CN116568688A - 用于治疗病毒感染的化合物和方法 - Google Patents

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CN116568688A CN202180051956.2A CN202180051956A CN116568688A CN 116568688 A CN116568688 A CN 116568688A CN 202180051956 A CN202180051956 A CN 202180051956A CN 116568688 A CN116568688 A CN 116568688A
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E·班扬
全秉宽
K·E·登帕
许汉中
R·V·卡拉
R·L·麦克曼
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Original Assignee
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Abstract

本发明公开了用于治疗病毒感染的化合物和单独或与附加药剂组合使用所述化合物的方法以及所述化合物的盐、结晶形式、药物组合物。

Description

用于治疗病毒感染的化合物和方法
交叉引用
本申请要求于2020年8月27日提交的美国临时申请63/071,134、于2021年3月17日提交的美国临时申请63/162,283和于2021年6月25日提交的美国临时申请63/215,310的优先权，出于所有目的将这些临时申请中的每一者全文并入本文中。
背景技术
需要用于治疗病毒感染例如副粘病毒科(paramyxoviridae)、肺病毒科(pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科(picornaviridae)、黄病毒科(flaviviridae)、丝状病毒科(filoviridae)、沙粒病毒科(arenaviridae)、正粘病毒(orthomyxovirus)和冠状病毒科(coronaviridae)感染的化合物和方法。本公开解决了上述和其他需求。
发明内容
本公开提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4；R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；或者
R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-；其中
R6是H、C1-C6烷基或C6-C10芳基；
R3是H、COR7或COOR7；
R4、R5和R7各自独立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中R4、R5和R7各自独立地任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；并且
每个R8独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R9独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R10独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；并且
碱基是其中
R11是被-OP(O)(OH)2取代的C1-C6烷基；
前提条件是当R3是H时，则
R1是OCOR4或OC(O)OR4；或者
R2是OCOR5或OC(O)OR5；或者
R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-。
本文还提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本公开还提供了治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法，其中该方法包括向该人施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还提供了制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的用途。
附图说明
图1：示出了化合物1的抗病毒效能。1a-b：通过化合物1(a)和参考化合物A(b)分别代表A、B.1.351、B.1.1.7和P.1谱系以及在VeroE6细胞上的SARS-CoV-2临床分离株WA1/2020、SA/2020、CA/2020和BZ/2021的病毒产量降低。指定了EC50浓度。1c-d：化合物1(c)和参考化合物A(d)对VeroE6、HEp-2、BHK-21、HCT-8和一组来自独立供体的原代HAE细胞(“F2”、“F3”、“M2”、“M6”、“DF2”)的体外细胞毒性概况。在(a-d)中，符号表示单个生物学重复(n＝3)，误差条示出了标准偏差，线描绘非线性回归模型。1e：瑞德西韦(remdesivir)对VeroE6、HEp-2、BHK-21、HCT-8和该组原代HAE细胞(“F2”、“F3”、“M2”、“M6”、“DF2”)的体外细胞毒性概况。符号表示单个生物学重复(n＝3)，误差条示出了标准偏差，线描绘非线性回归模型。
图2：示出了口服给药的化合物1的预防功效。2a：预防功效研究设计的示意图。2b：来自鼻腔灌洗液的病毒滴度；LoD，检测限。2c：每天收集一次温度测量值。2d：每天测量一次体重。2e：感染后四天收获的鼻甲中SARS-CoV-2的感染滴度。2f：存在于鼻腔灌洗液中的SARS-CoV-2RNA拷贝。2g：在鼻甲中检测到的SARS-CoV-2RNA拷贝。2h-2i：感染后四天肺中的SARS-CoV-2感染性颗粒(h)和SARS-CoV-2RNA拷贝(i)。独立的生物学重复(个体动物)的数目显示在每个子图中，符号表示独立的生物学重复，线(b、c、d、f)和条形图(e、g-i)分别连接或显示样品平均值，并且表述P值。双向ANOVA与Sidak's事后多重比较检验(b、c、d、f)或双尾t检验(e、g)。
图3：示出了口服给药的化合物1对雪貂中的SARS-CoV2的治疗功效。3a：治疗功效研究设计的示意图。3b：来自鼻腔灌洗液的病毒滴度。3c：感染后四天收获的鼻甲中SARS-CoV-2的感染滴度。3d：每天收集一次温度测量值。3e：每天测量一次体重。3f：存在于鼻腔灌洗液中的SARS-CoV-2RNA拷贝。3g：在鼻甲中检测到的SARS-CoV-2RNA拷贝。独立的生物学重复(个体动物)的数目显示在每个子图中。符号表示独立的生物学重复，线(b、d、e、f)和条形图(c、g)分别连接或显示样品平均值，并且表述P值。单向(c、g)或双向(b、d、e、f)ANOVA与Dunnett's(b、d、e、f)事后多重比较检验。
图4：示出了口服给药的化合物1阻断SARS-CoV-2 VoC BZ/2021的复制和传播。4a：功效和接触传播研究设计的示意图。4b：来自鼻腔灌洗液的病毒滴度。4c：存在于鼻腔灌洗液中的SARS-CoV-2RNA拷贝。4d：感染后四天收获的鼻甲中SARS-CoV-2的感染滴度。4e：在鼻甲中检测到的SARS-CoV-2RNA拷贝。4f：肺组织中SARS-CoV-2的感染滴度。4g：存在于肺组织中的SARS-CoV-2RNA拷贝。在(b-g)中，独立的生物学重复(个体动物)的数目显示在每个子图中。符号表示独立的生物学重复，线(b、c)和条形图(d、e、f、g、h)分别连接或显示样品平均值，并且表述P值。单向(d、e)或双向(b、c)ANOVA与Tukey's(d、e)或Sidak's(b、c)事后多重比较检验。4h：接种物WA1/2020和BZ/2021病毒、感染后四天从雪貂鼻甲提取的病毒群体和从媒介物治疗的源动物的接触物的鼻腔灌洗液提取的BZ/2021群体的宏基因组序列分析。示出了特征残基的相对等位基因频率。符号表示独立的生物学重复(个体动物的病毒群体)，列示出了组平均值。
图5：示出了感染BZ/2021的来源和接触动物的临床体征。5a：每天收集一次温度测量值。5b：每天测量一次体重。
图6a-图6c：示出了口服给药的化合物1对SARS-CoV-2 AGM的功效。
图7a-图7c：示出了口服给药的化合物15对小鼠中SARS-CoV-2的功效。可见，化合物15治疗降低了SARS-CoV-2在小鼠中的生理作用。
图8：示出了口服给药的化合物1降低小鼠肺中的终末SARS-CoV-2感染滴度。
图9a-图9c：示出了口服给药的化合物1降低小鼠中SARS-CoV-2的病理生理学作用。
图10：示出了化合物15游离碱形式I的XRPD图案。
图11：示出了化合物15游离碱形式I的DSC热谱图。
图12：示出了化合物15游离碱形式I的TGA热谱图。
图13：示出了化合物15游离碱形式II的XRPD图案。
图14：示出了化合物15游离碱形式II的DSC热谱图。
图15：示出了化合物15游离碱形式II的TGA热谱图。
图16：示出了化合物15游离碱形式III的XRPD图案。
图17：示出了化合物15游离碱形式III的DSC热谱图。
图18：示出了化合物15游离碱形式III的TGA热谱图。
图19：示出了化合物15昔萘酸盐材料A的XRPD图案。
图20：示出了化合物15昔萘酸盐材料A的DSC热谱图。
图21：示出了化合物15昔萘酸盐材料A的TGA热谱图。
图22：示出了化合物15 HCl盐形式I的XRPD图案。
图23：示出了化合物15 HCl盐形式I的DSC热谱图。
图24：示出了化合物15 HCl盐形式I的TGA热谱图。
图25：示出了化合物15 HCl盐材料A的XRPD图案。
图26：示出了化合物15 HCl盐材料A的DSC热谱图。
图27：示出了化合物15 HCl盐材料A的TGA热谱图。
图28：示出了化合物15 HCl盐材料B的XRPD图案。
图29：示出了化合物15 HCl盐材料B的DSC热谱图。
图30：示出了化合物15 HCl盐材料B的TGA热谱图。
图31：示出了化合物15 HCl盐材料C的XRPD图案。
图32：示出了化合物15 HCl盐材料C的DSC热谱图。
图33：示出了化合物15 HCl盐材料C的TGA热谱图。
具体实施方式
I.概述
本发明整体涉及用于治疗或预防病毒感染例如副粘病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、黄病毒科、丝状病毒科、沙粒病毒科、正粘病毒和冠状病毒科感染的方法和化合物。
II.定义
除非另行指出，否则如本文所用的以下术语和短语旨在具有以下含义：
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。例如，烷基基团可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。合适的烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(I-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)和2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即C2-20烯基)、2至8个碳原子(即C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的脂族基团。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即C2-20炔基)、2至8个碳原子(即C2-8炔基)、2至6个碳原子(即C2-6炔基)或2至4个碳原子(即C2-4炔基)的脂族基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“卤代烷基”是如上文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基基团的烷基部分可具有1至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8卤代烷基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。合适的卤代烷基的示例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“芳基”意指通过从母体芳族环体系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的芳烃基团。例如，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个环原子(即，1至20元杂芳环)、3至12个环原子(即，3至12元杂芳环)或3至8个碳环原子(即，3至8元杂芳环)或5至6个环原子(即，5至6元杂芳环)。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“碳环基”或“碳环”是指由碳原子和氢原子组成的非芳族烃环，其具有三至二十个碳原子，在某些实施方案中具有三至十五个碳原子，在某些实施方案中具有三至十个碳原子、三至八个碳原子、三至七个碳原子或3至6个碳原子，并且其为饱和的或部分不饱和的并且通过单键与分子的其余部分连接。碳环包括例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、环庚烷、环庚烯和环辛烷。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和环状烷基基团。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
关于式I的化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基基团)的术语“任选取代的”是指其中所有取代基均是氢或其中该部分的一个或多个氢可被所列取代基替代的部分。
除非另外指明，否则式I的化合物的碳原子旨在具有四价。如果在一些化学结构表示中，碳原子没有连接足够数量的变量以产生四价，则应假定提供四价所需的剩余碳取代基是氢。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“治疗”意指逆转、减轻或抑制该术语所适用的疾病或病症或此类疾病或病症的一个或多个症状的进展，或者预防该疾病或病症或此类疾病或病症的一个或多个症状。如本文所用，术语“治疗”是指治疗的动作，因为“治疗”就如上文所定义。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，本文公开的化合物和组合物可施用于处于患有疾病或病症的风险的受试者(包括人)。如本文所用，术语“预防(preventing/prevention)”涵盖在个体暴露于病毒之前或之后但在病毒感染症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本文公开的实施方案的化合物、组合物或药学上可接受的盐。该术语还指预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。该术语包括暴露前预防(PrEP)以及暴露后预防(PEP)和事件驱动或“按需”预防。该术语还指通过在分娩前向母亲施用和在生命的前几天内向小孩施用来预防病毒从母亲到婴儿的围产期传播。该术语还指预防病毒通过血液输注的传播。
