DE102010012234A1 - Pharmazeutisches Kombinationspräparat - Google Patents

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Abstract

Pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 400 Gew.Teile Cisplatin oder Platin-Komplex-Analogon.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol und Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon; dabei sind hier und im folgenden mit 12-Imidazolyl-1-dodecanol auch seine pharmazeutisch akzeptablen Salze gemeint.
  • Bei der Behandlung von Krebserkrankungen mit Zytostatika spielen Cisplatin und Platin-Komplex-Analoga, wie Carboplatin, eine zentrale Rolle, obwohl der Wirkstoff von Cisplatin, cis-Diammindichloroplatin, eine beträchtliche Toxizität aufweist und es bei der Behandlung mit Cisplatin regelmäßig zu toxischen Nebenwirkungen kommt; für die Platin-Komplex-Analoga gilt das Gleiche. Besonders bedeutsam sind dabei die Nephrotoxizität, die Neurotoxizität, die Ototoxizität und die Hepatotoxizität.
  • Die Behandlung dieser Nebenwirkungen ist ein möglicher Weg; die Vermeidung dieser Nebenwirkungen ein anderer – und hier setzt die vorliegende Erfindung an, die sich zur Aufgabe gemacht hat, diese Nebenwirkungen gar nicht erst entstehen zu lassen, sie also zu vermeiden bzw. von vorhinein signifikant zu reduzieren.
  • Gelöst wird dies erfindungsgemäß mit einem pharmazeutischen Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol und Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon in einem bezogen auf 12-Imidazolyl-1-dodecanol erstaunlich niedrigen Gewichtsverhältnis; es hat sich nämlich überraschend gezeigt, dass schon geringe Anteile an 12-Imidazolyl-1-dodecanol genügen, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Dieses erfindungsgemäße Gewichtsverhältnis beträgt 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 400 Gew.Teile Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon, bevorzugt 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 300 Gew.Teile Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon.
  • Besonders bevorzugt sind Kombinationen mit Cisplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 80 Gew.Teile Cisplatin, ganz besonders in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 30 Gew.Teile Cisplatin.
  • Für den Hochdosisbereich ist insb. eine Kombination mit Carboplatin geeignet in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 200 bis 300 Gew.Teile Carboplatin, ganz besonders in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 250 bis 300 Gew.Teile Carboplatin.
  • Für die Behandlung von toxischen Nebenwirkungen von Cisplatin u. a. empfiehlt WO 2007/124734 A2 12-Imidazolyl-1-dodecanol. Es hat sich demgegenüber aber gezeigt, dass erstaunlich niedrige Dosen an 12-Imidazolyl-1-dodecanol diese toxischen Nebenwirkungen bereits in ihrer Entstehung vermeiden können, wenn sie zusammen mit dem Cisplatin oder Platin-Komplex-Analogon verabreicht werden. Besonders gilt dies bezüglich Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität und Hepatotoxizität.
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht damit einen beachtlichen Fortschritt gegenüber den derzeitigen Möglichkeiten beim Einsatz von Cisplatin und Platin-Komplex-Analoga, indem nicht abgewartet wird, bis sich Nebenwirkungen einstellen und diese dann behandelt werden, sondern indem diesen Nebenwirkungen prophylaktisch entgegen getreten wird; und dies mit überraschend niedrigen Dosen an der Co-Komponente 12-Imidazolyl-1-dodecanol im Verhältnis zu Cisplatin bzw. Platin-Komplex-Analogon.
  • So ist bei einer Einmaldosierung von 180 mg Cisplatin ein Zusatz von 10 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Form eines Kombinationspräparats geeignet, die Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität und Hepatotoxizität des Cisplatin signifikant zu vermindern, sodass eine solche Einmaldosierung in Abständen von 3–4 Wochen ohne die bisherigen Komplikationen wiederholt erfolgen kann.
  • Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann in an sich bekannter Weise weitere pharmazeutische Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Lösungsvermittler und Kochsalz, insb. in Form einer physiologischen Kochsalzlösung.
  • Auch als Konzentrat kann ein erfindungsgemäßes Präparat vorliegen, dass dann zur Anwendung wie an sich bekannt verdünnt werden kann.
  • Die vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats belegen die folgenden Untersuchungen.
  • Für 12-Imidazolyl-1-dodecanol wurden folgende kinetische Parameter bestimmt, die die erfindungsgemäß niedrige Dosierung bei zugleich hohem Inhibierungspotential belegen.
