EA031003B1 - Способы и фармацевтические композиции для лечения вызванных вирусом гепатита в инфекций - Google Patents

Способы и фармацевтические композиции для лечения вызванных вирусом гепатита в инфекций Download PDF

Info

Publication number
EA031003B1
EA031003B1 EA201690556A EA201690556A EA031003B1 EA 031003 B1 EA031003 B1 EA 031003B1 EA 201690556 A EA201690556 A EA 201690556A EA 201690556 A EA201690556 A EA 201690556A EA 031003 B1 EA031003 B1 EA 031003B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzimidazol
phenyl
acetamide
chloro
benzofuran
Prior art date
Application number
EA201690556A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690556A1 (ru
Inventor
Патрис Андре
Венсан Лотто
Полин Радро
Марин Жилардон
Амори Патен
Дидье Роше
Даниель Краво
Софи Аллаку-Бозек
Original Assignee
Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль)
Юниверсите Клод Бернар - Лион 1
Энс - Эколь Нормаль Сюперьёр Де Лион
Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Снрс)
Эделрис
Поксел
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль), Юниверсите Клод Бернар - Лион 1, Энс - Эколь Нормаль Сюперьёр Де Лион, Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Снрс), Эделрис, Поксел filed Critical Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль)
Publication of EA201690556A1 publication Critical patent/EA201690556A1/ru
Publication of EA031003B1 publication Critical patent/EA031003B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Настоящее изобретение касается способов и фармацевтических композиций для лечения вызванных вирусом гепатита B инфекций. В частности, настоящее изобретение касается агонистов фарнезоидных X-рецепторов (FXR) для применения в способе лечения вызванных вирусом гепатита B инфекций у нуждающихся в этом пациентов.

Description

Настоящее изобретение касается способов и фармацевтических композиций для лечения вызванных вирусом гепатита В инфекций. В частности, настоящее изобретение касается агонистов фарнезоидных Х-рецепторов (FXR) для применения в способе лечения вызванных вирусом гепатита В инфекций у нуждающихся в этом пациентов.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается способов и фармацевтических композиций для лечения вызванных вирусом гепатита B инфекций.
Предшествующий уровень техники
HBV - оболочечный вирус, содержащий геном из частично двухцепочечной ДНК в 3,2 т.н. с четырьмя открытыми рамками считывания. Эти открытые рамки считывания кодируют обратную транскриптазу, белки precore и core (основной); три белка поверхностного антигена (пре-Sl, пре-Б2 и S); и белок X. Регуляция транскрипции HBV находится под контролем четырех промоторов (промоторов core, пре-SC пре^/S и X) и двух участков энхансеров (EN1 и EN2). Установлено восемь генотипов HBV, обозначаемых от A до H, с некоторым географическим распределением. Вирус не является цитопатическим, причем главным фактором, определяющим исход воздействия вируса HBV - острая инфекция, которая разрешается заболеванием печени в пределах 6 месяцев, или хроническая инфекция HBV, которая зачастую связана с прогрессирующим поражением печени, - является вирус-специфичный клеточный иммунитет. Обнаружение HBsAg в сыворотке крови стандартными методами диагностического иммуноанализа является ключевым диагностическим маркером на заражение HBV, а постоянное обнаружение HBsAg в сыворотке крови в течение более 6 месяцев является признаком хронической инфекции HBV. Наилучшим маркером клинически значимой репликации HBV является уровень ДНК HBV в сыворотке, что обнаруживается чувствительным методом на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Во всем мире более 350 миллионов людей хронически инфицированы вирусом гепатита В и поэтому подвергаются повышенному риску возникновения серьезных заболеваний печени, таких как хронический гепатит, цирроз печени, печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома (HCC).
Главной целью при лечении хронического гепатита B (CHB) является постоянное подавление репликации HBV и предотвращение или ослабление заболевания печени. В настоящее время существует семь препаратов для лечения инфекции CHB - обычный интерферон, пегилированный интерферон и непосредственно противовирусные средства. Непосредственные противовирусные препараты (аналоги нуклеотидов) относятся к трем классам: L-нуклеозиды (ламивудин, телбивудин и эмтрицитабин); аналоги дезоксигуанозина (энтекавир) и фосфонаты нуклеозидов (адефовир и тенофовир), которые прямо нарушают процесс репликации ДНК HBV, главным образом в качестве терминаторов цепи. Основными ограничениями при лечении интерфероном являются сильные побочные эффекты, низкий уровень подавления ДНК HBV и низкий уровень нормализации ALT; a главными ограничениями при лечении непосредственными противовирусными препаратами являются возникновение резистентности; возобновление репликации HBV после отмены лечения, что требует длительного, пожизненного лечения; очень низкий уровень клиренса HBsAg, что повышает риск возникновения побочных реакций при длительной, пожизненной терапии. Важно и то, что существующие прямые противовирусные препараты подавляют обратную транскрипцию прегеномной вирусной РНК в геномную ДНК. Таким образом, они действуют уже после образования кзкДНК, которая образуется после проникновения вируса в гепатоциты. кзкДНК располагается в клеточном ядре в виде дополнительных минихромосом, которые транскрибируются в вирусные мРНК и передаются дочерним клеткам при делении гепатоцитов. Существующие прямые противовирусные препараты не влияют или очень мало влияют на резервуар кзкДНК HBV и на экспрессию вирусных генов. Таким образом, существующие способы лечения являются субоптимальными и могут быть связаны с серьезными побочными эффектами. Таким образом, существует потребность в лучшей терапии для достижения целей при лечении HBV-инфекций, в частности инфекций CHB. Противовирусные препараты непрямого действия (IAD), помимо интерферонов, становятся очень перспективным альтернативным классом противовирусных препаратов. Уже были успешно разработаны небольшие молекулы, блокирующие взаимодействие клеточных белков с вирусными белками, которые предотвращают проникновение HIV и репликацию HCV. Проникновение вируса и врожденный иммунитет - именно те клеточные функции, которые подлежат скринингу для идентификации новых терапевтических мишеней. Однако в отличие от HIV и HCV наши знания о том, какие специфические клеточные функции используются вирусами HBV для репликации в гепатоцитах, остаются весьма ограниченными, поэтому необходим систематический скрининг для идентификации этих основных факторов хозяина с тем, чтобы увеличить разнообразие потенциальных терапевтических мишеней и молекул. Следовательно, главная цель заключается в том, чтобы идентифицировать эти функции для предотвращения их использования и/или нарушения вирусом при помощи более безопасных молекул широкого спектра действия с высоким барьером к резистентности.
Последние данные убедительно свидетельствуют о том, что в регуляции активности промотора белка core HBV участвует фарнезоидный X-рецептор (FXR), который является представителем суперсемейства ядерных рецепторов, и что желчные кислоты могут играть важную роль в естественной истории инфекций HBV (Ramiere C., Scholtes C., Diaz O., Icard V., Perrin-Cocon L., Trabaud M.A., Lotteau V., Andre P. Transactivation of the hepatitis B virus core promoter by the nuclear receptor FXRalpha. Journal of Virology, 2008; 82: 10832-10840). В частности, данные, полученные на определенной клеточной модели инфекции на клетках линии Xa-7 с помощью различных переносчиков инфекции HBV, свидетельствуют о том, что агонисты FXRa усиливают репликацию вируса, тогда как антагонисты FXRa могут представлять собой
- 1 031003 новый класс соединений, применимых для лечения инфекции HBV путем ингибирования репликации HBV.
Сущность изобретения
Настоящим изобретением предусмотрены новые способы лечения пациентов с вызванными вирусом гепатита B инфекциями. В частности, настоящее изобретение определяется формулой изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается агонистов фарнезоидных X-рецепторов (FXR) для применения в способе лечения вызванных вирусом гепатита B инфекций у нуждающихся в этом пациентов.
В настоящем изобретении термин инфицированный вирусом гепатита B пациент относится к пациентам, инфицированным вирусом гепатита B любого генотипа, например, генотипа A, B, C, D и т.д.
В соответствии с изобретением термины субъект или пациент и нуждающийся в этом субъект или нуждающийся в этом пациент служат для обозначения людей или других млекопитающих, которые инфицированы или могут быть инфицированы вирусом гепатита B. В некоторых воплощениях субъект страдает хронической инфекцией HBV.
В настоящем изобретении термин лечение или лечить относится как к профилактической или предупредительной терапии, так и к лечебной или модифицирующей заболевание терапии, включая лечение пациентов с повышенным риском заражения этим заболеванием или с подозрением на это заболевание, а также пациентов, которые болеют или которым был поставлен диагноз этого заболевания или состояния здоровья, а также включает подавление клинических рецидивов. Лечение может проводиться для субъекта, который страдает заболеванием или в конечном счете может приобрести заболевание, в целях предотвращения, излечения, замедления возникновения, уменьшения тяжести или ослабления одного или нескольких симптомов заболевания или рецидива заболевания, или же для продления срока жизни у субъекта сверх ожидаемого в случае отсутствия такого лечения. Под терапевтическим режимом подразумевается схема лечения заболевания, например, схема дозировки во время терапии HBV. Терапевтический режим может включать в себя вводный режим и поддерживающий режим. Выражение вводный режим или вводный период относится к такому терапевтическому режиму (или части терапевтического режима), который применяется для начального лечения заболевания. Общей целью вводного режима является обеспечение высокого уровня препарата для пациента в начальный период курса лечения. Вводный режим может включать в себя (частично или полностью) нагрузочный режим, который может включать введение большей дозы препарата, чем та, что будет использоваться во время поддерживающего режима, введение препарата чаще, чем он будет вводиться во время поддерживающего режима, либо и то, и другое. Выражение поддерживающий режим или поддерживающий период относится к терапевтическому режиму (или части терапевтического режима), который применяется для поддержания пациента во время лечения заболевания, например, для поддержания пациента при ремиссии в течение долгого времени (месяцы или годы). Поддерживающий режим может включать в себя непрерывную терапию (например, введение препарата через регулярные промежутки, например раз в неделю, раз месяц, раз в год и т.д.) или прерывистую терапию (например, лечение с перерывами, время от времени, лечение при рецидиве или лечение по достижении конкретных заранее определенных критериев (например, боли, проявления заболевания и т.д.)).
Эффективность режима лечения можно отслеживать по стандартным методикам. Лечение можно отслеживать по определению уровня HBV в сыворотке и измерению уровня ALT в сыворотке крови. Например, у пациентов можно оценивать наличие ДНК HBV в сыворотке крови. Можно измерять уровень ДНК HBV (ME/мл) через регулярные промежутки во время лечения, например в 1-й день (перед введением и через 4, 8 и 12 ч после введения дозы) и перед введением дозы на 2-й, 3-й, 8-й, 15-й, 29-й день и через 12 недель, 24 недели, 36 недель, 48 недель, 72 недели (если это применимо) и при последующем наблюдении. Соответственно, эффективность терапии нужно отслеживать по международно признанным параметрам: a) определяется уровень ДНК HBV в сыворотке чувствительными методами на основе количественного метода ПЦР, чтобы оценить её влияние на репликацию вируса; b) у HBeAgположительных пациентов определяется HBeAg вместе с соответствующими антителами против HBe, чтобы установить, произошла ли сероконверсия по HBe; с) определяется уровень ALT и/или AST в сыворотке крови, чтобы оценить воздействие на воспаление печени и гибель клеток печени; и d) определяется HBsAg в сыворотке крови - качественно и количественно, вместе с соответствующими антителами против HBs, чтобы установить, произошла ли сероконверсия по HBS, так как клиренс HBsAg и сероконверсия должны указывать на оптимальный результат лечения. В конечном счете даже если это еще не принято в обычной клинической практике, можно оценить наличие кзкДНК специфичным методом ПЦР, чтобы количественно определить уровень вирусных минихромосом в биоптатах печени.
Термин FXR относится к фарнезоидному X-рецептору, который представляет собой ядерный рецептор, который активируется при супрафизиологических уровнях фарнезола (Forman et al., Cell, 1995, 81, 687-693). FXR также известен как NR1H4, белок 14, взаимодействующий с ретиноидным Xрецептором (RIP14), и рецептор желчных кислот (BAR). FXR содержит консервативный ДНКсвязывающий домен (DBD) и C-концевой лиганд-связывающий домен (LBD), он связывается с и активируется различными природными желчными кислотами ((BAs), включая первичную желчную кислоту
- 2 031003 хенодезоксихолевую кислоу (CDCA) и её конъюгаты с таурином и глицином (Makishima et al., 1999; Parks et al., 1999; Wang et al., 1999). После активации гетеродимер FXR-RXR связывается с участками промоторов генов-мишеней и регулирует экспрессию нескольких генов, участвующих в гомеостазе желчных кислот. Гены-мишени FXR печени распадаются на две основные группы (Edwards PA et al., 2002; Kapadia S.B. et al., 2005). Первая группа функционирует, снижая концентрации желчных кислот в печени путем усиления экспорта и уменьшения их синтеза. Вторая группа генов-мишеней FXR типа белка-переносчика фосфолипидов PLTP и аполипопротеинов модулирует уровни липопротеинов в сыворотке и снижает концентрацию триглицеридов в плазме. Для более подробного списка FXR-регулируемых генов см., например, WO 03/016288, стр. 22-23. В US Patent 6005086 приведены последовательности нуклеиновых кислот, кодирующих белки FXR млекопитающих. Полипептидные последовательности FXR человека депонированы в нуклеотидных и белковых базах данных под номерами доступа NM005123, Q96RI1, NP05114, AAM53551, AAM53550, AAK60271.
В настоящем описании термин агонист FXR имеет общепринятое значение и относится, в частности, к таким соединениям, которые действуют путем таргетинга и избирательного связывания с фарнезоидным X-рецептором (FXR) и при этом активируют FXR по меньшей мере на 40% выше фона при анализе методом, описанным Maloney et al. (J. Med. Chem. 2000, 43:2971-2974).
В некоторых воплощениях агонист FXR по изобретению является селективным агонистом FXR. В настоящем описании термин селективный агонист FXR относится к таким агонистам FXR, которые не проявляют существенной перекрестной реактивности к одному или нескольким, а в идеале практически ко всем из группы ядерных рецепторов, состоящей из LXRa, LXR3, PPARa, PPARy, PPAR5, RXRa, RARy, VDR, SXR, ERa, ER3, GR, AR, MR и PR. Методы определения существенной перекрестной реактивности описаны в J. Med. Chem. 2009, 52, 904-907.
Агонисты FXR хорошо известны специалистам. Например, специалисты смогут легко идентифицировать агонисты FXR по следующим публикациям:
- 3 031003
Adorini L, Pruzanski M, Shapiro D. Famesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis. Drug Discov Today. 2012 Sep; 17(17-18):988-97. doi: 10.1016/j.drudis.2012. 05.012. Epub 2012 May 29. Review.
Akwabi-Ameyaw A, Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Navas F 3rd, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Bruce Wisely G. FXR agonist activity of conformationally constrained analogs of GW 4064. Bioorg Med Chem Lett. 2009 Aug 15; 19(16):4733-9. doi: 10.1016/ j.bmcl.2009.06.062. Epub 2009 Jun 21.