如本文所用，术语“治疗有效量”是存在于本文所述的组合物中的式I的化合物的量，该量是在气道和肺的分泌物和组织中提供期望水平的药物所需的，或者另选地，是在通过所选施用途径施用此类组合物时，在待治疗的受试者的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应所需的。精确的量将取决于许多因素，例如式I的特定化合物、组合物的比活性、所采用的递送装置、组合物的物理特性和其预期用途，以及患者的考虑因素诸如疾病的严重程度、患者协作等，并且该精确的量可由本领域技术人员基于本文提供的信息容易地确定。
“DSC”是指差示扫描量热法。
“XRPD”是指固体形式的X射线粉末衍射图案。
“TGA”是指热重量分析。
当提及例如XRPD图案、DSC热谱图或TGA图时，术语“基本上如…所示”包括可能不一定与本文描绘的那些相同，但当由本领域普通技术人员考虑时落入实验误差或偏差的限度内的图案、热谱图或图。
“保护基”是指掩蔽或改变官能团的特性或整个化合物的特性的化合物部分。保护基的化学子结构变化很大。保护基的一个功能是用作母体药物合成中的中间体。化学保护基和用于保护/脱保护的策略是本领域熟知的。参见：“Protective Groups in OrganicChemistry”，Theodora W.Greene，John Wiley&Sons,Inc.，New York，1991年。还参见Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene，第4版，2006年。保护基通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如以有序和计划的方式形成和断裂化学键。化合物的官能团保护会改变除受保护的官能团的反应性之外的其他物理特性，诸如极性、亲油性(疏水性)和其他可通过常用分析工具测量的特性。化学保护的中间体本身可以是生物活性的或非活性的。“羟基保护基”是指可用于保护羟基(-OH)的那些保护基。
“脱保护剂”是指能够去除保护基的任何试剂。脱保护剂将取决于所使用的保护基的类型。代表性脱保护剂是本领域已知的，并且可见于“Protective Groups in OrganicChemistry”，Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene，第4版，2006年中。
III.化合物
对本文所述的本发明化合物的任何提及还包括对其药学上可接受的盐的提及。本发明化合物的药学上可接受的盐的示例包括衍生自适当碱诸如碱金属或碱土金属(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、铵和NR4 +(其中R在本文中定义)的盐。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括：(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；(b)与有机酸例如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸酯、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、邻苯甲酸、扁桃体酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等形成的盐；和(c)由元素阴离子例如氯、溴和碘形成的盐。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NR4 +的组合。
本文公开的化合物(例如式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物)及其药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文所用，结晶多态性意味着结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多态性可由晶体堆积的差异(堆积多态性)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多态性)引起。如本文所用，结晶假多态性意味着化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可由于晶体堆积的差异(堆积假多态性)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多态性)而存在。本发明包括式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物及其药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。
本文公开的化合物(例如式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物)及其药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。如本文所用，无定形固体是固体中原子位置不是长程有序的固体。当晶体尺寸为两纳米或更小时，该定义也适用。添加剂(包括溶剂)可用于产生本发明的无定形形式。本发明包括式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物及其药学上可接受的盐的所有无定形形式。
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐将是药学上可接受的，即它们将是衍生自药学上可接受的酸或碱的盐。然而，药学上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自药学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
还应当理解，本文的组合物包括本发明的非离子化形式以及两性离子形式的化合物和与水合物中的化学计量量的水的组合。
应当注意，本发明涵盖式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的范围内的化合物及其药学上可接受的盐的所有对映体、非对映体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物。此类对映体和非对映体的所有混合物都在本发明的范围内。
以式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb为例的本发明化合物可具有手性中心，例如手性碳原子或磷原子。因此，本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映体、非对映体和阻转异构体。此外，本发明的化合物包括在任何或所有不对称、手性原子处富集或拆分的光学异构体。换句话讲，从描述中显而易见的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非对映体混合物两者以及分离或合成的单独光学异构体(基本上不含它们的对映体或非对映体配偶体)都在本发明的范围内。通过适宜技术将外消旋混合物分离成它们单独的、基本上光学纯的异构体，例如分离与光学活性的助剂(例如酸或碱)形成的非对映体盐，然后将非对映体盐转化回光学活性物质。在大多数情况下，期望的光学异构体通过立体特异性反应合成，从期望起始物质的适当立体异构体开始。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，“McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”(1984年)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel,E和Wilen,S，“Stereochemistry of Organic Compounds”(1994年)John Wiley&Sons,Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l、D和L或(+)和(-)表示化合物的平面偏振光旋转符号，其中S、(-)或1表示化合物是左旋的，而以R、(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体是相同的，不同的是它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可被称为对映体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，缺乏光学活性。
在某些情况下，本发明的化合物也可以互变异构的异构体存在。尽管仅可以描述一种离域共振结构，但所有此类形式都被考虑在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑体系，可以存在烯-胺互变异构体，并且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围内。
本文给出的任何式或结构，包括式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb化合物，也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3H、13C和14C并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式I的化合物，其中连接到碳原子的1个至x个氢被氘替代，其中x是分子中的氢的个数。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(尤其是人)时延长式I的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。鉴于本公开，此类化合物通过本领域已知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
每当本文所述的化合物被多于一个的相同指定基团(例如“R”或“R”)取代时，应当理解，这些基团可以相同或不同，即每个基团都是独立选择的。
波形线，指示共价键连接到相邻子结构、基团、部分或原子的位置。
IV.化合物
在某些实施方案中，本文提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4；
R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；或者
R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-；其中
R6是H、C1-C6烷基或C6-C10芳基；
R3是H、COR7或COOR7；
R4、R5和R7各自独立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中R4、R5和R7各自独立地任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；并且
每个R8独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R9独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R10独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；并且
碱基是其中
R11是被-OP(O)(OH)2取代的C1-C6烷基；
前提条件是当R3是H时，则
R1是OCOR4或OC(O)OR4；或者
R2是OCOR5或OC(O)OR5；或者
R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，碱基是其中R11是-CH2OP(O)(OH)2。在一些实施方案中，碱基是其中R11是被-OP(O)(OH)2取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，碱基是/>其中R11是-CH2OP(O)(OH)2。在一些实施方案中，碱基是 其中R11是被-OP(O)(OH)2取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，碱基是/>其中R11是-CH2OP(O)(OH)2。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，碱基是/>
在一些实施方案中，式I是式Ia的化合物：
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C8烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C4烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R9和R10均是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C8烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C4烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R9和R10均是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代的C1-C8烷基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R9和R10均是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7；其中R7是C1-C4烷基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7或COOR7，其中R7选自由以下项组成的组：-CH3、-CH2CH3、在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7，其中R7选自由以下项组成的组：-CH3、-CH2CH3、 在一些实施方案中，R3是COR7或COOR7，其中R7选自由以下项组成的组：-CH3、-CH2CH3、
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C8烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C4烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R9和R10均是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C8烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C4烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R9和R10均是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代的C1-C8烷基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R9和R10均是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R3是COR7；其中R7是C1-C4烷基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COR7，其中R7选自由以下项组成的组：-CH3、-CH2CH3、 在一些实施方案中，R3是COR7，其中R7选自由以下项组成的组：-CH3、-CH2CH3、/>
