KR20230057411A - 바이러스 감염 치료를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 상기 화합물을 단독으로 또는 추가의 제제와 조합하여 사용하는 방법, 및 상기 화합물의 염, 결정 형태, 약제학적 조성물이 개시된다.
Description
교차 참조
본 출원은 2020년 8월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/071,134호, 2021년 3월 17일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/162,283호, 및 2021년 6월 25일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/215,310호의 우선권을 주장하고, 이들 출원 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
바이러스 감염, 예를 들어, 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 피코르나바이러스과(picornaviridae), 플라비바이러스과(flaviviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 아레나바이러스과(arenaviridae), 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus) 및 코로나바이러스과(coronaviridae) 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법이 필요하다. 본 개시내용은 이들 및 다른 요구에 대처한다.
본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이거나; R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이거나;
R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하며, 여기서,
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
R3는 H, COR7 또는 COOR7이고;
R4, R5 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며,
R4, R5 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
염기는 
, 
또는 
이며, 여기서
R11은 -OP(O)(OH)2로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
단, R3가 H이면
R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이거나;
R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이거나;
R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성한다.
또한 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공하며, 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조 방법이 또한 본 명세서에 제공된다.
본 개시내용은 또한 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
도 1: 화합물 1의 항바이러스 효력을 도시한다. 도 1a 및 도 1b: VeroE6 세포 상에서 화합물 1(a) 및 참조 화합물 A(b)에 의한 SARS-CoV-2 임상 분리주(각각 A, B.1.351, B.1.1.7 및 P.1 계통을 나타내는 WA1/2020, SA/2020, CA/2020 및 BZ/2021)의 바이러스 수율 감소 EC50 농도를 명시한다. 도 1c 내지 도 1d: VeroE6, HEp-2, BHK-21, HCT-8 및 독립적인 도너("F2", "F3", "M2", "M6", "DF2")로부터의 1차 HAE 세포의 패널 상에서, 화합물 1(c) 및 참조 화합물 A(d)의 생체 내 세포독성 프로파일. 도 1a 내지 도 1d에서, 기호는 개개의 생물학적 반복(n=3)을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타내고, 선은 비선형 회귀 모델을 도시한다. 도 1e: VeroE6, HEp-2, BHK-21, HCT-8 및 1차 HAE 세포("F2", "F3", "M2", "M6", "DF2")의 패널 상에서, 렘데시비르의 생체 내 세포독성 프로파일. 기호는 개개의 생물학적 반복(n=3)을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타내고, 선은 비선형 회귀 모델을 도시한다.
도 2: 경구 투여된 화합물 1의 예방 효능을 도시한다. 도 2a: 예방 효능 연구 설계의 개략도. 도 2b: 비강 세척액으로부터의 바이러스 역가; LoD, 검출 한계. 도 2c:1일 1회 수집된 온도 측정치. 도 2d: 1일 1회 측정된 체중. 도 2e: 감염 4일 후에 채취된 비갑개에서의 SARS-CoV-2의 감염성 역가. 도 2f: 비강 세척액에 존재하는 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 2g: 비갑개에서 검출된 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 2h 내지 도 2i: 감염 4일 후에 폐에서의 SARS-CoV-2 감염성 입자(h) 및 SARS-CoV-2 RNA 카피(i). 독립적인 생물학적 반복 수(개별 동물)를 각각의 하위 패널(subpanel)에 나타내고, 기호는 독립적인 생물학적 반복을 나타내고, 선 그래프(b, c, d, f) 및 막대 그래프(e, g 내지 i)는 각각 샘플 평균과 연결되거나 이를 도시하고, P 값이 명시된다. 이원분산분석(2-way ANOVA)을 Sidak의 다중 비교 사후검정(b, c, d, f)과 함께 또는 양측 t-검정(two tailed t-test)(e, g)을 수행.
도 3: 페렛에서 SARS-CoV2에 대해 경구 투여된 화합물 1의 치료 효능을 도시한다. 도 3a: 치료 효능 연구 설계의 개략도. 도 3b: 비강 세척액으로부터의 바이러스 역가. 도 3c: 감염 4일 후에 채취된 비갑개에서의 SARS-CoV-2의 감염성 역가. 도 3d: 1일 1회 수집된 온도 측정치. 도 3e: 1일 1회 측정된 체중. 도 3f: 비강 세척액에 존재하는 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 3g: 비갑개에서 검출된 SARS-CoV-2 RNA 카피. 독립적인 생물학적 반복 수(개별 동물)를 각각의 하위 패널에 나타낸다. 부호는 독립적인 생물학적 반복을 나타내고, 선 그래프(b, d, e, f) 및 막대 그래프(c, g)는 각각 샘플 평균을 연결하거나 도시하고, P 값이 언급된다. 일원분산분석(1-way ANOVA)(c, g) 또는 이원분산분석(b, d, e, f)을 Dunnett(b, d, e, f)의 다중 비교 사후검정과 함께 수행.
도 4: 경구 투여된 화합물 1이 SARS-CoV-2 VoC BZ/2021의 복제 및 전염을 차단하는 것을 도시한다. 도 4a: 효능 및 접촉 전염 연구 설계의 개략도. 도 4b: 비강 세척액으로부터의 바이러스 역가. 도 4c: 비강 세척액에 존재하는 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 4d: 감염 4일 후에 채취된 비갑개에서의 SARS-CoV-2의 감염성 역가. 도 4e: 비갑개에서 검출된 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 4f: 폐 조직에서의 SARS-CoV-2의 감염성 역가. 도 4g: 폐 조직에 존재하는 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 4b 내지 도 4g에서, 독립적인 생물학적 반복 수(개별 동물)를 각각의 하위 패널에 나타낸다. 부호는 독립적인 생물학적 반복을 나타내고, 선 그래프(b, c) 및 막대 그래프(d, e, f, g, h)는 각각 샘플 평균을 연결하거나 도시하고, P 값이 언급된다. 일원분산분석(d, e) 또는 이원분산분석(b, c)을 Tukey(d, e) 또는 Sidak(b, c)의 다중 비교 사후검정과 함께 수행. 도 4h: 접종물 WA1/2020 및 BZ/2021 바이러스, 감염 4일 후 페렛 비갑개로부터 추출된 바이러스 개체군, 및 비히클 처리된 소스 동물의 접촉의 비강 세척액으로부터 추출된 BZ/2021 개체군의 메타게놈 서열 분석. 특징적 잔기(signature residue)의 상대적 대립유전자 빈도를 도시한다. 부호는 독립적인 생물학적 반복(개별 동물의 바이러스 개체군)을 나타내고, 컬럼은 그룹 평균을 나타낸다.
도 5: BZ/2021로 감염된 소스 및 접촉 동물에서의 임상 징후를 도시한다. 도 5a: 1일 1회 수집된 온도 측정치. 도 5b: 1일 1회 측정된 체중.
도 6a 내지 도 6c: SARS-CoV-2 AGM에 대해 경구 투여된 화합물 1의 효능을 도시한다.
도 7a 내지 도 7c: 마우스에서 SARS-CoV-2에 대해 경구 투여된 화합물 15의 효능을 도시한다. 보여지는 바와 같이, 화합물 15 처리는 마우스에서 SARS-CoV-2의 생리학적 효과를 감소시킨다.
도 8: 경구 투여된 화합물 1이 마우스의 폐에서 말기 SARS-CoV-2 감염성 역가를 감소시킴을 도시한다.
도 9a 내지 도 9c: 경구 투여된 화합물 1이 마우스에서 SARS-CoV-2의 병태생리학적 효과를 감소시킴을 도시한다.
도 10: 화합물 15 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 11: 화합물 15 유리 염기 형태 I의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 12: 화합물 15 유리 염기 형태 I의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 13: 화합물 15 유리 염기 형태 II의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 14: 화합물 15 유리 염기 형태 II의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 15: 화합물 15 유리 염기 형태 II의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 16: 화합물 15 유리 염기 형태 III의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 17: 화합물 15 유리 염기 형태 III의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 18: 화합물 15 유리 염기 형태 III의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 19: 화합물 15 지나포에이트 물질 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 20: 화합물 15 지나포에이트 물질 A의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 21: 화합물 15 지나포에이트 물질 A의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 22: 화합물 15 HCl 염 형태 I의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 23: 화합물 15 HCl 염 형태 I의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 24: 화합물 15 HCl 염 형태 I의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 25: 화합물 15 HCl 염 물질 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 26: 화합물 15 HCl 염 물질 A의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 27: 화합물 15 HCl 염 물질 A의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 28: 화합물 15 HCl 염 물질 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 29: 화합물 15 HCl 염 물질 B의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 30: 화합물 15 HCl 염 물질 B의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 31: 화합물 15 HCl 염 물질 C의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 32: 화합물 15 HCl 염 물질 C의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 33: 화합물 15 HCl 염 물질 C의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 2: 경구 투여된 화합물 1의 예방 효능을 도시한다. 도 2a: 예방 효능 연구 설계의 개략도. 도 2b: 비강 세척액으로부터의 바이러스 역가; LoD, 검출 한계. 도 2c:1일 1회 수집된 온도 측정치. 도 2d: 1일 1회 측정된 체중. 도 2e: 감염 4일 후에 채취된 비갑개에서의 SARS-CoV-2의 감염성 역가. 도 2f: 비강 세척액에 존재하는 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 2g: 비갑개에서 검출된 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 2h 내지 도 2i: 감염 4일 후에 폐에서의 SARS-CoV-2 감염성 입자(h) 및 SARS-CoV-2 RNA 카피(i). 독립적인 생물학적 반복 수(개별 동물)를 각각의 하위 패널(subpanel)에 나타내고, 기호는 독립적인 생물학적 반복을 나타내고, 선 그래프(b, c, d, f) 및 막대 그래프(e, g 내지 i)는 각각 샘플 평균과 연결되거나 이를 도시하고, P 값이 명시된다. 이원분산분석(2-way ANOVA)을 Sidak의 다중 비교 사후검정(b, c, d, f)과 함께 또는 양측 t-검정(two tailed t-test)(e, g)을 수행.
도 3: 페렛에서 SARS-CoV2에 대해 경구 투여된 화합물 1의 치료 효능을 도시한다. 도 3a: 치료 효능 연구 설계의 개략도. 도 3b: 비강 세척액으로부터의 바이러스 역가. 도 3c: 감염 4일 후에 채취된 비갑개에서의 SARS-CoV-2의 감염성 역가. 도 3d: 1일 1회 수집된 온도 측정치. 도 3e: 1일 1회 측정된 체중. 도 3f: 비강 세척액에 존재하는 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 3g: 비갑개에서 검출된 SARS-CoV-2 RNA 카피. 독립적인 생물학적 반복 수(개별 동물)를 각각의 하위 패널에 나타낸다. 부호는 독립적인 생물학적 반복을 나타내고, 선 그래프(b, d, e, f) 및 막대 그래프(c, g)는 각각 샘플 평균을 연결하거나 도시하고, P 값이 언급된다. 일원분산분석(1-way ANOVA)(c, g) 또는 이원분산분석(b, d, e, f)을 Dunnett(b, d, e, f)의 다중 비교 사후검정과 함께 수행.
도 4: 경구 투여된 화합물 1이 SARS-CoV-2 VoC BZ/2021의 복제 및 전염을 차단하는 것을 도시한다. 도 4a: 효능 및 접촉 전염 연구 설계의 개략도. 도 4b: 비강 세척액으로부터의 바이러스 역가. 도 4c: 비강 세척액에 존재하는 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 4d: 감염 4일 후에 채취된 비갑개에서의 SARS-CoV-2의 감염성 역가. 도 4e: 비갑개에서 검출된 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 4f: 폐 조직에서의 SARS-CoV-2의 감염성 역가. 도 4g: 폐 조직에 존재하는 SARS-CoV-2 RNA 카피. 도 4b 내지 도 4g에서, 독립적인 생물학적 반복 수(개별 동물)를 각각의 하위 패널에 나타낸다. 부호는 독립적인 생물학적 반복을 나타내고, 선 그래프(b, c) 및 막대 그래프(d, e, f, g, h)는 각각 샘플 평균을 연결하거나 도시하고, P 값이 언급된다. 일원분산분석(d, e) 또는 이원분산분석(b, c)을 Tukey(d, e) 또는 Sidak(b, c)의 다중 비교 사후검정과 함께 수행. 도 4h: 접종물 WA1/2020 및 BZ/2021 바이러스, 감염 4일 후 페렛 비갑개로부터 추출된 바이러스 개체군, 및 비히클 처리된 소스 동물의 접촉의 비강 세척액으로부터 추출된 BZ/2021 개체군의 메타게놈 서열 분석. 특징적 잔기(signature residue)의 상대적 대립유전자 빈도를 도시한다. 부호는 독립적인 생물학적 반복(개별 동물의 바이러스 개체군)을 나타내고, 컬럼은 그룹 평균을 나타낸다.
도 5: BZ/2021로 감염된 소스 및 접촉 동물에서의 임상 징후를 도시한다. 도 5a: 1일 1회 수집된 온도 측정치. 도 5b: 1일 1회 측정된 체중.
도 6a 내지 도 6c: SARS-CoV-2 AGM에 대해 경구 투여된 화합물 1의 효능을 도시한다.
도 7a 내지 도 7c: 마우스에서 SARS-CoV-2에 대해 경구 투여된 화합물 15의 효능을 도시한다. 보여지는 바와 같이, 화합물 15 처리는 마우스에서 SARS-CoV-2의 생리학적 효과를 감소시킨다.
도 8: 경구 투여된 화합물 1이 마우스의 폐에서 말기 SARS-CoV-2 감염성 역가를 감소시킴을 도시한다.
도 9a 내지 도 9c: 경구 투여된 화합물 1이 마우스에서 SARS-CoV-2의 병태생리학적 효과를 감소시킴을 도시한다.
도 10: 화합물 15 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 11: 화합물 15 유리 염기 형태 I의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 12: 화합물 15 유리 염기 형태 I의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 13: 화합물 15 유리 염기 형태 II의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 14: 화합물 15 유리 염기 형태 II의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 15: 화합물 15 유리 염기 형태 II의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 16: 화합물 15 유리 염기 형태 III의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 17: 화합물 15 유리 염기 형태 III의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 18: 화합물 15 유리 염기 형태 III의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 19: 화합물 15 지나포에이트 물질 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 20: 화합물 15 지나포에이트 물질 A의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 21: 화합물 15 지나포에이트 물질 A의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 22: 화합물 15 HCl 염 형태 I의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 23: 화합물 15 HCl 염 형태 I의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 24: 화합물 15 HCl 염 형태 I의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 25: 화합물 15 HCl 염 물질 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 26: 화합물 15 HCl 염 물질 A의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 27: 화합물 15 HCl 염 물질 A의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 28: 화합물 15 HCl 염 물질 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 29: 화합물 15 HCl 염 물질 B의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 30: 화합물 15 HCl 염 물질 B의 TGA 온도기록도를 도시한다.
도 31: 화합물 15 HCl 염 물질 C의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 32: 화합물 15 HCl 염 물질 C의 DSC 온도기록도를 도시한다.
도 33: 화합물 15 HCl 염 물질 C의 TGA 온도기록도를 도시한다.
I.
총론
본 발명은 일반적으로 바이러스 감염, 예를 들어, 파라믹소바이러스과, 뉴모바이러스과, 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 아레나바이러스과, 오르토믹소바이러스 및 코로나바이러스과 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법 및 화합물에 관한 것이다.
II.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 하기 용어 및 어구는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다:
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-C8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예에는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2) 및 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알케닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐을 포함함)이 포함된다.
"알키닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"할로알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에서, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것이다. 할로알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 할로알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-C8 할로알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬 기의 예에는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기는 벤젠(예를 들어, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 단일 고리, 다수의 고리, 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 원자(즉, 1 내지 20원 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 원자(즉, 3 내지 12원 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(3 내지 8원 헤테로아릴) 또는 5 내지 6개의 고리 원자(5 내지 6원 헤테로아릴)를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예에는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 및 피라졸릴이 포함된다. 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다.
"카르보사이클릴" 또는 "카르보사이클릭 고리"는 3 내지 20개의 탄소 원자, 소정 실시 형태에서 3 내지 15개의 탄소 원자, 소정 실시 형태에서 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자로 구성되며, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 비방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 카르보사이클릭 고리는 예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사다이엔, 1,4-사이클로헥사다이엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐 및 사이클로옥탄을 포함한다.
"사이클로알킬"은 단일 고리를 갖거나 융합된, 가교된, 및 스피로 고리 시스템을 포함한 다수의 고리를 갖는 포화 사이클릭 알킬 기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로 헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된"(예를 들어, 임의로 치환된 아릴 기)은 모든 치환체가 수소이거나 모이어티의 수소들 중 하나 이상이 열거된 치환체로 대체될 수 있는 모이어티를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물의 탄소 원자는 4의 원자가를 갖는 것으로 의도된다. 일부 화학 구조 표현에서, 탄소 원자가 4의 원자가를 생성하기에 충분한 수의 변수가 부착되어 있지 않은 경우, 4의 원자가를 제공하는 데 필요한 나머지 탄소 치환체는 수소인 것으로 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은, 달리 지시되지 않는 한, 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 그러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전, 경감, 이의 진행의 억제, 또는 예방을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 치료하는 행위를 지칭하며, 이때 "치료하는"은 바로 위에 정의된 바와 같다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는, 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은, 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태의 위험이 있는 대상체(인간 포함)에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하는" 및 "예방"은 바이러스에 대한 개체의 노출 전 또는 노출 후, 그러나 바이러스 감염의 증상의 출현 전에, 및/또는 혈액 중의 바이러스의 검출 전에 본 명세서에 개시된 실시 형태에 따른 화합물, 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다. 상기 용어는 또한 질환의 증상의 출현의 방지 및/또는 바이러스가 혈액에서 검출 가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는 것을 지칭한다. 이들 용어는 노출 전 예방법(PrEP)뿐만 아니라 노출 후 예방법(PEP) 및 사건 유도(event driven) 또는 "온 디맨드(on demand)" 예방법을 모두 포함한다. 이들 용어는 또한 출산 전 산모와 생후 수일 이내의 아이에게 투여함으로써, 산모에서 아기로의 바이러스의 주산기 전염을 예방하는 것을 지칭한다. 이들 용어는 또한 수혈을 통한 바이러스 전염의 예방을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료하려는 대상체의 기도 및 폐의 분비물 및 조직 중에, 또는 대안적으로 혈류 중에 원하는 약물 수준을 제공하는 데 필요한 본 명세서에 기재된 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 양으로서, 이는, 그러한 조성물이 선택된 투여 경로에 의해 투여될 때 예상된 생리학적 반응 또는 원하는 생물학적 효과를 제공하기 위한 것이다. 정확한 양은 다수의 인자들, 예를 들어, 특정 화학식 I의 화합물, 조성물의 특이적 활성, 사용되는 전달 장치, 조성물의 물리적 특성, 그의 의도된 사용뿐만 아니라, 환자 고려사항, 예컨대 질환 상태의 중증도, 환자 협력 등에 좌우될 것이며, 본 명세서에 제공된 정보에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
"DSC"는 시차 주사 열량측정을 지칭한다.
""XRPD"는 고체 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 지칭한다.
"TGA"는 열중량 분석을 지칭한다.
예를 들어, XRPD 패턴, DSC 열분석도 또는 TGA 그래프를 언급할 때, 용어 "~에 실질적으로 도시된 바와 같은"은 본 명세서에 도시된 것과 동일할 필요는 없으나 당업자에 의해 고려될 때 실험 오차 또는 편차의 한계 내에 속하는 패턴, 온도기록도 또는 그래프를 포함한다.
"보호기"는 작용기의 특성 또는 전체로서의 화합물의 특성을 차폐하거나 변경시키는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호기의 화학적 하위구조는 매우 다양하다. 보호기의 하나의 기능은 모 약물 물질의 합성에서 중간체로서의 역할을 하는 것이다. 화학 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 잘 알려져 있다. 참조: 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]. 또한 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006.]을 참조한다. 보호기는, 예를 들어 순서화되고 계획된 방식으로 화학 결합을 형성하고 파괴하는 원하는 화학 반응의 효율을 돕기 위해 소정의 작용기의 반응성을 차폐하는 데 종종 이용된다. 화합물의 작용기의 보호는 보호된 작용기의 반응성 외에도 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친유성(소수성), 및 일반적인 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 특성을 변경시킨다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체가 생물학적으로 활성이거나 불활성일 수 있다. "하이드록시 보호기"는 하이드록시 기(-OH)를 보호하는 데 유용한 보호기를 지칭한다.
"탈보호제"는 보호기를 제거할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 탈보호제는 사용된 보호기의 유형에 좌우될 것이다. 대표적인 탈보호제는 당업계에 알려져 있으며, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006]에서 찾을 수 있다.
III.
화합물
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 언급을 포함한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토류(예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2), 암모늄 및 NR4 +(여기서, R은 본 명세서에 정의됨)로부터 유도되는 염이 포함된다. 질소 원자 또는 아미노 기의 약제학적으로 허용되는 염은 (a) 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로 형성된 산 부가 염(acid addition salt); (b) 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 이세티온산, 락토바이온산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 설포살리실산, 글리콜산, 2-하이드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산, 에탄설폰산, 라이신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 아이소류신, 류신 등으로 형성된 염; 및 (c) 원소 음이온, 예를 들어, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 형성된 염을 포함한다. 하이드록시 기의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 양이온, 예컨대 Na+ 및 NR4 +와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상이한 다형체(polymorph) 또는 유사다형체(pseudopolymorph)로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결정질 다형성(crystalline polymorphism)은 상이한 결정 구조로 존재할 수 있는 결정질 화합물을 의미한다. 결정질 다형성은 결정 패킹(crystal packing)의 차이(패킹 다형성)로부터 생성되거나, 또는 동일한 분자의 상이한 입체형태 이성질체(conformer)들 사이의 패킹의 차이(입체형태 다형성)로부터 생성될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결정질 유사다형성(crystalline pseudopolymorphism)은 상이한 결정 구조로 존재할 수 있는 화합물의 수화물 또는 용매화물을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹의 차이(패킹 유사다형성)로 인해 존재하거나, 또는 동일한 분자의 상이한 입체형태 이성질체들 사이의 패킹의 차이(입체형태 유사다형성)로 인해 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 VIb의 화합물) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 비정질 고체로서 또한 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 비정질 고체는 고체 상태의 원자의 위치에 대한 장거리 질서가 없는 고체이다. 이 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 마찬가지로 적용된다. 용매를 포함한 첨가제가 본 발명의 비정질 형태를 생성하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 비정질 형태를 포함한다.
치료적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물의 활성 성분들의 염은 약제학적으로 허용될 것이며, 즉, 이들은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되는 염일 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든 그렇지 않든 간에 모든 염은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 명세서의 조성물은 이들의 비이온화된 형태뿐만 아니라 쯔비터이온성 형태의 본 발명의 화합물, 및 수화물로서의 화학량론적 양의 물과의 조합을 포함한다는 것이 또한 이해되어야 한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 범주 내의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체는 본 발명에 의해 포함된다는 것에 유의해야 한다. 그러한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb에 의해 예시되는 본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들어, 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 회전장애 이성질체를 포함한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부화되거나 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말하면, 도식으로부터 명백한 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물 둘 모두뿐만 아니라, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없는 단리되거나 합성된 개별 광학 이성질체 모두가 본 발명의 범주 내에 있다. 라세미 혼합물은, 예를 들어 광학적으로 활성인 보조제, 예컨대 산 또는 염기를 사용하여 형성된 부분입체 이성질체 염들을 분리한 후, 광학적으로 활성인 물질로 다시 전환시키는 것과 같은 적절한 기법을 통해 그들의 실질적으로 광학적으로 순수한 개별 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우에, 원하는 광학 이성질체는 원하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여 입체특이적 반응에 의해 합성된다.
본 명세서에 사용되는 "입체화학적"에 대한 정의 및 규약은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]을 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는 데 있어서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들) 주위의 분자들의 절대 배치를 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l, D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 부호를 지정하는 데 사용되며, 이때 S, (-), 또는 1은 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 의미하는 반면, R, (+), 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성(dextrorotatory)임을 의미한다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체가 또한 거울상 이성질체로 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없었던 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 소정의 경우에 호변이성질체성 이성질체로서 존재할 수 있다. 단지 하나의 비편재화된 공명 구조만이 도시되어 있을 수 있지만, 그러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘, 및 테트라졸 시스템에 대해 엔-아민 호변이성질체가 존재할 수 있고, 이들의 모든 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물을 포함한 본 명세서에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 그의 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 가진다. 본 개시내용의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 제한 없이, 2H(중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I가 포함된다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 도입된 것들이다. 그러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구, 반응 속도론 연구, 약물 또는 기질의 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 x개의 수소가 중수소로 대체된 화학식 I의 화합물을 포함하며, 여기서 x는 분자 내의 수소의 개수이다. 그러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타내며, 이에 따라 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화학식 I의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 본 개시내용을 고려하여, 그러한 화합물은 당업계에 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련된, 개선된 DMPK(drug metabolism and pharmacokinetics, 약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 비표지 시약 대신에 용이하게 입수가능한 동위원소 표지 시약을 사용하여, 반응도식에 또는 하기에 기재된 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물 내의 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다.
그러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 나타내지 않는 한, 소정 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 그러한 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의미된다.
본 명세서에 기재된 화합물이 하나 초과의 동일한 지정된 기, 예를 들어 "R" 또는 "R"로 치환될 때는 언제든지, 그러한 기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택된다는 것이 이해될 것이다.
물결선, 
는 인접한 하위구조, 기, 모이어티, 또는 원자에 대한 공유 결합 부착의 부위를 나타낸다.
IV.
화합물
소정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 제공된다:
상기 식에서,
R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이거나;
R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이거나;
R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하며, 여기서,
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
R3는 H, COR7 또는 COOR7이고;
R4, R5 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며,
여기서, R4, R5 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
염기는 
, 
또는 
이며, 여기서
R11은 -OP(O)(OH)2로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
단, R3가 H이면
R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이거나;
R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이거나;
R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성한다.
화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 염기는 
, 
또는 
이며, 여기서 R11은 -CH2OP(O)(OH)2이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 
또는 
이며, 여기서 R11은 -OP(O)(OH)2로 치환되는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 
또는 
이며, 여기서 R11은 -CH2OP(O)(OH)2이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 
또는 
이며, 여기서 R11은 -OP(O)(OH)2로 치환되는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 
또는 
이며, 여기서 R11은 -CH2OP(O)(OH)2이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 염기는 
이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I은 화학식 Ia의 화합물이다:
화학식 Ia
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R9 및 R10은 둘 모두 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이며, R7 기는 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R9 및 R10은 둘 모두 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이며, R7 기는 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R9 및 R10은 둘 모두 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C4 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 -CH3, -CH2CH3, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 -CH3, -CH2CH3, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7 또는 COOR7이며, 여기서 R7은 -CH3, -CH2CH3, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R9 및 R10은 둘 모두 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이며, R7 기는 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R9 및 R10은 둘 모두 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이며, R7 기는 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R9 및 R10은 둘 모두 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 C1-C4 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 -CH3, -CH2CH3, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COR7이며, 여기서 R7은 -CH3, -CH2CH3, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R9 및 R10은 둘 모두 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이며, R7 기는 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R9 및 R10은 둘 모두 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이다. 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이며, R7 기는 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 -NR9R10 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R9 및 R10은 둘 모두 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬 또는 C3-C8 카르보사이클릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 C1-C4 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 -CH3, -CH2CH3, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R3는 COOR7이며, 여기서 R7은 -CH3, -CH2CH3, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OCOR5이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OC(O)(OR)5이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OH이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OH이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OC(O)OR5이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R5는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R5는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R5는 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R5는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R5는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R5는 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OH이며, 여기서 R4는 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OCOR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OCOR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 OC(O)OR4이고, R2는 OC(O)OR5이며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시형태에서, R6는 H, C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R6는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R6는 H, C1-C3 알킬 또는 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R6는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R6는 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C3 알킬 또는 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O-를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이다. 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이다. 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O-를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 H, C1-C3 알킬 또는 페닐이다. 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 H이고, R1 및 R2는 함께 -OCHR6O-를 형성하며; 여기서 R6는 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R9은 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8, R9 및 R10은 H이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 화합물은 
이다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(본 명세서에서 이후 "참조 화합물 A")의 전구약물로서 고려될 수 있다(국제 특허 공개 WO2009132135호에서 화합물 13; 문헌[J. Med. Chem. 2017, 60, 1648-1661]에서 화합물 4). 작동의 임의의 특정 이론에 의해 구애받지 않으면서, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 참조 화합물 A로 생체 내에서 대사되는 것으로 여겨진다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 경구 투여될 때 참조 화합물 A의 생체이용률을 증가시킨다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 경구 투여될 때 참조 화합물 A의 생체이용률이 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상, 6배 이상, 8배 이상, 10배 이상, 12배 이상, 14배 이상, 16배 이상, 18배 이상, 20배 이상, 25배 이상 또는 30배 이상 증가된다.
참조 화합물 A
V.
약제학적 제형
본 명세서에 개시된 화합물은 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제는 부형제, 활택제(glidant), 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제형은 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의해 전달되도록 의도된 경우 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제형은 선택적으로 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 제시된 것들과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 산화방지제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제형의 pH는 약 3 내지 약 11의 범위이지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다. 일부 실시 형태에서, 제형의 pH는 약 2 내지 약 5의 범위이지만, 통상적으로 약 3 내지 4이다.
본 개시 내용의 화합물("활성 성분")이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 그것을 약제학적 제형으로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 수의학적 사용 및 인간 사용 둘 모두를 위한 제형은 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을, 이를 위한 하나 이상의 허용되는 담체 및 선택적으로 다른 치료용 성분, 특히 본 명세서에 논의된 바와 같은 추가의 치료용 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는, 제형의 나머지 다른 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 생리학적으로 무해하다는 의미에서 "허용되어야" 한다.
제형은 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 편의상 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제공될 수 있으며, 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 전반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인된다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합되게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 회합되게 하고, 이어서 필요하다면, 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약동학적 특성이 최적화되고/개선되고 경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 생체이용률이 개선되고, 따라서 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 제형은 경구 투여에 적합하고, 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제는, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉하게 된 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 선택적으로 그로부터의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 감염의 경우, 제형은, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w(0.1% w/w, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 증분으로 0.1% 내지 20% 범위로 활성 성분(들)을 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 그리고 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고 형태로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스를 사용하여 크림 형태로 제형화될 수 있다.
필요하다면, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 이환된 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 진피 침투 향상제의 예에는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체가 포함된다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 알려진 방식으로 알려진 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 유화제(달리 에멀젼트(emulgent)로 알려짐)만을 포함할 수 있지만, 이는 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일의, 또는 지방 및 오일 둘 모두의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가, 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 종합하면, 안정제(들)와 함께 또는 이것 없이 유화제(들)는 이른바 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는, 크림 제형의 유성 분산상을 형성하는 이른바 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 유화 안정제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 추가의 에멀젼트 및 유화 안정제는Tween® 80을 포함한다.