Akwabi-Ameyaw A, Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Jones SA, Kaldor I, Liu Y, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, lii FN, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: Naphthoic acid-based analogs of GW 4064. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Aug 1; 18(15):4339-43. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.06.073. Epub 2008 Jun 28.
Akwabi-Ameyaw A, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, Miller AB, Navas F 3rd, Parks DJ, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained farnesoid X receptor (FXR) agonists: alternative replacements of the stilbene. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Oct 15; 21(20):6154-60. doi: 10.1016/j.bmcl. 2011.08.034. Epub 2011 Aug 11.
Baghdasaryan A, Claudel T, Gumhold J, Silbert D, Adorini L, Roda A, Vecchiotti S, Gonzalez FJ, Schoonjans K, Strazzabosco M, Fickert P, Trauner M. Dual farnesoid X receptor/TGR5 agonist INT-767 reduces liver injury in the Mdr2-/- (Abcb4-/-) mouse cholangiopathy model by promoting biliary HCO”3 output. Hepatology. 2011 Oct; 54(4): 1303-
12. doi: 10.1002/hep.24537.
Bass JY, Caldwell RD, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Parks DJ, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Substituted isoxasol analogs of famesoid X receptor (FXR) agonist GW4064. Bioorg Med Chem Lett. 2009
- 4 031003
Jun 1; 19(11):2969-73. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.04.047. Epub 2009 Apr 18.
Bass JY, Caravella JA, Chen L, Creech KL, Deaton DN, Madauss KP, Marr HB, McFadyen RB, Miller AB, Mills WY, Navas F 3rd, Parks DJ, Smalley TL Jr, Spearing PK, Todd D, Williams SP, Wisely GB. Conformationally constrained famesoid X receptor (FXR) agonists: heteroaryl replacements of the naphthalene. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Feb 15; 21(4):1206-
13. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.12.089. Epub 2010 Dec 23.
Buijsman et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1017
Chiang PC, Thompson DC, Ghosh S, Heitmeier MR. A formulation-enabled preclinical efficacy assessment of a farnesoid X receptor agonist, GW4064, in hamsters and cynomolgus monkeys. J Pharm Sci. 2011 Nov; 100(11):4722-33. doi: 10.1002/jps.22664. Epub 2011 Jun 9.
Crawley, Expert Opin. Ther. Pat. 2010, 20, 1047
Feng S, Yang M, Zhang Z, Wang Z, Hong D, Richter H, Benson GM, Bleicher K, Grether U, Martin RE, Plancher JM, Kuhn B, Rudolph MG, Chen L. Identification of an N-oxide pyridine GW4064 analog as a potent FXR agonist. Bioorg Med Chem Lett. 2009 May 1; 19(9):2595-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.03.008. Epub 2009 Mar 9.
Flatt B, Martin R, Wang TL, Mahaney P, Murphy B, Gu XH, Foster P, Li J, Pircher P, Petrowski M, Schulman I, Westin S, Wrobel J, Yan G, Bischoff E, Daige C, Mohan R. Discovery of XL335 (WAY-362450), a highly potent, selective, and orally active agonist of the farnesoid X receptor (FXR). J Med Chem. 2009 Feb 26; 52(4):904-7. doi: 10.1021/jm8014124.
Ghebremariam YT, Yamada K, Lee JC, Johnson CL, Atzler D, Anderssohn M, Agrawal R, Higgins JP, Patterson AJ, Boger RH, Cooke JP. FXR agonist INT-747 upregulates DDAH expression and enhances insulin sensitivity in high-salt fed Dahl rats. PLoS One. 2013 Apr 4; 8(4):e60653. doi: 10.1371/journal.pone.0060653. Print 2013.
Gioiello A, Macchiarulo A, Carotti A, Filipponi P, Costantino G, Rizzo G, Adorini L, Pellicciari R. Extending SAR of bile acids as FXR ligands: discovery of 23-N(carbocinnamyloxy)-3a,7a-dihydroxy-6a-ethyl-24-nor-53-cholan-23-amine. Bioorg Med Chem.
2011 Apr 15; 19(8):2650-8. doi: 10.1016/j.bmc.2011.03.004. Epub 2011 Mar 10.
Hoekstra M, van der Sluis RJ, Li Z, Oosterveer MH, Groen AK, Van Berkel TJ. FXR agonist GW4064 increases plasma glucocorticoid levels in C57BL/6 mice. Mol Cell Endocrinol.
2012 Oct 15; 362(1-2):69-75. doi: 10.1016/j.mce.2012.05.010. Epub 2012 May 27.
Iguchi Y, Kihira K, Nishimaki-Mogami T, Une M. Structure-activity relationship of bile alcohols as human farnesoid X receptor agonist. Steroids. 2010 Jan; 75(1):95-100. doi: 10.1016/j.steroids.2009.11.002. Epub 2009 Nov 12.
Lin HR. Triterpenes from Alisma orientalis act as famesoid X receptor agonists. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Jul 15; 22(14):4787-92. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.05.057. Epub 2012 May 23.
- 5 031003
Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol Rev. 2009 Jan; 89(1):147-91. doi: 10.1152/physrev. 00010.2008.
Lundquist JT, Harnish DC, Kim CY, Mehlmann JF, Unwalla RJ, Phipps KM, Crawley ML, Commons T, Green DM, Xu W, Hum WT, Eta JE, Feingold 1, Patel V, Evans MJ, Lai K, Borges-Marcucci L, Mahaney PE, Wrobel JE. Improvement of physiochemical properties of the tetrahydroazepinindole series of farnesoid X receptor (FXR) agonists: beneficial modulation of lipids in primates. J Med Chem. 2010 Feb 25; 53(4):1774-87. doi: 10.1021/jm901650u.
Ma Y, Huang Y, Yan L, Gao M, Liu D. Synthetic FXR agonist GW4064 prevents dietinduced hepatic steatosis and insulin resistance. Pharm Res. 2013 May; 30(5):1447-57. doi: 10.1007/sl 1095-013-0986-7. Epub 2013 Feb 1.
Marinozzi M, Carotti A, Sardella R, Buonerba F, lanni F, Natalini B, Passer! D, Rizzo G, Pellicciari R. Asymmetric synthesis of the four diastereoisomers of a novel non-steroidal farnesoid X receptor (FXR) agonist: Role of the chirality on the biological activity. Bioorg Med Chem. 2013 Jul 1; 21(13):3780-9. doi: 10.1016/j.bmc.2013.04.038. Epub 2013 Apr 23.
Misawa T, Hayashi H, Makishima M, Sugiyama Y, Hashimoto Y. E297G mutated bile salt export pump (BSEP) function enhancers derived from GW4064: structural development study and separation from farnesoid X receptor- agonistic activity. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Jun 15; 22(12):3962-6. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.04.099. Epub 2012 Apr 30.
Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, Morrow L, Marschall HU, Kipnes M, Adorini L, Sciacca CI, Clopton P, Castelloe E, Dillon P, Pruzanski M, Shapiro D. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2013 Sep; 145(3):574-82. el. doi: 10.1053/j.gastro.2013. 05.042. Epub 2013 May 30.
Richter HG, Benson GM, Bleicher KH, Blum D, Chaput E, Clemann N, Feng S, Gardes C, Grether U, Hartman P, Kuhn B, Martin RE, Plancher JM, Rudolph MG, Schuler F, Taylor S. Optimization of a novel class of benzimidazole-based farnesoid X receptor (FXR) agonists to improve physicochemical and ADME properties. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Feb 15; 21(4):1134-40. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.12.123. Epub 2010 Dec 31.
Rizzo G, Passed D, De Franco F, Ciaccioli G, Donadio L, Rizzo G, Orlandi S, Sadeghpour B, Wang XX, Jiang T, Levi M, Pruzanski M, Adorini L. Functional characterization of the semisynthetic bile acid derivative INT-767, a dual farnesoid X receptor and TGR5 agonist. Mol Pharmacol. 2010 Oct; 78(4):617-30. doi: 10.1124/mol. 110.064501. Epub 2010 Jul 14.
Schuster D, Markt P, Grienke U, Mihaly-Bison J, Binder M, Noha SM, Rollinger JM, Stuppner H, Bochkov VN, Wolber G. Pharmacophore-based discovery of FXR agonists. Part I:
- 6 031003
Model development and experimental validation. Bioorg Med Chem. 2011 Dec 1; 19(23):716880. doi: 10.1016/j.bmc.2011.09.056. Epub 2011 Oct 4.
Soisson SM, Parthasarathy G, Adams AD, Salioo S, Sitlani A, Sparrow C, Cui J, Becker
JW. Identification of a potent synthetic FXR agonist with an unexpected mode of binding and activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Apr 8; 105(14):5337-42. doi: 10.1073/pnas.
0710981105. Epub 2008 Apr 7.
Watanabe M, Horai Y, Houten SM, Morimoto K, Sugizaki T, Arita E, Mataki C, Sato H,
Tanigawara Y, Schoonjans K, Itoh H, Auwerx J. Lowering bile acid pool size with a synthetic farnesoid X receptor (FXR) agonist induces obesity and diabetes through reduced energy expenditure. J Biol Chem. 2011 Jul 29;286(30):26913-20. doi: 10.1074/jbc.Mill.248203. Epub
2011 Jun 1.
Yu D, Mattern DL, Forman BM. An improved synthesis of 6a-ethylchenodeoxycholic acid (6ECDCA), a potent and selective agonist for the Farnesoid X Receptor (FXR). Steroids.
2012 Nov; 77(13):1335-8. doi: 10.1016/j.steroids.2012.09.002. Epub 2012 Sep 21.
Zhang S, Wang J, Liu Q, Hamish DC. Farnesoid X receptor agonist WAY-362450 attenuates liver inflammation and fibrosis in murine model of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2009 Aug; 51(2):380-8. doi: 10.1016/j.jhep.2009.03.025. Epub 2009 May 18.
Как правило, агонисты FXR включают в себя класс стероидных агонистов FXR и нестероидных агонистов FXR.
В некоторых воплощениях изобретения агонисты FXR выбираются из числа соединений небольших молекул, действующих в качестве модуляторов FXR, которые приведены в следующих публикациях:
ЕР1392714; ЕР1568706; ЕР2128158; ЕР2289883; JP2005281155; US20030203939;
US2005080064; US2006128764; US20070010562; US20070015796; US20080038435;
US20080300235; US20090062526; US20090163552; US20100093818; US20100184809;
US20110077273; US20110105475; US6984560; US7671085; W02000037077; W0200040965;
W0200076523; W02001017994; W02003015771; W02003016280; WQ2003016288;
W02003030612; W02003060078; W02003080803; W02003090745; W02004007521;
W02004046162; W02004048349; W02005082925; W02005092328; W02005097097;
W02006020680; W02007076260; W02007076260; W02007092751; W02007140174;
W02007140183; W02008000643; W02008002573; W02008025539; W02008025540;
W02008051942; W02008073825; W02008157270; W02009005998; W02009012125;
W02009027264; W02009062874; W02009080555; WO2009127321; WO2009149795;
W02010028981; W02010034649; W02010034657; W02010069604; WO2011020615;
W02013007387; и WO2013037482.
Конкретные примеры агонистов FXR включают, без ограничения, GW4064 (как описано в PCT Publication № WO 00/37077 или в US 2007/0015796), 6-этилхенодезоксихолевую кислоту (6ECDCA), в особенности 3а,7а-дигидрокси-6а-этил-5в-холан-24-овую кислоту, также известную как INT-747; 6-этилурсодезоксихолевую кислоту, INT-1103, UPF-987, WAY-362450, MFA-1, GW9662, Т0901317, фексарамин, холевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, гликохолевую кислоту, гликодезоксихолевую кислоту, таурохолевую кислоту, тауродигидрофузидат, тауродезоксихолевую кислоту, холат, гликохолат, дезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, хенодезоксихолевую кислоту, 7в-метилхолевую кислоту, метиллитохолевую кислоту.
В некоторых воплощениях агонисты FXR выбирают не из природных желчных кислот, а предпочтительно из хенодезоксихолевой кислоты [CDCA] либо конъюгированной с таурином или глицином CDCA [тауро-CDCA или глико-CDCA] и синтетических производных природных желчных кислот, предпочтительно 6-)'in.i-C'[)C'A или конъюгированной с таурином или глицином 6-)ίή.ί-0'[)0Ά, природных нестероидных агонистов, предпочтительно таких дитерпеноидов, как кафестол и кахвеол, или синтетических нестероидных агонистов FXR.
В некоторых воплощениях агонисты FXR выбираются из группы, состоящей из GW4064, 6ECDCA
- 7 031003 и соединения, идентифицируемого по CAS Registry Number 1192171-69-9 (оно описано в WO 2009127321 и также именуется PXL007)
В некоторых воплощениях агонист FXR представлен соединением по формуле
В некоторых воплощениях агонист FXR представлен соединением по формуле
СН3
н3с-Ч Γς
Г Y 1 1 γ α
но2с ΟΙ-^/ΛΥ
Cl V/
В некоторых воплощениях агонист FXR представлен соединением по формуле
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из группы, состоящей из
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из группы, состоящей из соединений, раскры- 8 031003 тых в WO 2013/007387, а именно
r -o
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из группы, состоящей из соединений, раскрытых в WO 2011/020615, а именно
3-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)циклопропил)бензойная кислота (-)-3-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензойная кислота (+)-3-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензойная кислота
3-(2-(2-хлор-4-((3-(2,6-дихлорфенил)-5-изопропилизоксазол-4-ил)метокси)фенил)~ циклопропил)бензойная кислота
3- (2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)изоксазол-4-ил)- метокси)фенил)циклопропил)бензойная кислота
4- (4-((4-(2-(3-карбоксифенил)циклопропил)-3-хлорфенокси)метил)-5-циклопропил- изоксазол-3~ил)-3,5~дихлорпиридин-1-оксид
3- (2-(2-хлор-4-((1-(2,6-дихлорфенил)-4-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)- фенил)циклопропил)бензойная кислота
4- ((4-(2-(6-( 1Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)циклопропил)-3-хлорфенокси)метил)-
5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол
5- (2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)циклопропил)пиколиновая кислота
4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)циклопропил)бензойная кислота
1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминий 4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензоат
- 10 031003 (+)-4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензойная кислота (-)-4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензойная кислота
6-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- ф енил )циклопропил)-1 -метил- 1Н- инд азол-3 - карбоновая кислота (+)-6-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)-1-метил-1Н-индазол-3-карбоновая кислота (-)-6-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)ф енил )циклопропил)-1 -метил-1Н- инд азол-3 - карбоновая кислота
4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)циклопропил)-М-(метилсульфонил)бензамид
2-(4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензамидо)этансульфоновая кислота
4-((4-(2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)циклопропил)-3-хлорфенокси)метил)-5циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол
4- (2-(2-хлор-4-((3-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)изоксазол-4- ил)метокси)фенил)циклопропил)бензойная кислота
5- (2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)-1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
6- (2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)-1-изопропил-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)-2,6-диметилбензойная кислота
4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензойная кислота (+)-2-(4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензамидо)этансульфоновая кислота
2-(4-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензамидо)уксусная кислота и 4-(2-(2-хлор-4-((4-(2,6-дихлорфенил)-1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)фенил)циклопропил)бензойная кислота.
