胆酸(一种FXR激动剂)的新颖配制品(具有改进的稳定性、溶出度、和溶解度)，其制备方法和使用所述新颖配制品用于治疗疾病或病症的方法。在某些情况下，所述疾病或病症是原发性胆汁性肝硬化(PBC)，又称原发性胆汁性胆管炎。在其他情况下，所述疾病或病症是原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化造成的肝损伤、或肝纤维化。在另一种情况下，所述疾病是NASH。在再其他情况下，所述疾病或病症是实体瘤癌例如像，肝细胞癌(HCC)、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、或胰腺癌。在此进一步提供了用于给予奥贝胆酸以治疗在此描述的疾病或病症的新颖的给药方案。
本披露的第一方面涉及一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有小于200μm的直径。此类组合物包括在此所描述的所有那些。
本披露的另一方面涉及通过给予组合物来治疗对其有需要的患者的在此所描述的疾病或病症，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中所述奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式。
本披露的另一方面涉及通过给予组合物来治疗对其有需要的患者的在此所描述的疾病或病症，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中所述奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
本披露的另一方面涉及通过给予组合物来治疗对其有需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，任选地在滴定期中给予，其中所述奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
在本披露的再另一方面是通过给予组合物来治疗对其有需要的患者的如下疾病的方法：原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化造成的肝损伤、或肝纤维化，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，任选地在滴定期中给予，其中所述奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式。在一个实例中，至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
在本披露的又另一方面是通过给予组合物来治疗对其有需要的患者的实体瘤癌的方法，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，任选地在滴定期中给予，其中所述奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式。在一个实例中，至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
在本披露的另一方面是通过给予组合物来治疗对其有需要的患者的自身免疫性疾病的方法，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，任选地在滴定期中给予，其中所述奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式。在一个实例中，至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
在本披露的另一方面是通过给予在此描述的奥贝胆酸组合物治疗在此描述的疾病或病症的方法，其中所述奥贝胆酸组合物作为治疗方案的一部分来给予，所述治疗方案包括滴定期和约5mg或10mg量的奥贝胆酸组合物的起始剂量。在具体情况下，此类方法包括在滴定期期间每日(QD)给予在此描述的奥贝胆酸。在具体情况下，此类方法还包括在滴定期之后给予调整剂量的在此描述的奥贝胆酸组合物。
本披露的另一方面涉及一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有小于200μm的直径。本披露的另一方面涉及一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和具有低醇(例如，乙醇或甲醇)含量(例如，少于5％(wt/wt))的药学上可接受的赋形剂(例如，羟基乙酸淀粉钠)。
在另一方面，本披露涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和具有低醇(例如，乙醇或甲醇)含量(例如，少于5％(wt/wt))的药学上可接受的赋形剂(例如，羟基乙酸淀粉钠)，其中至少50％的颗粒具有小于200μm的直径。
本披露的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物(其中至少50％的颗粒具有小于200μm的直径，按重量计为约1％至约6％)，按重量计为约2％至约8％的具有低醇(例如，乙醇或甲醇)含量(例如，少于5％(wt/wt))的羟基乙酸淀粉钠，按重量计为约0.1％至约2.0％的润滑剂(例如，硬脂酸镁)，以及按重量计为约85％至约95％的稀释剂(例如，微晶纤维素)。
在另一方面，本披露涉及用于制备组合物的方法，所述组合物包括处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中至少50％的颗粒具有小于200μm的直径，所述方法包括通过喷射研磨形成颗粒。
本披露的另一方面涉及包括颗粒内部分和颗粒外部分的片剂，所述颗粒内部分包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，微晶纤维素，和一种或多种另外的药物赋形剂，并且所述颗粒外部分包括一种或多种药物赋形剂。
本披露的另一方面涉及包括颗粒内部分和颗粒外部分的片剂，所述颗粒内部分包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，微晶纤维素，和一种或多种另外的药物赋形剂，并且所述颗粒外部分包括微晶纤维素和一种或多种另外的药物赋形剂。
在另一方面，本披露涉及用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或涉及血液中循环脂质化合物或葡萄糖的升高浓度、或降低的胰岛素水平、或增加的胰岛素抗性的疾病或病症的方法，或抑制或逆转纤维化的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的组合物。
本披露的另一方面涉及本披露的组合物的用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或涉及血液中循环脂质化合物或葡萄糖的升高浓度、或降低的胰岛素水平、或增加的胰岛素抗性的疾病或病症的用途，或用于抑制或逆转纤维化的用途。
在另一方面，本披露涉及本披露的组合物在制造用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或涉及血液中循环脂质化合物或葡萄糖的升高浓度、或降低的胰岛素水平、或增加的胰岛素抗性的疾病或病症的药物中的用途，或在制造用于抑制或逆转纤维化的药物中的用途。
本披露的组合物和方法解决了在治疗或预防FXR介导的疾病或者涉及血液中循环脂质化合物(如胆固醇和甘油三酸酯)或葡萄糖的升高浓度的疾病或障碍中未满足的需求。
本披露的组合物和方法解决了在此描述的疾病和病症的治疗中未满足的需求，所述疾病和病症包括例如在此描述的PBC、PSC、NAFLD、NASH、癌症、和自身免疫性疾病。
附图说明
图1是在喷射研磨前奥贝胆酸的粒度分布曲线。
图2是在喷射研磨后奥贝胆酸的粒度分布曲线。
图3是示出10mg片剂的溶出曲线的图，所述10mg片剂包含未研磨/非凝集的、未研磨/凝集的、或喷射研磨的奥贝胆酸。
图4是示出5mg片剂的溶出曲线的图，所述5mg片剂包含未研磨或喷射研磨的奥贝胆酸。
图5是示出在多种缓冲液中，在37℃下，在约1.2至约12的pH范围内奥贝胆酸的溶解度的图。虚线和点线分别代表5mg和10mg剂量的生物药剂学分类系统(BCS)限度(5和10mg/250mL)。
图6是示出在多种生物相关缓冲液中，在约1.2至约12的pH范围内奥贝胆酸的溶解度的图。虚线和点线分别代表5mg和10mg剂量的生物药剂学分类系统(BCS)高溶解度限度(5和10mg/250mL)。
图7A示出奥贝胆酸OCA和奥贝胆酸OCA的合成乙酯的样品的正离子模式的LC/HRMS谱。图7B示出奥贝胆酸OCA和奥贝胆酸OCA的合成乙酯的样品的正离子模式的质谱。
图8A示出在包含PEG杂质的奥贝胆酸OCA样品的Q-TOF LC/MS上获得的正离子模式的总离子计数(TIC)色谱图。图8B示出在包含PEG杂质的奥贝胆酸OCA样品的Q-TOF LC/MS上获得的正离子模式的质谱。图8C示出在包含PEG杂质的奥贝胆酸OCA样品的三重四极(QQQ)质谱仪上获得的总离子计数(TIC)色谱图。
图9示出包含奥贝胆酸OCA和PEG杂质的共同洗脱峰的放大谱，所述放大谱显示出PEG的间隔特征。
图10说明了从基线至EOS的ALP水平的变化百分比：mITT群体(N＝161)。
图11说明了在治疗期间的ALP浓度(U/L)。
图12说明了在治疗期间的TB浓度(μmol/L)。
图13说明了所提出的在人类血浆中OCA的代谢途径。
图14说明了治疗组的响应者和非响应者在第12月从基线处ALP的所观察到的个体患者水平变化(安慰剂(图14A)，针对OCA滴定(图14B)和针对OCA 10mg(图14C))。
图15A说明了随着时间的平均ALP，并且图15B说明了随着时间的平均总胆红素(TB)。
图16说明了10mg OCA的在单次口服量后总OCA的平均血浆浓度-时间曲线(半对数的)(插图示出第一个24小时的展开图)。
基于从研究747-201、研究747-202和研究747-301第3期汇集的数据，图17A说明了ALP水平，并且图17B说明了用OCA单一疗法和与UDCA的联合疗法从基线处ALP的变化。
图18说明了拟合优度：OCA的所观察到的浓度对比OCA预测的浓度。图18A示出个体糖苷-OCA组，图18B示出个体未缀合OCA组，图18C示出个体牛磺-OCA组，图18D示出群体糖苷-OCA组，图18E示出群体未缀合OCA组，并且图18F示出群体牛磺-OCA组。
图19说明了拟合优度：残值。图19A示出糖苷-OCA组对比浓度，图19B示出未缀合OCA组对比浓度，图19C示出牛磺-OCA组对比浓度，图19D示出糖苷-OCA组对比时间，图19E示出未缀合OCA组对比时间，并且图19E示出牛磺-OCA组对比时间。
图20说明了在具有正常肝功能的受试者中模型的外部验证。图20A示出5mg OCA的单剂量，图20B示出10mg OCA的单剂量，图20C示出25mg OCA的单剂量，图20D示出5mg OCA的多剂量，图20E示出10mg OCA的多剂量，并且图20F示出25mg OCA的多剂量。
图21说明了在具有正常肝功能的受试者中模型的外部验证。图21A示出第1期内的6天曲线，图21B示出第1期内的24小时曲线，图21C示出第2期内的6天曲线并且图21D示出第2期内的24小时曲线。
图22说明了在具有受损肝功能的患者中模型的外部验证。图22A示出10mg OCA在轻度损伤中的影响，图20B示出10mg OCA在中度损伤中的影响，图20C示出10mg OCA在重度损伤中的影响，图22D示出25mg OCA在轻度损伤中的影响，图20E示出25mg OCA在中度损伤中的影响，并且图20E示出25mg OCA在重度损伤中的影响。
图23A和图23B说明了血浆OCA浓度远逊于肝OCA浓度。
图24A、图24B、和图24C分别说明了在使用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗NASH的过程中FIB-4、APRI评分、和NFS的变化。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.0001；使用ANCOVA模型计算P值，回归从各基线后访问治疗组的基线和结果的基线值的变化。
图25说明了在具有正常肝功能的受试者中PK模型的可视化预测检验，其中图25A示出6天曲线，图25B示出24小时曲线，图25C示出第2期内的6天曲线并且图25D示出第2期内的24小时曲线。
图26示出在具有正常和受损肝功能的患者中PK模型的可视化预测检验，其中图26A示出正常功能，图26B示出轻度损伤，图26C示出中度损伤并且图26D示出重度损伤。
图27示出在具有正常肝功能的受试者中模型的外部检验，其中图27A示出OCA 5mg的单剂量，图27B示出OCA 10mg的单剂量，图27C示出OCA 25mg的单剂量，图27D示出OCA 5mg的多剂量，图27E示出OCA 10mg的多剂量，并且图27F示出OCA 25mg的多剂量。
图28示出在具有受损肝功能的患者中模型的外部检验，其中图28A示出OCA 10mg的轻度损伤，图28B示出OCA 10mg的中度损伤，图28C示出OCA 10mg的重度损伤，图28D示出OCA 25mg的轻度损伤，图28E示出OCA 25mg的中度损伤，并且图28F示出OCA 25mg的重度损伤。
具体实施方式
包含水难溶性药物的药物制剂需要一些工具用于改进药物的溶出性能，例如，添加表面活性剂或其他添加剂，或者使所述药物非晶化。然而，添加表面活性剂或其他添加剂在化学上可使药物不稳定，并且使所述药物非晶化的方法可能需要改变晶形。
当生产包含高浓度水难溶性药物的组合物时，通常，粉末是通过直接压片进行压片，或者颗粒剂是通过干法制粒或湿法制粒方法进行生产并压片。然而，通过直接压片和制粒的压片在很大程度上受药物的物理性质影响，并且通常在压片时具有很大的变化重量和糟糕的含量均匀度，导致在考虑到生产率的情况下可制造性差。此外，这些方法可以提供具有不良溶出度的药物产物。
本申请涉及奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物(例如像，甘氨酸、牛磺酸或肌氨酸缀合物)的具有改进的溶出度、溶解度、和稳定性的组合物和配制品，奥贝胆酸是一种具有如下化学结构的药物活性成分(又称INT-747)：
用于治疗在此描述的疾病或病症。
本披露的细节在以下所附的说明中给出。尽管与在此描述的那些类似或相当的方法和材料可以在本披露的实践或测试中使用，但是现在描述说明性方法和材料。本披露的其他特征、目的和优点将从本说明书和权利要求书显而易见。在本说明书和所附带的权利要求书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确地说明。除非另外定义，否则在此使用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。在冲突的情况下，以本说明书为准。在此引证的所有专利以及出版物通过引用以其全文结合在此。
除非另外指出，否则在此使用的所有百分比和比率都是按重量计。
如在此使用的术语“粘度增强剂”是指增加液体稠度的试剂或试剂的混合物，从而保持活性成分悬浮以允许准确给药。粘度增强剂包括但不限于：黄原胶，瓜尔胶，阿拉伯胶，藻酸，藻酸钠，丙二醇藻朊酸酯，聚维酮，卡波姆，羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素的盐，膨润土，聚右旋糖，角叉菜聚糖，蔗糖，山梨醇，木糖醇，右旋糖，果糖，麦芽糖醇，明胶，黄芪胶，聚乙烯醇，鲸蜡硬脂醇，胶态二氧化硅及其组合物。在一个实施例中，所述粘度增强剂可以是本领域中已知的任何粘度增强剂。
如在此使用的术语“调味剂”是指向混合物添加风味的试剂或试剂的混合物。调味剂包括但不限于人造草莓香精、人造香蕉香精和人造奶油香精。在一个实施例中，所述调味剂可以是本领域中已知的任何调味剂。
如在此使用的术语“防腐剂”是指用来针对抗微生物(例如，酵母菌、霉菌、细菌)活性保护组合物的试剂或试剂的混合物。防腐剂包括但不限于：苯甲酸钠、苯甲酸、乙二胺四乙酸、山梨酸、苄索氯铵、苯扎氯铵、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、羟苯乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、丙酸钠、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲、苯酚、苯基汞盐、山梨酸钾、丙二醇、及其混合物。在一个实施例中，所述防腐剂可以是本领域中已知的任何防腐剂。
术语“器官”是指由细胞和组织组成且执行生物体的一些特定功能的分化的结构(如在心脏、肺、肾、肝等中)。此术语还涵盖执行功能或在活动中协作的身体部分(例如，构成视觉器官的眼睛和相关结构)。术语“器官”进一步涵盖分化的细胞和组织的能够潜在发育成完整结构的任何部分结构(例如，肝的叶或区段)。
如在此使用的术语“6-乙基鹅去氧胆酸”、“6-ECDCA”、“奥贝胆酸”或“OCA”是指具有如下化学结构的化合物：
奥贝胆酸的其他化学名包括：3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基-鹅去氧胆酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA、胆烷-24-酸,6-乙基-3,7-二羟基-,(3α,5β，6α,7α)-和INT-747。奥贝胆酸的CAS登记号是459789-99-2。此术语是指所有形式的奥贝胆酸，例如非晶态、晶态和基本上纯的。
在此描述的“奥贝胆酸组合物”是指以在此描述的任何形式向患者给予的奥贝胆酸，所述形式包括作为药物组合物的组分。
在本披露中使用冠词“一个(a)”以及“一种(an)”是指一个或多个(即至少一个)的所述冠词的语法对象。通过举例，“一个元件”意指一个元件或多于一个元件。
除非另外指明，否则在本披露中使用术语“和/或”意指“和”或“或”。
如在此使用的术语“纯度”是指从例如HPLC获得的化合物的化学分析。在一个实施例中，将化合物的纯度与参考标准(例如，奥贝胆酸)的纯度通过比较它们各自峰下的面积进行比较。在一个实施例中，纯度对样品中的有机杂质做出了说明。
“治疗”包括任何效果，例如减轻、减少、调节、或消除，其导致病症、疾病、障碍等的改进。治疗(“treating”或“treatment”)疾病状态包括：抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展；或减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状临时或永久消退。
术语“方案”是指定量和/或定时给予一种或多种疗法(例如，在此描述的奥贝胆酸组合物或另一种活性剂例如像UDCA)用于治疗在此描述的疾病、障碍、或病症的方案。方案可以包括如本领域中已知的主动给予期和休息期。主动给予期包括在限定的时间过程中给予在此描述的奥贝胆酸组合物，其包括例如组合物给药的次数和时间。在一些方案中，可以包括一个或多个休息期，在休息期中不主动给予化合物，并且在某些情况下，所述休息期包括此类化合物的效力可能是最小的时间段。
术语“增强”是指与这种给予或接触之前的蛋白质或细胞相比，在给予或与在此描述的组合接触后蛋白质或细胞的功能或活性的增加或改进。
“预防”疾病状态包括使疾病状态的临床症状不在可能暴露于或易患疾病状态，但尚未经历或显示疾病状态的症状的受试者中发展。
如在此使用的术语“抑制(inhibiting或inhibition)”是指对疾病或病症的发展或进展的任何可检测的积极效果。这样一种积极效果可以包括所述疾病或病症的至少一种症状或病征的发作的延迟或预防，所述一种或多种症状或一种或多种病征的减轻或逆转，以及所述一种或多种症状或一种或多种病征的进一步恶化的减缓或预防。
“疾病状态”意指任何疾病、障碍、病症、症状、或适应症。
如在此使用的术语“有效量”是指当适当的剂量给予时产生急性或慢性治疗效果的奥贝胆酸(例如，FXR活化配体)的量。所述效果包括疾病/病症(例如，肝、肾或肠的纤维化)以及相关并发症的症状、病征和潜在病理的达到任何可检测程度的预防、矫正、抑制、或逆转。
“治疗有效量”意指奥贝胆酸的当向哺乳动物给予以治疗疾病时足以实现所述疾病的这种治疗的量。“治疗有效量”将根据奥贝胆酸、疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等来变化。治疗有效量可以是指如在此列出的起始剂量或调整剂量。
可以将治疗有效量的奥贝胆酸与药学上可接受的载体一起配制，用于向人类或动物给予。因此，可以给予奥贝胆酸或其配制品，例如通过口服、肠胃外、或局部的途径，以提供有效量的化合物。在替代性实施例中，根据本披露制备的奥贝胆酸可以用来涂覆或浸渍医疗装置，例如支架。
对于任何化合物，治疗有效量可以最初在细胞培养物测定中或者在动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗、或猪)中估算。也可以使用动物模型确定给药的适当浓度范围和途径。这类信息可以接着用于确定对于在人中给予有用的剂量和途径。治疗/预防效果和毒性可以通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中来测定，例如，ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。在毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且它可以表示为比率LD50/ED50。呈现大治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以在这个范围之内变化，取决于所使用的剂型、患者的敏感性以及给予途径。
可以调整剂量和给药以提供足够水平的一种或多种活性剂或维持期望的效果。可被考虑的因素包括疾病状态的严重性，受试者的一般健康，受试者的年龄、体重和性别，饮食，给药时间和频率，一种或多种联合用药，反应敏感性以及对治疗的耐受/响应。
如在此使用的“起始剂量”是指向患者提供的初次剂量，以提供临床效果，同时最小化不良作用的发作或发生。在某些情况下，起始剂量可以小于典型向患者给予的量。以一定量提供起始剂量，所述量是在滴定期内或在用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗的过程中滴定或逐渐增加的。
“滴定期”是指向患者给予起始剂量的时长。滴定期持续一特定时长，其中患者通常针对如在此描述的肝功能和/或肝脏生物化学进行监测。在一个实施例中，当患者耐受在此描述的奥贝胆酸组合物但具有碱性磷酸酶的减少的降低或最小的降低时滴定期结束。
如在此使用的“调整剂量”是指在滴定期结束后给予的在此描述的奥贝胆酸组合物的剂量。与起始剂量相比，调整剂量通常是增加的，但是，如在此提供的，在此描述的患者的耐受性及其他因素决定了调整剂量的给药量。如在此描述的“重新调整的剂量”是指在患者中调整剂量的任何改变的剂量或给药频率。
根据本领域中的其一种或多种标准含义使用“肝损伤”，并且在此的某些实施例中，可以是指基于A、B、和C的Child-Pugh评分的评分。
术语“给予”是指通过如口服、粘膜、局部、栓剂、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下给予的此类途径向受试者递送奥贝胆酸组合物的作用。肠胃外给予包括静脉内、肌内、动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、和颅内给予。所述术语还可以是指向患者提供在此描述的奥贝胆酸组合物的频率(例如，每天、每周、每月等)。给予通常在疾病、障碍、或病症、或其症状发作后发生，但是在某些情况下，可以在疾病、障碍、或病症、或其症状发作前发生(例如，针对容易患有这种疾病、障碍、或病症的患者给予)。在某些实施例中，如在此使用的给予是指口服给予。
术语“共同给予”是指给予两种或更多种试剂(例如，在此描述的奥贝胆酸组合物和另一种活性剂如在此描述的UDCA或抗癌剂)。共同给予的时间安排部分地取决于所给予的组合和组合物，并且可以包括在给予一种或多种另外的疗法的同时、之前、或之后给予。可以向患者单独地给予或者可以共同给予本发明的奥贝胆酸组合物。共同给予意在包括奥贝胆酸组合物单独地或组合地(多于一种化合物或试剂)同时给予或顺序给予。因此，当希望时，所述制剂还可以与其他活性物质组合(例如，用于减少代谢性降解)。在此描述的奥贝胆酸组合物可以与彼此(即，两种不同奥贝胆酸组合物)，与已知可用于治疗疾病的其他活性剂，或与单独无效的、但是可以促进或提高活性剂功效的辅助剂相结合使用。
术语“抗癌剂”根据其简明普通的含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物。在实施例中，抗癌剂是化学治疗剂。在实施例中，抗癌剂是在此鉴定的在治疗癌症的方法中具有效用的试剂。在实施例中，抗癌剂是由FDA或除美国以外国家的类似监管机构批准的用于治疗癌症的试剂。
如在此使用的“药理作用”涵盖了在受试者中产生的达到治疗预期目的的作用。在一个实施例中，药理作用意指预防、减轻、或减少被治疗受试者的主要适应症。例如，药理作用将是导致所治疗受试者的主要适应症的预防、减轻或减少的药理作用。在另一个实施例中，药理作用意指预防、减轻、或减少被治疗受试者的主要适应症的障碍或症状。例如，药理作用是导致所治疗受试者的主要适应症的预防或减少的药理作用。
“几何异构体”意指其存在归因于围绕双键的旋转受阻的非对映异构体。这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或Z和E加以区分，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述前缀指示基团在分子中双键的同侧或对侧。
“溶剂化物”意指包含化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂添加剂形式。奥贝胆酸可能倾向于在晶状固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果所述溶剂是水，那么所形成的溶剂化物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。通过将一个或多个水分子与物质之一组合形成水合物，其中水保持其作为H2O的分子状态，这种组合能够形成一种或多种水合物。此外，本披露的化合物(例如，化合物的盐)能以水合或非水合(无水的)形式存在或作为与其他溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“互变异构体”是指在分子排列上结构明显不同的，但是其以简单并快速平衡存在的化合物。应该理解的是，奥贝胆酸可以被描绘为不同互变异构体。应当理解的是，当本披露的奥贝胆酸和合成的中间体具有互变异构形式时，所有的互变异构形式旨在在本披露的范围之内，并且奥贝胆酸的命名并不排除任何互变异构形式。本披露的奥贝胆酸和合成的中间体能以若干互变异构形式(包括酮-烯醇)存在。例如，在酮-烯醇互变异构中，电子和氢原子发生同时移动。互变异构体在溶液中作为一组互变异构体的混合物存在。在固体形式下，通常以一种互变异构体为主。即使可能描述的是一种互变异构体，但是本披露包括了本发明化合物的所有互变异构体。
因此，应当理解的是，除非另外说明，否则本披露范围内包括由不对称碳原子产生的异构体(例如，所有的对映异构体和非对映异构体)。这类异构体可以通过经典分离技术和通过立体化学控制的合成以基本上纯的形式获得。此外，本申请中所讨论的结构和其他化合物及部分也包括其所有的互变异构体。适当时，烯烃可以包括E-或Z-几何结构。奥贝胆酸和合成的中间体能以立体异构形式存在，并且因此可以作为单独的立体异构体或作为混合物生产。
“药物组合物”是包含奥贝胆酸的适用于向受试者给予形式的配制品。在一个实施例中，所述药物组合物处于散装形式或单位剂型。可能有利的是为了易给予以及剂量均一，以单位剂型来配制组合物。如在此使用的单位剂型是指作为针对待治疗受试者的单一剂量适合的物理上离散的单位；每个单位包含经计算产生所希望的治疗效果的预定量的活性试剂以及所需的药物载体。本披露的单位剂型的规格由如下决定并且直接依赖于：活性试剂的独特特征和待实现的具体治疗效果，和本领域中配制用于治疗个体的这种活性剂的固有限制。
术语“单位剂型”是指作为针对人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量适合的物理上离散的单位，每个单位包含经计算产生所希望的治疗效果的预定量的活性材料以及如以上描述的适合的药物赋形剂。
所述单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵、或小瓶。在单位剂量的组合物中奥贝胆酸(例如，奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的配制品)的量是有效量，并且根据涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员将理解，有时根据患者的年龄和病症，有必要对剂量做出常规变化。剂量还将取决于给予途径。考虑多种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本披露化合物的局部或经皮给予的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一个实施例中，将奥贝胆酸在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
术语“闪释剂量”是指快速分散剂型的奥贝胆酸配制品。
术语“立即释放”定义为奥贝胆酸从剂型中以相对短暂的时间段(通常长达约60分钟)的释放。术语“缓释”定义为包括延迟释放、延长释放、和脉冲释放。术语“脉冲释放”定义为药物从剂型中的一系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”定义为在延长的时间内奥贝胆酸从剂型中连续释放。
“受试者”或“患者”包括哺乳动物，例如，人类、伴侣动物(例如，狗、猫、鸟等)、农畜(例如，奶牛、绵羊、猪、马、家禽等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。在一个实施例中，所述患者是人。在一个实施例中，所述患者是人类儿童(例如，在约30kg到约70kg之间)。在一个实施例中，所述人类儿童已进行了肝门肠吻合术，其中当他们出生时没有胆管或出生时胆管被完全阻断，所述肝门肠吻合术有效地给予了他们功能性胆管。
如在此使用的，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的赋形剂，所述组合物通常是安全、无毒的并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对于兽用连同人类药用可接受的赋形剂。如在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
配制本披露药物组合物使其与预期的给予途径相容。给予途径的实例包括肠胃外(例如，静脉内、真皮内、皮下)、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、和经粘膜给予。用于肠胃外、真皮内、或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、非挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱调节pH，如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
“本发明的方法”是指用于制备如在此描述的奥贝胆酸的方法，其中所述方法包括制备奥贝胆酸的晶态形式。
如在此使用的“对照”是指在一例又一例患者的基础上所确定的基线水平，被本领域技术人员视为正常值的量或水平，或针对给出的病症在任何既定的时间从患者或患者群体中取得的在此描述的病症或生物标志物的任何水平或测量值。
“纤维化”是指在组织或器官中涉及过度纤维结缔组织(例如，瘢痕组织)的发展的一种病症。瘢痕组织的这种产生可以响应于由于疾病、外伤、化学毒性等所致的器官的感染、炎症或损伤而发生。纤维化可以在多种不同的组织和器官(包括肝、肾、肠、肺、心脏等)中发展。
如在此使用的，“胆汁淤积病症”是指来自肝的胆汁排泄受损或被阻断的任何疾病或病症，所述疾病或病症可以在肝或在胆管中发生。肝内胆汁淤积和肝外淤积是两种类型的胆汁淤积病症。肝内胆汁淤积(其在肝内部发生)最常见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、败血症(全身感染)、急性酒精性肝炎、药物中毒、全肠胃外营养(静脉内供给)、恶性肿瘤、囊性纤维化、以及妊娠中。肝外胆汁淤积(其在肝外部发生)可以由胆管肿瘤、狭窄、囊肿、憩室、胆总管中的结石形成、胰腺炎、胰腺肿瘤或假性囊肿、以及由于附近器官中的团块或肿瘤所致的压缩引起。
胆汁淤积病症的临床症状和病征包括：发痒(瘙痒)、乏力、黄疸皮肤或眼睛、无法消化某些食物、恶心、呕吐、白便、尿色深、以及右上腹腹痛。患有胆汁淤积病症的患者可以基于一组标准临床实验室测试进行诊断和临床跟踪，所述测试包括患者血清中的碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、5’核苷酸酶、胆红素、胆汁酸、以及胆固醇水平的测量。通常，如果所有三种诊断标志物(碱性磷酸酶、GGT、和5’核苷酸酶)的血清水平都被认为异常升高，则患者被诊断为患有胆汁淤积病症。这些标志物的正常血清水平可能取决于测试方案，因实验室和程序而异在一定程度上变化。因此，医师将能够基于具体的实验室和测试程序确定对于所述标志物中的每种，异常升高的血液水平是什么。例如，患有胆汁淤积病症的患者通常血液中具有大于约125IU/L的碱性磷酸酶、大于约65IU/L的GGT、和大于约17NIL的5’核苷酸酶。由于血清标志物的水平的变化性，除了上述症状中的至少一种(如发痒(瘙痒))之外，胆汁淤积病症可以基于这三种标志物的异常水平进行诊断。
在一方面，本披露提供了一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有小于200μm的直径。本披露的组合物具有有利特性，包括改进的溶出曲线和溶解度。
在一个实施例中，90％的颗粒具有400μm或更小、300μm或更小、200μm或更小、100μm或更小、90μm或更小、80μm或更小、70μm或更小、60μm或更小、50μm或更小、25μm或更小的直径。在又一个实施例中，90％的颗粒具有300μm或更小，如200μm或更小、100μm或更小、90μm或更小、80μm或更小、70μm或更小、60μm或更小、50μm或更小、25μm或更小的直径。在又一个实施例中，90％的颗粒具有100μm或更小，如90μm或更小、80μm或更小、70μm或更小，更优选地60μm或更小，更优选地50μm或更小、25μm或更小的直径。在又一个实施例中，90％的颗粒具有90μm或更小，如80μm或更小、70μm或更小、60μm或更小、50μm或更小、25μm或更小的直径。在又一个实施例中，90％的颗粒具有50μm或更小，如25μm或更小的直径。在又一个实施例中，90％的颗粒具有25μm或更小的直径。
在一个实施例中，50％的颗粒具有200μm或更小，如150μm或更小、100μm或更小、80μm或更小、60μm或更小、40μm或更小、20μm或更小、15μm或更小、10μm或更小、5μm或更小的直径。在又一个实施例中，50％的颗粒具有100μm或更小，如80μm或更小、60μm或更小、40μm或更小、20μm或更小、15μm或更小，更优选地10μm或更小、5μm或更小的直径。在又一个实施例中，50％的颗粒具有20μm或更小，如15μm或更小、10μm或更小、5μm或更小的直径。在又一个实施例中，50％的颗粒具有10μm或更小，如5μm或更小的直径。在又一个实施例中，50％的颗粒具有5μm或更小的直径。
在一个实施例中，10％的颗粒具有5μm或更小，如4μm或更小、3μm或更小、2μm或更小、1μm或更小的直径。在又一个实施例中，10％的颗粒具有3μm或更小，2μm或更小、1μm或更小的直径。在又一个实施例中，10％的颗粒具有2μm或更小，例如像1μm或更小的直径。在又一个实施例中，10％的颗粒具有1μm或更小的直径。
在一个实施例中，90％的颗粒具有400μm或更小的直径，50％的颗粒具有200μm或更小的直径，并且10％的颗粒具有5μm或更小的直径。在又一个实施例中，90％的颗粒具有300μm或更小的直径，50％的颗粒具有150μm或更小的直径，并且10％的颗粒具有5μm或更小的直径。在另一个实施例中，90％的颗粒具有100μm或更小的直径，50％的颗粒具有50μm或更小的直径，并且10％的颗粒具有5μm或更小的直径。在另一个实施例中，90％的颗粒具有100μm或更小的直径，50％的颗粒具有20μm或更小的直径，并且10％的颗粒具有5μm或更小的直径。
在又另一个实施例中，90％的颗粒具有100μm或更小的直径，50％的颗粒具有10μm或更小的直径，并且10％的颗粒具有5μm或更小的直径。在又另一个实施例中，90％的颗粒具有90μm或更小的直径，50％的颗粒具有10μm或更小的直径，并且10％的颗粒具有5μm或更小的直径。在另一个实施例中，90％的颗粒具有50μm或更小的直径，50％的颗粒具有10μm或更小的直径，并且10％的颗粒具有5μm或更小的直径。在又一个实施例中，90％的颗粒具有50μm或更小的直径，50％的颗粒具有5μm或更小的直径，并且10％的颗粒具有1μm或更小的直径。在又一个实施例中，90％的颗粒具有25μm或更小的直径，50％的颗粒具有5μm或更小的直径，并且10％的颗粒具有1μm或更小的直径。
在一个实施例中，99％的颗粒具有200μm或更小，如1μm至100μm、和1μm至80μm的直径；90％的颗粒具有200μm或更小，如2μm至100μm、和2μm至80μm的直径；并且50％的颗粒具有200μm或更小，如7μm至100μm、8μm至100μm、和9μm至80μm的直径。此外优选地，90％的颗粒具有100μm或更小的直径，并且50％的颗粒具有90μm或更小的直径。
在一个实施例中，50％的颗粒具有100μm或更小，如5μm至100μm、和5μm至50μm的直径；90％的颗粒具有200μm或更小，如3μm至200μm、和3μm至150μm的直径；并且99％的颗粒具有300μm或更小，如1μm至300μm、和1μm至200μm的直径。在又一个实施例中，90％的颗粒具有150μm或更小，如3μm至150μm、和3μm至100μm的直径；并且99％的颗粒具有200μm或更小，如1μm至200μm、和1μm至150μm。在又一个实施例中，99％的颗粒具有150μm或更小，优选地2μm至150μm，并且更优选地2μm至100μm的直径。
