DE102010012226A1 - Pharmazeutisches Kombinationspräparat - Google Patents

Pharmazeutisches Kombinationspräparat Download PDF

Info

Publication number
DE102010012226A1
DE102010012226A1 DE201010012226 DE102010012226A DE102010012226A1 DE 102010012226 A1 DE102010012226 A1 DE 102010012226A1 DE 201010012226 DE201010012226 DE 201010012226 DE 102010012226 A DE102010012226 A DE 102010012226A DE 102010012226 A1 DE102010012226 A1 DE 102010012226A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dodecanol
imidazolyl
ursodeoxycholic acid
value
inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE201010012226
Other languages
English (en)
Inventor
Dr. Diesinger Torsten
Dr. Haehner Thomas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ACROVIS BIOSTRUCTURES GmbH
Universitaet Ulm
Original Assignee
ACROVIS BIOSTRUCTURES GmbH
Universitaet Ulm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ACROVIS BIOSTRUCTURES GmbH, Universitaet Ulm filed Critical ACROVIS BIOSTRUCTURES GmbH
Priority to DE201010012226 priority Critical patent/DE102010012226A1/de
Publication of DE102010012226A1 publication Critical patent/DE102010012226A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Ursodesoxycholsäure.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol und Ursodesoxycholsäure; dabei sind hier und im folgenden mit 12-Imidazolyl-1-dodecanol auch seine pharmazeutisch akzeptablen Salze gemeint.
  • Ursodesoxycholsäure ist zur Behandlung von chronischen Lebererkrankungen, wie Nicht-Alkoholische-Steato-Hepatitis, Alkoholische-Steato-Hepatitis und virale Hepatitiden nicht ausreichend wirksam.
  • Hier setzt die vorliegende Erfindung an, die sich zur Aufgabe gemacht hat, diese unzureichende Wirkung zu verbessern.
  • Gelöst wird dies erfindungsgemäß mit einem pharmazeutischen Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol und Ursodesoxycholsäure.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol vermag diese Wirkung bei einem erstaunlich niedrigen Gewichtsverhältnis zu Ursodesoxycholsäure zu verbessern; es hat sich nämlich überraschend gezeigt, dass schon geringe Anteile an 12-Imidazolyl-1-dodecanol genügen, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Dieses erfindungsgemäße Gewichtsverhältnis beträgt insb. 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 100 Gew.Teile Ursodesoxycholsäure, bevorzugt 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 20 bis 60 Gew.Teile Ursodesoxycholsäure.
  • Für die Behandlung von Medikamentenintoxikationen u. a. empfiehlt WO 2007/124734 A2 12-Imidazolyl-1-dodecanol. Es hat sich demgegenüber aber gezeigt, dass erstaunlich niedrige Dosen an 12-Imidazolyl-1-dodecanol die Wirkung einer Behandlung mit Ursodesoxycholsäure verbessern können.
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht damit einen beachtlichen Fortschritt gegenüber den derzeitigen Möglichkeiten beim Einsatz von Ursodesoxycholsäure; und dies mit überraschend niedrigen Dosen an der Co-Komponente 12-Imidazolyl-1-dodecanol im Verhältnis zu Ursodesoxycholsäure.
  • So ist bei einer Einmaldosierung von 1000 mg Ursodesoxycholsäure ein Zusatz von 25 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Form eines Kombinationspräparats besonders geeignet; bei einer Einmaldosierung von 500 mg Ursodesoxycholsäure ist ein Zusatz von 12,5 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Form eines Kombinationspräparats besonders geeignet.
  • Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann in an sich bekannter Weise weitere pharmazeutische Wirk-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthalten, insb. Konservierungsmittel, Lösungsvermittler und Ähnliches, wie dies an sich bekannt ist.
  • Vorteilhaft ist weiterhin, das das erfindungsgemäße Kombinationspräparat weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthält, insb. einen antioxidativ wirksamen Wirkstoff, insb. Acetylcystein, Flavonoide oder Lycopene.
  • Die vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats belegen folgende Untersuchungen.
  • Für 12-Imidazolyl-1-dodecanol wurden folgende kinetische Parameter bestimmt, die die erfindungsgemäß niedrige Dosierung bei zugleich hohem Inhibierungspotential belegen.
  • para-Nitrophenol-Hydroxylierungs-Assay