제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 미용 특성의 달성에 기초한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기에 적합한 주도(consistency)를 갖는 비-그리스성(non-greasy)이고, 비오염성(non-staining)이고, 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 1염기성 또는 2염기성 알킬 에스테르, 예컨대 다이-아이소아디페이트, 아이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 다이에스테르, 아이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르들의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유가 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 형성되는 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함한 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 추가로 현탁화제의 비제한적인 예에는 사이클로덱스트린이 포함된다. 일부 실시예에서, 현탁화제는 설포부틸 에테르 -베타-사이클로덱스트린(SEB-베타-CD), 예를 들어, Captisol®이다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에 기재된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트래거캔스 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제(demulcent), 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대, 1,3-부탄-다이올 중 용액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 게다가, 마찬가지로 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 고장성 염화나트륨 용액이 있다.
단회 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변동될 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여를 위해 의도된 시한-방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 변동될 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 하기 위하여, 용액 1 밀리리터당 약 3 내지 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 또한 점안제를 포함하는데, 여기서는 활성 성분이 적절한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된다. 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 그리고 특히 약 1.5% w/w의 농도로 그러한 제형에 존재한다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 착향 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 함유하는 좌제로서 제공될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위, 예컨대 0.5, 1, 30, 35 마이크로미터 등의 입자 크기를 가지며, 이는 폐포낭(alveolar sac)에 도달하도록 비도(nasal passage)를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수용액 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 건조 분말로서 제형화되고 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 네뷸라이징되는 제형(nebulized formulation)으로서 제형화되고 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 안면 마스크에 의한 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 안면 텐트에 의한 전달을 위해 제형화된다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에, 당업계에 적절한 것으로 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제형를 대상으로 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이알로 제공되며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 증류수만 첨가하면 되는 냉동 건조(동결 건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사액 및 주사 현탁액은 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투여 제형은, 본 명세서에서 상기에 언급된 바와 같은, 활성 성분의 일일 용량 또는 단위 일일 하위용량, 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 것들이다.
상기에 특별히 언급된 성분들에 더하여, 본 발명의 제형은 대상이 되는 제형의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다.
수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이며, 수의학 기술분야에서 달리 불활성이거나 허용되는 고체, 액체 또는 가스상 물질일 수 있으며, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 투여되거나, 임의의 다른 원하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제어 방출 약제학적 제형("제어 방출 제형")을 제공하는 데 사용되며, 여기서는 활성 성분의 방출이, 더 적은 빈도의 투여가 가능하도록 또는 주어진 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선하도록 제어되고 조절된다.
VI.
키트
본 명세서에 개시된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 키트가 또한 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 키트는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서의 질환 또는 병태의 치료에 있어서 화합물의 사용에 대한 설명서 및/또는 라벨을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 키트는 또한 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서의 질환 또는 병태의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물과 병용되는 하나 이상의 추가의 치료제 및/또는 추가의 치료제의 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 제공된 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 수화물 또는 용매화물의 개별 용량 단위를 포함한다. 개별 투여 단위의 예에는 알약, 정제, 캡슐, 사전충전형 주사기 또는 주사기 카트리지, IV 백, 흡입기, 네블라이저(nebulizer) 등이 포함될 수 있으며, 각각은 치료적 유효량의 대상 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 단회 투여 단위를 함유할 수 있으며, 다른 실시 형태에서는 다회 투여 단위, 예컨대 명시된 계획 또는 기간 동안에 필요한 투여 단위의 수가 존재한다.
제조 물품이 또한 제공되며, 상기 제조 물품은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체; 및 용기를 포함한다. 별개의 실시 형태에서, 제조 물품의 용기는 바이알, 자르(jar), 앰플, 사전로딩된 주사기, 블리스터 패키지, 통(tin), 캔, 병, 상자, 또는 정맥내 백, 흡입기 또는 네블라이저이다.
VII.
투여
본 발명의 하나 이상의 화합물은 치료하려는 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적절한 경로는 경구, 직장, 흡입, 폐, 국소(협측 및 설하 포함), 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 흡입에 의해 또는 정맥 내로 투여된다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
바이러스 감염의 치료를 위한 본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 바이러스와 접촉하게 될 수 있거나 이미 바이러스 감염으로 앓고 있는 인간에게 언제든지 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염을 앓고 있는 인간과 접촉하게 되거나 바이러스 감염을 앓고 있는 인간과 접촉하게 될 위험이 있는 인간, 예를 들어 의료 제공자에게 예방적으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 바이러스 감염에 대해 양성으로 검사받았으나 바이러스 감염의 증상을 아직까지 나타내지 않은 인간에게 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 바이러스 감염의 증상의 개시 시에 인간에게 행해질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 대상체에게의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사건 유도 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "사건 유도" 또는 "사건 유도 투여"는 (1) 개체를 바이러스에 노출시키게 될(또는 달리 개체가 바이러스 감염에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 전에(예를 들어, 사건 전 2시간, 1일, 2일, 5일, 또는 7일, 또는 그 이상의 일수에서); 및/또는 (2) 개체를 바이러스에 노출시키게 될(또는 달리 개체가 바이러스 감염에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건(또는 1회 초과의 반복 사건) 동안; 및/또는 (3) 개체를 바이러스에 노출시키게 될(또는 달리 개체가 바이러스 감염에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 후(또는 일련의 반복 사건에서 최종 사건 후)에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 바이러스에 대한 대상체의 노출 전에 수행된다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 바이러스에 대한 대상체의 노출 후에 수행된다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 바이러스에 대한 대상체의 노출 전에 그리고 바이러스에 대한 대상체의 노출 후에 수행된다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은, 예를 들어 노출 전 예방법(PrEP)으로서 그리고/또는 노출 후 예방법(PEP)으로서, 개체를 바이러스에 노출시키게 되거나 달리 개체가 바이러스 감염에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전 및/또는 사건 후에의 투여를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 노출 전 예방법(PrEP)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 노출 후 예방법(PEP)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스에 대한 대상체의 노출 전에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스에 대한 대상체의 노출 전 및 노출 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스에 대한 대상체의 노출 후에 투여된다.
사건 유도 투여 계획(event driven dosing regimen)의 한 예에는 바이러스 노출 전 24 내지 2시간 이내에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후, 노출 기간 동안 매 24시간마다 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후, 마지막 노출 후에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 투여하고, 24시간 후에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 마지막으로 1회 투여하는 것이 포함된다.
사건 유도 투여 계획의 추가의 예에는 바이러스 노출 전 24시간 이내에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 이어서 노출 기간 동안 매일 투여한 후, 마지막 노출 후 대략 24시간 후에 마지막으로 투여하는 것(이는 증가된 용량, 예컨대 2배 용량일 수 있음)이 포함된다.
임의의 특정 대상체에 대한 본 개시내용의 화합물의 구체적 용량 수준은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설율, 약물 조합, 및 치료를 받는 대상체에서의 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 본 명세서에 기재된 화합물의 밀리그램 수(mg/㎏)로 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/㎏의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약 0.1 내지 100 mg/㎏이 적절할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 0.5 내지 60 mg/㎏의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는, 소아 및 성인 인간 둘 모두에서 약물을 사용하는 경우 또는 비인간 대상체, 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 변환하는 경우에 일어나는 바와 같이, 광범위하게 서로 전혀 다른 크기의 대상체들 사이에서 투여량을 조정할 때 특히 유용하다.
일일 투여량은 또한 용량당 또는 하루당 투여되는 본 명세서에 기재된 화합물의 총량으로 기재될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 4,000 mg, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 치료적 유효량으로 개체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
본 명세서에 제공된 화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 상기 화합물의 치료적 유효량은 하루에 약 0.00001 mg/㎏ 체중 내지 하루에 약 10 mg/㎏ 체중, 예컨대 하루에 약 0.0001 mg/㎏ 체중 내지 하루에 약 10 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 하루에 약 0.001 mg/㎏ 체중 내지 하루에 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 하루에 약 0.01 mg/㎏ 체중 내지 하루에 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 하루에 약 0.05 mg/㎏ 체중 내지 하루에 약 0.5 mg/㎏ 체중을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물의 치료적 유효량은 하루에 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 하루에 약 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 하루에 약 0.3 ㎍ 내지 약 30 mg, 또는 하루에 약 30 ㎍ 내지 약 300 ㎍을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 1 mg 내지 1000 mg의 화합물)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 치료학 유효량은 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 10 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 다른 치료학 유효량은 용량당 약 1 mg, 또는 용량당 약 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 약 100 mg이다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료학 유효량은 용량당 약 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 또는 약 1000 mg이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 약 1 mg 내지 500 mg의 본 명세서에 제공된 화합물의 초기 일일 용량을 대상체에게 투여하는 단계 및 임상 효능이 달성될 때까지 증분으로 용량을 증가시키는 단계를 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 주당 2회, 주당 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 매달 1회 증가될 수 있다.
경구 투여되는 경우, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 약 1 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 3,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 100 내지 150 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일, 800 mg/일, 900 mg/일, 1000 mg/일, 1100 mg/일, 1200 mg/일, 1300 mg/일, 1400 mg/일, 1500 mg/일, 1600 mg/일, 1700 mg/일, 1800 mg/일, 1900 mg/일, 2000 mg/일, 2100 mg/일, 2200 mg/일, 2300 mg/일, 2400 mg/일, 2500 mg/일, 2600 mg/일, 2700 mg/일, 2800 mg/일, 2900 mg/일, 3000 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일 또는 800 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일 또는 600 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 약 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일, 800 mg/일, 900 mg/일, 1000 mg/일, 1100 mg/일, 1200 mg/일, 1300 mg/일, 1400 mg/일, 1500 mg/일, 1600 mg/일, 1700 mg/일, 1800 mg/일, 1900 mg/일, 2000 mg/일, 2100 mg/일, 2200 mg/일, 2300 mg/일, 2400 mg/일, 2500 mg/일, 2600 mg/일, 2700 mg/일, 2800 mg/일, 2900 mg/일, 3000 mg/일, 3100 mg/일, 3200 mg/일, 3300 mg/일, 3400 mg/일, 3500 mg/일, 3600 mg/일, 3700 mg/일, 3800 mg/일, 3900 mg/일 또는 4000 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 약 100 내지 200 mg/일, 100 내지 300 mg/일, 100 내지 400 mg/일, 100 내지 500 mg/일, 100 내지 600 mg/일, 100 내지 700 mg/일, 100 내지 800 mg/일, 100 내지 900 mg/일, 100 내지 1000 mg/일, 500 내지 1100 mg/일, 500 내지 1200 mg/일, 500 내지 1300 mg/일, 500 내지 1400 mg/일, 500 내지 1500 mg/일, 500 내지 1600 mg/일, 500 내지 1700 mg/일, 500 내지 1800 mg/일, 500 내지 1900 mg/일, 500 내지 2000 mg/일, 1500 내지 2100 mg/일, 1500 내지 2200 mg/일 1500 내지 2300 mg/일, 1500 내지 2400 mg/일, 1500 내지 2500 mg/일, 2000 내지 2600 mg/일, 2000 내지 2700 mg/일, 2000 내지 2800 mg/일, 2000 내지 2900 mg/일, 2000 내지 3000 mg/일, 2500 내지 3100 mg/일, 2500 내지 3200 mg/일, 2500 내지 3300 mg/일, 2500 내지 3400 mg/일, 2500 내지 3500 mg/일, 3000 내지 3600 mg/일, 3000 내지 3700 mg/일, 3000 내지 3800 mg/일, 3000 내지 3900 mg/일 또는 3000 내지 4000 mg/일일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 100 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 150 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 200 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 250 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 300 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 350 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 400 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 450 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 500 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 550 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 600 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 650 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 700 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 750 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 800 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 850 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 900 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 950 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 1000 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 1500 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 2000 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 2500 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 3000 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 단일 용량으로 투여된 약 4000 mg/일일 수 있다.
단일 용량은 매시간, 매일, 매주 또는 매달 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1주, 2주, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 단일 용량이 매 1주마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 매월 1회 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 본 명세서에 개시된 방법으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 본 명세서에 개시된 방법으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 본 명세서에 개시된 방법으로 1일 3회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 100 내지 4000 mg/일의 총 일일 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 100 내지 4000 mg/일의 총 일일 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 100 내지 4000 mg/일의 총 일일 용량으로 1일 3회 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 것이고, 예를 들어 하루에 1회 또는 하루에 2회 이상일 수 있다. 화합물의 투여는 바이러스 감염을 치료하는 데 필요한 기간 동안 계속된다. 예를 들어, 화합물은 바이러스로 감염된 인간에게 20일 내지 180일의 기간 동안, 또는 예를 들어 20일 내지 90일의 기간 동안, 또는 예를 들어 30일 내지 60일의 기간 동안 투여될 수 있다.
투여는 간헐적일 수 있는데, 환자가 본 개시내용의 화합물의 일일 용량을 제공받는 수일 이상의 기간 후에, 환자가 화합물의 일일 용량을 제공받지 않는 수일 이상의 기간을 갖는다. 예를 들어, 환자는 격일마다, 또는 주당 3회 화합물의 용량을 제공받을 수 있다. 다시 예로서, 환자는 화합물의 용량을 1 내지 14일의 기간 동안 매일 제공받은 후, 환자는 화합물의 용량을 7 내지 21일의 기간 동안 제공받지 않은 후, 환자는 화합물의 일일 용량을 후속 기간(1 내지 14일) 동안 다시 제공받을 수 있다. 화합물의 투여에 이은 화합물의 비투여의 교대 기간은 환자를 치료하기 위해 임상적 요구에 따라 반복될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 흔히 치료는 1회의 치료 사이클에 대해 적어도 7일, 14일, 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 사이클은 암 화학요법에 알려져 있으며, 사이클들 사이에 약 1일 내지 28일, 일반적으로는 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간을 두고서 빈번하게 교대된다. 다른 실시 형태에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.
VIII.
사용 방법
본 개시내용은 또한 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 개시내용은 세포에서 바이러스 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 바이러스로 감염된 세포를 본 명세서에 개시된 화합물과 접촉시킴으로써 바이러스 폴리머라제를 억제하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 개시내용은 세포에서 바이러스 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 바이러스로 감염된 상기 세포를 본 명세서에 개시된 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제와 접촉시킴으로써 바이러스 폴리머라제를 억제하는 단계를 포함한다.
바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 용도가 본 명세서에 또한 제공된다. 예를 들어, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 파라믹소바이러스과 바이러스 감염이다. 그러한 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 파라믹소바이러스과 감염의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 파라믹소바이러스과 감염을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 파라믹소바이러스과 바이러스는 니파(Nipah) 바이러스, 헨드라(Hendra) 바이러스, 홍역, 볼거리, 및 파라인플루엔자 바이러스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 뉴모바이러스과 바이러스 감염이다. 그러한 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 뉴모바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 뉴모바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 뉴모바이러스과 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스 및 인간 메타뉴모바이러스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 인간 메타뉴모바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 뉴모바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 뉴모바이러스과 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 인간 메타뉴모바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 RSV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 RSV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 인간은 만성 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 인간은 RSV로 급성 감염된다.
일부 실시 형태에서, RSV 복제의 억제 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물을 RSV 복제의 억제를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하며, 투여는 흡입에 의해 행해진다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 RSV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물을 RSV로 감염된 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 피코르나바이러스과 바이러스 감염이다. 그러한 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 피코르나바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 피코르나바이러스과 바이러스는 포진성 구협염, 무균성 수막염, 보통 감기-유사 증후군(인간 리노바이러스 감염), 비마비성 척수성 소아마비-유사 증후군, 유행성 흉막통(일반적으로 유행병으로 발생하는 급성, 열성, 감염성 질환), 손-발-입 증후군, 소아 및 성인 췌장염 및 심각한 심근염을 포함한 감염들의 이질군(heterogeneous group)을 야기하는 엔테로바이러스이다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 인간 리노바이러스(HRV) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 HRV-A, HRV-B 또는 HRV-C 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 인간 리노바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 플라비바이러스과 바이러스 감염이다. 그러한 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 플라비바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 플라비바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 대표적인 플라비바이러스과 바이러스는 뎅기, 황열, 웨스트 나일, 지카, 일본 뇌염 바이러스 및 C형 간염(HCV)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 뎅기 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 황열 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 웨스트 나일 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 지카 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 일본 뇌염 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 플라비바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 플라비바이러스과 바이러스 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 뎅기 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 황열 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 웨스트 나일 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 지카 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 필로바이러스과 바이러스 감염이다. 그러한 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 필로바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 대표적인 필로바이러스과 바이러스는 에볼라(ebola)(변이체 자이레(Zaire), 분디부교(Bundibugio), 수단(Sudan), 타이 포레스트(Tai forest), 또는 레스톤(Reston)) 및 마버그(marburg)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스 감염은 에볼라 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스 감염은 마버그 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 필로바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 필로바이러스과 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스 감염은 에볼라 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스 감염은 마버그 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염이다. 그러한 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 코로나바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS-CoV) 감염, 중동 호흡기 증후군(MERS) 감염, SARS-CoV-2 감염, 기타 인간 코로나바이러스(229E, NL63, OC43, HKU1 또는 WIV1) 감염, 동물원성 코로나바이러스(PEDV 또는 HKU CoV 분리주, 예컨대 HKU3, HKU5 또는 HKU9) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 중동 호흡기 증후군(MERS) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 동물원성 코로나바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 70%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 90%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 95%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2의 변이체에 의해, 예를 들어 B.1.1.7 변이체(영국 변이체), B.1.351 변이체(남아프리카 변이체), P.1 변이체(브라질 변이체), E484K를 갖는 B.1.1.7 변이체, B.1.1.207 변이체, B.1.1.317 변이체, B.1.1.318 변이체, B.1.429 변이체, B.1.525 변이체, 또는 P.3 변이체에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2의 B.1.1.7 변이체에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2의 B.1.351 변이체에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2의 P.1 변이체에 의해 야기된다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 코로나바이러스 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 코로나바이러스 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 코로나바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 감염, 중동 호흡기 증후군(MERS) 감염, SARS-CoV-2 감염, 기타 인간 코로나바이러스(229E, NL63, OC43, HKU1, 또는 WIV1) 감염, 동물원성 코로나바이러스(PEDV 또는 HKU CoV 분리주, 예컨대 HKU3, HKU5, 또는 HKU9) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 중동 호흡기 증후군(MERS) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염(COVID19)이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 아레나바이러스과 바이러스 감염이다. 그러한 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 아레나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 아레나바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 아레나바이러스과 바이러스 감염은 라사(Lassa) 감염 또는 주닌(Junin) 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 아레나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 아레나바이러스과 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 아레나바이러스과 바이러스 감염은 라사(Lassa) 감염 또는 주닌(Junin) 감염이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 오르토믹소바이러스 감염, 예를 들어 인플루엔자 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B 또는 인플루엔자 바이러스 C 감염이다.
본 명세서에 더 충분히 기재된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 바이러스 감염으로 감염된 개체(예를 들어, 인간)에게 하나 이상의 추가의 치료제(들)와 함께 투여될 수 있다. 추가 치료제(들)는 감염된 개체에게 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 본 개시내용의 화합물을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 투여될 수 있다.
IX.
병용 요법
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 그러한 바와 같이, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다. 임의의 적합한 항바이러스제가 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 5-치환된 2'-데옥시우리딘 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 피로포스페이트 유사체, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 인테그라제 억제제, 침입 억제제, 어사이클릭 구아노신 유사체, 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체, HCV NS5A/NS5B 억제제, 인플루엔자 바이러스 억제제, 인터페론, 면역자극제, 올리고뉴클레오티드, 항유사분열 억제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 5-치환된 2'-데옥시우리딘 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 이독수리딘, 트라이플루리딘, 브리부딘[BVDU] 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비다라빈, 엔테카비르(ETV), 텔비부딘, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 파비피라비르, 리바비린, 갈리데시비르, β-D-N4-하이드록시시티딘, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피로포스페이트 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포스카르네트 또는 포스포노아세트산이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포스카르네트이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 지도부딘, 디다노신¸ 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 및 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 에트라비린, 릴피비린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 프로테아제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 프로테아제 억제제는 HIV 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 코비시스타트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 프로테아제 억제제는 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 복실라프레비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 파리타프레비르, 시메프레비르, 텔라프레비르, 바니프레비르, 그라조프레비르, 리바비린, 다노프레비르, 팔다프레비르, 베드로프레비르, 소바프레비르, 델데프레비르, 나를라프레비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 복실라프레비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 파리타프레비르, 시메프레비르, 텔라프레비르, 바니프레비르, 그라조프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인테그라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 랄테그라비르, 돌루테그라비르, 엘비테그라비르, 아바카비르, 라미부딘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 엘비테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르, 돌루테그라비르, 및 카보테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 침입 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 도코사놀, 엔푸비르티드, 마라비록, 이발리주맙, 포스템사비르, 레론리맙, 이발리주맙, 포스템사비르, 레론리맙, 팔리비주맙, 호흡기 세포융합 바이러스 면역 글로불린, 정맥내[RSV-IGIV], 수두 대상 포진 면역글로불린[varicella-zoster immunoglobulin, VariZIG], 수두 대상 포진 면역 글로불린[varicella-zoster immune globulin, VZIG], 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 어사이클릭 구아노신 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 어사이클로비르, 간시클로비르, 발어사이클로비르(발라시클로비르로도 알려짐), 발간시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 테노포비르, TDF, 엠트리시타빈, 에파비렌즈, 릴피비린, 엘비테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 테노포비르, TDF, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르, 아데포비르 디피복실, TDF, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5A/NS5B 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NS3/4A 프로테아제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NS5A 단백질 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유형의 NS5B 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비-뉴클레오시드 유형의 NS5B 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다클라타스비르, 레디파스비르, 벨파타스비르, 옴비타스비르, 엘바스비르, 소포스부비르, 다사부비르, 리바비린, 아수나프레비르, 시메프레비르, 파리타프레비르, 리토나비르, 엘바스비르, 그라조프레비르, AT-527 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다클라타스비르, 레디파스비르, 벨파타스비르, 옴비타스비르, 엘바스비르, 소포스부비르, 다사부비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인플루엔자 바이러스 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 기질 2 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아만타딘, 리만타딘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴라미니다제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르 옥타노에이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 파비피라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아만타딘, 리만타딘, 아르비돌(우미페노비르), 발록사비르 마르복실, 오셀타미비르, 페라미비르, 인가비린, 라니나미비르 옥타노에이트, 자나미비르, 파비피라비르, 리바비린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아만타딘, 리만타딘, 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르 옥타노에이트, 리바비린, 파비피라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, 인터페론 알파 1b, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, PEG화 인터페론 알파콘 1, PEG화 인터페론 알파 1b, PEG화 인터페론 알파 2a(PegIFNα-2a) 및 PegIFNα-2b로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, 인터페론 알파 1b, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, PEG화 인터페론 알파 2a(PegIFNα-2a) 및 PegIFNα-2b로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, PEG화 인터페론 알파 2a(PegIFNα-2a), PegIFNα-2b, 및 리바비린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PEG화 인터페론 알파-2a, PEG화 인터페론 알파-2b, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 면역자극제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항유사분열 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포미비르센, 포도필록스, 이미퀴모드, 시네카테킨스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 베시포비르, 니타족사니드, REGN2222, 도라비린, 소포스부비르, 벨파타스비르, 다클라타스비르, 아수나프레비르, 베클라부비르, FV100, 및 레테르모비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 RSV 치료제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 리바비린, ALS-8112 또는 프레사토비르이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 ALS-8112 또는 프레사토비르이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피코르나바이러스 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하이단토인, 구아니딘 하이드로클로라이드, l-부티오닌 설폭시민, Py-11, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피코르나바이러스 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 루핀트리비르이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 말라리아 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 클로로퀸이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 아르테메테르, 루메판트린, 아토바쿠온, 프로구아닐, 타페노퀸, 피로나리딘, 아르테수네이트, 아르테니몰, 피페라퀸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 피로나리딘, 아르테수네이트, 할로판트린, 퀴닌 설페이트, 메플로퀸, 솔리트로마이신, 피리메타민, MMV-390048, 페로퀸, 아르테페노멜 메실레이트, 가나플라시드, DSM-265, 시파르가민, 아르테미손, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코로나바이러스 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IFX-1, FM-201, CYNK-001, DPP4-Fc, 란피르나제, 나파모스타트, LB-2, AM-1, 항-비로포린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 에볼라 바이러스 치료제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV(RespiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, 아미오다론, 드로네다론, 베라파밀, 에볼라 회복기 혈장(ECP), TKM-100201, BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3,4-다이올), 파비피라비르(T-705 또는 Avigan으로도 알려짐), T-705 모노포스페이트, T-705 다이포스페이트, T-705 트라이포스페이트, FGI-106(1-N,7-N-비스[3-(다이메틸아미노)프로필]-3,9-다이메틸퀴놀리노[8,7-h]퀴놀론-1,7-다이아민), JK-05, TKM-에볼라, ZMapp, rNAPc2, VRC-EBOADC076-00-VP, OS-2966, MVA-BN Filo, 브린시도포비르, Vaxart 아데노바이러스 벡터 5-기반 에볼라 백신, Ad26-ZEBOV, FiloVax 백신, GOVX-E301, GOVX-E302, 에볼라 바이러스 침입 억제제(NPC1 억제제), rVSV-EBOV, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ZMapp, mAB114, REGEN-EB3, 및 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 소포스부비르, GS-6620, PSI-938, 리바비린, 테고부비르, 라달부비르, MK-0608, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는, 예컨대 GS-9256, 베드로프레비르, 복실라프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NS5A 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 레디파스비르, 벨파타스비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-HBV제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈, 또는 이들의 조합이다. 추가의 항-HBV제의 예에는 알파-하이드록시트로폴론, 암독소비르, 안트로퀴노놀, 베타-하이드록시사이토신 뉴클레오시드, ARB-199, CCC-0975, ccc-R08, 엘부시타빈, 에제티미브, 사이클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로시드), HH-003, 헤팔라티드, JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, 카 슈 닝(Ka Shu Ning), 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, 헤풀란타이(hepulantai), IMB-2613, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, QL-007소포스부비르, 레디파스비르, UB-551 및 ZH-2N, 및 미국 특허 출원 공개 제20150210682호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016/0122344호(Roche), 국제 특허 출원 공개 WO2015173164호(Roche), WO2016023877호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2015252057A호(Roche), WO16128335A1호(Roche), WO16120186A1호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016237090A호(Roche), WO16107833A1호(Roche), WO16107832A1호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016176899A호(Roche), WO16102438A1호(Roche), WO16012470A1호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016220586A호(Roche), 및 미국 특허 출원 공개 제2015031687A호(Roche)에 개시된 화합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 폴리머라제 억제제이다. HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예에는 아데포비르(HEPSERA®), 엠트리시타빈(EMTRIVA®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(VIREAD®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 테노포비르 엑살리덱스, 베시포비르, 엔테카비르(BARACLUDE®), 엔테카비르 말레에이트, 텔비부딘(TYZEKA®), 필로시클로비르, 프라데포비르, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비르, 푸솔린, 메타카비르, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 캡시드 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 침입 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 침입 억제제, HIV 성숙 억제제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변경제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 징크 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 및 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T, 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 유사 T 세포 요법)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 침입(융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복 역전제, 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이성 항체, 및 "항체-유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 병용 약물이다. HIV 병용 약물의 예에는 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); BIKTARVY®(빅테그라비르, 엠트리시타빈, 및 테노포비르 알라페나미드); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); SYMTUZA®(다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 코비시스타트); SYMFITM(에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트); CIMDUTM(라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트); 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르; COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비르 및 리토나비르); TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실; 다피비린 + 레보노르게스트렐, 돌루테그라비르 + 라미부딘, 돌루테그라비르 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 알라페나미드, 엘설파비린 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 디소프록실, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 코비시스타트, ASC-09, AEBL-2, MK-8718, GS-9500, GS-1156, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포스암프레나비르, 포스암프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, TMC-310911 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 인테그라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 아바카비르, 라미부딘, 빅테그라비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르, 엘비테그라비르, 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-다이카페오일퀸산, 3,5-다이카페오일퀸산의 유도체, 아우린트라이카르복실산, 아우린트라이카르복실산의 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, BMS-986197, 카보테그라비르(장시간 작용형 주사용), 다이케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 억제제, 레진(ledgin), M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤다이설폰산, T-169, VM-3500, 카보테그라비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 침입 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 엔푸비르티드, 마라비록, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. HIV 침입 억제제의 추가의 예에는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, DS-003(BMS-599793), gp120 억제제, 및 CXCR4 억제제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. CCR5 억제제의 예에는 아플라비록, 비크비록, 마라비록, 세니크리비록, 레론리맙(PRO-140), 아답타비르(RAP-101), 니페비록(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이성 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680, 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다. CXCR4 억제제의 예에는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드, 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 캡시드 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 이슬라트라비르, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 로바포비르 에탈라페나미드(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-858, VM-2500, KP-1461, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, MK-8583, 네비라핀, 릴피비린, TMC-278LA, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, 엘설파비린 릴프(VM-1500), 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비르 및 리토나비르); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 설페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프로라스틴; 포스암프레나비르; 포스암프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 설페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 설페이트로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 콜리스틴, 발루비신, 이카티반트, 베포타스틴, 에피루비신, 에포프로스테놀, 바프레오티드, 아프레피탄트, 카스포펀진, 퍼페나진, 아타자나비르, 에파비렌즈, 리토나비르, 어사이클로비르, 간시클로비르, 펜시클로비르, 프룰리플록사신, 빅테그라비르, 넬피나비르, 테고부비, 넬피나비르, 프라지콴텔, 피타바스타틴, 페람파넬, 에스조피클론, 및 조피클론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 브루톤 티로신 키나제(BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; NCBI 유전자 ID: 695)의 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, 이브루티닙(Imbruvica), M-2951(에보브루티닙), M7583, 티라브루티닙(ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙(CC-292), TAK-020, 베카브루티닙, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315, AZD6738, Calquence, 단바티르센, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티라부르티닙, 이브루티닙, 아칼라부르티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티라부르티닙, 이브루티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티르포스틴 A9(A9)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 KRAS 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 AMG-510, COTI-219, MRTX-1257, ARS-3248, ARS-853, WDB-178, BI-3406, BI-1701963, ARS-1620(G12C), SML-8-73-1(G12C), 화합물 3144(G12D), Kobe0065/2602(Ras GTP), RT11, MRTX-849(G12C) 및 K-Ras(G12D)-선택적 억제성 펩티드 - 이는 KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2), KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)를 포함함 -, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 프로테아좀 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 익사조밉, 카르필조밉, 마리조밉, 보르테조밉, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 카르필조밉이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 백신이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DNA 백신, RNA 백신, 약독화 생백신, 치료용 백신, 예방용 백신, 단백질 기반 백신, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 mRNA-1273이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 INO-4800 또는 INO-4700이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 약독화 RSV 생백신 MEDI-559, RSV에 대한 인간 단일클론 항체 REGN2222, 팔리비주맙, 호흡기 세포융합 바이러스 면역 글로불린, 정맥내[RSV-IGIV], 및 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 백신, 예를 들어 페디아릭스, 엔게릭스-B, 및 레콤비박스 HB이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VZV 백신, 예를 들어 조스타박스 및 바리박스이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HPV 백신, 예를 들어 세르바릭스, 가다실 9, 및 가다실이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인플루엔자 바이러스 백신이다. 예를 들어, (i) 인플루엔자 A에 대한 1가 백신(예를 들어 인플루엔자 A [H5N1] 바이러스 1가 백신 및 인플루엔자 A [H1N1] 2009 바이러스 1가 백신), (ii) 인플루엔자 A 및 B 바이러스에 대한 3가 백신(예를 들어, Afluria, Agriflu, Fluad, Fluarix, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluvirin 및 Fluzone), 및 (iii) 인플루엔자 A 및 B 바이러스에 대한 4가 백신(FluMist, Fluarix, Fluzone 및 FluLaval). 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인간 아데노바이러스 백신(예를 들어 아데노바이러스 4형 및 7형 백신, 생백신, 경구용)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 로타바이러스 백신(예를 들어, 로타바이러스 혈청형 G1, G3, G4 또는 G9에 대한 Rotarix, 및 로타바이러스 혈청형 G1, G2, G3 또는 G4에 대한 RotaTeq)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 간염 A 바이러스 백신(예를 들어, Havrix 및 Vaqta)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리오바이러스 백신(예를 들어, Kinrix, Quadracel 및 Ipol)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 황열 바이러스 백신(예를 들어, YF-Vax)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 일본 뇌염 바이러스 백신(예를 들어, Ixiaro 및 JE-Vax)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 홍역 백신(예를 들어, M-M-R II 및 ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 볼거리 백신(예를 들어, M-M-R II 및 ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 풍진 백신(예를 들어, M-M-R II 및 ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 수두 백신(예를 들어, ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 광견병 백신(예를 들어, Imovax 및 RabAvert)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 천연두 바이러스(두창) 백신(ACAM2000)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 E형 간염 바이러스(HEV) 백신(예를 들어, HEV239)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 2019-nCov 백신이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항체, 예를 들어 단일클론 항체이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 Regeneron 항체, Wuxi 항체, Vir Biotechnology 항체, SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 표적화하는 항체, SARS-CoV-2를 중화시킬 수 있는 항체(SARS-CoV-2 중화 항체), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2019-nCov에 대한 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-SARS CoV 항체 CR-3022이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 aPD-1 항체이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 재조합 사이토카인 유전자-유래 단백질 주사제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DNA 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 RNA 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 파비피라비르, 라미부딘, 피모디비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 로피나비르, 리토나비르, 인터페론-알파-2b, 리토나비르, 아르비돌, 하이드록시클로로퀸, 다루나비르 및 코비시스타트, 아비돌 하이드로클로라이드, 오셀타미비르, 리토나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 발록사비르 마르복실, 룩솔리티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 6'-플루오르화 아리스테로마이신 유사체, 어사이클로비르 플렉시머 유사체, 디설피람, 티오퓨린 유사체, ASC09F, GC376, GC813, 페닐아이소세린 유도체, 뉴로이미니다제 억제제 유사체, 피리티오박 유도체, 바나닌 및 5-하이드록시크로몬 유도체, SSYA10-001, 그리피트신, HR2P-M1, HR2P-M2, P21S10, 다이하이드로탄시논 E-64-C 및 E-64-D, OC43-HR2P, MERS-5HB, 229E-HR1P, 229E-HR2P, 레스베라트롤, 1-티아-4-아자스피로[4.5] 데칸-3-온 유도체, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 로페라미드, 재조합 인터페론, 사이클로스포린 A, 알리스포리비르, 이마티닙 메실레이트, 다사티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 라파마이신, 사라카티닙, 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 플루페나진, 티에틸페라진, 프로메타진, 사이클로필린 억제제, K11777, 카모스타트, k22, 테이코플라닌 유도체, 벤조-헤테로사이클릭 아민 유도체 N30, 마이코페놀산, 실베스트롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코로나바이러스에 결합하는 항체, 예를 들어 SARS-CoV 또는 MERS-CoV에 결합하는 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 2019-nCoV 바이러스 항체이다.