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из соединений, раскрытых в WO 2009/149795, а именно:
группы, состоящей из а;ι ,н
Гг’ а·
ΪΙ '1
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из группы, состоящей из соединений, раскрытых в WO 2008/025539, а именно
- 11 031003
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из группы, состоящей из соединений, описанных в WO 2008/025540, а именно
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из группы, состоящей из соединений, описанных в WO 2009/127321, а именно
- 12 031003
4-(4-бром-2-этоксикарбонил-бензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты mpe/и-бутиловый эфир
4-(4-бром-2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир
4- (2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет- бутиловый эфир
5- [4-(3-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
5-[4-(4-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
4- (2-этоксикарбонил-бензофуран-5-ил)-пиперазин- 1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир
5- [4-(3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
5-[4-(3-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
5-[4-(3-фтор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
- 13 031003
4- бром-5-[4-(4-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновой кислоты амид
5- (4-бензолсульфонил-пиперазин-1-ил)-бензофуран-2-карбоновая кислота 4-бром-5-[4-(3-фтор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 4-бром-5-[4-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5- [4-(пирролидин-1 -карбонил)-пиперазин-1 -ил] -бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота 4-(2-карбокси-бензофуран-5-иламино)-пиперидин- 1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир
2-[4-(4-бром-2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-1карбоновой кислоты /лрет-бутиловый эфир
4-(4-хлор-2-этоксикарбонил-бензофуран-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты треда-бутиловый эфир
4- (2-карбокси-4-хлорбензофуран-5-ил)-пиперазин-1 -карбоновой кислоты третбутиловый эфир
5- (4-бензил-пиперазин-1-ил)-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(3-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(4-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(пирролидин-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(адамантан-1-карбонил)-пиперазин-1-ил]-4-бромбензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-хлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
- 14 031003
5-(4-бензоил-пиперазин-1-ил)-4-бромбензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-хлор-бензилокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(4-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(4-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
5- [4-(3-трифторметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
4-бром-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
4-бром-5-[4-(3-циано-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-(4-/и/?ет-бутилкарбамоил-пиперазин-1-ил)-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
4-бром-5-[4-(3,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
4-бром-5 - [4-(3,5-дифтор-бензил)-пиперазин-1 -ил] -бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
4-бром-5-(4-пиридин-3-илметил-пиперазин-1-ил)-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-(4-пиридин-4-илметил-пиперазин-1-ил)-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-фенокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
- 15 031003
4- бром-5-[4-(3,5-диметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(3-аллил-2-гидроксибензил)-пиперазин-1-ил]-4-бром-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-(4-бензолсульфонил-пиперазин-1-ил)-4-бром-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-(4-т/?еот-бутилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(4-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(4-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- хлор-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(3-карбокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-хлор-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-(4-пиридин-3-илметил-пиперазин-1 -ил)-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5- [4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1 -ил] -бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(4-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(4-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-метокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-фтор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5- [4-(3,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1 -ил] -бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
- 16 031003
4-хлор-5-[4-(3-циано-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
4-бром-5-[4-(3-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты этоксиамид
4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-трифторметокси-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-метокси-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2-метил-1Н-бензимидазол-4-карбонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-хлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-метокси-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-трифторметил-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-трифторметокси-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4- хлор-5-[4-(2-метил-1Н-бензимидазол-4-карбонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-
2-карбоновая кислота
5- [4-(1Н-бензимидазол-5-карбонил)-пиперазин-1-ил]-4-хлор-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3,5-диметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая
- 17 031003 кислота
4- хлор-5-[4-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
5- [4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(3-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-(2-карбокси-4-метил-бензофуран-5-ил)-пиперазин- 1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир
4-(2-карбокси-4-хлор-бензофуран-5-ил)-[ 1,4]диазепан- 1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир
4-(4-бром-2-карбокси-бензофуран-5-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир
4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-иламино]-бензофуран-2карбоновая кислота {4-бром-5- [4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1 -ил] -бензофуран-2-ил} морфолин-4-ил-метанон
4-бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)-амид
4-бром-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(2,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-( 1Н-бензимидазол-5-карбонил)-пиперазин-1 -ил] -4-бром-бензофуран-2карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
- 18 031003
5-[4-(2,5-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- метил-5-[4-(3-трифторметокси-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
5- [4-(2-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(3-хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(2,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(3-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-метил-5-[4-(3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- метил-5-[4-(3-трифторметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
5- [4-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота
5-[4-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-хлор-фенилметансульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[1-(3-хлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-иламино]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-хлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(4-трифторметил-пиримидин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран2-карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(2-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(2-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
- 19 031003
4- бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2- карбоновая кислота
5- [4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
5- [4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2,3-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-метил-5-[4-(3-трифторметил-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- метил-5-[4-(2-метил-1Н-бензимидазол-4-карбонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран2-карбоновая кислота
5- [4-(2-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(2-хлор-6-фтор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(3,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(3,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- хлор-5-[4-(3,5-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(3-аллил-2-гидрокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота
5-[4-(2,3-диметокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2- карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(5-хлор-тиофен-2-илметил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая
- 20 031003 кислота
4-метил-5-[4-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-(2-карбокси-4-циано-бензофуран-5-ил)-пиперазин- 1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир
4-бром-5-[4-(4-хлор-фенокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-этокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновой кислоты бензиламид
5- (4-бензо[1,3]диоксол-4-илметил-пиперазин-1-ил)-4-бром-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(2,4-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(2-аллилокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-бром-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-трифторметил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(4-трифторметил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5- {4- [циклопропанкарбонил-(2,4-дихлор-фенил)-амино]-пиперидин-1 -ил} бензофуран-2-карбоновая кислота
4- бром-5 - {4- [(4-хлор-бензил)-циклопропанкарбонил-амино]-пиперидин-1 -ил} бензофуран-2-карбоновая кислота
5- {4-[3-(2,6-дихлор-фенил)-5-изопропил-изоксазол-4-карбонил]-пиперазин-1-ил}-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- бром-5-[4-(2-трифторметил-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(3-аллилокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-бром-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(3-аллил-2-метокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-отреот-бутил-2-гидрокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
- 21 031003
4-метил-5-(4-нафтален-1-илметил-пиперазин-1-ил)-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2-гидрокси-нафталин-1-илметил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(3-трифторметил-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота {4-бром-5- [4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)- [ 1,4] диазепан-1 -ил] -бензофуран-2-ил} морфолин-4-ил-метанон {4-бром-5- [4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)- [ 1,4] диазепан-1 -ил] -бензофуран-2-ил} пиперидин-1 -ил-метанон ]5-[4-(3,5-дихлор-2-гидрокси-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-ил} -морфолин-4-ил-метанон {4-бром-5- [4-(2-фтор-бензолсульфонил)-пиперазин-1 -ил]-бензофуран-2-ил} морфолин-4-ил-метанон {4-бром-5- [4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пиперазин- Гил] -бензофуран-2-ил} пиперидин-1 -ил-метанон ]4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-ил}пипер идин-1-ил-метанон {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-ил}морфолин-4-ил-метанон
4- бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоил)-[1,4]диазепан-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(3-аллил-2-гидрокси-бензил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-бром-бензофуран-2карбоновая кислота
5-[4-(3,5-дихлор-2-гидрокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота
4- метил-5-[4-(2,3,6-трихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
5- [4-(2,3-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-{4-[4-бром-5-(4-фтор-2-метокси-фенил)-3-метил-пиразол-1-ил]- 22 031003 пиперидин-1 -ил}-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-(4- {[(4-хлор-бензил)-циклопропилметил- амино] -метил} -пиперидин- 1-ил)· бензофуран-2-карбоновая кислота {4-бром-5- [4-(2,6-дихлор-бензоил)- [ 1,4] диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-ил} морфолин-4-ил-метанон
4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[1-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперидин-4-иламино]-бензофуран-2карбоновая кислота {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-ил}морфолин-4-ил-метанон {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-ил}-(4метил-пиперазин- 1-ил)-метанон
4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)-амид
4-хлор-5-[4-(2-гидрокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота {5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-ил]-морфолин-4 ил-метанон
4- хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
5- [4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)- [ 1,4] диазепан-1 -ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота {5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метил-бензофуран-2ил]-морфолин-4-ил-метанон
4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота {4-хлор-5-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфонил)-[ 1,4] диазепан-1-ил]-бензофуран-2-ил} морфолин-4-ил-метанон
4- хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота {4-хлор-5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)- [ 1,4] диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-ил} морфолин-4-ил-метанон
5- [4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)- [ 1,4] диазепан-1 -ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота
- 23 031003 [5-[4-(2,5-дихлор-бензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метил-бензофуран-2ил}-морфолин-4-ил-метанон {4-хлор-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)- [ 1,4] диазепан-1 -ил]-бензофуран-2-ил }морфолин-4-ил-метанон
4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-гидрокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2-хлор-6-метокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(3-этокси-2-гидрокси-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4- хлор-5-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензил)-пиперазин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
5- {4-[3-(2,6-дихлор-фенил)-5-изопропил-изоксазол-4-илметил]-пиперазин-1-ил}-4- метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновой кислоты амид
5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота {5-[4-(2,6-дихлор-бензил)-[1,4]диазепан-1-ил]-4-метил-бензофуран-2-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон {4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензоил)-[ 1,4] диазепан-1-ил]-бензофуран-2-ил} пиперидин-1 -ил-метанон
4-бром-5-[1-(2,6-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-иламино]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[1-(2,3-дихлор-бензоил)-пиперидин-4-иламино]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2,3-дигидро-индол-1-ил)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2-карбоновая кислота
4- [2-(1Н-тетразол-5-ил)-бензофуран-5-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир
5- (4-бензгидрил-пиперазин-1-ил)-4-метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
4-бром-5-[4-(2,6-дихлор-бензолсульфониламино)-пиперидин-1-ил]-бензофуран-2карбоновая кислота
4-хлор-5-[4-(2-метил-5-тиофен-2-ил-2Н-пиразол-3-илметил)-пиперазин-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота
- 24 031003
5-[(18,48)-5-(2,6-дихлор-бензолсульфонил)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4метил-бензофуран-2-карбоновая кислота
5-[4-(2,4-дихлор-фенилкарбамоил)-пиперидин-1-ил]-4-метил-бензофуран-2карбоновая кислота и их стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые солевые формы.
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из группы, состоящей из соединений, описанных в WO 2008/000643, а именно:
2,Г4-дициклогексил-2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид гидрохлорид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид,
4-{1-[циклогексил-(4-морфолин-4-ил-фенилкарбамоил)-метил]-1Н-бензимидазол-2ил}-бензойной кислоты метиловый эфир гидрохлорид,
2,1Ч-дициклогексил-2-[5,6-дихлор-2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ЬГ-изопропилацетамид гидрохлорид,
2,Ы-дициклогексил-2-[2-(4-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид гидрохлорид,
2,Ы-дициклогексил-2-[2-(3-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид гидрохлорид,
2,N-дициклогексил-2- [2-(2-метокси-фенил)-бензимидазол-1 -ил] -ацетамид гидрохлорид,
2,ТЧ-дициклогексил-2-(2-нафталин- 1-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид гидрохлорид,
2,N-дициклогексил-2- [2-(3-этокси-фенил)-бензимидазол-1 -ил] -ацетамид гидрохлорид,
Ы-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-фенилбутирамид,
М-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-3-метил-бутирамид гидрохлорид,
М-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-3-фенилпропионамид гидрохлорид,
М-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-пиридин-2-илацетамид гидрохлорид,
М-циклогексил-2-циклопентил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]- 25 031003 ацетамид гидрохлорид,
4- {1- [циклогексил-(циклогексилкарбамоил-метил)] - 1Н-бензимидазол-2-ил} бензойной кислоты метиловый эфир,
2,Ы-дициклогексил-2-(2-нафтален-2-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(3-тиофен-2-ил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(5-фенил-тиофен-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
- {1- [циклогексил-(циклогексилкарбамоил-метил)] -1 Н-бензимидазол-2-ил} бензойной кислоты метиловый эфир,
2-[2-(3-гидрокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид, 2-[2-(4-гидроксиметил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид,
2-[2-(1Н-индол-5-ил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид,
2-[2-(1Н-индол-6-ил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид, 2-[2-(4-амино-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид, 2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-Ь1-((К)-1-фенилэтил)-ацетамид,
2,Г4-дициклогексил-2-[2-(4-гидроксиметил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, М-циклогексил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-фенилбутирамид,
2- [2-(3-циано-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид, 2,Н-дициклогексил-2-{2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-бензимидазол-1-ил}- ацетамид гидрохлорид,
3- [1-(бензилкарбамоил-циклопентил-метил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -бензойной кислоты метиловый эфир, 2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-гексановой кислоты циклогексиламид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3-метансульфонил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид гидрохлорид,
Н-бензил-2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2-циклогексил-2- [2- (2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил] ^(^метилбутил)- ацетамид ,
- 26 031003
4- [ 1 -(бензилкарбамоил-циклопентил-метил)- 1Н-бензимидазол-2-ил] -бензойной кислоты метиловый эфир,