  • Der para-Nitrophenol-Hydroxylierungs-Assay dient der Bestimmung der Aktivität des Cytochrom P450 2E1 (Chang et al. 1998) und wurde mit Mikrosomen der Ratte und humanen CYP2E1-Supersomen durchgeführt. Die humanen Supersomen enthalten dabei CYP2E1, die Reduktase und das Cytochrom b5. Der Reaktionspuffer des Assays war HEPES (0,1 M, pH 7,6). Für den p-NP-Hydroxylierungs-Assay wurden HEPES, p-Np, MgCl2 (0,1 M), Mikrosomen/Supersomen und gegebenenfalls Inhibitor in ein Eppendorfgefäß pipettiert und anschließend für 5 min bei 37°C im Wasserbad inkubiert. Durch die Zugabe von NADPH (20 mM) wurde die enzymatische Reaktion gestartet. Die Proben wurden 30 min bei 37°C im Wasserbad inkubiert. Anschließend wurde die enzymatische Reaktion durch Zugabe von Trichloressigsäure (20%) gestoppt. Die Proben wurden 5 min bei 10000 rpm bei RT abzentrifugiert. Der Überstand wurde in eine Küvette zu 2 M Natronlauge (NaOH) pipettiert. Die Absorption wurde am Photometer bei 535 nm gegen destilliertes Wasser gemessen. Die Messungen erfolgten in Dreifachbestimmung. Die Berechnung der 4-Nitrocatechol-Konzentration und damit der enzymatischen Aktivität erfolgte mittels einer 4-Nitrocatechol-Kalibriergerade.
  • Bestimmung des Km-Wertes
  • Die Bestimmung des Km-Wertes dient der Bestimmung der enzymatischen Aktivität von CYP2E1 ohne Inhibitoren. Der Km-Wert liefert dabei die Substratkonzentration bei dem die halbmaximale Geschwindigkeit der enzymatischen Reaktion erreicht ist. Die eingesetzte p-Np-Konzentration lag dabei zwischen 30 und 600 μM.
  • Bestimmung des IC50-Wertes
  • Der IC50-Wert liefert die Inhibitorkonzentration, bei der die enzymatische Restaktivität auf 50% des Ausgangswertes ohne Inhibitor gefallen ist. Die Bestimmung des IC50-Wertes erfolgte bei der Substratkonzentration, welche dem Km-Wert der Mikrosomen entspricht. Der eingesetzte Inhibitor zur Hemmung des CYP2E1 war dabei Imidazolyl-dodecanol. Die Lösung des Inhibitors erfolgte in HEPES unter Zugabe von 0,1% DMSO (Stock). Die benötigten Verdünnungsstufen des Inhibitors wurden mittels einer Verdünnungsreihe in reinem HEPES (0,1 M; pH 7,6) erstellt. Des Weiteren wurden die Bestimmungen der inhibitorischen Wirkung von Imidazolyl-dodecanol auch gelöst in Cyclodextrin durchgeführt.
  • Die eingesetzten Inhibitorkonzentration betrugen für 12-Imidazolyl-1-dodecanol in 0,1% DMSO/HEPES (0,1 M; pH 7,6), 0–3000 nM in der Mikrosomen- und – 0–2000 nM in der Supersomenfraktion. Für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin gelöst ergaben sich Konzentrationswerte in der Mikrosomenfraktion von 0–2000 nM und in der Supersomenfraktion 0–2000 nM.
  • Bestimmung der Ki-Wertes
  • Der Ki-Wert liefert die Dissoziationskonstante zwischen einem Enzymkomplex und einem Inhibitormolekül. Die Bestimmung des Ki-Wertes erfolgte bei konstanter Inhibitorkonzentration und variabler Substratkonzentration. Die verwendete Inhibitorkonzentration entsprach dabei dem ermittelten IC50-Wert des verwendeten Inhibitors. Die eingesetzten Substratkonzentrationen lagen zwischen 50 und 300 μM für die Supersomen und zwischen 40 und 400 μM für die Mikrosomen.
  • Die erhaltenen Werte für die Absorption wurden durch die Steigung der 4-Nitrocatechol-Kalibriergeraden geteilt und die Konzentration an 4-Nitrocatechol berechnet. Mittels der berechneten Geschwindigkeiten der enzymatischen Reaktion wurde mit dem Software-Programm SigmaPlot 10 (Systat Software Inc. (SSI), San Jose (USA)) der IC50-Wert bestimmt. Die Km- und Ki-Werte wurden mit dem Modul Enzyme Kinetics 1.3 bestimmt.
  • Ergebnisse: Mikrosomen der Rattenleber
  • Die Bestimmungen der enzymatischen Aktivität von CYP2E1 erfolgten mit den Aceton-induzierten Mikrosomen-Extrakten aus der Rattenleber. Die eingesetzte Proteinmenge an CYP2E1 war dabei unbekannt. Mittels eines Tests für verschiedene Mengen an Mikrosomen wurde das verwendete Volumen von 20 μL Mikrosomen-Extrakt ermittelt. Die Berechnungen erfolgten ausgehend von der Gesamtproteinkonzentration der Extrakte und einem theoretisch bestimmten Anteil an CYP2E1 an diesem Gesamtproteinextrakt.
  • Bestimmung des Km-Wertes
  • Der Km-Wert wurde mit p-Np-Konzentrationen zwischen 20 und 400 μM durchgeführt. Die Auftragung der Messwerte erfolgte mittels des Moduls Enzyme Kinetics 1.3 für das Programm SigmaPlot 10. Mittels des Moduls wurde ein Michaelis-Menten-Diagramm erstellt. Der resultierende Km-Wert wurde von dem Modul selbstständig berechnet.
  • Der berechnete Km-Wert beträgt für die Mikrosomen der Rattenleber 111,5 μM. Dies bedeutet, dass bei einer p-Np-Konzentration von 111,5 μM die enzymatische Reaktion ihre halbmaximale Geschwindigkeit (vmax/2) erreicht hat. Die maximale enzymatische Aktivität (vmax) beträgt 1,6 mol gebildetes 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1.
  • Bestimmung der IC50-Werte