본 발명의 조성물이 또한 다른 활성 성분과 병용하여 사용된다. 2019-nCoV 바이러스 감염의 치료를 위하여, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 코로나바이러스 감염, 예를 들어 2019-nCoV 바이러스 감염에 대해 활성이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 2019-nCoV 바이러스 감염을 갖는 환자에게 제공되는 일반적 케어와 함께 사용하도록 의도된 것으로, 이러한 일반적 케어에는 비경구 유체(덱스트로스 식염수 및 링거의 락테이트를 포함함) 및 영양제, 항생제(메트로니다졸 및 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손 및 세푸록심을 포함함) 및/또는 항진균 예방제, 열 및 통증 투약제, 항구토제(예컨대, 메토클로프라미드) 및/또는 항설사제, 비타민 및 미네랄 보충제(비타민 K 및 황산아연을 포함함), 항염증제(예컨대, 이부프로펜 또는 스테로이드), 코르티코스테로이드, 예컨대 메틸프레드니솔론, 면역조절 투약제(예를 들어, 인터페론), 2019-nCoV를 표적화하는 다른 소분자 또는 생물학적 항바이러스제(예컨대, 로피나비르/리토나비르, EIDD-1931, 파비피라비르, 리바비린, 중화 항체 등으로 한정되지 않음), 백신, 통증 투약제, 및 환자 집단에서의 다른 일반적인 질환을 위한 투약제, 예컨대 항말라리아제(아르테메테르 및 아르테수네이트-루메판트린 병용 요법을 포함함), 티포이드(퀴놀론 항생제, 예컨대 시프로플록사신, 마크로라이드 항생제, 예컨대 아지트로마이신, 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손, 또는 아미노페니실린, 예컨대 암피실린을 포함함) 또는 시겔라증 항생제가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다이하이드로아르테미시닌/피페라퀸이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 EIDD-2801(MH-4482, 몰누피라비르)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 면역조절제이다. 면역-기반 요법의 예에는 톨-유사 수용체 조절제, 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13; 프로그래밍된 세포사 단백질 1(Pd-1) 조절제; 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 조절제; IL-15 조절제; DermaVir; 인터류킨-7; 플라퀘닐(plaquenil)(하이드록시클로로퀸); 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 미코페놀레이트 모페틸(MMF); 리바비린; 중합체 폴리에틸렌이민(PEI); 게폰(gepon); IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, NKTR-262, NKTR-214, 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, Xmab-24306, RPI-MN, STING 조절제, RIG-I 조절제, NOD2 조절제, SB-9200, 및 IR-103이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 핑골리모드, 레플루노미드, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 탈리도미드이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-6 억제제, 예를 들어 토실리주맙, 사릴루맙, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TNF 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 아달리무맙, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 JAK 억제제이며, 예를 들어 추가의 치료제는 바리시티닙, 필고티닙, 올루미안트, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 염증 억제제, 예를 들어 피르페니돈이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 2차 세균성 폐렴에 대한 항생제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 마크로라이드 항생제(예를 들어, 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 미코플라스마 뉴모니아이(mycoplasma pneumoniae)), 플루오로퀴놀론(예를 들어 시프로플록사신 및 레보플록사신), 테트라사이클린(예를 들어, 독시사이클린 및 테트라사이클린), 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 폐렴 표준 치료와 병용하여 사용된다(예를 들어, 문헌[Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (1 October)] 참조). 폐렴에 대한 치료는 일반적으로 감염을 치유하고 합병증을 예방하는 것을 포함한다. 구체적인 치료는 폐렴의 유형 및 중증도, 개체의 연령 및 전반적인 건강상태를 포함한 몇몇 인자에 좌우될 것이다. 선택지는 (i) 항생제, (ii) 기침 의약품, 및 (iii) 해열제/통증 완화제(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜(Advil, Motrin IB, 기타) 및 아세트아미노펜(Tylenol, 기타)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 브롬헥신 항기침제이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 치유된 COVID-19 환자로부터의 면역글로불린과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 혈장 수혈과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 줄기 세포와 병용하여 사용된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TLR 효능제(agonist)이다. TLR 효능제의 예에는 베사톨리모드(GS-9620), GS-986, IR-103, 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 텔라톨리모드, RO-7020531이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 보르테조미드, 플루라제팜, 포나티닙, 소라페닙, 파라메타손, 클로코르톨론, 플루클록사실린, 세르틴돌, 클레비디핀, 아토르바스타틴, 시놀라제팜, 클로파지민, 포사프레피탄트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 카리마이신, 수라민, 트리아자비린, 디피리다몰, 베바시주맙, 메플라주맙, GD31(리조븀), NLRP 인플라마좀 억제제, 또는 α-케토아민이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 재조합 인간 안지오텐신-전환 효소 2(rhACE2)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 바이러스성 매크로파지 염증 단백질(vMIP)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-비로포린 치료제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 BIT-314 또는 BIT-225이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코로나바이러스 E 단백질 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 BIT-009이다. 추가의 치료제의 추가의 예에는 국제 특허 출원 공개 WO-2004112687호, WO-2006135978호, WO-2018145148호, 및 WO-2009018609호에 기재된 것들이 포함된다.
또한, 임의의 본 발명의 화합물을 환자에 대한 동시적 또는 순차적 투여를 위하여 단일 투여 형태로 하나 이상의 추가의 활성 치료제와 병용하는 것이 가능하다. 병용 요법은 동시적 또는 순차적 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 공동투여는 일반적으로, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제가 둘 모두 환자의 체내에 존재하도록 하는, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 동시적 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공동투여는 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량의 투여 전이나 투여 후에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 다른 활성 치료제를 투여한지 수초, 수분, 또는 수시간 이내에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 용량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간)의 기간 후에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 용량을 먼저 투여한 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간)의 기간 후에 본 발명의 화합물의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
병용 요법은 "상승작용"및 "상승적"을 제공할 수 있는데, 즉, 이러한 효과는, 함께 사용되는 활성 성분들이 화합물들을 개별적으로 사용하는 것으로부터 얻어지는 효과의 합보다 더 클 때 달성된다. 활성 성분들이 (1) 공동제형화되고, 병용된 제형으로 동시에 투여되거나 전달될 때; (2) 별개의 제형들로서 교대로 또는 병행적으로 전달될 때; 또는 (3) 어떠한 다른 계획에 의할 때, 상승적 효과가 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 화합물들이, 예를 들어 별개의 정제, 알약 또는 캡슐로, 또는 별개의 시린지로 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여되거나 전달될 때 상승적 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되는 반면, 병용 요법에서는, 2개 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 상승적 항-바이러스 효과는, 항-바이러스 효과가 병용물의 개별 화합물들에 대해 예측되는 단지 상가적인 효과보다 더 크다는 것을 나타낸다.
1.
뉴모바이러스과의 치료를 위한 병용 요법
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 뉴모바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위하여, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 뉴모바이러스과 바이러스 감염, 특히 호흡기 세포융합 바이러스 감염 및/또는 메타뉴모바이러스 감염에 대해 활성이다. RSV에 대해 활성인 이들 다른 활성 치료제의 비제한적인 예는 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV(RespiGam®), MEDI-557, A-60444(RSV604로도 알려짐), MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0, ALX-0171 및 이들의 혼합물이다. 호흡기 세포융합 바이러스 감염에 대해 활성인 다른 활성 치료제의 다른 비제한적인 예에는 하기가 포함된다: 호흡기 세포융합 바이러스 단백질 F 억제제, 예컨대 AK-0529; RV-521, ALX-0171, JNJ-53718678, BTA-585, 및 프레사토비르; RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 루미시타빈 및 ALS-8112; 항-RSV G 단백질 항체, 예컨대 항-G-단백질 mAb; 바이러스 복제 억제제, 예컨대 니타족사니드.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 RSV의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 MVA-BN RSV, RSV-F, MEDI-8897, JNJ-64400141, DPX-RSV, SynGEM, GSK-3389245A, GSK-300389-1A, RSV-MEDI 델타M2-2 백신, VRC-RSVRGP084-00VP, Ad35-RSV-FA2, Ad26-RSV-FA2, 및 RSV 융합 당단백질 하위단위 백신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
메타뉴모바이러스 감염에 대해 활성인 다른 활성 치료제의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다: 시알리다제 조절제, 예컨대 DAS-181; RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 ALS-8112; 및 메타뉴모바이러스 감염의 치료를 위한 항체, 예컨대 EV-046113.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 메타뉴모바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 mRNA-1653 및 rHMPV-Pa 백신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
2.
피코르나바이러스과의 치료를 위한 병용 요법
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위하여, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 피코르나바이러스과 바이러스 감염, 특히 엔테로바이러스 감염에 대해 활성이다. 이들 다른 활성 치료제의 비제한적인 예는 하기와 같다: 캡시드 결합 억제제, 예컨대 플레코나릴, BTA-798(바펜다비르) 및 Wu, et al.(미국 특허 제7,078,403호) 및 Watson(미국 특허 제7,166,604호)에 의해 개시된 다른 화합물; 융합 시알리다제 단백질, 예컨대 DAS-181; 캡시드 단백질 VP1 억제제, 예컨대 VVX-003 및 AZN-001; 바이러스 프로테아제 억제제, 예컨대 CW-33; 포스파티딜이노시톨 4 키나제 베타 억제제, 예컨대 GSK-480 및 GSK-533; 항-EV71 항체.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 EV71 백신, TAK-021 및 EV-D68 아데노벡터-기반 백신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
3.
호흡기 감염을 위한 병용 요법
뉴모바이러스과, 피코르나바이러스과 및 코로나바이러스과 바이러스의 감염의 다수는 호흡기 감염이다. 따라서, 호흡기 증상 및 감염의 후유증을 치료하는 데 사용되는 추가의 활성 치료제가 본 명세서에 제공된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 추가의 작용제(agent)는 바람직하게는 경구 또는 직접 흡입에 의해 투여된다. 예를 들어, 바이러스성 호흡기 감염의 치료를 위하여 본 명세서에 제공된 화합물과 병용되는 다른 바람직한 추가의 치료제는 기관지확장제 및 코르티코스테로이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
글루코코르티코이드
1950년에 천식 치료법으로서 먼저 도입된 글루코코르티코이드(문헌[Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950])는 그의 작용 기전이 아직 완전히 이해되지는 않았지만, 이러한 질환에 대한 가장 강력하고 지속적으로 효과적인 요법으로 남아 있다(문헌[Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985]). 불행하게도, 경구 글루코코르티코이드 요법은 중심성 비만(truncal obesity), 고혈압, 녹내장, 당불내성, 백내장 형성의 가속화, 골 미네랄 손실, 및 심리학적 영향과 같은 바람직하지 않은 심각한 부작용과 관련되어 있으며, 이들 모두는 장기간 치료제로서의 그들의 사용을 제한한다(문헌[Goodman and Gilman, 10th edition, 2001]). 전신 부작용에 대한 해결책은 스테로이드 약물을 염증 부위에 직접 전달하는 것이다. 흡입 코르티코스테로이드(ICS)는 경구 스테로이드의 심각한 유해 효과를 완화시키도록 개발되어 왔다. 본 명세서에 제공된 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 비제한적인 예는 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 플루오코르틴-21-부틸레이트, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 부데소니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손, AZD-7594, 시클레소니드; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
항염증제
항염증성 캐스케이드 기전을 통해 작용하는 다른 항염증제가 또한 바이러스성 호흡기 감염의 치료를 위해 본 명세서에 제공된 화합물과 병용되는 추가의 치료제로서 유용하다. 포스포다이에스테라제 억제제(예를 들어, PDE-4, PDE-5, 또는 PDE-7 특이적), 전사 인자 억제제(예를 들어, IKK 억제를 통한 NFκB의 차단), 또는 키나제 억제제(예를 들어, P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR 또는 Syk의 차단)와 같은, "항염증성 신호 전달 조절제"(본 명세서에서 AISTM으로 지칭됨)를 적용하는 것은 염증을 스위치 오프하기 위한 논리적인 접근인데, 그 이유는, 이들 소분자는 제한된 수의 공통 세포내 경로 - 항염증 치료적 개입을 위한 중요한 지점인 신호 전달 경로 - 를 표적화하기 때문이다(문헌[P.J. Barnes, 2006]에 의한 검토 참조). 이들 비제한적인 추가의 치료제는 하기를 포함한다: 5-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-아미드 (P38 Map 키나제 억제제 ARRY-797); 3-사이클로프로필메톡시-N-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-4-다이플루오로메톡시-벤즈아미드 (PDE-4 억제제 로플루밀라스트); 4-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에틸]-피리딘 (PDE-4 억제제 CDP-840); N-(3,5-다이클로로-4-피리디닐)-4-(다이플루오로메톡시)-8-[(메틸설포닐)아미노]-1-다이벤조푸란카르복스아미드 (PDE-4 억제제 오글레밀라스트); N-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세트아미드 (PDE-4 억제제 AWD 12-281); 8-메톡시-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-5-카르복실산(3,5-다이클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아미드 (PDE-4 억제제 Sch 351591); 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설피닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (P38 억제제 SB-203850); 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-인-1-올 (P38 억제제 RWJ-67657); 4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-사이클로헥산카르복실산 2-다이에틸아미노-에틸 에스테르 (실로밀라스트의 2-다이에틸-에틸 에스테르 전구약물, PDE-4 억제제); (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-아민 (게피티닙, EGFR 억제제); 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (이마티닙, EGFR 억제제).
β2-아드레날린 수용체 효능제 기관지확장제
본 명세서에 제공된 화합물과 함께 흡입 β2-아드레날린 수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤, 알부테롤 또는 살메테롤을 포함하는 병용물이 또한 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 병용물에 적합하지만, 이로 한정되지 않는다.
흡입 β2-아드레날린 수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤 또는 살메테롤과 ICS의 병용물이 또한 기관지수축 및 염증 둘 모두를 치료하는 데 사용된다(각각 Symbicort® 및 Advair®). 본 명세서에 제공된 화합물과 함께 이들 ICS 및 β2-아드레날린 수용체 효능제 병용물을 포함하는 병용물이 또한 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 병용물에 적합하지만, 이로 한정되지 않는다.
베타 2 아드레날린 수용체 효능제의 다른 예는 베도라드린, 빌란테롤, 인다카테콜, 올로다테롤, 툴로부테롤, 포르모테롤, 아베디테롤, 살부타몰, 아르포르모테롤, 레바부테롤, 페노테롤, 및 TD-5471이다.
항콜린제
폐 기관지-수축의 치료 및 예방을 위하여, 항콜린제가 잠재적인 사용을 가지며, 이에 따라, 바이러스성 호흡기 감염의 치료를 위하여 본 명세서에 제공된 화합물과 병용되는 추가의 치료제로서 유용하다. 이들 항콜린제는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: COPD에서 콜린성 톤(cholinergic tone)의 제어에 있어서 인간에서 치료 효능을 보여준 무스카린 수용체(특히, M3 아형의 것)의 길항제(문헌[Witek, 1999]); 1-{4-하이드록시-1-[3,3,3-트리스-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드; 3-[3-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-8-아이소프로필-8-메틸-8-아조니아-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (이프라트로퓸-N,N-다이에틸글리시네이트); 1-사이클로헥실-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (솔리페나신); 2-하이드록시메틸-4-메탄설피닐-2-페닐-부티르산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (레바트로페이트); 2-{1-[2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-피롤리딘-3-일}-2,2-다이페닐-아세트아미드 (다리페나신); 4-아제판-1-일-2,2-다이페닐-부티르아미드 (부제피드); 7-[3-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-9-에틸-9-메틸-3-옥사-9-아조니아-트라이사이클로[3.3.1.02,4]노난 (옥시트로퓸-N,N-다이에틸글리시네이트); 7-[2-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2,2-다이-티오펜-2-일-아세톡시]-9,9-다이메틸-3-옥사-9-아조니아-트라이사이클로[3.3.1.02,4]노난 (티오트로퓸-N,N-다이에틸글리시네이트); 다이메틸아미노-아세트산 2-(3-다이아이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페닐 에스테르 (톨테로딘-N,N-다이메틸글리시네이트); 3-[4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리디늄; 1-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-사이클로옥틸-3-(3-메톡시-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-페닐-프로프-2-인-1-올; 3-[2-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2,2-다이-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(3-페녹시-프로필)-1-아조니아-바이사이클로[2.2.2]옥탄 (아클리디늄-N,N-다이에틸글리시네이트); 또는 (2-다이에틸아미노-아세톡시)-다이-티오펜-2-일-아세트산 1-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르; 레베페나신, 글리코피로늄 브로마이드, 우메클리디늄 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 벤사이클로퀴듐 브로마이드.
점액용해제
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 호흡기 감염의 감염 및 증상 둘 모두를 치료하기 위해 점액용해제와 병용될 수 있다. 점액용해제의 비제한적인 예는 암브록솔이다. 유사하게, 화합물은 호흡기 감염의 감염 및 증상 둘 모두를 치료하기 위해 거담제와 병용될 수 있다. 거담제의 비제한적인 예는 구아이페네신이다.
네뷸라이징된 고장성 식염수가 폐 질환을 갖는 환자에서 소기도(small airway)의 즉각적이고 장기간의 클리어런스를 개선하는 데 사용된다(문헌[Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266]). 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 또한, 특히 바이러스 감염이 세기관지염으로 인해 악화될 때, 네뷸라이징된 고장성 식염수와 병용될 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물과 고장성 식염수의 병용물은 또한 상기에 논의된 임의의 추가의 작용제를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 네뷸라이징된 약 3% 고장성 식염수가 사용된다.
4.
플라비바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위한 병용 요법
본 명세서에 제공된 화합물 및 조성물은 또한 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 플라비바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위하여, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 플라비바이러스과 바이러스 감염에 대해 활성이다.
뎅기 바이러스 감염의 치료를 위하여, 다른 활성 치료제의 비제한적인 예는 하기와 같다: 숙주 세포 인자 조절제, 예컨대 GBV-006; 펜레티니드 ABX-220, BRM-211; 알파-글루코시다제 1 억제제, 예컨대 셀고시비르; 혈소판 활성화 인자 수용체(PAFR) 길항제, 예컨대 모디파판트; 카드헤린-5/인자 Ia 조절제, 예컨대 FX-06; NS4B 억제제, 예컨대 JNJ-8359; 바이러스 RNA 스플라이싱 조절제, 예컨대 ABX-202; NS5 폴리머라제 억제제; NS3 프로테아제 억제제; 및 TLR 조절제.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 뎅기의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 TetraVax-DV, Dengvaxia®, DPIV-001, TAK-003, 약독화 뎅기 생백신, 4가 뎅기열 백신, 4가 DNA 백신, rDEN2델타30-7169; 및 DENV-1 PIV가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
5.
필로바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위한 병용 요법
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 필로바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위하여, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 필로바이러스과 바이러스 감염, 특히 마버그 바이러스, 에볼라 바이러스 및 쿠에바(Cueva) 바이러스 감염에 대해 활성이다. 이들 다른 활성 치료제의 비제한적인 예는 다음과 같다: 리바비린, 아미오다론, 드로네다론, 베라파밀, 에볼라 회복기 혈장(ECP), TKM-100201, BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3,4-다이올), TKM-에볼라, T-705 모노포스페이트, T-705 다이포스페이트, T-705 트라이포스페이트, FGI-106 (1-N,7-N-비스[3-(다이메틸아미노)프로필]-3,9-다이메틸퀴놀리노[8,7-h]퀴놀론-1,7-다이아민), rNAPc2, OS-2966, 브린시도포비르, 렘데시비르; RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 갈리데시비르, 파비피라비르(T-705 또는 Avigan으로도 알려짐), JK-05; 숙주 세포 인자 조절제, 예컨대 GMV-006; 카드헤린-5/인자 Ia 조절제, 예컨대 FX-06; 및 에볼라 치료를 위한 항체, 예컨대 REGN-3470-3471-3479 및 ZMapp.
에볼라에 대해 활성인 다른 비제한적인 활성 치료제는 알파-글루코시다제 1 억제제, 카텝신 B 억제제, CD29 길항제, 수지상 ICAM-3 그래빙 논인테그린 1 억제제, 에스트로겐 수용체 길항제, 인자 VII 길항제 HLA 클래스 II 항원 조절제, 숙주 세포 인자 조절제, 인터페론 알파 리간드, 중성 알파 글루코시다제 AB 억제제, 니만-픽(Niemann-Pick) C1 단백질 억제제, 핵단백질 억제제, 폴리머라제 보조인자 VP35 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 조직 인자 억제제, TLR-3 효능제, 바이러스 외피 당단백질 억제제, 및 에볼라 바이러스 침입 억제제(NPC1 억제제)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 에볼라의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 VRC-EBOADC076-00-VP, 아데노바이러스-기반 에볼라 백신, rVSV-EBOV, rVSVN4CT1-EBOVGP, MVA-BN Filo + Ad26-ZEBOV 계획, INO-4212, VRC-EBODNA023-00-VP, VRC-EBOADC069-00-VP, GamEvac-혼합 백신, SRC VB 벡터, HPIV3/EboGP 백신, MVA-EBOZ, 에볼라 재조합 당단백질 백신, Vaxart 아데노바이러스 벡터 5-기반 에볼라 백신, FiloVax 백신, GOVX-E301, 및 GOVX-E302가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 포스포르아미데이트 모르폴리노 올리고머(PMO)와 병용하여 사용될 수 있는데, 이는 특이적 RNA 서열과의 염기쌍 이중체를 형성함으로써 번역 과정을 방해하도록 설계된 합성 안티센스 올리고뉴클레오티드 유사체이다. PMO의 예에는 AVI-7287, AVI-7288, AVI-7537, AVI-7539, AVI-6002, 및 AVI-6003이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 필로바이러스과 바이러스 감염된 환자에게 제공되는 일반적 케어와 함께 사용하도록 의도된 것으로, 이러한 일반적 케어에는 비경구 유체(덱스트로스 식염수 및 링거의 락테이트를 포함함) 및 영양제, 항생제(메트로니다졸 및 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손 및 세푸록심을 포함함) 및/또는 항진균 예방제, 열 및 통증 투약제, 항구토제(예컨대, 메토클로프라미드) 및/또는 항설사제, 비타민 및 미네랄 보충제(비타민 K 및 황산아연을 포함함), 항염증제(예컨대, 이부프로펜), 통증 투약제, 및 환자 집단에서의 다른 일반적인 질환을 위한 투약제, 예컨대 항말라리아제(아르테메테르 및 아르테수네이트-루메판트린 병용 요법을 포함함), 티포이드(퀴놀론 항생제, 예컨대 시프로플록사신, 마크로라이드 항생제, 예컨대 아지트로마이신, 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손, 또는 아미노페니실린, 예컨대 암피실린을 포함함) 또는 시겔라증 항생제가 포함된다.
X.
화합물 제조
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함하여 임의의 적절한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 통상적으로 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다.
본 명세서에 제공된 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 교재, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 것과 같은 종래의 보호 기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
실시 형태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제 본 명세서에서 이들의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고 반응 도식을 통해 궁극적으로 원하는 치환체가 전달되도록 출발 물질을 적절하게 선택하여, 원하는 생성물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 게다가, 당업자는 하기 반응 도식에 나타낸 변환이 특정 펜던트 기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 개시내용의 방법은 일반적으로 원하는 생성물로서 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공하지만, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 입체화학은 모든 경우에 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에서 특정 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 실질적으로 거울상 이성질적으로(enantiomerically) 또는 부분입체 이성질적으로(disatereomerically) 순수할 수 있더라도, 화합물은 해당 특정 입체중심에서 어떠한 입체화학도 나타내지 않고 그려진다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응 도식 및 하기 특정 실시예에 기재되어 있다.
본 개시내용의 화합물은 본 명세서에 개시된 방법, 및 본 명세서의 개시내용 및 당업계에 널리 공지된 방법을 고려할 때 당업자에게 명백하게 되는 이의 통상의 변형을 사용하여 제조될 수 있다. 본 명세서의 교시내용에 더하여, 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 입수 가능한 경우 시약은 예를 들어 Sigma Aldrich 또는 기타 화학 공급업체로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 통상적으로 실온 및 압력에서 안정하고 분리 가능하다. 본 명세서에서 제조된 화합물은 본 명세서에 기재된 것을 포함한 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 산(예를 들어, TFA)이 정제 용매에 존재하는 경우, 최종 생성물은 염(예를 들어, TFA 염)으로 단리될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
화학식 Ib의 화합물의 제조 방법
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
(상기 식에서,
R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬임);
상기 방법은 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 커플링 파트너(coupling partner)와 결합하는 단계를 포함한다:
RY는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, RY 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8', -NR9'R10', 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R8'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R9'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬임).
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
(상기 식에서, R7은 C1-C8 알킬임);
상기 방법은 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 커플링 파트너와 결합하는 단계를 포함한다:
RY는 C1-C8 알킬 또는 C6-C8 아릴이며, RY 기는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨).
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
(상기 식에서, R7은 C1-C3 알킬임);
상기 방법은 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 커플링 파트너와 결합하는 단계를 포함한다:
RY는 C1-C3 알킬 또는 페닐이고; 페닐은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨).
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
(상기 식에서, R7은 C3 알킬임);
상기 방법은 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 커플링 파트너와 결합하는 단계를 포함한다:
RY는 C3 알킬 또는 페닐이고; 페닐은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨).
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
(상기 식에서, R7은 아이소프로필임);
상기 방법은 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 커플링 파트너와 결합하는 단계를 포함한다:
RY는 아이소프로필 또는 페닐이고; 페닐은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨).
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
(상기 식에서, R7은 아이소프로필임);
상기 방법은 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 커플링 파트너와 결합하는 단계를 포함한다:
RY는 아이소프로필 또는 페닐이고; 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 클로로 기로 임의로 치환됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 커플링 파트너와의 결합으로 화학식 C의 화합물이 생성된다:
(상기 식에서, RA 및 R7은 각각 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법의 다양한 실시 형태에 대하여 본 명세서에 정의된 바와 같음).
일부 실시 형태에서, 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법은 화학식 C의 화합물을 탈보호하여 화학식 Ib의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 C의 화합물의 탈보호는 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 C의 화합물의 탈보호를 위해 일반 구조식 HX(X는 짝염기(conjugate base)임)의 산을 사용하여 화학식 Ib의 화합물의 염(화학식 Ib-HX)을 생성한다. 탈보호된 화합물이 염으로서 획득된 경우, 선택적으로 유리 염기화(free basing) 단계가 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계는 염기를 사용한 처리를 포함한다.
화학식 A 및 화학식 B의 결합 반응
본 명세서에 제공된 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법은 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 커플링 파트너의 결합을 포함한다.
화학식 B의 커플링 파트너의 일부 실시 형태에서, RX는 클로로이다. 일부 실시 형태에서, RX는 하이드록시이다. 일부 실시 형태에서, RX는 -OCORY이다. 일부 실시 형태에서, RX는 -OCORY이고; 여기서 RY는, R7 또는 RY가 할로겐, 시아노, -N3, -OR8', -NR9'R10', 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴인 것과 동일하다. 일부 실시 형태에서, RX는 -OCORY이고; 여기서 RY는 R7 또는 RY가 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴인 것과 동일하며; 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, RX는 -OCORY이고; 여기서 RY는 R7 또는 RY가 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐인 것과 동일하며; 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, RX는 -OCORY이고; 여기서 RY는 R7과 동일하다. 일부 실시 형태에서, RX는 -OCORY이고; 여기서 RY는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐이며; 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, RX는 -OCORY이고; 여기서 RY는 R7 또는 RY가 1개, 2개 또는 3개의 클로로 기로 임의로 치환되는 페닐인 것과 동일하다.