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C8烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C4烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R9和R10均是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C8烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C4烷基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R9和R10均是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代的C1-C8烷基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是任选地被一个、两个或三个独立地选自由-NR9R10和苯基组成的组的取代基取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R9和R10均是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R3是COOR7；其中R7是C1-C8烷基或C3-C8碳环基。在一些实施方案中，R3是COOR7，其中R7是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R3是COOR7，其中R7是C1-C4烷基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是COOR7，其中R7选自由以下项组成的组：-CH3、-CH2CH3、 在一些实施方案中，R3是COOR7，其中R7选自由以下项组成的组：-CH3、-CH2CH3、/>
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OCOR5或OC(O)OR5。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OCOR5。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OC(O)OR5。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OH。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OH。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OC(O)OR5。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；其中R5是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；其中R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；其中R5是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；其中R5是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R5是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R5是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OH并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R5是甲基、乙基或异丙基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OH；其中R4是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OH；其中R4是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OH；其中R4是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OH；其中R4是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OH；其中R4是甲基、乙基或异丙基。
在式I或Ia的化合物的一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5或OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OCOR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OCOR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1是OC(O)OR4并且R2是OC(O)OR5；其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
在式I或Ia的化合物的一些实施方案中，R6是H、C1-C3烷基或C6-C10芳基。在一些实施方案中，R6是H、C1-C6烷基或苯基。在一些实施方案中，R6是H、C1-C3烷基或苯基。在一些实施方案中，R6是C6-C10芳基。在一些实施方案中，R6是苯基。
在式I或Ia的化合物的一些实施方案中，R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C6烷基或C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C3烷基或C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C6烷基或苯基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C3烷基或苯基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-；其中R6是C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-；其中R6是苯基。
在式I或Ia的化合物的一些实施方案中，R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C6烷基或C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C3烷基或C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是苯基。
在式I或Ia的化合物的一些实施方案中，R1和R2一起形成-OC(O)O-。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中，R3是H并且R1是OCOR4或OC(O)OR4。在一些实施方案中，R3是H并且R2是OCOR5或OC(O)OR5。在一些实施方案中，R3是H并且R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-。在一些实施方案中，R3是H并且R1和R2一起形成-OC(O)O-。在一些实施方案中，R3是H并且R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C6烷基或C6-C10芳基。在一些实施方案中，R3是H并且R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C3烷基或C6-C10芳基。在一些实施方案中，R3是H并且R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C6烷基或苯基。在一些实施方案中，R3是H并且R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是H、C1-C3烷基或苯基。在一些实施方案中，R3是H并且R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是C6-C10芳基。在一些实施方案中，R3是H并且R1和R2一起形成-OCHR6O-；其中R6是苯基。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8独立地是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地是H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R8是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R9独立地是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地是H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R9是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R10独立地是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R10独立地是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R10独立地是H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R10是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8、R9和R10是H。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，该化合物选自由以下项组成的组：
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在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中该化合物是
在式I和Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中该化合物选自由以下项组成的组：
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在一些实施方案中，本文公开的式I或Ia的化合物可被认为是(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(下文称为“参考化合物A”)(WO2009132135中的化合物13；J.Med.Chem.2017,60,1648-1661中的化合物4)的前药。虽然不希望受任何特定操作理论的束缚，但据信式I和Ia的化合物在体内代谢成参考化合物A。在一些实施方案中，当口服施用时，式I或Ia的化合物提供参考化合物A的增加的生物利用度。在一些实施方案中，当口服施用时，式I或Ia的化合物提供参考化合物A的至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少8倍、至少10倍、至少12倍、至少14倍、至少16倍、至少18倍、至少20倍、至少25倍或至少30倍增加的生物利用度。
V.药物制剂
本文公开的化合物可与常规载体和赋形剂一起配制。例如，片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当旨在通过非口服施用递送时，通常将是等渗的。所有制剂可任选地含有赋形剂，诸如“Handbook of PharmaceuticalExcipients”(1986)中所述的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方案中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至4。
虽然本公开的化合物(“活性成分”)可以单独施用，但是优选将它们作为药物制剂提供。本发明的兽用和人用制剂均包括至少一种如上文所定义的活性成分，连同一种或多种其可接受的载体和任选的其他治疗成分，尤其是本文所讨论的那些附加治疗成分。载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。
这些制剂包括适用于前述施用途径的那些制剂。制剂可方便地以单位剂型提供，并且可通过药学领域已知的任何适当的方法来制备。技术和制剂通常见于“Remington'sPharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来讲，制剂通过将活性成分与液体载体或细分固体载体或两者均匀且紧密地缔合，然后，如果需要，使产品成形来制备。
在一些实施方案中，本文所述的式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐具有优化/改善的药代动力学特性并且适于口服施用。例如，式I或Ia的化合物具有改善的生物利用度并且因此可通过口服施用来施用。
在一些实施方案中，适用于口服施用的本发明的制剂可作为离散单位诸如各自包含预先确定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂提供；作为粉末或颗粒存在；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或者作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液存在。活性成分也可作为丸剂、冲剂或糊剂施用。
在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末状或颗粒状)的活性成分来制备，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以便提供活性成分从中的缓慢或受控的释放。
对于眼睛或其他外部组织(例如，口腔和皮肤)的感染，将制剂作为含有活性成分的外用软膏或乳膏施用，这些活性成分的量为例如0.075％w/w至20％w/w(包括在0.1％和20％之间的范围内的活性成分，增量为0.1％w/w，诸如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选地0.2％w/w至15％w/w，并且最优选地0.5％w/w至10％w/w。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡基质或水混溶性软膏基质一起使用。另选地，活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏。