ГЧ-циклопентил-2-[2-(3-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-фенил-бутирамид гидрохлорид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-5-метил-бензимидазол-1-ил]ацетамид гидрохлорид, 2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,Н-дициклопентил-ацетамид гидрохлорид,
М-бензгидрил-2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
М-бензил-2-(2-нафталин-1-ил-бензимидазол-1-ил)-4-фенил-бутирамид, 2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-(4-метоксиф енил)- ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-4-метил-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2- {2- [3-(2-оксо-пирролидин-1 -ил)-фенил] -бензимидазол-1 -ил} ацетамид гидрохлорид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
Ь1-циклопентил-2-[2-(2-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-фенил-бутирамид, 2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-пентилацетамид,
М-бензил-2- [2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклопентил-ацетамид гидрохлорид,
2,М-дициклопентил-2- (2-нафталин-1-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид, 2-[2-(3-циано-фенил)-бензимидазол-1-ил]-Ь1-циклогексил-4-фенил-бутирамид, 2-[2-(4-гидрокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид гидрохлорид,
М-даре7л-бутил-2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
4-[1-(1-бензилкарбамоил-3-фенил-пропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир,
4- [ 1 -(1 -циклогексилкарбамоил-3-фенил-пропил)- 1Н-бензимидазол-2-ил] -бензойной кислоты метиловый эфир,
2,Ь[-дициклопентил-2-[2-(2-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
- 27 031003
2,Н-дициклогексил-2- [2-(2,4-диметокси-фенил)-нафто[2,3 -d] имидазол-1 -ил] ацетамид,
2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид,
М-бензил-2-[2-(2-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-фенил-бутирамид,
2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-(3-изопропоксипропил)-ацетамид,
2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-Ь1-изопропил-4-фенил-бутирамид, Ь1-бензил-2-циклопентил-2-(2-нафтален-1-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид,
2-циклогексил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-Ь1-изопропилацетамид,
2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-изопропил-4-фенил-бутирамид, 2-[2-(4-ацетил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ЬГ-циклогексил-4-фенил-бутирамид, ЬГ-бензил-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-фенил-бутирамид гидрохлорид,
4-[ 1 -(1 -изопропилкарбамоил-пентил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир,
М-бутил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-фенил-ацетамид,
2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты изопропиламид,
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-М-бутил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил] ацетамид,
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-М-бутил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил] ацетамид,
М-бутил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-(2-фтор-фенил)ацетамид,
М-циклопентил-2-[2-(3-гидрокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-фенил-бутирамид, 2-[2-(4-ацетил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-гексановой кислоты изопропиламид, М-бутил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-фенил-ацетамид, 2-[2-(4-ацетил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид,
Ы-бутил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-о-толил-ацетамид,
- 28 031003
Н-бутил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-(4-метокси-фенил)ацетамид, Н-бутил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-(2-фтор-фенил)ацетамид,
М-бутил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-(4-диметиламиноф енил)- ацетамид, 2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]- капроновой кислоты изопропиламид,
4-{ 1-[(2-фтор-фенил)-изопропилкарбамоил-метил]-1Н-бензимидазол-2-ил}бензойной кислоты метиловый эфир,
2-[2-(3-циано-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид,
2-[2-(3-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид, М-бутил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-(4-метокси-фенил)ацетамид,
М-бензил-2- [2-(3-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-фенил-бутирамид гидрохлорид,
2-(4-хлор-фенил)-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-изопропил· ацетамид,
М-бутил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-(4-диметиламиноф енил)- ацетамид,
2-[2-(4-гидрокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-изопропил-4-фенил-бутирамид, 2-[2-(4-гидрокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид,
2-[2-(3-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-изопропил-4-фенил-бутирамид, М-бутил-2-(4-хлор-фенил)-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2-[2-(3-циано-фенил)-бензимидазол-1-ил]-1Ч-изопропил-4-фенил-бутирамид, 2-[2-(4-ацетил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-Ы-изопропил-2-(4-метокси-фенил)ацетамид,
4- {1 - [изопропилкарбамоил-(4-метокси-фенил)-метил] - 1Н-бензимидазол-2-ил} бензойной кислоты метиловый эфир,
4- [ 1 -(изопропилкарбамоил-фенил-метил)- 1Н-бензимидазол-2-ил] -бензойной кислоты метиловый эфир,
- 29 031003
М-изопропил-2-[2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-4-фенилбутирамид,
2-[2-(3-циано-фенил)-бензимидазол-1-ил]-капроновой кислоты изопропиламид, 2-[2-(4-гидрокси-фенил)-бензимидазол- 1-ил]-пентановой кислоты изопропиламид, 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-ЬГ-бутил-2-[2-(1-метилТН-пиррол-2-ил)-бензимидазол-1ил]-ацетамид,
2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-(2,6-диметилфенил) - ацетамид,
2,Н-дициклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2-циклогекс-3-енил-М-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1ил]-ацетамид,
2-[2-(4-циано-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид гидрохлорид,
2-циклогексил-М-циклопентил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,1Ч-дициклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-6-метил-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2,Ь!-дициклогексил-2-[2-(4-сульфамоил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид гидрохлорид,
2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-(1,1,3,3тетраметил- бутил)- ацетамид,
4- {[ 1 -циклопе нтил-(циклопентилкарбамоил-метил)] - 1Н-бензимидазол-2-ил} бензойной кислоты метиловый эфир гидрохлорид,
2,М-дициклогексил-2-(2-хинолин-6-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид гидрохлорид,
2-[2-(4-амино-фенил)-бензимидазол-Гил]-2,N-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-5-фенил-пентановой кислоты циклогексиламид гидрохлорид,
4-[1-(1-циклопентилкарбамоил-3-фенил-пропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]бензойной кислоты метиловый эфир,
2,ЬГ-дициклогексил-2-[2-(4-диметилсульфамоил-фенил)-бензимидазолТ-ил]ацетамид гидрохлорид,
2,ЬГ-дициклогексил-2-[2-(3-сульфамоил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид
- 30 031003 гидрохлорид,
2,М-дициклогексил-2-{2-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-бензимидазол-1-ил}ацетамид гидрохлорид,
2,ЬГ-дициклогексил-2- {2- [4-( 1Н-имидазол-2-ил)-фенил] -бензимидазол-1 -ил} ацетамид гидрохлорид,
2,ЬГ-дициклогексил-2-[2-(4-имидазол-1-ил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид гидрохлорид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(4-[1,2,4]триазол-4-ил-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид гидрохлорид,
2,Н-дициклогексил-2-{2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-бензимидазол-1-ил}ацетамид гидрохлорид,
2,Ь[-дициклогексил-2-[2-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-ил-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид гидрохлорид,
2,Ы-дициклогексил-2-[2-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-бензимидазол·
1- ил]-ацетамид гидрохлорид,
2,М-дициклогексил-2- [2-(3-тетразол-1 -ил-фенил)-бензимидазол-1 -ил] -ацетамид гидрохлорид,
4-[1-(циклогексил-3-метоксикарбонилфенилкарбамоил-метил)-1Н-бензимид азол-2ил]-бензойной кислоты метиловый эфир гидрохлорид, транс-4-( 1 -{циклогексил- [(4-метоксикарбонил-циклогексилметил)-карбамоил] метил]-1Н-бензимидазол-2-ил)-бензойной кислоты метиловый эфир гидрохлорид,
4-{2-циклогексил-2-[2-(4-метоксикарбонил-фенил)-бензимидазол- 1-ил]-ацетиламино] -пиперидин-1 -карбоновой кислоты этиловый эфир гидрохлорид,
Ы-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-фенил-ацетамид гидрохлорид,
4-(1-{циклогексил-[3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-пропилкарбамоил]-метил]-1Нбензимидазол-2-ил)-бензойной кислоты метиловый эфир гидрохлорид,
4-{ 1-[циклогексил-(3-метоксикарбонил-пропилкарбамоил)-метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир гидрохлорид,
4-{ 1-[циклогексил-(4-метоксикарбонил-бутилкарбамоил)-метил]-1Н-бензимидазол-
2- ил]-бензойной кислоты метиловый эфир гидрохлорид,
4-{ 1-[циклогексил-(5-метоксикарбонил-пентилкарбамоил)-метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир гидрохлорид,
2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-метил-ацетамид гидрохлорид,
- 31 031003
2-[2-(4-ацетиламино-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,Н-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(3-ацетиламино-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,Г4-дициклогексил-ацетамид,
4-{ 1-[циклогексил-(3-формиламино-фенилкарбамоил)-метил]-1Н-бензимидазол-2ил}-бензойной кислоты метиловый эфир гидрохлорид,
Ь[-циклопентил-2-(2-нафталин-1-ил-бензимидазол-1-ил)-пропионамид,
2,М-дициклогексил-2-(2-фенил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид,
2-[1-(циклогексил-циклогексилкарбамоил-метил)-1Н-бензимидазол-2-ил]бензамид,
2-[2-(5-аминопиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,1Ч-дициклогексил-ацетамид,
2,Г4-дициклогексил-2-[2-(2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(5-метил-изоксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(1Н-пиррол-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,Н-дициклогексил-2-(2-фуран-2-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид,
2-[6-бром-2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,Ы-дициклогексил-ацетамид,
2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2,Г4-дициклогексил-ацетамид, [6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-2,Ы-дициклогексил-ацетамид, (5)-2,М-дициклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2-[1-(циклогексил-циклогексилкарбамоил-метил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-М-метилбензамид,
2,ЬГ-дициклогексил-2-(2-фуран-3-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3-метил-фуран-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,ЬГ-дициклогексил-2-(2-л/-толил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид,
2,Ь[-дициклогексил-2-[2-(3-фтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2-[2-(2-фтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2-[2-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3-метил-тиофен-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид
2,ЬГ-дициклогексил-2-[2-(4-винил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,3-диметил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,ЬГ-дициклогексил-2-[2-(3,4-диметил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(4-этил-фенил)-бензимид азол-1-ил]-ацетамид,
- 32 031003
2,Н-дициклогексил-2-[2-(2,4-диметил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2.14- дициклогексил-2- [2-(2-этил-фенил)-бензимидазол-1 -ил]-ацетамид,
2,Н-дициклогексил-2-[2-(4-фтор-3-метил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3-фтор-4-метил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,6-дифтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3,5-дифтор-фенил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,5-дифтор-фенил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид,
2,Т4-дициклогексил-2-[2-(3,4-дифтор-фенил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,3-дифтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2.14- дициклогексил-2-[2-(1Н-индол-4-ил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(1Н-индол-6-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2-[2-(5-хлор-тиофен-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,Г-дициклогексил-ацетамид, 2-[2-(4-ацетил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,1Ч-дициклогексил-ацетамид, 2-[2-(2-ацетил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(4-изопропил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2-[2-(4-циано-2-фтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2.14- дициклогексил-2-[2-(2-диметиламино-фенил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид, 2,Н-дициклогексил-2-[2-(3-диметиламино-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2,ТЧ-дициклогексил-2-[2-(4-метокси-3-метил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(4-метокси-2-метил-фенил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(3-метокси-4-метил-фенил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2- [2-(2-этокси-фенил)-бензимидазол-1 -ил] -ацетамид, 2-[2-(6-хлор-пиридин-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид, 2-[2-(2-хлор-пиридин-4-ил)-бензимидазол-Гил]-2,Ы-дициклогексил-ацетамид, 2-[2-(4-хлор-фенил)-6-фтор-бензоимидазол-1-ил]-2,Г-дициклогексил-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(3-фтор-4-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2-[2-(4-хлор-3-метил-фенил)-бензимидазол-Гил]-2,Ы-дициклогексил-ацетамид, 2-[2-(3-хлор-2-метил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид, 2-[2-(4-хлор-3-фтор-фенил)-бензимидазол-Гил]-2,Ы-дициклогексил-ацетамид, 2-[2-(3-хлор-4-фтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(5-метил-1Н-индол-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(2,3,4-трифтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2,Ы-дициклогексил-2-[2-(2,4,5-трифтор-фенил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид, 2-(2-бензо[Ь]тиофен-2-ил-бензимидазол-Гил)-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2.14- дициклогексил-2-[2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид,
- 33 031003
2-(2-бензотиазол-6-ил-бензимидазол-1-ил)-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2,Н-дициклогексил-2-[2-(4-изопропокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,5-диметокси-фенил)-бензоимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,К1-дициклогексил-2-[2-(2-дифторметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(4-дифторметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3-дифторметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(4-трифторметил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2- [2-(3,4-дихлор-фенил)-бензимидазол-1 -ил] -ацетамид,
2-[2-(4-бром-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,ЬГ-дициклогексил-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(6-метокси-нафталин-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3-трифторметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(7-этокси-бензофуран-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2-[2-(3-фтор-4-трифторметил-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(6-диэтиламино-пиридин-3-ил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2-[2-(2-хлор-5-метил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,1Ч-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(5-хлор-2-метил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(2-хлор-6-метил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-(2-хиноксалин-6-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид,
2-[2-(5-хлор-2-фтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,1Ч-дициклогексил-ацетамид,
2,ЬГ-дициклогексил-2-[2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2-[2-(3-хлор-4-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,5-дихлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2-[2-(3-хлор-2,4-дифтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(2-хлор-4,5-дифтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,ГЧ-дициклогексил-ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2-[2-(4-диэтиламино-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2-[2-(4-бензоил-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,Ь1-дициклогексил-ацетамид, (8)-2-[2-(4-циано-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2- [2-(4-фенокси-фенил)-бензимидазол-1 -ил] -ацетамид,
2,ЬГ-дициклогексил-2- [2-(2-фенокси-фенил)-бензимидазол-1 -ил] -ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3-фенокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
- 34 031003
Σ,Ν-д ициклогексил-2- {2- [2-( 1,1,2,2-тетрафтор-этокс и)- фенил] -бензимидазол-1 -ил} ацетамид,
2, N-д ициклогексил-2- {2- [3 -(1,1,2,2-тетрафтор-этокс и)- фенил] -бензимидазол-1 -ил} ацетамид,
2,N-дициклогексил-2- {2- [4-( 1,1,2,2-тетрафтор-этокс и)- фенил] -бензимидазол-1 -ил} ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3',4'-дихлор-бифенил-4-ил)-бензимидазол- Гил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2,4-дихлор-5-сульфамоил-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид, (8)-2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид,
2,М-дициклогексил-2-(2-пиридин-2-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(6-метил-пиридин-3-ил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3-метил-пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,Н-дициклогексил-2-[2-(6-метил-пиридин-2-ил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид, 2-[2-(2-амино-пиридин-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,Н-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(6-циано-пиридин-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(2-метокси-пиридин-3-ил)-бензимидазол-Гил]-ацетамид,
2-[2-(2-хлор-6-метил-пиридин-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,Ы-дициклогексилацетамид,
2-[2-(2-хлор-6-метил-пиридин-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,Ы-дициклогексилацетамид,
2,М-дициклогексил-2-(2-хинолин-3-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2-(2-хинолин-4-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид,
2-[2-(3-хлор-4-трифторметил-фенил)-бензимидазол-Гил]-2,М-дициклогексилацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты циклогексиламид,