  • para-Nitrophenol-Hydroxylierungs-Assay
  • Der para-Nitrophenol-Hydroxylierungs-Assay dient der Bestimmung der Aktivität des Cytochrom P450 2E1 (Chang et al. 1998) und wurde mit Mikrosomen der Ratte und humanen CYP2E1-Supersomen durchgeführt. Die humanen Supersomen enthalten dabei CYP2E1, die Reduktase und das Cytochrom b5. Der Reaktionspuffer des Assays war HEPES (0,1 M, pH 7,6). Für den p-NP-Hydroxylierungs-Assay wurden HEPES, p-Np, MgCl2 (0,1 M), Mikrosomen/Supersomen und gegebenenfalls Inhibitor in ein Eppendorfgefäß pipettiert und anschließend für 5 min bei 37°C im Wasserbad inkubiert. Durch die Zugabe von NADPH (20 mM) wurde die enzymatische Reaktion gestartet. Die Proben wurden 30 min bei 37°C im Wasserbad inkubiert. Anschließend wurde die enzymatische Reaktion durch Zugabe von Trichloressigsäure (20%) gestoppt. Die Proben wurden 5 min bei 10000 rpm bei RT abzentrifugiert. Der Überstand wurde in eine Küvette zu 2 M Natronlauge (NaOH) pipettiert. Die Absorption wurde am Photometer bei 535 nm gegen destilliertes Wasser gemessen. Die Messungen erfolgten in Dreifachbestimmung. Die Berechnung der 4-Nitrocatechol-Konzentration und damit der enzymatischen Aktivität erfolgte mittels einer 4-Nitrocatechol-Kalibriergerade.
  • Bestimmung des Km-Wertes
  • Die Bestimmung des Km-Wertes dient der Bestimmung der enzymatischen Aktivität von CYP2E1 ohne Inhibitoren. Der Km-Wert liefert dabei die Substratkonzentration bei dem die halbmaximale Geschwindigkeit der enzymatischen Reaktion erreicht ist. Die eingesetzte p-Np-Konzentration lag dabei zwischen 30 und 600 μM.
  • Bestimmung des IC50-Wertes
  • Der IC50-Wert liefert die Inhibitorkonzentration, bei der die enzymatische Restaktivität auf 50% des Ausgangswertes ohne Inhibitor gefallen ist. Die Bestimmung des IC50-Wertes erfolgte bei der Substratkonzentration, welche dem Km-Wert der Mikrosomen entspricht. Der eingesetzte Inhibitor zur Hemmung des CYP2E1 war dabei Imidazolyl-dodecanol. Die Lösung des Inhibitors erfolgte in HEPES unter Zugabe von 0,1% DMSO (Stock). Die benötigten Verdünnungsstufen der Inhibitoren wurden mittels einer Verdünnungsreihe in reinem HEPES (0,1 M; pH 7,6) erstellt. Des Weiteren wurden die Bestimmungen der inhibitorischen Wirkung von Imidazolyl-dodecanol auch gelöst in Cyclodextrin durchgeführt.
  • Die eingesetzten Inhibitorkonzentration betrug für 12-Imidazolyl-1-dodecanol in 0,1% DMSO/HEPES (0,1 M; pH 7,6) 0–3000 nM in der Mikrosomen- und 0–2000 nM in der Supersomenfraktion. Für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin gelöst ergaben sich Konzentrationswerte in der Mikrosomenfraktion von 0–2000 nM und in der Supersomenfraktion 0–2000 nM.
  • Bestimmung der Ki-Wertes
  • Der Ki-Wert liefert die Dissoziationskonstante zwischen einem Enzymkomplex und einem Inhibitormolekül. Die Bestimmung des Ki-Wertes erfolgte bei konstanter Inhibitorkonzentration und variabler Substratkonzentration. Die verwendete Inhibitorkonzentration entsprach dabei dem ermittelten IC50-Wert des verwendeten Inhibitors. Die eingesetzten Substratkonzentrationen lagen zwischen 50 und 300 μM für die Supersomen und zwischen 40 und 400 μM für die Mikrosomen.
  • Die erhaltenen Werte für die Absorption wurden durch die Steigung der 4-Nitrocatechol-Kalibriergeraden geteilt und die Konzentration an 4-Nitrocatechol berechnet. Mittels der berechneten Geschwindigkeiten der enzymatischen Reaktion wurde mit dem Software-Programm SigmaPlot 10 (Systat Software Inc. (SSI), San Jose (USA)) der IC50-Wert bestimmt. Die Km- und Ki-Werte wurden mit dem Modul Enzyme Kinetics 1.3 bestimmt.