화학식 B의 커플링 파트너는 임의의 적합한 양으로 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 B의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 적어도 1.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 B의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 0.1 내지 10.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 B의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 0.5 내지 5.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 B의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 1.0 내지 2.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 B의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 1.0 내지 1.5 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 B의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 1.2 당량(mol/mol)이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A와 화학식 B의 커플링 파트너의 결합은 촉매의 존재 하에 행해진다. 임의의 적합한 촉매가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 질산화 헤테로사이클, 아조다이카르복실레이트, 구아니디늄 및 유로늄형 커플링 시약, 트라이페닐포스핀, 트라이-n-부틸포스핀 또는 S,S-비스(4,6-다이메틸-2-피리미디닐) 카르보다이티오에이트이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A와 화학식 B의 커플링 파트너의 결합은 촉매의 존재 하에 행해지고; 촉매는 질산화 헤테로사이클이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 1-메틸이미다졸, 이미다졸 또는 피리딘이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 1-메틸이미다졸이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 이미다졸이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 피리딘이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 DMAP이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A와 화학식 B의 커플링 파트너의 결합은 촉매의 존재 하에 행해지고; 촉매는 아조다이카르복실레이트이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드, 다이사이클로헥실카르보다이이미드, 다이에틸 아조다이카르복실레이트 또는 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 다이사이클로헥실카르보다이이미드이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 다이에틸 아조다이카르복실레이트이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A와 화학식 B의 커플링 파트너의 결합은 촉매의 존재 하에 행해지고; 촉매는 구아니디늄 및 유로늄형 커플링 시약이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 N-[다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), N-[(1H-벤조트라이아졸-1-일)-(다이메틸아미노)-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HBTU), N-[(1H-벤조트라이아졸-1-일)-(다이메틸아미노)-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 N-옥사이드(TBTU), 2-(2-옥소-1(2H)-피리딜-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU), O-[(시아노(에톡시카르보닐)메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트(COMU)이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 N-[다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU)이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 HBTU이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 TBTU이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 TPTU이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 TOTU이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 COMU이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A와 화학식 B의 커플링 파트너의 결합은 촉매의 존재 하에 행해지고; 촉매는 트라이페닐포스핀, 트라이-n-부틸포스핀 또는 S,S-비스(4,6-다이메틸-2-피리미디닐) 카르보다이티오에이트이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 트라이페닐포스핀이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 트라이-n-부틸포스핀이다. 일부 실시 형태에서, 촉매는 S,S-비스(4,6-다이메틸-2-피리미디닐) 카르보다이티오에이트이다.
촉매는 임의의 적합한 양으로 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 촉매의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 1 내지 100 mol%이다. 일부 실시 형태에서, 촉매의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 1 내지 50 mol%이다. 일부 실시 형태에서, 촉매의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 1 내지 10 mol%이다. 일부 실시 형태에서, 촉매의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 1 내지 5 mol%이다. 일부 실시 형태에서, 촉매의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 3 mol%이다. 일부 실시 형태에서, 촉매가 사용되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 1 내지 10 mol%의 DMAP가 화학식 A와 화학식 B의 결합을 위해 촉매로 사용된다. 일부 실시 형태에서, 1 내지 5 mol%의 DMAP가 화학식 A와 화학식 B의 결합을 위해 촉매로 사용된다. 일부 실시 형태에서, 3 mol%의 DMAP가 화학식 A와 화학식 B의 결합을 위해 촉매로 사용된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 A와 화학식 B의 커플링 파트너와의 결합은 추가로 염기의 존재 하에 행해진다. 임의의 적합한 염기가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 사용된 염기는 무기 염기이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산염, 중탄산염, 금속 이염기성 인산염, 금속 삼염기성 인산염 또는 질소 함유 염기이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 중탄산염이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 중탄산리튬이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 중탄산나트륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 중탄산칼륨이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 탄산염이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산리튬이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산세슘이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 금속 2염기성 포스페이트이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제2인산나트륨, 제2인산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제2인산나트륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제2인산칼륨이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 금속 3염기성 포스페이트이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제3인산나트륨, 제3인산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제3인산나트륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제3인산칼륨이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 질소 함유 염기이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아자아렌느, 아민 또는 아미딘이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 피리딘, 2,6-루티딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아자아렌느이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 피리딘 또는 2,6-루티딘이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아민이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아미딘이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.
염기의 임의의 적합한 양이 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 염기의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 0.0 내지 10.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 염기의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 0.0 당량(mol/mol), 0.1 당량(mol/mol), 0.5 당량(mol/mol), 1.0 당량(mol/mol), 2.0 당량(mol/mol), 3.0 당량(mol/mol), 4.0 당량(mol/mol), 5.0 당량(mol/mol), 6.0 당량(mol/mol), 7.0 당량(mol/mol), 8.0 당량(mol/mol), 9.0 당량(mol/mol) 또는 10.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 염기의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 0.0 내지 1.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 염기의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 0.0 내지 2.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 염기의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 0.0 내지 3.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 염기의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 0.0 내지 0.5 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 염기가 사용되지 않는다.
화학식 A의 화합물과 화학식 B의 커플링 파트너의 결합은 용매의 존재 하에 행해질 수 있다. 임의의 적합한 용매가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 유기 에테르 용매, 할로겐화된 용매, 극성 비양성자성 용매, 유기 케톤 용매, 유기 에스테르 용매, 탄화수소 용매 또는 니트릴 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용매는 유기 에테르이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 다이에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란(MeTHF) 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 다이에틸 에테르이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 tert-부틸 메틸 에테르이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 THF이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 MeTHF이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 유기 에테르 및 물의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 다이에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란(MeTHF) 또는 이의 조합 및 물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 다이에틸 에테르를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 tert-부틸 메틸 에테르를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 THF를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 MeTHF를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용매는 할로겐화된 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 다이클로로메탄(DCM), 1,2-다이클로로에탄 또는 클로로벤젠이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 DCM이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 1,2-다이클로로에탄이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 클로로벤젠이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 클로로벤젠을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 다이클로로메탄(DCM)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 1,2-다이클로로에탄을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 N,N-다이메틸포름아미드이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 N,N-다이메틸아세트아미드이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 N-메틸-2-피롤리돈이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 N,N-다이메틸포름아미드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 N,N-다이메틸아세트아미드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용매는 유기 케톤 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세톤, 2-부타논 또는 4-메틸-2-펜타논이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 2-부타논이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 4-메틸-2-펜타논이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 아세톤을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 2-부타논을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 4-메틸-2-펜타논을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용매는 유기 에스테르이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 에틸 아세테이트 또는 아이소프로필 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아이소프로필 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 아이소프로필 아세테이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용매는 탄화수소이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 헥산, n-헵탄, 펜탄 또는 톨루엔이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 톨루엔 또는 n-헵탄이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 n-헵탄이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 톨루엔을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 n-헵탄을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 용매는 니트릴 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 아세토니트릴을 포함한다.
결합 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 -35℃ 내지 60℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 -25℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 -15℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 -5℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 5℃ 내지 20℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 5℃ 내지 15℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 0℃ 내지 10℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 5℃의 온도에서 수행된다.
화학식 C의 화합물의 탈보호
일부 실시 형태에서, 화학식 A와 화학식 B의 커플링 파트너와의 결합으로 화학식 C의 화합물이 생성되고, 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법은 화학식 C의 화합물의 탈보호를 추가로 포함한다. 임의의 적합한 탈보호제가 탈보호를 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 무기산, 카르복실산 또는 설폰산이다.
일부 실시 형태에서, 탈보호제는 무기산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 염산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 브롬화수소산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 황산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 인산이다.
일부 실시 형태에서, 탈보호제는 고체 지지된 산성 수지이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 설폰산 기 또는 대응하는 염을 함유하는 강한 양이온 교환 수지이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 Amberlite®/Amberlyst®/Amberjet®(설폰산) IR-120 Plus(H), IR-120 Plus, IRP-69, 15 또는 1200(H)이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 Dowex®(설폰산), 50WX2-100, 50WX2-200, 50WX2-400, 50WX4-50, 50WX4-100, 50WX4-200, 50WX4-200R, 50WX4-400, 50WX8-100, 50WX8-200¸ 50WX8-400, HCR-S, HCR-W2, 88, 650C, Marathon C 또는 MSC-1이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 Duolite®(설폰산) C-26이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 카르복실산 기 또는 대응하는 염을 함유하는 약한 양이온 교환 수지이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 Amberlite®(카르복실산) CG-50 Type I, IRC-50, IRC-50s 또는 IRP-64이다.
일부 실시 형태에서, 탈보호제는 카르복실산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 포름산, 말레산, 옥살산, 부티르산, 아이소부티르산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, 프로피온산 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 아세트산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 트라이플루오로아세트산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 트라이클로로아세트산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 프로피온산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 포름산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 말레산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 옥살산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 부티르산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 아이소부티르산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 아미노산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 L-아스파르트산이다.
일부 실시 형태에서, 탈보호제는 설폰산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 벤젠설폰산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 p-톨루엔설폰산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 메탄설폰산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 에탄설폰산이다.
일부 실시 형태에서, 탈보호제는 루이스산이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 트라이메틸실릴 트라이플레이트, 삼염화 붕소, 브롬화 마그네슘, 염화 세륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 삼염화 붕소이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 브롬화 마그네슘이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 염화 세륨이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 트라이메틸실릴 트라이플레이트이다.
탈보호제의 임의의 적합한 양이 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 탈보호제의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 0.01 내지 10.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 탈보호제의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 0.1 내지 5.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 탈보호제의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 1.0 내지 5.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 탈보호제의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 2.0 내지 4.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 탈보호제의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 3.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 탈보호제의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 1.0 당량(mol/mol), 2.0 당량(mol/mol), 3.0 당량(mol/mol), 4.0 당량(mol/mol), 5.0 당량(mol/mol), 6.0 당량(mol/mol), 7.0 당량(mol/mol), 8.0 당량(mol/mol), 9.0 당량(mol/mol) 또는 10.0 당량(mol/mol)이다.
일부 실시 형태에서, 탈보호제는 무기산이고, 사용되는 탈보호제의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 1.0 내지 5.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 염산이고, 사용되는 탈보호제의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 1.0 내지 5.0 당량(mol/mol)이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호제는 염산이고, 사용되는 탈보호제의 양은 화학식 A의 화합물에 대하여 약 3.0 당량(mol/mol)이다.
탈보호 단계는 임의의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 에테르 용매, 극성 비양성자성 용매, 알코올, 에스테르 용매, 할로겐화된 용매, 탄화수소, 니트릴 용매 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 에테르 용매이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 THF, MeTHF, tert-부틸 메틸 에테르 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 THF를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 MeTHF를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 tert-부틸 메틸 에테르를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 N,N-다이메틸포름아미드이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 N,N-다이메틸아세트아미드이다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 N-메틸-2-피롤리돈이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 N,N-다이메틸포름아미드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 N,N-다이메틸아세트아미드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 알코올이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 2-프로판올이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 메탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 2-프로판올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 유기 에스테르이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 에틸 아세테이트 또는 아이소프로필 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아이소프로필 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 아이소프로필 아세테이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 할로겐화된 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 다이클로로메탄(DCM), 1,2-다이클로로에탄 또는 클로로벤젠이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 DCM이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 1,2-다이클로로에탄이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 클로로벤젠이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 클로로벤젠을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 다이클로로메탄(DCM)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 1,2-다이클로로에탄을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 탄화수소이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 헥산, 헵탄, 펜탄 또는 톨루엔이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 톨루엔 또는 n-헵탄이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 n-헵탄이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 톨루엔을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 n-헵탄이다.
일부 실시 형태에서, 탈보호 단계를 위한 용매는 니트릴 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 벤조니트릴 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 프로피오니트릴이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 부티로니트릴이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 벤조니트릴이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 프로피오니트릴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 부티로니트릴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 벤조니트릴을 포함한다.
탈보호 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 반응은 약 -20℃ 내지 50℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 반응은 약 -10℃ 내지 40℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 반응은 약 0℃ 내지 30℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 반응은 약 10℃ 내지 30℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 반응은 약 15℃ 내지 25℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 반응은 약 10℃ 내지 30℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 탈보호 반응은 약 20℃에서 수행된다.
유리 염기 형성
일부 실시 형태에서, 화학식 C의 화합물의 탈보호를 위해 일반 구조식 HX(X는 짝염기임)의 산을 사용하여 화학식 Ib의 화합물의 염(화학식 Ib-HX)을 생성한다. 탈보호된 화합물이 염으로서 획득된 경우, 추가의 유리 염기화 단계가 선택적으로 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 유리 염기화는 염기로 처리하는 것을 포함한다. 임의의 적합한 염기가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 사용된 염기는 무기 염기이다. 예를 들어, 중탄산염. 일부 실시예에서, 염기는 중탄산리튬, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시예에서, 염기는 중탄산나트륨, 중탄산 칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시예에서, 염기는 중탄산리튬이다. 일부 실시예에서, 염기는 중탄산나트륨이다. 일부 실시예에서, 염기는 중탄산칼륨이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 탄산염이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산리튬이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 탄산세슘이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 알콕사이드이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 소듐 tert-펜톡사이드, 리튬 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 소듐 tert-펜톡사이드, 리튬 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 소듐 메톡사이드이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 소듐 에톡사이드이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 소듐 tert-부톡사이드이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 소듐 tert-펜톡사이드이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 리튬 tert-부톡사이드이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 포타슘 tert-부톡사이드이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 금속 수산화물이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 수산화리튬이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 수산화칼륨이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 금속 2염기성 포스페이트이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제2인산나트륨, 제2인산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제2인산나트륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제2인산칼륨이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 금속 3염기성 포스페이트이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제3인산나트륨, 제3인산칼륨 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제3인산나트륨이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 제3인산칼륨이다.
일부 실시 형태에서, 염기는 질소 함유 염기이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아자아렌느, 아민 또는 아미딘이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 피리딘, 2,6-루티딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아자아렌느이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 피리딘 또는 2,6-루티딘이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아민이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 아미딘이다. 일부 실시 형태에서, 염기는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.
유리 염기화 단계는 임의의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 에테르 용매, 극성 비양성자성 용매, 알코올, 에스테르 용매, 할로겐화된 용매, 탄화수소, 니트릴 용매 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 에테르 용매이다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 THF, MeTHF, tert-부틸 메틸 에테르 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 THF를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 MeTHF를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 tert-부틸 메틸 에테르를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 N,N-다이메틸포름아미드이다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 N,N-다이메틸아세트아미드이다. 일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 N-메틸-2-피롤리돈이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 N,N-다이메틸포름아미드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 N,N-다이메틸아세트아미드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 알코올이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 메탄올이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 에탄올이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 2-프로판올이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 메탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 에탄올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 2-프로판올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 유기 에스테르이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 에틸 아세테이트 또는 아이소프로필 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아이소프로필 아세테이트이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 아이소프로필 아세테이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 할로겐화된 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 다이클로로메탄(DCM), 1,2-다이클로로에탄 또는 클로로벤젠이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 DCM이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 1,2-다이클로로에탄이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 클로로벤젠이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 클로로벤젠을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 다이클로로메탄(DCM)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 1,2-다이클로로에탄을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 탄화수소이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 헥산, 헵탄, 펜탄 또는 톨루엔이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 톨루엔 또는 n-헵탄이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 n-헵탄이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 톨루엔을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 n-헵탄이다.
일부 실시 형태에서, 유리 염기화 단계를 위한 용매는 니트릴 용매이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 벤조니트릴 또는 이의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 프로피오니트릴이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 부티로니트릴이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 벤조니트릴이다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 프로피오니트릴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 부티로니트릴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물 및 벤조니트릴을 포함한다.
유리 염기화는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 10℃ 내지 30℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 결합 반응은 약 20℃에서 수행된다.
XI.
화합물 15의 결정 형태
다형질 형태 또는 다형체는 의학적 또는 약제학적 용도에 적합할 수 있는 특정 조건에서 생체이용률 및 안정성과 같은 특성을 가질 수 있다. 화합물 15의 결정 형태는 약제학적 조성물에서 활성 성분으로 사용하기에 적합한 생체이용률 및 안정성의 이점을 제공할 수 있다. 약제학적 약물 원료(drug substance) 또는 활성 성분의 결정 구조의 변화는 약제학적 완제 의약품(drug product) 또는 활성 성분의 (생체이용률 등에 영향을 미칠 수 있는) 용해 속도, 제조력(예를 들어, 취급 용이성, 공지된 강도의 용량의 일관된 제조 능력) 및 안정성(예를 들어, 열 안정성, 유통 기한 등)에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변형은 정제 및 캡슐을 포함한 고체 경구 투여 형태와 같은 상이한 투여 또는 전달 형태의 약제학적 조성물의 제형 또는 제조에 영향을 미칠 수 있다. 비결정 또는 무정형 형태와 같은 다른 형태와 비교시, 결정 형태는 원하는 또는 적합한 흡습성, 입자 크기 제어, 용해 속도, 용해도, 순도, 물리적 및 화학적 안정성, 제조력, 수율 및/또는 공정 제어를 제공할 수 있다. 따라서, 화합물 15의 결정 형태는 활성제의 제조 공정 또는 화합물 또는 활성 성분의 완제 의약품 형태의 안정성 또는 저장성을 개선하고/하거나 활성제로서 적합한 생체이용률 및/또는 안정성을 갖는 것과 같은 이점을 제공할 수 있다.
화합물 15, 형태 I
일부 실시 형태에서, 화합물 15의 결정 형태 I(결정질 화합물 15 형태 I)이 제공되며, 결정 구조는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 결정질 화합물 15 형태 I은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 온도기록도를 나타낼 수 있다. 결정질 화합물 15 형태 I은 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 그래프를 나타낼 수 있다.
결정질 화합물 15 형태 I의 일부 실시 형태에서, 하기 (a) 내지 (c) 중 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 모두가 적용된다: (a) 결정질 화합물 15 형태 I은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 결정질 화합물 15 형태 I은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 결정질 화합물 15 형태 I은 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 가짐.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 하기의 특성을 갖는다:
(a)
실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(b)
실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도; 및
(c)
실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 TGA 그래프.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도로 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 도(degree) 2θ-반사를 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 22.1° 및 23.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 22.1°, 및 23.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 15.4°, 16.9° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개, 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 22.1° 및 23.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 15.4°, 16.9° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 22.1° 및 23.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 15.4°, 16.9° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 22.1° 및 23.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 15.4°, 16.9° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 15.4°, 16.9°, 22.1°, 23.8° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 15.4°, 16.9°, 22.1°, 23.8° 및 28.1°로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 3개의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 15.4°, 16.9°, 22.1°, 23.8° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.5°, 17.5° 및 27.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 15.4°, 16.9°, 22.1°, 23.8° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.5°, 17.5° 및 27.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 15.4°, 16.9°, 22.1°, 23.8° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.5°, 17.5° 및 27.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 15.4°, 16.9°, 22.1°, 23.8° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.5°, 17.5° 및 27.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 10.5°, 15.4°, 16.9°, 17.5°, 22.1°, 23.8°, 27.5° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 I은 8.5°, 10.5°, 15.4°, 16.9°, 17.5°, 22.1°, 23.8°, 27.5° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
화합물 15, 형태 II
일부 실시 형태에서, 화합물 15의 결정 형태 II(결정질 화합물 15 형태 II)가 제공되며, 결정 구조는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 결정질 화합물 15 형태 II는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 나타낼 수 있다. 결정질 화합물 15 형태 II는 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 나타낼 수 있다.
결정질 화합물 15 형태 II의 일부 실시 형태에서, 하기 (a) 내지 (c) 중 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 전부가 적용된다: (a) 결정질 화합물 15 형태 II는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 결정질 화합물 15 형태 II는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 결정질 화합물 15 형태 II는 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 가짐.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 하기의 특성을 갖는다:
(a)
실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(b)
실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도; 및
(c)
실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 TGA 그래프.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도로 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 도 2θ-반사를 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 6.4°, 13.7° 및 16.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 6.4°, 13.7° 및 16.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 18.4°, 20.8° 및 23.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 6.4°, 13.7° 및 16.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 18.4°, 20.8° 및 23.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 6.4°, 13.7° 및 16.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 18.4°, 20.8° 및 23.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 6.4°, 13.7° 및 16.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 18.4°, 20.8° 및 23.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 6.4°, 13.7°, 16.3°, 18.4°, 20.8° 및 23.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 6.4°, 13.7°, 16.3°, 18.4°, 20.8° 및 23.3°로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 3개의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 6.4°, 13.7°, 16.3°, 18.4°, 20.8°, 23.3° 및 25.4°로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 3개의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 II는 6.4°, 13.7°, 16.3°, 18.4°, 20.8°, 23.3° 및 25.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
화합물 15, 형태 III
일부 실시 형태에서, 화합물 15의 결정 형태 III(결정질 화합물 15 형태 III)가 제공되며, 결정 구조는 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 결정질 화합물 15 형태 III는 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 나타낼 수 있다. 결정질 화합물 15 형태 III는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 나타낼 수 있다.
결정질 화합물 15 형태 III의 일부 실시 형태에서, 하기 (a) 내지 (c) 중 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 전부가 적용된다: (a) 결정질 화합물 15 형태 III는 도 16에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 결정질 화합물 15 형태 III는 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 결정질 화합물 15 형태 III는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 가짐.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 하기의 특성을 갖는다:
(a)
실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(b)
실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도; 및
(c)
실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 TGA 그래프.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도로 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 도 2θ-반사를 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 16.0° 및 25.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 16.0° 및 25.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.2°, 19.1° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 16.0° 및 25.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.2°, 19.1° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 16.0° 및 25.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.2°, 19.1° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 16.0° 및 25.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.2°, 19.1° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 10.2°, 16.0°, 19.1°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 10.2°, 16.0°, 19.1°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 10.2°, 16.0°, 19.1°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.4°, 19.8° 및 20.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 10.2°, 16.0°, 19.1°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.4°, 19.8° 및 20.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 10.2°, 16.0°, 19.1°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.4°, 19.8° 및 20.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 10.2°, 16.0°, 19.1°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.4°, 19.8° 및 20.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 10.2°, 10.4°, 16.0°, 19.1°, 19.8°, 20.7°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 결정질 화합물 15 형태 III는 9.8°, 10.2°, 10.4°, 16.0°, 19.1°, 19.8°, 20.7°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
XII.
화합물 15의 염
화합물 15 지나포에이트(Xinafoate)
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용은 화합물 15의 지나포에이트 염(화합물 15 지나포에이트)을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트는 용해되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용은 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 나타낼 수 있다.
화합물 15 지나포에이트의 결정 형태의 일부 실시 형태에서, 하기 (a) 내지 (c) 중 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 전부가 적용된다: (a) 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 가짐.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 하기의 특성을 갖는다:
(a)
실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(b)
실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도; 및
(c)
실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 TGA 그래프.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도로 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 도 2θ-반사를 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 12.2° 및 14.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 12.2° 및 14.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 6.2°, 12.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 12.2° 및 14.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 6.2°, 12.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 12.2° 및 14.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 6.2°, 12.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 12.2° 및 14.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 6.2°, 12.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 6.2°, 12.2°, 12.9°, 14.8° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 6.2°, 12.2°, 12.9°, 14.8° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 6.2°, 12.2°, 12.9°, 14.8° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 7.8°, 10.3° 및 15.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 6.2°, 12.2°, 12.9°, 14.8° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 7.8°, 10.3° 및 15.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 6.2°, 12.2°, 12.9°, 14.8° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 7.8°, 10.3° 및 15.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 6.2°, 12.2°, 12.9°, 14.8° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 7.8°, 10.3° 및 15.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 6.2°, 7.8°, 10.3°, 12.2°, 12.9°, 14.8°, 15.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 지나포에이트의 결정 형태는 4.0°, 6.2°, 7.8°, 10.3°, 12.2°, 12.9°, 14.8°, 15.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
화합물 15 HCl 염
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용은 화합물 15의 HCl 염(화합물 15 HCl 염)을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용은 화합물 15 HCl 염의 결정 형태를 제공한다.
화합물 15 HCl 염 형태 I
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용은 화합물 15의 HCl 염의 결정 형태 I("화합물 15 HCl 염 형태 I")을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 나타낼 수 있다.
화합물 15 HCl 염 형태 I의 일부 실시 형태에서, 하기 (a) 내지 (c) 중 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 전부가 적용된다: (a) 화합물 15 HCl 염 형태 I은 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 화합물 15 HCl 염 형태 I은 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 화합물 15 HCl 염 형태 I은 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 가짐.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 하기의 특성을 갖는다:
(a)
실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(b)
실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도; 및
(c)
실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 TGA 그래프.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도로 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 도 2θ-반사를 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 14.0° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 14.0° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 11.7°, 16.7° 및 23.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 14.0° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 11.7°, 16.7° 및 23.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 14.0° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 11.7°, 16.7° 및 23.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 14.0° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 11.7°, 16.7° 및 23.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 16.7°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 16.7°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 16.7°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 14.2°, 19.7° 및 22.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 16.7°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 14.2°, 19.7° 및 22.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 16.7°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 14.2°, 19.7° 및 22.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 16.7°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 14.2°, 19.7° 및 22.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 14.2°, 16.7°, 19.7°, 22.4°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 형태 I은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 14.2°, 16.7°, 19.7°, 22.4°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
화합물 15 HCl 염 물질 A
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용은 화합물 15 HCl 염의 결정질 물질 A("화합물 15 HCl 염 물질 A")를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 나타낼 수 있다.
화합물 15 HCl 염 물질 A의 일부 실시 형태에서, 하기 (a) 내지 (c) 중 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 전부가 적용된다: (a) 화합물 15 HCl 염 물질 A는 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 화합물 15 HCl 염 물질 A는 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 화합물 15 HCl 염 물질 A는 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 가짐.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 하기의 특성을 갖는다:
(a)
실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(b)
실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도; 및
(c)
실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 TGA 그래프.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도로 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 도 2θ-반사를 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 15.0° 및 25.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 15.0° 및 25.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.6°, 16.3° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 15.0° 및 25.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.6°, 16.3° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 15.0° 및 25.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.6°, 16.3° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 15.0° 및 25.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 10.6°, 16.3° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 10.6°, 15.0°, 16.3°, 25.8° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 10.6°, 15.0°, 16.3°, 25.8° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 10.6°, 15.0°, 16.3°, 25.8° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 12.2°, 15.7° 및 31.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 10.6°, 15.0°, 16.3°, 25.8° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 12.2°, 15.7° 및 31.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 10.6°, 15.0°, 16.3°, 25.8° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 12.2°, 15.7° 및 31.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 10.6°, 15.0°, 16.3°, 25.8° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 12.2°, 15.7° 및 31.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 10.6°, 12.2°, 15.0°, 15.7°, 16.3°, 25.8°, 26.7° 및 31.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 A는 4.0°, 10.6°, 12.2°, 15.0°, 15.7°, 16.3°, 25.8°, 26.7° 및 31.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
화합물 15 HCl 염 물질 B
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용은 화합물 15 HCl 염의 결정질 물질 B("화합물 15 HCl 염 물질 B")를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 나타낼 수 있다.
화합물 15 HCl 염 물질 B의 일부 실시 형태에서, 하기 (a) 내지 (c) 중 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 전부가 적용된다: (a) 화합물 15 HCl 염 물질 B는 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 화합물 15 HCl 염 물질 B는 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 화합물 15 HCl 염 물질 B는 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 가짐.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 하기의 특성을 갖는다:
(a)
실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(b)
실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도; 및
(c)
실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 TGA 그래프.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도로 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 도 2θ-반사를 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 15.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 15.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 7.1°, 16.8° 및 25.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 15.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 7.1°, 16.8° 및 25.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 15.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 7.1°, 16.8° 및 25.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 15.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 7.1°, 16.8° 및 25.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 7.1°, 15.9°, 16.8°, 25.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 7.1°, 15.9°, 16.8°, 25.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 7.1°, 15.9°, 16.8°, 25.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 14.3°, 18.7° 및 27.0°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 7.1°, 15.9°, 16.8°, 25.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 14.3°, 18.7° 및 27.0°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 7.1°, 15.9°, 16.8°, 25.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 14.3°, 18.7° 및 27.0°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 7.1°, 15.9°, 16.8°, 25.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 14.3°, 18.7° 및 27.0°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 7.1°, 14.3°, 15.9°, 16.8°, 18.7°, 25.7°, 26.6° 및 27.0°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 B는 4.3°, 7.1°, 14.3°, 15.9°, 16.8°, 18.7°, 25.7°, 26.6° 및 27.0°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
화합물 15 HCl 염 물질 C
일부 실시 형태에서, 본 개시 내용은 화합물 15 HCl 염의 결정질 물질 C("화합물 15 HCl 염 물질 C")를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 나타낼 수 있다.
화합물 15 HCl 염 물질 C의 일부 실시 형태에서, 하기 (a) 내지 (c) 중 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 전부가 적용된다: (a) 화합물 15 HCl 염 물질 C는 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 화합물 15 HCl 염 물질 C는 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 화합물 15 HCl 염 물질 C는 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같은 TGA 그래프를 가짐.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 하기의 특성을 갖는다:
(a)
실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴;
(b)
실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도; 및
(c)
실질적으로 도 33에 도시된 바와 같은 TGA 그래프.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 도 31에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도로 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 도 2θ-반사를 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 14.7° 및 31.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 14.7° 및 31.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 12.8°, 17.3° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 14.7° 및 31.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 12.8°, 17.3° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 14.7° 및 31.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 12.8°, 17.3° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 14.7° 및 31.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 12.8°, 17.3° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 12.8°, 14.7°, 17.3°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 12.8°, 14.7°, 17.3°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 12.8°, 14.7°, 17.3°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 16.6°, 24.9° 및 27.2°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 12.8°, 14.7°, 17.3°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 16.6°, 24.9° 및 27.2°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 12.8°, 14.7°, 17.3°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 16.6°, 24.9° 및 27.2°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 12.8°, 14.7°, 17.3°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 및 16.6°, 24.9° 및 27.2°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 12.8°, 14.7°, 16.6°, 17.3°, 24.9°, 27.2°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화합물 15 HCl 염 물질 C는 4.3°, 12.8°, 14.7°, 16.6°, 17.3°, 24.9°, 27.2°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 임의의 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
XIII.
실시예
중간체 A: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(국제 특허 공개 WO2009132135호의 화합물 13; 문헌[J. Med. Chem. 2017, 60, 1648-1661]의 화합물 4) 및 2-((Tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(209 mg, 1.03 mmol)을 무수 DMF(3 mL) 중에 용해시켰다. N, N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(177 uL, 1.13 mmol)를 이 혼합물에 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 뒤이어 뉴클레오시드(150 mg, 0.52 mmol) 및 트라이에틸아민(180 uL, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 더 많은 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(1 당량) 및 N, N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(1 당량)를 이 때 첨가하고, 4시간 동안 60℃에서 가열하고, 뒤이어 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 식염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 헥산(0%-100%) 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 A를 수득하였다.
MS m/z = 475.1 [M-1].