  • Die Bestimmung des IC50-Wertes erfolgte bei konstanten p-Np-Konzentration und variabler Inhibitorkonzentration. Die eingesetzte p-Np-Konzentration entsprach dabei dem Km-Wert (110 μM). Die erhaltenen Werte für die enzymatische Aktivität wurden gegen die Inhibitorkonzentration mittels des Programms SigmaPlot 10 aufgetragen. Die enzymatische Restaktivität von 50% wurde berechnet. Der resultierende IC50-Wert wurde mittels des Programms SigmaPlot 10 bestimmt.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO
  • Die Bestimmung des IC50-Wertes für Imidazolyl-dodecanol erfolgte für Konzentration an Imidazolyl-dodecanol zwischen 0 und 2500 nM. Die Lösung von Imidazolyl-dodecanol erfolgte in HEPES und 0,1% DMSO.
  • Der erhaltene IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol in HEPES mit 0,1% DMSO beträgt 727,06 nM. Somit beträgt bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 727,06 nM die enzymatische Restaktivität von CYP2E1 50% des Ausgangswertes ohne Inhibitor.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Cyclodextrin
  • Die inhibitorische Wirkung von Imidazolyl-dodecanol wurde zusätzlich mittels einer Cyclodextrin-Komplex-Lösung von Imidazolyl-dodecanol untersucht. Die eingesetzten Imidazolyl-dodecanol-Konzentrationen lagen dabei zwischen 0 und 2000 nM.
  • Der ermittelte IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin beträgt 402,73 nM. Die enzymatische Restaktivität von 50% des Ausgangswertes ohne Inhibitor ist somit bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 402,73 nM erreicht.
  • Bestimmung der Ki-Werte
  • Die verwendete Inhibitorkonzentration entsprach dabei dem IC50-Wert des eingesetzten Inhibitors. Somit beträgt die enzymatische Restaktivität von CYP2E1 50% des Ausgangswertes ohne Inhibitor. Die Substratkonzentration wurde wie bei der Bestimmung des Km-Wertes variiert.
  • Die berechneten enzymatischen Aktivitäten wurden mittels des Moduls Enzyme Kinetics 1.3 für das Programm SigmaPlot 10 ausgewertet. Zur Berechnung des Ki-Wertes wurden die Messwerte für den Km-Wert als Vergleichswert zur Rate gezogen. Die Auftragung der Messwerte erfolgte als Lineweaver-Burk-Diagramm. In der Lineweaver-Burk-Darstellung wird der Kehrwert der Substratkonzentration (1/[p-Np]) gegen den Kehrwert der enzymatischen Aktivität (1/v) aufgetragen. Der resultierende Graph stellt eine Gerade dar.
  • Der Wirkmechanismus des getesteten Inhibitors ist die kompetitive Hemmung. Bei einer kompetitiven Hemmung ist vmax mit Inhibitor identisch mit vmax ohne Inhibitor. In der Lineweaver-Burk-Darstellung liefert der Schnittpunkt der Geraden mit der Achse für die enzymatische Aktivität (1/v-Achse) den Kehrwert der maximalen enzymatischen Aktivität (1/vmax). Dieser Schnittpunkt ist bei den Messwerten ohne Inhibitor und den Messwerten mit Inhibitor identisch. Der Schnittpunkt der Geraden ohne Inhibitor mit der 1/[p-Np]-Achse liefert den Wert für –1/Km. Die Berechnung des Km/Ki-Wertes wurde von dem Modul Enzyme Kinetics 1.3 selbstständig durchgeführt.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO
  • Die eingesetzte Inhibitorkonzentration entsprach dem bestimmten IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO (727,06 nM). Die verwendeten p-Np-Konzentrationen lagen zwischen 40 und 200 μM.
  • Der berechnete Km-Wert und der vmax-Wert ohne Inhibitor betragen 111,5 μM und 1,6 mol 4-Nitrocatechol pro Minute und pro mmol CYP2E1.
  • Der ermittelte Ki-Wert in Gegenwart von Imidazolyl-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO beträgt 300,3 nM. Der vmax-Wert mit Inhibitor ist identisch zum vmax-Wert ohne Inhibitor.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Cyclodextrin
  • Die Inhibitorkonzentration von Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin betrug 402,73 nM (IC50-Wert). Die eingesetzten p-Np-Konzentrationen befanden sich zwischen 40 und 200 μM.
  • Der Km-Wert und vmax-Wert betragen ohne Inhibitor 109,3 μM und 1,6 mol 4-Nitrocatechol/min/mmol CYP2E1. Der berechnete Ki-Wert bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 402,73 nM beträgt 252,8 nM. Der vmax-Wert mit Inhibitor bleibt im Vergleich zum Wert ohne Inhibitor identisch.
  • Humane CYP2E1-Supersomen
  • Die Bestimmung der enzymatischen Aktivität erfolgte mit humanen CYP2E1-Supersomen. Die eingesetzte Supersomen-Konzentration betrug dabei im Gesamtinkubationsansatz 50 nM. Die resultierenden enzymatischen Aktivitäten wurden mittels Excel berechnet.
  • Bestimmung des Km-Wertes
  • Die Bestimmung des Km-Wertes erfolgte mit p-Np-Konzentrationen von 50 bis 600 μM. Die Auswertung erfolgte mittels eines Michaelis-Menten-Diagramms. Die Berechnungen des Km- und vmax-Wertes wurde mithilfe des Moduls Enzyme Kinetics 1.3 durchgeführt. Der ermittelte Km-Wert beträgt 86,4 μM. Der vmax-Wert beträgt für die humanen CYP2E1-Supersomen 7,5 mol 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1.