在本披露中，“颗粒粒度减小”是出于粉碎固体颗粒的目的通过对其施加机械力(如冲击、剪切、或摩擦)进行，以减小颗粒大小，从而促进形成均质混合态并且改进药物的溶出速率和生物利用度，这归因于药物表面面积(表面面积是指比表面积、或“SSA”)的增加。已知的颗粒粒度减小方法包括但不限于：高速旋转冲击式研磨机(锤磨机和冲击式研磨机)，所述高速旋转冲击式研磨机通过室中高速旋转锤或销的冲击力减小颗粒大小；载体磨机(球磨机或振动磨机)，所述载体磨机通过在放有粉末或磁球的旋转圆筒中通过撞击力或摩擦力减小颗粒大小；以及流体能量磨机(喷磨机)，手术流体能量磨机在室中通过从喷嘴喷射压缩气和原料颗粒并且通过碰撞由空气与旋转颗粒的喷射所加速的颗粒来减小颗粒大小。在一个实施例中，使用喷磨机减小奥贝胆酸的颗粒大小。如在此定义的“微粉化”是减小活性成分(即，奥贝胆酸)的颗粒大小，到小于约200μm，如小于约100μm、小于约50μm、和小于25μm的直径。
在一些实例中，奥贝胆酸具有不超过100μm的D50的粒度分布。在具体实施例中，D50不超过50μm、不超过20μm、或不超过10μm。在其他实例中，D90不超过200μm、或不超过100μm。在仍其他实例中，D10不超过20μm、不超过10μm、或不超过5μm。
颗粒大小分析可以通过不同方法进行。所述方法的非限制性实例包括但不限于：筛分技术、具有激光衍射分析的湿法分散方法、具有激光衍射分析的干法分散方法、或其组合。颗粒大小分析不限于在此描述的方法，并且可以使用本领域技术人员已知的任何方法进行。在一个实施例中，颗粒大小分析可以通过筛分技术进行。在另一个实施例中，颗粒大小分析可以使用湿法分散方法进行(例如，水作为分散剂，并且使用例如Sympatec设备通过激光衍射分析)。在又另一个实施例中，颗粒大小分析可以使用干法分散方法进行并且使用例如Sympatec设备通过激光衍射进行分析。
在一个实施例中，通过Sympatec激光衍射分析仪(例如，具有如下单元的Helos/KF-Magic F71000：Rodos分散单元、具有Sniffer旋转、Nilfisk抽空的Vibri采样单元、或等效物)测量粒度分布(每种颗粒大小的体积％)。在另一个实施例中，通过Malvern激光衍射分析仪测量粒度分布(每种颗粒大小的体积％)。
例如，可以使用以下仪器测量颗粒：
颗粒直径分布测量仪器：HELOS(KF-Magic F71000)&RODOS系统(由新帕泰克公司(Sympatec GmbH)制造)；
激光衍射仪器的量程：0.5/0.9到175μm；
激光衍射仪器的计算模式：Fraunhofer HRLD(v3.2Rel.2)；
分散剂：RODOS，干法分散系；
分散压力：1.0巴。
本披露的组合物包括处于颗粒形式的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，提供改进的溶出度和溶解度。
无任何意图被理论所束缚，奥贝胆酸(OCA)(pKa＝4.82)展现出与弱酸一致的pH-溶解度曲线。在pH 6.8至10下的OCA溶液产生了透明溶液。然而，在高于8.0的pH下，OCA的回收稳定地减少，指示出OCA的碱性分解。尽管在pH 6.8到10下观察到了可溶性，但是认为OCA的粒度分布影响其溶出速率。
在一个实施例中，根据实例3中的步骤和条件，从整个药物组合物中测量药物组合物的全部活性成分的体外溶出速率或曲线。可以在多种缓冲液中测量溶出速率，所述缓冲液任选地包含一种或多种表面活性剂。缓冲液的非限制性实例包括乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、和碱性硼酸盐缓冲液、或其组合。表面活性剂的非限制性实例包括：聚山梨酯80(Tween )、月桂酸钾、月桂酸钠、三乙醇月桂酸铵、肉豆蔻酸钾、肉豆蔻酸钠、三乙醇肉豆蔻酸铵、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚硫酸钠、烷基β-丙氨酸钠、磺基琥珀酸钠、酰基甲基牛磺酸、烷基醚磺酸钠、聚氧乙烯烷基醚羧酸钠、三甲基氯化铵、苯扎氯铵、月桂基氧化胺、酰胺丙基甜菜碱椰子油脂肪酸、月桂酸酰胺丙基甜菜碱、肉豆蔻酸酰胺丙基甜菜碱、山梨醇单月桂酸酯、山梨糖单棕榈酸酯、倍半油酸山梨坦、聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇二酯、月桂酰二乙醇胺、脂肪酸异丙基酰胺、麦芽糖醇羟基脂肪酸烷基醚、烷基化多糖、烷基葡萄糖苷、和蔗糖脂肪酸酯或其组合。在一个实施例中，在磷酸氢二钠缓冲液(Na2HPO4)中测量溶出速率。在另一个实施例中，在含有表面活性剂(例如，0.01％-0.1％wt/wt)的缓冲液中测量溶出速率。在一个实施例中，所述表面活性剂是聚山梨酯80(Tween )。
在一个实施例中，在约37℃±0.5℃的温度下，并且在约50rpm至约100rpm之间的桨叶旋转下，在磷酸氢二钠缓冲液(Na2HPO4)中，通过使用USP II桨叶装置测量体外溶出速率或曲线。在另一个实施例中，在约37℃±0.5℃的温度下，并且在约50rpm至约100rpm之间的桨叶旋转下，在包含聚山梨酯80(Tween )(例如，0.01％-0.1％wt/wt)的磷酸氢二钠缓冲液(Na2HPO4)中，通过使用USP II桨叶装置测量体外溶出速率或曲线。整个药物组合物包括全部活性成分，并且如果所述药物组合物包含胶囊壳、载体、赋形剂、稀释剂、崩解剂、滑润剂、粘合剂或在以下药物组合物部分中描述的任何添加剂，那么测量用那些组分进行。
在一个实施例中，在约75rpm下，使用磷酸氢二钠缓冲液(Na2HPO4)进行体外溶出。在另一个实施例中，在75rpm下，使用约900mL的磷酸氢二钠缓冲液(Na2HPO4)进行体外溶出。在开始溶出后的15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、和75分钟收集溶液。通过具有Corona电雾式检测(CAD)的高效液相色谱法(HPLC)测量化合物的溶出速率。
在一个实施例中，溶出后的OCA浓度(例如，在磷酸氢二钠缓冲液中，任选地包含表面活性剂，如聚山梨酯80(Tween ))是在约0.001mg/mL至约0.01mg/mL之间，或在约0.001mg/mL至约0.03mg/mL之间。在pH 6.8以上，OCA的溶解度远高于0.01mg/mL。
在一个实施例中，溶解的5mg片剂的OCA浓度是在约0.001mg/mL至约0.02mg/mL之间。在另一个实施例中，溶解的5mg片剂的OCA浓度是在约0.003mg/mL至约0.01mg/mL之间。在又另一个实施例中，溶解的5mg片剂的OCA浓度是在约0.004mg/mL至约0.009mg/mL之间。在另一个实施例中，溶解的5mg片剂的OCA浓度是在约0.005mg/mL至约0.008mg/mL之间。在又另一个实施例中，溶解的5mg片剂的OCA浓度是在约0.006mg/mL至约0.007mg/mL之间。在另一个实施例中，溶解的5mg片剂的OCA浓度是约0.006mg/mL。在又另一个实施例中，溶解的5mg片剂的OCA浓度是约0.0056mg/mL。
在一个实施例中，溶解的10mg片剂的OCA浓度是在约0.001mg/mL至约0.03mg/mL之间。在另一个实施例中，溶解的10mg片剂的OCA浓度是在约0.005mg/mL至约0.025mg/mL之间。在又另一个实施例中，溶解的10mg片剂的OCA浓度是在约0.008mg/mL至约0.02mg/mL之间。在另一个实施例中，溶解的10mg片剂的OCA浓度是在约0.009mg/mL至约0.015mg/mL之间。在又另一个实施例中，溶解的10mg片剂的OCA浓度是约0.011mg/mL。在另一个实施例中，溶解的10mg片剂的OCA浓度是约0.010mg/mL。
在一个实施例中，溶解的25mg片剂的OCA浓度是在约0.001mg/mL至约0.05mg/mL之间。在另一个实施例中，溶解的25mg片剂的OCA浓度是在约0.01mg/mL至约0.08mg/mL之间。在又另一个实施例中，溶解的25mg片剂的OCA浓度是在约0.02mg/mL至约0.06mg/mL之间。在另一个实施例中，溶解的25mg片剂的OCA浓度是在约0.025mg/mL至约0.04mg/mL之间。在又另一个实施例中，溶解的25mg片剂的OCA浓度是在约0.026mg/mL至约0.03mg/mL。在另一个实施例中，溶解的25mg片剂的OCA浓度是约0.028mg/mL。
在一个实施例中，本披露的组合物包括处于颗粒形式的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，提供奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的改进的溶出度。例如，在本披露的颗粒组合物中的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物以比当奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物不存在于本披露的颗粒组合物中时的溶出速率快至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、80％、或100％的速率溶解(例如，在磷酸氢二钠缓冲液中)。
例如，在本披露的颗粒组合物中约55％至约95％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者约65％至约95％在约30分钟内溶解，或者约80％至约95％在约45分钟内溶解，或者约87％至约97％在约60分钟内溶解，或者约87％至约99％在约75分钟内溶解。例如，在本披露的颗粒组合物中约60％至约84％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者约75％至约91％在约30分钟内溶解，或者约85％至约93％在约45分钟内溶解，或者约90％至约96％在约60分钟内溶解，或者约90％至约97％在约75分钟内溶解。例如，在本披露的颗粒组合物中约62％至约83％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者约80％至约90％在约30分钟内溶解，或者约87％至约94％在约45分钟内溶解，或者约92％至约96％在约60分钟内溶解，或者约91％至约97％在约75分钟内溶解。例如，在本披露的颗粒组合物中约60％至约84％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者约70％至约90％在约30分钟内溶解，或者约85％至约92％在约45分钟内溶解，或者约89％至约96％在约60分钟内溶解，或者约90％至约96％在约75分钟内溶解。例如，在本披露的颗粒组合物中至少约60％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者至少约90％在约60分钟内溶解。例如，在本披露的颗粒组合物中至少约60％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物具有如下的体外溶出曲线：约51％在约15分钟内溶解，或者约66％在约30分钟内溶解，或者约79％在约45分钟内溶解，或者约85％在约60分钟内溶解。
在一个实施例中，本披露的组合物包括处于颗粒形式的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，提供奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的改进的溶解度。例如，在本披露的颗粒组合物中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物具有比当奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物不存在于本披露的颗粒组合物中时的溶解度高至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、80％、或100％的溶解度(例如，在磷酸氢二钠缓冲液中)。例如，在本披露的颗粒组合物中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物具有比当在一定pH(例如，pH 6.8)下奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物不存在于本披露的颗粒组合物中时的溶解度高至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、或20％的溶解度(例如，在磷酸氢二钠缓冲液中)，在所述pH下奥贝胆酸当不存在于本披露的颗粒组合物中时具有最高的溶解度(例如，易溶的)。
在一个实施例中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和/或奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的颗粒具有约0.001至约0.600mg/mL的溶解度。在另一个实施例中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和/或奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的颗粒具有约0.02至约0.500mg/mL的溶解度。在又另一个实施例中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和/或奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的颗粒具有约0.03至约0.48mg/mL的溶解度。在另一个实施例中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和/或奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的颗粒具有约0.05至约0.46mg/mL的溶解度。在又另一个实施例中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和/或奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的颗粒具有约0.1至约0.5mg/mL的溶解度。在另一个实施例中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和/或奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的颗粒具有约0.2至约0.6mg/mL的溶解度。
本披露还包括同位素标记的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物，其与本披露和以下的化学式中列举的那些相同，除了以下事实：一个或多个原子被具有与自然中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，如3H、11C、14C和18F。
包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物是在本披露的范围内。同位素标记的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物，例如掺入放射性同位素如3H、14C的那些，在药物和/或底物组织分配测定中是有用的。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素(如氘，即2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，并且因此在某些情况下可能是优选的，同位素标记的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物通常可以通过执行本披露的方案和/或实例中披露的程序，通过将易得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一个实施例中，奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物是同位素标记的。在一个实施例中，氘化的奥贝胆酸用于生物分析测定。在另一个实施例中，奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物是放射性标记的。
在另一方面，本披露提供了一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和具有低醇(例如，具有至少一个伯OH基团的杂质，如乙醇或甲醇)含量的药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，所述醇是伯醇。如在此定义的“伯醇”是具有连接到伯碳原子上的羟基基团的醇。本披露的组合物具有有利特性，包括奥贝胆酸在组合物中改进的稳定性。
所述赋形剂可以是存在于组合物中的任何赋形剂，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物。赋形剂的实例包括但不限于磷酸钙、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁、或其组合。在一个实施例中，所述赋形剂可以是本领域中已知的任何赋形剂。在另一个实施例中，所述赋形剂可以选自磷酸钙、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。在又另一个实施例中，所述赋形剂可以选自微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。在另一个实施例中，所述赋形剂是硬脂酸镁。在又另一个实施例中，所述赋形剂是微晶纤维素。在又一个实施例中，所述赋形剂是羟基乙酸淀粉钠。
在一个实施例中，所述赋形剂具有含有伯醇基团的杂质。在另一个实施例中，在赋形剂中的杂质是乙醇、甲醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、或具有至少一个伯OH部分的物质。
在一个实施例中，在赋形剂中的总醇(例如，具有至少一个伯OH基团)含量少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)。在一个实施例中，所述醇是具有至少一个伯OH部分的物质。在一个实施例中，所述醇是乙醇、甲醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、或其组合。在一个实施例中，在赋形剂中乙醇、甲醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、或其组合的总含量少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)。
在一个实施例中，所述醇为乙醇。在一个实施例中，在赋形剂中总乙醇含量少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)。在另一个实施例中，所述赋形剂是羟基乙酸淀粉钠。在一个实施例中，羟基乙酸淀粉钠包括少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)的乙醇。
在一个实施例中，所述醇为甲醇。在一个实施例中，在赋形剂中总甲醇含量少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)。
在另一个实施例中，所述醇是具有至少一个伯OH部分的物质。在一个实施例中，在赋形剂中具有至少一个伯OH部分的物质的总含量少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)。
在一个实施例中，所述醇是聚乙烯醇。在一个实施例中，在赋形剂中总聚乙烯醇含量少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)。在一个实施例中，所述赋形剂是羟基乙酸淀粉钠。在一个实施例中，羟基乙酸淀粉钠包括少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)的聚乙烯醇。
在一个实施例中，所述醇为聚乙二醇。在一个实施例中，在赋形剂中总聚乙二醇含量少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)。在一个实施例中，所述赋形剂是羟基乙酸淀粉钠。在一个实施例中，羟基乙酸淀粉钠包括少于6％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、或0.5％(wt/wt)的聚乙二醇。
当在各种条件下储存时，包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和具有低醇含量的药学上可接受的赋形剂的组合物提供了奥贝胆酸的有利稳定性。
在一个实施例中，与包括具有高醇含量(例如，大于等于6％(wt/wt))的赋形剂的奥贝胆酸组合物相比，包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和具有低伯醇含量的药学上可接受的赋形剂的组合物包括减少量的杂质。
在一个实施例中，所述杂质是奥贝胆酸的酯。在一个实施例中，所述奥贝胆酸的酯的量减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。在一个实施例中，所述奥贝胆酸的酯的量减少了至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。
在一个实施例中，所述杂质是奥贝胆酸的乙酯。在一个实施例中，所述奥贝胆酸的乙酯的量减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。在一个实施例中，所述奥贝胆酸的乙酯的量减少了至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。在另一个实施例中，所述奥贝胆酸的乙酯的量少于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、或0.01％(wt/wt)。在又一个实施例中，在40℃、75％RH的储存条件下持续4周，所述奥贝胆酸的乙酯的量少于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、或0.01％(wt/wt)。在又一个实施例中，在40℃、75％RH的储存条件下持续4周，所述奥贝胆酸的乙酯的量少于0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、或0.01％(wt/wt)。
在一个实施例中，所述杂质是奥贝胆酸的甲酯。在一个实施例中，所述奥贝胆酸的甲酯的量减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。在一个实施例中，所述奥贝胆酸的甲酯的量减少了至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。在另一个实施例中，所述奥贝胆酸的甲酯的量少于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、或0.01％(wt/wt)。
分析奥贝胆酸组合物(例如，本披露的奥贝胆酸组合物)中的杂质可以用本领域技术人员已知的方法进行，例如用使用LTQ-Orbitrap的LC/HRMS。可以通过本领域中多种可用的技术确认各种杂质的身份。例如，为了确定奥贝胆酸的乙酯是否为杂质，奥贝胆酸可以溶解于乙醇中，并且用浓酸处理并且加热以合成乙酯。将杂质的保留时间和质谱分析与合成的奥贝胆酸的乙酯的那些进行比较。针对乙醇含量分析所述赋形剂，并且将包含更高乙醇含量的赋形剂用低乙醇含量赋形剂取代。
可以将如在此所披露的包括处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的组合物，或包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和具有低醇含量的药学上可接受的赋形剂的组合物掺入适于给予(例如，口服给予)的药物组合物中。
因此，在另一方面，本披露提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，及具有低醇含量的药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，所述药物组合物具有如在此描述的低醇含量。在另一个实施例中，所述药物组合物包括包含少于5％醇(例如，乙醇)的羟基乙酸淀粉钠。
在另一个实施例中，所述药物组合物包括治疗有效量的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，及具有低醇含量的药学上可接受的赋形剂，其中奥贝胆酸处于颗粒形式。在一个实施例中，所述颗粒具有如在此描述的粒度分布。
在一个实施例中，所述药物组合物进一步包括一种或多种药物赋形剂。所述赋形剂可以是选自下组的一种或多种，该组由以下组成：稀释剂、甜味剂、粘度增强剂、分散剂、防腐剂、调味剂等等。一种赋形剂可以执行多于一种功能。在一个实施例中，所述一种或多种药物赋形剂包括滑润剂和/或稀释剂。
甜味剂的非限制性实例包括天然甜味剂如糖，例如果糖、葡萄糖、蔗糖、糖醇(如甘露醇、山梨醇或其混合物)和人造甜味剂如糖精钠、环拉酸钠和阿司巴丹。在一个实施例中，所述甜味剂可以是本领域中已知的任何甜味剂。在另一个实施例中，所述甜味剂选自果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、和山梨醇、或其组合。
分散剂包括但不限于：胶态二氧化硅和表面活性剂，其中所述表面活性剂单独使用或作为与一种或多种表面活性剂的混合物使用。在一个实施例中，所述分散剂可以是本领域中已知的任何分散剂。还可以使用胶态二氧化硅与一种或多种表面活性剂的组合。
在一个实施例中，所述滑润剂可以是本领域中已知的任何滑润剂。滑润剂的非限制实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、和富马酸甘油、和/或其组合。在另一个实施例中，所述滑润剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、和富马酸甘油。在另一个实施例中，所述润滑剂是硬脂酸钙。在又另一个实施例中，所述润滑剂是硬脂酸。在又一个实施例中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在一个实施例中，所述稀释剂可以是本领域中已知的任何稀释剂。稀释剂的非限制性实例包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸钙、乳糖、右旋糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糊精、麦芽糖、西甲硅油、氯化钠、滑石粉、木糖醇、山梨醇、甘露醇、和蔗糖、和/或其组合。在另一个实施例中，所述稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、山梨醇、甘露醇、和蔗糖。在另一个实施例中，所述稀释剂是磷酸钙。在又另一个实施例中，所述稀释剂是甘露醇。在又一个实施例中，所述稀释剂是微晶纤维素。
在一个实施例中，所述药物组合物可以进一步包括包衣剂(如糖基包衣剂、水溶性的薄膜包衣剂、肠溶包衣剂和延迟释放包衣剂)或包括其任何组合的包衣组合物。在另一个实施例中，所述包衣剂可以是本领域中已知的任何包衣剂。包衣剂的实例包括但不限于：单独使用的或与任何试剂(如滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮和支链淀粉)或其任何组合一起使用的蔗糖；纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物如聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；多糖如支链淀粉；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯；羧甲基乙基纤维素；邻苯二甲酸乙酸纤维素；丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S；天然物质如虫胶；二氧化钛；聚乙烯醇(例如，)；聚乙二醇；滑石粉；卵磷脂；和/或其组合。在一个实施例中，所述包衣剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、和卵磷脂、或其组合。在另一个实施例中，所述包衣剂是II(例如，II绿、白、黄等)。
在一个实施例中，所述药物组合物包括按重量计为约1％至约6％的处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，按重量计为约2％至约8％的具有低醇含量的羟基乙酸淀粉钠，按重量计为约0.1％至约2.0％的滑润剂(例如，硬脂酸镁)，和按重量计为约85％至约95％的稀释剂(例如，微晶纤维素)。在一个实施例中，所述羟基乙酸淀粉钠包括少于6％(wt/wt)的乙醇。
在一个实施例中，所述药物组合物处于固体颗粒形式。常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂可以用于本披露的药物组合物中，例如像，树胶、淀粉、糖、纤维素材料、乙醇酸盐、丙烯酸盐、或其混合物。在一个实施例中，所述填充剂/稀释剂是微晶纤维素。所述药物组合物可以进一步包括崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠)和/或滑润剂(例如，硬脂酸镁)。此外，所述药物组合物可以包括选自以下项的一种或多种添加剂：缓冲液、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增稠剂、甜味剂、成膜剂、或其任何组合。此外，本披露的药物组合物可以处于控释或立即释放型配制品的形式。
本披露的药物组合物中的活性成分(即，奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物)和各种赋形剂的百分比可以变化。例如，所述组合物可以包括按重量计在约0.1％和约99％之间、在约1％-50％之间、在约1％-25％之间、或约1％-6％的活性成分。此外，所述组合物可以包括按重量计在约20％-99％之间、在约45％-97％之间、在约65％-96％之间、或在约85％-95％之间的微晶纤维素作为填充剂或稀释剂。此外，所述组合物可以包括按重量计在约1％-30％之间、在约1％-20％之间、或在约2％-8％之间的羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂。此外，所述组合物可以包括按重量计在约0.1％-5％或约0.5％-2.0％之间的硬脂酸镁作为滑润剂。
在一个实施例中，本披露的药物组合物是按重量计约0.1％至约10％的活性成分(即，奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物)、按重量计约0.1％至约20％的羟基乙酸淀粉钠、按重量计约0.01％至约8.0％的硬脂酸镁、和按重量计约65％至约99％的微晶纤维素。在另一个实施例中，本披露的药物组合物是按重量计约0.5％至约8％的活性成分、按重量计约1％至约10％的羟基乙酸淀粉钠、按重量计约0.05％至约4.0％的硬脂酸镁、和按重量计约75％至约97％的微晶纤维素。在又另一个实施例中，本披露的药物组合物是按重量计约1％至约6％的活性成分、按重量计约2％至约8％的羟基乙酸淀粉钠、按重量计约0.1％至约2.0％的硬脂酸镁、和按重量计约85％至约95％的微晶纤维素。在一个实施例中，如在此描述的，在药物组合物中奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒形式。
在另一方面，本披露提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，及具有低醇含量的药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，所述奥贝胆酸颗粒组合物是在此描述的奥贝胆酸颗粒组合物。在一个实施例中，所述药物组合物具有如在此描述的低醇含量。在一个实施例中，所述药物组合物包括包含少于6％醇(例如，乙醇)的羟基乙酸淀粉钠。
在另一方面，本披露提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，所述方法包括i)微粒化奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，直到至少90％的颗粒具有小于100μm的直径，如小于90μm、小于50μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm、小于5μm、或小于1μm，并且ii)将微粒化的奥贝胆酸颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。在一个实施例中，使用喷射式研磨机进行微粒化。
在另一方面，本披露提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，所述方法包括i)微粒化奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，直到至少50％的颗粒具有小于10μm的直径，即小于5μm，并且ii)将微粒化的奥贝胆酸颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。在一个实施例中，使用喷射式研磨机进行微粒化。
在另一方面，本披露提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，所述方法包括i)微粒化奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，直到至少10％的颗粒具有小于5μm的直径，即小于1μm，并且ii)将微粒化的奥贝胆酸颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。在一个实施例中，使用喷射式研磨机进行微粒化。
在另一方面，本披露提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，所述方法包括i)微粒化奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，直到至少90％的颗粒具有小于100μm的直径，优选地小于90μm、小于50μm、小于25μm、小于20μm、小于15μ、小于10μm、小于5μm、小于1μm；至少50％的颗粒具有小于10μm、小于5μm、小于1μm的直径；并且至少10％的颗粒具有小于5μm、或小于1μm的直径，并且ii)将微粒化的奥贝胆酸颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。在一个实施例中，使用喷射式研磨机进行微粒化。
在另一方面，本披露提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，所述方法包括i)微粒化奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，直到至少90％的颗粒具有小于100μm的直径，至少50％的颗粒具有小于10μm的直径，并且至少10％的颗粒具有小于5μm的直径，并且ii)将微粒化的奥贝胆酸颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。在一个实施例中，使用喷射式研磨机进行微粒化。
在另一方面，本披露提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，所述方法包括i)微粒化奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，直到至少90％的颗粒具有小于25μm的直径，至少50％的颗粒具有小于5μm的直径，并且至少10％的颗粒具有小于1μm的直径，并且ii)将微粒化的奥贝胆酸颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。在一个实施例中，使用喷射式研磨机进行微粒化。
在另一方面，本披露提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向对其有需要的患者给予有效量的本披露的奥贝胆酸组合物。
在一方面，本披露提供了用于通过向对其有需要的患者给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物治疗疾病或病症的方法。在此的某些实施例中，有效量是指如在此列出的滴定期过程中给予的滴定剂量。在其他实施例中，有效量是指如在此列出的滴定期后给予的调整的或重新调整的剂量。
应理解的是，在此描述的方法一般是指在此列出的奥贝胆酸组合物。在此描述的方法可以包括在此提供的任何具体配制品，例如，实例11中提供的那种。在一个实施例中，在此描述的治疗方法中有用的奥贝胆酸组合物是实例11中提供的组合物。在另一个实施例中，在此描述的治疗方法中有用的奥贝胆酸组合物是包括微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、和硬脂酸镁作为赋形剂的组合物。这种组合物可以按在此列出的剂型提供，例如，口服剂型如片剂或包衣片剂。因此，在某些情况下，在方法中有用的奥贝胆酸组合物是用于口服给予的片剂或包衣片剂。在一个实施例中，奥贝胆酸组合物的口服剂型包括薄膜包衣，所述薄膜包衣包括一种或多种选自以下项的赋形剂：聚乙烯醇(部分水解的)、二氧化钛、聚乙二醇(聚乙二醇3350)、滑石粉、和氧化铁。