중간체 B: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트
(tert-부톡시카르보닐)-L-발린(55 mg, 0.26 mmol)을 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 대신 사용한 것을 제외하고는 중간체 B를 중간체 A와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 1: (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-시아노-5-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 비스(2-메틸프로파노에이트)
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(29 mg, 0.1 mmol)을 무수 DMF(1mL) 중에 용해시켰다. 아이소부티르산(46 uL, 0.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. N,N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(78 uL, 0.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. 4-(다이메틸아미노)피리딘(12.2 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴(1 mL)로 희석하고, 고체를 여과하였다. 분취용 HPLC(수중 0-95% 아세토니트릴)로 여과 정제하였다. 분획을 합해, 동결 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 11.15 (bs, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.05 (d, J=6.0 ㎐, 1H), 5.44 (t, J=5.1 ㎐, 1H), 4.66 (t, J=3.6 ㎐, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 18H).
LC/MS: tR = 2.60분, MS m/z = 502.2 [M+1], 500.1 [M-1]; LC/MS 시스템: Thermo LCQ Advantage; Phenomenex Gemini, C18, 5u, 110A, 30 x 4.6 mm; 완충액 A: 수중 0.1% 아세트산; 완충액 B: 아세토니트릴 중 0.1% 아세트산; 2 mL/분으로 2.5분 동안 5-100% 완충액 B 이어서 0.9분 동안 100%.
HPLC: tR = 3.33분; HPLC 시스템: Agilent 1100; Phenomenex Gemini, C18, 5u, 110A, 50 x 4.6 mm; 완충액 A: 수중 0.05% TFA; 완충액 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA; 2mL/분으로 5분 동안 2-98% 완충액 B.
실시예 2: (2R,3R,4R,5R)-5-(아세톡시메틸)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-시아노테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이아세테이트
아세트산(29 uL, 0.50 mmol)을 아이소부티르산 대신 사용한 것을 제외하고는 표제 화합물을 화합물 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 11.15 (bs, 1H), 8.08 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 6.06 (d, J=5.7 ㎐, 1H), 5.40 (t, J=6.0 ㎐, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
LC/MS: tR = 2.00분, MS m/z = 418.0 [M+1], 416.0 [M-1];
실시예 3: (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-시아노-5-((프로피오닐옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이프로피오네이트
프로피온산(37 uL, 0.50 mmol)을 아이소부티르산 대신 사용한 것을 제외하고는 표제 화합물을 화합물 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR: (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.20 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 5.51 (dd, J = 5.7, 4.6 ㎐, 1H), 4.67 (td, J = 4.5, 3.5 ㎐, 1H), 4.49 (dd, J = 12.3, 3.6 ㎐, 1H), 4.38 (dd, J = 12.3, 4.6 ㎐, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 4H), 2.36 (qd, J = 7.6, 5.1 ㎐, 2H), 1.30 - 1.06 (m, 9H).
LC/MS: tR = 0.89분, MS m/z = 460.2 [M+1].
실시예 4: (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2-페닐테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(58 mg, 0.20 mmol)을 벤즈알데하이드(3 mL)와 조합하고, 뒤이어 염화아연(II)(41 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 식염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 헥산(0%-30%-50%) 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.55 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.09 (dd, J = 7.2, 3.8 ㎐, 1H), 4.60 (q, J = 4.4 ㎐, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H).
LC/MS: tR = -0.77분, MS m/z = 380.1 [M+1].
실시예 5: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2-페닐테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 아이소부티레이트
화합물 4(32 mg, 0.084 mmol)를 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴 대신 사용한 것을 제외하고는 표제 화합물을 화합물 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.24 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.50 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.07 (dd, J = 6.9, 3.6 ㎐, 1H), 4.78 (dt, J = 5.4, 4.0 ㎐, 1H), 4.42 (dd, J = 12.0, 4.2 ㎐, 1H), 4.30 (dd, J = 12.1, 5.5 ㎐, 1H), 2.49 (hept, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 6H).
LC/MS: tR = 0.94분, MS m/z = 450.2 [M+1].
실시예 6: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2-페닐테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 L-발리네이트
(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2-페닐테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(32 mg, 0.084 mmol)을 무수 DMF(1 mL) 중에 용해시켰다. (Tert-부톡시카르보닐)-L-발린(37 mg, 0.168 mmol) 및 N, N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(26 uL, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서 4-(다이메틸아미노)피리딘(10 mg, 0.084 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴로 희석하고, 고체를 여과하였다. 분취용 HPLC로 여과 정제하였다. 분획을 합해, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(3 mL) 중 20% 트라이플루오르아세트산 중에 용해시키고, 45분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.12 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.56 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.23 (dd, J = 6.7, 5.6 ㎐, 1H), 4.74 (q, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 2.31 (pd, J = 7.0, 4.5 ㎐, 1H), 1.09 - 0.94 (m, 6H).
LC/MS: tR = 0.85분, MS m/z = 479.2 [M+1].
실시예 7: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트
2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(80 mg, 0.40 mmol)을 (tert-부톡시카르보닐)-L-발린 대신 사용한 것을 제외하고는 표제 화합물을 화합물 6과 유사한 방식으로 제조하였고, 탈보호 단계는 45분 대신 3시간 동안 실온에서 교반하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.44 (dt, J = 7.2, 5.1 ㎐, 1H), 4.14 (dd, J = 7.0, 5.4 ㎐, 1H), 1.58 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
LC/MS: tR = 0.20분, MS m/z = 377.2 [M+1].
실시예 8: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 L-발리네이트
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-발린(55 mg, 0.56 mmol)을 무수 DMF(2 mL) 중에 용해시켰다. N, N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(40 uL, 0.26 mmol)를 이 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 뒤이어 뉴클레오시드(50 mg, 0.17 mmol) 및 트라이에틸아민(47 uL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 때, 더 많은 (tert-부톡시카르보닐)-L-발린(55 mg, 0.56 mmol) 및 N, N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(40 uL, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 3시간 동안 50℃에서 가열하고, 뒤이어 추가 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 식염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 헥산(0%-70%) 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 역상 HPLC로 추가로 정제하였다. 분획을 합해, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에서 20% 트라이플루오르아세트산 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 5.8, 2.3 ㎐, 1H), 5.31 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.49 (q, J = 3.0 ㎐, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.53 (qd, J = 7.0, 4.5 ㎐, 1H), 1.16 (dd, J = 7.0, 4.9 ㎐, 6H).
LC/MS: tR = 0.48분, MS m/z = 391.2 [M+1].
실시예 9: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 D-발리네이트
(tert-부톡시카르보닐)-D-발린(75 mg, 0.34 mmol)을 (tert-부톡시카르보닐)-L-발린 대신 사용한 것을 제외하고는 표제 화합물을 화합물 8과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.02 (q, J = 4.7 ㎐, 2H), 5.60 (ddd, J = 19.1, 5.9, 2.3 ㎐, 1H), 5.31 (dd, J = 18.0, 5.9 ㎐, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 4.2, 2.4 ㎐, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 2H), 2.68 (pd, J = 7.1, 3.8 ㎐, 1H), 1.17 (dt, J = 7.0, 4.8 ㎐, 6H).
LC/MS: tR = 0.44분, MS m/z = 391.2 [M+1].
실시예 10: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트
(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(55 mg, 0.26 mmol)을 (tert-부톡시카르보닐)-L-발린 대신 사용한 것을 제외하고는 표제 화합물을 화합물 8과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 5.8, 2.1 ㎐, 1H), 5.29 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.48 (dd, J = 8.1, 6.1 ㎐, 1H), 4.24 (q, J = 3.0 ㎐, 1H), 3.77 (qd, J = 12.4, 3.2 ㎐, 2H), 3.46 (dd, J = 14.3, 6.2 ㎐, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H).
LC/MS: tR = 0.58분, MS m/z = 439.2 [M+1];
실시예 11: (2R,3R,4R,5R)-5-(((2-아미노-2-메틸프로파노일)옥시) 메틸)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-시아노테트라하이드로푸란-3,4-다이일 비스(2-메틸프로파노에이트)
중간체 A(45 mg, 0.094 mmol)를 무수 DMF(3mL) 중에 용해시켰다. 아이소부티르산(26 uL, 0.28 mmol) 및 N, N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(44 uL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15 내지 20분 동안 교반하고, 뒤이어 4-(다이메틸아미노)피리딘(11.6 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 이 때, 더 많은 아이소부티르산(3 당량) 및 N, N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(3 당량) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 식염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 합해, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(3 mL) 중 20% 트라이플루오르아세트산 중에 용해시키고, 45분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC에서 정제하여, 표제 화합물(32 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.08 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.39 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 5.68 (dd, J = 5.6, 2.9 ㎐, 1H), 4.74 (q, J = 3.9 ㎐, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 2.62 (ddq, J = 37.5, 14.0, 7.0 ㎐, 2H), 1.73 (d, J = 2.9 ㎐, 6H), 1.28 - 1.05 (m, 12H).
LC/MS: tR = 0.77분, MS m/z = 517.3 [M+1];
실시예 12: (2R,3R,4R,5R)-5-(((L-발릴)옥시)메틸)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-시아노테트라하이드로푸란-3,4-다이일 비스(2-메틸프로파노에이트)
중간체 B(61 mg, 0.12 mmol)를 중간체 A 대신 사용한 것을 제외하고는 표제 화합물을 화합물 11과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 5.69 (dd, J = 5.8, 4.1 ㎐, 1H), 4.71 (q, J = 4.0 ㎐, 1H), 4.48 (qd, J = 12.4, 3.9 ㎐, 2H), 4.08 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 ㎐, 6H), 1.16 (d, J = 7.3 ㎐, 6H), 1.12 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).
LC/MS: tR = 0.79분, MS m/z = 531.2 [M+1].
실시예 13: (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2-옥소테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(50 mg, 0.17 mmol)을 무수 DMF(3mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 다이페닐 카르보네이트(37 mg, 0,17 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 트라이에틸아민(60 uL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 130℃에서 추가 2시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 포화 식염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 다이클로로메탄(0%-5%) 중 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
LC/MS: tR = 0.56분, MS m/z = 318.0 [M+1].
실시예 14: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (S)-3-아미노-4-페닐부타노에이트
L-베타-호모페닐알라닌(96 mg, 0.34 mmol)을 (tert-부톡시카르보닐)-L-발린 대신 사용한 것을 제외하고는 표제 화합물을 화합물 8과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 6.0, 2.4 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.46 (q, J = 3.0 ㎐, 1H), 4.08 (dt, J = 12.8, 7.6 ㎐, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 3.15 - 2.91 (m, 4H), 2.76 (dd, J = 16.8, 8.1 ㎐, 1H).
LC/MS: tR = 0.63분.
실시예 15: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 아이소부티레이트
DMF(5 mL) 중 (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(2000 mg, 6.0 mmol)(문헌[Siegel et. al. J. Med. Chem. 2017, 60, 1648-1661]) 및 아이소부티르산(638 ng, 7.2 mmol)의 용액에, N,N'-다이아이소프로필카르보다이이미드(914 mg, 7.2 mmol) 뒤이어 4-다이메틸아미노피리딘(737 mg, 6.0 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 생성된 생성물을 용리제로서 DCM/메탄올(20% 메탄올/DCM)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 아이소부티레이트를 얻었다.
MS m/z = 402.2 [M+1].
THF(10 mL) 중의 중간체 아세토나이드(1500 mg)의 용액에, 진한 HCl(2 mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 SM과 함께 생성물 형성을 보여준다. 4시간 후 반응을 중지하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 중탄산염 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 용리제로서 DCM/메탄올(30% 메탄올/DCM)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.88 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.50 - 4.27 (m, 4H), 4.16 (dd, J = 6.2, 5.3 ㎐, 1H), 2.56 (p, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.14 (dd, J = 7.0, 3.8 ㎐, 6H).
MS m/z: 362.1 (M+1).
화합물 15의 대안적인 합성
THF 중의 (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(2000 mg, 6.0 mmol) 용액에, N,N-다이메틸 아미노피리딘(0.03 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 아이소부티르산 무수물(1.1 당량)을 천천히 첨가하였다. 시작 물질의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 용리제로서 DCM/메탄올(20% 메탄올/DCM)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 아이소부티레이트를 얻었다. MS m/z = 402.2 (M+1).
아세토니트릴(10 mL) 중 중간체 아세토나이드(1000 mg)의 용액에, 진한 HCl (5 eq, 1mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물 형성을 보여준다. 4시간 후 반응을 중지하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산염으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM/메탄올(30% 메탄올/DCM)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 분획을 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.88 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.50 - 4.27 (m, 4H), 4.16 (dd, J = 6.2, 5.3 ㎐, 1H), 2.56 (p, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.14 (dd, J = 7.0, 3.8 ㎐, 6H); MS m/z: 362.1 (M+1). 획득한 화합물을 화합물 15, 형태 II로서 확인하였다.
실시예 16: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-메틸부타노에이트
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 3-메틸부타노에이트.
DMF(2 mL) 중 (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(200 mg, 0.6 mmol) 및 3-메틸부탄산(92 mg, 0.91 mmol)의 용액에, N,N′-다이아이소프로필카르보다이이미드(0.14 mL, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, DMAP(74 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(15분 동안 수중 10 내지 100% ACN, 이어서 3분 동안 100% ACN)로 정제하여, 중간체(188 mg, 75%)를 제공하였다. LCMS: MS m/z = 416.16 [M+1]; tR = 1.56분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800μl/분에서의 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN.
ACN(2 mL) 중 상기 중간체(188 mg, 0.226 mmol)의 용액에 실온에서 진한 HCl (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, TEA로 중화시키고, 역상 HPLC(15분 동안 수중 10 내지 100% ACN, 이어서 3분 동안 100% ACN)로 정제하여 표제 화합물 16(146 mg, 86%)을 얻었다.
화합물 16:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.93 - 4.72 (m, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.71 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 2.14 (dd, J = 7.2, 2.5 ㎐, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
LCMS: MS m/z = 376.14 [M+1]; tR = 1.21분; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800μl/분에서의 0분-1.8분 2-100% 아세토니트릴, 1.8분-1.85분 100%-2% 아세토니트릴, 1.85분-2.00분 2% ACN.
HPLC: tR = 3.69분; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/분에서의 0분-8.5분 2-98% ACN.
실시예 17: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 사이클로헥산카르복실레이트
3-메틸부탄산 대신 사이클로헥산산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체 17a: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 사이클로헥산카르복실레이트: LCMS: MS m/z = 442.16 [M+1]; tR = 1.64분.
화합물 17:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.75 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 5.37 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.70 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.31 (dd, J = 12.1, 2.8 ㎐, 1H), 4.23 (ddd, J = 7.2, 4.8, 2.7 ㎐, 1H), 4.15 (dd, J = 12.0, 4.9 ㎐, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.82 - 1.51 (m, 4H), 1.37 - 1.03 (m, 6H).
LCMS: MS m/z = 402.17 [M+1]; tR = 1.29분.
HPLC: tR = 4.05분.
실시예 18: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-프로필펜타노에이트.
3-메틸부탄산 대신 2-프로필펜탄산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 2-프로필펜타노에이트: LCMS: MS m/z = 458.19 [M+1]; tR = 1.81분;
화합물 18:
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.88 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.90 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 3H), 4.16 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 4H), 0.86 (td, J = 7.3, 5.4 ㎐, 6H).
LCMS: MS m/z = 418.20 [M+1]; tR = 1.43분.
HPLC: tR = 4.60분.
실시예 19: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-에틸부타노에이트
3-메틸부탄산 대신 2-에틸부탄산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 2-에틸부타노에이트: LCMS: MS m/z = 430.18 [M+1]; tR = 1.64분.
화합물 19:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.72 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.70 (dd, J = 6.0, 4.9 ㎐, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.57 - 1.34 (m, 4H), 0.79 (m, 6H).
LCMS: MS m/z = 390.15 [M+1]; tR = 1.27분.
HPLC: tR = 3.95분.
실시예 20: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 옥타노에이트
3-메틸부탄산 대신 옥탄산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 옥타노에이트: LCMS: MS m/z = 458.17 [M+1]; tR = 1.83분.
화합물 20:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.08 - 7.78 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.69 (dd, J = 6.0, 4.9 ㎐, 1H), 4.32 (dd, J = 11.9, 2.6 ㎐, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 11.8, 5.5 ㎐, 1H), 3.94 (td, J = 6.2, 4.9 ㎐, 1H), 2.28 (td, J = 7.4, 2.0 ㎐, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 8H), 0.88 - 0.78 (m, 3H).
LCMS: MS m/z = 418.21 [M+1]; tR = 1.48분.
HPLC: tR = 3.97분.
실시예 21:((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3,3-다이메틸부타노에이트.
3-메틸부탄산 대신 3,3-다이메틸부탄산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 3,3-다이메틸부타노에이트: LCMS: MS m/z = 430.16 [M+1]; tR = 1.63분.
화합물 21:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.71 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.71 (dd, J = 6.0, 4.9 ㎐, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 2.7 ㎐, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.8, 5.7 ㎐, 1H), 3.94 (td, J = 6.3, 4.9 ㎐, 1H), 2.16 (s, 2H), 0.94 (s, 9H).
LCMS: MS m/z = 390.19 [M+1]; tR = 1.28분.
HPLC: tR = 4.84분.
실시예 22: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-페닐아세테이트
3-메틸부탄산 대신 2-페닐아세트산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 2-페닐아세테이트: LCMS: MS m/z = 450.24 [M+1]; tR = 1.52분;
화합물 22:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.77 (m, 3H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.31 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.39 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.67 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 2.3 ㎐, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.68 (s, 2H).
LCMS: MS m/z = 410.18 [M+1]; tR = 1.23분.
HPLC: tR = 3.80분.
실시예 23: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤조에이트
3-메틸부탄산 대신 4-메틸벤조산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 4-메틸벤조에이트: LCMS: MS m/z = 450.12 [M+1]; tR = 1.55분.
화합물 23:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.82 (m, 3H), 7.79 (dt, J = 8.1, 1.8 ㎐, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 4.5, 1.5 ㎐, 1H), 6.36 (dd, J = 6.0, 1.5 ㎐, 1H), 5.44 (dd, J = 5.9, 1.5 ㎐, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 11.8, 2.6 ㎐, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.12 (q, J = 6.4, 5.8 ㎐, 1H), 2.40 (s, 3H).
LCMS: MS m/z = 410.09 [M+1]; tR = 1.25분.
HPLC: tR = 3.86분.
실시예 24: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 옥타하이드로펜탈렌-2-카르복실레이트
3-메틸부탄산 대신 옥타하이드로펜탈렌-2-카르복실산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하여 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 제공하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 옥타하이드로펜탈렌-2-카르복실레이트: LCMS: MS m/z = 468.20 [M+1]; tR = 1.73분.
화합물 24:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.71 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.37 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.13 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 4H), 1.33 (m, 1H), 1.26 - 0.95 (m, 1H); LCMS: MS m/z = 428.19 [M+1]; tR = 1.40분; HPLC: tR = 4.47분(85%), 4.56분(15%).
실시예 25: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부티레이트
3-메틸부탄산 대신 부탄산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 부티레이트: LCMS: MS m/z = 402.12 [M+1]; ]; tR = 0.76분.
화합물 25:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.78 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.70 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.34 (dd, J = 11.9, 2.7 ㎐, 1H), 4.23 (td, J = 6.1, 2.6 ㎐, 1H), 4.16 (dd, J = 11.9, 5.5 ㎐, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 2.27 (td, J = 7.3, 1.9 ㎐, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
LCMS: MS m/z = 362.11 [M+1]; tR = 1.14분.
HPLC: tR = 3.36분.
실시예 26: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 사이클로부탄카르복실레이트
3-메틸부탄산 대신 사이클로부탄산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 사이클로부탄카르복실레이트 LCMS: MS m/z = 414.13 [M+1]; tR = 1.50분.
화합물 26:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.09 - 7.76 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.67 (dd, J = 6.0, 4.9 ㎐, 1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 2.7 ㎐, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.94 (td, J = 6.3, 4.9 ㎐, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H); LCMS: MS m/z = 374.11 [M+1]; tR = 1.16분; HPLC: tR = 3.47분.
실시예 27: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
3-메틸부탄산 대신 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트: LCMS: MS m/z = 454.14 [M+1]; tR = 1.25분.
화합물 27:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.74 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.37 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.67 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.32 (dd, J = 12.0, 2.7 ㎐, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.2 ㎐, 1H), 3.93 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H).
LCMS: MS m/z = 414.11 [M+1]; tR = 1.35분.
HPLC: tR = 4.32분.
실시예 28: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 사이클로펜탄카르복실레이트
3-메틸부탄산 대신 사이클로펜탄카르복실산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 사이클로펜탄카르복실레이트: LCMS: MS m/z = 428.13 [M+1]; tR = 1.57분.
화합물 28:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.73 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.37 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.9, 2.8 ㎐, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 12.0, 5.1 ㎐, 1H), 3.95 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.92 - 1.38 (m, 8H); LCMS: MS m/z = 388.14 [M+1]; tR = 1.23분; HPLC: tR = 3.78분.
실시예 29: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 사이클로헵탄카르복실레이트
3-메틸부탄산 대신 사이클로헵탄카르복실산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 사이클로헵탄카르복실레이트: LCMS: MS m/z = 456.19 [M+1]; tR = 1.71분.
화합물 29:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.75 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.37 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.69 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0, 2.8 ㎐, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.0, 4.9 ㎐, 1H), 3.96 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.32 (m, 10H).
LCMS: MS m/z = 416.20 [M+1]; tR = 1.37분.
HPLC: tR = 4.34분.
실시예 30: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 아세테이트
3-메틸부탄산 대신 아세트산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 아세테이트: LCMS: MS m/z = 374.10 [M+1]; tR = 1.30분.
화합물 30:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.96 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.31 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.39 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.70 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 2.8 ㎐, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 12.0, 5.9 ㎐, 1H), 3.94 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 2.02 (s, 3H).
LCMS: MS m/z = 334.11 [M+1]; tR = 0.99분.
HPLC: tR = 2.67분.
실시예 31: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 헥사노에이트
3-메틸부탄산 대신 헥산산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 헥사노에이트: LCMS: MS m/z = 430.14 [M+1]; tR = 1.65분.
화합물 31:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.74 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.69 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 2.7 ㎐, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.9, 5.5 ㎐, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
LCMS: MS m/z = 390.15 [M+1]; tR = 0.99분.
HPLC: tR = 4.14분.
실시예 32: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 피발레이트
3-메틸부탄산 대신 피발로일산으로 시작하여 실시예 16에서 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.
중간체: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 피발레이트: LCMS: MS m/z = 416.20 [M+1]; tR = 1.54분.
화합물 32:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.78 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
LCMS: MS m/z = 376.21 [M+1]; tR = 1.18분.
HPLC: tR = 3.65분.
실시예 33: 화합물 15 형태 I
화합물 15 형태 I을 수중 화합물 형태 II(실시예 34)의 슬러리를 통해 제조하였다. 약 1g의 화합물 15 형태 II에 약 40 mL의 물을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 약 2일 동안 교반하였다. 이어서 고체를 진공 여과에 의해 평가하고, 약 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
대안적으로, 화합물 15 형태 I을 또한 약 하루 동안 주위 온도에서 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 약 0.4 mL의 용매 중에서 40 mg의 화합물 15 형태 III(실시예 35)를 교반하여 제조하였다. 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 약 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
화합물 15 형태 I을 또한 약 하루 동안 물, 메탄올/물 약 80/20 (v/v), 아세톤 및 아세토니트릴과 같은 약 0.4 mL의 용매 중에서 약 40 mg의 화합물 15 형태 II(실시예 34)를 교반하여 제조하였다. 이어서 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 약 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
형태 I이 물, 아이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 다이클로로메탄, 메틸 에틸 케톤, 아세톤 및 톨루엔과 같은 용매 중에서 슬러리화될 때, 형태 I을 회수하였다. 그러한 실시 형태에서, 슬러리를 주위 온도에서 교반하고, 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 약 40℃ 또는 주위 온도에서 오븐 내에서 건조시켰다.
특성화
화합물 15 형태 I은 용해되지 않는 상이다. 이의 XRPD 패턴이 도 10에 도시되어 있고, 피크의 완전한 목록이 하기 표에 제시되어 있다. DSC 온도기록도는 도 11에 도시되어 있으며, 약 169℃에서 하나의 흡열 전이를 보여준다. TGA 온도기록도는 도 12에 도시되어 있으며, 이는 상이 용해되지 않음을 나타낸다.
화합물 15 유리 염기 형태 I에 대한 완전한 XRPD 피크 목록
실시예 34: 화합물 15 형태 II
화합물 15를 실시예 15에 기재된 절차에 따라 형태 II로 획득하였다.
특성화
화합물 15 유리 염기 형태 II의 XRPD 패턴을 도 13에 제시하고, 완전한 XPRD 피크 목록을 하기 표에 제시한다.δ
형태 II의 DSC 온도기록도는 도 14에 도시되어 있다. 165℃ 및 176℃ 근처에서의 2번의 흡열 사건 및 169℃ 근처에서 발열 사건을 도시한다. TGA 온도기록도는 도 15에 제시되어 있다. 물질이 용해되지 않음을 나타낸다.
화합물 15 유리 염기 형태 II에 대한 완전한 XRPD 피크 목록
실시예 35: 화합물 15, 형태 III
화합물 15 유리 염기 형태 III을 먼저 화합물 15 유리 염기 형태 II(실시예 34)의 제조 마지막에 사용된 워크업(workup)의 잔류물로부터 하기 방식으로 제조하였다: 워크업의 잔류물을 아세토니트릴(3 부피) 중에 현탁시키고, 실온에서 약 30시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 중에 용해된 잔류물 및 고체가 용액으로부터 즉시 침전되는 것이 관찰되었다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜, 화합물 15를 형태 III로서 획득하였다.
특성화
형태 III의 XRPD 패턴이 도 16에 도시되어 있고, XRPD 피크의 완전한 목록이 하기 표에 제시되어 있다. 유리 염기 형태 III의 DSC 온도기록도는 도 17에 도시되어 있다. 대략 177℃에서 흡열 사건을 보여준다. TGA 온도기록도는 도 18에 도시되어 있다. 물질이 용해되지 않음을 나타낸다.
화합물 15 유리 염기 형태 III에 대한 완전한 XRPD 피크 목록
실시예 36: 화합물 15 지나포에이트 물질 A
화합물 15 지나포에이트 물질 A를 0.4 mL의 아세토니트릴 중에서 약 40 mg의 화합물 15 유리 염기 형태 II(실시예 34)를 현탁시킴으로써 제조하였다. 대략 1 몰 당량의 1-하이드록시-2-나프토산을 현탁액에 첨가하고, 생성된 슬러리를 약 하루 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 부동 슬러리(immobile slurry)가 바이알에 존재하였다. 다음 날 이후, 0.35 mL의 아세토니트릴을 첨가하였고, 이동 슬러리를 생성하였다. 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 약 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
특성화
화합물 15 지나포에이트 물질 A는 용해되지 않는 형태이다. 이의 XRPD 패턴이 도 19에 도시되어 있고, XRPD 피크들의 완전한 목록이 하기 표에 제시되어 있다.
DSC 곡선이 도 20에 도시되어 있다. 약 154℃에서 하나의 흡열 사건을 도시한다. TGA 온도기록도는 도 21에 도시되어 있다. 물질이 용해되지 않음을 나타낸다.
실시예 37: 화합물 15 HCl 염 형태 I
(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴, 4-다이메틸아미노피리딘(0.03 당량), 2-메틸테트라하이드로푸란(10.0 부피) 및 물(0.1 부피)을 반응기에 투입하였다. 내부 온도를 약 0℃로 조정하였다. 내부 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하면서 아이소부티르산 무수물(1.2 당량)을 천천히 투입하였다. 반응이 완료되었다고 간주될 때까지 혼합물을 약 2℃에서 교반하였다. 이어서 메탄올(3 당량)을 투입하고, 내부 온도를 약 20℃로 조정하였다. 혼합물을 약 20℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 15% 수성 중탄산칼륨(5.0 부피)을 투입하고, 혼합물을 약 45분 동안 교반하였다. 수성 층을 제거하고, 15% 수성 중탄산칼륨(5.0 부피)을 투입하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하고, 수성 층을 제거하였다. 물(5.0 부피)을 투입하고, 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 수성 층을 이어서 제거하였다. 유기 층을 약 50℃로 가열하고, 최소 부피로 농축시키고, 아세토니트릴과 함께 공동-증류시켜, 2-메틸테트라하이드로푸란의 제거를 달성하였다. 충분한 아세토니트릴을 반응 용기에 투입하여 전체 부피를 약 7 부피로 희석하여, 아세토니트릴 중의 용액으로서 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 아이소부티레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.93 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.41 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.85 (dd, J = 6.8, 4.3 ㎐, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 12.0, 4.4 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 12.0, 5.6 ㎐, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 6H); 13C NMR (101 ㎒, 클로로포름-d) δ 176.70, 155.33, 147.36, 123.39, 117.22, 116.75, 115.65, 112.53, 99.98, 83.86, 82.98, 82.06, 81.40, 63.09, 33.82, 26.44, 25.56, 18.90.
진한 염산(3.0 당량)을 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 아이소부티레이트를 함유하는 용액에 투입하였다. 반응이 완료되었다고 간주될 때까지 혼합물을 약 20℃에서 교반하고, 이어서 여과하였다. 아세토니트릴(1.5 부피)로 케이크를 세척하고, 이어서 건조시켜, 화합물 15 HCl 염 형태 I을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.10 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 13.0, 5.8 ㎐, 1H), 3.92 (dd, J = 6.3, 4.8 ㎐, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 1.03 (dd, J = 7.0, 2.1 ㎐, 6H) ppm; 13C NMR (101 ㎒, DMSO) δ 175.9, 149.3, 137.4, 128.9, 116.4, 114.3, 112.2, 109.2, 81.8, 78.2, 75.0, 70.2, 62.9, 33.2, 18.8, 18.7 ppm.
다이클로로메탄, 헵탄 및 아세토니트릴과 같은 약 0.4 mL의 용매 중에 약 40 mg의 HCl 염 형태 I을 현탁한 후에 화합물 15 HCl 염 형태 I을 회수하였다. 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
특성화
화합물 15 HCl 염 형태 I의 XRPD 패턴이 도 22에 도시되어 있고, 완료 XRPD 피크 목록이 하기 표에 제시되어 있다. DSC 온도기록도는 도 23에 도시되어 있다. 약 115℃ 및 187℃에서 2번의 흡열 전이를 보여준다. 또한 약 140℃에서 발열 사건을 보여준다. TGA 온도기록도는 도 24에 도시되어 있다. 약 20℃ 내지 100℃에서 시작하여, 약 100℃ 내지 135℃ 및 약 135℃ 내지 265℃에서 각각 약 1.1 중량%, 3.4 중량% 및 31 중량%의 3번의 중량 손실 이벤트를 도시한다.
화합물 15 HCl 염 형태 I에 대한 완전한 XRPD 피크 목록
실시예 38: 화합물 15 HCl 염 물질 A
화합물 15 HCl 염 물질 A를 먼저 0.4 mL의 아이소프로판올 중에서 대략 40 mg의 화합물 유리 염기 형태 II(실시예 34)를 현탁시킴으로써 제조하였다. 이어서 아이소프로판올에 약 1 몰 당량의 염산을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 약 하루 동안 교반하였다. 진한 슬러리를 획득하였다. 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 약 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
다른 실시 형태에서, 약 40 mg의 화합물 HCl 염 형태 I(실시예 37)을 아이소프로판올, 메틸 에틸 케톤 및 테트라하이드로푸란과 같은 약 0.4 mL의 용매 중에 현탁시켜, 약 하루 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 약 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켜, 화합물 15 HCl 염 물질 A를 생성하였다.