  • Bestimmung der IC50-Werte
  • Die Bestimmung der IC50-Werte erfolgte bei konstanter p-Np-Konzentration. Die eingesetzte p-Np-Konzentration entsprach dabei dem Km-Wert der Aceton-induzierten Mikrosomen 110 μM. Die Inhibitorkonzentration wurde variiert. Die Auswertung erfolgte mittels des Programms SigmaPlot 10. Der resultierende IC50-Wert wurde graphisch bestimmt.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO
  • Die eingesetzten Inhibitorkonzentrationen lagen zwischen 0 und 2000 nM. Das Imidazolyl-dodecanol wurde hierfür in HEPES und 0,1% DMSO gelöst. Der ermittelte IC50-Wert liegt bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 267,25 nM.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Cyclodextrin
  • Der Hemmeffekt von Imidazolyl-dodecanol wurde ebenfalls gelöst in Cyclodextrin untersucht. Die verwendeten Imidazolyl-dodecanol-Konzentrationen wurden hierfür zwischen 0 und 2000 nM variiert. Der resultierende IC50-Wert beträgt für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin 602,74 nM. Somit besitzt CYP2E1 bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 602,74 nM eine Restaktivität von 50% gegenüber dem Ausgangswert ohne Inhibitor.
  • Bestimmung der Ki-Werte
  • Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte bei konstanter Inhibitorkonzentration und variabler Substratkonzentration. Die eingesetzte Inhibitorkonzentration entsprach dabei dem ermittelten IC50-Wert für den verwendeten Inhibitor.
  • Die erhaltenen Werte für die enzymatische Aktivität wurden mit dem Modul Enzyme Kinetics 1.3 ausgewertet. Als Vergleichswert wurden die Messwerte aus der Bestimmung des Km-Wertes für die Supersomen verwendet. Die Auftragung der Werte erfolgte als Lineweaver-Burk-Diagramm. Das Modul Enzyme Kinetics 1.3 berechnete die Km-, Ki- und vmax-Werte.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO
  • Die eingesetzte Imidazolyl-dodecanol-Konzentration entsprach dem ermittelten IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol und betrug 267,25 nM. Die eingesetzten p-Np-Konzentrationen waren 50, 100, 150, 200 und 300 μM. Der ermittelte Km- und vmax-Wert beträgt 86,3 μM und 7,5 mol 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1. Der berechnete Ki-Wert für Imidazolyl-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO beträgt 225,3 nM. Der vmax-Wert mit Inhibitor ist identisch mit dem vmax-Wert ohne Inhibitor und beträgt 7,5 mol gebildetes 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Cyclodextrin
  • Des Weiteren wurde die kompetitve Hemmung von Imidazolyl-dodecanol gelöst in Cyclodextrin untersucht. Die verwendete Imidazolyl-dodecanol-Konzentration betrug dabei 602,74 nM entsprechend dem bestimmten IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin. Als p-Np-Konzentrationen wurden 50, 100, 150, 200 und 300 μM verwendet. Der berechnete Km-Wert ohne Inhibitor beträgt 83,9 μM. Der Wert für vmax ohne Inhibitor wurde als 7,4 mol 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1 ermittelt. Der vmax-Wert mit Inhibitor ist identisch mit dem vmax-Wert ohne Inhibitor. Der ermittelte Ki-Wert beträgt für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin 634,6 nM.
  • Zusammenfassung der Messergebnisse
  • Eine Zusammenfassung der Messergebnisse für die Messung der enzymatischen Aktivität unter Inhibitoreinwirkung mittels des p-Np-Hydroxylierungs-Assay ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.
    Inhibitor Mikrosomen Supersomen
    ohne Inhibitor
    Km 111,5 μM 86,9 μM
    Vmax 1,6 mol/min/mmol 7,4 mol/min/mmol
    Imidazolyl-Dodecanol in HEPES/0,1% DMSO
    IC50 727,06 nM 267,25 nM
    Ki 300,3 nM 225,3 nM
    Imidazolyl-Dodecanol in Cyclodextrin
    IC50 402,73 nM 602,74 nM
    Ki 252,8 nM 634,6 nM
  • Der Km-Wert und der vmax-Wert ohne Inhibitor waren während der Bestimmung der Ki-Werte für die Inhibitoren konstant. Der vmax-Werte mit Inhibitoren ist identisch mit dem vmax-Wert ohne Inhibitor.
  • Im folgenden soll die Erfindung beispielhaft erläutert werden, ohne sie damit unnötig einschränken zu wollen.
  • Beispiel 1: Filmtablette
  • Auf der Basis von Magnesiumstearat, Polysorbat 80, Povidon K 25, mikrokristalliner Cellulose, hochdispersem Siliciumdioxid, Crospovidon (Typ A), Talkum, Hypromellose und Macrogol 6000 werden Filmtabletten hergestellt, die je Tablette 500 mg Ursodesoxycholsäure und 12,5 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol enthalten.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2007/124734 A2 [0007]