  • Ergebnisse: Mikrosomen der Rattenleber
  • Die Bestimmungen der enzymatischen Aktivität von CYP2E1 erfolgten mit den Aceton-induzierten Mikrosomen-Extrakten aus der Rattenleber. Die eingesetzte Proteinmenge an CYP2E1 war dabei unbekannt. Mittels eines Tests für verschiedene Mengen an Mikrosomen wurde das verwendete Volumen von 20 μL Mikrosomen-Extrakt ermittelt. Die Berechnungen erfolgten ausgehend von der Gesamtproteinkonzentration der Extrakte und einem theoretisch bestimmten Anteil an CYP2E1 an diesem Gesamtproteinextrakt.
  • Bestimmung des Km-Wertes
  • Der Km-Wert wurde mit p-Np-Konzentrationen zwischen 20 und 400 μM durchgeführt. Die Auftragung der Messwerte erfolgte mittels des Moduls Enzyme Kinetics 1.3 für das Programm SigmaPlot 10. Mittels des Moduls wurde ein Michaelis-Menten-Diagramm erstellt. Der resultierende Km-Wert wurde von dem Modul selbstständig berechnet.
  • Der berechnete Km-Wert beträgt für die Mikrosomen der Rattenleber 111,5 μM. Dies bedeutet, dass bei einer p-Np-Konzentration von 111,5 μM die enzymatische Reaktion ihre halbmaximale Geschwindigkeit (vmax/2) erreicht hat. Die maximale enzymatische Aktivität (vmax) beträgt 1,6 mol gebildetes 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1.
  • Bestimmung der IC50-Werte
  • Die Bestimmung des IC50-Wertes erfolgte bei konstanten p-Np-Konzentration und variabler Inhibitorkonzentration. Die eingesetzte p-Np-Konzentration entsprach dabei dem Km-Wert (110 μM). Die erhaltenen Werte für die enzymatische Aktivität wurden gegen die Inhibitorkonzentration mittels des Programms SigmaPlot 10 aufgetragen. Die enzymatische Restaktivität von 50% wurde berechnet. Der resultierende IC50-Wert wurde mittels des Programms SigmaPlot 10 bestimmt.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO
  • Die Bestimmung des IC50-Wertes für Imidazolyl-dodecanol erfolgte für Konzentration an Imidazolyl-dodecanol zwischen 0 und 2500 nM. Die Lösung von Imidazolyl-Dodecanol erfolgte in HEPES und 0,1% DMSO.
  • Der erhaltene IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol in HEPES mit 0,1% DMSO beträgt 727,06 nM. Somit beträgt bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 727,06 nM die enzymatische Restaktivität von CYP2E1 50% des Ausgangswertes ohne Inhibitor.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Cyclodextrin
  • Die inhibitorische Wirkung von Imidazolyl-dodecanol wurde zusätzlich mittels einer Cyclodextrin-Komplex-Lösung von Imidazolyl-dodecanol untersucht. Die eingesetzten Imidazolyl-Dodecanol-Konzentrationen lagen dabei zwischen 0 und 2000 nM.
  • Der ermittelte IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin beträgt 402,73 nM. Die enzymatische Restaktivität von 50% des Ausgangswertes ohne Inhibitor ist somit bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 402,73 nM erreicht.
  • Bestimmung der Ki-Werte
  • Die verwendete Inhibitorkonzentration entsprach dabei dem IC50-Wert des eingesetzten Inhibitors. Somit beträgt die enzymatische Restaktivität von CYP2E1 50% des Ausgangswertes ohne Inhibitor. Die Substratkonzentration wurde wie bei der Bestimmung des Km-Wertes variiert.
  • Die berechneten enzymatischen Aktivitäten wurden mittels des Moduls Enzyme Kinetics 1.3 für das Programm SigmaPlot 10 ausgewertet. Zur Berechnung des Ki-Wertes wurden die Messwerte für den Km-Wert als Vergleichswert zur Rate gezogen. Die Auftragung der Messwerte erfolgte als Lineweaver-Burk-Diagramm. In der Lineweaver-Burk-Darstellung wird der Kehrwert der Substratkonzentration (1/[p-Np]) gegen den Kehrwert der enzymatischen Aktivität (1/v) aufgetragen. Der resultierende Graph stellt eine Gerade dar.