2-(4-хлор-фенил)-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексилацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-Гил]-М-циклогексил-2-(4-трифторметилф енил)- ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-Ь1-циклогексил-2-(3,4-дихлор-фенил)- 35 031003 ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(3-метокси-фенил)ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-/?-толил-ацетамид, 2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-Ы-циклогексил-2-(3-фтор-фенил)ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ЬГ-циклогексил-2-(4-дифторметоксиф енил)- ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-Ы-циклогексил-2-(2,5-дифтор-фенил)ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(2-фтор-5-метоксиф енил)- ацетамид, (8)-2-[2-(5-хлор-2-фтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид, (8)-2,Ы-дициклогексил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, (8)-2-[2-(3-хлор-4-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид, (8)-2-циклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-Н-(2,6-диметилф енил)- ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-М-(4,4-дифторциклогексил) - ацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-М-(4,4-дифторциклогексил) - ацетамид, (8)-2-[2-(2-амино-пиридин-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,И-дициклогексил-ацетамид, 2,Ы-дициклогексил-2-(6-фтор-2-пиридин-2-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(2,4-диметокси-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[6-фтор-2-(4-метокси-фенил)-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2-[2-(2,3-дифтор-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]-ацетамид, 2,Ь}-дициклогексил-2-[2-(2,3-диметокси-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-6-фтор-бензимидазол-1ил]-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[6-фтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)-бензимид азол-1-ил]-ацетамид,
- 36 031003
2,Н-дициклогексил-2-[2-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-фтор-бензимидазол-1ил]-ацетамид,
2,Ы-дициклогексил-2-[6-фтор-2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,Н-дициклогексил-2-[6-фтор-2-(1Н-пиррол-2-ил)-бензимид азол-1-ил]-ацетамид,
2,N-дициклогексил-2- [6-фтор-2-(3-метил-тиофен-2-ил)-бензимидазол-1 -ил] ацетамид,
Ь1-бензил-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-ацетамид, ЬГ-бутил-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(тетрагидропиран-4-ил)ацетамид,
2-[5-хлор-2-(4-хлор-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид, 2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-Ы-(тетрагидропиран-4-ил)ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-М-циклопропил-ацетамид, 2,М-дициклогексил-2-[2-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-ЬГ-(тетрагидропиран-4ил)-ацетамид, (8)-2,М-дициклогексил-2-[2-(4-метансульфонил-фенил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-М-циклопропилацетамид,
2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-ацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(тетрагидропиран-4ил)-ацетамид, (8)-2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-Ь1-циклогексил-2(тетрагидропиран-4-ил)-ацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид, (8)-2-[2-(5-хлор-тиофен-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,Ы-дициклогексил-ацетамид, (8)-2,М-дициклогексил-2-[2-(2,3-дифтор-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]
- 37 031003 ацетамид, 2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-ЬГ-циклогексил-2циклопентил- ацетамид, (8)-2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-гептановой кислоты циклогексиламид, (8)-2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензоимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2цикл опентил- ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-2,Ы-дициклогексил-ацетамид, 2-[1-(циклогексил-циклогексилкарбамоил-метил)-5,6-дифтор-1Н-бензимид азол-2ил]-бензойной кислоты метиловый эфир, 2,1Ч-дициклогексил-2-(5,6-дифтор-2-пиридин-2-ил-бензимидазол-1-ил)-ацетамид, 2-[2-(5-хлор-тиофен-2-ил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид,
2-[6-хлор-1-(циклогексил-циклогексилкарбамоил-метил)-5-фтор-1Н-бензимидазол2-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир, 2-(6-хлор-5-фтор-2-пиридин-2-ил-бензимидазол-1-ил)-2,Ы-дициклогексилацетамид,
2-(6-хлор-5-фтор-2-пиридин-3-ил-бензимидазол-1-ил)-2,М-дициклогексилацетамид, 2-(6-хлор-5-фтор-2-пиридин-4-ил-бензимидазол-1-ил)-2,М-дициклогексилацетамид, 2-[6-хлор-2-(3-хлор-тиофен-2-ил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-2,Ы-дициклогексилацетамид, 2-[6-хлор-2-(5-хлор-тиофен-2-ил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид, (8)-2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-3-этил-пентановой кислоты циклогексиламид, 2-[6-хлор-5-фтор-2-(4-фтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-М-(1-изопропил-2-метилпропил)-ацетамид,
2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-Мцикл опентил- ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-ацетамид,
- 38 031003 (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-2,Н-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-ЬГ-(тетрагидропиран-4-ил)-ацетамид,
2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-Ь1-(тетрагидропиран-4-ил)-ацетамид,
2,К-дициклогексил-2-[2-(3-диметиламино-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2,К-дициклогексил-2-[2-(3-диметиламино-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-М-(1изопропил-2-метил-пропил)-ацетамид,
2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-1Ч-(1изопропил-2-метил-пропил)-ацетамид,
2-[2-(3-хлор-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-2,Ь[-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(2-хлор-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид, (8)-2-[6-хлор-5-фтор-2-(4-фтор-фенил)-бензимидазол-1-ил]-2,ЬГ-дициклогексилацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(тетрагидропиран-4-ил) -ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]-Ы-циклогексил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]-Ь[-циклогексил-2-(тетрагидропиран-2-ил)-ацетамид,
2-[6-хлор-2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(тетрагидропиран-2-ил)-ацетамид, (8)-2,ЬГ-дициклогексил-2-[6-фтор-2-(3-метил-тиофен-2-ил)-бензимидазол-1-ил]ацетамид, (8)-2-[2-(2-хлор-фенил)-5,6-дифтор-бензимидазол-1-ил]-2,Ь[-дициклогексилацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-ацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-ацетамид,
- 39 031003 (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]-Н-циклогексил-2-(К)-тетрагидропиран-2-ил-ацетамид, (8)-2-[2-(4-хлор-фенил)-6-фтор-бензимидазол-1-ил]-1Ч-циклогексил-2-(8)-тетрагидропиран-2-ил-ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-5-фтор-бензимидазол-1-ил]-1'4-циклогексил-2-(тетрагидропиран-2-ил)-ацетамид,
2,1Ч-дициклогексил-2-[2-(3,4-дихлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексил-ацетамид,
2-[2-(5-хлор-тиофен-2-ил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2,Ы-дициклогексилацетамид,
2-[2-(3-хлор-4-метокси-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид,
2-[2-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид,
2-циклогексил-М-циклопентил-2-[2-(3,4-дихлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1 ил]-ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-Г4-циклопентил· ацетамид,
2-[2-(3-хлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2,Ь1-дициклогексил-ацетамид,
2,ЬГ-дициклопентил-2-[2-(3,4-дихлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]ацетамид,
2-[2-(4-хлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-ЬГ-циклогексил-2-циклопентил· ацетамид,
2-[2-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-Ыциклопентил-ацетамид,
2-[2-(3-хлор-4-метокси-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-Ь1циклопентил-ацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[2-(4-фтор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-ацетамид,
2-[2-(3-хлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-Ы-циклопентил· ацетамид,
2-[2-(3-хлор-4-метокси-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2цикл опентил- ацетамид,
2-[2-(5-хлор-тиофен-2-ил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-М-циклогексил-2цикл опентил- ацетамид,
- 40 031003
2-циклобутил-Н-циклогексил-2-[2-(3,4-дихлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1ил]-ацетамид,
2-[2-(5-хлор-тиофен-2-ил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2-циклогексил-Нциклопентил- ацетамид,
2-[2-(6-хлор-пиридин-3-ил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2,М-дициклогексилацетамид,
2-[2-(3-хлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-ЬГ-циклогексил-2-циклопентилацетамид,
2-[2-(3-хлор-4-метокси-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2,Ь1-дициклопентилацетамид,
2,М-дициклогексил-2-[6-метокси-2-(6-трифторметил-пиридин-3-ил)-бензимидазол1-ил]-ацетамид,
2-[2-(5-хлор-тиофен-2-ил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2-циклобутил-Мцикл огексил- ацетамид,
2- [2-(3-хлор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]-2-циклобутил-М-циклогексил- ацетамид, и
М-циклогексил-2-циклопентил-2-[2-(4-фтор-фенил)-6-метокси-бензимидазол-1-ил]~ ацетамид, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из группы, состоящей из соединений, описанных в US 2009/215748, а именно:
(3,4-дифтор-бензоил)-4,4-диметил-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с1]азепин-8карбоновой кислоты этиловый эфир;
3- (3,4-дифторбензоил)-1,1,6-триметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь] индол-5- карбоновой кислоты этиловый эфир;
- (3,4-дифтор-бензоил)-1,1 -диметилен-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь] индол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(3,4-дифтор-бензоил)-1,1 -диметилен-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь] индол-5карбоновая кислота изопропиловый эфир;
3-(3,4-дифторбензоил)-1,1-тетраметилен-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь] инд ол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(3,4-дифтор-бензоил)-1,1-триметилен-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(3,4-дифторбензоил)-1-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты циклобутил амид;
- 41 031003
3-(3,4-дифторбензоил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты циклобутил амид;
3-(3-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагидроазепино[4,5-Ь]индол5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты изопропиламид;
3-(4-фтор-бензоил)~ 1,1 -диметил-9-(3-метил-бутириламино)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фтор-бензоил)-1,1-диметил-9-фенилацетиламино-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фтор-бензоил)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фтор-бензоил)-1,2,3,6,7,8,9,10-октагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты цикл обу тил амид;
3-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5- карбоновой кислоты циклобутиламид;
6-(3,4-дифтор-бензоил)-1,4,4-триметил-1,4,5,6-тетрагидро-пирроло[2,3-й]азепин2,8-дикарбоновой кислоты 2-этиловый 8-изопропиловый эфир;
6-(3,4-дифтор-бензоил)-4,4-диметил-1,4,5,6-тетрагидро-пирроло[2,3-й]азепин-2,8дикарбоновой кислоты 2-этиловый 8-изопропиловый эфир;
6-(3,4-дифтор-бензоил)-4,4-диметил-1,4,5,6-тетрагидро-пирроло[2,3-й]азепин-2,8дикарбоновой кислоты диметиловый эфир;
6-(3,4-дифтор-бензоил)-4,4-диметил-1,4,5,6-тетрагидро-пирроло[2,3-й]азепин-2,8дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир;
6-(3,4-дифтор-бензоил)-4,4-диметил-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с1]азепин-8карбоновой кислоты этиловый эфир;
6-(3,4-дифтор-бензоил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-В]азепин-8-карбоновой кислоты
- 42 031003 этиловый эфир;
6-(4-фтор-бензоил)-3,6,7,8-тетрагидро-имидазо[4,5-О]азепин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир;
9-( 1-бензил-3,3-диметил-уреидо)-3-(4-фтор-бензоил)-1,1-д иметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
9-(2,2-диметил-пропиониламино)-3-(4-фтор-бензоил)-1,1 -диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
9-(ацетил-метиламино)-3-(4-фтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
9-[бензил-(2-тиофен-2-ил-ацетил)амино]-3-(4-фтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
9-диметиламино-3-(4-фторбензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
9-фтор-3-(3,4-дифтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
9-фтор-3-(3,4-дифтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол5-карбоновой кислоты изопропил амид;
9-фтор-3-(4-фтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
9-фтор-3-(4-фтор-бензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты изопропиловый эфир;
9-фтор-3-циклогексанкарбонил-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(3,4-дифторбензоил)-1,1 -диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь] индол-5 карбоксамида циклобутиловый эфир;
3-(4-фторбензоил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь] индол-2,5-дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир;
1.1- диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
1.1- диметил-3-(4-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
- (3,4-дифторбензоил)-1,1 -диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь] индол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(3,4-дифторбензоил)-1-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
- 43 031003
3-(4-хлорбензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-хлорбензоил)-1-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фторбензоил)-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(4-фторбензоил)-1-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-(3,4-дифторбензоил)-1,1-диметил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты изопропиловый эфир;
3-(3,4-дифторбензоил)-1 -метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5карбоновой кислоты изопропиловый эфир;
3-(4-фторбензоил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5-карбоновой кислоты н-пропиловый эфир; и
3- (4-фторбензоил)-2-метил-8-фтор-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-Ь]индол-5- карбоновой кислоты н-пропиловый эфир.
В некоторых воплощениях агонист FXR выбирается из группы, состоящей из соединений, раскрытых в WO 2013/037482, а именно:
4- (((6-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифтор- метил)пиридин-3-ил)(метил)амино)метил)бензойная кислота;
3- (2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)циклопропил)бензойная кислота;
4- (2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)циклопропил)бензойная кислота;
5- (2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)циклопропил)-1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота;
6- (2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)циклопропил)-1 -метил-1 Н-индазол-З-карбоновая кислота;
6-(2-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)циклопропил)-1-изопропил-1Н-индазол-3-карбоновая кислота;
3-(3-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)-3-гидроксициклобутил)бензойная кислота;
5- (3-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)-3-гидроксициклобутил)-1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота;
6- (3-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)-3-гидроксициклобутил)-1 -метил- 1Н-индазол-3-карбоновая кислота;
4- (3-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)-3-гидроксициклобутил)бензойная кислота;
3-(3-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)бензойная кислота; и
5- (3-(2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)- фенил)-3-гидроксиазетидин- 1-ил)никотиновая кислота.
Дополнительные агонисты FXR, применимые в настоящем изобретении, могут быть идентифицированы специалистами в данной области на основании анализов типа описанных в PCT/US 99/30947,
- 44 031003 содержание которой включено сюда путем ссылки во всей полноте. Как правило, агонисты FXR идентифицируют по анализу ядерный рецептор-пептид. В этом методе применяется флуоресцентнорезонансный перенос энергии (FRET) и он может применяться для проверки того, связываются ли предполагаемые лиганды с FXR. Анализ FRET основан на том принципе, что лиганды индуцируют конформационные изменения в ядерных рецепторах, которые облегчают взаимодействие с другими белкамиактиваторами, необходимыми для активации транскрипции. В методе FRET флуоресцентная молекуладонор передает энергию через неизлучающее диполь-дипольное взаимодействие на молекулу акцептора (которая обычно является флуоресцентной молекулой).
Как правило, агонисты FXR по изобретению вводятся субъектам в терапевтически эффективном количестве. Под терапевтически эффективным количеством агониста FXR, как описано выше, подразумевается достаточное количество агониста FXR для лечения вызванной вирусом гепатита В инфекции при разумном соотношении польза-риск, применимом к любому медицинскому лечению. Следует понимать, однако, что общая суточная доза соединений и композиций настоящего изобретения должна определяться лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от целого ряда факторов, включая подлежащее лечению заболевание и тяжесть заболевания; активности данного конкретного соединения; данной конкретной композиции, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента; времени введения, способа введения и скорости выведения данного конкретного соединения; продолжительности лечения; лекарственных средств, используемых в сочетании с данным конкретным агонистом; и тому подобных факторов, хорошо известных в области медицины. Например, в пределах компетенции специалиста можно начинать с дозы соединения на меньшем уровне, чем это необходимо для достижения требуемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозировку, пока не будет достигнут требуемый эффект. Тем не менее, суточная доза препаратов может варьироваться в широких пределах от 0,01 до 1000 мг на взрослого человека в день. Предпочтительно композиции содержат от 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 или 500 мг активного ингредиента для симптоматического подбора дозы для подлежащего лечению пациента. Лекарственное средство обычно содержит от 0,01 до 500 мг активного ингредиента, предпочтительно от 1 до 100 мг активного ингредиента. Эффективное количество препарата обычно составляется на уровне дозы от 0,0002 до 20 мг/кг массы тела в сутки, в особенности от 0,001 до 7 мг/кг массы тела в день.
Любые из вышеприведенных схем лечения могут применяться к лицам, которым был поставлен диагноз инфекции HBV. Любые из вышеприведенных схем лечения могут применяться к лицам, которым не помогло предыдущее лечение инфекции HBV (пациентам с неблагоприятным исходом лечения). При этом термин пациенты с неблагоприятным исходом лечения в общем относится к таким HBVинфицированным пациентам, которые не реагировали на предыдущее лечение от HBV (именуются не поддающимися лечению) или же первоначально реагировали на предыдущее лечение, но у них не сохранялся терапевтический ответ (что именуется рецидивами). Предыдущая и доступная в настоящее время терапия в общем виде может включать в себя лечение такими противовирусными препаратами, как ламивудин (Epivir), адефовир (Hepsera), тенофовир (Viread), тельбивудин (Tyzeka) и энтекавир (Baraclude), и двумя модуляторами иммунной системы - интерфероном альфа-2а, пегилированным интерфероном альфа-2а (Pegasys) и интерфероном альфа-2Ь (ViraferonPeg или Introna).
В частности, агонисты FXR по изобретению могут вводиться субъектам в сочетании с уже существующей терапией, включая лечение такими противовирусными препаратами, как ингибиторы обратной транскриптазы, ламивудин (Epivir), адефовир (Hepsera), тенофовир (Viread), тельбивудин (Tyzeka) и энтекавир (Baraclude), и такими модуляторами иммунной системы, как интерферон альфа-2а, пегилированный интерферон альфа-2а (Pegasys) и интерферон альфа-2Ь (ViraferonPeg или Introna).