특성화
화합물 15 HCl 염 물질 A의 XRPD 패턴이 도 25에 도시되어 있고, 완료 XRPD 피크 목록이 하기 표에 제시되어 있다. DSC 온도기록도는 도 26에 도시되어 있으며, 약 155℃ 및 195℃에서 2개의 흡열 전이를 보여준다. TGA 온도기록도는 도 27에 도시되어 있고, 약 100℃ 내지 260℃에서 대략 35% 중량 손실을 보여준다.
화합물 15 HCl 염 물질 A에 대한 완전한 XRPD 피크 목록
실시예 39: 화합물 15 HCl 염 물질 B
먼저 약 2 mg의 화합물 15 HCl 염 형태 I(실시예 37)을 수분측정 저울(moisture balance) 상에 놓고 주위 온도에서 10% RH 증분으로 10% 내지 90% RH 범위의 습도 값에 이를 노출시켜 화합물 15 HCl 염 물질 B를 제조하였다.
다른 실시 형태에서, 약 0.4 mL의 아세톤 중에 약 40 mg의 화합물 15 HCl 염 형태 I(실시예 37)을 현탁시켜 화합물 15 HCl 염 물질 B를 제조하고, 약 하루 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
특성화
화합물 HCl 염 물질 B의 XRPD 패턴이 도 28에 도시되어 있고, 완료 XRPD 목록이 하기 표에 제시되어 있다. 화합물 HCl 염 물질 B의 DSC 온도기록도는 도 29에 도시되어 있으며, 약 178℃에서 하나의 흡열 전이를 보여준다. 화합물 HCl 염 물질 B의 TGA 온도기록도는 도 30에 도시되어 있으며, 각각 약 20℃ 내지 100℃ 그리고 약 100℃ 내지 240℃에서 대략 1.2% 및 28% 중량 손실을 보여준다.
화합물 15 HCl 염 물질 B에 대한 완전한 XRPD 피크 목록
실시예 40: 화합물 15 HCl 염 물질 C
화합물 15 HCl 염 물질 C를 약 0.4 mL의 에탄올 중에서 대략 40 mg의 HCl 염 형태 I(실시예 37)을 현탁시킴으로써 제조하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 약 하루 동안 교반하였다. 이어서 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 약 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켰다.
특성화
화합물 15 HCl 염 물질 C의 XRPD 패턴이 도 31에 도시되어 있고, 완료 XRPD 목록이 하기 표에 제시되어 있다. DSC 온도기록도는 도 32에 도시되어 있으며, 약 186℃에서 하나의 흡열 전이를 나타낸다. TGA 온도기록도는 도 33에 도시되어 있고, 약 100℃ 내지 250℃에서 대략 30% 중량 손실을 보여준다.
화합물 15 HCl 염 물질 C에 대한 완전한 XRPD 피크 목록
실시예 41: 화합물 15의 대안적인 합성
반응기에 (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(1.00 당량, 스케일링 인자(scaling factor)), 4-다이메틸아미노피리딘(0.03 당량), 2-메틸테트라하이드로푸란(10.0 부피) 및 물(0.1 부피)을 투입하였다. 내부 온도를 약 0℃로 조정하였다. 내부 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하면서 아이소부티르산 무수물(1.2 당량)을 천천히 투입하였다. 반응이 완료되었다고 간주될 때까지 혼합물을 약 2℃에서 교반하였다. 이어서 메탄올(3 당량)을 투입하고, 내부 온도를 약 20℃로 조정하였다. 혼합물을 약 20℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 15% 수성 중탄산칼륨(5.0 부피)을 투입하고, 혼합물을 약 45분 동안 교반하였다. 수성 층을 제거하고, 15% 수성 중탄산칼륨(5.0 부피)을 투입하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하고, 수성 층을 제거하였다. 물(5.0 당량)을 투입하고, 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 수성 층을 이어서 제거하였다. 유기 층을 약 50℃로 가열하고, 최소 부피로 농축시키고, 아세토니트릴과 함께 공동-증류시켜, 2-메틸테트라하이드로푸란을 제거하였다. 충분한 아세토니트릴을 반응 용기에 투입하여 전체 부피를 약 7 부피로 희석하고, 아세토니트릴 중의 용액으로서 중간체 아세토나이드를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.93 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.41 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.85 (dd, J = 6.8, 4.3 ㎐, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 12.0, 4.4 ㎐, 1H), 4.21 (dd, J = 12.0, 5.6 ㎐, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 6H).
13C NMR (101 ㎒, 클로로포름-d) δ 176.70, 155.33, 147.36, 123.39, 117.22, 116.75, 115.65, 112.53, 99.98, 83.86, 82.98, 82.06, 81.40, 63.09, 33.82, 26.44, 25.56, 18.90.
진한 염산(3.0 당량)을 중간체 아세토나이드를 함유하는 용액에 투입하였다. 반응이 완료되었다고 간주될 때까지 혼합물을 약 20℃에서 교반하고, 이어서 약 -5℃로 냉각시켜, 여과된 슬러리를 생성하였다. 아세토니트릴(1.5 부피)로 케이크를 세척하고, 이어서 건조시켜, HCl 염으로서 화합물 15를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.10 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 13.0, 5.8 ㎐, 1H), 3.92 (dd, J = 6.3, 4.8 ㎐, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 1.04 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
13C NMR (101 ㎒, DMSO) δ 175.9, 149.3, 137.4, 128.9, 116.4, 114.3, 112.2, 109.2, 81.8, 78.2, 75.0, 70.2, 62.9, 33.2, 18.8, 18.7 ppm.
화합물 15의 HCl 염의 유리 염기화
2-메틸테트라하이드로푸란(7.0 부피) 중에 화합물 15 HCl 염(1.00 당량, 스케일링 인자)을 함유하는 반응기에 15 wt% 수성 중탄산칼륨(7.0 부피)을 나누어(portion-wise) 투입하였다. 반응이 완료되었다고 간주될 때까지 혼합물을 약 20℃에서 교반하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 물(5.0 부피)로 세척하고, 이어서 약 50℃로 가열하여, 최소 부피로 농축시켰다. 아세토니트릴(7.0 부피)을 투입하였다. 반응기를 아세토니트릴(1.0 부피)로 헹구었다. 합한 여과액을 약 3 부피로 농축시키고, 이어서 다이클로로메탄(4.0 부피)으로 희석시켰다. 내용물을 약 20℃로 조정하고, 화합물 15, 형태 III(0.25 wt%)로 시딩하고, 이어서 약 -5℃로 조정하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(1.0 부피) 및 다이클로로메탄(1.0 부피)의 차가운 용액으로 세척하고, 이어서 건조시켜, 화합물 15, 형태 III를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H), 7.92 (br s, 2H), 6.93 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.34 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.39 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.39 - 4.13 (m, 3H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 1.04 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
13C NMR (101 ㎒, DMSO) δ 175.9, 155.6, 147.9, 123.5, 116.9, 116.6, 110.2, 100.8, 81.3, 79.0, 74.0, 70.2, 62.9, 33.2, 18.7, 18.6.
실시예 42: RSV 항바이러스 검정(Hep2)
화합물 공급원 및 최종 (검정) 플레이트 제조
HTBS 표준화된 레이아웃에 따라 384 웰 화합물 희석 플레이트(Greiner LDV)에서 10배의 연속 희석된 농도(1:3)로 플레이트 당 8개의 화합물을 4개의 복제물 그룹으로 제조하였다. 대안적으로, 8개의 희석 지점을 갖는 단일 반복 희석액을 함유하는 40개의 화합물 형식을 사용할 수 있다. 최고 농도는 보통 DMSO 중에서 10 mM 또는 20 mM이었으며, 본 검정 형식에서는 각각 50 uM 또는 100 uM가 되었다. 일부 대조군은 더 낮은 시작 농도가 필요했다(즉, 각각 10 uM, 10 uM 및 1 uM의 최종 검정 농도의 Pleconaril, BTA-798 및 Rupintrivir). 컬럼 2는 음성 대조군으로, 컬럼 23은 각각의 검정 플레이트에 대한 양성 대조군 표준으로 설계되었다. EC50 평가를 위하여, 양성 대조군을 컬럼 23에 그리고 DMSO는 단독으로 1, 2 및 24에 배치하였다. 컬럼 2는 일반적으로 검정 모두에 대한 음성 대조군의 역할을 한다. 이들 제조된 플레이트를 밀봉하고, 사용 전까지 -20에서 보관하였다.
EC
50
-Hep2/B1-384
Hep2 세포(글루타민, 10% FBS 및 Pen/Strep이 보충된 MEM 중에 5.0 x 104개의 세포/ml)를 샘플 플레이트 수의 적어도 40 mL 초과(플레이트 당 8 mL의 세포 혼합물(mix))로 배치에서 채취된 스톡으로부터 상기와 같이 제조하고, 1:1000(바이러스:세포 수) 또는 1:1500(바이러스 체적: 세포 체적)의 MOI를 달성하도록 판매사 공급된 (ABI) RSV 균주 A2로 감염시켰다. 바이러스 첨가 직후, RSV 감염된 Hep2 세포 현탁액을 각각의 384 웰 화합물 플레이트에 uFlow 디스펜서를 사용하여 20 uL/웰로 또는 1000개의 감염된 세포/웰로 첨가하였다. 플레이트에 분배하기 전에 적어도 5 mL의 믹스를 프라이밍하는 것이 유용하였다. 또한 감염성 믹스를 일정한 세포 밀도로 유지하기 위해 간헐적으로 선회(swirl)시켰다. 이어서, 플레이트를 4일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후에, 16 μL의 Cell-Titer Glo Viability 시약(Promega)을 uFlow를 통해 각각의 웰에 첨가하였다. 37℃에서 15분 내지 20분 간 인큐베이션한 후, 384-웰 플레이트에 대해 0.1초의 노출 시간을 갖는 발광 프로그램으로 EnVision(Perkin-Elmer)을 사용하여 플레이트를 판독하였다. 이어서, RSV 세포 감염성 및 8-샘플 EC50-Hep2-384 또는 40-샘플 EC50-Hep2-Envision 프로토콜 하에 Bioinformatics 포털에 데이터를 업로드하고 분석하였다. 곡선을 피팅(fitting)시키고, EC50 값을 기록하였다. 예시적인 화합물의 결과를 표 1에 요약하였다.
CC
50
-Hep2/B1-384
1. Hep2 세포(5 x 104개의 세포/ml)를 각각의 사전 스폿팅된 시험 플레이트에 20 ul/웰로 첨가하여, 총 1000개의 세포/웰을 얻었다. 이어서 플레이트를 4일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, Cell-Titer Glo Viability 시약(Promega)를 37도로 사전 가온시키고, 16 ul를 uFlow를 통해 각각의 웰에 첨가하였다. 37도에서 10분 내지 20분의 인큐베이션 후에, 플레이트를 상기의 발광 판독 절차를 사용하는 EnVision을 사용하여 판독하였다. 이어서 8-플레이트 CC50-Hep2 또는 8-플레이트 CC50-Hep2 Envision 프로토콜을 사용하는 세포독성 검정 하에 Bioinformatics 포털 상에 데이터를 업로드하고 분석하였다.
실시예 43: SARS-CoV-2 항바이러스 검정
2% FBS가 보충된 50 μl의 페놀 레드-무함유 DMEM 배지 중 1.2 ×104개의 A549-hACE2 세포를 백색 불투명 96-웰 플레이트(Corning, Cat# 3916)의 각각의 웰에 시딩하였다. 다음 날, 화합물의 2배 연속 희석액을 DMSO 중에서 제조하였다. 화합물을 2% FBS 배양 배지 중에서 100배로 추가로 희석시켰다. 세포 배양액을 제거하고, 50 μl의 희석된 화합물 용액 및 50 μl의 SARS-CoV2-Nano 바이러스(MOI 0.025)와 함께 인큐베이션하였다. 감염 후 48시간째에, 50 μl의 Nano 루시퍼라제 기질(Promega, Cat# N1150)을 각각의 웰에 첨가하였다. Synergy™ Neo2 Multi-Mode 마이크로플레이트 판독기(BioTek)를 사용하여 루시퍼라제 신호를 측정하였다. 화합물 처리 그룹의 루시퍼라제 신호를 DMSO 처리 그룹의 루시퍼라제 신호에 대해 정규화함으로써 상대적 루시퍼라제 신호(백분율로 표현됨)를 계산하였다. 화합물 농도의 log10 값(X 축)에 대한 상대적 루시퍼라제 신호(Y 축)를 소프트웨어 GraphPad Prism 8에서 플롯팅하였다. EC50(루시퍼라제 신호의 50% 감소를 위한 화합물 농도)을 비선형 회귀 모델(4개의 파라미터)을 사용하여 계산하였다. 예시적인 화합물의 값(μM)이 하기 표 1에 나타나 있다.
대안적으로, A549-hACE2 세포(2% FBS를 함유한 배지 중 웰 당 12,000개의 세포)를 50 μL의 부피로 백색의 투명 바닥 96-웰 플레이트(Corning) 내로 플레이팅하였다. 다음 날, DMSO 부피가 화합물 최고 농도(최종 DMSO 농도 <0.1%)로 정규화된 Tecan D300e 디지털 액체 디스펜서를 사용하여 화합물을 3배 연속 희석액으로서 배양액에 직접 첨가하였다. 희석된 화합물 용액에, 나노 루시퍼라제 리포터 단백질을 발현하는 50 μL의 SARS-CoV-2-Nluc 바이러스(MOI 0.025 pfu/세포)를 첨가하였다. 감염 후 48시간째에, 75 μL의 Nano 루시퍼라제 기질 용액(Promega)을 각각의 웰에 첨가하였다. Envision 마이크로플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 루시퍼라제 신호를 측정하였다. 화합물 처리 그룹의 루시퍼라제 신호를 DMSO 처리 그룹의 루시퍼라제 신호(100%로서 설정됨)로 정규화함으로써 상대적 루시퍼라제 신호를 계산하였다. EC50 값(표 1)을 비선형 4개의 파라미터 가변 기울기 회귀 모델을 사용하여 계산하였다.
실시예 44: A549- hACE2 CC50 검정
하기 방식으로 A549-hACE2 세포에서 화합물의 세포독성을 결정하였다. 40 μL 부피의 배양 배지 중에 5000개의 A549-hACE2 세포/웰을 시딩하기 전에, 화합물(200 nL)을 384-웰 Grenier 플레이트 상에 스폿팅하였다. 플레이트를 5% CO2와 함께 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 2일차에, 40 μL의 CellTiter-Glo(Promega)를 첨가하고, 5회 혼합하였다. Envision(PerkinElmer) 상에서 발광에 대해 플레이트를 판독하고, CC50(세포 생존력의 척도로서 발광 신호의 50%를 감소시키기 위한 화합물 농도)을 비선형 회귀 모델(4개의 파라미터)을 사용하여 계산하고, 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 45: RSV 항바이러스 검정(NHBE)
정상 인간 기관지 상피(NHBE) 세포를 Lonza(미국 메릴랜드주 워커스빌 소재, Cat # CC-2540)로부터 구매하고, BulletKit의 모든 제공된 보충물과 함께 기관지 상피 세포 성장 배지(BEGM)(Lonza, 미국 메릴랜드주 워커스빌 소재, Cat # CC-3170) 중에서 배양하였다. 세포를 일주일에 2회 내지 3회 계대하여 컨플루언스 상태 이하(sub-confluent)의 밀도로 유지하고, 계대 2회 내지 4회에서 실험에 사용하였다.
P와 M 유전자 사이에 반딧불이 루시퍼라제 리포터(RSV-Fluc, 6.3 x 106의 TCID50/mL)를 함유하는 재조합 호흡기 세포융합 바이러스 균주 A2를 Viratree(미국 노스캐롤라이나주 더럼 소재, Cat# R145)로부터 구매하였다.
NHBE 세포(5 x 103/웰)를 배양 배지를 포함하는 100 μL 백색 벽/투명 바닥 96-웰 플레이트(Corning)에 시딩하고, 24시간 동안 37oC에서 5% CO2와 함께 인큐베이션하였다. 다음 날, 모든 웰에서 DMSO의 최고 농도(>0.1% 최종 부피)로 정규화된 HP D300e 디지털 디스펜서(HP D300e digital dispenser)를 사용하여 DMSO에서 제조된 화합물의 3배 연속 희석액(5 μM로 시작하여 0.002 μM에서 종료)을 웰에 첨가하였다. 이어서 200 μl 배지/웰의 최종 부피의 경우 0.1의 MOI로, BEGM 배지로 희석된 RSV-Fluc으로 세포를 감염시켰다. RSV-Fluc에 대한 화합물 효능을 결정하기 위한 대조군으로서 감염되지 않고 처리되지 않은 웰을 포함하였다. 화합물 및 바이러스를 3일 동안 37oC에서 5% CO2와 함께 인큐베이션한 후, 100 μL의 배양 상청액을 각각의 웰에서 제거하고, 100 μL의 ONE-Glo 루시퍼라제 시약(Promega, 미국 위스콘신 주 매디슨 소재, Cat# E6110)으로 교체하였다. 플레이트를 10분 동안 25oC에서 흔들어 부드럽게 혼합하고, Envision 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 발광 신호를 측정하였다. 값은 감염되지 않은 DMSO 및 감염된 DMSO 대조군(각각 0% 및 100% 감염)에 대하여 정규화하였다. 비선형 회귀 분석을 적용하여, Microsoft®; Excel® 용 추가 프로그램(add-in) XLfit4을 사용하여 발광 신호가 50% 감소(EC50)하는 화합물 농도를 결정하였다. 모든 실험은 각각 2번의 기술적인 반복을 하는 2중 반복(in duplicate)으로 수행하였다. 이들 실험으로부터의 데이터는 하기 표 2에 제시되어 있다.
[표 1]
[표 2]
실시예 46: 원숭이 약동학 검정
참조 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 15를 수컷 사이노몰거스 원숭이(n=3/그룹)에게 위관영양법(gavage)으로 경구 투여하였다; (화합물 A, 5% 에탄올, 30% 프로필렌 글리콜, 45% 폴리에틸렌 글리콜 400 및 20% 물 + 1 당량 HCl 중 5 mg/㎏으로; 화합물 1, 10% 에탄올, 40% Kolliphor HS-15, 40% Labrasol, 10% 프로필렌 글리콜 중 20 mg/㎏으로; 화합물 1, 2.5% DMSO, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜 및 75% 물 중(pH 2.1) 20 mg/㎏으로(반복 연구); 화합물 15, 2.5% DMSO, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜 및 75% 물 중(pH 2.9) 11.7 mg/㎏으로). 혈액 샘플을 디클로르보스와 K2EDTA를 함유한 사전 냉각된 수집 튜브(collection tube)에 수집하고(혈액이 첨가된 최종 농도 2 mM), 투여 전부터 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐 6개의 시점에서 혈장으로 처리하였다. 혈장 샘플을 12.5배 부피의 메탄올로 단백질을 침전시키고, 와류(vortex)시키고, 원심분리하였다. 상청액을 옮기고, 질소 하에 증발 건조시키고, 수중 5% 아세토니트릴로 재구성하였다. Phenomenex Synergi Polar-RP 컬럼(수중 0.1% 포름산을 갖는 10 mM 포름산암모늄의 이동상 A 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산의 이동상 B, 5 내지 95% 이동상 B의 단계식 선형 구배)에서 분리하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장에서의 참조 화합물 A 및 화합물 1 또는 화합물 15의 농도를 측정하였다. 화합물 A, 화합물 1 또는 화합물 15의 경구 투여 후 참조 화합물 A에 대한 데이터를 하기에 표로 작성하였다.
참조 화합물 A
실시예 47: 개 약동학 검정
참조 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 15를 수컷 비글 개(n=3/그룹)에게 위관영양법으로 경구 투여하였다 (화합물 A, 5% 에탄올, 30% 프로필렌 글리콜, 45% 폴리에틸렌 글리콜 400 및 20% 물 + 1 당량 HCl 중 5 mg/㎏으로; 화합물 1, 2.5% DMSO, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜 및 75% 물 중(pH 2) 20 mg/㎏으로; 화합물 15, 0.5% DMSO, 2% Kolliphor HS-15, 2% Labrasol, 0.5% 프로필렌 글리콜 및 95% 물 중(pH 2.5) 14.4 mg/㎏으로). 혈액 샘플을 디클로르보스와 K2EDTA를 함유한 사전 냉각된 수집 튜브에 수집하고(혈액이 첨가된 최종 농도 2 mM), 투여 전부터 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐 6개의 시점에서 혈장으로 처리하였다. 혈장 샘플을 12.5배 부피의 메탄올로 단백질을 침전시키고, 와류시키고, 원심분리하였다. 상청액을 옮기고, 질소 하에 증발 건조시키고, 수중 5% 아세토니트릴로 재구성하였다. Phenomenex Synergi Polar-RP 컬럼(수중 0.1% 포름산을 갖는 10 mM 포름산암모늄의 이동상 A 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산의 이동상 B, 5 내지 95% 이동상 B의 단계식 선형 구배)에서 분리하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장에서의 참조 화합물 A 및 화합물 1 또는 화합물 15의 농도를 측정하였다. 화합물 A, 화합물 1 또는 화합물 15의 경구 투여 후 참조 화합물 A에 대한 데이터를 하기에 표로 작성하였다.
실시예 48: 랫트 약동학 검정
참조 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 15를 수컷 Sprague-Dawley 랫트(n=3/그룹)에게 위관영양법으로 경구 투여하였다 (화합물 A (연구 1), 5% 에탄올, 55% 폴리에틸렌 글리콜 400 및 40% 물 + 1 당량 HCl 중(pH 3.4) 10 mg/㎏으로; (연구 2), 5% 에탄올, 30% 프로필렌 글리콜, 45% 폴리에틸렌 글리콜 400 및 20% 물 + 1 당량 HCl 중 5 mg/㎏으로; (연구 3), 2.5% 다이메틸 설폭사이드, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜 및 75% 물 중(pH 2.0) 5 mg/㎏으로; 화합물 1, 2.5% 다이메틸 설폭사이드, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜 및 75% 물 중(pH 7) 8 mg/㎏으로; 화합물 15, 2.5% 다이메틸 설폭사이드, 10% Kolliphor HS-15; 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜 및 75% 물 중(pH 2.5) 6 mg/㎏으로). 혈액 샘플을 K2EDTA를 함유한 사전 냉각된 수집 튜브 내로 수집하고, 투여 전부터 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐 6개의 시점에서 혈장으로 처리하였다. 혈장 샘플을 12.5배 부피의 메탄올로 단백질을 침전시키고, 와류시키고, 원심분리하였다. 상청액을 옮기고, 질소 하에 증발 건조시키고, 수중 5% 아세토니트릴로 재구성하였다. Phenomenex Synergi Polar-RP 컬럼(수중 0.1% 포름산을 갖는 10 mM 포름산암모늄의 이동상 A 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산의 이동상 B, 5 내지 95% 이동상 B의 단계식 선형 구배)에서 분리하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장에서의 참조 화합물 A 및 화합물 1 또는 화합물 15의 농도를 측정하였다. 화합물 A, 화합물 1 또는 화합물 15의 경구 투여 후 참조 화합물 A에 대한 데이터를 하기에 표로 작성하였다.
β-d-N4-하이드록시시티딘(NHC)을 3.9% 시트르산 및 96.1% 물(pH 2.8) 중 10 mg/㎏으로 수컷 Sprague-Dawley 랫트(n=3)에게 위관영양법으로 경구 투여하였으며; 몰누피라비르를 2.5% kolliphor RH 40, 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 및 87.5% 물(pH 5.3) 중 12.7 mg/㎏으로 경구 투여하였다. 혈액 샘플을 K2EDTA를 함유한 사전 냉각된 수집 튜브 내로 수집하고, 투여 전부터 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐 6개의 시점에서 혈장으로 처리하였다. 혈장 샘플을 5배 부피의 4:1의 아세토니트릴:물 혼합물로 단백질 침전시키고, 와류시키고, 원심분리하였다. 상청액을 옮기고, 여과시키고, 질소 하에 증발 건조시키고, 수중 5% 아세토니트릴로 재구성하였다. Phenomenex Synergi Polar-RP 컬럼(수중 0.1% 포름산을 갖는 10 mM 포름산암모늄의 이동상 A 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산의 이동상 B, 5 내지 95% 이동상 B의 단계식 선형 구배)에서 분리하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장에서의 NHC 및 몰누피라비르의 농도를 측정하였다. NHC 또는 몰누피라비르의 경구 투여 후 NHC에 대한 데이터를 하기에 표로 작성하였다.
실시예 49: 페렛 약동학 검정
참조 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 15를 암컷 페렛에게 위관영양법으로 경구 투여하였다(화합물 A의 경우 n=2; 및 화합물 1 및 화합물 15의 경우 n=3/그룹); (화합물 A, 5% 에탄올, 30% 프로필렌 글리콜, 45% 폴리에틸렌 글리콜 400 및 20% 물 중(pH 2) 20 mg/㎏으로; 화합물 1, 2.5% DMSO, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜 및 75% 물 중(pH 2) 30 mg/㎏으로; 화합물 15, 2.5% DMSO, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜 및 75% 물 중(pH 2.9) 30 mg/㎏으로). 혈액 샘플을 디클로르보스와 K2EDTA를 함유한 사전 냉각된 수집 튜브에 수집하고(혈액이 첨가된 최종 농도 2 mM), 투여 전부터 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐 6개의 시점에서 혈장으로 처리하였다. 혈장 샘플을 12.5배 부피의 메탄올로 단백질을 침전시키고, 와류시키고, 원심분리하였다. 상청액을 옮기고, 질소 하에 증발 건조시키고, 수중 5% 아세토니트릴로 재구성하였다. Phenomenex Synergi Polar-RP 컬럼(수중 0.1% 포름산을 갖는 10 mM 포름산암모늄의 이동상 A 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산의 이동상 B, 5 내지 95% 이동상 B의 단계식 선형 구배)에서 분리하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장에서의 참조 화합물 A 및 화합물 1 또는 화합물 15의 농도를 측정하였다. 화합물 A, 화합물 1 또는 화합물 15의 경구 투여 후 참조 화합물 A에 대한 데이터를 하기에 표로 작성하였다.
실시예 50: 마우스 약동학 검정
참조 화합물 A, 화합물 1 및 화합물 15를 수컷 Balb/c 마우스(시점 당 n=4)에게 위관영양법으로 경구 투여하였다 (화합물 A, 2.5% 다이메틸 설폭사이드, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜, 75% 물 중(pH 2.17) 24 mg/㎏으로; 화합물 1, 2.5% 다이메틸 설폭사이드, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labraso, 2.5% 프로필렌 글리콜, 75% 물 중(pH 7.5) 20 mg/㎏으로; 화합물 15, 2.5% 다이메틸 설폭사이드, 10% Kolliphor HS-15, 10% Labrasol, 2.5% 프로필렌 글리콜, 75% 물 중(pH 2.8) 30 mg/㎏으로). 혈액 샘플을 K2EDTA를 함유한 사전 냉각된 수집 튜브 내로 수집하고, 투여 전부터 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐 5개의 시점에서 혈장으로 처리하였다. 혈장 샘플을 12.5배 부피의 메탄올로 단백질을 침전시키고, 와류시키고, 원심분리하였다. 상청액을 옮기고, 질소 하에 증발 건조시키고, 수중 5% 아세토니트릴로 재구성하였다. Phenomenex Synergi Polar-RP 컬럼(수중 0.1% 포름산을 갖는 10 mM 포름산암모늄의 이동상 A 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산의 이동상 B, 5 내지 95% 이동상 B의 단계식 선형 구배)에서 분리하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장에서의 참조 화합물 A 및 화합물 1 또는 화합물 15의 농도를 측정하였다. 화합물 A, 화합물 1 또는 화합물 15의 경구 투여 후 참조 화합물 A에 대한 데이터를 하기에 표로 작성하였다.
실시예 51: 화합물 1에 대한 페렛 효능 연구
물질 및 방법
세포 및 바이러스
아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 VeroE6(ATCC®, cat# CRL-1586™), 인간 폐 선암종 상피 세포 Calu-3(ATCC® HTB-55™), 인간 상피/HeLa 오염(contaminant) HEp-2 세포(ATCC®, cat# CCL-23™), 어린 햄스터 신장 세포 BHK-21(ATCC®, cat# CCL-10™)을 7.5%(Calu-3의 경우 10%)의 열-불활성화된 소태아혈청(FBS)(Corning, cat# 35-010-CV, lot# 14020001)이 보충된 둘베코수정이글배지(DMEM)(Corning, cat# 10-013-CV, lot# 05721000)에서, 37℃ 및 5% CO2 하에 습식기(humidified chamber)에서 배양하였다. 인간 상피 결장 선암종 HCT-8 세포(ATCC® cat# CCL-244™ lot# 70036111)를 37℃ 및 5% CO2 하에 2 mM L-글루타민(Gibco, cat# 23030-081) 및 10% 열-불활성화된 FBS가 보충된 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지(Quality biological, cat# 112-024-101, lot# 723411)에서 배양하였다.
인간 안지오텐신-전환효소 2(hACE2)를 안정하게 발현하는 A549-hACE2 세포를 10 ㎍/mL Blasticidin S가 보충된 배양 배지에서 성장시켰다. 다수의 도너 유래의 일차 인간 기도 상피(HAE) 세포를 37℃ 및 5% CO2 하에서 공급자의 지침(Lonza, 보충물 cat# CC-4175 lot# 0000848033과 함께 cat# CC-3171 lot# 0000889952)에 따라 기관지 상피 세포 배양 배지(BEGM) BulletKit에서 배양하였다. 인간 기관지 기관 상피 세포(HBTEC)는 하기 도너로부터 유래되었다: 29세의 백인 여성 유래 "F2"(Lifeline, cat# FC-0035, lot# 5101); 42세 백인 여성 유래 "F3"(Lonza, cat# CC-2540S, lot# 0000519670); 40세 백인 남성 유래 "M2"(Lonza, cat# CC-2540S, lot# 0000667744); 및 48세 백인 남성 유래 "M6"(Lonza, cat# CC-2540S, lot# 0000544414). 질환(천식)이 있는 인간 기관지 상피(DHBE) 세포 "DF2"는 55세 백인 여성으로부터 유래되었다(Lonza, cat# 00194911S, lot# 0000534647). 일차 HAE를 3회 이하의 계대에서 세포독성 검정에 사용하였다. 세포주를 마이코플라스마 및 박테리아 오염에 대하여 통상적으로 점검하였다. 승인된 생물안전 등급 3 프로토콜에 따라 2% FBS가 보충된 Calu-3 세포를 사용하여 SARS-CoV-2 균주를 번식시켰다. 바이러스 스톡을 -80℃에서 보관하였다. 스톡 바이러스 역가는 플라크 검정으로 결정하였다.