在一个实施例中，所述疾病或病症是FXR介导的疾病或病症。FXR介导的疾病或病症的实例包括但不限于肝病，如胆汁淤积肝病(如又称原发性胆汁性胆管炎(PBC)的原发性胆汁性肝硬化(PBC))、原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肝疾病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化造成的肝损伤、和肝纤维化。FXR介导的疾病的实例还包括门静脉高压、胆汁酸腹泻、高血脂症、高LDL-胆固醇、高HDL-胆固醇、高甘油三酯、和心血管疾病。
在另一方面，本披露提供了通过给予在此描述的奥贝胆酸组合物(例如，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中所述奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径)治疗或预防在此描述的疾病或病症的方法。
在仍另一方面，本披露提供了通过给予在此描述的奥贝胆酸组合物(例如，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中所述奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径)治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的方法，任选地在滴定期中给予。在一些实例中，所述方法包括在滴定期中给予起始剂量。起始剂量、调整剂量和滴定期是如以下描述的。
所述PBC可以是晚期PBC。“晚期PBC”是指通过以下项中的一种或多种来表征的PBC：基线总胆红素>正常上限(ULN)；基线总ALP>5x ULN；基线瞬时弹性成像(TE)>10.7kPa；硬化基于起始或基线活检结果或具有Ishak计分6(硬化)或Ludwig/Scheuer PBC阶段4的患者；或腹水、肝硬化、黄疸、门静脉高压、门脉高压性胃病或食管静脉曲张的病史。
在此进一步提供了通过给予有效量的以上描述的奥贝胆酸组合物治疗对其有需要的患者的如下疾病的方法：原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肝疾病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化造成的肝损伤、或肝纤维化。在另一个实施例中，所述方法是通过给予有效量的以上描述的奥贝胆酸组合物治疗NAFLD的方法。在仍另一个实施例中，所述方法是通过给予有效量的以上描述的奥贝胆酸组合物治疗PSC的方法。在又另一个实施例中，所述方法是通过给予有效量的以上描述的奥贝胆酸组合物治疗纤维化(例如，进行性纤维化或肝纤维化)的方法。在又另一个实施例中，所述方法是通过给予有效量的以上描述的奥贝胆酸组合物治疗硬化的方法。
NAFLD是一种表征为肝脏中的脂肪堆积(叫做脂肪浸润)的医学病症。NAFLD是慢性肝病的最常见病因之一，并且涵盖与肝细胞中的脂质沉积相关的一系列病症。它在从脂肪变性(单纯性脂肪肝)至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)至晚期纤维化和肝硬化的范围内。所述疾病通常是沉默的并且经常是通过偶然升高的肝酶水平而发现的。NAFLD与肥胖症和胰岛素抗性密切相关并且目前被许多人认为是代谢综合征的肝组分。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种造成肝中的炎症以及脂肪和纤维(瘢痕)组织积聚的病症。血液中的肝酶水平可能比在非酒精性脂肪肝(NAFL)情况下观察到的轻微升高要高。虽然类似的病症可以在酗酒的人中发生，但NASH在很少喝酒至不喝酒的那些人中发生。NASH影响2％至5％的美国人，并且最频繁地在具有一种或多种以下病症的人中观察到：肥胖症、糖尿病、高脂血症、胰岛素抗性、某些药剂的使用、以及暴露于毒素。NASH是世界范围内慢性肝病的日益增长的常见病因，并且与增加的肝相关死亡率和肝细胞癌相关(即使在不存在肝硬化的情况下)。NASH在15％-20％的受影响的个体中进展成肝硬化并且现在是美国的肝移植的主要适应症之一。目前，不存在用于NASH的经批准的疗法。
在一个实施例中，所述方法是通过给予在此描述的奥贝胆酸治疗NASH的方法，任选地在如在此描述的滴定期中。所述NASH患者可以是高危NASH患者。“高危”NASH患者是指表征为以下项中的一种或多种：NAS≥4；基线纤维化阶段2或3；或具有共病的基线纤维化阶段1(2型糖尿病，BMI≥30kg/m2或ALT≥60U/L)。
在一个实施例中，所述疾病或病症是高脂血症。在一个实施例中，所述疾病或病症是胆汁淤积肝病。在一个实施例中，所述疾病或病症是PBC。在另一个实施例中，所述疾病或病症是心血管疾病。在另一个实施例中，所述心血管疾病是动脉硬化、血胆固醇过多、或高甘油三酯血症。
本披露还提供了用于治疗或预防NAFLD或NASH的方法。在一个实施例中，本披露提供了用于治疗或预防与高脂血症相关的NAFLD或NASH的方法。在一个实施例中，本披露提供了用于治疗或预防NASH的方法。在一个实施例中，本披露提供了用于治疗或预防与高脂血症相关的NASH的方法。
在另一方面，本披露还提供了用于降低肝酶的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的组合物。在一个实施例中，所述受试者并不患有胆汁淤积病症。在另一个实施例中，所述受试者患有胆汁淤积病症。在一个实施例中，所述肝酶是碱性磷酸酶、7-谷氨酰转肽酶(GGT)、和/或5’核苷酸酶。
在某些情况下，在此描述的方法还包括评估、监测、测量、或以其他方式检测肝功能。评估、监测、测量、或以其他方式检测肝功能可以在此描述的滴定期之前、期间、或之后进行，或者在其他情况下，在此描述的任何治疗过程中进行。肝功能可以通过例如与对照相比，评估、监测、测量、或以其他方式检测一种或多种肝脏生物标志物的水平来确定。在某些情况下，所述对照是在开始治疗前取自患者的基线。在其他情况下，所述对照是被认为是正常值的预先设定的基线。
测量或检测肝功能生物标志物和对照的值可以表达为与正常上限(ULN)的比较。
肝脏生物标志物可以用来确定、量化用在此描述的奥贝胆酸组合物的疗程的效力。在其他情况下，在此描述的肝脏生物标志物可以用来确定、量化在用在此描述的奥贝胆酸组合物的疗程期间的肝功能。肝脏生物标志物还可以用来预测患者或患者群体将是否对用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗是敏感的。在一个实施例中，所述肝脏生物标志物包括评估、监测、测量或以其他方式检测以下项的量或水平：天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物、或胆汁酸牛磺酸缀合物。例如，所评估、监测、测量、或检测的肝脏生物标志物可以是ALP。
ALP水平可以是ULN的度量。在一个实施例中，在治疗前患者可具有以下ALP水平：至少1.1x ULN到至少20x ULN；至少1.1x ULN到至少15x ULN；至少1.1x ULN到至少12xULN；至少1.1x ULN到至少10x ULN；至少1.1x ULN到至少8x ULN；至少1.1x ULN到至少6xULN；至少1.1xULN到至少5x ULN；至少1.1x ULN到至少4x ULN；至少1.1x ULN到至少3xULN；或至少1.1x ULN到至少2x ULN。
在此描述的治疗前患者可具有以下ALP水平：约1.5x ULN到约20xULN；约1.5x ULN到约15x ULN；约1.5x ULN到约10x ULN；约1.5x ULN到约5x ULN；或约1.5x ULN到约3xULN。在治疗前患者可具有在此描述的治疗前的约1.5x、2x、3x、4x、5x、8x、10x、15x、或20xULN的ALP水平。
在治疗前患者可具有在此描述的治疗前的大于约1.5x、2x、3x、4x、5x、8x、10x、15x、或20x ULN的ALP水平。在一个实施例中，患者具有约1.5x ULN的ALP水平。在一个实施例中，患者具有约2x ULN的ALP水平。在一个实施例中，患者具有约5x ULN的ALP水平。在一个实施例中，患者具有约10x ULN的ALP水平。在一个实施例中，患者具有约15x ULN的胆红素水平。在一个实施例中，患者具有大于约1.5x ULN的ALP水平。在一个实施例中，患者具有大于约2x ULN的ALP水平。在一个实施例中，患者具有大于约5x ULN的ALP水平。在一个实施例中，患者具有大于约10x ULN的ALP水平。在一个实施例中，患者具有大于约15x ULN的胆红素水平。
在另一个实例中，所评估、监测、测量、或检测的肝脏生物标志物可以是胆红素。胆红素水平可以是ULN的度量。在一个实施例中，在治疗前患者可具有以下胆红素水平：至少1.1x ULN到至少20x ULN；至少1.1x ULN到至少15x ULN；至少1.1x ULN到至少12x ULN；至少1.1x ULN到至少10x ULN；至少1.1x ULN到至少8x ULN；至少1.1x ULN到至少6x ULN；至少1.1x ULN到至少5x ULN；至少1.1x ULN到至少4x ULN；至少1.1x ULN到至少3x ULN；或至少1.1x ULN到至少2x ULN。
在此描述的治疗前患者可具有以下胆红素水平：约1.5x ULN到约20x ULN；约1.5xULN到约15x ULN；约1.5x ULN到约10x ULN；约1.5x ULN到约5x ULN；或约1.5x ULN到约3xULN。在另一个实施例中，在此描述的治疗前患者可具有以下胆红素水平：约2x ULN到约20xULN；约2x ULN到约15x ULN；约2x ULN到约10x ULN；约2x ULN到约5x ULN；或约2x ULN到约3x ULN。在另一个实施例中，在此描述的治疗前患者可具有以下胆红素水平：大于约2x ULN到大于约20x ULN；大于约2x ULN到大于约15x ULN；大于约2x ULN到大于约10ULN；大于约2x ULN到大于约5x ULN；或大于约2x ULN到大于约3x ULN。
在治疗前患者可具有在此描述的治疗前的约1.5x、2x、3x、4x、5x、8x、10x、15x、或20x ULN的胆红素水平。在治疗前患者可具有在此描述的治疗前的大于约1.5x、2x、3x、4x、5x、8x、10x、15x、或20x ULN的胆红素水平。在一个实施例中，患者具有大于约2x ULN的胆红素水平。在一个实施例中，患者具有大于约5x ULN的胆红素水平。在一个实施例中，患者具有大于约10x ULN的胆红素水平。在一个实施例中，患者具有大于约15x ULN的胆红素水平。在一个实施例中，患者具有小于约2x ULN的胆红素水平。在一个实施例中，患者具有小于约5x ULN的胆红素水平。在一个实施例中，患者具有小于约10x ULN的胆红素水平。在一个实施例中，患者具有小于约15x ULN的胆红素水平。
在一些情况下，在用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗期间，它可以用于评估、监测、测量、或检测ALP和胆红素以评估、监测、测量、或以其他方式检测肝功能或肝功能变化。在某些情况下，患者具有如以上提供的ALP水平(例如，约1.5x ULN到约10x ULN)和如以上提供的胆红素水平(例如，小于约5x ULN)。在一个实施例中，所述患者具有在约1.5x ULN至约10x ULN之间的ALP水平和小于约2x ULN的胆红素水平。
用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗可以降低在此描述的患者体内的ALP和/或胆红素水平。例如，用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗在此描述的疾病或病症(例如，PBC)可以将ALP水平降低2％、4％、5％、6％、8％、9％、10％、12％、15％、18％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.4％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、或100％。在另一个实施例中，ALP水平可以降低至少100％、至少125％、至少150％、至少175％、至少200％、至少225％、至少250％或至少300％。
在另一个实施例中，ALP水平可以降低约5％至约50％；约10％至约55％；约10％至约45％；约10％至约40％；约10％至约33％；约10％至约30％；约15％至约30％；约15％至约25％；约20％至约50％；约20％至约40％；约20％至约35％；约20％至约30％；20％至约27％；或约20％至约27％。在另一个实例中，ALP水平可以降低至少50％。ALP水平可以降低至少40％。ALP水平可以降低至少35％。ALP水平可以降低至少30％。ALP水平可以降低至少27％。ALP水平可以降低至少25％。ALP水平可以降低至少20％。
ALP水平的降低可以通过超过ULN的倍数变化来表示。例如，用在此描述的奥贝胆酸治疗可以降低在此描述的患者的ALP水平，至小于约5x ULN；小于约4x ULN、小于约3xULN、小于约2x ULN、小于约1.7x ULN、小于约1.5x ULN、小于约1.25x ULN、或小于约ULN。
在另一个实例中，与基线值相比，ALP水平降低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、或50倍。例如，与基线值相比，在用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗后，ALP水平可以降低1、1.2、1.4、1.6、1.8、或2倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，ALP水平可以降低2、2.2、2.4、2.6、2.8、或3倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，ALP水平可以降低3、4、或5倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，ALP水平可以降低5、7、9、或10倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，ALP水平可以降低10、12、15、或20倍，包括其中的中间值。
用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗在此描述的疾病或病症(例如，PBC)可以将胆红素水平降低2％、4％、5％、6％、8％、9％、10％、12％、15％、18％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、4-％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.4％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、或100％。在另一个实施例中，胆红素水平可以降低至少100％、至少125％、至少150％、至少175％、至少200％、至少225％、至少250％或至少300％。
在另一个实施例中，胆红素水平可以降低约5％至约50％；约10％至约55％；约10％至约45％；约10％至约40％；约10％至约33％；约10％至约30％；约15％至约30％；约15％至约25％；约20％至约50％；约20％至约40％；约20％至约35％；约20％至约30％；20％至约27％；或约20％至约27％。在另一个实例中，胆红素水平可以降低至少50％。胆红素水平可以降低至少40％。胆红素水平可以降低至少35％。胆红素水平可以降低至少30％。胆红素水平可以降低至少27％。胆红素水平可以降低至少25％。胆红素水平可以降低至少20％。
胆红素水平的降低可以通过超过ULN的倍数变化来表示。例如，用在此描述的奥贝胆酸治疗可以降低在此描述的患者的胆红素水平，至小于约5x ULN；小于约4x ULN、小于约3x ULN、小于约2x ULN、小于约1.7x ULN、小于约1.5x ULN、小于约1.25x ULN、或小于约ULN。
在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平降低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、或50倍。例如，与基线值相比，在用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗后，胆红素水平可以降低1、1.2、1.4、1.6、1.8、或2倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平可以降低2、2.2、2.4、2.6、2.8、或3倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平可以降低3、4、或5倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平可以降低5、7、9、或10倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平可以降低10、12、15、或20倍，包括其中的中间值。
在另一个实施例中，一种或多种生物标志物可以将正在或将要经历用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗的患者群体分层。例如，可以将PBC患者针对肝细胞癌(HCC)的风险分层。
在又另一个实施例中，用于检测的肝脏生物标志物可以包括代谢物和胆汁酸。例如，评估、监测、测量、或以其他方式检测奥贝胆酸的甘氨酸和牛磺酸缀合物的水平可以用于测量在此描述的治疗方案的效力。例如，评估、监测、测量、或以其他方式检测胆汁酸的水平或检测胆汁酸的血浆水平，所述胆汁酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、石胆酸、和熊去氧胆酸，包括其甘氨酸和牛胆碱缀合物，并且任选地将所述水平与对照相比较，可以用于测量在此描述的治疗方案的效力。
在仍其他实施例中，计算AST比血小板指数(AST to platelet index，APRI)可以用于评估、监测、测量、或以其他方式检测肝功能(包括其变化)。在此描述的奥贝胆酸组合物可以降低在此描述的患者的APRI。在某些情况下，监测或测量APRI可以用于确定用在此描述的奥贝胆酸组合物治疗的效力。在一些实施例中，在给予在此描述的奥贝胆酸组合物后，在患者(例如，PBC或NASH患者)中观察到了APRI的降低。例如，相对于在剂量给予前所测量的基线水平，在用奥贝胆酸治疗的患者体内，APRI可以降低约5％至约50％。降低可以高达约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在此进一步提供了用于通过在滴定期中给予起始剂量的在此描述的奥贝胆酸组合物来治疗对其有需要的患者的PBC的方法。所述方法包括在所述滴定期之前、期间、和之后通过计算所述患者的APRI评分来评估所述患者的肝功能；或者通过测量选自如下项的一种或多种肝脏生物标志物的水平来评估所述患者的肝功能：ALP、胆红素、AST、ALT、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物、或胆汁酸牛胆碱缀合物，其中与对照相比降低的APRI评分或与对照相比降低的一种或多种肝脏生物标志物的水平指示出非受损的肝功能。所述方法进一步包括通过分级一种或多种不良作用(如果存在)的严重性评估患者对起始剂量的耐受性，并且给予调整剂量的奥贝胆酸组合物，其中调整剂量包括等于或大于起始剂量的量的量。起始剂量、调整剂量和滴定期是如以下描述的。例如，起始剂量可以是约5至约50mg(例如，5mg)并且调整剂量可以是约5至约50mg(例如，5mg、10mg、或25mg)，并且滴定期可以是约1到约6个月的时间，例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、或6个月。
在此还提供了通过给予有效量的以上描述的奥贝胆酸组合物减少或消除肝脏移植的排斥失败的方法。在某些情况下，给予在此描述的奥贝胆酸组合物减少ALP和/或胆红素的表达或水平。在一个实施例中，给予在此描述的奥贝胆酸组合物减少ALP和胆红素水平，从而减少移植并发症或排斥。在另一个实施例中，给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物增加肝移植的移植后存活率。
在一方面，奥贝胆酸可以主要通过FXR激动介导其作用，其中从肠细胞中所释放的FGF-19(响应于FXR激动剂)进入门脉循环下调肝脏中的内源胆汁酸合成。本披露包括通过例如测量释放到给予OCA的患者的血流或循环中的FGF-19来测量FXR激动剂活性的方法。FGF-19水平可以通过本领域中已知的方法测量，如在此描述的那些。
奥贝胆酸给予可导致FGF-19水平的显著和剂量依赖性增加，并且在一些实施例中，可导致内源胆汁酸和C4(胆汁酸前体)水平的减少。在一些实施例中，FGF-19水平的显著增加可在剂量给予后的从基线到第3个月、第6个月和第12个月观察到。在一些实例中，FGF-19水平可以从约5％增加到约200％。在具体实施例中，所述水平可增加约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
在一些实施例中，使用用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法的合格的方法和经验证的方法确定FGF-19(一种FXR活化的标志物)的血浆水平。FGF-19的血浆浓度可以在给药前和给予剂量后进行定量。
在一些实例中，将对FGF-19具特异性的单克隆抗体预包衣到微板上。将标准品、质量对照和样品移液到孔中，并且存在的任何FGF-19由固定的抗体结合。在洗掉任何未结合的物质后，将对FGF-19具特异性的酶联多克隆抗体添加到孔中。在洗涤以去除任何未结合的抗体-酶试剂后，将底物溶液添加到孔中，并且与在初始步骤中结合的FGF-19的量成比例地显色。停止显色并且测量色素强度。针对FGF-19，使用标准曲线(质量对照和样品)的100μl等分试样，所述方法的校正范围是15.625pg/ml至1000pg/ml。在一些实施例中，没有使用最小需要的稀释量。在其他实施例中，可以使样品经受3x最小需要的稀释量。
在此还提供了通过给予有效量的以上描述的奥贝胆酸组合物减少或消除肝脏移植的排斥失败的方法。在某些情况下，给予在此描述的奥贝胆酸组合物减少ALP和/或胆红素的表达或水平。在一个实施例中，给予在此描述的奥贝胆酸组合物减少ALP和胆红素水平，从而减少移植并发症或排斥。在另一个实施例中，给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物增加肝移植的移植后存活率。
在本披露的另一方面是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗实体瘤癌的方法。在另一方面，此类方法包括通过给予如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗肝细胞癌(HCC)、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、或胰腺癌。在一个实施例中是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗HCC的方法。在一个实施例中是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗结直肠癌的方法。在另一个实施例中是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗胃癌的方法。在另一个实施例中是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗肝癌的方法。在仍另一个实施例中是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗肾癌的方法。在仍另一个实施例中是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗胰腺癌的方法。应当理解的是，治疗在此描述的癌症可以通过给予与一种或多种抗癌剂(如在此描述的那些)结合的有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物来进行。在一些实施例中，所给予的有效量是如在此描述的起始剂量。
在此再进一步提供了通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物来治疗对其有需要的患者的自身免疫性疾病的方法。在一种情况下，所述自身免疫性疾病选自多发性硬化症、类风湿关节炎、和I型糖尿病。在一个实施例中是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗多发性硬化症的方法。在另一个实施例中是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗类风湿关节炎的方法。在仍另一个实施例中是通过给予有效量的如在此描述的奥贝胆酸组合物治疗I型糖尿病的方法。在某些情况下，治疗自身免疫性疾病包括进一步给予用于治疗的另一种活性剂，如而不限于：非类固醇抗炎剂(NSAID)如布洛芬、萘普生，皮质类固醇，病情改善抗风湿药如甲氨蝶呤(Trexall、Otrexup、Rasuvo)、来氟米特(Arava)、羟氯喹(Plaquenil)和柳氮磺吡啶(Azulfidine)，生物制剂如阿巴西普(Orencia)、阿达木单抗(Humira)、阿那白滞素(Kineret)、赛妥珠单抗(Cimzia)、依那西普(Enbrel)、戈利木单抗(Simponi)、英利昔单抗(Remicade)、利妥昔单抗(Rituxan)、塔西单抗(Actemra)和托法替尼(Xeljanz)，干扰素如干扰素α、干扰素β、干扰素γ、及其聚乙二醇化形式，醋酸格拉默(在本领域中还称为克帕松(Copaxone))，富马酸二甲酯(在本领域中还称为Tecfidera)，芬戈莫德(在本领域中还称为Gilenya)，特立氟胺(在本领域中还称为Aubagio)，那他珠单抗(在本领域中还称为Tysabri)，阿仑单抗(在本领域中还称为Lemtrada)，和米托蒽醌。例如，可以将在此描述的奥贝胆酸组合物与二甲双胍、胰岛素、类胰岛素、或任何其他已知的抗糖尿病或抗血糖剂相组合给予，用于治疗糖尿病。在一些实施例中，所给予的有效量是如在此描述的起始剂量。
在另一方面，本披露还提供了用于抑制或逆转纤维化的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的组合物。在一个实施例中，所述受试者并不患有胆汁淤积病症。在另一个实施例中，所述受试者患有胆汁淤积病症。
在一个实施例中，所述受试者并不患有与选自下组的疾病或病症相关的胆汁淤积病症，该组由以下各项组成：癌症(例如像，在此描述的癌症，包括原发性肝癌和胆癌、转移性癌症)、败血症、慢性全肠胃外营养、囊性纤维病、和肉芽肿性肝病。在实施例中，待抑制的纤维化发生在表达FXR的器官中。
在一些实施例中，胆汁淤积病症定义为具有异常升高的碱性磷酸酶、7-谷氨酰转肽酶(GGT)、和/或5’核苷酸酶的血清水平。在另一个实施例中，胆汁淤积病症被进一步定义为呈现至少一种临床症状。在一个实施例中，所述症状是发痒(瘙痒)。在另一个实施例中，胆汁淤积病症选自下组，该组由以下各项组成：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PBS)、胆道闭锁、药物诱导的胆汁淤积、遗传的胆汁淤积、和妊娠肝内胆汁淤积症。
在一个实施例中，所述纤维化选自下组，该组由以下各项组成：肝纤维化、肾纤维化、和肠纤维化。
在一个实施例中，所述受试者患有与选自下组的疾病相关的肝纤维化，该组由以下各项组成：乙型肝炎；丙型肝炎；寄生虫肝病；移植后细菌、病毒和真菌感染；酒精性肝病(ALD)；非酒精性脂肪肝疾(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；由甲氨蝶呤、异烟肼、酚丁、甲基多巴、氯丙嗪、甲苯磺丁脲、或胺碘酮诱导的肝病；自身免疫性肝炎；结节病；威尔森氏病；血色沉着病；戈谢氏病；III、IV、VI、IX和X型糖原贮积病；α1-抗胰蛋白酶缺乏；泽尔韦格综合征；酪氨酸血症；果糖血症；半乳糖血症；与巴德-吉亚利综合征、静脉闭塞病、或门静脉血栓形成有关的血管紊乱；和先天性肝纤维化。
在另一个实施例中，所述受试者患有与选自下组的疾病相关的肠纤维化，该组由以下各项组成：克罗恩病、溃疡性结肠炎、放疗后结肠炎、和微观结肠炎。
在另一个实施例中，所述患者患有与选自下组的疾病相关的肾纤维化，该组由以下各项组成：糖尿病肾病、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎、和多囊肾病。
在另一方面，本披露还提供了用于治疗或预防与升高的脂质水平相关的所有形式的病症。在一个实施例中，所述病症是高血脂症，其中它与选自以下的病症相关：抗性原发性胆汁性肝硬化；存在相关的肝功能测试升高和高脂血症的原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、非酒精诱发性脂肪性肝炎；和与乙型肝炎、丙型肝炎或酒精性肝炎相关的慢性肝病。在另一个实施例中，本披露提供了用于治疗或预防高脂血症的方法，其中所述高脂血症是具有或不具有遗传成分的原发性高脂血症，或者与冠状动脉疾病、脑血管动脉疾病、周围性血管疾病、主动脉瘤、或动脉粥样硬化相关的高血脂症。
在一方面，针对类似的生化异常，连同由乙型肝炎、丙型肝炎或由酒精性肝炎引起的慢性肝炎，本披露提供了用于治疗或预防原发性硬化性胆管炎的方法。在一方面，本披露提供了用于治疗或预防与高脂血症相关的其他动脉疾病的方法。在一方面，本披露提供了用于治疗或预防高甘油三酯血症的方法。
用FXR激动剂的疗法可以产生多种副作用，其中之一是瘙痒。瘙痒或发痒定义为引起去抓的强烈欲望的皮肤难受感觉。它是许多皮肤病的特征，并且是一些全身性疾病的异常病征。瘙痒可以是局部的或全身性的，并且可以作为急性或慢性病症发生。持续超过6周的发痒称为慢性瘙痒。发痒可能是难治的和使人丧失能力的，并且是诊断和治疗的挑战。
本披露组合物的优势之一包括用所述组合物并且根据本披露方法治疗的受试者中瘙痒的发病率和/或严重性的降低。
在一个实施例中，在用本披露组合物治疗的受试者中，瘙痒的发病率降低了至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。在又一个实施例中，在用本披露组合物治疗的受试者中，瘙痒的发病率降低了至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。在又一个实施例中，在用本披露组合物治疗的受试者中，在开始治疗后的第一个一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、或六个月期间，瘙痒的发病率降低了至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。在又一个实施例中，在用本披露组合物治疗的受试者中，在开始治疗后的第一个一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、或六个月期间，瘙痒的发病率降低了至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。
在一个实施例中，在用本披露组合物治疗的受试者中，瘙痒的严重性降低了至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。在又一个实施例中，在用本披露组合物治疗的受试者中，瘙痒的严重性降低了至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。在又一个实施例中，在用本披露组合物治疗的受试者中，在开始治疗后的第一个一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、或六个月期间，瘙痒的严重性降低了至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。在又一个实施例中，在用本披露组合物治疗的受试者中，在开始治疗后的第一个一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、或六个月期间，瘙痒的严重性降低了至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％。
可以向患者以如下量给予在此描述的奥贝胆酸组合物：在约1mg至约50mg之间；在约1至约40mg之间；在约1至约30mg之间；在约1至约25mg之间；在约1至约20mg之间；在约1mg至约10mg之间；或在约1mg至约5mg之间。在一个实施例中，可以向患者以如下量给予奥贝胆酸组合物：约5至约50mg；约5至约40mg；约5至约30mg；约5至约25mg；约5至约20mg；或约5至约10mg。在其他情况下，可以按约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、或50mg的量给予奥贝胆酸组合物。在仍其他情况下，可以按约5mg、10mg、15mg、25mg、或50mg的量给予在此描述的奥贝胆酸组合物。例如，在此描述的奥贝胆酸组合物的有效量可以是约5mg、10mg、25mg、或50mg。在另一个实例中，在此描述的奥贝胆酸组合物的起始剂量的量可以是约5mg、10mg、25mg、或50mg。在另一个实例中，在此描述的奥贝胆酸组合物的调整剂量和重新调整剂量的量可以是约5mg、10mg、25mg、或50mg。应理解的是，向在此描述的患者给予的在此描述的奥贝胆酸组合物的量是指组合物中奥贝胆酸的量。
如以上提供的奥贝胆酸组合物的量可以是指如在此描述的有效量。在某些实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的有效量可以是5mg。在另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的有效量可以是10mg。在仍另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的有效量可以是25mg。在又另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的有效量可以是50mg。
如以上提供的奥贝胆酸组合物的量可以任选地是指在如在此描述的滴定期期间给予的起始剂量。在某些实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的起始剂量可以是5mg。在另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的起始剂量可以是10mg。在仍另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的起始剂量可以是25mg。在又另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的起始剂量可以是50mg。
如以上提供的奥贝胆酸组合物的量可以是指在如在此描述的滴定期后给予的调整剂量。在某些实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的调整剂量可以是5mg。在另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的调整剂量可以是10mg。在仍另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的调整剂量可以是25mg。在又另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的调整剂量可以是50mg。
如以上提供的奥贝胆酸组合物的量可以是指在如在此描述的滴定期后给予的重新调整剂量。在某些实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的重新调整剂量可以是5mg。在另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的重新调整剂量可以是10mg。在仍另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的重新调整剂量可以是25mg。在又另一个实施例中，向在此描述的患者给予的奥贝胆酸组合物的重新调整剂量可以是50mg。
虽然可以直接给予奥贝胆酸而不需要任何配制品，但是奥贝胆酸通常以包括药学上可接受的赋形剂和奥贝胆酸的药物配制品的形式给予。这些配制品可以通过多种途径给予，包括口服、经颊、直肠、鼻内、经皮、皮下、静脉内、肌内、和鼻内途径。在此奥贝胆酸的口服配制品在标题为“口服配制品和给予”的部分下进行了进一步的描述。
在一个实施例中，可以经皮给予奥贝胆酸。为了经皮给予，需要经皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用于以可控量进行本披露化合物的连续或间断输注。用于药剂递送的透皮贴剂的构造和使用是本领域中熟知的。参见，例如美国专利号5,023,252。这类贴剂可以被构造用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。
适合于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(巴斯夫公司(BASF)，帕西帕尼，新泽西州)或磷酸酯缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且应该具有达到容易注射的程度的流动性。它在制造和储存条件下必须稳定并且必须被保存以防如细菌和真菌的微生物污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、和其合适的混合物。恰当的流动性可例如通过使用包衣如卵磷脂来维持，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可以通过不同的抗细菌剂以及抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，优选在组合物中纳入等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液可通过将活性化合物(奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒)以所需的量掺入具有在此列举的成分中的一种或组合(根据需要)的合适的溶剂中，然后过滤除菌来制备。通常，通过将奥贝胆酸掺入含有基本的分散介质和需要的来自以上列举的那些的其他成分的无菌载体中制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这产生了奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒的粉剂加选自其先前无菌过滤溶液的任何另外的所希望的成分。