如果需要，乳膏基质的水相可包含例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)以及它们的混合物。外用制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。虽然该相可以仅包括乳化剂(或者称为乳化剂)，但其理想地包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选地包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成乳膏制剂的油性分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括60、/>80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。适用于本发明制剂的另外的乳化剂和乳液稳定剂包括/>80。
基于实现所需的化妆品特性为制剂选择合适的油或脂肪。乳膏应该优选地是不油腻的、不染色的和可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其他容器泄漏。可使用直链或支链的单烷基酯或二烷基酯，诸如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三种是优选酯。这些酯可单独或组合使用，具体取决于所需特性。另选地，使用高熔点脂质，诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
根据本发明的药物制剂包含根据本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适用于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种药剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明的水性悬浮液含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或正羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。悬浮剂的其他非限制性示例包括环糊精。在一些示例中，悬浮剂是磺丁基醚β-环糊精(SEB-β-CD)，例如
可通过将活性成分悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或者悬浮在矿物油(诸如液体石蜡)中配制油性悬浮液。口服悬浮液可含有增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上述的那些甜味剂)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上文所公开的那些例示。还可以存在附加的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油型乳液的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据已知技术使用上述已经提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或者被制备成冻干粉末。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于向人口服施用的缓释制剂可含有大约1mg至1000mg的活性材料，该活性材料与适当且方便量的载体材料配混，该载体材料可以在总组合物的约5％至约95％(重量：重量)之间变化。可制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可含有约3μg至500μg的活性成分，以便以约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水溶剂中。活性成分优选地以0.5％至20％，有利地0.5％至10％，并且特别是约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适于在口腔中局部施用的制剂包括含片，该含片中含有调味的活性成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；锭剂，该锭剂中含有惰性的活性成分，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于直肠施用的制剂可作为具有合适基质的栓剂提供，该基质包括例如可可脂或水杨酸盐。
在一些实施方案中，本文公开的化合物通过吸入施用。在一些实施方案中，适用于肺内或鼻内施用的制剂具有例如在0.1微米至500微米的范围内的粒径，诸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等，该制剂通过鼻腔通道的快速吸入或通过吸入口腔以到达肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并且可与其他治疗剂一起递送。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制和给药为干粉。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制和给药为雾化制剂。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制用于通过面罩递送。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制用于通过面罩吸入器递送。
适于阴道施用的制剂可以子宫托、棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式提供，除了活性成分外还含有本领域已知的适当载体。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。
制剂存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上所述的活性成分的日剂量或单位日亚剂量或其适当部分的制剂。
应当理解，除了上文特别提及的成分之外，本发明的制剂可包括与所讨论的制剂类型相关的本领域常规的其他试剂，例如那些适于口服施用的试剂可包括调味剂。
本发明进一步提供了包含至少一种如上定义的活性成分及其兽药载体的兽药组合物。
兽药载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，它们在其他方面是惰性的或兽药领域可接受的并且与活性成分相容。这些兽药组合物可口服、经肠胃外或任何其他所需途径施用。
本发明的化合物用于提供含有一种或多种本发明化合物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以允许以较低频率给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。
VI.试剂盒
本文还提供了试剂盒，该试剂盒包括本文公开的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构物的混合物或互变异构体。在一些实施方案中，本文所述的药盒可以包含使用化合物治疗有需要的受试者(例如人)的疾病或病症的标签和/或说明书。在一些实施方案中，该疾病或病症是病毒感染。
在一些实施方案中，该药盒还可以包含一种或多种另外的治疗剂和/或使用另外的治疗剂与式I的化合物组合治疗有需要的受试者(例如人)的疾病或病症的说明书。
在一些实施方案中，本文提供的药盒包含单独剂量单位的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。单独剂量单位的示例可包括丸剂、片剂、胶囊、预装注射器或注射筒、IV袋、吸入器、雾化器等，其各自包括治疗有效量的所讨论的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，药盒可含有单个剂量单位，并且在其他实施方案中存在多个剂量单位，例如指定方案或周期所需的剂量单位数。
还提供了制品，该制品包括：式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；以及容器。在一些实施方案中，制品的容器是小瓶、罐、安瓿、预装注射器、泡罩包装、罐、听、瓶、盒、静脉内袋、吸入器或雾化器。
VII.施用
通过适合于待治疗病症的任何途径施用本发明的一种或多种化合物。合适的途径包括口服、直肠、吸入、肺部、局部(包括颊面和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在一些实施方案中，本文公开的化合物通过吸入或静脉内施用。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。
在本发明的治疗病毒感染的方法中，本发明的化合物可以在任何时间施用给可能接触病毒或已经患有病毒感染的人。在一些实施方案中，本发明的化合物可以预防性地施用于与患有病毒感染的人接触或处于与患有病毒感染的人接触的风险中的人，例如医疗保健提供者。在一些实施方案中，本发明的化合物的施用可以是向对病毒感染测试为阳性但尚未显示病毒感染症状的人施用。在一些实施方案中，本发明的化合物可以在病毒感染的症状开始时施用于人。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括向受试者事件驱动地施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“事件驱动的”或“事件驱动的施用”是指式I的化合物或其药学上可接受的盐(1)在将使个体暴露于病毒(或将以其他方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件之前(例如在事件之前2小时、1天、2天、5天或7天或更多天)施用；和/或(2)在将使个体暴露于病毒(或将以其他方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件(或多于一个重复事件)期间施用；和/或(3)在将使个体暴露于病毒(或将以其他方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件之后(或在一系列重复事件中的最终事件之后)施用。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之前进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之后进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之前和暴露于病毒之后进行。
在某些实施方案中，本文公开的方法涉及在将使个体暴露于病毒或以其他方式增加个体获得病毒感染的风险的事件之前和/或之后施用，例如作为暴露前预防(PrEP)和/或作为暴露后预防(PEP)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露前预防(PrEP)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露后预防(PEP)。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之前施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之前和之后施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之后施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的示例包括在病毒之前24小时至2小时内施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，随后在暴露期间每24小时施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，随后在最后一次暴露之后进一步施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，并且在24小时后最后一次施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的另一示例包括在病毒暴露之前24小时内施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，然后在暴露期间每日施用，然后在最后一次暴露之后大约24小时后最后一次施用(其可以是增加的剂量，诸如双剂量)。
本公开的化合物对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、接受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1mg/kg和150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，介于约0.1mg/kg和100mg/kg之间的剂量可能是适当的。在其他实施方案中，介于0.5mg/kg和60mg/kg之间的剂量可能是适当的。根据受试者的体重进行归一化在调整大小差异很大的受试者之间的剂量时(诸如当在儿童和成人中使用药物时，或者当将非人受试者诸如狗的有效剂量转换为适合人受试者的剂量时)是特别有用的。
日剂量也可描述为每个剂量或每天施用的本文所述的化合物的总量。式I的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量可介于约1mg和4,000mg之间、介于约2,000mg/天至4,000mg/天之间、介于约1mg/天至2,000mg/天之间、介于约1mg/天至1,000mg/天之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约20mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约15mg/天至150mg/天之间。
本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。
本公开的化合物可以治疗有效量施用于个体(例如，人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。
本文提供的化合物可以通过任何有用的途径和手段施用，诸如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用。化合物的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天。在一些实施方案中，本文提供的化合物的治疗有效量包括每天约0.3mg至约30mg/天、或约30mg至约300mg/天、或约0.3μg至约30mg/天、或约30μg至约300μg/天。