플라크 검정
Vero E6 세포를 3×105개의 세포/웰로 12웰 플레이트에 시딩하였다. 다음 날, 샘플을 2% FBS가 보충된 Antibiotic-Antimycotic(Gibco) 함유 DMEM에서 연속적으로 희석하였다. 이어서 희석액을 세포에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로 세포를 Antibiotic-Antimycotic(Gibco)을 함유한 DMEM에서 1.2% Avicel 581-NF(FMC BioPolymer)로 오버레이(overlay)하고, 5% CO2, 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 3일 후에, 오버레이를 제거하고, 세포를 인산염 완충 식염수(PBS)로 1회 세척하고, 15분 동안 중성 완충 포르말린(10%)으로 고정하였다. 이어서 1% 크리스탈 바이올렛을 사용하여 플라크를 시각화하였다.
세포독성 검정
7,500개의 세포를 96-웰 플레이트(Corning, cat# 3598)의 각각의 웰에 시딩하였다. 100 μM 최대 농도로부터 3배 연속 희석한 화합물과 함께 세포를 인큐베이션하였다. 각각의 플레이트는 정규화를 위해 양성(100 μM 사이클로헥사미드(Millipore Sigma, cat# C7698-5G)) 및 음성(비히클(0.2% 다이메틸 설폭사이드(DMSO))) 대조군 4개의 웰을 포함하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 습식기에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. PrestoBlue™ Cell Viability Reagent(ThermoFisher Scientific, cat# A13262)를 각각의 웰에 첨가하였고(10 μl/웰), 형광을 1시간 인큐베이션 후 Synergy H1 다중모드 마이크로플레이트 판독기(multimode microplate reader)(BioTek)(여기 560 nm, 방출 590 nm)로 기록하였다. 미가공(raw) 데이터를 하기 식으로 정규화하였다: % 세포 생존력 = 100×(신호 샘플 - 신호 양성 대조군) / (신호 음성 대조군 - 신호 양성 대조군). 비선형 회귀 후 50% 세포 독성 농도(CC50) 및 95% 신뢰 구간을 MacOS 용 Prism 9.1.0(GraphPad)에서 억제제 대 정규화된 반응 방정식을 사용하여 결정하였다.
바이러스 수율 감소
감염 16시간 전에 12-웰 플레이트 내에 웰 당 2×105개의 VeroE6 세포를 시딩하였다. 이어서, 빈번하게 흔들어 주면서 1시간 동안 37℃에서 0.1 pfu/세포의 감염 다중도(MOI)의 표시된 바이러스로 컨플루언스 단층을 감염시켰다. 접종물을 제거하고, 2% FBS를 함유한 1 mL의 DMEM 및 지시한 농도의 화합물로 교체하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 채취하고, 분취하고, 플라크 검정으로 분석하기 전에 -80℃에서 보관하였다.
페렛 효능 연구
암컷 페렛(6개월령 내지 10개월령, 무스텔라 푸토리우스 푸로(Mustela putorius furo))을 Triple F Farms로부터 구매하였다. 도착 후 7일 동안 페렛은 휴식을 취하게 하였다. 이어서 페렛을 ABSL-3 시설의 통기된 음압 케이지에 각각 따로 또는 2마리씩 그룹으로 수용(house)하였다. 이전 연구에 기초하여6, 페렛을 무작위로 그룹(n=4)에 할당하고, SARS-CoV-2 감염에 대한 경구 투여된 화합물의 효능을 시험하기 위한 생체 내 모델로서 사용하였다. 조사관의 눈가림은 수행하지 않았다. 페렛을 덱스메데토미딘/케타민을 사용하여 마취시키고, 1 mL(비강 당 0.5 mL) 중의 1×105 pfu 2019-nCoV/USA-WA1/2020으로 비강내로 감염시켰다. 체중 및 체온을 1일 1회 측정하였다. 1 mL의 멸균 PBS(Antibiotic-Antimycotic(Gibco) 함유)를 사용하여 1일 2회 비강 세척을 수행하였다. 플라크 검정으로 바이러스 적정을 수행할 수 있을 때까지 비강 세척 샘플을 -80℃에서 보관하였다. 비히클(2.5% 다이메틸 설폭사이드; 10% Kolliphor HS-15; 10% Labrasol; 2.5% 프로필렌 글리콜; 75% 물) 또는 화합물로의 처리(1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.))는 감염 후 0시간 또는 12시간 째에 개시하였고, 감염 후 4일차까지 지속하였다. 감염 후 4일차에, 페렛을 안락사시키고, 조직 및 장기를 채취하고, 처리될 때까지 -80°에서 보관하였다.
페렛의 접촉 전염
8마리의 페렛을 마취시키고, 1×105 pfu의 hCoV-19/Japan/TY7-503/2021로 비강내로 접종시켰다. 감염 12시간 후, 페렛을 2개의 그룹(n=4; 케이지 당 2마리 페렛)으로 나누고, 1일 2회(b.i.d.) 경구 위관영양법을 통해 비히클 또는 화합물 1(10 mg ㎏-1)로 처리하였다. 감염 54시간 후에, 감염되지 않고 처리되지 않은 접촉 페렛(화합물 1의 경우 2회의 접촉; 비히클의 경우 3회의 접촉)을 소스(source) 페렛과 공동 수용하였다. 감염 후 96시간 째까지 공동 수용을 유지하고, 소스 페렛을 안락사시켰다. 접촉 페렛을 각각 따로 수용하고, 소스 페렛과 분리 후 추가 4일 동안 모니터링하고, 뒤이어 안락사시켰다. 모든 소스 페렛에 대하여 12시간마다 그리고 모든 접촉 페렛에 대하여 24시간마다 비강 세척을 수행하였다. 모든 페렛에 대하여, 비갑개 및 폐 조직을 채취하여 바이러스 역가 및 바이러스 RNA 검출을 결정하였다.
조직 추출물에서 SARS-CoV-2 적정
선택된 조직을 칭량하고 멸균 PBS 중에서 기계적으로 균질화하였다. 4℃에서 5분 동안 원심분리(2,000×g)하여 균질액을 정화하였다. 이어서 정화된 균질액을 연속 희석시키고, 플라크 검정에 사용하여, 바이러스 역가를 결정하였다.
SARS-CoV-2 RNA 카피 수의 정량
선택된 조직에서 바이러스 RNA를 조사하기 위해, 샘플을 채취하고, -80℃에서 RNAlater에 보관하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 RNeasy mini kit(Qiagen)를 사용하여 조직으로부터 전체 RNA를 단리하였다. 비강 세척 샘플의 경우, 제조사의 프로토콜에 따라 ZR 바이러스 RNA 키트(ZR viral RNA kit)(Zymo Research)를 사용하여 전체 RNA를 추출하였다. 이전에 기재된 바와 같이6 nCoV_IP2 프라이머-프로브 세트(nCoV_IP2 primer-probe set)(호흡기 바이러스 국립 표준 센터(National Reference Center for Respiratory Viruses), Pasteur Institute)를 사용하여 SARS-CoV-2 RNA를 검출하였다. StepOnePlus 실시간 PCR 시스템을 사용한 Applied Biosystems 7500을 사용하여 RT-qPCR 반응을 수행하였다. nCoV_IP2 프라이머-프로브 세트를 TaqMan 신속 바이러스 1-단계 마스터 믹스(TaqMan fast virus 1-step master mix)(Thermo Fisher Scientific)와 조합하여 사용하여 바이러스 RNA를 검출하였다. 이전에 기재된 바와 같이(문헌[Nat Microbiol 6, 11-18, doi:10.1038/s41564-020-00835-2 (2021)]), PCR 단편(12669-14146 nt의 SARS-CoV-2 게놈)의 연속 희석액으로부터 생성된 표준 곡선을 사용하여 SARS-CoV-2 RNA 카피 수를 계산하였다. 조직 샘플 내의 RNA 카피의 경우, RNA 카피를 사용된 조직의 중량으로 정규화하였다.
차세대 염기서열 분석
바이러스 스톡의 신뢰성을 증명하기 위해, 기재된 바와 같이 메타게놈 염기서열 분석을 수행하였다37,38. 바이러스 RNA를 Turbo DNase I(Thermo Fisher)로 처리하였다. SuperScript III 역전사 효소를 사용한 랜덤 헥사머(random hexamer)로부터 cDNA를 생성하고, Sequenase 2.0를 사용하여 제2 가닥을 생성하고, SciClone IQ(Perkin Elmer)에서 0.8×Ampure XP 비드 정제를 사용하여 세정하였다. 18 사이클의 PCR 증폭으로 ds-cDNA에서 Nextera Xt의 2/5 부피를 사용하여 염기서열 분석 라이브러리를 생성하였다. 라이브러리를 0.8×Ampure XP 비즈를 사용하여 세정하고, 등몰량으로 풀링(pool)한 후 Illumina NovaSeq(1×100bp run)에서 염기서열 분석하였다. cutadapt(-q 20)(Martin)를 사용하여 미가공 fastq 판독물을 트리밍(trim)하였다. 잠재적인 저항성 대립유전자(resistance allele)를 조사하기 위해, 개정된 바이러스 대립유전자의 종단 분석(Longitudinal Analysis of Viral Alleles; (LAVA - https://github.com/michellejlin/lava)39 파이프라인을 사용하여 Nc_045512.2에 대한 참조-기반 맵핑을 수행하였다. LAVA는 bwa40를 사용하여 초기 계대 바이러스로부터 후보 참조 염기서열(reference genome)을 작제하고, Picard로 PCR 복제물을 제거하고, VarScan41,42로 변이를 검출(call)하고, Annovar를 사용하여 이러한 변경을 아미노산 변경으로 전환하였다(문헌[Nucleic Acids Res. 38, e164, doi:10.1093/nar/gkq603 (2010)]). 게놈 서열 보관 ID는 하기와 같다: 입력 균주 WA1/2020, aa; 페렛으로부터 회수된 WA1/2020, bb-cc; 입력 균주 BZ/2021, dd; 소스 페렛으로부터 회수된 BZ/2021, ee-ff; 비히클 처리된 소스 페렛의 접촉으로부터 회수된 BZ/2021, gg-hh.
윤리 선언
모든 생체내 효능 연구는 미국연방규정 동물복지법 코드(Animal Welfare Act Code of Federal Regulations) 및 미국국립보건원의 실험 동물의 관리 및 사용 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health)을 준수하여 조지아 주립대학교에서 수행되었다. SARS-CoV-2 감염된 페렛과 관련된 모든 연구는 규약 A20031 하에 조지아주 실험동물 윤리위원회(Georgia State Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다. 감염성 SARS-CoV-2를 사용한 실험은 조지아 주립대학교의 BSL-3/ABSL-3 시설에서 수행되었고, 규약 B20016 하에 조지아주 생물안전위원회(Georgia State Institutional Biosafety Committee)의 승인을 받았다.
통계 및 재현성
데이터 수집과 분석에 Microsoft Excel(버전 16.48), GraphPad Prism(버전 9.1.0) 및 Numbers(버전 10.1) 소프트웨어 패키지를 사용하였다. 2개 초과의 그룹 또는 2개의 독립변수를 비교할 때, 일원분산분석(one-way ANOVA) 또는 이원분산분석을 Dunnett 또는 Tukey 다중 비교 사후검정과 함께 사용하여 통계적 유의성을 평가하였다. 2개의 변수를 비교할 때, 통계적 유의성을 결정하기 위해 양측 t-검정(two-tailed unpaired t-test)을 수행하였다. 개별 연구에 사용된 특정한 통계 검정은 도면 범례에 명시되어 있다. RT-qPCR 데이터를 수집하고, StepOnePlus(버전 2.1; Applied Biosystems) 소프트웨어 패키지를 사용하여 분석하였다. 최종 도면들을 Adobe Illustrator(버전 CS6)로 조합하였다. 소스 데이터 파일은 각각의 데이터 세트에 사용된 개별 통계 분석의 요약을 제공한다. ANOVA에서 그룹 간의 효과 크기는 일원분산분석의 경우 η2 = (SSeffect) / (SStotal)로, 그리고 이원분산분석의 경우 ω2 = (SSeffect - (dfeffect)(MSerror)) / MSerror + SStotal로 계산한다(SSeffect, 효과에 대한 제곱합; SStotal, 총계에 대한 제곱합; dfeffect, 효과에 대한 자유도; MSerror, 평균 제곱 오차). 통계적 유의 수준 α는 모든 실험에 대하여 <0.05로 설정되었다. 정확한 P 값은 개별 그래프에 나타냈다.
결과
경구 PK 특성 및 화합물 1의 항바이러스 효력
페렛 효능 모델에서 화합물 1 PK 파라미터의 평가는 우수한 경구 생체이용률(도 1a, 표 3), 폐를 포함한 연조직의 분포 및 생물활성 참조 화합물 B에 대한 효율적인 동화작용(표 4)을 보여준다. 화합물 1의 경구 투여 후, 본질적으로 참조 화합물 A 대사산물 만이 혈중에 나타났으며(표 3), 이는 장관 흡수 동안 거의 정량적 전환을 나타낸다.
[표 3]
[표 4]
계통 A 분리주 SARS-CoV-2 USA-WA1/2020(WA1/2020) 및 최근 등장한 3개의 VoC인, hCoV-19/USA/CA_UCSD_5574/2020(α 계통 B.1.1.7; CA/2020), hCoV-19-남아프리카/KRISP-K005325/2020(β 계통 B.1.351; SA/2020) 및 hCoV-19/일본/TY7-503/2021(γ 계통 Brazil P.1; Bz/2021)에 대한 화합물 1 및 이의 대사산물 참조 화합물 A 둘 모두의 항바이러스 효력을 배양 세포에서 평가하였다. 결과를 도 1에 도시하고 하기 표 5에 요약한다.
[표 5]
페렛에서 예방 효능
항바이러스 효능을 시험하기 위해, 페렛을 WA1/2020의 1×105 플라크 형성 단위(pfu)로 비강 내로 감염시킨 후, 4일 동안 1일 2회(b.i.d.) 20 mg/㎏ 체중으로 화합물 1을 경구 투여하였다(도 2a). 감염 시점에 처리를 시작하고, 비강 세척액을 12시간 간격으로 수집하고, 호흡기 조직을 감염 4일 후에 채취하였다. 대략 1×104 pfu/mL로 감염시킨 후 1.5일차에 비히클 처리된 동물의 비강 세척액에서 배출된 SARS-CoV-2 부하는 안정기(plateau)에 도달하였으나, 감염 12시간 후에 화합물 1 처리 그룹에서 단지 한 마리의 페렛의 세척액에서 바이러스가 일시적으로 검출되었다(도 2b). 페렛 모델에서 전체적인 임상 징후는 미미하였다6. 그러나, 오직 비히클 그룹의 동물만이 체온이 증가하고(도 2c) 체중 증가량이 감소하였음(도 2d)을 나타냈다. 비히클 그룹의 동물의 대략 5×104 pfu/g의 비갑개의 강한 부하에 비해, 감염 4일 후 처리된 동물로부터 추출된 비갑개에서는 바이러스가 검출되지 않았다(도 2e). 세척액(도 2f) 및 비갑개(도 2g)에서 발견된 바이러스 RNA 카피 수는 감염 역가 결과를 반영하고, 각각, 100배 및 1000배의 비히클과 처리 그룹 사이에 일관되고 통계적으로 유의한 차이를 보여줬다. 이전 연구와 일관되게(CITE COX), 감염성 비리온 또는 바이러스 RNA가 하부 기도에서 검출되지 않았다(도 2h, 도 2i).
치료 효능 및 최저 유효 용량
감염 12시간 후에 10 mg/㎏ 체중 및 3 mg/㎏ 체중 수준의 화합물 1로 경구 처리를 개시하였고, b.i.d. 투여되었다(도 3a). 동일한 b.i.d. 치료 요법을 따르는 참조로서 5 mg/㎏ b.i.d.로 EIDD-2801/몰누피라비르를 제공하였다. 배출된 바이러스 부하는 처리 개시 12시간 이내에 비히클 그룹보다 모든 처리된 동물에서 더 낮았다(도 3b). 이러한 억제 효과와 일관되게, 처리된 동물에서 또한 비갑개에서 부담이 감소한 것으로 나타났다(도 3c). 임상 징후에서 비히클 동물과 임의의 처리 그룹 사이에 유의한 차이가 언급되지 않았다(도 3d, 도 3e).
바이러스 RNA가 모든 도물의 비강 세척액 및 비갑개에서 검출되었으며, 이는 효율적인 감염을 분명히 보여준다. 그러나, RNA 카피는 비히클과 비교해 10 mg/㎏ 화합물 1 및 EIDD-2801/몰누피라비르 그룹에서 통계적으로 유의한 평균 감소를 나타냈다(도 3f, 도 3g). 이들 결과는 상부 호흡기 감염의 관련 동물 모델에서 WA1/2020에 대한 치료적 화합물 1의 경구 효능을 확인해준다.
주요 VoC의 복제 및 전염의 억제
화합물 1의 항-SARS-CoV-2 적응증 스펙트럼을 조사하기 위해, 감염 12시간 후에 시작된 b.i.d로 경구 전달된 10 mg/㎏의 화합물 1인 효능 요법을 조합된 효능 및 전염 연구에서 최근 등장한 VoC BZ/202116에 적용하였다(도 4a). 초기 복제 지연 후, 방출된 바이러스가 감염 1.5일 후에 비히클 처리된 동물에서 검출되고, 이어서 감염 2일차에 거의 104 pfu/mL의 비강 세척액의 강력한 안정기에 빠르게 도달하였다(도 4b). 바이러스 RNA 카피의 정량화는 감염성 역가 프로파일을 따르지만, 이미 감염 후 1일차에 세척액에서 낮은 바이러스 RNA 부하로 존재한다(도 4c). 감염 후 4일차에 결정된 비갑개에서의 바이러스 역가 및 RNA 카피는 마찬가지로 각각 104 내지 105 pfu/g 조직(도 4d) 및 108 내지 1010 RNA 카피/g 조직(도 4e)의 범위로 높았다. 그러나, 감염성 BZ/2021 비리온 또는 바이러스 RNA가 임의의 이들 동물의 폐에서는 검출되지 않았고(도 4f, 도 4g), 체중 변화 또는 발열과 같은 임상 징후도 발생하지 않았다(도 5a, 도 5b). 경구 화합물 1로 BZ/2021 감염을 치료하는 것은 매우 효과적이며, 방출된 바이러스 부하 및 조직 역가 둘 모두를 검출할 수 없을 정도로 감소시켰고(도 4b, 도 4d), 비강 세척액 및 비갑개에서 바이러스 RNA 카피를 1000배 넘게 감소시켰다(도 4c, 도 4e).
비갑개로부터 추출한 바이러스 접종물 및 바이러스 개체군의 전체 게놈 서열 분석은 족제비에 대한 SARS-CoV-2 적응과 관련된 nsp6에서의 L260F 치환이 BZ/2021 접종물에서 60%의 대립유전자 빈도를 갖는 것으로 나타냈다(도 4h). 페렛 감염 4일 후, 이러한 돌연변이는 완전히 우세하게 되었고, 두 번째로 특징적인 족제비 돌연변이인 Y453F(밍크 농장에서 SARS-CoV-2 발생의 몇몇 클러스터들 중 처음 발견된 스파이크 단백질)가 추가적으로 나타났다(도 4h). 게다가 BZ/2021 접종물의 nsp6에서의 F184V 교환(exchange)의 존재는 VeroE6 세포에서 증폭되는 동안 발생하여 페렛 숙주에서 빠르게 역선택(counterselect)되었다. 대조적으로, 본 페렛 연구에 사용된 WA1/2020 접종물에는 임의의 보고되지 않은 추가의 변경 사항이 포함되지 않았다(도 4h). WA1/2020는 또한 페렛을 계대하는 경우 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 중의 N501T10인 족제비-특징적인 돌연변이를 획득하였지만, Y453F 치환 또는 nsp6에서의 변이는 검출되지 않았다. 종료 시점에 처리된 동물로부터 바이러스를 추출하였을 때, 화합물 1-경험 BZ/20201 개체군 또는 WA1/2020 개체군 모두 관련 마우스 간염 바이러스(즉, nsp12에서 F476L 및 V553L)에서 이전에 선택된 렘데시비르 내성 돌연변이를 포함하지 않았다(도 4h).
모든 비히클 처리된 동물은 처리되지 않은 직접 접촉 페렛에게 BZ/2021을 효율적으로 전염시켰다(도 4b 내지 도 4e). 공동 수용은 감염 54시간 후에 시작되었고, 소스 동물의 말기까지 계속되었다. 방출된 BZ/2021은 지연 없이 접촉시 복제되었고, 공동 수용 개시 후 12시간 내에 비강 세척액에서 먼저 검출되었다. 이러한 변경된 복제 프로파일은 소스 동물에서 페렛 숙주에 대한 BZ/2021 적응을 입증하였고, 비히클 처리된 소스 동물의 접촉으로부터 회수된 바이러스 개체군은 실제로 nsp6에서 L260F 교환 및 스파이크의 Y453F 돌연변이 모두를 포함하였다(도 4h). 경구 화합물 1에 의해 처리된 소스 동물에서 BZ/2021 복제의 효율적 억제와 일관되게, 처리는 처리되지 않은 직접 접촉 동물로의 바이러스 전염을 완전히 차단하였다. 처리된 소스 페렛의 접촉은 감염성 입자 또는 바이러스 RNA를 어떤 시점에서도 방출하지 않았고(도 4b, 도 4c), 감염성 바이러스 입자는 공동 수용 개시 5.5일 후에 비갑개에 존재하지 않았고(도 4d), 접촉 동물의 비갑개에서 단지 낮은 수준의 바이러스 RNA(<105개의 카피/g 비갑개)가 검출되었다(도 4e).
실시예 52: 페렛에서 SARS-CoV-2에 대한 화합물 15의 생체 내 효능
암컷 페렛(용량 그룹 당 4마리 동물; 6개월령 내지 10개월령)을 105 PFU의 SARS-CoV-2로 비강 내로 감염시키고, 비히클, 5 mg/㎏ EIDD-2801, 또는 3 mg/㎏, 10 mg/㎏ 또는 20 mg/㎏ 화합물 15를 경구 처리하였다. 처리는 감염 12시간 후에 개시하였다. 페렛을 언급된 바와 같이 3.5일차까지 BID 또는 QD 투여하였고, 이어서 12시간 후 연구 4일차에 안락사시켰다. 페렛의 SARS-CoV-2 감염은 체중 또는 폐 기능에 생리적인 영향을 미치지 않았고, 바이러스 감염은 비인두로 제한되어, 폐에서 바이러스의 일관되게 검출되지 않았다. SARS-CoV-2 감염성 역가를 매일 비강 세척액 샘플 뿐만 아니라 말기 비갑개 및 폐 조직으로부터 측정하였다. 예상되는 바와 같이, RT-qPCR로 검출가능한 바이러스 gRNA는 본 연구의 말기 조직 채취물에서 어떠한 그룹(비히클 및 처리)의 페렛의 폐에서도 발견되지 않았다(데이터 나타내지 않음). 게다가, 검출가능한 감염성 역가(또는 RT-qPCR에 의한 gRNA)는 선행 연구의 이전 화합물의 평가 시 어떠한 그룹의 페렛의 폐에서도 발견되지 않았다. 이들 실험의 결과가 하기 표 6에 요약되어 있다.
[표 6]
실시예 53: AGM에서 SARS-CoV-2에 대한 경구 투여된 화합물 1의 생체 내 효능
SARS-CoV-2(WA1) 감염 8시간 후에 위관영양법 경구 투여(PO)에 의해 화합물 1을 평가하였다. 화합물 1을 6일 동안 120 또는 60 mg/㎏ QD 투여하였다 - 제1 용량은 감염 8시간 경과 후에 투여되었고, 5번의 후속 용량을 감염 후 24시간 간격으로 투여하였다. BALF, 및 비강 및 인후 스왑(swab)을 감염 후 1일, 2일, 4일 및 6일차에 수집하고, 바이러스 부하 정량에 대하여 평가하였다. 6일차에 말기 BALF 및 조직 수집을 위해 동물을 안락사시켰다. 완전한 절차 및 연구 설계가 하기에 상술되어 있다.
경구 투여에 의한 화합물 1을 평가하기 위한 실험 그룹을 표 7에 나타내었다. 총 18마리의 AGM(9 M, 9 F)을 본 연구에 사용하였다. 각 그룹 내에 성별이 고르게 분배되도록 3개의 처리 그룹 중 하나에 동물을 무작위로 배정하였다. 연구는 각각 하루 간격을 두고 3개의 코호트에서 수행되었으며; 각 처리 그룹은 각 연구 코호트 내에 고르게 나타났다. 연구 0일차에, 비강내 및 기관내 주입의 조합에 의해 대략 3 x 106 TCID50의 SARS-CoV-2로 동물을 감염시켰다. 접종 대략 8시간 후부터, 모든 그룹의 동물을 경구(PO) 위관영양법에 의해 시험 물품 또는 비히클로 처리하였다. 추가 5일 동안 1일 1회 계속 투여하였다(즉, 총 6일의 투여). 연구 6일차에 말기 조직 수집 및 조직병리학을 위해 동물을 안락사시켰다.
[표 7]
감염 이후, 임상 질환에 대하여 동물을 매일 모니터링하였다. 감염 후 1일, 2일, 4일 및 6일차에, 감염성 바이러스 역가 및 바이러스 RNA 둘 모두의 정량화를 위해 기관지폐포세척액(BALF), 및 비강 및 인후 스왑을 수집하였다. 연구 6일차에, 조직 바이러스 부하의 정량화 및 조직병리학을 위한 호흡기 조직의 수집을 위해 동물을 안락사시켰다. 연구 0일차에, 감염 대략 8시간 후에 의자 구속된 동물에게 경구 투여하였다. 감염에 대해 대략 24시간 간격으로 오전 마취 절차에 따라, 1일, 2일, 4일 및 6일차에 BALF 및 스왑을 수집하였고, 동일한 마취 하에 바로 뒤이어 시험 물품을 경구 투여하였다. BALF 또는 스왑 수집이 계획되지 않은 날에(즉, 연구 3일차 및 5일차), 투여를 위해 동물을 의자 구속시켰다.
경구 위관영양법
모든 그룹의 동물은 경구 위관영양법으로 시험 화합물(또는 비히클)을 투여받았다. 표 7에 나타낸 바와 같이, 모든 동물이 2 mL/㎏의 부피로 투여받았다. 화합물 1을 120 mg/㎏(그룹 2) 또는 60 mg/㎏(그룹 3)으로 투여하였다. 그룹 1의 동물은 비히클 대조군을 투여받았다. 투여는 SARS-CoV-2 감염 전에 획득한 기저선(baseline) 체중을 기반으로 하였다. 투여 직후에 시험 물품을 대략 10 mL의 물로 씻어냈다. 연구 0일, 3일 및 5일차에, 깨어있는 의자에 묶인 동물에게 투여를 수행하였다. 연구 1일, 2일 및 4일차에, BALF 및 스왑 수집 직후에 마취된 동물에게 투여를 수행하였다.
바이러스 주입
AGM을 케타민 및 아이소플루레인으로 마취시키고, 비강내 및 기관내 주입 모두에 의해 SARS-CoV-2 감염이 발생하기 쉬운 위치에 배치하였다. 전체 접종은 동물 당 3 mL로(2 mL는 기관내로 전달되고 1 mL는 비강내로 전달됨) 전달될 것이다. 바이러스를 해동시키고, 감염 직전에 비히클을 사용하여 1 × 106 TCID50/mL로 희석하고, 접종에 사용하기 전까지 얼음 상에서 보관하였다. 기관지내 주입을 위해, 소아용 기관지경(Olympus XP-40)을 기관의 중간 쯤까지 삽입하였다. 폴리에틸렌(PE) 튜브를 기관지경을 통해 삽입하고, 2 mL의 바이러스를 튜브를 통해 주입한 다음, 0.5 mL 멸균 식염수와 대략 1 mL 공기를 주입하였다. 비강내 주입을 위해, 0.5 mL의 바이러스 접종물을 각 비공 내로 적가 투여하였다(즉, 비공 당 0.5 mL, 총 1 mL). 감염 이후, 2 x 0.5 mL의 분취량을 취하여, TCID50 검정에 의한 역적정(back-titration)을 위해 대략 -70℃에서 보관하였다.
비강 및 인후 스왑
기저선에서, 그리고 감염 후 1일, 2일, 4일 및 6일에 마취된 동물로부터 BALF 수집과 동시에 비강 및 인후 스왑을 수집하였다. 1일, 2일 및 4일차에, 용량 투여 직전에 수집을 수행하였다. 실제 수집 횟수는 연구 파일에 기록되어 있다. 멸균 식염수에 미리 적신 면봉 어플리케이터(cotton tip applicator)를 비강 또는 인후 뒤쪽으로 각각 전진시켜 샘플을 수집하였다. 부위 마다 2개의 스왑을 수집하였다. 각각의 스왑을 대략 0.5 mL 멸균 식염수를 함유한 튜브 내에 넣고, 대략 -70℃에서 보관하기 전에 드라이아이스 상에서 즉시 동결시켰다.
기관지내시경 및 기관지폐포 세척
기저선에서, 그리고 감염 후 1일, 2일, 4일 및 6일차에 마취된 동물로부터 기관지폐포세척액(BALF)을 수집하였다. 1일, 2일 및 4일차에 용량 투여 직전에 수집을 수행하고, 6일차에 안락사 직전에 수집을 수행하였다. 실제 수집 횟수는 연구 파일에 기록되어 있다. 간략하게 말하자면, 소아과 기관지경(Olympus XP-40)을 좌측 뒤쪽 폐엽으로 전진시키고, 10 mL의 멸균 식염수를 주입하고, 최대 부피를 흡인하였다. 공정을 우측 뒤쪽 폐엽에 대해서도 반복하였다. 수집 시간 및 좌측 및 우측 폐 세척액 둘 모두에 대한 총 회수 부피를 기록하고, 처리전 까지 젖은 얼음(wet ice)에 샘플을 보관하였다.
기관지폐포세척액(BALF) 처리
기관지폐포세척액을 처리할 때까지 젖은 얼음 상에서 보관하였다. BALF를 4℃에서 10분 동안 대략 1000 x g으로 원심분리하고, 처리 시작 시간을 기록하였다. BALF 상청액을 개별적으로 표지된 튜브에 약 1 mL 분취량으로 분배하여, 추가 분석까지 대략 -70℃에서 세포 펠릿(cell pellet)과 함께 보관하였다. 각 시점에 각 동물로부터 좌측 및 우측 세척 샘플 모두에서 최소 4개의 약 1 mL 분취량을 취하였다.
비강/인후 스왑 처리
비강 및 구강인두(인후) 스왑을 대략 0.5 mL 멸균 식염수를 함유한 튜브 내에 넣고, 수집 후 바로 드라이아이스 상에서 동결시켰다. 추가 분석까지 대략 -70℃에서 샘플을 보관하였다.