Агонисты FXR по изобретению можно сочетать с фармацевтически приемлемыми наполнителями, а также необязательно матриксом для замедленного высвобождения типа биоразлагаемых полимеров, получая фармацевтические композиции.
Фармацевтический или фармацевтически приемлемый относится к таким молекулярным частицам и композициям, которые не вызывают побочных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введении млекопитающим, особенно человеку, как надлежит. К фармацевтически приемлемым носителям или наполнителям относятся нетоксичные твердые, полутвердые или жидкие наполнители, разбавители, инкапсулирующие материалы или рецептурные вспомогательные средства любого типа.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, местного или ректального введения действующее начало, само по себе или в сочетании с другим действующим началом, может вводиться животным и людям в виде стандартной дозовой формы, в смеси с обычными фармацевтическими наполнителями. Подходящие стандартные дозовые формы включают формы для перорального введения, както таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные суспензии или растворы, формы для подъязычного и трансбуккального введения, аэрозоли, имплантаты, формы для подкожного, трансдермального, топического, внутрибрюшинного, внутримышечного, внутривенного, субдермального, трансдермального, подоболочечного и интраназального введения и формы для ректального введения.
- 45 031003
В частности, фармацевтические композиции содержат такие носители, которые фармацевтически приемлемы для лекарственных форм для инъекций. Это могут быть, в частности, изотонические, стерильные, солевые растворы (мононатриевый или динатриевый фосфат, хлорид натрия, калия, кальция или магния и т.п. либо смеси таких солей) или же сухие, особенно лиофилизированные композиции, которые при добавлении, в зависимости от случая, стерилизованной воды или физиологического раствора дают возможность составлять растворы для инъекций.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии; составы, содержащие кунжутное масло, арахисовое масло или водный пропиленгликоль; и стерильные порошки для приготовления ex temporo стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях эти формы должны быть стерильными и должны быть жидкими до такой степени, чтобы они легко вводились шприцом. Они должны быть стабильными в условиях производства и хранения и должны быть защищены от загрязняющего действия таких микроорганизмов, как бактерии и грибы.
Растворы, содержащие соединения по изобретению в виде свободных оснований или фармакологически приемлемых солей, могут быть приготовлены на воде, смешанной надлежащим образом с поверхностно-активным веществом типа гидроксипропилцеллюлозы. Дисперсии также могут быть приготовлены на глицерине, жидком полиэтиленгликоле и их смесях и на маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консерванты для предотвращения роста микроорганизмов.
Агонисты FXR по изобретению могут быть заключены в композиции в нейтральной или солевой форме. Фармацевтически приемлемые соли включают соли с кислотами (образованные со свободными аминогруппами белка), которые образуются с неорганическими кислотами, такими, к примеру, как соляная кислота или фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и др. Соли, образованные со свободными карбоксильными группами, также могут быть получены из неорганических оснований, таких, к примеру, как гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или железа, и из таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, гистидин, прокаин и др.
Носителем также может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, к примеру, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль или жидкий полиэтиленгликоль и др.), подходящие смеси из них и растительные масла. Надлежащая текучесть может поддерживаться, к примеру, при помощи такого покрытия, как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и с помощью поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может достигаться с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, к примеру, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и др. Во многих случаях предпочтительно нужно включать в композиции изотонические средства, например сахара или хлорид натрия. Пролонгированное всасывание композиций для инъекций может осуществляться путем использования в композициях средств, замедляющих всасывание, к примеру моностеарата алюминия или желатина.
Стерильные растворы для инъекций получают путем введения активных полипептидов в требуемом количестве в соответствующий растворитель в различном соотношении с другими ингредиентами, перечисленными выше, как положено, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем введения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются методы вакуумной сушки и сушки замораживанием, которые дают порошок активного ингредиента плюс любых других желательных ингредиентов из предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.
После приготовления растворы должны вводиться таким способом, который совместим с лекарственной формой, и в таком количестве, которое будет терапевтически эффективным. Препараты легко вводятся в различных лекарственных формах типа растворов для инъекций, описанных выше, но также можно использовать и капсулы, выделяющие лекарственные средства, и пр.
Для парентерального введения в водном растворе, к примеру, раствор должен быть соответствующим образом забуферен, если нужно, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Именно такие водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. В связи с этим, стерильные водные среды, которые можно использовать, должны быть известны специалистам в свете настоящего описания. Например, можно растворить одну дозу в 1 мл изотонического раствора NaCl и либо добавлять её в 1000 мл жидкости для подкожных инъекций или впрыскивать в предполагаемом месте инфузии. Некоторые вариации в дозировке по необходимости будут иметь место в зависимости от состояния подлежащего лечению субъекта. В любом случае надлежащую дозу для данного субъекта должно определять лицо, ответственное за введение.
Агонисты FXR по изобретению могут быть включены в состав терапевтической смеси, содержащей от 0,0001 до 1,0 мг, или от 0,001 до 0,1 мг, или от 0,1 до 1,0, или же примерно 10 мг на 1 дозу или около того. Также можно вводить и несколько доз.
Наряду с соединениями по изобретению в виде лекарственных форм для парентерального введения
- 46 031003 типа внутривенной или внутримышечной инъекции, другие фармацевтически приемлемые формы включают, к примеру, таблетки или другие твердые формы для перорального введения; липосомные композиции; капсулы для высвобождения по времени; и любые другие формы, которые применяются в настоящее время.
Далее изобретение будет проиллюстрировано на следующих фигурах и примерах. Однако эти примеры и фигуры не должны никоим образом истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Краткое описание фигур
Фиг. 1. Секреция поверхностного антигена HBs (HBsAg) в супернатантах инфицированных HBV клеток линии HepaRG в присутствии модуляторов FXR.
Дифференцированные клетки HepaRG инфицировали вирусом HBV (100 экв. на клетку в течение 24 ч), а затем обрабатывали 3 раза подряд (на 4, 7 и 11-й день после инфицирования) модуляторами FXR при указанных в мкМ концентрациях. Через 14 дней после инфицирования собирали клеточные супернатанты для количественного определения HBsAg (Architec Abbott).
Фиг. 2. Секреция поверхностного антигена HBV (HBsAg), антигена core (HBeAg) и ДНК HBV в супернатантах инфицированных HBV клеток HepaRG.
Дифференцированные клетки HepaRG инфицировали вирусом HBV (100 экв. на клетку в течение 24 ч), а затем обрабатывали 3 раза подряд (на 4, 7 и 11-й день после инфицирования) агонистами и антагонистами FXR или не действующей на FXR желчной кислотой UDCA при указанных концентрациях (мкМ). Через 14 дней после инфицирования собирали клеточные супернатанты для количественного определения HBsAg, HBeAg (Architec Abbott) или ДНК HBV количественным методом ПЦР с помощью прай-меров rcDNA (n=3±SEM). A. Оба агониста FXR, GW4064 и 6ECDCA, ингибируют секрецию HBsAg и HBeAg в супернатантах дозозависимым образом, тогда как UDCA и 052EDL133 не оказывают влияния на секрецию антигена. B. Оба агониста FXR, GW4064 и 6ECDCA, ингибируют секрецию положительных на ДНК HBV инфекционных вирусных частиц в супернатантах дозозависимым образом, a UDCA и 052EDL133 совсем или почти не влияют на секрецию вириона. C. Агонист FXR PXL007 подавляет секрецию HBsAg, HBeAg и ДНК HBV дозозависимым образом.
Фиг. 3. Экспрессия белка core (HBc) HBV в клетках HepaRG в присутствии или в отсутствие агонистов FXR.
Дифференцированные клетки HepaRG, растущие на покровных стеклах, инфицировали и обрабатывали, как описано в подписи к фиг. 1 (n=3±SEM). На 14-й день после инфицирования клетки фиксировали и проводили иммуногистохимию с помощью антител против HBc. Флуоресцентная микроскопия показала, что агонисты FXR - GW4064 и 6ECDCA резко снижают экспрессию HBc в инфицированных клетках. UDCA и 052EDL133 почти не изменяют экспрессию HBc.
Фиг. 4. Экспрессия прегеномной мРНК и кзкДНК precore HBV в инфицированных HBV клетках линии HepaRG в присутствии или в отсутствие агонистов FXR.
Дифференцированные клетки HepaRG инфицировали и обрабатывали, как описано в подписи к фиг.
1. Клетки лизировали и экстрагировали РНК, которую затем либо подвергали обратной транскрипции в кДНК для количественной ПЦР (QRT-PCR) (A), либо использовали в эксперименте с northern-блот (B). Тот же эксперимент повторяли и экстрагировали ДНК. После обработки безопасной для плазмид ДНКазой проводили количественную оценку экспрессии кзкДНК методом кПЦР с помощью специфичных для кзкДНК HBV праймеров и зонда TaqMan (n=3±SEM) (C). Данные количественной оценки кзкДНК нормировали по количеству гена β-глобина. Количественно определяли уровни экспрессии прегеномного гена HBV, а также 3 служебных генов для нормализации (n=3±SEM). Оба агониста FXR, GW4064 и 6ECDCA, ингибируют экспрессию прегеномной мРНК precore HBV дозозависимым образом. Снижение подтверждается и методом northern-блот (полоса в 3,4-3,5 т.н.). Также снижается экспрессия и других мРНК HBV (S: 2,1-2,4 т.н.; X: 0,7 т.н.), как это видно на графике денситометрии (n=3±SEM). Уровни кзкДНК также снижались более чем на 50% после обработки агонистами FXR.
Фиг. 5. Влияние ингибитора проникновения HBV циклоспорина A на модуляцию секреции HBsAg и HBeAg агонистами FXR в супернатантах инфицированных HBV клеток HepaRG.
Дифференцированные клетки HepaRG инфицировали и обрабатывали, как описано в подписи к фиг. 1. В дополнение к обычному протоколу, описанному ранее, клетки обрабатывали циклоспорином A (CyA) либо во время инфицирования HBV (т.е. в течение 24 часов), либо во время 1-й обработки агонистами FXRa (т.е. в течение 72 ч, с 4-го по 7-й день после инфицирования). Через 14 дней после инфицирования собирали клеточные супернатанты для количественного определения HBsAg и HBeAg (n=3±SEM). A) Обработка CyA во время инфицирования HBV ингибирует проникновение вируса дозозависимым образом и не нарушает снижение секреции HBsAg и HBeAg после обработки агонистами FXR. B) Обработка CyA после инфицирования не оказывает никакого влияния на секрецию антигенов HBV независимо от присутствия или отсутствия агонистов FXR.
Фиг. 6. Оценка совместной иммунопреципитации белков FXR и HBx.
Клетки HEK293T подвергали совместной трансфекции плазмидами, кодирующими слитые белки
- 47 031003
3XF-HBx и Gluc-FXR. Через 48 ч после трансфекции клетки лизировали и проводили совместную иммунопреципитацию с помощью Dynabeads Protein G, которые предварительно конъюгировали с антителом против 3XF. Клеточные лизаты и продукты совместной иммунопреципитации анализировали методом westem-блот; а экспрессию FXR детектировали с помощью антитела против Gluc. Экспрессия FXR в контрольных клетках с одним лишь Gluc-FXR или в проверяемых на совместную экспрессию Gluc-FXR и 3XF-HBx клетках была близка, как это видно на левом western-блоте. После иммунопреципитации с помощью антитела против 3XF слитый белок FXR явно обнаруживался в опытных условиях, но не в контроле (правый western-блот). Эти наблюдения убедительно свидетельствуют о взаимодействии между вирусным белком HBx и ядерным рецептором FXR.
Фиг. 7. Экспрессия мРНК FXR и двух его регулируемых генов.
Дифференцированные клетки HepaRG инфицировали и обрабатывали, как описано в подписи к фиг. 1. Клетки лизировали и экстрагировали РНК, которую затем подвергали обратной транскрипции в кДНК для кПЦР. Количественно определяли уровни экспрессии 3 представляющих интерес генов: FXRa, SHP и APOA1, а также 3 служебных генов для нормализации (n=3±SEM). Агонисты FXR, GW4064 и 6ECDCA, ингибируют экспрессию мРНК FXR дозозависимым образом. SHP и APOA1 - два гена, которые подвергаются регуляции FXR: SHP индуцируется FXR, тогда как APOA1 репрессируется. При этом экспрессия мРЫК SHP возрастает при обработке GW4064 и 6ECDCA, а экспрессия мРНК APOA1 снижается. Это свидетельствует об активации FXR, несмотря на снижение его экспрессии.
Фиг. 8. Совместная обработка агонистом FXR и ламивудином, сильным ингибитором обратной транскриптазы из числа аналогов нуклеозидов.
Дифференцированные клетки HepaRG инфицировали и обрабатывали, как описано в подписи к фиг. 1. Через 14 дней после инфицирования собирали клеточные суперна-танты. (A) Количественное определение секреции HBsAg и HBeAg. (B) Количественное определение секретируемых инфекционных частиц путем экстракции ДНК и количественной оценки методом кПЦР. Обработка ламивудином при 10 мкМ имеет весьма ограниченный эффект на секрецию антигенов HBV, тогда как его действие на секрецию ДНК HBV является почти полным со снижением ДНК HBV в супернатанте клеток на 97%.
Пример.
Методы.
Линия клеток HepaRG, происходящая из печеночно-клеточной карциномы человека, может дифференцироваться и восстановить многие фенотипические признаки гепатоцитов после 4 недель культивирования в определенных условиях (Hantz O. et al., 2009. J. Gen Virol 90: 127-135). После дифференцировки эти клетки подвержены заражению при высокой множественности (MOI) вирионами HBV, вырабатываемыми линией HepG2.2.15. При этих условиях продукция вируса может наблюдаться на второй неделе после заражения. Эта система позволяет изучать большинство стадий цикла вирусной репликации, включая проникновение в клетку, транслокацию вирусного генома в ядро, репарацию и синтез ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК), транскрипцию прегеномной и вирусной РНК, а также более поздние стадии цикла репликации с синтезом вирусных белков, сборку и секрецию инфекционных вирионов и секрецию вирусных белков HBs и HBe.
Таким образом, система HepaRG позволяет отслеживать секрецию HBsAg и HBeAg и заключенной в вирионе ДНК в супернатанты клеточных культур после инфицирования препаратами инфекционных вирионов HBV, полученных из линии клеток HepG2.2.15. Эта система также позволяет отслеживать синтез прегеномной и вирусной РНК, а также промежуточные продукты репликации в цитоплазме и кзкДНК. Исследовали эффекты различных молекул на клеточную физиологию и функции дифференцированных клеток, включая количественную оценку таких печеночных маркеров, как альбумин и аполипо-протеин B. Отслеживали влияние соединений на клеточные пути желчных кислот путем анализа и количественного определения мРНК FXR, а также кодирующей SHP и APOA1 мРНК, экспрессия которой находится под контролем FXR.
Результаты.
Агонисты FXR являются сильными ингибиторами репликации HBV.