本公开的化合物可以本公开的化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约0.1mg/剂至约1000mg/剂，诸如约50mg/剂至约500mg/剂，或诸如约100mg/剂至约400mg/剂，或诸如约150mg/剂至约350mg/剂，或诸如约200mg/剂至约300mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约1000mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约100mg/剂，或诸如约0.1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约10mg/剂，或诸如约1mg/剂至约1000mg/剂。式I的化合物的其他治疗有效量为约1mg/剂，或约2mg/剂、3mg/剂、4mg/剂、5mg/剂、6mg/剂、7mg/剂、8mg/剂、9mg/剂、10mg/剂、15mg/剂、20mg/剂、25mg/剂、30mg/剂、35mg/剂、40mg/剂、45mg/剂、50mg/剂、55mg/剂、60mg/剂、65mg/剂、70mg/剂、75mg/剂、80mg/剂、85mg/剂、90mg/剂、95mg/剂或约100mg/剂。本公开的化合物的其他治疗有效量为每剂量约100mg/剂、125mg/剂、150mg/剂、175mg/剂、200mg/剂、225mg/剂、250mg/剂、275mg/剂、300mg/剂、325mg/剂、350mg/剂、375mg/剂、400mg/剂、425mg/剂、450mg/剂、475mg/剂、500mg/剂、525mg/剂、550mg/剂、575mg/剂、600mg/剂、625mg/剂、650mg/剂、675mg/剂、700mg/剂、725mg/剂、750mg/剂、775mg/剂、800mg/剂、825mg/剂、850mg/剂、875mg/剂、900mg/剂、925mg/剂、950mg/剂、975mg/剂或约1000mg/剂。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用约1mg至500mg本文提供的化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量可以用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次增加。
当口服施用时，人类受试者的总日剂量可介于约1mg/天-4,000mg/天之间、介于约1mg/天-3,000mg/天之间、介于1mg/天-2,000mg/天之间、约1mg/天-1,000mg/天之间、介于约10mg/天-500mg/天之间、介于约50mg/天-300mg/天之间、介于约75mg/天-200mg/天或介于约100mg/天-150mg/天之间。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1100mg/天、1200mg/天、1300mg/天、1400mg/天、1500mg/天、1600mg/天、1700mg/天、1800mg/天、1900mg/天、2000mg/天、2100mg/天、2200mg/天、2300mg/天、2400mg/天、2500mg/天、2600mg/天、2700mg/天、2800mg/天、2900mg/天、3000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天或800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天、400mg/天、500mg/天或600mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为约100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1100mg/天、1200mg/天、1300mg/天、1400mg/天、1500mg/天、1600mg/天、1700mg/天、1800mg/天、1900mg/天、2000mg/天、2100mg/天、2200mg/天、2300mg/天、2400mg/天、2500mg/天、2600mg/天、2700mg/天、2800mg/天、2900mg/天、3000mg/天、3100mg/天、3200mg/天、3300mg/天、3400mg/天、3500mg/天、3600mg/天、3700mg/天、3800mg/天、3900mg/天或4000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为约100mg/天-200mg/天、100mg/天-300mg/天、100mg/天-400mg/天、100mg/天-500mg/天、100mg/天-600mg/天、100mg/天-700mg/天、100mg/天-800mg/天、100mg/天-900mg/天、100mg/天-1000mg/天、500mg/天-1100mg/天、500mg/天-1200mg/天、500mg/天-1300mg/天、500mg/天-1400mg/天、500mg/天-1500mg/天、500mg/天-1600mg/天、500mg/天-1700mg/天、500mg/天-1800mg/天、500mg/天-1900mg/天、500mg/天-2000mg/天、1500mg/天-2100mg/天、1500mg/天-2200mg/天、1500mg/天-2300mg/天、1500mg/天-2400mg/天、1500mg/天-2500mg/天、2000mg/天-2600mg/天、2000mg/天-2700mg/天、2000mg/天-2800mg/天、2000mg/天-2900mg/天、2000mg/天-3000mg/天、2500mg/天-3100mg/天、2500mg/天-3200mg/天、2500mg/天-3300mg/天、2500mg/天-3400mg/天、2500mg/天-3500mg/天、3000mg/天-3600mg/天、3000mg/天-3700mg/天、3000mg/天-3800mg/天、3000mg/天-3900mg/天或3000mg/天-4000mg/天。
在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约150mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约250mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约350mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约400mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约450mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约500mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约550mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约600mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约650mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约700mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约750mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约850mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约900mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约950mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约1000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约1500mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约2000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约2500mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约3000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约4000mg/天。
单剂量可以每小时、每天、每周或每月施用。例如，单剂量可每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1天、2天、3天、4天、5天、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1周、2周、3周施用一次，或每4周施用一次。在某些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用两次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用三次。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物以100mg/天-4000mg/天的总日剂量每天施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物以100mg/天-4000mg/天的总日剂量每天施用两次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物以100mg/天-4000mg/天的总日剂量每天施用三次。
本公开的化合物的剂量的频率将由个体患者的需要决定，并且可以是例如每天一次或者每天两次或更多次。只要治疗病毒感染需要，化合物的施用就持续进行。例如，可将化合物施用于感染病毒的人，持续20天至180天的时间段，或例如20天至90天的时间段，或例如30天至60天的时间段。
施用可以是间歇的，在几天或更多天的时间段内，患者接受一定日剂量的本公开的化合物，接着在几天或更多天的时间段内，患者不接受一定日剂量的该化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再次以举例的方式，患者可在1天至14天的时间段内每天接受一定剂量的化合物，接着在7天至21天的时间段内患者不接受一定剂量的化合物，接着在随后的时间段(例如，1天至14天)内患者再次接受一定日剂量的化合物。根据治疗患者的临床需要，可重复施用化合物接着不施用化合物的交替时间段。
本公开的化合物或其药物组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环在癌症化学疗法中是熟知的，通常与周期之间的约1天至28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。
VIII.使用方法
本公开还提供了治疗或预防有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物和至少一种另外的活性治疗剂。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物和至少一种另外的活性治疗剂。
在一个实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的化合物接触，由此抑制病毒聚合酶。
在一个实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的化合物以及至少一种附加活性治疗剂接触，由此抑制病毒聚合酶。
本文还提供了本文公开的化合物用于治疗或预防有需要的受试者的病毒感染的用途。例如，本文提供了本文公开的化合物用于治疗有需要的受试者的病毒感染的用途。
在一些实施方案中，病毒感染是副粘病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的受试者(例如人)的副粘病毒科感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物。副粘病毒科病毒包括但不限于尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和副流感病毒。
在一些实施方案中，病毒感染是肺病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的肺病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文提供的化合物。肺病毒科病毒包括但不限于呼吸道合胞病毒和人偏肺病毒。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的化合物，其用于治疗有需要的人的肺病毒科病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的RSV感染的方法，该方法包括向该人施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，人患有慢性呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，人急性感染了RSV。
在一些实施方案中，提供了抑制RSV复制的方法，其中该方法包括向有需要的人施用本文公开的化合物，其中施用是通过吸入。
在一些实施方案中，本公开提供了用于降低与RSV感染相关的病毒载量的方法，其中该方法包括向感染RSV的人施用本文公开的化合物。