  • Der Wirkmechanismus des getesteten Inhibitors ist die kompetitive Hemmung. Bei einer kompetitiven Hemmung ist vmax mit Inhibitor identisch mit vmax ohne Inhibitor. In der Lineweaver-Burk-Darstellung liefert der Schnittpunkt der Geraden mit der Achse für die enzymatische Aktivität (1/v-Achse) den Kehrwert der maximalen enzymatischen Aktivität (1/vmax). Dieser Schnittpunkt ist bei den Messwerten ohne Inhibitor und den Messwerten mit Inhibitor identisch. Der Schnittpunkt der Geraden ohne Inhibitor mit der 1/[p-Np]-Achse liefert den Wert für –1/Km. Die Berechnung des Km/Ki-Wertes wurde von dem Modul Enzyme Kinetics 1.3 selbstständig durchgeführt.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO
  • Die eingesetzte Inhibitorkonzentration entsprach dem bestimmten IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO (727,06 nM). Die verwendeten p-Np-Konzentrationen lagen zwischen 40 und 200 μM.
  • Der berechnete Km-Wert und der vmax-Wert ohne Inhibitor betragen 111,5 μM und 1,6 mol 4-Nitrocatechol pro Minute und pro mmol CYP2E1.
  • Der ermittelte Ki-Wert in Gegenwart von Imidazolyl-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO beträgt 300,3 nM. Der vmax-Wert mit Inhibitor ist identisch zum vmax-Wert ohne Inhibitor.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Cyclodextrin
  • Die Inhibitorkonzentration von Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin betrug 402,73 nM (IC50-Wert). Die eingesetzten p-Np-Konzentrationen befanden sich zwischen 40 und 200 μM.
  • Der Km-Wert und vmax-Wert betragen ohne Inhibitor 109,3 μM und 1,6 mol 4-Nitrocatechol/min/mmol CYP2E1. Der berechnete Ki-Wert bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 402,73 nM beträgt 252,8 nM. Der vmax-Wert mit Inhibitor bleibt im Vergleich zum Wert ohne Inhibitor identisch.
  • Humane CYP2E1-Supersomen
  • Die Bestimmung der enzymatischen Aktivität erfolgte mit humanen CYP2E1-Supersomen. Die eingesetzte Supersomen-Konzentration betrug dabei im Gesamtinkubationsansatz 50 nM. Die resultierenden enzymatischen Aktivitäten wurden mittels Excel berechnet.
  • Bestimmung des Km-Wertes
  • Die Bestimmung des Km-Wertes erfolgte mit p-Np-Konzentrationen von 50 bis 600 μM. Die Auswertung erfolgte mittels eines Michaelis-Menten-Diagramms. Die Berechnungen des Km- und vmax-Wertes wurde mithilfe des Moduls Enzyme Kinetics 1.3 durchgeführt. Der ermittelte Km-Wert beträgt 86,4 μM. Der vmax-Wert beträgt für die humanen CYP2E1-Supersomen 7,5 mol 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1.
  • Bestimmung der IC50-Werte
  • Die Bestimmung der IC50-Werte erfolgte bei konstanter p-Np-Konzentration. Die eingesetzte p-Np-Konzentration entsprach dabei dem Km-Wert der Aceton-induzierten Mikrosomen 110 μM. Die Inhibitorkonzentration wurde variiert. Die Auswertung erfolgte mittels des Programms SigmaPlot 10. Der resultierende IC50-Wert wurde graphisch bestimmt.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO
  • Die eingesetzten Inhibitorkonzentrationen lagen zwischen 0 und 2000 nM. Das Imidazolyl-dodecanol wurde hierfür in HEPES und 0,1% DMSO gelöst. Der ermittelte IC50-Wert liegt bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 267,25 nM.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Cyclodextrin
  • Der Hemmeffekt von Imidazolyl-dodecanol wurde ebenfalls gelöst in Cyclodextrin untersucht. Die verwendeten Imidazolyl-dodecanol-Konzentrationen wurden hierfür zwischen 0 und 2000 nM variiert. Der resultierende IC50-Wert beträgt für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin 602,74 nM. Somit besitzt CYP2E1 bei einer Imidazolyl-dodecanol-Konzentration von 602,74 nM eine Restaktivität von 50% gegenüber dem Ausgangswert ohne Inhibitor.
  • Bestimmung der Ki-Werte
  • Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte bei konstanter Inhibitorkonzentration und variabler Substratkonzentration. Die eingesetzte Inhibitorkonzentration entsprach dabei dem ermittelten IC50-Wert für den verwendeten Inhibitor.