Claims (10)

  1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Ursodesoxycholsäure.
  2. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Ursodesoxycholsäure in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 100 Gew.Teile Ursodesoxycholsäure.
  3. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Ursodesoxycholsäure in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 20 bis 60 Gew.Teile Ursodesoxycholsäure.
  4. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 25 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie 1000 mg Ursodesoxycholsäure.
  5. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12,5 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie 500 mg Ursodesoxycholsäure.
  6. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1–5, zur Verbesserung der Wirkung von Ursodesoxycholsäure.
  7. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1–6, enthaltend weitere pharmazeutische Wirkstoffe, insb. einen antioxidativ wirksamen Wirkstoff.
  8. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 7, enthaltend Acetylcystein, Flavonoide oder Lycopene.
  9. Verwendung eines pharmazeutischen Kombinationspräparats nach einem der Ansprüche 1–8 zur Verbesserung der Wirkung von Ursodesoxycholsäure.
  10. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats nach einem der Ansprüche 1–8 durch Mischen der Komponenten.
DE201010012226 2010-03-19 2010-03-19 Pharmazeutisches Kombinationspräparat Withdrawn DE102010012226A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE201010012226 DE102010012226A1 (de) 2010-03-19 2010-03-19 Pharmazeutisches Kombinationspräparat