可以用于口服给予在此描述的奥贝胆酸组合物。口服的组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被封装在明胶胶囊中或被压成片剂。出于口服治疗性给予的目的，可以将活性化合物(奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒)随赋形剂一起掺入并且以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物还可以使用流体载体来制备，用作漱口剂，其中将在流体载体中的奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒口服施用以及漱口和吐出或咽下。可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以包含以下成分或具有类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如羟基乙酸淀粉钠、淀粉或乳糖；稀释剂，如微晶纤维素；崩解剂，如藻酸、Primogel、或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或氢化植物油；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味品。
为了通过吸入给予，将奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒以气溶胶喷雾剂的形式来递送，所述气溶胶喷雾剂来自包含适当的推进剂(例如气体，如二氧化碳)的压力容器或分配器或喷雾器。
全身性给予还可以通过经粘膜的或经皮的方式进行。对于经粘膜的或经皮的给予而言，可以配制品使用对欲渗透的屏障适当的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域中已知的并且包括例如就经粘膜给药而言，洗涤剂、胆盐、以及梭链孢酸衍生物。经粘膜给予可通过使用鼻喷剂或栓剂来完成。为了经皮给予，将奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂、或乳剂(如在本领域中通常已知的)。
可以用药学上可接受的载体制备奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒，所述药学上可接受的载体将保护所述化合物抵抗从体内快速消除，如控释的配制品，包括植入物和微囊化的递送系统。可使用生物可降解的、生物相容的聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯及聚乳酸。用于制备此类配制品的方法对本领域的普通技术人员而言应是显而易见的。所述材料可以从阿尔扎公司(Alza Corporation)和新星制药有限公司(NovaPharmaceuticals.Inc)购得。脂质体悬浮液(包括用病毒抗原的单克隆抗体靶向到感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域的普通技术人员已知的方法而制备，例如，如在美国专利号4,522,811中所描述的。
特别有利的是以单位剂型配制口服或肠胃外组合物以便给予和剂量均一。如在此使用的单位剂型是指作为针对待治疗受试者的单一剂量适合的物理上离散的单位；每个单位包含经计算产生所希望的治疗效果的预定量的奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒以及所需的药物载体。本披露的单位剂型的规格由如下决定并且直接依赖于：奥贝胆酸或奥贝胆酸颗粒的独特特征和待实现的具体治疗效果。
在本披露的一个实施例中，提供了适用于经颊和/或舌下、或鼻腔给予的配制品形式的药物配制品，所述药物配制品包括至少如以上所描述的奥贝胆酸。此实施例提供了以避免胃并发症(如通过胃系统和/或通过肝脏的首过代谢)的方式给予奥贝胆酸。此给予途径还可以减少吸收时间，使治疗益处更快速起效。本披露的化合物可以提供特别有利的溶解度曲线，以协助舌下/经颊配制品。此类配制品典型地需要相对高浓度的活性成分，以相对短的持续时间递送足够量的活性成分到舌下/口腔粘膜的有限表面面积上，所述配制品接触表面面积，以允许活性成分的吸收。因此，奥贝胆酸的非常高的活性，结合其高溶解度，有利于其舌下/经颊配制品的适合性。
优选以单位剂型配制奥贝胆酸，各剂量包含从约0.05mg到约1500mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约100mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约1mg到约100mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约50mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约30mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约20mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约0.5mg到约30mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.5mg到约25mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约1mg到约25mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约4mg到约26mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约5mg到约25mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约2mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约1mg到约2mg。在一个实施例中，所述配制品包括约1.2mg到约1.8mg。在一个实施例中，所述配制品包括约1.3mg到约1.7mg。在一个实施例中，所述配制品包括约1.5mg。在一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约0.5mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.08mg到约0.8mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约0.1mg到约0.5mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.25mg。
奥贝胆酸通常在很宽剂量范围内是有效的。例如，剂量/天通常在约0.0001至约30mg/kg体重的范围内。在成人的治疗中，约0.1至约15mg/kg/天的范围(以单次或分次剂量)是尤其优选的。在一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约1500mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约100mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约1mg到约100mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约50mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约30mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约20mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约10mg。
在一个实施例中，所述配制品包括约3mg到约30mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约25mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约4mg到约25mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约5mg到约25mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约5mg到约10mg。在一个实施例中，所述配制品包括约1mg到约2mg。在一个实施例中，所述配制品包括约1.2mg到约1.8mg。在一个实施例中，所述配制品包括约1.3mg到约1.7mg。在一个实施例中，所述配制品包括约0.05mg到约0.5mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.08mg到约0.8mg。在又另一个实施例中，所述配制品包括约0.1mg到约0.5mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约25mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约10mg。在一个实施例中，所述配制品包括约5mg。在另一个实施例中，所述配制品包括约0.25mg。然而，将理解的是，根据相关情况(包括待治疗的病症，所选择的给药途径，所给予的奥贝胆酸的形式，个体患者的年龄、体重、和响应，以及患者症状的严重性)，将由内科医师确定实际上给予的奥贝胆酸的量，并且因此，以上剂量范围并不旨在以任何方式限制本披露的范围。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下可能使用不引起任何有害副作用的仍然更大的剂量，条件是将这类更大的剂量首先分成数个小剂量以用于全天给予。
本披露的片剂可以包括颗粒内部分和颗粒外部分。所述颗粒内部分可以包含奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，以及一种或多种药物赋形剂。所述颗粒外部分可以包含奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，以及一种或多种药物赋形剂。在一个实施例中，所述片剂的颗粒内部分和颗粒外部分包含奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，以及一种或多种药物赋形剂。在另一个实施例中，所述颗粒内部分包含奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，和/或所述颗粒外部分并不包含奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物。
在片剂的包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的颗粒内部分和/或颗粒外部分中微晶纤维素的存在可能影响所述片剂的特性。在一个实施例中，当将微晶纤维素仅添加到所述片剂的颗粒内部分时，可以产生中等硬度的片剂。在另一个实施例中，当将微晶纤维素仅添加到所述片剂的颗粒内部分时，可以产生可容忍硬度的片剂。在另一个实施例中，添加微晶纤维素到颗粒内和颗粒外部分中可以提供具有优越片剂硬度和改进的溶出曲线的片剂。在一个实施例中，将微晶纤维素添加到所述片剂的颗粒内部分。在另一个实施例中，将微晶纤维素添加到所述片剂的颗粒内部分和颗粒外部分。
当微晶纤维素存在于颗粒内部分时，它可以按在约20:1至约1:5之间的微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例存在。在一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例可以例如在约19:1至约1:5之间、在约19:1至约1:4之间、在约19:1至约1:3之间、在约19:1至约1:2之间、在约18:1至约1:5之间、在约18:1至约1:4之间、在约18:1至约1:3之间、在约18:1至约1:2之间、在约17:1至约1:5之间、在约17:1至约1:4之间、在约17:1至约1:3之间、在约17:1至约1:2之间、在约16:1至约1:5之间、在约16:1至约1:4之间、在约16:1至约1:3之间、在约16:1至约1:2之间、在约15:1至约1:5之间、在约15:1至约1:4之间、在约15:1至约1:3之间、在约15:1至约1:2之间、在约14:1至约1:5之间、在约14:1至约1:4之间、在约14:1至约1:3之间、在约14:1至约1:2之间、在约13:1至约1:5之间、在约13:1至约1:4之间、在约13:1至约1:3之间、在约13:1至约1:2之间、在约12:1至约1:5之间、在约12:1至约1:4之间、在约12:1至约1:3之间、在约12:1至约1:2之间、在约11:1至约1:5之间、在约11:1至约1:4之间、在约11:1至约1:3之间、或在约11:1至约1:2之间。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约10:1至约1:5之间、在约10:1至约1:4之间、在约10:1至约1:3、或在约10:1至约1:2之间。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约9:1至约1:4之间、在约9:1至约1:3之间、在约9:1至约1:2、或在约9:1至约1:1之间。在又另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约8:1至约1:3之间、在约8:1至约1:2、或在约8:1至约1:1之间。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约7:1至约1:2之间、或在约7:1至约1:1之间。在又另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约6:1至约1:1之间。在其他实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约20:1至约1:1之间、在约19:1至约1:1之间、在约18:1至约1:1之间、在约17:1至约1:1之间、在约16:1至约1:1之间、在约15:1至约1:1之间、在约14:1至约1:1之间、在约13:1至约1:1之间、在约12:1至约1:1之间、或在约11:1至约1:1之间。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约20:1至约2:1之间、在约20:1至约3:1之间、在约20:1至约4:1之间、在约20:1至约5:1之间、在约20:1至约6:1之间、在约20:1至约7:1之间、在约20:1至约8:1之间、在约20:1至约9:1之间、在约20:1至约10:1之间、在约20:1至约11:1之间、在约19:1至约2:1之间、在约19:1至约3:1之间、在约19:1至约4:1之间、在约19:1至约5:1之间、在约19:1至约6:1之间、在约19:1至约7:1之间、在约19:1至约8:1之间、在约19:1至约9:1之间、在约19:1至约10:1之间、在约19:1至约11:1之间、在约18:1至约2:1之间、在约18:1至约3:1之间、在约18:1至约4:1之间、在约18:1至约5:1之间、在约18:1至约6:1之间、在约18:1至约7:1之间、在约18:1至约8:1之间、在约18:1至约9:1之间、在约18:1至约10:1之间、在约18:1至约11:1之间、在约17:1至约2:1之间、在约17:1至约3:1之间、在约17:1至约4:1之间、在约17:1至约5:1之间、在约17:1至约6:1之间、在约17:1至约7:1之间、在约17:1至约8:1之间、在约17:1至约9:1之间、在约17:1至约10:1之间、在约17:1至约11:1之间、在约16:1至约2:1之间、在约16:1至约3:1之间、在约16:1至约4:1之间、在约16:1至约5:1之间、在约16:1至约6:1之间、在约16:1至约7:1之间、在约16:1至约8:1之间、在约16:1至约9:1之间、在约16:1至约10:1之间、在约16:1至约11:1之间、在约15:1至约2:1之间、在约15:1至约3:1之间、在约15:1至约4:1之间、在约15:1至约5:1之间、在约15:1至约6:1之间、在约15:1至约7:1之间、在约15:1至约8:1之间、在约15:1至约9:1之间、在约15:1至约10:1之间、在约15:1至约11:1之间、在约14:1至约2:1之间、在约14:1至约3:1之间、在约14:1至约4:1之间、在约14:1至约5:1之间、在约14:1至约6:1之间、在约14:1至约7:1之间、在约14:1至约8:1之间、在约14:1至约9:1之间、在约14:1至约10:1之间、在约14:1至约11:1之间、在约13:1至约2:1之间、在约13:1至约3:1之间、在约13:1至约4:1之间、在约13:1至约5:1之间、在约13:1至约6:1之间、在约13:1至约7:1之间、在约13:1至约8:1之间、在约13:1至约9:1之间、在约13:1至约10:1之间、在约13:1至约11:1之间、在约12:1至约2:1之间、在约12:1至约3:1之间、在约12:1至约4:1之间、在约12:1至约5:1之间、在约12:1至约6:1之间、在约12:1至约7:1之间、在约12:1至约8:1之间、在约12:1至约9:1之间、在约12:1至约10:1之间、在约12:1至约11:1之间、在约11:1至约2:1之间、在约11:1至约3:1之间、在约11:1至约4:1之间、在约11:1至约5:1之间、在约11:1至约6:1之间、在约11:1至约7:1之间、在约11:1至约8:1之间、或在约11:1至约9:1之间、或在约11:1至约10:1之间。优选地，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例可以是在约20:1至约5:1之间、在约16:1至约6:1之间、或在约16:1至约11:1、或在约20:1至约5:1之间的任何上述比例范围。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是约16:1。在又另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是约11:1。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是约6:1。在又另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约10:1至约1:1之间。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约5:1至约1:1之间。在又另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约3:1至约1:1之间。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约2:1至约1:1之间。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约4:1至约2:1之间。在又另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是在约3:1至约2:1之间。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是约4:1。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是约3:1。在又另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是约2:1。在另一个实施例中，微晶纤维素与奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的比例是约1:1。
含奥贝胆酸的片剂的片剂硬度可以在约6千帕(kP)至约14kP之间。在一个实施例中，片剂硬度是在约7kP至约12kP之间。在另一个实施例中，片剂硬度是在约8kP至约12kP之间。在又另一个中，片剂硬度是在约8kP至约11kP之间。在另一个实施例中，片剂硬度是在约9kP至约11kP之间。在又另一个实施例中，片剂硬度是在约10kP至约11kP之间。
在一个实施例中，本披露的片剂具有增加的硬度，所述片剂包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，在颗粒内部分中的微晶纤维素以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂，和在颗粒外部分中的一种或多种药物赋形剂。在一个实施例中，本披露的片剂具有增加的硬度，所述片剂包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，在颗粒内部分中的微晶纤维素以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂，和在颗粒外部分中的微晶纤维素以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂。具体而言，例如，与仅在颗粒内部分中包括微晶纤维素的片剂相比，在颗粒内部分和颗粒外部分中包括微晶纤维素的本披露的片剂具有增加的硬度。在一个实施例中，例如，与仅在颗粒内部分中包括微晶纤维素的片剂相比，硬度增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、或至少约70％。在一个实施例中，例如，与仅在颗粒内部分中包括微晶纤维素的片剂相比，硬度增加至少约20％、至少约30％、至少约40％、或至少约50％。在另一个实施例中，例如，与仅在颗粒内部分中包括微晶纤维素的片剂相比，硬度增加在约5％和约45％之间、在约10％和约40％之间、在约15％和约35％之间、在约20％和约30％之间、在约25％和约35％之间、在约25％和约40％之间、在约25％和约50％之间、或在约30％和约50％之间。
在一个实施例中，本披露的片剂具有增加的硬度，所述片剂包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，在颗粒内部分中的微晶纤维素以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂，和在颗粒外部分中的一种或多种药物赋形剂。在另一个实施例中，本披露的片剂具有奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的改进的溶出度，所述片剂包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，在颗粒内部分中的微晶纤维素以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂，和在颗粒外部分中的微晶纤维素以及任选地一种或多种另外的药物赋形剂。具体而言，例如，与仅在颗粒内部分中包括微晶纤维素的片剂相比，在颗粒内部分和颗粒外部分中包括微晶纤维素的本披露的片剂具有奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物的改进的溶出度。例如，与仅在颗粒内部分中包括微晶纤维素的片剂的溶出速率相比，在本披露的片剂中的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物以快至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、80％、或100％的速率溶解(例如，在磷酸氢二钠缓冲液中)。
例如，在本披露的片剂中约55％至约95％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者约65％至约95％在约30分钟内溶解，或者约80％至约95％在约45分钟内溶解，或者约87％至约97％在约60分钟内溶解，或者约87％至约99％在约75分钟内溶解。例如，在本披露的片剂中约60％至约84％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者约75％至约91％在约30分钟内溶解，或者约85％至约93％在约45分钟内溶解，或者约90％至约96％在约60分钟内溶解，或者约90％至约97％在约75分钟内溶解。例如，在本披露的片剂中约62％至约83％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者约80％至约90％在约30分钟内溶解，或者约87％至约94％在约45分钟内溶解，或者约92％至约96％在约60分钟内溶解，或者约91％至约97％在约75分钟内溶解。例如，在本披露的片剂中约60％至约84％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者约70％至约90％在约30分钟内溶解，或者约85％至约92％在约45分钟内溶解，或者约89％至约96％在约60分钟内溶解，或者约90％至约96％在约75分钟内溶解。例如，在本披露的片剂中至少约60％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物在约15分钟内溶解，或者至少约90％在约60分钟内溶解。例如，在本披露的片剂中至少约60％的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物具有如下的体外溶出曲线：约51％在约15分钟内溶解，或者约66％在约30分钟内溶解，或者约79％在约45分钟内溶解，或者约85％在约60分钟内溶解。
可以通过制造工艺来制造奥贝胆酸片剂，所述制造工艺包括通过碾压的干法制粒，以及随后压片和包衣。用于制造OCA片剂的工艺步骤包括：预共混、干法制粒、总混、压片、包衣、和包装。
添加奥贝胆酸药品和一种或多种药物赋形剂(即，微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、和/或硬脂酸镁)，并且进一步任选地共混以产生预混料。在一个实施例中，共混OCA和微晶纤维素以产生预混料。在一个实施例中，共混预混料，通过筛，并且然后再次共混。在另一个实施例中，以小份添加一种或多种药物赋形剂，并且在每次添加之间共混。在一个实施例中，顺序添加所述一种或多种药物赋形剂。在另一个实施例中，一起添加所述一种或多种药物赋形剂。
然后将所述预混料颗粒化，并且任选地研磨以减小粒度。在一个实施例中，碾压所述预混料。在另一个实施例中，进一步研磨所述预混料。使用多种方法研磨所述预混料。在一个实施例中，使用comil研磨所述预混料。在另一个实施例中，使用comil随后摆动杆筛磨研磨所述预混料。
一旦将所述预混料进行颗粒化，进行所述奥贝胆酸片剂配制品的总混。在总混中，添加一种或多种药物赋形剂(即，微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、和/或硬脂酸镁)，以提供进一步任选地共混的总混物。在一个实施例中，在总混过程中添加微晶纤维素。在一个实施例中，顺序添加所述一种或多种药物赋形剂。在另一个实施例中，一起添加所述一种或多种药物赋形剂。
然后将总混物压片，以形成片剂。可以调整压片参数以产生所希望重量、硬度、厚度、和易碎性的片剂。还可以调整压片机速度和给料机速度，以帮助减少片剂重量差异。然后将奥贝胆酸片剂用包衣材料(即，II白、II绿、或II黄)使用包衣溶液进行包衣。
可以根据给药方案给予在此描述的奥贝胆酸组合物。给药方案是指以一个或多个在此描述的量连续和间歇地给予在此描述的奥贝胆酸组合物。因此，在某些情况下，给药方案可以包括给予在此描述的奥贝胆酸组合物，连续持续如在此列出的任何天数、周数、月数、或年数。在其他情况下，给药方案可以包括间歇地给予在此描述的奥贝胆酸组合物，其中，例如给予所述组合物一段时间，随后为不给予奥贝胆酸组合物的休息期或停止期。
在于此描述的治疗方法中有用的奥贝胆酸组合物包括每天(QD)、每隔一天(Q2D)、每周一次(QW)、每周两次(BID)、每周三次(TIW)、每月一次(QM)、或每月两次(Q2M)给予此类组合物。在一个实施例中，每天(QD)给予在此描述的奥贝胆酸组合物。因此，可以每天(QD)给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物，来治疗在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期过程中，可以每天(QD)给予在此描述的起始剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。可以每天(QD)给予在此描述的调整剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。
在另一个实施例中，每隔一天(Q2D)给予在此描述的奥贝胆酸组合物。可以每隔一天(Q2D)给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物，来治疗在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期过程中，可以每隔一天(Q2D)给予在此描述的起始剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。可以每隔一天(Q2D)给予在此描述的调整剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。
在另一个实施例中，每周一次(QW)给予在此描述的奥贝胆酸组合物。可以每周一次(QW)给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物，来治疗在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期过程中，可以每周一次(QW)给予在此描述的起始剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。可以每周一次(QW)给予在此描述的调整剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。
在另一个实施例中，每周两次(BID)给予在此描述的奥贝胆酸组合物。可以每周两次(BID)给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物，来治疗在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期过程中，可以每周两次(BID)给予在此描述的起始剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。可以每周两次(BID)给予在此描述的调整剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。
在另一个实施例中，每周三次(TIW)给予在此描述的奥贝胆酸组合物。可以每周三次(TIW)给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物，来治疗在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期过程中，可以每周三次(TIW)给予在此描述的起始剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。可以每周三次(TIW)给予在此描述的调整剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。
在另一个实施例中，每月一次(QM)给予在此描述的奥贝胆酸组合物。可以每月一次(QM)给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物，来治疗在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期过程中，可以每月一次(QM)给予在此描述的起始剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。可以每月一次(QM)给予在此描述的调整剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。
在另一个实施例中，每月两次(Q2M)给予在此描述的奥贝胆酸组合物。可以每月两次(Q2M)给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物，来治疗在此描述的疾病或病症。在此描述的滴定期过程中，可以每月两次(Q2M)给予在此描述的起始剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。可以每月两次(Q2M)给予在此描述的调整剂量，来治疗在此描述的疾病或病症。
以上描述的实施例包括按以上描述的量给予。例如，可以按5mg、10mg、25mg、或50mg的量，按以上提供的频率给予在此描述的奥贝胆酸组合物。
在此描述的用于治疗在此描述的疾病或病症的奥贝胆酸组合物的给药方案可以包括滴定期。滴定期典型地包括较低剂量的在此描述的奥贝胆酸组合物，持续一段时间。在某些情况下，并且在不受任何具体理论束缚的情况下，使用在此描述的滴定期给予可以减少或消除不良作用的发作。在其他情况下，并且在不受任何具体理论束缚的情况下，使用在此描述的滴定期给予可以允许在治疗过程中针对个体增加的在此描述的奥贝胆酸组合物的剂量。
滴定期可以是：约1个月至约24个月；约1个月至约21个月；约1个月至约18个月；约1个月至约15个月；约1个月至约12个月；约1个月至约9个月；约1个月至约6个月；或约1个月至约3个月的一段时间。在另一个实施例中，滴定期包括：约3个月至约24个月；约3个月至约21个月；约3个月至约18个月；约3个月至约15个月；约3个月至约12个月；或约3个月至约6个月的一段时间。在仍另一个实施例中，滴定期包括：约6个月至约24个月；约6个月至约21个月；约6个月至约18个月；约6个月至约15个月；或约6个月至约12个月的一段时间。在又另一个实施例中，滴定期包括：约2个月至约4个月；约2个月至约7个月；约2个月至约8个月；约4个月至约8个月；约5个月至约7个月；或约5个月至约8个月的一段时间。例如，滴定期可以是约1个月至约6个月。在另一个实例中，滴定期可以是约3个月至约6个月。
滴定期可以包括约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24个月的时间。在某些实施例中，滴定期包括约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月的时间。在另一个实施例中，滴定期包括约1、2、3、4、5、6、7、8、或9个月的时间。在另一个实施例中，滴定期包括约1、2、3、4、5、或6个月的时间。在另一个实施例中，滴定期包括约1、2、或3个月的时间。例如，滴定期可以是约1个月。在另一个实例中，滴定期可以是约2个月。在另一个实例中，滴定期可以是约3个月。在仍另一个实例中，滴定期可以是约4个月。在又另一个实例中，滴定期可以是约5个月。在另一个实例中，滴定期可以是约6个月。在一个实例中，滴定期是3个月或6个月。在另一个实例中，滴定期可以是约7个月。在另一个实例中，滴定期可以是约8个月。在另一个实例中，滴定期可以是约9个月。
如以上提供的，与如在此描述的调整量相比，可以减少在此描述的奥贝胆酸组合物的量(任选地在滴定期中所给予的)。因此，在此提供了治疗方案，所述治疗方案包括给予在此描述的奥贝胆酸组合物以用于治疗在此描述的疾病或病症(例如，PBC)，其中在以上描述的滴定期期间所给予的起始剂量低于在滴定期后所给予的调整剂量的量。在此再进一步提供了治疗方案，所述治疗方案包括给予在此描述的奥贝胆酸组合物以用于治疗在此描述的疾病或病症(例如，PBC)，其中在以上描述的滴定期期间所给予的起始剂量低于在滴定期后所给予的调整剂量的量，并且其中调整剂量的给予频率(例如，每天(QD)、每隔一天(Q2D)、或每周一次(QW))大于起始剂量的给予频率。在此再进一步提供了治疗方案，所述治疗方案包括给予在此描述的奥贝胆酸组合物以用于治疗在此描述的疾病或病症(例如，PBC)，其中在以上描述的滴定期期间所给予的起始剂量低于在滴定期后所给予的调整剂量的量，并且其中调整剂量的给予频率(例如，每天(QD)、每隔一天(Q2D)、或每周一次(QW))小于起始剂量的给予频率。如在此描述的对患者肝功能进行评估、监测、或测量后，在肝功能被认为是未受损的情况下，可以进行调整剂量(或任何重新调整剂量)的增加。
在实施例中，与起始剂量相比，当ALP水平等于在此描述的对照或与在此描述的对照相比没有减少时，可以增加所述调整剂量。在实施例中，与起始剂量相比，当胆红素水平等于在此描述的对照或与在此描述的对照相比没有减少时，可以增加所述调整剂量。在实施例中，与起始剂量相比，当ALP和胆红素水平等于在此描述的对照或与在此描述的对照相比没有减少时，可以增加所述调整剂量。在某些情况下，在此处描述的患者耐受所述起始剂量的情况下，与起始剂量相比，可以增加所述调整剂量。在某些实施例中，所述起始剂量可以是5mg。在某些实施例中，所述起始剂量是10mg。在某些实施例中，所述起始剂量是5mg并且所述调整剂量大于5mg(例如，约6mg至约50mg)。在一个实施例中，所述起始剂量是5mg并且所述调整剂量是10mg。