  • Die erhaltenen Werte für die enzymatische Aktivität wurden mit dem Modul Enzyme Kinetics 1.3 ausgewertet. Als Vergleichswert wurden die Messwerte aus der Bestimmung des Km-Wertes für die Supersomen verwendet. Die Auftragung der Werte erfolgte als Lineweaver-Burk-Diagramm. Das Modul Enzyme Kinetics 1.3 berechnete die Km-, Ki- und vmax-Werte.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO
  • Die eingesetzte Imidazolyl-dodecanol-Konzentration entsprach dem ermittelten IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol und betrug 267,25 nM. Die eingesetzten p-Np-Konzentrationen waren 50, 100, 150, 200 und 300 μM. Der ermittelte Km- und vmax-Wert beträgt 86,3 μM und 7,5 mol 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1. Der berechnete Ki-Wert für Imidazolyl-dodecanol in HEPES/0,1% DMSO beträgt 225,3 nM. Der vmax-Wert mit Inhibitor ist identisch mit dem vmax-Wert ohne Inhibitor und beträgt 7,5 mol gebildetes 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1.
  • 12-Imidazolyl-1-dodecanol in Cyclodextrin
  • Des Weiteren wurde die kompetitve Hemmung von Imidazolyl-dodecanol gelöst in Cyclodextrin untersucht. Die verwendete Imidazolyl-dodecanol-Konzentration betrug dabei 602,74 nM entsprechend dem bestimmten IC50-Wert für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin. Als p-Np-Konzentrationen wurden 50, 100, 150, 200 und 300 μM verwendet. Der berechnete Km-Wert ohne Inhibitor beträgt 83,9 μM. Der Wert für vmax ohne Inhibitor wurde als 7,4 mol 4-Nitrocatechol pro min und pro mmol CYP2E1 ermittelt. Der vmax-Wert mit Inhibitor ist identisch mit dem vmax-Wert ohne Inhibitor. Der ermittelte Ki-Wert beträgt für Imidazolyl-dodecanol in Cyclodextrin 634,6 nM.
  • Zusammenfassung der Messergebnisse
  • Eine Zusammenfassung der Messergebnisse für die Messung der enzymatischen Aktivität unter Inhibitoreinwirkung mittels des p-Np-Hydroxylierungs-Assay ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.
  • Figure 00090001
  • Der Km-Wert und der vmax-Wert ohne Inhibitor waren während der Bestimmung der Ki-Werte für die Inhibitoren konstant. Der vmax-Werte mit Inhibitoren ist identisch mit dem vmax-Wert ohne Inhibitor.
  • Im folgenden soll die Erfindung beispielhaft erläutert werden, ohne sie damit unnötig einschränken zu wollen.
  • Beispiel 1: Infusionslösung
  • Einer im Handel als „Cisplatin 0,5 mg/ml Lösung medac” erhältlichen Lösung von Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser, enthaltend pro 50 ml Lösung 25 mg cis-Diammindichloroplatin werden pro 50 ml Lösung 1,25 mg 12-Imidazolyl-1-dodecanol zugesetzt. Die Lösung wird, wie dem Fachmann geläufig, als Infusionslösung aufbereitet und zur Verwendung abgefüllt. Das Gewichtsverhältnis von 12-Imidazolyl-1-dodecanol zu cis-Diammindichloroplatin (Cisplatin) in der Infusionslösung beträgt 1 zu 20.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2007/124734 A2 [0008]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Chang et al. 1998 [0015]

Claims (9)

  1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 400 Gew.Teile Cisplatin oder Platin-Komplex-Analogon.
  2. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin oder ein Platin-Komplex-Analogon in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 300 Gew.Teile Cisplatin oder Platin-Komplex-Analogon.
  3. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 5 bis 80 Gew.Teile Cisplatin.
  4. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Cisplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 10 bis 30 Gew.Teile Cisplatin.
  5. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Carboplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 200 bis 300 Gew.Teile Carboplatin.
  6. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 12-Imidazolyl-1-dodecanol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie Carboplatin in einem Gewichtsverhältnis von 1 Gew.Teil 12-Imidazolyl-1-dodecanol auf 250 bis 300 Gew.Teile Carboplatin.
  7. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1–6, zur Behandlung von Krebserkrankungen, insb. zur Verminderung der Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität und Hepatotoxizität von Cisplatin oder des Platin-Komplex-Analogons.
  8. Verwendung eines pharmazeutischen Kombinationspräparats nach einem der Ansprüche 1–6 zur Behandlung von Krebserkrankungen, insb. zur Verminderung der Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität und Hepatotoxizität von Cisplatin oder des Platin-Komplex-Analogons.
  9. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats nach einem der Ansprüche 1–7 durch Mischen der Komponenten.
DE102010012234A 2010-03-19 2010-03-19 Pharmazeutisches Kombinationspräparat Withdrawn DE102010012234A1 (de)

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WO2007124734A2 (de) 2006-04-28 2007-11-08 Dieter Mueller-Enoch Verbindungen a-r-x zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen

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