在一些实施方案中，病毒感染是小核糖核酸病毒科(picornaviridae)病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本公开的化合物。小核糖核酸病毒科病毒是引起包括疱疹性咽峡炎、无菌性脑膜炎、普通感冒样综合征(人鼻病毒感染)、非麻痹性脊髓灰质炎样综合征、流行性胸肌痛(通常发生在流行病中发生的急性、发热、感染性疾病)、手足口综合征、小儿和成人胰腺炎和重症心肌炎在内的异质性感染的肠道病毒。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染(HRV)。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是HRV-A、HRV-B或HRV-C感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是黄病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文所述的化合物。代表性黄病毒科病毒包括但不限于登革热、黄热病、西尼罗病毒、寨卡病毒、日本脑炎病毒和丙型肝炎病毒(HCV)。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是日本脑炎病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的化合物用于治疗有需要的人的黄病毒科病毒感染的用途。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是丝状病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人的丝状病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。代表性丝状病毒科病毒包括但不限于埃博拉病毒(变种Zaire、Bundibugio、Sudan、Tai Forest或Reston)和马尔堡病毒。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的丝状病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是冠状病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人的冠状病毒感染的方法，其中该方法包括向该人施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS-CoV)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，病毒感染是人畜共患冠状病毒感染，在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶有至少70％序列同源性的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶有至少80％序列同源性的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶有至少90％序列同源性的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶有至少95％序列同源性的病毒引起的。
在一些实施方案中，病毒感染是由SARS-CoV-2的变体引起的，例如由B.1.1.7变体(英国变体)、B.1.351变体(南非变体)、P.1变体(巴西变体)、B.1.1.7和E484K变体、B.1.1.207变体、B.1.1.317变体、B.1.1.318变体、B.1.429变体、B.1.525变体或P.3变体。在一些实施方案中，病毒感染由SARS-CoV-2的B.1.1.7变体引起。在一些实施方案中，病毒感染由SARS-CoV-2的B.1.351变体引起。在一些实施方案中，病毒感染由SARS-CoV-2的P.1变体引起。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的冠状病毒感染的化合物。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染(COVID19)。
在一些实施方案中，病毒感染是沙粒病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是正粘病毒感染，例如流感病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染是流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C感染。
如本文更充分描述的，本文描述的化合物可以与一种或多种附加治疗剂一起施用给感染了病毒的个体(例如人)。附加治疗剂可以与本公开的化合物同时或在施用本公开的化合物之前或之后施用给受感染的个体。
IX.联合疗法
本文所述的化合物还可与一种或多种附加治疗剂组合使用。因此，本文还提供了治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，其中这些方法包括向受试者施用本文公开的化合物和治疗有效量的一种或多种附加治疗剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒剂。任何合适的抗病毒剂可以用于本文所述的方法中。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：5-取代的2'-脱氧尿苷类似物、核苷类似物、焦磷酸盐类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、无环鸟苷类似物、无环核苷膦酸盐类似物、HCVNS5A/NS5B抑制剂、流感病毒抑制剂、干扰素、免疫刺激剂、寡核苷酸、抗有丝分裂抑制剂以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是5-取代的2'-脱氧尿苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：碘尿苷、三氟尿苷、溴夫定[BVDU]以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿糖腺苷、恩替卡韦(ETV)、替米夫定、拉米夫定、阿德福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是法匹拉韦、利巴韦林、加利地韦、β-D-N4-羟基胞苷或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是焦磷酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸或膦酰基乙酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂是齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林、利匹韦林以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他以及它们的组合。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦以及它们的组合。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦、利巴韦林、丹诺瑞韦、法达普韦、维多普韦、索伐普韦、deldeprefir、那拉普韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷特格韦、度鲁特韦、埃替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、雷特格韦、度鲁特韦、卡博特韦、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、度鲁特韦和卡博特韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：二十二烷醇、恩夫韦肽、马拉韦罗、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、帕利珠单抗、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VariZIG]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VZIG])以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环鸟苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦(也称为万乃洛韦)、缬更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF、恩曲他滨、依法韦仑、利匹韦林、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV NS5A/NS5B抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS3/4A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷/核苷酸类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦、利巴韦林、阿那匹韦、西咪匹韦、帕利瑞韦、利托那韦、艾尔巴韦、格佐匹韦、AT-527以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是基质2抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是神经氨酸苷酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、利巴韦林以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯、利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是干扰素。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α1b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b和利巴韦林。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是寡核苷酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗有丝分裂抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：福米韦生、普达非洛、咪喹莫特、酚瑞净以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：贝西福韦、硝唑尼特、REGN2222、多拉韦林、索非布韦、维帕他韦、达卡他韦、阿那匹韦、贝卡布韦、FV100和莱特莫韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗RSV的药剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是利巴韦林、ALS-8112或普瑞托韦。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是ALS-8112或普瑞托韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗小核糖核酸病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：乙内酰脲、盐酸胍、L-丁硫氨酸亚砜亚胺、Py-11以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是小核糖核酸病毒聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是芦平曲韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗疟疾的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是氯喹。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：羟氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托伐醌、氯胍、他非诺喹、咯萘啶、青蒿酯、双氢青蒿素、哌喹、青蒿酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿酯、卤泛曲林、硫酸奎宁、甲氟喹、索利霉素、乙嘧啶、MMV-390048、二茂铁氯喹、甲磺酸青蒿素、ganaplacide、DSM-265、西帕加明、青蒿酮以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗冠状病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶、萘莫司他、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗埃博拉病毒的药剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗(motavizumab)、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、T-705单磷酸酯、T-705二磷酸酯、T-705三磷酸酯、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-Ebola、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、溴西多福韦、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)、rVSV-EBOV以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是ZMapp、mAB114、REGEN-EB3以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HCV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：索非布韦、GS-6620、PSI-938、利巴韦林、特戈布韦、瑞达布韦、MK-0608以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：诸如GS-9256、维多普韦、伏西瑞韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷迪帕韦、维帕他韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗HBV剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨或它们的组合。附加抗HBV剂的示例包括但不限于α-羟基托酚酮、氨多索韦、安卓奎诺尔、β-羟基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、HH-003、贺普拉肽、JNJ-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007、索非布韦、雷迪帕韦、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV聚合酶抑制剂。HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括但不限于阿德福韦恩曲他滨/>富马酸替诺福韦二吡呋酯/>替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、替诺福韦exalidex、贝西福韦、恩替卡韦/>马来酸恩替卡韦、替比夫定/>非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HIV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、进入抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、无环核苷膦酸盐类似物以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物偶联物、基因修饰剂、基因编辑剂(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)和细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞、CAR-T和工程化T细胞受体、TCR-T、自体T细胞疗法)。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV组合药物。HIV组合药物的示例包括但不限于(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(比卡格韦、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)；/>(/>利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；/>(地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他)；SYMFITM(依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；CIMDUTM(拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；/>(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>(/>硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>(/>洛匹那韦和利托那韦)；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；达匹韦林+左炔诺孕酮、度鲁特韦+拉米夫定、度鲁特韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺、艾法韦林+恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定，以及富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他、ASC-09、AEBL-2、MK-8718、GS-9500、GS-1156以及它们的组合。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷特格韦、埃替拉韦、度鲁特韦、阿巴卡韦、拉米夫定、比卡格韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、埃替拉韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比卡格韦、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500、卡博特韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：恩夫韦肽、马拉韦罗以及它们的组合。HIV进入抑制剂的另外的示例包括但不限于赛尼克韦罗(cenicriviroc)、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4连接抑制剂、DS-003(BMS-599793)、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、leronlimab(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和VIDEX/>(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦(festinavir)、磷夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、islatravir、拉米夫定、叠氮膦(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加药剂选自由以下项组成的组：达匹韦林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、MK-8583、奈韦拉平、利匹韦林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韦林rilp(VM-1500)以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(/>利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；/>(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；(/>洛匹那韦和利托那韦)；/>(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>(/>硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：粘菌素、戊柔比星、艾替班特、贝他斯汀、表柔比星、epoprosetnol、伐普肽、阿瑞匹坦、卡泊芬净、奋乃静、阿扎那韦、依法韦仑、利托那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、普卢利沙星、比卡格韦、奈非那韦、tegobuvi、奈非那韦、吡喹酮、匹伐他汀、吡仑帕奈、右佐匹克隆和佐匹克隆。
在一些实施方案中，附加治疗剂是Bruton酪氨酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)的抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼(Imbruvica)、M-2951(依武布替尼(evobrutinib))、M7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、TAK-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、阿卡替尼、丹伐特生以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼、阿卡替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂A9(A9)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是KRAS抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620(G12C)、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065/2602(Ras GTP)、RT11、MRTX-849(G12C)，以及K-Ras(G12D)选择性抑制肽，包括KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶体抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊沙佐米、卡非佐米、马里佐米、硼替佐米以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是卡非佐米。
在一些实施方案中，附加治疗剂是疫苗。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA疫苗、RNA疫苗、减毒活疫苗、治疗性疫苗、预防性疫苗、基于蛋白质的疫苗或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是mRNA-1273。在一些实施方案中，附加治疗剂是INO-4800或INO-4700。在一些实施方案中，附加治疗剂是减毒活RSV疫苗MEDI-559、抗RSV的人单克隆抗体REGN2222、帕利珠单抗、呼吸道合胞病毒免疫球蛋白、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B和recombivax HB。在一些实施方案中，附加治疗剂是VZV疫苗，例如zostavax和varivax。在一些实施方案中，附加治疗剂是HPV疫苗，例如cervarix、gardasil9和gardasil。在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒疫苗。例如，(i)甲型流感单价疫苗(例如，甲型流感[H5N1]病毒单价疫苗和甲型流感[H1N1]2009病毒单价疫苗)，(ii)甲型和乙型流感病毒三价疫苗(例如，Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin和Fluzone)，以及(iii)甲型和乙型流感病毒四价疫苗(FluMist、Fluarix、Fluzone和FluLaval)。在一些实施方案中，附加治疗剂是人腺病毒疫苗(例如，腺病毒4型和7型疫苗，活的，口服)。在一些实施方案中，附加治疗剂是轮状病毒疫苗(例如，轮状病毒血清型G1、G3、G4或G9的Rotarix和轮状病毒血清型G1、G2、G3或G4的RotaTeq)。在一些实施方案中，附加治疗剂是甲型肝炎病毒疫苗(例如，Havrix和Vaqta)。在一些实施方案中，附加治疗剂是脊髓灰质炎病毒疫苗(例如，Kinrix、Quadracel和Ipol)。在一些实施方案中，附加治疗剂是黄热病病毒疫苗(例如，YF-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是日本脑炎病毒疫苗(例如，Ixiaro和JE-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是麻疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是腮腺炎疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是风疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是水痘疫苗(例如，ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是狂犬病疫苗(例如，Imovax和RabAvert)。在一些实施方案中，附加治疗剂是天花病毒(天花)疫苗(ACAM2000)。在一些实施方案中，附加治疗剂是戊型肝炎病毒(HEV)疫苗(例如，HEV239)。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCov疫苗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体，例如单克隆抗体。例如，附加治疗剂是选自由以下项组成的组的抗2019-nCov抗体：Regeneron抗体、Wuxi抗体、Vir Biotechnology抗体、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体、可中和SARS-CoV-2的抗体(SARS-CoV-2中和抗体)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗SARS-CoV抗体CR-3022。在一些实施方案中，附加治疗剂是aPD-1抗体。
在一些实施方案中，附加治疗剂是重组细胞因子基因衍生的蛋白质注射剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是西多福韦。在一些实施方案中，附加治疗剂是RNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦、拉米夫定、匹莫迪韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：洛匹那韦、利托那韦、干扰素α-2b、利托那韦、阿比多尔、羟氯喹、地瑞拉韦和可比司他、盐酸阿比多尔、奥司他韦、litonavir、恩曲他滨、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、巴洛沙韦玛波西酯、鲁索替尼以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：6'-氟化的芒雷素类似物、阿昔洛韦fleximer类似物、双硫仑、硫嘌呤类似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基异丝氨酸衍生物、神经氨酸酶抑制剂类似物、嘧硫草醚衍生物、巴拿宁和5-羟基色酮衍生物、SSYA10-001、griffithsin、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氢丹参酮E-64-C和E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜芦醇、1-噻吩-4-氮杂螺[4.5]癸-3-酮衍生物、盐酸吉西他滨、洛哌丁胺、重组干扰素、环孢素A、阿拉泊韦、甲磺酸伊马替尼、达沙替尼、司美替尼、曲美替尼、雷帕霉素、塞卡替尼、氯丙嗪、三氟丙嗪、氟奋乃静、硫乙拉嗪、异丙嗪、亲环素抑制剂、K11777、卡莫司他、k22、替考拉宁衍生物、苯并杂环胺衍生物N30、霉酚酸、silvestrol以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是与冠状病毒结合的抗体，例如与SARS-CoV或MERS-CoV结合的抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCoV病毒抗体。