在此还提供了治疗方案，所述治疗方案包括给予在此描述的奥贝胆酸组合物以用于治疗在此描述的疾病或病症(例如，PBC)，其中在以上描述的滴定期期间所给予的起始剂量等于在滴定期后所给予的调整剂量的量。在此进一步提供了治疗方案，所述治疗方案包括给予在此描述的奥贝胆酸组合物以用于治疗在此描述的疾病或病症(例如，PBC)，其中在以上描述的滴定期期间所给予的起始剂量等于在滴定期后所给予的调整剂量的量，并且其中起始剂量的给予频率(例如，每天(QD)、每隔一天(Q2D)、或每周一次(QW))与调整剂量的相同。在此再进一步提供了治疗方案，所述治疗方案包括给予在此描述的奥贝胆酸组合物以用于治疗在此描述的疾病或病症(例如，PBC)，其中在以上描述的滴定期期间所给予的起始剂量等于在滴定期后所给予的调整剂量的量，并且其中调整剂量的给予频率(例如，每天(QD)、每隔一天(Q2D)、或每周一次(QW))大于起始剂量的给予频率。在此再进一步提供了治疗方案，所述治疗方案包括给予在此描述的奥贝胆酸组合物以用于治疗在此描述的疾病或病症(例如，PBC)，其中在以上描述的滴定期期间所给予的起始剂量等于在滴定期后所给予的调整剂量的量，并且其中调整剂量的给予频率(例如，每天(QD)、每隔一天(Q2D)、或每周一次(QW))小于起始剂量的给予频率。当如在此描述的对患者肝功能进行评估、监测、或测量的情况下，在肝功能被认为是未受损的情况下，调整剂量(或任何重新调整剂量)可以等于起始剂量。
在实施例中，当与在此描述的对照相比，ALP水平减少时，所述调整剂量可以等于起始剂量。在实施例中，当与在此描述的对照相比，胆红素水平减少时，所述调整剂量可以等于起始剂量。在实施例中，当与在此描述的对照相比，ALP和胆红素水平减少时，所述调整剂量可以等于起始剂量。在某些情况下，在此处描述的患者耐受起始剂量量或对起始剂量量耐受不良(例如，具有在此描述的不良作用的发作)的情况下，所述调整剂量可以等于起始剂量。在某些实施例中，所述起始剂量可以是5mg。在某些实施例中，所述起始剂量是10mg。在某些实施例中，所述起始剂量是5mg并且所述调整剂量是5mg。在一个实施例中，所述起始剂量是10mg并且所述调整剂量是10mg。
在此进一步提供了治疗方案，所述治疗方案任选地包括如以上方案中提供的起始剂量和调整剂量，其中所述调整剂量在疗程中进一步减少。在某些情况下，减少所述调整剂量至新的重新调整剂量，所述新的重新调整剂量具有减少的量的在此描述的奥贝胆酸组合物。在其他情况下，减少所述调整剂量至新的重新调整剂量，所述新的重新调整剂量具有相同量的在此描述的奥贝胆酸组合物，但是具有减少的给予频率(例如，从每天(QD)至每隔一天(Q2D)或每周一次(QW))。在仍其他情况下，修改所述调整剂量这样使得所述重新调整剂量包括减少量的在此描述的奥贝胆酸，并且以与所述调整剂量相比减少的频率给予。
可以给予在此描述的奥贝胆酸组合物，持续任何天数、周数、月数、或年数，包括无限期，其条件是针对患者所述剂量仍然有效，并且患者耐受所述剂量(例如，如在此描述的调整或重新调整剂量)。在某些情况下，将在此描述的奥贝胆酸组合物向在此描述的患者给予，直到失效，或直到不可接受的毒性或所不希望的不良作用的形成，像例如，在此描述的那些。在此描述的奥贝胆酸组合物的每日剂量可以取决于患者对给予的剂量、组合物、或频率的耐受。例如，在患者耐受每日剂量量(例如，5mg、10mg、25mg、或50mg)的情况下，可以向在此描述的患者给予每日剂量。可替代地或此外，可以修改所述每日剂量以增加或减少如以上提供的在此描述的奥贝胆酸组合物的量，其中患者分别针对所述剂量是耐受或不耐受的。在某些实施例中，如在此描述的对患者肝功能进行评估、监测、或测量后，可以进行调整剂量(或任何重新调整剂量)的修改。在某些情况下，在肝功能是未受损的情况下，所述调整剂量(或重新调整剂量)是增加的或保持不变的(例如，等于起始剂量)。在其他情况下，在患者肝功能是受损的情况下，所述调整剂量(或重新调整剂量)是减少的或保持不变的(例如，等于起始剂量)。
由于一种或多种不良作用(如在此描述的那些)的不耐受或发展，可以修改向在此描述的患者给予的在此描述的奥贝胆酸的量。例如，在一种情况下，可以将向患者给予的在此描述的奥贝胆酸的量从每天(QD)剂量变为每隔一天(Q2D)剂量。在某些情况下，当在此描述的不良作用(例如，严重的瘙痒)发展时，将在此描述的奥贝胆酸的剂量从每天(QD)修改为每隔一天(Q2D)剂量。在一个实例中，可以将以每天(QD)5mg给予在此描述的奥贝胆酸组合物修改为每隔一天(Q2D)5mg剂量。这种修改可以减少或消除所不希望的不良作用，同时维持所希望的效力。在另一个实例中，可以将以每天(QD)10mg给予在此描述的奥贝胆酸组合物减少至每天(QD)5mg。应当理解的是可以组合在此描述的示例性给药方案。例如，在所不希望的不良作用仍存在的情况下，从每天(QD)10mg至5mg的在此描述的奥贝胆酸组合物的减少的剂量可以进一步减少至每隔一天(Q2D)5mg剂量。在仍另一个实例中，可以暂停奥贝胆酸组合物的给药(例如，停止期)，持续约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天，或者1、2、3、或4周。
在一个示例性给药方案中，给予PBC患者在此描述的奥贝胆酸组合物，其中：以5mg的量向在此描述的患者每天(QD)给予起始剂量的在此描述的奥贝胆酸组合物，并且以5mg的调整剂量向患者每天(QD)给予所述奥贝胆酸组合物。示例性给药方案可以包括约1至约6个月的滴定期。
在另一个示例性给药方案中，给予PBC患者在此描述的奥贝胆酸组合物，其中：在约3个月至约6个月的滴定期中，以5mg的量向在此描述的患者每天(QD)给予起始剂量的在此描述的奥贝胆酸组合物，并且以5mg的调整剂量向患者每天(QD)给予所述奥贝胆酸组合物。
在仍另一个示例性给药方案中，给予PBC患者在此描述的奥贝胆酸组合物，其中：在约3个月至约6个月的滴定期中，向患者每天(QD)给予起始剂量的在此描述的奥贝胆酸组合物，并且以10mg的调整剂量向患者每天(QD)给予所述奥贝胆酸组合物。
在另一个示例性给药方案中，给予PBC患者在此描述的奥贝胆酸组合物，其中：在约3个月至约6个月的滴定期中，向患者每天(QD)给予起始剂量的在此描述的奥贝胆酸组合物，并且以5mg的调整剂量向患者每天(QD)给予所述奥贝胆酸组合物，其中当不良作用(例如，瘙痒或严重的瘙痒)发展时，将调整剂量修改至每隔一天(Q2D)5mg的重新调整剂量。
在仍另一个示例性给药方案中，给予PBC患者在此描述的奥贝胆酸组合物，其中：在约3个月至约6个月的滴定期中，向患者每天(QD)给予起始剂量的在此描述的奥贝胆酸组合物，并且以10mg的调整剂量向患者每天(QD)给予所述奥贝胆酸组合物，其中当不良作用(例如，瘙痒或严重的瘙痒)发展时，将调整剂量随后修改至每天(QD)5mg的重新调整剂量。
向患者给予的在此描述的奥贝胆酸组合物的量可以通过所述患者中任何预先存在的病症的存在确定。例如，当在此描述的患者患有或已经患有肝损伤的情况下，可以修改在此描述的奥贝胆酸的剂量。在某些情况下，肝损伤是Child-Pugh B级或C级肝损伤。在一个是实施例中，肝损伤是Child-Pugh C级。在这种情况下，当与向并不患有肝损伤的患者给予相同奥贝胆酸组合物相比时，在滴定期期间和之后，可以按减少的量给予在此描述的奥贝胆酸的量。
在一个实例给药方案中，向患有肝损伤的患者以约1mg至约5mg的量给予如在此描述的奥贝胆酸组合物，其中所述组合物至少每周一次(QW)被给予。在一种情况下，向诊断患有肝损伤(例如，Child-Pugh B或C级)的患者以约5mg的量每周一次给予在此描述的奥贝胆酸组合物。
例如，所述给药方案可以包括向患有肝损伤的患者给予在此描述的奥贝胆酸组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物以5mg的起始剂量每周一次(QW)给予持续3或6个月的滴定期，并且以5mg的调整剂量每周一次(QW)进行给予。可以如在此描述的对患者的肝功能进行评估、监测、或测量。当患者的肝功能未受损的情况下，可以将所述调整剂量增加至每周两次(BIW)给予5mg的或每天(QD)给予5mg的重新调整剂量。
在某些情况下，在给予过程中，患者可形成肝损伤。将理解的是，使用在此提供的披露，可以将调整剂量在量或频率上减少，以避免肝损伤的进展。
在此进一步提供了通过每天(QD)给予有效量的在此描述的奥贝胆酸组合物来治疗对其有需要的患者的PBC的方法，其中所述有效量是5mg或10mg剂量。在另一方面是治疗对其有需要的患者的PBC的方法，通过给予每天(QD)5mg的起始剂量的在此描述的奥贝胆酸组合物持续至少3个月；评估患者耐受性、如在此描述的患者肝功能、和/或治疗效力的方法，其中患者耐受性、肝功能、和/或降低的效力指示出滴定期的结束和给予每天(QD)10mg的调整剂量。在一个实施例中，患者耐受性、肝功能、和/或降低的效力指示出滴定期的结束和给予每天(QD)5mg的调整剂量。
在此描述的实施例中，在此描述的奥贝胆酸组合物可以代谢为奥贝胆酸缀合物，例如像，奥贝胆酸的甘氨酸、牛磺酸、或肌氨酸缀合物。此类代谢物可以用于治疗在此提供的疾病或病症。在某些情况下，缀合物的产生可以如在此描述的在治疗过程中进行评估、监测、测量、或检测。在一些实施例中，奥贝胆酸缀合物的水平的增加可能导致在此描述的奥贝胆酸组合物的调整剂量。
在此还提供了治疗在此描述的疾病或病症的方法，其中所述治疗进一步包括给予一种或多种活性剂和其组合。例如，通常给予熊去氧胆酸(UDCA)用于治疗PBC，然而仅给予UDCA的患者中的大部分对所述治疗响应不充分或没有响应。在这种情况下，需要新的药物或另外的药物用于治疗PBC。可以如在此描述的(例如，根据以上提供的一种或多种给药方案)与UDCA相组合给予在此描述的奥贝胆酸组合物。在一些情况下，以约10至15mg/kg/天的量给予所述UDCA。在另一种情况下，以约300、600、900、或1200mg/天的量给予所述UDCA。给予UDCA可以包括1、2、3、或4周的休息期或停止期。在一个实例中，可以如在此描述的与UDCA相组合给予在此描述的奥贝胆酸组合物，其中按以上提供的量或根据包装说明书的量给予所述UDCA。术语包装说明书是指习惯上包括在药物的商品包装中的说明书，所述药物是由FDA或除美国以外其他国家的类似监管机构批准的，所述说明书包含关于例如涉及使用此类药物的用法、剂量、给予、禁忌征、和/或警告的信息。
在另一个实例中，所述活性剂是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体β(PPARδ)激动剂、双重PPARα/δ激动剂、双重PPARα/γ激动剂、或泛PPAR激动剂、HMG CoA还原酶抑制剂、GLP1激动剂、胰岛素、类胰岛素、二甲双胍、GTP4激动剂、HST2抑制剂、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂或羟化类固醇脱氢酶(HSD)抑制剂(如11β-HSD1抑制剂)、ASK1抑制剂、ACC1抑制剂、NOX1和/或NOX4抑制剂、一种或多种趋化因子受体(像例如CCR2和CCR5)的抑制剂或拮抗剂。
在此描述的奥贝胆酸组合物用于治疗在此描述的癌症的情况中，此类组合物可以与一种或多种癌症试剂共同给予。
在治疗在此提供的实体瘤癌中有用的抗癌剂可以包括任何已知类的抗癌剂，像例如，放射疗法、手术、烷基化剂、抗代谢物、蒽环、喜树碱、长春花生物碱、紫杉烷或铂，连同本领域中已知的其他抗肿瘤剂。这种抗癌剂和抗肿瘤剂分类是本领域已知的，并且根据其平凡和普通的含义使用。
示例性抗癌剂包括但不限于：ABRAXANE；阿比特龙；ace-11；阿柔比星；阿西维辛；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；放线菌素；酰基夫文；腺环戊醇；阿多来新；阿霉素；阿地白介素；全反式维甲酸(ATRA)；六甲蜜胺；氨莫司汀；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；氨鲁米特；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；安雷利克斯；安曲霉素；阿非迪霉素甘氨酸；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；ARRY-162；ARRY-300；ARRY-142266；AS703026；天冬酰胺酶；曲林菌素；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；阿瓦斯丁；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；阿扎胞苷；AZD8330；阿扎替派；阿佐霉素；balanol；巴马司他；BAY 11-7082；BAY 43-9006；BAY 869766；苯达莫司汀；苯并二氢卟酚；苯佐替派；苯甲酰星状孢菌素(benzoylstaurosporine)；β-alethine；亚阿克拉霉素B；桦木酸；b-FGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；二甲磺酸双奈法德；Bistratene A；盐酸双蒽生；博来霉素；硫酸博来霉素；白消安；比折来新；breflate；硼替佐米；布喹那钠；溴匹立明；布度钛；丁胱亚磺酰亚胺；苔藓抑素；放线菌素C；卡普睾酮；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；粟树精胺；天蚕素B；西地芬戈；塞来昔布；西曲瑞克；二氢卟酚；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；苯丁酸氮芥；氯融蛋白；西罗霉素；顺铂；CI-1040；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；柯林斯霉菌素A；柯林斯霉菌素B；康普瑞汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；甲横酸克立那托(crisnatolmesylate)；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；库拉素A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达卡巴嗪；更生霉素；道诺霉素；盐酸柔红霉素；氨烯咪胺；达昔单抗；达沙替尼；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢5氮杂胞苷；二氢紫杉酚；9-二氧杂霉菌素；联苯螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼；多西他赛；多柔比星；盐酸阿霉素；脱氧氟尿苷；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；屈大麻酚；达佐霉素；多卡米新SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依洛尼塞；榄香烯；乙嘧替氟；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星；盐酸表柔比星；依立雄胺；厄布洛唑；艾日布林；盐酸伊索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；依西美坦；法屈唑；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡多；氟卓斯汀；fluasterone；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟达拉滨；氟盐酸柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；氟尿嘧啶；氟尿苷；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；格尔德霉素；gossyphol；GDC-0973；GSK1120212/曲美替尼；赫赛汀；羟基脲；hepsulfam；调蛋白；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；依鲁替尼；伊达比星；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；坎磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；伊马替尼(例如，GLEEVEC)；咪喹莫特；iniparib(BSI 201)；碘苄胍；碘阿霉素；依波米醇；伊立替康；盐酸伊立替康、伊索拉定；isobengazole；异高软海绵B；伊他司琼；依莫福辛；白细胞介素IL-2(包括重组白细胞介素II；或rlL.sub.2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；jasplakinolide；海蛞蝓提取物；三乙酸层状素N；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；亮丙瑞林；左旋咪唑；来那度胺；乐伐替尼；利罗唑；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；替沙林镥；利索茶碱；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；来曲唑；亚叶酸；亮丙瑞林乙酸盐；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；泊马度胺；LY294002；美坦新；制甘糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；米托萘胺；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；莫哌达醇；mycaperoxide B；myriaporone；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；乙酸甲烯雌醇；美法仑；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；那法瑞林；那瑞替喷；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；nitrullyn；诺考达唑；诺拉霉素；奥利莫森(GENASENSE)；奥曲肽；okicenone；奥拉帕尼(LYNPARZA)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥昔舒仑；oxaloplatin；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；棕榈酰根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副球菌素；PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉素；苯乙酸酯；磷酸酯酶抑制剂；沙培林；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；甲基丝裂霉素；泼尼松；前列腺素J2；吡唑啉吖啶；紫杉醇；PD035901；PD184352；PD318026；PD98059；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；PKC412；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；鬼臼毒素；多酚E；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；泼尼莫司汀；丙卡巴肼；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋林；雷替曲塞；雷莫司琼；去甲基瑞替普汀；根霉素；利妥昔单抗；RII维甲酰胺(retinamide)；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；利波腺苷；罗米地辛；rucaparib；沙芬戈；盐酸沙芬戈；saintopin；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；司莫司汀；西佐喃；索布佐生：硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；索纳明；索拉非尼；舒尼替尼；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵素1；海绵素2；海绵素3；海绵素4；海绵素5；海绵素6；海绵素7；海绵素8；和海绵素9；角鲨胺；斯蒂匹酰胺；间充质溶解素抑制剂；sulfinosine；suradista；苏拉明；苦马豆素；SB239063；司美替尼/AZD6244；辛曲秦；SP600125；司泊索非钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺铂；链黑霉素；链脲菌素；磺氯苯脲；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；talazoparib(BMN 673)；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；替拉扎明；二茂基二氯化钛；topsentin；托瑞米芬；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸磷酸化抑制剂；太利苏霉素；TAK-733；多西他赛；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；曲妥珠单抗；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)；UBC抑制剂；乌苯美司；U0126；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；维利帕尼(ABT-888)；藜芦胺；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；长春碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；渥曼青霉素；XL518；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；净司他丁斯酯；净司他丁；和盐酸佐柔比星。
其他示例性抗癌剂包括厄布洛唑(例如，R-55104)；多拉司他汀10(例如，DLS-10和NSC-376128)；羟乙磺米伏布林(例如，CI-980)；NSC-639829；圆皮海绵内酯(例如，NVP-XX-A-296)；ABT-751(雅培公司(Abbott)；例如，E-7010)；阿托海汀A；阿托海汀C；盐酸西马多丁(例如，LU-103793和NSC-D-669356)；CEP 9722；埃坡霉素A；埃坡霉素B；埃坡霉素C；埃坡霉素D；埃坡霉素E；埃坡霉素F；埃坡霉素B N-氧化物；埃坡霉素A N-氧化物；16-氮杂-埃坡霉素B；21-氨基埃坡霉素B；21-羟基埃坡霉素D；26-氟代埃坡霉素；澳瑞他汀PE(例如，NSC-654663)；索利多汀(例如，TZT-1027)；LS-4559-P(法玛西亚公司(Pharmacia)；例如，LS-4577)；LS-4578(法玛西亚公司；例如，LS-477-P)；LS-4477(法玛西亚公司)；LS-4559(法玛西亚公司)；RPR-112378(安内特公司(Aventis))；DZ-3358(大一针(Daiichi))；FR-182877(藤泽(Fujisawa)；例如，WS-9265B)；GS-164(武田(Takeda))；GS-198(武田)；KAR-2(匈牙利科学院(Hungarian Academy of Sciences))；BSF-223651(BASF；例如，ILX-651和LU-223651)；SAH-49960(礼来(Lilly)/诺华(Novartis))；SDZ-268970(礼来/诺华)；AM-97(阿迈德(Armad)/协和发酵(Kyowa Hakko))；AM-132(阿迈德)；AM-138(阿迈德/协和发酵)；IDN-5005(英第爱纳(Indena))；念珠藻环肽52(例如，LY-355703)；AC-7739(味之素(Ajinomoto)；例如，AVE-8063A和CS-39.HCl)；AC-7700(味之素；例如，AVE-8062；AVE-8062A；CS-39-L-Ser.HCl；和RPR-258062A)；Vitilevuamide；微管蛋白抑制剂A；加纳单索；CA-170(库里斯公司(Curis))；矢车菊黄素(例如，NSC-106969)；T-138067(Tularik；例如，T-67；TL-138067和TI-138067)；COBRA-1(帕克休斯研究所(Parker Hughes Institute)；例如，DDE-261和WHI-261)；H10(堪萨斯州立大学(Kansas State University))；H16(堪萨斯州立大学)；Oncocidin A1(例如，BTO-956和DIME)；DDE-313(帕克休斯研究所)；Fijianolide B；Laulimalide；SPA-2(帕克休斯研究所)；SPA-1(帕克休斯研究所；例如，SPIKET-P)；3-IAABU(细胞骨架公司(Cytoskeleton)/西奈山医学院(Mt.Sinai School ofMedicine)；例如，MF-569)；那可丁(例如，NSC-5366)；Nascapine；D-24851(爱斯达制药公司(Asta Medica))；A-105972(雅培公司)；哈米特林；3-BAABU(细胞骨架公司/西奈山医学院；例如，MF-191)；TMPN(亚利桑那州立大学(Arizona State University))；二茂基乙酰丙酮化钒；T-138026(Tularik)；Monsatrol；lnanocine(例如，NSC-698666)；3-IAABE(细胞骨架公司/西奈山医学院)；A-204197(雅培公司)；T-607(Tularik；例如，T-900607)；RPR-115781(安内特公司)；艾榴塞洛素(例如，脱甲基艾榴塞洛素；脱乙酰基艾榴塞洛素；异艾榴塞洛素A；和Z-艾榴塞洛素)；卡利贝苷；卡利贝林；软海绵素B；D-64131(爱斯达制药公司)；D-68144(爱斯达制药公司)；Diazonamide A；A-293620(雅培公司)；NPI-2350(海神公司(Nereus))；箭根酮内酯A；TUB-245(安内特公司)；A-259754(雅培公司)；Diozostatin；(-)-苯丙氨酸(例如，NSCL-96F037)；D-62638(爱斯达制药公司)；D-62636(爱斯达制药公司)；肌基质蛋白B；D-43411(Zentaris；例如，D-81862)；A-289099(雅培公司)；A-318315(雅培公司)；HTI-286(例如，SPA-110；三氟乙酸盐)(惠氏公司(Wyeth))；D-82317(Zentaris)；D-82318(Zentaris)；SC-12983(NCI)；力司弗拉司达汀(Resverastatin)磷酸钠；BPR-OY-007(国家卫生研究院(National Health Research Institutes))；和SSR-250411(赛诺菲公司(Sanofi))；戈舍瑞林；亮丙瑞林；雷公藤甲素；高三尖杉酯碱；拓扑替康；伊曲康唑；脱氧腺苷；舍曲林；匹伐他汀；氯法齐明；5-壬氧基色胺；威罗菲尼；达拉菲尼；吉非替尼(IRESSA)；埃罗替尼(TARCEVA)；西妥昔单抗(ERBITUX)；拉帕替尼(TYKERB)；帕木单抗(VECTIBIX)；凡德他尼(CAPRELSA)；阿法替尼/BIBW2992；CI-1033/卡奈替尼；来那替尼/HKI-272；CP-724714；TAK-285；AST-1306；ARRY334543；ARRY-380；AG-1478；达可替尼/PF299804；OSI-420/去甲基厄洛替尼；AZD8931；AEE726；培利替尼/EKB-569；CUDC-101；WZ8040；WZ4002；WZ3146；AG-490；XL647；PD153035；5-硫唑嘌呤；5-氮杂-2'-脱氧胞苷；17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)；20-表-1,25二羟基维生素D3；5乙炔基尿嘧啶；和BMS-599626。
在一方面是用于通过给予与卡培他滨和/或PLX4032(Plexxikon)相组合的在此描述的奥贝胆酸组合物来治疗患有结直肠癌(任选地难治的)的患者的方法。
在另一方面是用于通过给予与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11相组合的在此描述的奥贝胆酸组合物来治疗结直肠癌(任选地难治的)的方法。
在另一方面是用于通过给予与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11相组合的在此描述的奥贝胆酸组合物来治疗结直肠癌(任选地难治的)的方法。
在另一方面是用于通过给予与卡培他滨和伊立替康相组合的在此描述的奥贝胆酸组合物来治疗患有结直肠癌(任选地难治的)的患者或患有不能手术切除或转移性结直肠癌的患者的方法。
在另一方面是用于通过给予与干扰素α或卡培他滨相组合的在此描述的奥贝胆酸组合物来治疗患有不能手术切除或转移性肝细胞癌的患者的方法。
在另一方面是用于通过给予与吉西他滨相组合的在此描述的奥贝胆酸组合物来治疗患有胰腺癌的患者的方法。
在此描述的患者包括患有在此描述的疾病或病症的患者。患者可以通过所治疗的病症来描述或提及。例如，患有PBC的患者在此可以称为PBC患者。在此描述的患者可患有预先存在的病症(例如，除由在此描述的奥贝胆酸组合物所治疗的疾病或病症以外的病症，所述病症在第一次给予时已经存在)。在一种情况下，在此描述的患者患有肝损伤。在另一种情况下，在此描述的患者患有肾损伤。在又另一种情况下，所述患者是老年/老年人患者或怀孕患者。在另一种情况中，所述患者是儿童患者。
在一些实施例中，与某些反活性剂一起给予在此描述的奥贝胆酸组合物可能导致(1)奥贝胆酸组合物的效力减少和/或(2)在此描述的毒性或不良作用的发展。例如，与血液凝固和抗凝血剂一起给予在此描述的奥贝胆酸组合物可能导致降低的国际标准化比值(INR)。在某些情况下，通过如本领域所理解的监测患者的INR的起伏现象并且调整剂量，可以将凝血和抗凝血剂与在此描述的奥贝胆酸组合物相组合给予，以维持适合的INR。
在另一个实例中，与胆汁酸结合型树脂(例如，消胆胺、考来替泊、或考来维仑)相组合地给予在此描述的奥贝胆酸组合物可以导致在组合物的较低剂量(例如，1至5mg)时，所述奥贝胆酸组合物的效力降低。在某些实施例中，在奥贝胆酸组合物的剂量之前或之后至少约4到6小时，将胆汁酸结合型树脂与在此描述的奥贝胆酸组合物相组合给予。
在一个实施例中，在此描述的组合物减少了与其他配制品(例如，较大粒度的奥贝胆酸)相关的不良作用。例如，在此描述的奥贝胆酸组合物，当针对在此描述的病症或疾病给予至在此描述的患者时，可减少选自以下各项的一种或多种不良作用：肝性脑病、腹水、静脉曲张破裂出血、皮肤出疹、痒疹、瘙痒(包括全身、眼、肛门、外阴阴道的和皮疹)、疲劳、虚弱、腹痛(包括上部和下部疼痛以及压痛)、腹部不适、胃肠痛、眩晕、荨麻疹(包括胆碱能性荨麻疹)、皮疹(包括黄斑、流行性、斑丘疹、和痱子)、关节痛、口咽痛、咳嗽、便秘、外周水肿、心悸、发热、湿疹、和操作痛。在某些情况下，减少的一种或多种不良作用包括瘙痒。据发现(尤其)在此描述的奥贝胆酸组合物的滴定可以减少严重瘙痒的发病率或直到发作的平均时间。
在另一个实施例中，在此描述的奥贝胆酸组合物包括在奥贝胆酸合成中常见的降低水平的杂质。6α-乙熊去氧胆酸(6-EUDCA)、3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆-24-酸、6β-乙基鹅去氧胆酸；3α,7α-二羟基-6β-乙基-5β-胆-24-酸、3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆-24-酸、鹅去氧胆酸(CDCA)；3α,7α-二羟基-5β-胆-24-酸、OCA的二聚体、3α-(3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆-24-基氧基)-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆-24-酸、或3α-O-乙酰基-6α-乙基鹅去氧胆酸；3α-O-乙酰基-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆-24-酸。
在此引用的全部出版物和专利文献通过引用结合在此，如同每一份这样的出版物或者文献都被具体地且分别地指出已通过引用结合在此。出版物和专利文献的引用不欲承认任一个为相关先前技术，并且其也不构成关于其内容或日期的任何承认。本披露现在已经通过书面描述方式予以描述，本领域技术人员将认识到，本披露可以在多种实施方案中实现，并且前面的描述和以下实例用于举例说明目的，而不限制随后的权利要求书。
选择的实施例：
实施例1：一种治疗对其有需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)的方法，所述方法包括给予一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
实施例2：一种治疗对其有需要的患者的如下疾病的方法：原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化造成的肝损伤、或肝纤维化，所述方法包括给予一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
实施例3：如实施例2所述的方法，其中所述方法包括治疗NASH。
实施例4：一种治疗对其有需要的患者的实体瘤癌的方法，所述方法包括给予有效量的组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
实施例5：如实施例1、2或4所述的方法，其中所述有效量包括起始剂量。
实施例6：如实施例5所述的方法，其中在滴定期中给予所述起始剂量。
实施例7：如实施例4至6中任一项所述的方法，其中所述癌症包括肝细胞癌(HCC)、结直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、或胰腺癌。
实施例8：一种治疗对其有需要的患者的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予有效量的组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
实施例9：如实施例7所述的方法，其中所述有效量包括起始剂量。
实施例10：如实施例8所述的方法，其中在滴定期中给予所述起始剂量。
实施例11：如实施例7或8所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自下组，该组由以下各项组成：PBC、多发性硬化症、类风湿关节炎、和I型糖尿病。
实施例12：如实施例1-2、6或9中任一项所述的方法，其中所述滴定期包括1至6个月。
实施例13：如实施例11所述的方法，其中所述滴定期是3个月。
实施例14：如实施例11所述的方法，其中所述滴定期是6个月。
实施例15：如实施例12至15中任一项所述的方法，其中向所述患者每天一次给予所述起始剂量。
实施例16：如实施例11至14中任一项所述的方法，其中向所述患者每天一次给予所述起始剂量。
实施例17：如实施例11至14中任一项所述的方法，其中向所述患者每周一次给予所述起始剂量。
实施例18：如实施例11至14中任一项所述的方法，其中向所述患者每隔一天一次给予所述起始剂量。
实施例19：如实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述起始剂量包括约1mg至50mg。
实施例20：如实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述起始剂量包括约1mg至25mg。
实施例21：如实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述起始剂量包括约1mg至10mg。
实施例22：如实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述起始剂量包括约1mg至5mg。
实施例23：如实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述起始剂量包括约5mg。
实施例24：如实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述起始剂量包括约10mg。
实施例25：如实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述起始剂量包括约25mg。
实施例26：如实施例11至17中任一项所述的方法，其中所述起始剂量包括约50mg。
实施例27：如实施例1至26中任一项所述的方法，所述方法进一步包括在滴定期之前、期间、或之后评估或监测肝功能。
实施例28：如实施例27所述的方法，其中所述评估或监测包括测量与对照相比的一种或多种肝脏生物标志物的水平。
实施例29：如实施例28所述的方法，其中所述肝脏生物标志物选自下组，该组由以下各项组成：AST、ALT、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物、或胆汁酸牛磺酸缀合物。
实施例30：如实施例29所述的方法，所述方法包括检测所述患者体内的ALP水平。
实施例31：如实施例29或30所述的方法，所述方法包括检测所述患者体内的胆红素水平。
实施例32：如实施例27至31中任一项所述的方法，所述方法进一步包括针对所述患者计算AST与血小板比例(APRI)。
实施例33：如实施例12至32中任一项所述的方法，其中在所述滴定期后将所述奥贝胆酸组合物作为调整剂量向所述患者给予。
实施例34：如实施例33所述的方法，其中所述调整剂量等于所述滴定剂量。
实施例35：如实施例33所述的方法，其中当与对照相比，ALP水平降低时，所述调整剂量等于所述起始剂量。
实施例36：如实施例33所述的方法，其中所述调整剂量大于所述滴定剂量。
实施例37：如实施例33至36中任一项所述的方法，其中与所述滴定剂量相比，将所述调整剂量以更高频率给予。