Сначала тестировали комплект молекул, ранее не описанных, и исходных или стандартных модуляторов активности FXR на экспрессию гена-репортера под контролем участка промотора Enh2/core HBV, содержащего два элемента ответа на FXR, на линии клеток Xa-7, как описано в Ramiere C. et al., 2008, J. Virol; 82: 10832-10840. Затем молекулы классифицировали как агонисты или антагонисты FXR на основании повышения или снижения, соответственно, экспрессии гена-репортера под транскрипционным контролем FXR. Некоторые молекулы имели промежуточный профиль, будучи умеренными агонистами при отдельном тестировании и слабыми антагонистами при тестировании в условиях конкуренции со стандартным агонистом (данные не приводятся). Наиболее эффективные и представительные соединения сначала оценивали на их воздействие на синтез и секрецию HBsAg в культуральной жидкости системы культуры клеток HepaRG, натурально инфицированных HBV, вырабатываемым клетками HepG2.2.15 (фиг. 1). Неожиданно оказалось, что самые сильные антагонисты (т.е. 100ED0038, 100ED0136, 100ED0137 и 100ED0166), а также контрольный антагонист 052EDL133, описанный в патенте WO
- 48 031003
2007052843; Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka, Япония, почти или совсем не влияют на секрецию HBsAg. Вне ожидания, агонист GW4064, который раскрыт в PCT Publication No. WO 00/37077 или в US 2007/0015796, оказывал сильное и дозозависимое ингибирующее действие на секрецию HBsAg (ингибирование примерно на 70% при 10 мкМ). Частичные агонисты, такие как PXL0914 (4-бром-5-[4-(2-хлорбензолсульфонил)-[1,4]диазепан-1-ил]бензофуран-2-карбоновая кислота из патента WO 2009/127321), PXL0924 (5-[4-(2,6-дихлорбензоил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензофуран-2-карбоновая кислота из патента WO 2009/127321) и PXL0743 (4-бром-5-[4-(2,6-дихлорбензолсульфониламино)пиперидин-1-ил] бензофуран-2-карбоновая кислота из патента WO 2009/127321), имели промежуточный профиль ингибирования. Таким образом, некоторые молекулы снижали продукцию HBsAg дозозависимым образом. Если активные молекулы классифицировать как антагонисты, агонисты или частичные агонисты по данным скрининга на клетках Xa-7 с использованием конструкции гена-репортера, то окажется, вопреки предыдущим ожиданиям, что ингибирующее действие на продукцию HBsAg возрастает вместе с тенденцией молекулы являться сильным агонистом FXR.
Для подтверждения этих данных мы затем протестировали несколько молекул: контрольный антагонист FXR 052EDL133 (см. выше), два хорошо изученных агониста FXR, принадлежащие к различным химическим классам, GW4064 (см. выше) и 6ECDCA (производное желчной кислоты и сильный агонист FXR, в настоящее время проходит клинические испытания при первичном билиарном циррозе и устойчивости к инсулину, см. выше), и аналог желчной кислоты, урсодезоксихолевая кислота, которая не является лигандом FXR (Parks DJI et al., Science 1999 May 21; 284(5418):1365-8; Makishima MI et al., Science 1999 May 21; 284(5418):1362-5). Из фиг. 2A видно, что только GW4064 и 6ECDCA обладали дозозависимым и сильным ингибирующим действием на секрецию HBsAg и HBeAg в супернатантах инфицированных клеток HepaRG после 10 дней обработки. Соль желчной кислоты, урсодезоксихолата, не ингибировала секрецию вирусных белков ни при каких дозах, а антагонист FXR 052EDL133 почти или совсем не оказывал эффекта. Аналогичные результаты наблюдались при тестировании действия этих молекул на секрецию вирусной ДНК в супернатантах (фиг. 2B). У двух агонистов наблюдалось сильное ингибирование, вплоть до 80%, тогда как UDCA не модифицировал секрецию вирусной ДНК. Однако следует отметить, что антагонист 052EDL133 умеренно снижал количество секретируемой вирусной ДНК при 10 мкМ (ингибирование почти на 20%). Наконец, тем же методом тестировали действие на репликацию вируса у химически другого агониста FXR, PXL007, идентифицированного по CAS Registry Number 1192171-69-9 (он описан в WO 2009/127321). Этот агонист FXR также сильно ингибировал секрецию вирусного белка и ДНК (фиг. 2C).
Далее мы исследовали влияние GW4064 и 6ECDCA на клеточную экспрессию вирусного белка core HBc методом иммунофлуоресценции (фиг. 3). Опять же оба агониста FXR сильно ингибировали экспрессию HBc в инфицированных клетках, тогда как UDCA и 052EDL133 существенно не изменяли синтез HBc.
Наконец, определяли содержание вирусной РНК методами количественной ОТ-ПЦР и northernблоттинга в инфицированных клетках, обработанных или не обработанных GW4064 и 6ECDCA, а также изменения пула кзкДНК (фиг. 4). При измерении методом количественной ОТ-ПЦР (панель A) содержание прегеномной мРНК precore в 3,4-3,5 т.н. снижалось агонистами FXR дозозависимым образом почти на 75%. При измерении методом northern-блоттинга (панель B) содержание трех классов вирусной мРНК, то есть прегеномной мРНК precore в 3,4-3,5 т.н., мРНК S в 2,1-2,4 т.н. и мРНК X в 0,7 т.н., снижалось в одинаковой степени при 10 мкМ. Интересно, что пул кзкДНК также снижался более чем на 50% после обработки обоими агонистами при 10 мкМ (панель C).
Механизм действия.
Недавно в качестве рецептора HBsAg был идентифицирован белок-сопереносчик таурохолата натрия (NTCP) на базолатеральной плазматической мембране гепатоцитов. Для проникновения вируса в гепатоциты обязательна экспрессия NTCP. Полипептид сопереносчика таурохолата натрия является функциональным рецептором для вирусов гепатита B и D человека (Yan H. et al., Elife (Cambridge) 2012 Nov 13; 1:e00049. doi: 10.7554/eLife.00049). HBV и желчные кислоты используют общий сайт связывания на NTCP и конкурируют за рецептор (Yan H. et al., J. Virol. 2014 Mar; 88(6):3273-84. doi: 10.1128/JVI.03478-13. Epub 2014 Jan 3). Поскольку агонисты FXR представляют собой молекулы, которые происходят непосредственно из желчных кислот или разделяют с ними некоторые молекулярные детерминанты, то агонисты FXR могут просто ингиби-ровать проникновение вируса путем конкуренции за рецептор. Поэтому мы проверяли эффект добавления к агонистам FXR циклоспорина A (CsA), молекулы, которая ин-гибирует опосредованный NTCP захват желчных кислот и связывает NTCP на участке, идентичном или перекрывающемся с сайтом связывания пептида преА1 (Nkongolo S. et al., J. Hepatol. 2014 Apr; 60(4):723-31. doi: 10.1016/j.jhep.2013.11.022. Epub 2013 Dec 1). При введении возрастающих концентраций циклоспорина в культуральную среду во время инфицирования наблюдалась дозозависимая конкуренция с проникновением HBV и с ингибированием секреции HBsAg и HBeAg, как и ожидалось. Обработка GW4064 или 6ECDCA еще больше снижала секрецию вирусных белков (фиг. 5A). И наоборот, добавление CsA после периода инфицирования не оказывало никакого влияния на репликацию HBV с сохранением секреции HBsAg и HBeAg и не изменяло действия агонистов FXR (фиг. 5B). Прини
- 49 031003 мая во внимание, что, как сообщалось ранее, при культивировании в этой системе почти или совсем не отмечается распространения вируса, приходим к выводу, что противовирусная активность агонистов FXR не связана с прямым ингибированием NTCP, а скорее модулирует более поздние стадии инфекционного цикла.
Далее мы исследовали, могут ли вирусные белки интерферировать с FXR методом совместной иммунопреципитации, используя помеченные вирусные белки и FXR. Мы обнаружили, что вирусный белок HBx и FXR подвергаются иммунопреципитации антителом, направленным против одного или другого белка (фиг. 6). Эти данные свидетельствуют о взаимодействии между HBx и FXR, что подтверждает гипотезу о том, что вирус строго регулирует активность FXR.
Затем мы исследовали влияние агонистов FXR на уровень экспрессии мРНК, кодирующей сам FXR, а также SHP и APOA1, то есть двух генов, экспрессия которых находится под положительным и отрицательным, соответственно, контролем FXR. Мы обнаружили, что 10-дневная обработка агонистами FXR GW4064 и 6ECDCA повышает экспрессию мРНК SHP и снижает экспрессию мРНК ApoA1, указывая на то, что агонисты FXR действительно усиливают активность FXR (фиг. 7). Интересно, что экспрессия мРНК FXR также сильно подавляется обоими агонистами, вероятно, вследствие зависимой от SHP отрицательной обратной связи на экспрессию FXR. Таким образом, обработка агонистами FXR существенно и продолжительно изменяет метаболизм желчных кислот с повышением активности FXR наряду со снижением экспрессии FXR.
Влияние комбинированной обработки агонистом FXR и ингибитором обратной транскриптазы на репликацию HBV.
Итак, агонисты FXR, по-видимому, подавляют репликацию HBV на тех стадиях, которые происходят после проникновения вируса, действуя главным образом на стабильность и экспрессию резервуара кзкДЫК, то есть еще до стадии обратной транскрипции. Поэтому мы проверяли эффект комбинированной обработки инфицированных HBV клеток HepaRG на репликацию вируса (фиг. 8). Как оказалось, обработка ингибитором обратной транскриптазы - нуклеозидным аналогом ламивудином даже при высокой концентрации (10 мкМ при IC50 в 6 нМ, Lada O. et al., Antivir Ther. 2004 Jun; 9(3):353-63) слабо подавляла секрецию HBsAg и HBeAg, но очень эффективно снижала секрецию вирионов, положительных на ДНК HBV, как и ожидалось. Добавление агониста FXR в этих условиях уже больше не снижало секрецию вирусной ДНК, но сильно подавляло синтез и секрецию вирусных белков.
Обсуждение.
Мы показали, что FXR является существенным фактором хозяина при развитии HBV в гепатоцитах и что, вне ожидания, агонисты FXR являются более сильными, чем антагонисты, ингибиторами репликации HBV в клетках линии HepaRG. Эта противовирусная активность проявлялась у очень разнообразных по структуре и селективных агонистов FXR: GW4064, PXL007 (молекула под номером CAS Registry Number 1192171-69-9), производного желчных кислот 6ECDCA и других. Это уменьшает вероятность эффекта промашки. Агонисты FXR, видимо, действуют прежде всего на транскрипцию и экспрессию вирусной мРНК из вирусной минихромосомы и на стабильность кзкДНК. В целом агонисты FXR, помимо снижения репликации вирусной ДНК и продукции инфекционных вирионов, то есть эффекта, который может быть эффективно и безопасно получен с помощью ингибиторов обратной транскриптазыполимеразы, обладают уникальной способностью снижать синтез и секрецию вирусных белков и уменьшать размер резервуара кзкДНК. Эти два поздних эффекта не достигаются с помощью ингибиторов полимеразы и могут быть получены только у небольшого процента пациентов, получающих интерфероны. Снижение секреции вирусных белков и резервуара кзкДНК - две главные цели при лечении вызванных HBV инфекций, поскольку, с одной стороны, как было показано, вирусные белки ослабляют врожденный иммунитет, в основном за счет взаимодействия с TLR, и поддерживают иммунотолерантный статус против вируса, а с другой стороны, персистенция и латентность вируса зависят от постоянного присутствия кзкДНК.
Сохранность репликации HBV также требует наличия благоприятной клеточной среды, обеспечивающей, в частности, активный клеточный механизм транскрипции для экспрессии вирусных генов. Регуляция активности FXR вирусом может быть частью вирусной стратегии контроля своей собственной репликации. В самом деле, конкуренция между вирионами HBV и желчными кислотами за NTCP уменьшает внутриклеточный пул желчных кислот с дальнейшими последствиями в виде снижения активности FXR и повышения уровня FXR (Oehler N. et al., Hepatology. 2014 Apr 8. doi: 10.1002/hep.27159. [Epub ahead of print]). Обработка агонистами FXR, как оказалось, обращает изменения метаболизма желчных кислот, вызванные вирусом, которые, таким образом, являются благоприятным условием для поддержания репликации вируса.
Открытие противовирусного эффекта 6ECDCA, молекулы, которая проходит клиническую разработку по двум отдельным показаниям (а именно, первичного билиарного цирроза печени и резистентности к инсулину) и хорошо переносится при длительном лечении, дает возможность репозиционировать эту молекулу на лечение вызванных HBV инфекций. В заключение, мы идентифицировали новые молекулы (т.е. агонисты FXR), которые регулируют (уменьшают) HBV-инфекцию. Это должно способствовать отбору кандидатов, которых можно будет тестировать на мышиной модели или непосредственно на
- 50 031003 людях с теми агонистами FXR, которые уже проходят клинические испытания.
Литература.
По всей настоящей заявке в различных ссылках описан уровень техники в той области, к которой относится настоящее изобретение. При этом содержание этих ссылок включено путем ссылки в настоящее описание.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения вызванной вирусом гепатита B (HBV) инфекции у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества агониста фарнезоидного X-рецептора (FXR).
  2. 2. Способ по п.1, в котором пациент инфицирован вирусом гепатита B любого генотипа, в том числе генотипа A, B, C или D.
  3. 3. Способ по п.1, в котором пациент страдает хронической HBV-инфекцией.
  4. 4. Способ по п.1, в котором агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR) является селективным агонистом FXR.
  5. 5. Способ по п.1, в котором агонист фарнезоидного X-рецептора выбран из группы, состоящей из соединений CAS 1192171-69-9, 6ECDCA, GW4064, PXL0914 и PXL0743.
  6. 6. Способ по п.1, в котором агонист фарнезоидного X-рецептора выбран из группы, состоящей из соединений CAS 1192171-69-9 и 6ECDCA.
  7. 7. Способ по п.1, в котором пациент не реагировал на предыдущее лечение HBV-инфекции.
  8. 8. Способ по п.5, в котором предыдущее лечение выбрано из группы, состоящей из таких противовирусных препаратов, как ламивудин (Epivir), адефовир (Hepsera), тенофовир (Viread), телбивудин (Tyzeka) и энтекавир (Baraclude), и двух модуляторов иммунной системы - интерферона альфа^ и пегилированного интерферона альфами (Pegasys) или интерферона альфа-2Ь (ViraferonPeg или Introna).
  9. 9. Способ по п.1, в котором агонист FXR вводится в сочетании со средством, выбранным из группы, состоящей из таких противовирусных препаратов, как ламивудин (Epivir), адефовир (Hepsera), тенофовир (Viread), телбивудин (Tyzeka) и энтекавир (Baraclude), и двух модуляторов иммунной системы - интерферона альфам и пегилированного интерферона альфа-2с1 (Pegasys) и интерферона альфа-2Ь (ViraferonPeg или Introna).