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE201010012226 DE102010012226A1 (de) 2010-03-19 2010-03-19 Pharmazeutisches Kombinationspräparat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102010012226A1 true DE102010012226A1 (de) 2011-09-22

Family

ID=44585402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE201010012226 Withdrawn DE102010012226A1 (de) 2010-03-19 2010-03-19 Pharmazeutisches Kombinationspräparat

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102010012226A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015036442A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis b virus infection

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007124734A2 (de) 2006-04-28 2007-11-08 Dieter Mueller-Enoch Verbindungen a-r-x zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007124734A2 (de) 2006-04-28 2007-11-08 Dieter Mueller-Enoch Verbindungen a-r-x zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015036442A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis b virus infection
CN105764569A (zh) * 2013-09-11 2016-07-13 国家医疗保健研究所 治疗乙型肝炎病毒感染的方法和药物组合物
US9895380B2 (en) 2013-09-11 2018-02-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis B virus infection
AU2014320463B2 (en) * 2013-09-11 2018-08-02 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis B virus infection
US10071108B2 (en) 2013-09-11 2018-09-11 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis b virus infection
EA031003B1 (ru) * 2013-09-11 2018-10-31 Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль) Способы и фармацевтические композиции для лечения вызванных вирусом гепатита в инфекций
CN105764569B (zh) * 2013-09-11 2019-09-13 国家医疗保健研究所 治疗乙型肝炎病毒感染的方法和药物组合物
EP3711762A1 (de) * 2013-09-11 2020-09-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verfahren und pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung einer chronischen hepatitis-b-virusinfektion

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1272201B1 (de) Verwendung von kompatiblen soluten als substanzen mit radikalfangenden eigenschaften
EP0627882B1 (de) Viruswirksame desinfektionsmittel
EP2214658B1 (de) Osmolythaltige zubereitung zur anwendung bei trockenen schleimhäuten
DE60023008T2 (de) Mittel zur verhinderung der chronischen abstossreaktion infolge einer organtransplantation
EP3287131B1 (de) Therapeutische anwendungen von ectoin
Jantas et al. An involvement of PI3‐K/Akt Activation and inhibition of AIF translocation in neuroprotective effects of undecylenic acid (UDA) against pro‐apoptotic factors‐induced cell death in human neuroblastoma SH‐SY5Y cells
EP2766008A1 (de) Zusammensetzung für die nasale applikation mit verbesserter stabilität
EP1641442B1 (de) Verwendung von ectoin und/oder hydroxyectoin zur herstellung von inhalierbaren arzneimitteln sowie eine dies enthaltende inhalationsvorrichtung
DE102010012226A1 (de) Pharmazeutisches Kombinationspräparat
CN110651790B (zh) 一种防治菠萝炭疽病的杀菌组合物
WO2001068091A1 (en) Inhibition of fungi
DE102010012234A1 (de) Pharmazeutisches Kombinationspräparat
DE102010012223A1 (de) Pharmazeutisches Präparat
CN104719306A (zh) 一种含稻瘟灵与丙环唑的杀菌组合物及其应用
DE102012011447B4 (de) Verwendung von Pantothenol oder Pantothensäure in einem Kombinationstherapeutikum für die Behandlung von Rhinitis zur Verringerung der systemischen Resorption imidazolinbasierter alpha-Sympathomimetika
US20040092588A1 (en) Antiseptic for wounds and mucous membranes
CN110269821A (zh) 一种含有乌饭树提取物的防腐剂组合物及其制备方法与应用
DE102010012224A1 (de) Pharmazeutisches Präparat
EP3013343A1 (de) Antiviral wirksame pharmazeutische zusammensetzung
DE202020002122U1 (de) Desinfektionsmittel und Anti-Virus-Staticum
Thiruvengadam et al. Comparison of in vitro antioxidant activity of olmesartan and amlodipine
DE60112578T2 (de) Pharmazeutische diclofenac-verbindung basierend auf vitamin e, papain und hyaluronidase
Zhang et al. Antioxidant attenuation of ROS-involved cytotoxicity induced by Paraquat on HL-60 cells
CN106614655A (zh) 一种防治水稻稻瘟病的杀菌组合物
CN107873726A (zh) 一种含硝虫硫磷和氟螨嗪的农药组合物

Legal Events

Date Code Title Description
R120 Application withdrawn or ip right abandoned
R120 Application withdrawn or ip right abandoned

Effective date: 20110902