实施例38：如实施例33至36中任一项所述的方法，其中与所述滴定剂量相比，将所述调整剂量以更低频率给予。
实施例39：如实施例33至38中任一项所述的方法，其中向所述患者每天一次给予所述奥贝胆酸组合物的调整剂量。
实施例40：如实施例33至38中任一项所述的方法，其中向所述患者每天一次给予所述奥贝胆酸组合物的调整剂量。
实施例41：如实施例33至38中任一项所述的方法，其中向所述患者每天一次给予所述奥贝胆酸组合物的调整剂量。
实施例42：如实施例33至38中任一项所述的方法，其中向所述患者每周一次给予所述奥贝胆酸组合物的调整剂量。
实施例43：如实施例33至38中任一项所述的方法，其中向所述患者每隔一天一次给予所述奥贝胆酸组合物的调整剂量。
实施例44：如实施例33至38中任一项所述的方法，其中向所述患者每周两次给予所述奥贝胆酸组合物的调整剂量。
实施例45：如实施例33至44中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括约1mg至50mg。
实施例46：如实施例33至44中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括约1mg至25mg。
实施例47：如实施例33至44中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括约1mg至10mg。
实施例48：如实施例33至44中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括约1mg至5mg。
实施例49：如实施例33至44中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括约5mg。
实施例50：如实施例33至44中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括约10mg。
实施例51：如实施例33至44中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括约25mg。
实施例52：如实施例33至44中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括约50mg。
实施例53：如实施例1至52中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括给予一种或多种活性剂、或其组合。
实施例54：如实施例53所述的方法，其中所述活性剂是熊去氧胆酸(UDCA)。
实施例55：如实施例53所述的方法，其中所述活性剂是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体β(PPARδ)激动剂、双重PPARα/δ激动剂、双重PPARα/γ激动剂、或泛PPAR激动剂、HMGCoA还原酶抑制剂、GLP1激动剂、胰岛素、类胰岛素、二甲双胍、GTP4激动剂、HST2抑制剂、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂或羟化类固醇脱氢酶(HSD)抑制剂(如11β-HSD1抑制剂)、ASK1抑制剂、ACC1抑制剂、NOX1和/或NOX4抑制剂、一种或多种趋化因子受体(像例如CCR2和CCR5)的抑制剂或拮抗剂。
实施例56：如实施例1至55中任一项所述的方法，其中给予所述奥贝胆酸组合物作为一线治疗以用于治疗PBC。
实施例57：如实施例1至56中任一项所述的方法，其中所述患者患有肾损伤或肝损伤。
实施例58：一种用于治疗对其有需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)的方法，所述方法包括：
在滴定期中，给予起始剂量的组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径；
通过如下方式在所述滴定期之前、期间、和之后评估所述患者的肝功能：
针对所述患者计算AST与血小板比例(APRI)评分；或者
测量选自以下项的一种或多种肝脏生物标志物的水平：ALP、胆红素、AST、ALT、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物、或胆汁酸牛磺酸缀合物；
其中与对照相比降低的APRI评分或与对照相比降低的一种或多种肝脏生物标志物的水平指示出非受损的肝功能；
通过对一种或多种不良作用(如果存在)的严重性分级来评估所述患者对所述起始剂量的耐受性；并且
给予调整剂量的奥贝胆酸组合物，其中所述调整剂量包括等于或大于所述起始剂量的量的量。
实施例59：如实施例58所述的方法，其中以等于所述起始剂量的量的量给予所述调整剂量。
实施例60：如实施例58所述的方法，其中以大于所述起始剂量的量的量给予所述调整剂量。
实施例61：如实施例58所述的方法，其中以与所述起始剂量相同的频率给予所述奥贝胆酸组合物的调整剂量。
实施例62：如实施例58所述的方法，其中以比所述起始剂量减少的频率给予所述奥贝胆酸组合物的调整剂量。
实施例63：如实施例58所述的方法，其中以比所述起始剂量增加的频率给予有效量的奥贝胆酸组合物。
实施例64：如实施例58至63中任一项所述的方法，其中所述起始剂量为5mg。
实施例65：如实施例58至64中任一项所述的方法，其中每天(QD)给予所述起始剂量。
实施例66：如实施例58至64中任一项所述的方法，其中所述调整剂量为5mg。
实施例67：如实施例58至64中任一项所述的方法，其中所述调整剂量为10mg。
实施例68：如实施例58至67中任一项所述的方法，其中每天(QD)或每隔一天(Q2D)给予所述调整剂量。
实施例69：如实施例58至68中任一项所述的方法，所述方法进一步包括评估所述患者对所述调整剂量的耐受性。
实施例70：如实施例69所述的方法，其中当所述患者时，将所述调整剂量修改为重新调整剂量。
实施例71：如实施例70所述的方法，其中所述重新调整剂量包括与所述调整剂量相比相等的量，以及以减少的频率给予。
实施例72：如实施例71所述的方法，其中所述重新调整剂量包括与所述调整剂量相比减少的量，以及以相等的频率给予。
实施例73：如实施例58所述的方法，其中所述患者患有肝损伤。
实施例74：如实施例73所述的方法，其中每周一次(QW)给予所述起始剂量。
实施例75：如实施例74所述的方法，其中所述起始剂量为5mg。
实施例75：如实施例58至75中任一项所述的方法，其中当与对照相比所述ALP水平降低时，所述调整剂量等于所述起始剂量。
实施例76：如实施例58至75中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括等于所述起始剂量的量，并且其中与所述起始剂量相比以更高频率给予所述调整剂量。
实施例77：一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径，所述组合物用于治疗对其有需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
实施例78.一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径，所述组合物用于治疗对其有需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
实施例79.一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径，所述组合物用于治疗对其有需要的患者的如下疾病：原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化造成的肝损伤、或肝纤维化。
实施例80.如实施例79所述的组合物，用于治疗NASH。
实施例81.一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径，所述组合物用于治疗对其有需要的患者的实体瘤癌。
实施例82.如实施例77、79或81所述的组合物，其中所述组合物进一步包括作为起始剂量的所述奥贝胆酸组合物。
实施例83.如实施例82所述的组合物，其中将所述起始剂量制备为在滴定期中给予。
实施例84.如实施例81至83中任一项所述的组合物，用于治疗肝细胞癌(HCC)、结直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、或胰腺癌。
实施例85.一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径，所述组合物用于治疗对其有需要的患者的自身免疫性疾病。
实施例86.如实施例85所述的组合物，其中所述组合物进一步包括作为起始剂量的所述奥贝胆酸组合物。
实施例87.如实施例86所述的组合物，其中将所述起始剂量制备为在滴定期中给予。
实施例88.如实施例85或86所述的组合物，用于治疗多发性硬化症、类风湿关节炎、或I型糖尿病。
实施例89.如实施例78-79、83或87中任一项所述的组合物，其中所述滴定期包括1至6个月。
实施例90.如实施例89所述的组合物，其中所述滴定期是3个月。
实施例91.如实施例89所述的组合物，其中所述滴定期是6个月。
实施例92.如实施例89至91中任一项所述的组合物，其中将所述起始剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例93.如实施例89至92中任一项所述的组合物，其中将所述起始剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例94.如实施例89至92中任一项所述的组合物，其中将所述起始剂量制备为向所述患者每周一次给予。
实施例95.如实施例89至92中任一项所述的组合物，其中将所述起始剂量制备为向所述患者每隔一天一次给予。
实施例96.如实施例89至95中任一项所述的组合物，其中所述起始剂量包括约1mg至50mg。
实施例97.如实施例89至95中任一项所述的组合物，其中所述起始剂量包括约1mg至25mg。
实施例98.如实施例89至95中任一项所述的组合物，其中所述起始剂量包括约1mg至10mg。
实施例99.如实施例89至95中任一项所述的组合物，其中所述起始剂量包括约1mg至5mg。
实施例100.如实施例89至95中任一项所述的组合物，其中所述起始剂量包括约5mg。
实施例101.如实施例89至95中任一项所述的组合物，其中所述起始剂量包括约10mg。
实施例102.如实施例89至95中任一项所述的组合物，其中所述起始剂量包括约25mg。
实施例103.如实施例89至95中任一项所述的组合物，其中所述起始剂量包括约50mg。
实施例104.如实施例78至103中任一项所述的组合物，其中在所述滴定期之前、期间、或之后评估或监测所述患者的肝功能。
实施例105.如实施例104所述的组合物，其中所述评估或监测包括测量与对照相比的一种或多种肝脏生物标志物的水平。
实施例106.如实施例105所述的组合物，其中所述肝脏生物标志物选自下组，该组由以下各项组成：AST、ALT、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物、或胆汁酸牛磺酸缀合物。
实施例107.如实施例106所述的组合物，其中所述肝脏生物标志物是ALP。
实施例108.如实施例106或107所述的组合物，其中所述肝脏生物标志物是胆红素。
实施例109.如实施例104至108中任一项所述的组合物，所述组合物进一步包括针对所述患者计算AST与血小板比例(APRI)。
实施例110.如实施例89至109中任一项所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物制备为在所述滴定期后作为调整剂量向所述患者给予。
实施例111.如实施例110所述的组合物，其中所述调整剂量等于所述滴定剂量。
实施例112.如实施例110所述的组合物，其中当与对照相比，ALP水平降低时，所述调整剂量等于所述起始剂量。
实施例113.如实施例110所述的组合物，其中所述调整剂量大于所述滴定剂量。
实施例114.如实施例110至113中任一项所述的组合物，其中将所述调整剂量制备为与所述滴定剂量相比以更高频率给予。
实施例115.如实施例110至113中任一项所述的组合物，其中将所述调整剂量制备为与所述滴定剂量相比以更低频率给予。
实施例116.如实施例110至115中任一项所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例117.如实施例110至115中任一项所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例118.如实施例110至115中任一项所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例119.如实施例110至115中任一项所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每周一次给予。
实施例120.如实施例110至115中任一项所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每隔一天一次给予。
实施例121.如实施例110至115中任一项所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每周两次给予。
实施例122.如实施例110至121中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量包括约1mg至50mg。
实施例123.如实施例110至121中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量包括约1mg至25mg。
实施例124.如实施例110至121中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量包括约1mg至10mg。
实施例125.如实施例110至121中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量包括约1mg至5mg。
实施例126.如实施例110至121中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量包括约5mg。
实施例127.如实施例110至121中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量包括约10mg。
实施例128.如实施例110至121中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量包括约25mg。
实施例129.如实施例110至121中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量包括约50mg。
实施例130.如实施例78至129中任一项所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物制备为与一种或多种活性剂、或其组合共同给予。
实施例131.如实施例130所述的组合物，其中所述活性剂是熊去氧胆酸(UDCA)。
实施例132.如实施例130所述的组合物，其中所述活性剂是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体β(PPARδ)激动剂、双重PPARα/δ激动剂、双重PPARα/γ激动剂、或泛PPAR激动剂、HMG CoA还原酶抑制剂、GLP1激动剂、胰岛素、类胰岛素、二甲双胍、GTP4激动剂、HST2抑制剂、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂或羟化类固醇脱氢酶(HSD)抑制剂(如11β-HSD1抑制剂)、ASK1抑制剂、ACC1抑制剂、NOX1和/或NOX4抑制剂、一种或多种趋化因子受体(像例如CCR2和CCR5)的抑制剂或拮抗剂。
实施例133.如实施例78至132中任一项所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物制备为作为一线治疗给予以用于治疗PBC。
实施例134.如实施例78至133中任一项所述的组合物，其中所述患者患有肾损伤或肝损伤。
实施例135.一种组合物，所述组合物包括起始剂量的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径，所述组合物用于治疗对其有需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)，其中将所述组合物制备为在滴定期中给予，其中
在所述滴定期之前、期间、和之后评估所述患者的肝功能，通过针对所述患者计算AST与血小板比例(APRI)评分，或者通过测量选自如下项的一种或多种肝脏生物标志物的水平：ALP、胆红素、AST、ALT、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物、或胆汁酸牛胆碱缀合物，其中与对照相比降低的APRI评分或与对照相比降低的所述一种或多种肝脏生物标志物的水平指示出非受损的肝功能；并且
通过对一种或多种不良作用(如果存在)的严重性分级来评估所述患者对所述起始剂量的耐受性；并且将所述奥贝胆酸组合物制备为作为调整剂量给予，其中所述调整剂量包括等于或大于所述起始剂量的量的量。
实施例136.如实施例135所述的组合物，其中将所述调整剂量制备为以等于所述起始剂量的量的量给予。
实施例137.如实施例135所述的组合物，其中将所述调整剂量制备为以大于所述起始剂量的量的量给予。
实施例138.如实施例135所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为与所述起始剂量相比以相同频率给予。
实施例139.如实施例135所述的组合物，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为与所述起始剂量相比以减少的频率给予。
实施例140.如实施例135所述的组合物，其中将所述有效量的所述奥贝胆酸组合物制备为与所述起始剂量相比以增加的频率给予。
实施例141.如实施例135至140中任一项所述的组合物，其中所述起始剂量为5mg。
实施例142.如实施例135至141中任一项所述的组合物，其中将所述起始剂量制备为每天(QD)给予。
实施例143.如实施例135至141中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量为5mg。
实施例144.如实施例135至141中任一项所述的组合物，其中所述调整剂量为10mg。
实施例145.如实施例135至144中任一项所述的组合物，其中将所述调整剂量制备为每天(QD)或每隔一天(Q2D)给予。
实施例146.如实施例135至145中任一项所述的组合物，其中评估所述患者对所述调整剂量的耐受性。
实施例147.如实施例146所述的组合物，其中将所述调整剂量修改为重新调整剂量。
实施例148.如实施例147所述的组合物，其中所述重新调整剂量包括与所述调整剂量相比相等的量，并且被制备为以减少的频率给予。
实施例149.如实施例148所述的组合物，其中所述重新调整剂量包括与所述调整剂量相比减少的量，并且被制备为以相等的频率给予。
实施例150.如实施例135所述的组合物，其中所述患者患有肝损伤。
实施例151.如实施例150所述的组合物，其中将所述起始剂量制备为每周一次(QW)给予。
实施例152.如实施例151所述的组合物，其中所述起始剂量为5mg。
实施例153.如实施例135至152中任一项所述的组合物，其中当与对照相比，所述ALP水平降低时，所述调整剂量等于所述起始剂量。
实施例154.如实施例135至152中任一项所述的方法，其中所述调整剂量包括等于所述起始剂量的量，并且其中将所述调整剂量制备为与所述起始剂量相比以更高频率给予。
实施例155.一种组合物的用于制造在治疗对其有需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)中使用的药物的用途，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
实施例156.一种组合物的用于制造在治疗对其有需要的患者的如下疾病中使用的药物的用途：原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化造成的肝损伤、或肝纤维化，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
实施例157.如实施例156所述的用途，用于治疗NASH。
实施例158.一种组合物的用于制造在治疗对其有需要的患者的实体瘤癌中使用的药物的用途，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
实施例159.如实施例155、156或158所述的用途，其中所述组合物进一步包括作为起始剂量的所述奥贝胆酸组合物。
实施例160.如实施例159所述的用途，其中将所述起始剂量制备为在滴定期中给予。
实施例161.如实施例158至160中任一项所述的用途，其中所述癌症是肝细胞癌(HCC)、结直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、或胰腺癌。
实施例162.一种组合物的用于制造在治疗对其有需要的患者的自身免疫性疾病中使用的药物的用途，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
实施例163.如实施例162所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物制备为作为起始剂量给予。
实施例164.如实施例163所述的用途，其中将所述起始剂量制备为在滴定期中给予。
实施例165.如实施例162或163所述的用途，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化症、类风湿关节炎、或I型糖尿病。
实施例166.如实施例155-156、160或164中任一项所述的用途，其中所述滴定期包括1至6个月。
实施例167.如实施例166所述的用途，其中所述滴定期是3个月。
实施例168.如实施例166所述的用途，其中所述滴定期是6个月。
实施例169.如实施例166至168中任一项所述的用途，其中将所述起始剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例170.如实施例166至169中任一项所述的用途，其中将所述起始剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例171.如实施例166至169中任一项所述的用途，其中将所述起始剂量制备为向所述患者每周一次给予。
实施例172.如实施例166至169中任一项所述的用途，其中将所述起始剂量制备为向所述患者每隔一天一次给予。
实施例173.如实施例166至172中任一项所述的用途，其中所述起始剂量包括约1mg至50mg。
实施例174.如实施例166至172中任一项所述的用途，其中所述起始剂量包括约1mg至25mg。
实施例175.如实施例166至172中任一项所述的用途，其中所述起始剂量包括约1mg至10mg。
实施例176.如实施例166至172中任一项所述的用途，其中所述起始剂量包括约1mg至5mg。
实施例177.如实施例166至172中任一项所述的用途，其中所述起始剂量包括约5mg。
实施例178.如实施例166至172中任一项所述的用途，其中所述起始剂量包括约10mg。
实施例179.如实施例166至172中任一项所述的用途，其中所述起始剂量包括约25mg。
实施例180.如实施例166至172中任一项所述的用途，其中所述起始剂量包括约50mg。
实施例181.如实施例155至180中任一项所述的用途，其中在所述滴定期之前、期间、或之后评估或监测所述患者的肝功能。
实施例182.如实施例181所述的用途，其中所述评估或监测包括测量与对照相比的一种或多种肝脏生物标志物的水平。
实施例183.如实施例182所述的用途，其中所述肝脏生物标志物选自下组，该组由以下各项组成：AST、ALT、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物、或胆汁酸牛磺酸缀合物。
实施例184.如实施例183所述的用途，其中所述肝脏生物标志物是ALP。
实施例185.如实施例183或184所述的用途，其中所述肝脏生物标志物是胆红素。
实施例186.如实施例181至185中任一项所述的用途，所述用途进一步包括针对所述患者计算AST与血小板比例(APRI)。
实施例187.如实施例166至186中任一项所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物制备为在所述滴定期后作为调整剂量向所述患者给予。
实施例188.如实施例187所述的用途，其中所述调整剂量等于所述滴定剂量。
实施例189.如实施例187所述的用途，其中当与对照相比，ALP水平降低时，所述调整剂量等于所述起始剂量。
实施例190.如实施例187所述的用途，其中所述调整剂量大于所述滴定剂量。
实施例191.如实施例187至190中任一项所述的用途，其中将所述调整剂量制备为与所述滴定剂量相比以更高频率给予。
实施例192.如实施例187至190中任一项所述的用途，其中将所述调整剂量制备为与所述滴定剂量相比以更低频率给予。
实施例193.如实施例187至192中任一项所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例194.如实施例187至192中任一项所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例195.如实施例187至192中任一项所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每天一次给予。
实施例196.如实施例187至192中任一项所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每周一次给予。
实施例197.如实施例187至192中任一项所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每隔一天一次给予。
实施例198.如实施例187至192中任一项所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为向所述患者每周两次给予。
实施例199.如实施例187至198中任一项所述的用途，其中所述调整剂量包括约1mg至50mg。
实施例200.如实施例187至198中任一项所述的用途，其中所述调整剂量包括约1mg至25mg。
实施例201.如实施例187至198中任一项所述的用途，其中所述调整剂量包括约1mg至10mg。
实施例202.如实施例187至198中任一项所述的用途，其中所述调整剂量包括约1mg至5mg。
实施例203.如实施例187至198中任一项所述的用途，其中所述调整剂量包括约5mg。
实施例204.如实施例187至198中任一项所述的用途，其中所述调整剂量包括约10mg。
实施例205.如实施例187至198中任一项所述的用途，其中所述调整剂量包括约25mg。
实施例206.如实施例187至198中任一项所述的用途，其中所述调整剂量包括约50mg。
实施例207.如实施例155至206中任一项所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物制备为与一种或多种活性剂、或其组合相组合给予。
实施例208.如实施例207所述的用途，其中所述活性剂是熊去氧胆酸(UDCA)。
实施例209.如实施例207所述的用途，其中所述活性剂是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体β(PPARδ)激动剂、双重PPARα/δ激动剂、双重PPARα/γ激动剂、或泛PPAR激动剂、HMG CoA还原酶抑制剂、GLP1激动剂、胰岛素、类胰岛素、二甲双胍、GTP4激动剂、HST2抑制剂、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂或羟化类固醇脱氢酶(HSD)抑制剂(如11β-HSD1抑制剂)、ASK1抑制剂、ACC1抑制剂、NOX1和/或NOX4抑制剂、一种或多种趋化因子受体(像例如CCR2和CCR5)的抑制剂或拮抗剂。
实施例210.如实施例155至209中任一项所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物制备为作为一线治疗给予以用于治疗PBC。
实施例211.如实施例155至210中任一项所述的用途，其中所述患者患有肾损伤或肝损伤。
实施例212.一种组合物的用于治疗对其有需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)的用途，所述组合物包括起始剂量的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径，其中将所述组合物制备为在滴定期中给予，其中：
在所述滴定期之前、期间、和之后评估所述患者的肝功能，通过针对所述患者计算AST与血小板比例(APRI)评分，或者通过测量选自如下项的一种或多种肝脏生物标志物的水平：ALP、胆红素、AST、ALT、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物、或胆汁酸牛胆碱缀合物，其中与对照相比降低的APRI评分或与对照相比降低的所述一种或多种肝脏生物标志物的水平指示出非受损的肝功能；并且
通过对一种或多种不良作用(如果存在)的严重性分级来评估所述患者对所述起始剂量的耐受性；并且将所述奥贝胆酸组合物制备为作为调整剂量给予，其中所述调整剂量包括等于或大于所述起始剂量的量的量。
实施例213.如实施例212所述的用途，其中将所述调整剂量制备为以等于所述起始剂量的量的量给予。
实施例214.如实施例212所述的用途，其中将所述调整剂量制备为以大于所述起始剂量的量的量给予。
实施例215.如实施例212所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为与所述起始剂量相同的频率给予。
实施例216.如实施例212所述的用途，其中将所述奥贝胆酸组合物的所述调整剂量制备为与所述起始剂量相比以减少的频率给予。
实施例217.如实施例212所述的用途，其中将所述有效量的所述奥贝胆酸组合物制备为与所述起始剂量相比以增加的频率给予。
实施例218.如实施例212至217中任一项所述的用途，其中所述起始剂量为5mg。
实施例219.如实施例212至218中任一项所述的用途，其中将所述起始剂量制备为每天(QD)给予。
实施例220.如实施例212至218中任一项所述的用途，其中所述调整剂量为5mg。
实施例221.如实施例212至218中任一项所述的用途，其中所述调整剂量为10mg。
实施例222.如实施例212至221中任一项所述的用途，其中将所述调整剂量制备为每天(QD)或每隔一天(Q2D)给予。
实施例223.如实施例212至222中任一项所述的用途，其中评估所述患者对所述调整剂量的耐受性。
实施例224.如实施例223所述的用途，其中将所述调整剂量修改为重新调整剂量。
实施例225.如实施例224所述的用途，其中所述重新调整剂量包括与所述调整剂量相比相等的量，并且被制备为以减少的频率给予。
实施例226.如实施例225所述的用途，其中所述重新调整剂量包括与所述调整剂量相比减少的量，并且被制备为以相等的频率给予。
实施例227.如实施例212所述的用途，其中所述患者患有肝损伤。
实施例228.如实施例227所述的用途，其中将所述起始剂量制备为每周一次(QW)给予。
实施例229.如实施例228所述的用途，其中所述起始剂量为5mg。
实施例230.如实施例212至229中任一项所述的用途，其中当与对照相比，所述ALP水平降低时，所述调整剂量等于所述起始剂量。
实施例231.如实施例212至229中任一项所述的用途，其中所述调整剂量包括等于所述起始剂量的量，并且其中将所述调整剂量制备为与所述起始剂量相比以更高频率给予。
实例
本披露通过以下实例进一步说明，这不被解释为将本披露限制于在此描述的具体方法的范围或精神内。将理解的是，所述实例是提供来说明某些实施例的并且并不旨在限制本披露的范围。应进一步理解的是，可诉诸多种其他的实施例、修改及其等效方案，本领域技术人员可以想到所述实施例、修改及等效方案，而不脱离本披露的精神和/或随附的权利要求书的范围。
实例1：粒度分析
奥贝胆酸(OCA或INT-747)的5mg片剂和10mg片剂配制品展示了缓慢的溶解释放曲线。结块的粒度被鉴定为在片剂配制品的释放速率和溶出度以及共混均匀度和含量均匀度变化性中发挥主要作用。为了获得适当的粒度分布(PSD)，研究了奥贝胆酸的研磨。使用共同研磨(comilling)和喷射研磨减小配制品的粒度，以改进其溶出释放曲线。使用干法分散方法进行粒度分析，并且使用Sympatec设备通过激光衍射进行分析。
使用干法分散方法评估粒度分布，并且使用具有Rodos分散单元的Sympatec激光Helos/KF-Magic F71000通过激光衍射进行分析。将OCA样品(0.5g样品)作为干粉进行测试。以下描述了针对经验证的粒度分析方法的参数：
设备：具有如下单元的Sympatec激光Helos/KF-Magic F71000：Rodos分散单元、具有Sniffer旋转、Nilfisk抽空的Vibri采样单元、或等效物。
去离子设备：Sartorius或等效物。
测量范围：R3：0.5/0.9至175μm。
分散原理：干法。
压力：1.0巴。
进料速率：80％。
进料高度：2mm。
Sniffer旋转：20％。
触发条件：时基：100ms；起始：Ka.28≥1％；终止：1s c.opt≤1％。
共同研磨。评估具有不同筛号的comil的用途。使用三种comil筛：1.14mm、0.61mm、和0.46mm。评估研磨的活性药物成分(API)的外观、粒度分布连同工艺产率。工艺产率很难准确地确定，但是正如预期的，可以将较大量的研磨的药物产物从较大的筛号中回收。未研磨的和共同研磨的奥贝胆酸的粒度分布示于以下表1中。
表1：未研磨和共同研磨的奥贝胆酸的粒度分布。
样品描述 D10 D25 D50 D75 D90 D95
未研磨的API(无comil) 4.8 105.1 218.6 335.7 427.6 472.6
未研磨的API(无comil) 3.3 36.4 167.7 273.7 355.6 398.2
用0.46mm筛共同研磨 5.7 122.9 217.5 283.0 335.1 360.3
用0.61mm筛共同研磨 4.1 102.2 263.1 351.0 410.9 447.9
用0.61mm筛共同研磨 5.5 106.6 223.2 320.8 393.8 429.8
用1.14mm筛共同研磨 7.9 73.9 239.3 340.8 412.0 452.7
在comil后，当与未研磨的(API)相比，所述材料在视觉上看起来具有较低的粒度，并且在大小上更均匀。然而，通过以上描述的干法分散所测量的材料的粒度分布并没有显示出在共同研磨和未研磨OCA之间的差异。PSD数据证实，需要更稳健的研磨技术来显著地减小材料的粒度。
使用Hosokawa AFG 100喷磨机进行喷射研磨
使用Hosokawa AFG 100喷磨机进行喷射研磨研究。结果显示出粒度分布(PSD)的显著减小。以多种分类器速率进行喷射研磨，以确定喷磨机参数的最优设定。以下提供了Hosokawa AFG 100喷磨机中使用的喷磨机参数：
Hosokawa AFG 100喷磨机参数：
磨机中的压力：-0.2～-0.3mm Aq。
喷嘴直径/数：1.9φmm x 3
压缩空气消耗量：0.7Nm3/min
分类参数
转子转速：4000rpm
电机的额定电流：4.2Amp
操作电流：2.4Amp
转子密封压：0.1MPa(1巴)
轴承密封压：0.1MPa(1巴)
转子类型：SUS
集粉器
过滤材料/长度/数目：Gore/2ft/4
未研磨的和喷射研磨的OCA(API)的粒度分布示于以下表2中。
表2：未研磨和喷射研磨的奥贝胆酸的粒度分布。
样品描述 D10 D16 D50 D84 D90 D99
未研磨的API 4.8 - 218.6 - 427.6 -
喷磨机，分类器速率2000rpm 1.7 2.3 10.9 57.2 69.3 97.9
喷磨机，分类器速率5000rpm 1.3 1.7 4.2 15.2 18.9 55.8
喷磨机，分类器速率10000rpm 1.1 1.4 2.7 4.7 5.6 9.0
喷磨机，分类器速率4000rpm 1.3 1.6 3.8 17.0 21.7 36.0
以上结果显示出，分类器速率(即，4000rpm、5000rpm和10,000rpm)的喷射研磨示出PSD的显著减小。
使用螺旋式喷磨机的喷射研磨。使用螺旋式喷磨机进行喷射研磨研究。结果显示出粒度分布(PSD)的显著减小。用多种参数范围进行喷射研磨，以确定最优设定。以下提供了螺旋式喷磨机中使用的喷磨机参数：
控制最终PSD的螺旋式喷磨机参数为：
进料速率：每单位时间送入到研磨室中的产物量
压力：通过喷嘴部分的流体压力，影响颗粒碰撞的速度
表3：在研发期间在JetPharma处使用的研磨参数
喷射研磨对API粒度和表面面积的影响分别详细描述于表4-1和表4-2中。根据BET(布鲁诺尔(Brunauer)，埃米特(Emmett)，和特勒(Teller)理论)检测表面面积。用于分析表面面积的BET方法是基于气体在表面上的吸收。在给定压力下所吸附的气体的量使得可确定表面面积。
如可从表2所见，API粒度分布在喷射研磨后经历了向更小、更均匀尺寸的在更紧凑分布内的颗粒的显著变化，同时表面面积增加约3倍。图1和图2分别说明了未研磨和喷射研磨的API的典型粒度分布。
表4-1：喷射研磨(微粉化)对OCA药品的粒度分布的影响
表4-2：喷射研磨(微粉化)对OCA药品的表面面积的影响
实例2：奥贝胆酸(OCA)片剂的改进的制造工艺
5mg和10mg奥贝胆酸(OCA)片剂的制造工艺通过碾压随后压片和包衣使用干法制粒。用于制造OCA片剂的工艺步骤包括：预共混；干法制粒、总混、压缩、包衣和包装。用于制造OCA片剂的设备示于表5中。
表5：用于制造OCA片剂的设备