    Фиг. 2A
    - 51 031003
    Относ, уровень экспрессии
    Фиг. 2B
    HBsAg
    HBeAg
    ДНК
    Концентрация PXL007 (мкМ)
    Фиг. 2C
    Фиг. 3
    - 52 031003
    Фиг. 5
    FXRa SHP
    Концентрация (мкМ) Концентрация (мкМ)
    Фиг. 7
    АРОА1
    1 ОД 0,01
    Концентрация (мкМ) GW4064
    О6ЕСОСА
    Фиг. 8
EA201690556A 2013-09-11 2014-09-10 Способы и фармацевтические композиции для лечения вызванных вирусом гепатита в инфекций EA031003B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13306245 2013-09-11
PCT/EP2014/069312 WO2015036442A1 (en) 2013-09-11 2014-09-10 Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis b virus infection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690556A1 EA201690556A1 (ru) 2016-07-29
EA031003B1 true EA031003B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=49231404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690556A EA031003B1 (ru) 2013-09-11 2014-09-10 Способы и фармацевтические композиции для лечения вызванных вирусом гепатита в инфекций

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9895380B2 (ru)
EP (2) EP3711762A1 (ru)
JP (2) JP6366721B2 (ru)
KR (1) KR101949251B1 (ru)
CN (2) CN105764569B (ru)
AU (2) AU2014320463B2 (ru)
BR (1) BR112016005507B1 (ru)
CA (1) CA2923090C (ru)
CY (1) CY1123962T1 (ru)
DK (1) DK3043865T3 (ru)
EA (1) EA031003B1 (ru)
ES (1) ES2846183T3 (ru)
HK (1) HK1220935A1 (ru)
HR (1) HRP20201953T1 (ru)
HU (1) HUE052856T2 (ru)
IL (1) IL244431B (ru)
LT (1) LT3043865T (ru)
MX (1) MX2016003216A (ru)
MY (1) MY186752A (ru)
PH (1) PH12016500431B1 (ru)
PL (1) PL3043865T3 (ru)
PT (1) PT3043865T (ru)
RS (1) RS61540B1 (ru)
SI (1) SI3043865T1 (ru)
WO (1) WO2015036442A1 (ru)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20170278A (es) 2010-07-22 2017-09-29 Gilead Sciences Inc Métodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US11701369B2 (en) * 2014-09-28 2023-07-18 Huahui Health Ltd. Polymeric bile acid derivatives inhibit Hepatitis B and D virus and NTCP transport
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
CA2981503C (en) 2015-03-31 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
PE20180690A1 (es) * 2015-04-27 2018-04-23 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso
SG10202001878WA (en) 2015-09-16 2020-04-29 Gilead Sciences Inc Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2017201152A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
JP6678779B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
SI3507276T1 (sl) 2016-09-02 2022-01-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine modulatorja toličnih receptorjev
US10588880B2 (en) * 2016-09-28 2020-03-17 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
KR20190056436A (ko) 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
TW202402300A (zh) 2017-01-31 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
KR102460968B1 (ko) 2017-03-14 2022-11-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
AU2018243719B2 (en) 2017-03-28 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
CN110944635A (zh) * 2017-03-30 2020-03-31 国家医疗保健研究所 用于减少附加体病毒的持久性和表达的方法和药物组合物
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018204198A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s) 2 ethylbutyl 2 (((s) (((2r,3s,4r,5r) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
KR102114394B1 (ko) 2017-08-30 2020-05-22 경희대학교 산학협력단 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 b형간염 치료용 약학적 조성물
WO2019118571A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
AU2020209564B2 (en) 2019-01-15 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
EP3999100A1 (en) 2019-07-18 2022-05-25 ENYO Pharma Improved treatment using eyp001
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
AU2020312735A1 (en) * 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
IL289069B2 (en) 2019-07-18 2023-03-01 Enyo Pharma Synergistic effect of fxr and ifn agonist for the treatment of HBV infection
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
WO2021108974A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Gannex Pharma Co., Ltd Compounds for modulating activity of fxr and uses thereof
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CA3165735A1 (en) 2019-12-24 2021-07-01 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
AU2021207253A1 (en) * 2020-01-15 2022-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique Use of FXR agonists for treating an infection by hepatitis D virus
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
JP2023516087A (ja) 2020-03-12 2023-04-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
AU2021239956A1 (en) * 2020-03-18 2022-10-13 Organovo, Inc. Formulations of a farnesoid X receptor agonist
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
KR20200049728A (ko) 2020-04-24 2020-05-08 경희대학교 산학협력단 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 b형간염 치료용 약학적 조성물
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
CR20220675A (es) 2020-06-24 2023-02-15 Gilead Sciences Inc Análogos de nucleósido de 1´- ciano y usos de los mismos
US20220119426A1 (en) 2020-08-07 2022-04-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
EP4200301A1 (en) 2020-08-24 2023-06-28 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and uses thereof
KR20230057411A (ko) 2020-08-27 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
WO2022076683A1 (en) * 2020-10-07 2022-04-14 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating coronaviral infection with obeticholic acid
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022152770A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
JP2024516592A (ja) * 2021-04-16 2024-04-16 ベイジン・ベスト・パスウェイ・マネージメント・コンサルティング・センター（リミテッド・パートナーシップ） Ｆｘｒモジュレーター、その製造方法、医薬組成物及び使用
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
US20230000873A1 (en) 2021-05-26 2023-01-05 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
AU2022328698A1 (en) 2021-08-18 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
WO2023106273A1 (ja) * 2021-12-07 2023-06-15 慶應義塾 ウイルス増殖抑制剤
WO2023167938A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
US20230382940A1 (en) 2022-03-03 2023-11-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
WO2023168194A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
US20240009220A1 (en) 2022-06-06 2024-01-11 Gilead Sciences, Inc. Methods for treatment of viral infections
US20240051962A1 (en) 2022-06-29 2024-02-15 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
WO2024006461A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692487A1 (en) * 1993-03-31 1996-01-17 Tokyo Tanabe Company Limited Cholestasis ameliorant
WO2006044391A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Intercept Pharmaceuticals Inc. A method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient
WO2008002573A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated deseases or conditions
WO2010069604A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Royal College Of Surgeons In Ireland Treatment of diarrhoea
DE102010012226A1 (de) * 2010-03-19 2011-09-22 Acrovis Biostructures Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6005086A (en) 1995-01-13 1999-12-21 The Salk Institute For Biological Studies Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same
DE69940958D1 (de) 1998-12-23 2009-07-16 Glaxo Group Ltd Bestimmungsmethode fur liganden der nuklearen rezeptoren
US6465258B1 (en) 1999-01-07 2002-10-15 Tularik, Inc. FXR receptor-mediated modulation cholesterol metabolism
US20020132223A1 (en) 1999-03-26 2002-09-19 City Of Hope Methods for modulating activity of the FXR nuclear receptor
BR0011743A (pt) 1999-06-11 2002-03-05 Allergan Sales Inc Método para modular a atividade de receptor de fxr
WO2001017994A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Glaxo Group Limited Oxazole ppar antagonists
DK1392714T3 (da) * 2001-03-12 2006-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Steroider som agonister for FXR
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
US20070010562A1 (en) 2001-08-13 2007-01-11 Ulrike Bauer Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
ATE521599T1 (de) 2001-12-21 2011-09-15 X Ceptor Therapeutics Inc Heterocyclische modulatoren von nukleären rezeptoren
WO2003080803A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Smithkline Beecham Corporation Methods of using farnesoid x receptor (fxr) agonists
US6987121B2 (en) 2002-04-25 2006-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis
ITMI20021532A1 (it) 2002-07-12 2004-01-12 Roberto Pellicciari Composti chimici
WO2004046162A2 (en) 2002-11-14 2004-06-03 The Scripps Research Institute Non-steroidal fxr agonists
US20050143449A1 (en) 2002-11-15 2005-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
KR100545898B1 (ko) 2003-07-02 2006-01-25 동부아남반도체 주식회사 반도체 소자의 양자점 형성방법
WO2005032549A1 (en) 2003-09-26 2005-04-14 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for treatment of fibrosis
EP1568706A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR
EP2712617B2 (en) * 2004-03-12 2020-11-18 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using Fxr ligands
JP2005281155A (ja) 2004-03-29 2005-10-13 Japan Health Science Foundation Ｆｘｒ活性化を介したコレステロールホメオスタシス関連遺伝子転写活性調節剤
JPWO2005092328A1 (ja) 2004-03-29 2008-02-07 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 Ｆｘｒ活性化化合物
WO2005097097A1 (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Japan Health Sciences Foundation Ｆｘｒ活性化を介したコレステロールホメオスタシス関連遺伝子転写活性調節剤
BRPI0514269A (pt) 2004-08-10 2008-06-10 Exelixis Inc compostos heterocìclicos como agentes farmacêuticos
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
EP1962838B1 (en) 2005-12-19 2011-09-28 GlaxoSmithKline LLC Farnesoid x receptor agonists
CN101374834B (zh) 2006-02-03 2011-12-14 伊莱利利公司 用于调节fxr的化合物和方法
PL2029547T3 (pl) 2006-05-24 2010-09-30 Lilly Co Eli Agoniści FXR
JP5225984B2 (ja) 2006-05-24 2013-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘｒを調節する化合物及び方法
KR101237623B1 (ko) 2006-06-29 2013-02-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법, ｆｘｒ 작용물질로서이의 용도, 및 이를 함유하는 약학 제제
US20080038435A1 (en) 2006-08-01 2008-02-14 Van Miller Precursor Formulation for Whippable Topping or Dessert Filling
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
CN101679297B (zh) 2006-12-08 2012-01-11 埃克塞利希斯股份有限公司 Lxr和fxr调节剂
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US20080300235A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Wyeth FXR Agonists for Reducing LOX-1 Expression
WO2008157270A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
WO2009005998A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
JP5204232B2 (ja) 2007-08-27 2013-06-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｆｘｒアゴニストとして使用されるベンゾイミダゾール誘導体
US8338628B2 (en) 2007-08-28 2012-12-25 City Of Hope Method of synthesizing alkylated bile acid derivatives
ES2403592T3 (es) 2007-11-15 2013-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de bencimidazol y su empleo como agonsitas del FXR
US20090215748A1 (en) 2007-12-20 2009-08-27 Wyeth FXR agonists for treating vitamin D associated diseases
US7816540B2 (en) 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
WO2010028981A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag New benzimidazole derivatives
AU2009296048A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,3-substituted indazole or 4,5,6,7-tetrahydro-indazoles as FXR modulators against dyslipidemia and related diseases
KR101444988B1 (ko) 2008-09-25 2014-09-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 3-아미노-인다졸 또는 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-인다졸 유도체
KR20110069173A (ko) 2008-10-15 2011-06-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 벤즈이미다졸 유도체
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US8309581B2 (en) 2009-09-29 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzimidazole derivatives
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
US9930947B2 (en) 2015-09-19 2018-04-03 Hot Concepts, LLC Payment card enclosure system and methods of manufacturing and use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0692487A1 (en) * 1993-03-31 1996-01-17 Tokyo Tanabe Company Limited Cholestasis ameliorant
WO2006044391A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Intercept Pharmaceuticals Inc. A method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient
WO2008002573A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated deseases or conditions
WO2010069604A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Royal College Of Surgeons In Ireland Treatment of diarrhoea
DE102010012226A1 (de) * 2010-03-19 2011-09-22 Acrovis Biostructures Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. MENCARELLI, B. RENGA, M. MIGLIORATI, S. CIPRIANI, E. DISTRUTTI, L. SANTUCCI, S. FIORUCCI: "The Bile Acid Sensor Farnesoid X Receptor Is a Modulator of Liver Immunity in a Rodent Model of Acute Hepatitis", THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, AMERICAN ASSOCIATION OF IMMUNOLOGISTS, vol. 183, no. 10, 15 November 2009 (2009-11-15), pages 6657 - 6666, XP055086353, ISSN: 00221767, DOI: 10.4049/jimmunol.0901347 *
RAMIERE CHRISTOPHE; SCHOLTES CAROLINE; DIAZ OLIVIER; ICARD VINCA; PERRIN-COCON LAURE; TRABAUD MARY-ANNE; LOTTEAU VINCENT; ANDRE PA: "Transactivation of the Hepatitis B Virus Core Promoter by the Nuclear Receptor FXR alpha", JOURNAL OF VIROLOGY., THE AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY., US, vol. 82, no. 21, 1 November 2008 (2008-11-01), US, pages 10832 - 10840, XP009173938, ISSN: 0022-538X, DOI: 10.1128/JVI.00883-08 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101949251B1 (ko) 2019-02-18
CA2923090A1 (en) 2015-03-19
IL244431A0 (en) 2016-04-21
AU2014320463B2 (en) 2018-08-02
MY186752A (en) 2021-08-18
WO2015036442A1 (en) 2015-03-19
HUE052856T2 (hu) 2021-05-28
EP3043865A1 (en) 2016-07-20
HRP20201953T1 (hr) 2021-04-30
HK1220935A1 (zh) 2017-05-19
PH12016500431A1 (en) 2016-05-16
DK3043865T3 (da) 2021-02-01
AU2018236856A1 (en) 2018-10-18
ES2846183T3 (es) 2021-07-28
AU2014320463A1 (en) 2016-04-07
JP2016531144A (ja) 2016-10-06
CN110404073B (zh) 2022-08-16
RS61540B1 (sr) 2021-04-29
LT3043865T (lt) 2021-04-26
PL3043865T3 (pl) 2021-07-05
CN110404073A (zh) 2019-11-05
CN105764569B (zh) 2019-09-13
MX2016003216A (es) 2016-09-13
SI3043865T1 (sl) 2021-04-30
KR20160127710A (ko) 2016-11-04
JP6366721B2 (ja) 2018-08-01
CA2923090C (en) 2018-08-21
BR112016005507A2 (ru) 2017-08-01
US9895380B2 (en) 2018-02-20
PT3043865T (pt) 2021-01-14
IL244431B (en) 2019-03-31
PH12016500431B1 (en) 2016-05-16
JP2018168179A (ja) 2018-11-01
CY1123962T1 (el) 2022-03-24
EA201690556A1 (ru) 2016-07-29
CN105764569A (zh) 2016-07-13
EP3043865B1 (en) 2020-11-04
US20160220586A1 (en) 2016-08-04
EP3711762A1 (en) 2020-09-23
US20180169115A1 (en) 2018-06-21
JP6402277B1 (ja) 2018-10-10
BR112016005507B1 (pt) 2023-02-07
US10071108B2 (en) 2018-09-11
AU2018236856B2 (en) 2018-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6402277B1 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法及び医薬組成物
JP5748386B2 (ja) 線維症の治療又は予防のための薬物
JP2017014224A (ja) 帯状疱疹関連痛の急性期疼痛の予防又は治療剤
EP3525789A1 (en) Fgfr regulation for the treatment of viral infections
Comeglio et al. Therapeutic effects of the selective farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in a monocrotaline-induced pulmonary hypertension rat model
Kim et al. Blockade of urotensin II receptor prevents vascular dysfunction
CN114945361A (zh) Fxr激动剂在治疗丁型肝炎病毒感染中的用途
US10987343B2 (en) Compositions and methods for treating pulmonary diseases
EP4051250A1 (en) Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
WO2005070432A1 (en) Use of pdgf-r tk inhibitors for the treatment of myocarditis and its complications
US20170246166A1 (en) 1,2-benzothiazole compounds for the treatment of kidney disorders