안락사 및 부검
상세한 육안 부검(gross necropsy)을 모든 동물에서 수행하였다. 예정된 안락사는 육안 부검 및 조직 수집을 위해 감염 6일 후에 일어났다. 케타민(10-20 mg/㎏)으로 동물을 진정시키고, BALF 및 스왑의 수집 직후 안락사시켰다. 정확한 안락사 시간을 기록하였다. 말기 체중 및 전체 폐 중량을 구하고, 폐 중량/체중 비율을 각 동물에 대하여 계산하였다. 육안 부검을 수행하였다. 부검은 신체 구멍(귀, 비공, 구강, 항문 등) 및 두개골, 흉부 및 복부 장기 및 조직을 포함한 완전한 내부 및 외부 검사로 이루어진다. 모든 육안 소견(폐 및 기관지 림프절 검사를 포함)은 기술적 용어로 기록하였다. 흉부 기관, 좌측 폐 및 기관지 림프절을 10% 중성 완충 포르말린(NBF)으로 고정한 후, 현미경 검사를 위해 처리하였다. 우측 폐를 감염성 바이러스 역가 및 바이러스 RNA의 정량화를 위한 기도 조직의 표본화를 위해 남겨두었다.
조직 수집 및 보존
우측 폐를 감염성 바이러스 역가 및 바이러스 RNA의 정량화 및 생분석을 위한 기도 조직의 표본화를 위해 남겨두고; 좌측 폐를 고정 및 조직병리학을 위해 남겨두었다. 호흡기 조직의 표본화는 부검 안내서 및 검체 채취 안내서(trim guide)에 표준화되어 있다. 생분석을 위한 샘플(우측 중간 폐 및 우측 중간 기관지)을 안락사 이후 가능한 빨리 그리고 전체 폐 중량 및 등쪽과 배쪽 표면의 육안 사진을 수집한 후 수집하였다. 이들 샘플을 수집 직후 액체 질소로 급속 동결시키고, 동결 시간을 기록하였다. 우측 폐의 추가적인 부분을 수집하고, 바이러스 정량화 검정(RT-qPCR 및 TCID50)을 위해 액체 질소로 급속 동결시켰다. 모든 동결 샘플을 처리 및 분석할 때까지 대략 -70℃에서 보관하였다.
정량적 PCR 및 감염성 바이러스 역가
각 동물에 대한 총 20개의 샘플을 역전사 정량적 PCR(RT-qPCR) 및 중앙 조직 배양 감염 용량(median dose tissue culture infection)(TCID50) 검정으로 SARS-CoV-2 RNA 및 감염성 바이러스 역가에 대하여 평가하였다.
조직 처리 및 RNA 추출
BALF 샘플 및 비강 및 인후 스왑의 경우, 처리되고 보존된 샘플의 액체 상청액으로부터 바이러스 RNA를 추출하였다. 조직 샘플의 경우, 대략 75 mg을 TissueLyser을 사용하여 Trizol 중에서 균질화하였다. 샘플을 5분 동안 4000 x g으로 원심분리하고, RNA 추출을 위해 상청액을 취하였다. 제조사의 지침에 따라 QIAGEN RNeasy 키트 또는 등가물을 사용하여 모든 샘플에서 RNA를 단리하였다. 후술되는 바와 같이 qRT-PCR 분석을 위해 추출된 RNA를 사용하였다.
역전사 정량적 PCR
각각의 RNA 샘플을 RT-qPCR에 의해 SARS CoV-2 바이러스 RNA 및 하위유전체 RNA에 대하여 평가하였다. 각각의 검정을 위한 방법은 샘플 분석 전에 최적화된다. SARS CoV-2 뉴클레오캡시드 인단백질 유전자(N 유전자)를 표적으로 하는 RT-qPCR 검정에 의해 전체 SARS-CoV-2 바이러스 RNA를 정량화하였다. mL 또는 g 당량 당 게놈 카피를 공지된 카피 농도의 RNA 표준으로부터 생성된 표준 곡선으로부터 계산한다. 모든 샘플을 3중 반복(in triplicate)하여 실행한다.
SARS CoV-2 N 유전자 프라이머 및 프로브 서열은 하기와 같다:
SARS CoV-2 정방향: 5' TTACAAACATTGGCCGCAAA 3'
SARS CoV-2 역방향: 5' GCGCGACATTCCGAAGAA 3'
SARS CoV-2 프로브: 6FAM-ACAATTTGCCCCCAGCGCTTCAG-BHQ-1
하기 순환 조건 하에 적합한 실시간 온도 순환기(real-time thermal cycler)를 사용하여 증폭 및 검출을 수행하였다: 5분 동안 50℃, 20초 동안 95℃, 및 3초 동안 95℃에서 40 사이클 및 30초 동안 60℃.
E 유전자를 표적으로 하는 RT-qPCR 검정에 의해 SARS-CoV-2 하위유전체 RNA를 정량화하였다. 검정은 문헌[Wolfel et. al. (Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 581:465-470. Doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x)]으로부터 채택하였고, 이때 E 유전자 선단 서열(leader sequence)은 정방향 프라이머와 결합하고, E 유전자 자체는 역방향 프라이머와 결합하였다. 모든 샘플은 3중으로 반복하여 실행될 것이다.
감염성 바이러스 역가
96-웰 포맷의 Vero E6 세포를 사용하는 TCID50 검정에 의해 감염성 SARS-CoV-2 바이러스에 대하여 각각의 샘플을 평가하였다. 공지된 농도의 스톡 바이러스 및 블랭크(blank) 배지가 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 역할을 하였다. 검정 완료시, 세포를 포르말린 고정시키고 염색하고, Reed-Muench법에 따라 TCID50 역가를 계산하였다(문헌[A simple method of estimating fifty percent endpoints. Am. J. Hygiene. 27:493 (497)] 참조).
이들 실험의 결과는 도 6에 도시되어 있다. 알 수 있는 바와 같이, 비히클을 투여받은 AGM과 비교시, BALF에서 평균 SARS-CoV-2 gRNA는 4일 및 6일 동안 120 mg/㎏ 화합물 1을 투여받은 동물에서 유의하게 감소하였다(도 8). 6일차에, gRNA는 더 낮은 60 mg/㎏ 그룹에서 비히클 동물보다 유의하게 낮았다. 60 mg/㎏ 또는 120 mg/㎏의 화합물 1로 처리된 동물 중에서 감염성 SARS-CoV-2 역가는 2일 내지 6일차에 비히클 그룹보다 더 낮은 경향을 보였다. 하부 폐 조직에서 바이러스 RNA 부하는 비히클에 대하여 화합물 1의 처리에 의해 더 낮아지는 경향이 있다.
실시예 54: 마우스에서 마우스-적응형(mouse-adapted) SARS-CoV-2에 대한 화합물 1 및 화합물 15의 생체 내 효능
SARS-CoV-2 생체 내 연구에 사용된 바이러스 스톡은 문헌[Dinnon, KH et al. (A mouse-adapted model of SARS-CoV-2 to test COVID-19 countermeasures. Nature. 586:560-566)]에 기재된 바와 같이 생성된 마우스-적응형 SARS-CoV-2(MA10) 균주의 감염성 클론으로부터 유래되었다. 7주령 내지 10주령의 암컷 Balb/c 마우스의 코호트(n = 10/용량 그룹)에 50 μL 중의 1x104 PFU 마우스-적응형 SARS-CoV 균주 MA10으로 비강내 감염시킨 후 지시된 시간에 경구 위관영양법에 의해 비히클 또는 화합물을 투여하였다. 비강내 감염 전에 마우스를 케타민/자일라진 혼합물로 마취시켰다. 후술되는 바와 같이 비히클 또는 시험 물품을 BID 또는 QD 투여하였다. SARS-CoV-2(MA10)의 비강내 감염 12시간 후에 3 mg/㎏, 10 mg/㎏ 또는 30 mg/㎏의 화합물 15 또는 EIDD-2801(100 mg/㎏)의 PO 투여로 마우스를 처리하였다. 마우스의 개별 그룹을 24 h.p.i.에 30 mg/㎏의 화합물 15로 처리하였다. 그 후, 마우스를 4일차까지 비히클, 화합물 15 또는 EIDD-2801로 BID 처리하였다. 2개의 개별 연구에서, SARS-CoV-2(MA10)의 비강내 감염 8시간 후에 3 mg/㎏, 10 mg/㎏ 또는 30 mg/㎏의 화합물 1의 PO 투여로 마우스를 처리하였다. +8 h.p.i.에 시작하여, 24 h.p.i.에 제2 용량으로, 그리고 4일차까지 12시간 간격으로 후속 용량의 비히클 또는 화합물 1로 마우스를 BID 처리하였다.
체중 및 체적 변동 기록법(whole body plethysmography)으로 폐 기능을 매일 측정하였다. 4 dpi 시에, 동물을 아이소플루레인 과다투여로 희생시키고, 폐 출혈(울혈 점수)에 대하여 폐를 점수화하고, 플라크 검정을 통한 바이러스 적정을 위해 우측 하부엽을 -80℃에서 동결시켰다. 간략하게 말하자면, 500,000 Vero E6 세포/웰을 6-웰 플레이트에 시딩하였다. 다음 날, 배지를 제거하고, 연속 희석한 정화된 폐 균질액을 플레이트마다 첨가하고(10-1 내지 10-6 희석), 1X DMEM, 5% Fetal Clone 2 혈청, 1X 항생제/항진균제, 0.8% 아가로스로 웰을 오버레이한 후 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이틀 후, 플라크를 세어 플라크/ml 값을 생성하였다.
폐 출혈(울혈 점수)은 육안으로 용이하게 관찰되는 육안 병리학적 표현형으로, 바이러스 복제 정도에 따라 폐의 착색이 분홍색에서 암적색으로 변한다. 폐 기능(PenH)은 1일 1회 체적 변동 기록법(Buxco Respiratory Solutions, DSI Inc.)을 통해 모니터링된다. 이러한 분석을 목적으로 하는 마우스는 연구 시작 전에 무작위로 선택된다. 간략하게 말하자면, 체적 변동 기록계에서 30분의 적응 시간 후, 11개의 파라미터에 대한 데이터를 5분 동안 2초마다 기록하였다.
모든 통계적 데이터 분석은 Graphpad Prism 8로 수행되었다. 각 종점에 대한 통계적 유의성은 특정 통계 검정으로 결정되었다. 일반적으로, 종단 데이터(예컨대, 시간에 따른 마우스 체중 감소 또는 폐 기능)를 갖는 여러 처리 그룹에 대한 측정 항목(metrics)의 경우, Prism이 권장한 바와 같이 제안된 다중 비교 검사로 이원분산분석을 수행하였다. 단일 시점(예컨데, 폐 역가)의 비교용 데이터의 경우, 제안된 다중 비교 검사로 Kruskal-Wallis 또는 일원분산분석을 수행하였다. 각각의 검정의 경우, 0.05 미만의 p-값이 유의한 것으로 간주된다.
화합물 15에 대한 이들 실험의 결과가 도 7에 나타나 있다. 보여지는 바와 같이, 12 h.p.i.에서 처리가 개시되었을 때 평균 체중은 10 mg/㎏ 및 30 mg/㎏ BID 용량 그룹 뿐만 아니라 EIDD-2801-처리된 마우스에서도 유지되었다(또는 연구 시작 시에 비교적 어린 마우스 연령으로 인해 증가됨). 마우스가 12 h.p.i.에 30 mg/㎏ 화합물 1 또는 EIDD-2801로 처리될 때 폐 기능에 대한 SARS-CoV-2의 영향은 유의하게 감소되었다. 울혈 점수가 모든 처리 그룹에서 유의하게 낮았으며, 12 h.p.i.에 화합물 15를 3 mg/㎏ BID로 처리한 마우스 또는 24 h.p.i.에 시작하여 30 mg/㎏로 처리한 마우스에서 유의한 효과는 더 적었다. 30 mg/㎏의 화합물 15 처리를 24 h.p.i.로 지연하는 것은 체중, 폐 기능 및 울혈 점수에 미미한 영향을 미쳤다.
화합물 1에 대한 결과가 도 8 및 도 9에 도시되어 있다. 보여지는 바와 같이, 화합물 1의 경구 투여는 용량-의존적 방식으로 SARS-CoV-2의 말기 폐 역가를 감소시켰다(도 8). 이들 바이러스 부하 감소와 일관되게, 평균 체중은 유지되었고 울혈 점수는 10 mg/㎏ 및 30 mg/㎏의 화합물 1 용량 그룹에서 가장 낮았다. 용량과 무관하게 모든 화합물 1 처리된 마우스에서 폐 기능에 대한 SARS-CoV-2의 영향이 유의하게 감소되었다(도 9).
실시예 55: GI S9 안정성
시험 화합물 또는 양성 대조군 기질(GS-7340)의 반복 분취량(duplicate aliquot)을 pH 7.4의 100 mM 인산염 완충 식염수로 희석된 S9 스톡에 첨가하여, 1.0 mg/mL의 단백질 농축물을 획득하였다. 2 μM의 최종 농도로 S9 반응 혼합물에 기질을 첨가하여 S9 대사 반응을 개시하였다. 0분, 10분, 20분, 30분, 60분 및 120분에 반응 혼합물의 25 μL 분취량을 225 μl의 IS/Q 용액을 함유한 플레이트로 옮겼다. 켄칭 후, 플레이트를 30분 동안 3000 ×g으로 원심분리시키고, 각각의 상청액의 150 μL 분취량을 150 μL 물로 희석시켰다. 희석된 상청액의 분취량(10 μL)을 후술되는 바와 같이 Thermo Q-Exactive 질량분석기에서 분석하였다.
실시예 56: 혈장 안정성
혈장의 반복 분취량을 37℃로 가온하고, 2 μM의 최종 기질 농도를 얻기 위해 시험 화합물(6 μL의 0.1 mM DMSO 스톡) 또는 혈장 안정성 표준물(GS-7340)을 첨가하여 대사 반응을 개시하였다. 0.05시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간 및 4시간에, 반응 혼합물의 25 μL 분취량을 225 μl의 IS/Q 켄칭 용액을 함유한 플레이트로 옮겼다. 켄칭 후, 플레이트를 30분 동안 3000 ×g으로 원심분리시키고, 150μL 상청액을 150μL 물로 희석시켰다. 희석된 상청액의 분취량(10 μL)을 후술되는 바와 같이 Thermo Q-Exactive 질량분석기에서 분석하였다.
실시예 57: CES1/2 안정성
37℃에서 0.1 M 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 중에 개별 Supersome 제제(최종 CES 농도 1.5 mg/ml)와 함께 시험 화합물 또는 양성 대조군 기질(CES1 효소의 경우 오셀타미비르 또는 CES2의 경우 프로카인)을 인큐베이션하였다. 2 μM의 최종 농도로 기질을 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 인큐베이션 부피는 250 μL였다. 0, 10, 30, 60 및 120분 동안 인큐베이션한 후 분취량을 제거하였다. IS/Q를 첨가하여 반응을 중지하였다. 단백질 침전 및 원심분리 후에, 150 μL의 상청액을 LC-MS 분석 전에 동일한 부피의 물로 희석시켰다. 프로카인의 경우, 150 μL의 상청액을 건조시키고, 250 μL의 물로 재구성하였다. 모든 샘플을 LC-MS로 분석하고, 정량화를 위해 PAR 값을 사용하였다.
실시예 58: 간 S9 안정성
시험 화합물 또는 양성 대조군 기질(GS-7340)의 반복 분취량을 pH 7.4의 100 mM 인산칼륨 완충액으로 희석된 S9 스톡에 첨가하여, 2.4 mg/mL의 단백질 농축물을 획득하였다. 2 μM의 최종 농도로 S9 반응 혼합물에 기질을 첨가하여 S9 대사 반응을 개시하였다. 2분, 12분, 25분, 45분, 65분 및 90분에 반응 혼합물의 25 μL 분취량을 225 μl의 IS/Q 용액을 함유한 플레이트로 옮겼다. 켄칭 후, 플레이트를 30분 동안 3000 ×g으로 원심분리시키고, 각각의 상청액의 150 μL 분취량을 150 μL 물로 희석시켰다. 희석된 상청액의 분취량(10 μL)을 후술되는 바와 같이 Thermo Q-Exactive 질량분석기에서 분석하였다.
실시예 59: S9 및 혈장 안정성에 대한 액체 크로마토그래피/질량 분광법
Leap Technologies HTC PAL 오토샘플러가 장착된 Dionex UltiMate 3000 HPLC에 연결된 Thermo Q-Exactive 질량분석기에서 측정된 분석물/내부 표준 피크 면적 비(PAR) 값으로 시험 화합물 및 대조군의 정량화를 수행하였다. 사용된 컬럼은 Thermo Hypersil GOLD (1.9 μm 입자 크기, 2.1 × 50 mm)였다. 이동상 A는 수중 0.1%(v/v) 포름산으로 구성된다. 이동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1%(v/v) 포름산으로 구성된다. 분석물의 용리는 0.1%(v/v) 포름산을 함유하는 물 중의 아세토니트릴의 일련의 선형 구배에 의해 달성되었다. 질량분석기는 매주 보정되고, 5 ppm의 질량 공차를 사용하였다.
[표 8]
간행물, 특허, 및 특허 문헌을 포함한 모든 참고문헌은 개별적으로 참고로 포함된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 개시내용은 다양한 실시 형태 및 기법에 대한 참조를 제공한다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범주 내에서 유지되면서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 설명은 청구된 특허 대상의 예시인 것으로 여겨지고, 첨부된 청구범위를 예시된 특정 실시 형태로 제한하도록 의도되지 않는다는 것이 이해된다.
SEQUENCE LISTING
<110> GILEAD SCIENCES, INC.
<120> COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
<130> 1349-WO-PCT
<140> PCT/US2021/047800
<141> 2021-08-26
<150> 63/215,310
<151> 2021-06-25
<150> 63/162,283
<151> 2021-03-17
<150> 63/071,134
<151> 2020-08-27
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1
Arg Arg Cys Pro Leu Tyr Ile Ser Tyr Asp Pro Val Cys Arg Arg
1 5 10 15
<210> 2
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 2
Arg Arg Arg Arg Cys Pro Leu Tyr Ile Ser Tyr Asp Pro Val Cys Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer"
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ttacaaacat tggccgcaaa 20
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer"
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gcgcgacatt ccgaagaa 18
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
probe"
<400> 5
acaatttgcc cccagcgctt cag 23
Claims (183)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이거나; R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5이거나;
R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하며, 여기서,
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이고;
R3는 H, COR7 또는 COOR7이고;
R4, R5 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며,
R4, R5 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
염기는,
또는
이며, 여기서
R11은 -OP(O)(OH)2로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
단, R3가 H이면
R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4이거나;
R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5이거나;
R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성한다. - 제1항에 있어서, R3는 COR7 또는 COOR7인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 염기는또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 염기는인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 염기는인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 염기는인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 OH, OCOR4 또는 OC(O)OR4이고, R2는 OH, OCOR5 또는 OC(O)OR5인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 OCOR4 또는 OC(O)OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OCOR5 또는 OC(O)OR5인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 OCOR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OCOR5인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 OC(O)OR4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OC(O)OR5인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5, 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아이소프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 NR9R10 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 페닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 페닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C8 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 페닐 및 NR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -CH3, -CH2CH3,,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -CH3, -CH2CH3,,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9은 H이고, 각각의 R10은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 및 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O- 또는 -OCHR6O-를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 및 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 함께 -OC(O)O-를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 및 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 함께 OCHR6O-를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 C6-C10 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -CH2OP(O)(OH)2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 COR7인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 COOR7인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
.
- 하기 화학식의 화합물의 결정 형태로서,
상기 결정 형태는 약 8.5°, 22.1° 및 23.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제40항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 15.4°, 16.9° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 15.4°, 16.9° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 15.4°, 16.9° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 8.5°, 15.4°, 16.9°, 22.1°, 23.8° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제40 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.5°, 17.5° 및 27.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.5°, 17.5° 및 27.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 8.5°, 10.5°, 15.4°, 16.9°, 17.5°, 22.1°, 23.8°, 27.5° 및 28.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제40항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은, 결정 형태.
- 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 11에 기재된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 12에 기재된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 하기 화학식의 화합물의 결정 형태로서,
상기 결정 형태는 약 6.4°, 13.7° 및 16.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제51항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 18.4°, 20.8° 및 23.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 18.4°, 20.8° 및 23.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 18.4°, 20.8° 및 23.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 6.4°, 13.7°, 16.3°, 18.4°, 20.8° 및 23.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 25.4°의 도 2θ-반사를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제51항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은, 결정 형태.
- 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 14에 기재된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 15에 기재된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 하기 화학식의 화합물의 결정 형태로서,
상기 결정 형태는 약 9.8°, 16.0° 및 25.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제60항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.2°, 19.1° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.2°, 19.1° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.2°, 19.1° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 9.8°, 10.2°, 16.0°, 19.1°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제60 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.4°, 19.8° 및 20.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.4°, 19.8° 및 20.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 9.8°, 10.2°, 10.4°, 16.0°, 19.1°, 19.8°, 20.7°, 25.4° 및 26.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제60항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은, 결정 형태.
- 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 17에 기재된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 18에 기재된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 하기 화학식의 화합물의 지나포에이트 염:
.
- 제71항의 지나포에이트 염의 결정 형태로서, 상기 결정 형태는 4.0°, 12.2° 및 14.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제72항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 6.2°, 12.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 6.2°, 12.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 6.2°, 12.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.0°, 6.2°, 12.2°, 12.9°, 14.8° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제72 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 7.8°, 10.3° 및 15.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 7.8°, 10.3° 및 15.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.0°, 6.2°, 7.8°, 10.3°, 12.2°, 12.9°, 14.8°, 15.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제72항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은, 결정 형태.
- 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 20에 기재된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 21에 기재된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 하기 화학식의 화합물의 HCl 염:
.
- 제83항의 HCl 염의 결정 형태로서, 상기 결정 형태는 5.9°, 14.0° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제84항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 11.7°, 16.7° 및 23.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제84항 또는 제85항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 11.7°, 16.7° 및 23.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 11.7°, 16.7° 및 23.9°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제84항 또는 제85항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 16.7°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제84 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 14.2°, 19.7° 및 22.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 14.2°, 19.7° 및 22.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 5.9°, 11.7°, 14.0°, 14.2°, 16.7°, 19.7°, 22.4°, 23.9° 및 24.3°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제84항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은, 결정 형태.
- 제84항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 23에 기재된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제84항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 24에 기재된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제83항의 HCl 염의 결정 형태로서, 상기 결정 형태는 4.0°, 15.0° 및 25.8°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제95항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.6°, 16.3° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.6°, 16.3° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 10.6°, 16.3° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.0°, 10.6°, 15.0°, 16.3°, 25.8° 및 26.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제95 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 12.2°, 15.7° 및 31.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 12.2°, 15.7° 및 31.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.0°, 10.6°, 12.2°, 15.0°, 15.7°, 16.3°, 25.8°, 26.7° 및 31.5°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제95항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은, 결정 형태.
- 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 26에 기재된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제95항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 27에 기재된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제83항의 HCl 염의 결정 형태로서, 상기 결정 형태는 4.3°, 15.9° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제106항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 7.1°, 16.8° 및 25.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제106항 또는 제107항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 7.1°, 16.8° 및 25.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 7.1°, 16.8° 및 25.7°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제106항 또는 제107항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.3°, 7.1°, 15.9°, 16.8°, 25.7° 및 26.6°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제106 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 14.3°, 18.7° 및 27.0°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 14.3°, 18.7° 및 27.0°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.3°, 7.1°, 14.3°, 15.9°, 16.8°, 18.7°, 25.7°, 26.6° 및 27.0°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제106항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은, 결정 형태.
- 제106항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 29에 기재된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제106항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 30에 기재된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제83항의 HCl 염의 결정 형태로서, 상기 결정 형태는 4.3°, 14.7° 및 31.4°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제117항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 12.8°, 17.3° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제117항 또는 제118항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 12.8°, 17.3° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제117항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 12.8°, 17.3° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제117항 또는 제118항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.3°, 12.8°, 14.7°, 17.3°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제117항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 16.6°, 24.9° 및 27.2°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개, 2개 또는 3개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제117항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 16.6°, 24.9° 및 27.2°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ) 중 1개 또는 2개를 추가로 포함하는, 결정 형태.
- 제117항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 4.3°, 12.8°, 14.7°, 16.6°, 17.3°, 24.9°, 27.2°, 31.4° 및 35.1°의 도 2θ-반사(+/- 0.2도 2θ)를 포함하는, 결정 형태.
- 제117항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은, 결정 형태.
- 제117항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 32에 기재된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 제117항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 실질적으로 도 33에 기재된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
- 약제학적 조성물로서,
(a) (i) 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (ii) 제40항 내지 제70항, 제72항 내지 제82항 및 제84항 내지 제127항 중 어느 한 항의 결정 형태, 또는 (iii) 제71항 또는 제83항의 염; 및
(b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제128항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 피하, 근육내, 정맥내, 경구 또는 흡입 투여를 위한 것인, 약제학적 제형.
- 제128항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 경구 투여를 위한 것인, 약제학적 제형.
- 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (ii) 제40항 내지 제70항, 제72항 내지 제82항 및 제84항 내지 제127항 중 어느 한 항의 결정 형태, 또는 (iii) 제71항 또는 제83항의 염을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제131항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 경구, 근육내, 정맥내, 피하 또는 흡입 투여를 통해 상기 인간에게 투여되는, 방법.
- 제131항 또는 제132항에 있어서, 상기 방법은 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 예방제를 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 동물원성 코로나바이러스 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 70%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
- 제131항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
- 제131항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 90%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
- 제131항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 95%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
- 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 229E 바이러스 감염, NL63 바이러스 감염, OC43 바이러스 감염 및 HKU1 바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염(COVID-19)인, 방법.
- 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV 바이러스 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 MERS-CoV 바이러스 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 뉴모바이러스과(pneumoviridae) 바이러스 감염인, 방법.
- 제144항에 있어서, 상기 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염인, 방법.
- 제144항에 있어서, 상기 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 인간 메타뉴모바이러스 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 피코르나바이러스과(picornaviridae) 바이러스 감염인, 방법.
- 제147항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 엔테로바이러스 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제133항, 제147항 또는 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 콕삭키(Coxsackie) A 바이러스 감염, 콕삭키 A 바이러스 감염, 엔테로바이러스 D68 감염, 엔테로바이러스 B69 감염, 엔테로바이러스 D70 감염, 엔테로바이러스 A71 감염 및 폴리오바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제147항에 있어서, 상기 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 인간 리노바이러스(rhinovirus) 감염(HRV)인, 방법.
- 제147항 또는 제150항에 있어서, 상기 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 HRV-A, HRV-B 또는 HRV-C 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 플라비바이러스과(flaviviridae) 바이러스 감염인, 방법.
- 제152항에 있어서, 상기 플라비바이러스과 바이러스 감염은 뎅기(dengue) 바이러스 감염, 황열 바이러스 감염, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스 감염, 진드기 매개 뇌염, 쿤진(Kunjin) 일본 뇌염, 세인트 루이스(St. Louis) 뇌염, 머레이 밸리(Murray valley) 뇌염, 옴스크(Omsk) 출혈열, 소 바이러스성 설사, 지카(zika) 바이러스 감염 또는 HCV 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 필로바이러스과(filoviridae) 바이러스 감염인, 방법.
- 제154항에 있어서, 상기 필로바이러스과 바이러스 감염은 에볼라(ebola) 바이러스 감염 또는 마버그(Marburg) 바이러스 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus) 감염인, 방법.
- 제156항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스 감염인, 방법.
- 제156항 또는 제157항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 인플루엔자 A 바이러스 감염 또는 인플루엔자 B 바이러스 감염인, 방법.
- 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae) 바이러스 감염인, 방법.
- 제159항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스, 니파(nipah) 바이러스, 헨드라(Hendra) 바이러스, 홍역 또는 볼거리 감염인, 방법.
- 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는 방법으로서, (i) 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (ii) 제40항 내지 제70항, 제72항 내지 제82항 및 제84항 내지 제127항 중 어느 한 항의 결정 형태, 또는 (iii) 제71항 또는 제83항의 염이 사용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 (i) 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (ii) 제40항 내지 제70항, 제72항 내지 제82항 및 제84항 내지 제127항 중 어느 한 항의 결정 형태, 또는 (iii) 제71항 또는 제83항의 염의 용도.
- 제162항에 있어서, 상기 약제는 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 예방제와 함께 사용되는, 용도.
- 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 (i) 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (ii) 제40항 내지 제70항, 제72항 내지 제82항 및 제84항 내지 제127항 중 어느 한 항의 결정 형태, 또는 (iii) 제71항 또는 제83항의 염.
- 제164항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 하나의 추가의 치료제와 함께 사용하기 위한 것인, 화합물.
- 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법으로서,
(상기 식에서,
R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, R7 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8, -NR9R10, 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각 R9은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬임);
상기 방법은 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 커플링 파트너(coupling partner)와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
(상기 식에서 각각의 RA는 독립적으로 하이드록시 보호기이거나, 2개의 RA 기는 연결되어 -C(RB)2- 기를 형성하며, 여기서 RB는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임);
(상기 식에서, RX는 클로로, 하이드록시, -OCORY이고;
RY는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, RY 기는 할로겐, 시아노, -N3, -OR8', -NR9'R10', 및 할로, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R8'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R9'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬임). - 제166항에 있어서,
R7은 C1-8 알킬이고;
RB는 H 또는 C1-C8 알킬이고;
RY는 C1-C8 알킬 또는 C6-C10 아릴이며, RY 기는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 방법. - 제166항 또는 제167항에 있어서,
R7은 C1-3 알킬이고;
RB는 H 또는 C1-C8 알킬이고;
RY는 C1-C3 알킬 또는 페닐이고; 페닐은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 방법. - 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 C3 알킬이고;
RY는 C3 알킬 또는 페닐이고; 페닐은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 방법. - 제166항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 아이소프로필이고;
RB는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
RY는 아이소프로필 또는 페닐이고; 페닐은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 방법. - 제166항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 아이소프로필이고;
RB는 메틸이고;
RY는 아이소프로필 또는 페닐이고; 페닐은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 방법. - 제166항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 촉매의 존재 하에 상기 화학식 B의 커플링 파트너와 반응하는, 방법.
- 제172항에 있어서, 상기 촉매는 질산화 헤테로사이클, 아조다이카르복실레이트, 구아니디늄 및 유로늄형 커플링 시약, 트라이페닐포스핀, 트라이-n-부틸포스핀 또는 S,S-비스(4,6-다이메틸-2-피리미디닐) 카르보다이티오에이트인, 방법.
- 제172항 또는 제173항에 있어서, 상기 촉매는 질산화 헤테로사이클인, 방법.
- 제172항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매는 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)인, 방법.
- 제166항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물과 상기 화학식 B의 커플링 파트너의 반응으로 하기 화학식 C의 화합물이 생성되는, 방법:
.
- 제176항에 있어서, 상기 화학식 C의 화합물을 탈보호제로 처리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제177항에 있어서, 상기 탈보호제는 산인, 방법.
- 제177항 또는 제178항에 있어서, 상기 탈보호제는 염산인, 방법.
- 제177항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 염기로 처리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제180항에 있어서, 상기 염기는 중탄산염, 탄산염, 알콕사이드, 금속 수산화물, 금속 이염기성 인산염, 금속 삼염기성 인산염, 피리딘, 2,6-루티딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔인, 방법.
- 제180항 또는 제181항에 있어서, 상기 염기는 중탄산리튬, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨인, 방법.
- 제180항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 중탄산칼륨인, 방법.
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