将微晶纤维素添加至片剂混合物的颗粒内部分，这产生具有中等硬度的片剂。对制造工艺的修改，针对5mg和10mg的片剂两者向片剂颗粒内和颗粒外部分两者添加微晶纤维素产生更稳健的片剂(更硬的片剂)。所观察到的压缩挑战通过在5mg和10mg OCA配制品共混物中再分配微晶纤维素的部分来克服。这种在制造工艺中的变化影响了OCA片剂的品质属性，特别是溶出曲线。
在预共混和总混过程中，以特定量和顺序添加OCA药品和赋形剂。在制造之前，将材料分配于表6中所示的适当部分中。在使用前，用1.0mm孔径筛筛分微晶纤维素(MCC)和羟基乙酸淀粉钠(SSG)。在使用前，立即使用0.5mm孔径筛筛分硬脂酸镁。
表6：OCA片剂的材料分配概述
MCC＝微晶纤维素；SSG＝羟基乙酸淀粉钠；
a OCA药品量假定该药品含量为100％；基于所使用的药品批次的效力，调整所添加的实际量；相应地减少微晶纤维素的量。
b 基于通过碾压的工艺产率，调整颗粒外赋形剂的量。所呈现的分配概述假定通过碾压的产率为100％。
c 在工艺中所制备的包衣材料的量是目标的150％。丢弃过量的包衣材料。
d 在加工过程中去除水。
预共混过程。向适当大小的共混器鼓添加OCA和用于预混合的微晶纤维素(MCC)(用于预混合的MCC：向片剂配制品添加的总MCC的一部分)，以产生OCA预混料。将得到的混合物共混90至120转(以约30rpm的共混器速度大约持续3分钟)并且排放。针对5mg片剂，将OCA与大约3份的MCC(相对于1份OCA)进行预混合。针对10mg片剂，将OCA与大约2份的MCC(相对于1份OCA)进行预混合。
在从鼓中卸载API/MCC预混料(OCA预混料)后，将鼓用另一部分MCC(用于冲洗的MCC：与用于预混合的量相同)进行冲洗，以回收在鼓表面上残留的任何API，以提供MCC冲洗的部分。针对冲洗过程(即，MCC冲洗过程)使用3分钟的共混时间(即，约90至120转)。将API/MCC预混料和MCC鼓冲洗物(MCC冲洗的部分)通过1.0mm孔径筛，来添加到较大鼓中，用于预碾压(碾压)共混过程(即，针对5mg片剂的150升鼓和针对10mg片剂的70升鼓)。筛分去除OCA的任何软结块，并且确保在碾压前实现良好的共混均匀度。
然后将适当大小的箱以指定的顺序装入以下组分：大约1/4(四分之一)的MCC-1、1/2(一半)的OCA预混物、MCC鼓冲洗物(MCC冲洗物)、1/2的OCA预混料、和1/4的MCC-1。然后在Pharmatech MB400鼓式共混器或Tumblemix鼓式共混器或V共混器中，将得到的混合物共混300至360转(针对5mg片剂约20分钟，针对10mg片剂约10分钟)。将SSG-1和剩余的1/2的MCC-1添加至箱中，并且然后将混合物共混持续300至360转(约10至20分钟)。然后通过0.5mm孔径筛将硬脂酸镁-1添加至箱中，并且将混合物共混70至90转(约3分钟)。针对25mg片剂，通过0.5mm孔径筛将二氧化硅与SSG-1和剩余的1/2的MCC-1一起添加至箱中，并且然后将混合物共混持续300至360转(约10至20分钟)。各种预共混步骤的共混器旋转提供了预共混配制品的均一性。
干法制粒。将预共混物从箱式共混器转移至碾压机料斗。将预共混物碾压以提供薄片，所述薄片通过串联双筛研磨系统来研磨成颗粒。然后在适合的容器中收集所述颗粒。商业生产中使用的碾压参数示于表7中。此过程提供了碾压的活性颗粒(颗粒内部分)用于总混步骤。轧制压力(压紧力)、轧辊间隙、和筛大小(下研磨)在碾压过程中是有意义的工艺参数。轧制压力、轧辊间隙、和筛大小提供了具有一致物理特性和颗粒大小分布的颗粒。
表7：用于商业生产的碾压机设定
属性 设置
轧制压力(巴) 40至48
轧辊间隙(mm) 2.5至4.0
上研磨筛大小(mm) 2.0
下研磨筛大小(mm) 0.8
总混。以2个步骤进行OCA片剂配制品的总混。首先，将适当大小的箱装入碾压的活性颗粒(颗粒内部分)、颗粒外羟基乙酸淀粉钠-2(SSG-2)和颗粒外MCC-2，并且将得到的混合物共混450至540转。针对25mg片剂，通过0.5孔径筛与SSG-2和颗粒外MCC-2一起添加二氧化硅。然后将硬脂酸镁-2添加至箱中，并且将混合物共混70至90转。在提供具有可接受均一性的总混的总混过程中，共混器转数是有意义的工艺参数。
压缩过程。在共混过程中所制备的总混物用于供给到配备有适当OCA片剂工具作业的旋转式压片机。OCA片剂工具作业对片剂强度具有特异性。在设备启动过程中，通过调整压缩参数设置压片机，以产生针对片剂重量、硬度、厚度、和易碎性符合过程中控制目标的片剂。设置压片机速度(约70rpm)和进料速度(约30rpm至约40rpm)，以实现令人满意的片剂重量差异。设定压片机的填充深度以实现目标片剂重量。设置主要压缩压力(碾压机)以实现目标硬度和厚度(约8kN的压缩力)。在主压缩以从共混物中排除空气以确保令人满意的片剂易碎性之前，施加少量的预压缩力(约0.5kN)。在整个压缩操作中完成调整，以不断满足过程中控制目标。在片剂从压片机中弹出后，在片剂容器中收集之前，使它们通过片剂除尘器和金属检测器。
在整个片剂压缩过程中，以特定间隔进行针对外观、片剂重量、硬度、厚度、易碎性、和崩解时间的过程中控制测试，并且提供于表8中。压片机速度和压缩是在片剂压缩过程中有意义的工艺参数。指定的压片速率提供了具有目标片剂重量的片剂。压缩(包括预压缩和主压缩)提供了符合片剂硬度、厚度和易碎性限制的片剂。此外，所提供的片剂显示出快速崩解时间。
表8：针对压缩步骤的过程中测试
NMT＝不多于
片剂包衣。将5mg和10mg OCA片剂用非功能性立即释放型包衣材料进行包衣。将片剂芯用II包衣材料使用有孔的盘式包衣机和48英寸锅进行包衣。通过将II与纯化水混合制备20％w/w包衣溶液。制备过量的包衣溶液以确保充足的包衣材料可用于包衣过程。
将片剂芯装载到有孔的盘式包衣机(即，O’Hara Labcoat MX包衣机和具有1.2mm喷嘴喷枪的1x Schlick Model 930/7-1S35)的锅中，并且开始包衣过程。监测锅转速(约12rpm)，并且保持在适当的范围，以确保在整个包衣过程中片剂芯连贯流动。锅速度是有意义的工艺参数，因为这可影响片剂的外观(锅速度太高可损坏片剂)。片剂床层温度是有意义的工艺参数，因为这可能会影响片剂含水量并且保护片剂避免过湿(这会造成片剂外观缺陷)。排风温度与片剂床层温度相关，并且如果没有记录片剂床层温度，那么它是有意义的工艺参数。
使用约60℃至72℃的送风温度和约45℃至55℃的排风温度，以维持片剂床层温度处于约45℃至48℃。在整个包衣步骤中，监测送风和排风温度以维持约45℃至48℃的床层温度范围。在实现所希望的4％增重后，降低锅速度和送风温度(至约4rpm和45℃)，以确保干燥片剂。然后关闭加热器，并且将片剂进一步冷却同时轻摇锅。在片剂包衣过程中周期性检查片剂增重(目标增加4％)和外观作为过程中控制。在包衣过程中进行的过程中测试示于以下表9中。
表9：针对包衣过程的过程中测试
包装。在商业初级包装配置中使用标准自动化装瓶操作，包装片剂。初级包装配置使用白色高密度聚乙烯瓶(40cc)和具有感应密封的儿童保护瓶盖。商业瓶将包含30片OCA片剂。在整个包装过程中以规定的间隔进行片剂数量、感应密封、瓶盖扭力、打印质量、和外观控制测试。感应密封在提供完全密封的瓶子的包装过程中是有意义的工艺参数。包装过程的过程中测试参数提供于以下表10中。
表10：针对包装过程的过程中测试
AQL＝可接受的质量限
实例3：奥贝胆酸薄膜包衣片剂的溶出度测试
观察到OCA的未研磨的5mg片剂和10mg片剂配制品缓慢释放所述药物。5mg和10mg片剂的配方示于以下表11中。
表11：5mg、10mg、和25mg薄膜包衣片剂配方
a 所呈现的OCA数量假定药品是无水的并且是100％纯的；基于所使用的药品批次的效力，调整实际的量，并且相应地减少微晶纤维素的量。
当测试时，包含未研磨的OCA的片剂展示了缓慢的溶出释放曲线。针对溶出方法，首先评估RI和Corona检测器以用于对溶出介质的分析。考虑到需要低至在溶出介质(1μg/mL)中所溶解的5mg强度片剂的10％的水平量化OCA(INT-747)，选择Corona CAD检测器用于溶出度测试，因为它比RI检测器对OCA具有更好的灵敏性。
在900mL的50mM磷酸氢二钠缓冲液(Na2HPO4)(pH 6.8)中，在37℃下，使用USP II桨叶设备，以75rpm的桨速，进行5mg和10mg片剂的片剂溶出。通过经0.2μm PVDF针筒式滤器过滤，使用梯度RP-HPLC方法，用CAD检测测定未稀释样品。这种方法使用Agilent Zorbax SB-C18 4.6mm x 150mm，3.5μm HPLC柱。通过20分钟梯度程序，在40℃的温度下，以每分钟1.5mL的流速分离50μL样品。在程序中使用两种流动相；一种由脱气的酸化水(pH 3.0)/乙腈(45:55)混合物组成并且另一种由脱气的乙腈组成。OCA药品用约10分钟的保留时间洗脱。
溶出方法总结于下表12中。
表12：奥贝胆酸5mg和10mg片剂溶出方法的参数。
如以上描述的将奥贝胆酸用0.61mm筛共同研磨或喷射研磨，以减小材料粒度。喷射研磨(即，微粉化)产生具有较小、更均匀的粒度以及增加的表面面积的材料，导致从包含喷射研磨的OCA的片剂更快的药物释放。包含共同研磨和喷射研磨的OCA的片剂的溶出释放速率示于以下表13中。
表13：共同研磨和喷射研磨的OCA的溶出释放速率
表13示出OCA药物产品的粒度减小改进了洗脱特性。
如图3和图4中所示，OCA的粒度分布影响药物溶出速率，甚至在OCA易溶的介质(pH6.8)中。因此，如果溶出度对于吸收是限速的，有可能粒度差异可影响OCA生物利用度。出于这个原因，认为活性物的粒度分布是关键工艺参数。
在图3中比较了包含未研磨的(一批未研磨的OCA，具有较小的粒度；D50>约100μM)、未研磨的/聚集的或喷射研磨的OCA的10mg片剂的溶出曲线。
针对包含未研磨的(聚集的)和喷射研磨的OCA的5mg片剂比较药物释放。5mg片剂比10mg片剂具有更显著的释放曲线差异。这可能是由于在500mL的较小溶出体积中的锥进作用，这可能在测试管中由于不利的流体动力学促成较慢的/不完全的溶解。在图4中比较了包含未研磨的/聚集的、或喷射研磨的OCA的5mg片剂的溶出曲线。
实例4：奥贝胆酸片剂的含量均一性测试
通过RP-HPLC评估包含共同研磨的OCA和喷射研磨的OCA的5mg和10mg片剂的含量均一性。下面将结果示于表14中。
表14：未研磨的、共同研磨的和喷射研磨的OCA的5mg和10mg片剂的含量均一性
表14中的结果示出针对包含共同研磨的和喷射研磨的OCA的片剂的含量均一性数据。包含共同研磨的OCA的片剂示出更高的含量均一性变化性。喷射研磨的材料的较小粒度提供了OCA片剂的更好的含量均一性。
实例5：5mg和25mg奥贝胆酸片剂的稳定性研究
在加速稳定性研究中测试5mg和25mg片剂的稳定性。在40℃和75相对湿度(RH)下进行稳定性测试，持续6个月。5mg和25mg片剂的配方示于以上表11中。
5mg和25mg OCA片剂在40℃/75％RH储存条件下具有稳定性。在加速条件下储存的样品在1、2、3、和6个月时从储存中抽出，用于评估稳定性。针对稳定性评估所进行的测试包括外观、通过HPLC对OCA的测定、和通过HPLC Corona对有关物质的测定。
测试奥贝胆酸和奥贝胆酸配制品的稳定性。在包含不同批的5mg和25mg片剂配制品的片剂的稳定性研究过程中，观察到在相对保留时间(RRT)1.75处的未知杂质。使用未包衣片剂的稳定性测试显示出，在25℃、60％RH下进行测试持续4周的情况下，新杂质增加约0.05％，并且在40℃、75％RH下进行测试持续4周的情况下，新杂质增加约0.2％。进行研究以鉴别杂质的结构，阐明产生杂质的起源，并且采取措施以确定在储存片剂过程中品质不受损害。以下分别显示出OCA的结构和所鉴别的杂质结构：
用LC/HRMS使用LTQ-Orbitrap Discovery进行分析。所使用的LC/HRMS测试条件概述于以下表15中：
表15：在稳定性测试后，用于鉴别在OCA中发现的杂质的LC/HRMS条件
基于结果，确定了杂质是奥贝胆酸(OCA)的乙酯。其次，通过在乙醇中溶解奥贝胆酸、添加浓硫酸并且加热混合物来合成乙酯的可信样品。可信样品的保留时间和质谱匹配杂质的那些，并且因此杂质的结构确认为奥贝胆酸的乙酯(图7A和图7B)。乙酯杂质和可信样品的保留时间和质谱的比较示于图7A和图7B中。
底端行：乙酯的TICC(正离子模式)
乙酯杂质的结构(以上所示的)是通过质谱分析结合OCA碎片的分析来确定，并且通过合成的OCA乙酯(上述可信样品，具有与乙酯杂质相同的保留时间)的质谱分析来确认。
由于乙酯杂质可以在乙醇的存在下形成，因此检验配制品以确定任何赋形剂是否可以是乙醇的可能来源。发现使用来自两个不同制造商的羟基乙酸淀粉钠(包含不超过6％乙醇的来自罗盖特制药公司(Roquette Pharma)的羟基乙酸淀粉钠和包含不超过3％乙醇的来自JRS制药公司(JRS Pharma)的羟基乙酸淀粉钠来制备片剂配制品。比较多个批次的在40℃/75％RH下的加速稳定性，示于以下表16中。
表16：在加速(40℃/75％RH)稳定性研究中OCA乙酯杂质(RRT 1.75)含量
ND＝未检出；NT＝未测试
表16中的结果显示出在6个月后，在包含低乙醇羟基乙酸淀粉钠(即，)的样品中没有观察到乙酯杂质。然而，早在三个月的稳定性研究中观察到包含高乙醇羟基乙酸淀粉钠(即，)的样品中的乙酯杂质。此数据指示出羟基乙酸淀粉钠的乙醇含量是OCA配制品的稳定性的关键。
薄膜包衣片剂的稳定性测试。此外，在薄膜包衣片剂稳定性测试中，在测试于40℃、75％RH下进行持续4周的情况下，确认了具体杂质以约0.09％的比率增加。鉴于这种杂质的产生仅在薄膜包衣片剂中发生，推测所述杂质是与薄膜包衣组分的反应物。此外，基于乙酯杂质的结构，已知OCA的羧酸易与醇反应。可能薄膜包衣组分中的2种组分(聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)4000)是杂质的原因。
随后，当进行共混组合变化测试时，产生特定的杂质，并且发现PEG4000是原因。因此，据估计这种杂质的结构是由在PEG4000羟基和OCA羧酸之间反应产生的酯。以下显示出OCA和PEG酯杂质的结构：
进行高分辨质谱(HRMS)以确认结构。PEG酯杂质的平均分子量预计超过4000。使用micrOTOF-QII(布鲁克·道尔顿公司(Bruker Daltonics))测量高分子量化合物。当以正离子模式用APCI技术测量时，获得m/z，其支持以上所示的PEG酯杂质结构。(图8A、8B、和8C)。包含特定杂质的样品的质谱图的放大示出PEG的峰值间隔特征(图9)。
所使用的LC/HRMS测试条件概述于以下表17中：
表17：在稳定性测试后，用于鉴别在薄膜包衣的OCA片剂中发现的杂质的LC/HRMS测试条件。
*2pH 3.0
*3在氮气流下，将所制备的500μl样品浓缩至干燥，溶解于50μl的流动相B中并且用作样品(OCA浓度：5mg/mL)。
以正离子模式使用APCI技术测量来自薄膜包衣片剂的提取物。保留时间、质谱、和m/z值的分析确认了PEG酯杂质的结构(以上并且在图8A、8B、和8C中所示的)。
实例6：在多种缓冲液和生物介质中OCA的溶解度研究。
在多种缓冲液中OCA的溶解度研究。进行研究以筛选在1.2-10.0pH范围内的各种pH的不同介质，所述pH范围结合立即释放型片剂的生理pH范围(1.2–6.8)。在37℃下，在从pH 1.2至10.0的多种缓冲液中测量OCA溶解度。在下表18中呈现了在多种水性缓冲溶液中OCA的平衡溶解度结果。
表18：在多种从pH 1.2至10.0的缓冲液中，在37℃下，OCA的平衡溶解度和回收
a溶出介质(50mM磷酸氢二钠缓冲液，pH 6.8)
b怀疑药品碱性分解。
OCA是弱酸(pKa＝4.82)并且展示出与弱酸一致的pH-溶解度曲线。正如所料，当去质子时，游离酸形式的溶解度是最高的，并且当质子化时，游离酸形式的溶解度是最低的。
观察到OCA药品在1.2至3.0的pH范围内的那些酸性缓冲液中的溶液中沉淀出来。在pH 4.1至6.0下的溶液还具有一些沉淀，产生浑浊溶液。在pH 6.8至10下的溶液产生了透明溶液。在高于8.0的pH下，OCA的回收稳定地减少，指示出药品的碱性分解。
在900mL的典型溶出体积中，所溶解的5mg和10mg片剂的标称浓度分别为大约0.006和0.01mg/mL。在pH 6.8之上，溶解度远高于0.01mg/mL(在900mL的溶解介质中需要溶解5mg或10mg片剂的最小浓度，即漏槽状态)。
如在图5中所证实的，OCA的溶解度随着增加的pH而增加，正好高于约pH 7时达稳定水平。在约pH 4和pH 7之间观察到的溶解度的急剧增加指示出，此pH范围用于溶出介质中不太理想。然而，鉴于OCA在pH 6.8下易溶，并且此pH与吸收部位在生理学上相关，选择其用于锐意寻求鉴别及相关溶出方法。
在生物介质中OCA的溶解度研究。在生理学相关的溶出介质中，在37℃下以及在1.2、4.5、和6.8的pH下，与空腹状态下模拟胃液(FaSSGF、pH 1.2)、进食状态下模拟肠液(FeSSIF、pH 5.0)和空腹状态下模拟肠液(FaSSIF、pH 6.5)一起进行溶解度研究。表19中呈现了在生理学相关的缓冲液中OCA的溶解度结果。
表19：在37℃下，在生理学相关的介质中OCA的溶解度
aFaSSGF是包含牛磺胆酸钠(80μM)和NaCl(34.2mM)的去离子水，pH 1.6。
bFeSSIF是包含牛磺胆酸钠(15mM)和具有635±10mOsmol重量克分子渗透浓度的卵磷脂(3.75mM)的去离子水，pH 5.0。
cFaSSIF是包含牛磺胆酸钠(3mM)和具有270±10mOsmol重量克分子渗透浓度的卵磷脂(0.75mM)的去离子水，pH 6.5。
d所推荐的溶出介质；0.5mM磷酸氢二钠，pH 6.8。
e表面活性剂是聚山梨酯80(Tween )
缩写：USP＝美国药典
如表19和图6中所示，从生物药剂学分类系统(BCS)角度来看，在生物学相关的介质中低于pH 4.5时OCA是难溶的，并且在高于pH 5.0时OCA是高度可溶的。这提供了选择pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质的进一步支持和理由。在pH 5.0下，在牛磺胆酸胆汁酸和卵磷脂乳化剂与单独的pH 5.1乙酸盐缓冲液的存在下，OCA溶解度增加35倍是明显的。这可能是由于在两性表面活性剂卵磷脂的存在下，形成高度可溶胶束造成的。人们期望体内类似溶解度增强，因为牛磺胆酸和卵磷脂典型地存在于胃和肠环境中。
实例7
此实例描述了OCA(10mg和50mg)的两个剂量对比安慰剂持续12周时间(85天)的研究。所述研究通过48名患者完成，并且PK数据可用于34名患者。所有患者返回研究地点持续4次访问(第15天、第29天、第57天、和第85天)，用于评估效力、安全性、耐受性、和对研究产品的依从性。
主要入选标准：
·年龄>18岁，
·男性和女性必须使用一种有效的避孕方法，
·证实或可能是PBC，由呈现出具有3种诊断标准中的至少2种的患者所证实
·ALP增加史
·AMA阳性
·与PBC一致的肝活检
·筛选在1.5和10X ULN之间的ALP值。
主要排除标准：
·1.以下药物忌用：熊去氧胆酸(UDCA)、秋水仙碱、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、或全身皮质类固醇
·2.缀合胆红素>2X ULN；ALT或AST>5X ULN和血清肌酸酐>133μmol/L(1.5mg/dL)
·3.肝功能代偿不全史或存在
·4.共存肝病的存在史，如乙型肝炎或丙型肝炎；HIV；原发性硬化性胆管炎、酒精性肝病、明确的自身免疫肝脏疾病或活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
监测血清ALP从基线至研究结束(EOS)的变化百分比(％)。基线值是预处理筛选和第0天评估的平均值。EOS值是治疗的第85天/ET或最后观察到的ALP值。
监测从基线至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和随访(第99天)的血清ALP水平的绝对变化。在第85天/ET，应用巴黎I、多伦多I、多伦多II、多伦多III、多伦多IV、梅奥II、和巴塞罗那疾病预后风险标准，计算符合PBC响应者标准定义的患者的百分比。从基线至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和随访(第99天)，针对血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、和缀合的(直接)胆红素值的绝对变化和百分比变化，测试各患者。效力结果示于下表20中。
表20：从基线的ALP变化百分比-ITT群体。
GGT和ALT和AST的减少。在OCA10mg和OCA50mg组中，在从第15天至第85天/ET的所有时间点处，相对于安慰剂，GGT水平减少了。在ITT群体中，在OCA10mg组中，平均(SD)GGT水平从在基线时的653(370)U/L减少至在第85天/ET的184(203)U/L，并且在OCA 50mg组中，从在基线时的455(418)U/L减少至在第85天/ET的202(300)U/L。安慰剂GGT水平在基线时是466(321)U/L并且在第85天/ET时是502(383)U/L。
在OCA 10mg和OCA 50mg组中，从基线至第85天/ET，相对于安慰剂，ALT水平减少了。在OCA 10mg组中，平均(SD)ALT水平从在基线时的86(44)U/L减少至在第85天/ET的54(41)U/L，并且在OCA 50mg组中，从在基线时的71(38)U/L类似减少至在第85天/ET的49(29)U/L。在安慰剂组中，从基线至第85天/ET，不存在ALT水平的变化。
在OCA 10mg和OCA 50mg组中，与67(33)U/L和66(29)U/L的基线水平相比，在第85天/ET时平均(SD)AST水平分别是54(40)U/L和56(28)U/L。在安慰剂组中，从基线至第85天/ET，不存在AST水平的变化。
在所有的治疗组(包括安慰剂)中观察到血清脂质的变化，但是在OCA治疗组中，HDL-C变化幅度更大。在OCA 10mg组中，平均HDL-C水平从在基线处的1.73(0.45)mmol/L减少至在治疗结束(ET)时的1.57(0.46)mmol/L。在OCA 50mg组中，平均(SD)HDL-C从在基线处的1.95(0.55)mmol/L减少至在ET时的1.86(0.56)mmol/L。在安慰剂组中，平均HDL-C从在基线处的1.84(0.52)mmol/L减少至在ET时的1.70(0.44)mmol/L。HDL-C下降的效果不如在OCA50mg治疗组中突出，可能是由于在治疗中早期(<1个月)发生的44％退出率。在第85天/ET，在安慰剂组中，与在OCA 10mg和OCA 50mg组中的+0.10(0.58)mmol/L和+0.23(0.52)mmol/L的平均变化相比，分别观察到了-0.08(0.43)mmol/L的LDL-C平均变化。
患有早期阶段PBC的患者证实了，用OCA 10mg和50mg单一疗法的ALP减少大于安慰剂(针对各OCA剂量而言平均约40％，对比安慰剂中的最小变化)。所报告的不良事件与药物已知安全性曲线一致，其中瘙痒和头痛是所报告的最频繁的不良事件。很少报告疲劳。
表21：在基线和第85天/ET的ALP水平(U/L)：ITT群体(N＝59)。
实例8
此实例描述了使用国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量、平行组进行的研究，以确定奥贝胆酸(OCA)与熊去氧胆酸(UDCA)相组合在患有原发性胆汁性肝硬化的受试者中的效力和安全性。
主要入选标准
·男性或女性年龄18-75岁，并且在筛选前持续至少6个月的UDCA稳定剂量
·筛选1.5x正常上限(ULN)和10x ULN之间的ALP水平
·证实或可能是PBC，如由呈现出具有以下3种诊断因素中的至少2种的受试者所证实：
o 在第0天前，持续至少6个月的ALP水平增加的历史
o 阳性抗线粒体抗体(AMA)滴度(在免疫荧光上>1:40滴度或通过酶联免疫吸附测定为M2阳性)或PBC特异性抗核抗体(抗核点和核缘阳性)
o 与PBC一致的肝活检
主要排除标准
·使用秋水仙碱、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、或全身皮质类固醇
·筛选缀合的(直接)胆红素>2x ULN；ALT或AST>5X ULN；
血清肌酸酐>1.5mg/dL(133μmol/L)
·肝功能代偿不全(例如，静脉曲张出血、脑病、或控制不良的腹水)史或存在
·其他共存肝病或人类免疫缺陷病毒(HIV)或其他病毒性肝炎感染史或存在
·临床显著的医疗病症、和影响药物ADME的胃肠道病症
测试从基线至研究结束(EOS)的血清ALP的变化百分比(％)，其中[EOS＝治疗的第85天或最后观察到的ALP值]
还观察了从基线至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和随访(第99天)的血清ALP水平的绝对变化和百分比变化。从基线至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和随访(第99天)，针对血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、和天冬氨酸转氨酶(AST)值的绝对变化和百分比变化来检查患者。从基线至第15天、第29天、第57天、第85天/ET和随访(第99天)，针对血清白蛋白和缀合的(直接)胆红素值的绝对变化和百分比变化来检查患者。进行从基线至第85天/ET的患者的增强的肝纤维化(ELF)评分和其组分、透明质酸、前胶原III的氨基端肽、和基质金属蛋白酶-1的组织抑制剂水平的变化。取从基线至第85天/ET的C-反应蛋白、非酯化脂肪酸、肿瘤坏死因子α、肿瘤坏死因子β、肿瘤生长因子β、胆汁酸、谷胱甘肽、免疫球蛋白M、和骨桥蛋白水平的绝对变化和百分比变化。
胆汁酸分析：从基线至第85天/ET，总胆汁酸和OCA血浆浓度、及其缀合物水平的绝对变化和百分比变化。
取从基线至第85天/ET的成纤维细胞生长因子-19(FGF-19)水平的绝对变化和百分比变化。
总之，165名受试者(100％)接受至少1个剂量的研究产品(ITT和安全性群体)并且136名受试者包括完成者群体。包括一百六十一名受试者(98％)，用于分析mITT群体，如通过从基线至EOS的ALP百分比变化所测量的；用于灵敏度分析主要终点的mITT群体包括163名受试者。应当注意，针对初步分析，将mITT群体定义为所有被随机分配的患者，所述患者接受至少一个剂量的研究药物，并且具有至少一个基线后ALP评估，所述评估在其最后剂量的研究药物后最多七天时进行。(参见图10)。用于灵敏度分析的mITT群体包括在最后研究产品使用后长达15天(不像针对主要终点的7天)所获得的ALP评估。除由于较高比例的停止使用OCA 50mg的完成者群体之外，受试者数量在所有分析群体中的所有组中是平衡的。
表22：在基线至第85天/ET的ALP(U/L)：ITT群体(N＝165)和完成者群体(N＝136)。
实例9
此实例描述了随机、双盲、安慰剂对照、平行组、12个月的试验，在患有PBC的患者中作为单一疗法评估OCA。所述研究使用随机、双盲、安慰剂对照、平行组，在患有PBC的患者中进行，所述患者：(1)使用熊去氧胆酸(UDCA)持续至少12个月(并且使用稳定剂量持续≥3个月)，或(2)不能耐受UDCA，并且在第0天前未接受UDCA持续≥3个月。
当符合所有资格标准(见下文)的情况下，参与者被分到四组之一，即，各具有两个子类别的两个因素(在括号中规定)：
·预治疗ALP≥3.0×ULN和/或天冬氨酸转氨酶(AST)≥2.0×ULN和/或TB≥ULN；(‘否’针对所有三个条件，‘是’对于三个条件中的至少一个)
·对UDCA的不耐受；(‘否’，因此，在以假设在整个研究中连续稳定使用UDCA开始的研究前，UDCA使用持续至少12个月，并且稳定剂量持续至少3个月；‘是’，因此，在以假设在整个研究中连续不使用UDCA开始的研究前，没有使用UDCA持续至少3个月)。
主要入选标准
·明确或可能的PBC诊断，如通过以下3种诊断因素中存在≥2种所证实的：
o 持续至少6个月的ALP水平升高的历史
o 阳性抗线粒体抗体(AMA)滴度或是否AMA阴性或为低滴度(<1:80)PBC特异性抗体(抗GP210和/或抗SP100和/或针对主要M2成分[PDC-E2，2-氧代-戊二酸脱氢酶复合物]的抗体)
o与PBC一致的肝活检
·以下限定的生化值中的至少1个：
o ALP≥1.67x ULN或
o 总胆红素>ULN但<2x ULN
·年龄≥18岁
·在第0天之前，服用UDCA持续至少12个月(稳定剂量≥3个月)，或者在第0天之前，不能耐受UDCA(无UDCA持续≥3个月)。
·避孕：女性患者必须是绝经后的，手术不育，或者如果是绝经前的，那么必须在实验过程中并且在EOT访问后持续30天使用≥1次有效的(≤1％失败率)避孕方法。
主要排除标准
·任何肝功能代偿不全
o 门静脉高压、肝硬化、和肝硬化/门静脉高压的并发症
o 肝移植史、目前置于肝脏移植名单上或当前末期肝病模型(MELD)评分≥15
o 具有并发症的肝硬化，所述并发症包括以下的历史或存在：自发性细菌性腹膜炎、肝细胞癌、胆红素>2x ULN
o 肝肾综合征(I或II型)或筛选血清肌酸酐>2mg/dL(178μmol/L)
·针对肝病(例如，丙型肝炎、活动性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病(ALD)、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、吉尔伯特氏综合征(Gilbert’sSyndrome))的竞争病因学
·在第0天的2个月内需要用胆汁酸螯合剂利福平治疗的严重瘙痒(强烈或广泛的并且干扰日常生活活动)或瘙痒
·服用违禁药物(如非诺贝特、布地奈德、皮质类固醇、丙戊酸盐、异烟肼等)；请参见方案评述中违禁药物清单。
·之前参加过OCA临床试验的患者不允许参加
·延长的QT间期，妊娠或哺乳。
·如果是女性：已知妊娠，或具有阳性尿妊娠测试(通过阳性血清妊娠测试确认)、或泌乳
·已知有人免疫缺损病毒感染史
·干扰药物吸收、分布、代谢、或排泄(包括在肠中的胆盐代谢)的任何其他疾病或病症的存在。排除患有炎症性肠病或已经经历过胃旁路手术的患者(胃束带术是可以接受的)。
·能够引起ALP的非肝增加的医疗病症(例如，佩吉特氏病)
本研究的一个目标是，相对于安慰剂，基于其对ALP和TB的作用，证实OCA的效力。其他目的包括评价安全性、组织学、胆汁酸、和生物标志物(即，不包括ALP和TB)参数。
测量ALP和TB复合反应标准；如果符合所有三个以下条件，那么患者指定为响应者：
·ALP的值<1.67×ULN
·从基线ALP减少≥15％
·TB的值<ULN
测量从基线ALP、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、AST、总胆红素、缀合的(直接)胆红素、白蛋白、凝血酶原时间和国际标准化比率(INR)在所有时间点处的绝对变化和百分比变化。测量在第12个月ALP从基线下降≥10％、≥15％、≥20％、和≥40％或≤ULN的患者的百分比。还测量实现以下生化响应标准的患者的百分比：
·ALP≤3x ULN和AST≤2x ULN和胆红素≤ULN((Corpechot 2008)；巴黎I)
·ALP≤1.5x ULN和AST≤1.5x ULN和胆红素≤ULN((Corpechot 2011)；巴黎II)
·ALP≤1.67x ULN和胆红素≤ULN((Momah 2012)，梅奥II)
·ALP≤1.76x ULN((Kumagi 2010b)，多伦多II)
·正常胆红素(值≤ULN)和/或正常白蛋白(值≥正常下限[LLN]；(Kuiper 2009)[鹿特丹标准])
对于增强的肝纤维化(ELF)和肝硬度(在所选择的部位)，从基线的绝对变化作为末期肝衰竭的评估。测量从基线关于如下各项的绝对变化和百分比变化：C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子-β(TGF-β)、成纤维细胞增长因子-19(FGF-19)水平、白介素-6(IL-6)、和CK-18。测量从基线关于PBC-40结构域的绝对变化和百分比变化。
测量从基线关于PBC自身抗体(IgA、IgG、IgM)和白介素(IL-12[p40]、IL-23)的绝对变化和百分比变化。
测量血浆OCA浓度，包括OCA(未缀合的)、缀合物(糖苷-OCA和牛磺-OCA)、和总OCA(未缀合的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的和)。
测量从基线的针对总胆汁酸、内源胆汁酸、和个体总的且未缀合的胆汁酸(UDCA、脱氧胆酸、胆酸和石胆酸)、糖苷-缀合物、和牛磺-缀合物的绝对变化；各个体胆汁酸与总胆汁酸的比例
胆汁酸螯合剂(BAS)相伴暴露。用于所有效力分析的主要分析集、连同部署与人口统计特征和基线特征的概要是‘意向治疗’(ITT)分析集。此分析集包括所有接受至少一个剂量的盲法研究药物的随机患者。当利用此分析集时，不论所接受的实际治疗，根据他们随机分配到的治疗组分析患者。应当注意除一名外全部随机患者接受了至少一个剂量的盲法研究药物。
出于灵敏度分析目的，使用‘完成者’分析集重复所有效力分析。此分析集由所有的参加直到双盲阶段的结束(即，直到第12个月的访问)的ITT患者组成。当利用此分析集时，不论所接受的实际治疗，根据他们随机分配到的治疗组分析患者。
出于另外的灵敏度分析目的，使用‘效力可评价’(EE)分析集再次重复所有效力分析。此分析集由‘完成者’患者组成，所述患者并不具有任何重大方案偏差，所述偏差将可能影响研究药物的效力。此研究集定义是在数据库锁之前以盲法方式最终确定的。
出于群体药动学(PK)分析目的，使用PK分析集，所述分析集由具有至少1个确认的空腹可分析的样品的并且没有潜在地影响暴露程度的任何重大方案偏差的所有患者组成。
为了控制整体的研究型(study-wise)I类错误率，逐步(step-down)/封闭的顺序检验程序是预定的，以调整用于仅关于主要研究终点对两个OCA剂量组个体与安慰剂的多重比较。以关于主要终点的10mg OCA与安慰剂比较开始，当且仅当发现10mg OCA与安慰剂的比较是统计学上显著的(即，小于0.05的p值)时，逐步仅能进行到OCA滴定与安慰剂的比较(关于主要终点)。如果10mg OCA与安慰剂的比较没有统计学显著性(即，大于或等于0.05的p值)，那么针对关于主要终点的OCA滴定与安慰剂的比较的假设测试将被视为是探索性的。
这种预定多重调整程序在范围方面是狭窄的，因为它只适于仅关于主要终点的个体OCA剂量与安慰剂的比较。因此，即使发现两个OCA剂量比较是统计学上显著的，任何其他假设测试仍将被视为本质上是探索性的。
使用针对以上描述的随机分层变量所调整的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验，用于预定分析。与CMH检验一道，还进行了Breslow-Day检验，以测试在不同随机层中治疗效果的均一性。
使用PK群体来总结OCA和胆汁酸浓度。在各治疗组中，使用配对t-检验比较从基线浓度的变化。通过治疗组提供OCA血浆浓度的描述统计和BAS相伴暴露的程度。使用相关性分析，进行BAS对OCA、总胆汁酸浓度、和ALP的作用的初始评估。
可从表23中看出，两个OCA治疗组都显示出当使用CMH检验单独地与安慰剂比较时，在第12个月实现响应的患者的比例/百分比的出众差异。相应的Breslow-Day检验结果显示出，治疗作用在不同随机层中是均一的。使用完成者和EE分析集重复这种分析，并且结论是一致的。如以上所描述的由FDA统计评论者实施的超更坏情况归责策略并没有影响研究结论。关于第12个月的ALP或TB，没有被指定为局外人的患者(即，通过具有大于三的学生化残值(studentized residual value))，并且对在校正的30个实验室值(如所呈现的)和原始的(即，未校正的)实验室值之间的研究结论没有影响。所有先前呈现的分析是使用作为所有第一剂量测量前的中值的基线值和单独地传统基线定义来重新进行(如以上所描述的两种方法)；用两者之中任一方法对研究结论都没有影响。考虑到如之前描述的预定的逐步/封闭的顺序检验程序，正式假设检验停止在这一点上。以下所报告的任何后续的推理统计应当被认为是探索性的。
表23：实现响应的患者的比例
可从表24种观察到，相对于安慰剂，两个OCA治疗组减少了ALP。应当注意到，关于从基线12的基线绝对变化和从基线的百分比变化的连续描述性统计只能使用在那些时间点的可用数据(即，没有输入丢失的数据)。分类描述性统计(即，频率和相应比例)使用更坏情况(即，无响应)归责策略。
与1名(1％)安慰剂患者相比，来自OCA滴定和OCA 10mg组的患者分别实现了从基线ALP减少≥40％。标准化ALP值(即，女性118U/L和男性124U/L)的患者数量如下：来自OCA滴定组的1名(1％)患者，来自OCA10mg组的5名(7％)患者，以及零个安慰剂治疗的患者。
可见，在前三个月过程中，ALP浓度水平在两个OCA治疗组中是降低的；这些降低的水平在长期安全性和效力(LTSE)期间仍然是稳定的，标志着响应的耐久性。
表24：总胆红素(TB)概述
在完成治疗期后，在LTSE期间，216名ITT患者(64名使用10mg OCA，63名使用OCA滴定，以及66名安慰剂患者)中的193名继续非盲OCA治疗(注释：所有安慰剂患者转换为OCA5mg，并且然后所有患者转换为OCA 10mg)。图11呈现了随着时间的ALP浓度，由最初随机治疗组来组织。
从以上表可见，两个OCA治疗组中的从基线TB的减少大于安慰剂组。应当注意到，关于基线、从基线的绝对变化和从基线值的百分比变化的连续描述性统计只能使用在那些时间点的可用数据(即，没有输入丢失的数据)。分类描述性统计(即，频率和相应比例)使用更坏情况归责策略。图12说明了针对继续非盲OCA治疗的193名ITT患者，在LTSE期间由最初随机治疗组来组织的随着时间的TB浓度。
剂量滴定：来自OCA滴定组的70名ITT患者中的总共69名完成第6个月。这些中的36名(52％)保持在5mg持续治疗期间；并且33名(48％)在第6个月不符合主要复合终点，但是因为他们耐受研究产品，被滴定至10mg。十三名(39％)增加滴定的患者符合复合终点，表明在对5mg剂量物不响应的那些患者中，可以用从5mg至10mg的OCA滴定获得益处。
因为对于一些患者，可以用OCA 5mg实现响应，如果需要并且如果耐受的话，开始用OCA 5mg治疗并且随后滴定至10mg显现是合理的给药策略。对于用OCA 5mg的6个月治疗中没有实现最优响应的患者，可以通过滴定至OCA 10mg获得另外的益处。
胆汁酸螯合剂(BAS)暴露对疗效的作用。针对接受BAS的患者，与没有接受BAS的那些患者相比，OCA5mg和10mg谷浓度略微较低。减少的谷浓度导致接受OCA5mg的患者中在效力方面适度的减弱(尽管指示与OCA相隔至少4小时来给予BS)，而在接受OCA10mg的患者中并没有显现出影响效力。
相对于基线处年龄、诊断时年龄、和自诊断起的年数，来评估ALP和总胆红素。OCA的作用始终如一，与诊断时的年龄、PBC的持续时间、或自诊断起的年数无关。一般，亚组与在整体ITT群体中所观察到的作用一致。与安慰剂受试者相比，在OCA治疗的受试者中观察到了更大的改进。
可从表25中看出，两个OCA治疗组都显示出当单独与安慰剂比较时，实现响应的患者的比例/百分比的差异。使用完成者和EE分析集重复这种分析，并且结论是一致的。如以上所描述的由FDA统计评论者实施的超更坏情况归责策略并没有影响结果。所有先前呈现的分析是使用作为所有第一剂量测量前的中值的基线值和单独地传统基线定义来重新进行(如以上所描述的两种方法)；用两者之中任一方法对结果都没有影响。
表25：实现响应的患者的比例
在一组患有早期PBC、登记的具有对UDCA的不完全生化响应的患者中，相对于安慰剂，针对减少ALP至<1.67x ULN和15％的预定终点，用OCA(10mg)治疗导致碱性磷酸酶从基线处统计学上显著的改进。与安慰剂相比，实现响应的患者的百分比在统计学上显著不同[在OCA 10mg组中73分之34(46.6％)，在滴定组中70分之32(45.7％)和在安慰剂组中73分之7(9.6％)]。OCA对实现ALP减少的作用与诊断时的年龄、PBC的持续时间、和基线ALP无关。
二级分析显示出，与1名(1％)安慰剂患者相比，来自OCA滴定和OCA10mg组的患者实现了从基线ALP减少≥40％。标准化ALP值(即，女性118U/L和男性124U/L)的患者数量如下：来自OCA滴定组的1名(1％)患者，来自OCA 10mg组的5名(7％)患者，以及零个安慰剂治疗的患者。
实例10
此实例描述了奥贝胆酸(OCA-包括在此描述的奥贝胆酸组合物)的临床药理学和给药。在当稳定给药UDCA持续足够时间未能实现碱性磷酸酶的充分降低的或对UDCA不耐受的患者中，OCA起始剂量是每天一次口服5mg。OCA可以提供为如在此描述的配制品中包含奥贝胆酸的口服片剂。
如果在3个月的每天一次OCA 5mg后还未能实现碱性磷酸酶充分降低，并且患者耐受药物，那么OCA的剂量可以增加至每天一次10mg。
针对由于瘙痒而出现不耐受的患者，考虑以下修改之一：
·减少剂量至：
o 每隔一天5mg，针对不耐受每天一次5mg的患者或
o 每天一次5mg，针对不耐受每天一次10mg的患者
·可替代的给药方案，如每隔一天、每三天、或每七天给药。
·中断给药长达2周，随后以减少的剂量或可替代的给药方案重新开始。
·肝功能代偿不全。
·添加抗组胺药或胆汁酸螯合剂。
OCA可以与或不与食物一起服用。食物对10mg OCA的PK不具有临床相关作用。
在OCA前至少4小时或之后4小时(或以尽可能大的间隔)服用胆汁酸结合型树脂。胆汁酸结合型树脂(如消胆胺、考来替泊、或考来维仑)影响胆汁酸吸收并且可以减少OCA的吸收、全身性暴露、和效力。
认为当OCA用于具有血清肌酐清除率>50mL/min/1.73m2的患者时，不需要剂量调整。关于重度损伤如何影响对OCA及其缀合物的全身性暴露，不存在可用数据。
在患有肝损伤的患者中，可能需要剂量调整。在患有轻度肝损伤(Child-Pugh A级)的患者中，可能不需要剂量调整。在一些实例中，针对患有中度或重度肝损伤的患者(Child-Pugh B或C级)，起始剂量是每周一次5mg。如果在3个月的每周一次OCA 5mg后，没有实现碱性磷酸酶充分降低，并且患者耐受药物，那么取决于响应和耐受性，OCA剂量应当增加至每周两次5mg，并且然后至每天5mg。
奥贝胆酸被吸收，其中血浆浓度峰(Cmax)发生在约2小时的中值时间(tmax)。与食物共同给予并没有改变奥贝胆酸吸收的程度。在多剂量给予每天一次5、10、和25mg持续14天后，奥贝胆酸的全身性暴露成比例地增加剂量。对糖苷-奥贝胆酸和牛磺-奥贝胆酸、和总奥贝胆酸的暴露随剂量成比例地增加的更多。
在多次口服给药每天一次OCA 10mg后，OCA的血浆浓度峰(Cmax)出现在约1.5小时的中值时间(Tmax)。针对糖苷-OCA和牛磺-OCA的中值Tmax是10小时。
分布。奥贝胆酸及其缀合物的人血浆蛋白质结合大于99％。OCA分布容量是613L。已经确定了糖苷-和牛磺-奥贝胆酸的分布容量。
清除和代谢。奥贝胆酸与肝脏中的甘氨酸或牛磺酸缀合并且分泌到胆汁中。这些奥贝胆酸的甘氨酸和牛磺酸缀合物在小肠中吸收，导致肝肠循环。所述缀合物可以通过肠道菌群在回肠和结肠中解缀合，导致转化为奥贝胆酸，奥贝胆酸可以再吸收或排泄到粪便中(清除的主要途径)。
在每天给予奥贝胆酸后，存在奥贝胆酸的甘氨酸和牛磺酸缀合物的积累，所述缀合物具有类似于母体药物(奥贝胆酸)的体外药理学活性。在每天给予后，奥贝胆酸的甘氨酸和牛磺酸缀合物的代谢产物与亲本比例分别为13.8和12.3。形成了另外的第三种奥贝胆酸代谢产物3-葡糖苷酸，但是其被认为具有最低的药理学活性。
排泄。在给予放射性标记的奥贝胆酸后，大于85％被排泄到粪便中。尿排泄小于3％。
图13中显示出提出的人类代谢途径。
在口服给予25mg[14C]-OCA后，约87％的剂量通过胆汁分泌被排泄到粪便中。小于3％的剂量被排泄到尿中，并且没有检测到OCA。
OCA的有效半衰期是约24小时。
基于群体-PK分析，性别、年龄、和种族对OCA的药代动力学没有影响。群体PK分析数据集由301名女性和505名男性受试者组成，年龄范围从18至71岁，并且具有10名亚洲人、233名黑人、554名白人和9名其他受试者。
体外研究：奥贝胆酸不是CYP2C8的抑制剂，并且不能引起CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6、MRP2、MRP3、MRP4、MATE1、和OATP2B1表达的显著变化。奥贝胆酸显示出对这些代谢酶和转运蛋白没有作用或作用微弱。
每天一次20mg奥美拉唑与每天一次10mg奥贝胆酸的相伴给予导致奥贝胆酸暴露的少于1.2倍的增加。
相对于安慰剂，用奥贝胆酸10mg或奥贝胆酸滴定(5mg至10mg)治疗导致在所有研究时间点处实现主要复合终点的患者数量的临床上有意义的和统计学上显著的增加(p<0.0001)(参见表26)。响应早在2周时发生，并且是剂量无关的(在6个月时，与奥贝胆酸10mg相比，奥贝胆酸5mg，p＝0.04)。
表26：实现响应的患者的百分比A
NA＝不适用
A实现ALP小于1.67x ULN和总胆红素小于或等于ULN以及ALP减少15％或更大的受试者百分比。缺失值被认为是无响应。
B大部分患者接受了与UDCA组合的治疗，并且少量不能耐受UDCA的患者接受作为单一疗法的奥贝胆酸。
C随机分配到奥贝胆酸滴定中的受试者接受奥贝胆酸5mg持续最初6个月时间。在第6个月时，将并没有实现复合终点并且没有耐受性问题迹象的患者从5mg至10mg滴定持续双盲阶段的后6个月。
D使用CMH全面相关检验获得比较奥贝胆酸与安慰剂的p值，所述检验通过双盲基线UDCA使用(是/否)和双盲基线总胆红素(小于或等于ULN/大于ULN)分层。
在一个实例中，与使用安慰剂的29％的患者相比，使用滴定和10mg奥贝胆酸的77％的患者在第12个月时实现了至少15％的减少(参见图14A、图14B、图14C)。此外，与用滴定奥贝胆酸的5％的患者和用10mg奥贝胆酸的2％的患者相比，用安慰剂治疗的36％的患者经历了与疾病恶化相关的ALP增加。
相对于安慰剂(p<0.0001)，用奥贝胆酸治疗早在2周以及在此后的所有时间点处也导致ALP水平的临床上有意义的和统计学上显著的改进(参见图15A，图15B)。在双盲、12个月期间，胆红素水平在安慰剂患者中增加，并且在服用奥贝胆酸的患者中保持稳定。
随机分配到奥贝胆酸滴定组中的患者接受奥贝胆酸5mg持续最初6个月时间。在第6个月时，将并还没有符合复合终点标准并且没有耐受性问题迹象的患者从奥贝胆酸5mg至奥贝胆酸10mg滴定持续双盲阶段的后6个月。SE＝标准误差。
包括5mg QD起始剂量，随后在3个月时增加滴定至10mg QD的以上给药方案是基于整个群体的响应和耐受性。基于瘙痒发病率的剂量依赖性增加和随着时间以较低起始剂量的更好的耐受性曲线，5mg QD(每天一次)是针对一般群体有效的起始剂量。
从5mg到10mg QD的剂量增加导致从第6个月至第12个月的另外的响应者。在连续的给药5mg QD的情况下，还存在19％患者是响应者(根据主要复合终点标准)(来自使用5mgQD给药的患者中)，但是可能由于疾病的进展变成非响应者。这些患者还从增加滴定至10mgQD中受益。
在用10mg的单剂量的专门肝损伤研究中，当与正常健康志愿者相比时，向总OCA的全身性暴露(AUC0-9天)在患有轻度、中度、和重度肝损伤受试者中分别是1.1、4.2、和17.3倍。图16中显示了本研究中平均总OCA浓度-时间曲线，并且在表27中量化了正常健康志愿者和患有各种肝损伤的受试者的血浆中总OCA的平均PK参数(Cmax和AUCt)。
表27：血浆总OCA的平均(SD)PK参数。
OCA和牛磺-OCA的未结合游离片段百分比(％Fu)的变化与肝损伤增加程度没有明显关系。糖苷-OCA的平均％Fu在患有重度肝损伤的患者中增加。
实例11
奥贝胆酸(OCA)是一种法尼醇X受体(FXR)激动剂并且如所示(尤其)可用于治疗原发性胆汁性胆管炎/肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、和其他肝病。OCA是鹅去氧胆酸(CDCA)的6α-乙基衍生物。患有肝硬化的患者具有高于健康受试者中的那些的全身胆汁酸暴露(x18)，而肝胆汁酸暴露仅高出约2x。因此，全身性OCA暴露可能无法反映肝脏或肠(作用的主要部位)中的OCA浓度。
在健康受试者和患有各种程度肝损伤的肝硬化患者中，测量OCA及其缀合物的血浆水平。开发OCA的生理学药代动力学模型，来定量描述在患有和不患有肝损伤的患者中OCA的吸收、分布、代谢、和排泄。所述模型是基于CDCA的公布的多室PK模型，并且由全身、肝胆和肠道系统组成。使用所述模型模拟由肝硬化造成的病理生理异常，所述肝硬化包括降低的肝摄取、门体分流、降低的肝体积、和氨基酸缀合差异。
相对于健康受试者，在患有轻度(x1.4)、中度(x8)、和重度(x13)肝损伤的受试者中，在单次10mg剂量后，在预测的和观察的全身性OCA暴露之间存在良好的一致性。相对于健康参与者，针对患有轻度、中度、和重度肝损伤的受试者，肝暴露预测的增加仅增加1.1、1.5、和1.7倍。OCA的肝暴露(药理活性的主要部位)在患有肝硬化的患者中略有增加(约2倍)。
胆汁酸是法尼醇X受体(FXR)的天然内源性配体，法尼醇X受体是在肝脏和肠中具有高表达水平的细胞核受体。细胞核受体构成了配体活化转录因子家族，其可以激活或抑制靶基因，所述靶基因包括涉及胆汁酸体内平衡的那些。FXR活化似乎导致通过CYP7A1抑制减少胆汁酸合成、减少缀合的胆汁酸摄取、以及通过诱导转运蛋白增加从肝细胞的排泄。奥贝胆酸(OCA，6-乙基鹅去氧胆酸)是一种FXR激动剂。OCA是修饰的鹅去氧胆酸(CDCA)，FXR的最有效的内源性激动剂，并且通过在6碳位置添加乙基来区别于CDCA。与CDCA相比，向CDCA添加乙基以赋予高大约100倍的效力。
PBC是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，特征在于肝内胆管的T细胞介导的破坏、降低的胆汁分泌、肝脏中的胆汁酸潴留、炎症、纤维化、肝硬化、和肝衰竭，随后肝移植或死亡。NASH是一种慢性肝病，通常与2型糖尿病或代谢性综合征有关，由肝性脂肪变性、炎症、和具有最终不同程度的纤维化和可能的肝硬化的细胞学膨胀定义，这些导致肝移植、肝细胞癌或死亡。一般，对肝脏的慢性损伤可能导致肝中再生性结节和纤维带的形成，其在纤维化扩展进程后形成。肝硬化造成血窦和肝细胞之间的界面，来填充纤维化组织，导致对引起门静脉高压及其相关并发症的肝血流阻力增加。之前的报道已经显示出，患有肝硬化的患者具有明显高出健康受试者中的那些的全身性胆汁酸暴露(高出18倍)，然而肝胆汁酸暴露仅高出2倍。
存在与内源性胆汁酸和OCA的药代动力学相关的肝损伤的4种主要机制：降低肝脏摄取(部分由血窦的窦壁毛细血管化造成)、门体分流(肝和肝外二者)、降低的功能性肝体积、和增加的牛磺酸缀合。轻度肝病可与胆汁酸的肝摄取的很少变化或无变化相关，但是重度肝硬化和/或黄疸引起了类似地影响所有胆汁酸的提取比例的大幅降低。健康对照受试者具有至少70％的胆汁酸的肝脏摄取。相比之下，在硬化的患者中的值在很宽的值范围内减少，并且一些少于10％。
门体分流似乎继门静脉高压发展后发生。在持续的肝损伤的情况下，生成的纤维发生和结节性再生的发生、肝内阻力增加。当加上向肝脏增加的内脏血流量(其由于肝硬化患者中内脏血管扩张而发生)时，门静脉压可升高并且血液通过侧副管远离肝脏分流出去。门体分流可通过新形成的静脉的血液分流或通过在现有门脉和肝静脉之间形成的吻合(“分流道”)来发生，并且与较高的全身性胆汁酸浓度有关。相对于正常对照，针对Child-Pugh评分-A、-B、和-C，门脉血流分别是91％、64％、和55％。响应于对肝脏的减少的门脉血流，针对Child Pugh-A、-B、和-C，相对于正常对照，肝动脉血流增加41％、63％、和92％。这种响应于门脉血流减少的动脉血流增加被称为肝动脉缓冲响应，并且不论是否门体分流都允许至肝脏的相对恒定血流。基于元分析，相对于对照受试者，在对应地具有Child-Pugh评分–A、-B、和–C的受试者中硬化受试者的SimCYP库使用的功能性肝脏大小减少89％、71％、和61％(SimCYP模拟器版本11；Simcyp有限公司，英国谢菲尔德)。
胆汁酸在肝脏中代谢，主要通过与氨基酸甘氨酸或牛磺酸缀合(N-酰基酰胺化)。在健康人中，甘氨酸与牛磺酸胆汁酸缀合的正常成人比例(“G/T比例”)为3:1，并且范围是1:1至5:1。牛磺酸的膳食摄取增加了与牛磺酸缀合的胆汁酸的比例。相反，甘氨酸的口服摄取并没有改变G/T比例。在健康和疾病状态下的G/T比例似乎受控于肝脏，而不是肠控制(通过优先由细菌解缀合甘氨酸缀合的胆汁酸或优先将缀合物吸收到肠上皮细胞中)。已经在文献中报道G/T比例在患有肝硬化的患者中降低。
存在生理学药代动力学模型描述了CDCA的代谢和肝肠循环。所述CDCA模型包括基于解剖学和生理学考虑因素的9个空间(体循环、门脉循环、血窦循环、肝脏、胆管、胆囊、十二指肠-空肠、回肠、和结肠)，并且各空间具有CDCA、甘氨酸-缀合的CDCA(糖苷-CDCA)、或牛磺酸-缀合的CDCA(牛磺-CDCA)的区室。所述模型包括描述以下各项的转换系数：流体流、化学体的生物转化、和跨膜运输。
不受任何具体理论束缚，由于CDCA的相似结构，当与CDCA相比时，OCA被认为具有可比较的药代动力学性质。此实例描述了定量描述OCA吸收、分布、代谢、和排泄的生理学PK模型的开发。此外，使用所述模型定义肝损伤的作用，相对于具有正常肝功能的健康受试者，来预测在患有各种程度肝损伤的受试者中对OCA的全身性和肝暴露。所述模型是基于在健康志愿者中的3个研究和在患有各种程度肝损伤的患者中的2个研究来开发的(N＝399)。
在各研究中的所有参与者都超过了18岁，并且提供了愿意参与的知情同意书。根据赫尔辛基宣言(首尔2008年修订)进行所述研究，并且坚持优良临床规范的准则并由所有相关伦理委员会批准。
使用在健康受试者(n＝160)中得到的数据来开发所述模型，并且然后使用来自以上实例的数据调整用于肝损伤(n＝32)。在开发后，将所述模型用源自健康受试者和肝硬化患者的数据进行校正。
用于模型开发的数据包括受试者鉴定剂、给药和样品收集时间、血浆药物浓度(OCA、糖苷-OCA、牛磺-OCA)、剂量量、疾病状况(例如，Child-Pugh评分)、和膳食消耗信息。在住院观察期间，研究参与者在规定时间接受了标准化的饮食。假设在开始进食后，胆囊收缩持续90分钟。低于定量限(BLQ)的药物浓度归算到定量下限(LLOQ)的一半。将与在第一次给药前所抽取的样品相关的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的观察到的和BLQ浓度排除在分析之外。因为相对于OCA对FXR，糖苷-和牛磺-缀合物是几乎等效的，所以将总OCA浓度计算为OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的总和。
使用高效液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)，从人类血浆样品中测量OCA(420.6g/mol)、糖苷-OCA(477.7g/mol)、和牛磺-OCA(527.8g/mol)的浓度(Shimadzu 10AVP HPLC系统，日本东京；AB MDX Sciex API-4000 LC-MS/MS系统，马萨诸塞州弗雷明汉)。针对OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的LLOQ分别是0.594nM、0.523nM、和0.474nM。
针对CDCA开发的PK模型使用了27个区室，所述区室由具有解剖学和生理学考虑因素的9个空间组成，每个空间需要三个容纳CDCA、糖苷-CDCA、和牛磺-CDCA的区室。将每个空间分成3个区室是必要的，因为当流速(例如，血流)与化学结构无关时，生物转化速率(例如，缀合和解缀合)和运输速率(例如，肝摄取)基于化学结构是不同的。在模型中使用的生理区室体积和转移速率的值获得自文献中。为了构建OCA的PK模型，结构上修饰CDCA的生理学PK模型，来准确反映人体生理学和OCA的相互作用。
对基础CDCA模型做出的多个结构修饰，是为了使其适应与OCA一起使用。为了简化，单一空间用来代表肠道(小肠和大肠)。由于OCA是一种外来的分子，因此假设没有内源合成，并且包括具有一阶转移系数(Ka)的吸收区室来表示口服OCA剂量的给予和吸收动力学。基于OCA的6-乙基的位阻，在所述模型中不包括细菌7-α脱羟基生物转化活性(即，CDCA到石胆酸)。将所述模型中的区室体积固定为来自基础CDCA模型的生理数值。除从胆管到胆囊的流以及从胆管到肠道的流之外，OCA模型使用来自CDCA的原始生理学PK模型的血液、胆汁和胃肠传输的生理学流值。来自基础模型的生理数值导致预测差，并且可由于肠道系统简化成统一肠道区室而不适用。通过将所述模型拟合至OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的血浆浓度时间曲线，来估算模型中的生物转化和运输速率，取决于化学实体结构。
PK模型首先是使用来自具有健康肝功能的健康志愿者的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA血浆浓度时间曲线来开发的。然后关于健康生理学的模型参数估值保持不变，同时使用来自患有肝损伤(Child-Pugh评分A、B、和C)的患者的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA血浆浓度时间曲线来进一步开发。在此过程中，仅估算对肝损伤具有特异性的参数。
在OCA PK模型中掺入四种肝损伤机制，并且包括(1)肝摄取的减少、(2)门体分流、(3)降低的功能性体积、和(4)与牛磺酸的优选缀合。以允许在患有轻度、中度、和重度肝损伤的受试者中的参数估计方式，将这些参数并入所述模型中，来相对于健康志愿者中估算的参数值渐进地偏离。门体分流和减少的功能性肝体积机制的这些偏离使用来自肝硬化受试者的Simcyp库的生理数值(SimCYP模拟器版本11；Simcyp有限公司，英国谢菲尔德)。基于来自患有肝损伤的受试者的血浆药物浓度时间曲线的拟合，来评估减少的肝摄取和OCA缀合机制变化的偏离。表28列出了与四种肝损伤机制相关的模型参数和编码修改。
表28：与肝损伤机制相关的模型参数和编码修改。
对于门体分流机制，门脉到血窦流的系数因肝损伤恶化而逐渐减小，并且由相等幅值的来自门脉到体循环的流量渐增来匹配。后者的流量并不发生在健康个体中。为了补偿到肝脏的血流减少，从体循环到血窦的肝动脉流的系数随肝损伤恶化而逐渐增加(即，肝动脉缓冲响应)。
允许相对于健康受试者中的系数，针对轻度、中度、和重度肝损伤而言，牛磺酸与OCA缀合的生物转化系数有所变化，同时与甘氨酸缀合的系数固定为健康个体的值。
OCA生理学PK模型使用群体PK方法，并且由在血浆药物浓度和时间之间的关系连同受试者和残余可变性之间的分量的描述组成。对受试者之间的可变性(BSV)建模，假设对数正态分布如下：
θin＝θTVnexp(ηin)
(η1…ηm)～MVN(0，Ω)
其中θTVn是第n个PK参数(例如，清除率)的群体典型值并且ηin(ETA)是关于受试者i的第n个参数的随机BSV，其共同遵循了平均值为零并且方差为Ω的多变量正态分布(MVN)。BSV模型假设PK参数是对数正态分布的。由于高水平的模型复杂性，关于Ka和从胆囊到肠道的流速，仅合并了BSV，分析所显示的两个参数对血浆浓度时间曲线具有实质性的影响。假设残余可变性具有加性和比例分量：
其中yij和代表第i个受试者的第j个所观察到的和预测的血浆药物浓度，并且ε是随机残余可变性。各ε是正态分布的，并且平均值为零并且方差为σ2。针对OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA估算不同残余可变性分量。
通过来自各种诊断图的反馈来指导模型开发，所述诊断图包括：观察到的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA对比群体预测(PRED)或个体预测(IPRED)(采用统一线和趋势线)，OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的条件加权残值(CWRES)对比PRED或时间，和预测矫正可视化预测检验(pcVPC；200次迭代)。
基于在1期肝损伤研究中的受试者，使用OCA生理学PK模型，进行200次重复模拟。使用给药和膳食消耗史来模拟OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的丰富的0至216小时浓度-时间曲线。针对每个观测，通过求和OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的基于摩尔的浓度来计算总OCA。使来自体循环和肝的总OCA浓度经受非隔室分析，来计算Cmax和AUC(0-216h)。
使用NLMETM软件版本1.3(Certara公司，新泽西州普林斯顿)以用于生理学群体PK分析和用Lindstrom-Bates一阶条件估算(FOCE-LB)进行的模拟。使用R软件版本3.1(R基金(The R Foundation))和SAS版本9.4(SAS研究所公司(SAS Institute Inc.)，北卡罗来纳州卡里)来创建分析数据集、可视化、和探索性分析。使用GraphPad Prism软件版本6.07(Graphpad软件公司(Graphpad Software Inc.)，加利福尼亚州拉霍亚)以用于一些图形分析的生成。
在交叉设计中，最初使用来自给予10mg OCA的160名健康志愿者的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的8248个血浆样品浓度，开发OCA生理学PK模型。每名受试者都贡献了来自两个研究期的PK样品。健康志愿者群具有正常的肝功能，主要是男性(59％)，平均(SD)年龄是37.0(9.8)岁，并且平均(SD)体重是76.4(11.8)kg。志愿者65.6％是白人，32.5％是黑人，0.6％是亚洲人，并且1.3％是其他。针对OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA，具有推算浓度的BLQ样品的百分比分别是38.2％、9.4％、和24.4％。
健康PK模型包含总计22个参数：7个流动参数、4个生物转化参数、和11个运输参数(表29)。这些中的许多被预期具有针对外源OCA的值(例如，肝摄取)或者在基础模型中并不存在(例如，Ka或Kout)并且因此需要估算。除胆管到胆囊和从胆管到肠道之外，大部分的流动参数被固定为来自文献的生理数值。充分估算所有结构参数(表29)(≤5.5％CV)。从胆管到胆囊的流的BSV是78.1％(19.3％CV)，并且OCA的口服吸收的BSV是195％(2.21％CV)。残余可变性的加性部分≤1nM(15％-50％CV)，并且针对OCA及其缀合物，比例部分范围是从72％至88％(30％-70％CV)。在图25A、图25B、图25C、和图25D中显示的pcVPC结果和图18和图19中显示的拟合曲线的优度指示出可接受的模型性能。
表29：在正常肝功能中的模型参数
针对与肝损伤相关的生理学变化的PK模型的开发使用了来自32名受试者的OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA的928个血浆样品浓度-各自具有轻度、中度、重度肝损伤和正常肝功能的8名受试者。向受试者给予单次10mg剂量的OCA。研究受试者主要是男性(72％)，具有55.0(5.6)岁的平均(SD)年龄，并且平均(SD)体重为81.7(16.9)kg。参与者90.6％是白人，3.1％是黑人，3.1％是亚洲人，并且3.1％是其他。平均Child-Pugh评分是8.0(2.0)(Child-Pugh评分：A级/轻度5-6分，B级/中度7-9分，C级/重度10-15分)。针对OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA，具有推算浓度的BLQ样品的百分比分别是16.8％、5.4％、和9.6％。
在开发肝损伤模型过程中，将来自健康PK模型的22个PK参数保持固定。将门体分流和减少的功能性肝体积参数固定至来自文献的生理数值，同时估算与减少的肝摄取和OCA缀合变化相关的参数。表30中呈现了获得自肝损伤PK模型的肝摄取和牛磺酸缀合的参数估值。除了在中度肝损伤中OCA及其缀合物的肝摄取变化(44％CV)和针对重度肝损伤的OCA缀合的变化(109％CV)以外，充分估算结构参数(<25％CV)。从胆管到胆囊的流的BSV是168％(299％CV)，并且OCA的口服吸收的BSV是246％(9.87％CV)。残余可变性的加性部分≤1nM(>75％CV)，并且针对OCA及其缀合物，比例部分范围是从112％至123％(>75％CV)。可变性的幅度与经历广泛的肝肠循环的胆汁酸类似物一致。在图2中显示的pcVPC结果和拟合曲线的优度指示出可接受的模型性能。
表30.受损肝功能中的修改的模型参数
在具有正常(单剂量的10mg和多次给药至5mg、10mg、或25mg剂量的稳态)和肝受损(肝硬化和门静脉高压)的受试者中，验证了针对正常和受损肝功能两者所开发的最终OCA生理学PK模型。图27A至图27C和图28A至图28C显示出基于pcVPC评估模型用以准确预测在这些变化条件下的血浆总OCA浓度时间曲线的能力。模型良好地预测了针对具有正常肝功能的受试者(图20，图21)和针对患有中度或重度肝损伤的患者(图22)的曲线。针对轻度肝损伤，所述模型倾向于低估总OCA浓度。
在单次10mg剂量后，将在体循环(血浆)和肝脏中总OCA的模拟与从图23中的肝损伤临床研究中所观察到的总OCA血浆浓度相比较。在216小时采样期间，将总OCA暴露总结为Cmax或AUC。针对两个暴露测量值，并在所有水平的肝功能中，似乎存在在临床试验中所观察到的暴露和由PK模型所预测的暴露之间的一致性。在表31中的模拟数据揭示了，相对于具有正常肝功能的受试者，在患有轻度、中度、和重度肝损伤的受试者中总OCA的全身性AUC增加了1.4、8.0、和13倍。然而，在肝脏中，相对于具有正常肝功能的受试者，在患有轻度、中度、和重度肝损伤的受试者中总OCA的预测的AUC仅增加了1.1、1.5、和1.7倍。
表31：在患有轻度、中度、和重度肝损伤的患者中总OCA的全身性AUC。
这种OCA生理学PK模型(衍生自先前的胆汁酸模型)提供了药物的吸收、分布、代谢、和排泄的有价值的见解。口服给予的OCA从肠中被吸收，在肝细胞中与甘氨酸和牛磺酸缀合，并且缀合的OCA进行肝肠循环。缀合还导致了大部分的OCA缀合物在近端小肠中的不良吸收，并且到达回肠末端，在此处胆汁酸是有活性地保留的。因此，在肝细胞和远端小肠中，OCA的主要药效动力学活性是通过其牛磺酸和甘氨酸酰胺化物来介导的。
PK模型使用了给药区室和一阶速率常数(Ka)来代表OCA通过进入肠道的口服摄取的累积过程。针对此过程的总体均值半衰期为0.13小时，但是关于Ka的高BSV指示出吸收过程在受试者之间差异很大。一旦在肠道中，所述模型估算OCA肠道吸收程度处于大约56％。此值可能是由于小肠和大肠的各区段合并到单肠道区室中而造成的低估，其中OCA从相同的区室被吸收并排泄。糖苷-OCA和牛磺-OCA的肠道吸收程度分别是95％和99％。使用PK模型针对健康受试者的模拟显示出，在稳态下，将约90％的总OCA质量分配到肠道和胆囊中。约8％的总OCA质量剩余在肝脏中，同时约1％可以在体循环的血浆中发现。相比之下，模拟的OCA质量在患有Child-Pugh C肝损伤的患者中的体循环中增加至约10％，其中所述患者的肝脏分布大约等于健康受试者(约10％)。在患有Child-Pugh C肝损伤的患者中，模拟的肠道和胆囊分布为79％。总OCA的低全身性水平部分地解释了血浆中观察到的高可变性。
针对OCA、糖苷-OCA、和牛磺-OCA，PK模型估算健康受试者中的肝摄取分别处于79％、73％、和78％，与针对CDCA所报道的肝摄取值一致。一旦在肝中，以4.6:1的比例将OCA缀合至甘氨酸和牛磺酸，与内源胆汁酸的正常范围一致。来自PK模型的模拟显示出OCA的半衰期大约为4天，指示出到达稳态的时间或约2周的治疗后清除期。估算的OCA半衰期与在文献中所报道的CDCA的半衰期值一致。
使用PK模型的模拟预测了与肝损伤的严重程度变化相关的全身性和肝OCA浓度的变化。模型模拟预测了，针对轻度、中度、和重度肝损伤，相对于具有正常肝功能的受试者，在血浆中的总OCA浓度增加1.4、8.0、和13倍，同时在肝脏中的总OCA浓度分别增加1.1、1.5、和1.7倍。血浆OCA浓度的预测变化类似于在患有酒精性肝硬化的受试者中所观察到的总内源性胆汁酸的浓度。针对轻度、中度、和重度肝损伤，相对于正常肝功能，在血浆中所测量的总内源胆汁酸浓度分别增加1.6、6.4、和13倍。之前，由Fischer等人，从晚期肝病患者的肝脏测量了可溶的和组织结合的肝胆汁酸，并且与从健康肝脏(切除肿瘤，但功能和组织学正常)进行的测量进行比较。显示出，在肝移植之前，在患有晚期肝病的患者的血清中的内源胆汁酸水平比健康受试者中的那些高18倍；然而，在来自患有晚期肝病的患者的肝中，胆汁酸水平仅相对于健康肝脏高大约2倍。所观察到的内源胆汁酸的肝脏暴露的2倍增加与患有重度肝损伤(1.7倍；Child-Pugh C)的受试者中的总OCA暴露的预测增加具有良好的一致性。这些结果表明OCA的PK特征与内源胆汁酸非常一致。
在患有轻度肝损伤的患者中，外部验证中所观察到的和预测的值之间有一些差异。Child-Pugh评分是基于总胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间、腹水、和肝性脑病。虽然所有这些参数都是肝疾病预后的指标，但是它们并不都一定反映肝中/周围的PK或流体动力学的实质性的变化。不受任何具体理论束缚，在针对轻度损伤的验证组中门静脉高压的存在可以是在患有轻度肝损伤的患者中在预测的和观察到的值之间的差异的理由。
OCA生理学模型针对OCA浓度预测了肝脏与血浆比例，所述比例类似于之前针对内源胆汁酸所观察到的比例。这些结果指示出，在健康受试者和患有肝损伤的患者之间，肝与血浆比例是不一致的。针对OCA的安全性和效力，肝脏是主要作用部位；因此，当评估有效剂量时，重要的是解释全身性和肝暴露的差异。用OCA治疗的肝损伤患者经历的血浆OCA暴露比由健康受试者所经历的那些高>10倍，然而对这些患者所经历的总体安全性曲线没有明显影响。安全性结果仅和与肝损伤相关的OCA肝暴露的适度增加相一致。总体来说，来自这些分析的结果和来自胆汁酸文献的那些表明向肝损伤患者所给予的OCA剂量应当是适度低于具有正常肝功能的患者的那些，以实现类似的肝暴露。
实例12
此实例描述了检查每天25mg OCA对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用的临床、双盲研究。OCA导致活检证实的肝纤维化的改善。患有NASH的患者具有升高的NAFLD活性评分(NAS)，并且纤维化处于进展为肝硬化和肝脏相关死亡的较高风险。
高风险亚组定义为具有基线NAS≥4、基线纤维化阶段2或3或具有共病(2型糖尿病、BMI≥30kg/m2或ALT≥60U/L)的基线纤维化阶段1的患者(OCAn＝114；安慰剂n＝112)。纤维化-4(FIB-4)、天冬氨酸转氨酶与血小板比例(APRI)和NAFLD纤维化评分(NFS)所有都是在整个72周的治疗和另外24周随访基线之间进行检查。
早在第24周观察到了显著减少，并且在整个疗程中持续。在第72周，在所有三种纤维化的非侵入性的测量中，与安慰剂相比，接受OCA的患者具有显著的改善(FIB-4OCA-安慰剂LS平均值变化＝-0.33，95％CI＝[-0.47,-0.19]，p<0.0001；APRI OCA-安慰剂LS平均值变化＝-0.23，95％CI＝[-0.32,-0.15]，p<0.0001；NFS OCA-安慰剂LS平均值变化＝-0.28，95％CI＝[-0.45,-0.10]，p<0.01)。然而，在结束治疗后24周，所有三个评分都减少了改善并且趋向基线值。
在处于肝脏相关NASH死亡的较高风险的亚组患者中，用OCA的治疗导致FIB-4、APRI、和NFS的早期显著并且持续的改善。然而，在没有OCA的情况下，纤维化的这些非侵入性测量的改善减少，可能是由于持续的潜在疾病发病机制。

Claims (37)

1.一种组合物，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
2.如权利要求1所述的组合物，其中至少50％的颗粒具有100μm或更小的直径。
3.如权利要求2所述的组合物，其中至少50％的颗粒具有50μm或更小的直径。
4.如权利要求3所述的组合物，其中至少50％的颗粒具有10μm或更小的直径。
5.如权利要求4所述的组合物，其中至少50％的颗粒具有5μm或更小的直径。
6.如权利要求1所述的组合物，其中至少90％的颗粒具有200μm或更小的直径。
7.如权利要求6所述的组合物，其中至少90％的颗粒具有100μm或更小的直径。
8.如权利要求7所述的组合物，其中至少90％的颗粒具有25μm或更小的直径。
9.如权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包括具有少于约6％(wt/wt)醇含量的至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂是羟基乙酸淀粉钠。
11.一种片剂，所述片剂包括颗粒内部分和颗粒外部分，所述颗粒内部分包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，微晶纤维素，和一种或多种另外的药物赋形剂，并且所述颗粒外部分包括一种或多种药物赋形剂。
12.如权利要求11所述的片剂，其中所述颗粒外部分包括微晶纤维素。
13.一种用于制备组合物的方法，所述组合物包括处于颗粒形式的奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径，所述方法包括通过喷射研磨形成所述颗粒。
14.一种组合物的用于制造在治疗对其有需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)中使用的药物的用途，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
15.一种组合物的用于制造在治疗对其有需要的患者的如下疾病中使用的药物的用途：原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化造成的肝损伤、或肝纤维化，所述组合物包括奥贝胆酸、或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物，其中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物处于颗粒的形式，并且其中至少50％的颗粒具有200μm或更小的直径。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
17.如权利要求14所述的用途，其中所述方法进一步包括以起始剂量给予所述奥贝胆酸组合物。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述起始剂量是在滴定期中给予的。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述滴定期包括1到6个月。
20.如权利要求18所述的用途，其中所述滴定期是3个月。
21.如权利要求18所述的用途，其中所述滴定期是6个月。
22.如权利要求18所述的用途，其中将所述起始剂量每天一次向所述患者给予。
23.如权利要求18所述的用途，其中将所述起始剂量每周一次向所述患者给予。
24.如权利要求18所述的用途，其中将所述起始剂量每隔一天一次向所述患者给予。
25.如权利要求14所述的用途，其中所述组合物包括约1mg到50mg的量的奥贝胆酸。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述量是约1mg到25mg。
27.如权利要求25所述的用途，其中所述量是约1mg到10mg。
28.如权利要求14所述的用途，其中所述组合物包括约5mg奥贝胆酸。
29.如权利要求14所述的用途，其中所述组合物包括约10mg奥贝胆酸。
30.如权利要求14所述的用途，其中所述组合物包括约25mg奥贝胆酸。
31.如权利要求25所述的用途，其中所述量是约50mg。
32.如权利要求17所述的用途，其中所述起始剂量包括约5mg。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述起始剂量在约1到6个月的滴定期后调整为约10mg。
34.如权利要求14所述的用途，其中所述方法进一步包括在给予所述组合物之前至少4小时，给予胆汁酸结合型树脂。
35.如权利要求14所述的用途，其中所述方法进一步包括在给予所述组合物之后至少4小时，给予胆汁酸结合型树脂。
36.如权利要求14所述的用途，所述用途进一步包括向所述患者给予熊去氧胆酸。
37.如权利要求14所述的用途，其中所述患者对采用熊去氧胆酸的治疗没有响应。
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