本发明的组合物还与其他活性成分组合使用。对于2019-nCoV病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗冠状病毒感染的活性，例如抗2019-nCoV病毒感染的活性。本发明的化合物和组合物还旨在用于为患有2019-nCoV病毒感染的患者提供的一般护理，包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬或类固醇)、皮质类固醇诸如甲泼尼龙、免疫调节药物(例如，干扰素)、靶向2019-nCoV的其他小分子或生物制剂抗病毒剂(诸如但不限于洛匹那韦/利托那韦、EIDD-1931、法匹拉韦、利巴韦林、中和抗体等)、疫苗、疼痛药物和用于患者群体中其他常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇组合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是双氢青蒿素/哌喹。在一些实施方案中，附加治疗剂是EIDD-2801(MH-4482，莫努匹韦)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫调节剂。基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7；plaquenil(羟氯喹)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、诺弗龙、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、重组白介素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂、SB-9200和IR-103。在一些实施方案中，附加治疗剂是指芬戈莫德、来氟米特或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是沙利度胺。
在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-6抑制剂，例如托珠单抗、沙利鲁单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNF抑制剂。例如，附加治疗剂是阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是JAK抑制剂，例如附加治疗剂是巴瑞替尼、非戈替尼、巴瑞克替尼或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是炎症抑制剂，例如吡非尼酮。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于继发性细菌性肺炎的抗生素。例如，附加治疗剂是大环内酯类抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素和肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae))、氟喹诺酮类(例如，环丙沙星和左氧氟沙星)、四环素类(例如，多西环素和四环素)，或它们的组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与肺炎护理标准组合使用(参见例如，Pediatric Community Pneumonia Guidelines，CID 2011:53(10月1日))。肺炎的治疗通常涉及治愈感染和预防并发症。具体治疗将取决于若干因素，包括肺炎的类型和严重程度、个体的年龄和整体健康状况。选项包括：(i)抗生素，(ii)咳嗽药，和(iii)退烧药/止痛药(例如，阿司匹林、布洛芬(Advil、Motrin IB等)和对乙酰氨基酚(泰诺等))。在一些实施方案中，附加治疗剂是溴己新止咳剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与来自治愈的COVID-19患者的免疫球蛋白组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与血浆输注组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与干细胞组合使用。
在一些实施方案中，附加治疗剂是TLR激动剂。TLR激动剂的示例包括但不限于维沙莫德(GS-9620)、GS-986、IR-103、来菲莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、伦他莫德(rintatlimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、可比妥莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、telratolimod.RO-7020531。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：硼替佐米、氟西泮、普纳替尼、索拉非尼、帕拉米松、氯可托龙、氟氯西林、舍吲哚、氯维地平、阿托伐他汀、西诺西泮、氯法齐明、福沙吡坦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是可利霉素、苏拉明、三氮唑林、双嘧达莫、贝伐单抗、美珀珠单抗、GD31(根瘤菌属)、NLRP炎症小体抑制剂或α-酮胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)。在一些实施方案中，附加治疗剂是病毒巨噬细胞炎性蛋白(vMIP)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒孔蛋白治疗剂。例如，附加治疗剂是BIT-314或BIT-225。在一些实施方案中，附加治疗剂是冠状病毒E蛋白抑制剂。例如，附加治疗剂是BIT-009。附加治疗剂的另外的示例包括在WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148和WO-2009018609中所述的那些。
还可以将本发明的任何化合物与一种或多种附加活性治疗剂以单一剂型组合，用于同时或顺序施用给患者。组合疗法可作为同时或连续的方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
本发明的化合物与一种或多种其他活性治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本发明的化合物和一种或多种其他活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其他活性治疗剂均存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其他活性治疗剂的秒、分钟或小时内施用本发明的化合物。例如，可首先施用单位剂量的本发明的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。另选地，可首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本发明的化合物。在一些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的化合物，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。在其他情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的本发明的化合物。
组合疗法可提供“增效”和“协同”，即当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果的总和。当活性成分处于以下情形时可获得协同效应：(1)在组合制剂中共同配制和施用或同时递送；(2)作为单独制剂交替或并行递送；或(3)通过一些其他方案。当在交替疗法中递送时，当例如在分开的片剂、丸剂或胶囊中或通过在分开的注射器中的不同注射顺序施用或递送化合物时，可获得协同效应。一般来说，在交替疗法期间，顺序(即，连续)施用有效剂量的每种活性成分，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。协同抗病毒效应表示抗病毒效应大于组合中各化合物的预测纯相加效应。
1.用于治疗肺病毒科的组合疗法
本文提供的化合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于肺病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗肺病毒科病毒感染、特别是呼吸道合胞病毒感染和/或偏肺病毒感染的活性。这些具有抗RSV活性的其他活性治疗剂的非限制性示例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维组单抗、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444(也称为RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171以及它们的混合物。具有抗呼吸道合胞病毒感染活性的其他活性治疗剂的其他非限制性示例包括呼吸道合胞病毒蛋白F抑制剂，诸如AK-0529；RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585和普瑞托韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如卢米西他滨(lumicitabine)和ALS-8112；抗RSV G蛋白抗体，诸如抗G蛋白mAb；病毒复制抑制剂，诸如硝唑尼特。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防RSV的疫苗，包括但不限于MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI deltaM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2和RSV融合糖蛋白亚单位疫苗。
对偏肺病毒感染具有活性的其他活性治疗剂的非限制性示例包括唾液酸酶调节剂，诸如DAS-181；RNA聚合酶抑制剂，诸如ALS-8112；以及用于治疗偏肺病毒感染的抗体，诸如EV-046113。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防偏肺病毒感染的疫苗，包括但不限于mRNA-1653和rHMPV-Pa疫苗。
2.用于治疗小核糖核酸病毒科的组合疗法
本文提供的化合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于小核糖核酸病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗小核糖核酸病毒科病毒感染、特别是肠病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性示例是衣壳结合抑制剂，诸如普来可那利、BTA-798(伐喷达韦(vapendavir))和Wu等人(US 7,078,403)和Watson(US 7,166,604)公开的其他化合物；融合唾液酸酶蛋白，诸如DAS-181；衣壳蛋白VP1抑制剂，诸如VVX-003和AZN-001；病毒蛋白酶抑制剂，诸如CW-33；磷脂酰肌醇4激酶β抑制剂，诸如GSK-480和GSK-533；抗EV71抗体。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防小核糖核酸病毒科病毒感染的疫苗，包括但不限于EV71疫苗、TAK-021和基于EV-D68腺病毒载体的疫苗。
3.用于呼吸道感染的组合疗法
许多肺病毒科、小核糖核酸病毒科和冠状病毒科病毒的感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的附加活性治疗剂可与本文提供的化合物组合使用。附加药剂优选地口服或通过直接吸入而施用。例如，与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其他优选的附加治疗剂包括但不限于支气管扩张剂和皮质类固醇。
糖皮质激素
1950年首次作为哮喘疗法介绍的糖皮质激素(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)仍然是针对这种疾病最有效且持续有效的疗法，但它们的作用机制尚未完全理解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1Pt)1-13,1985)。不幸的是，口服糖皮质激素疗法与严重的不良副作用相关联，诸如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、加速白内障形成、骨矿物质丢失和心理影响，所有这些限制了其作为长期治疗剂的用途(Goodman和Gilman，第10版，2001)。全身副作用的解决方案是将类固醇药物直接递送到炎症部位。吸入性皮质类固醇(ICS)已被开发用于减轻口服类固醇的严重副作用。可与本文提供的化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性示例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、二丙酸倍氯米松、甲泼尼龙、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尼缩松、氟可丁-21-丁酸酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、氟地松、AZD-7594、环索奈德；或其药学上可接受的盐。
抗炎剂
通过抗炎级联机制起作用的其他抗炎剂也可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。应用“抗炎信号转导调节剂”(在该文本中称为AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如，PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性的)、转录因子抑制剂(例如，通过IKK抑制作用阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如，阻断P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是一种切断炎症的逻辑方法，因为这些小分子靶向有限数目的常见细胞内途径-作为抗炎治疗干预的关键点的那些信号转导途径(参见P.J.Barnes,2006的综述)。这些非限制性附加治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-二氟甲氧基-8-[(甲磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟苯基)-1-(3-苯基丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；以及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。
β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂
包含吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗与本文提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗或沙美特罗与ICS的组合也用于治疗支气管收缩和炎症(分别为和/>)。包含这些ICS和β2-肾上腺素受体激动剂组合以及本文所提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
β2肾上腺素受体激动剂的其他示例是贝多拉君、维兰特罗、茚达特罗、奥达特罗、妥洛特罗、福莫特罗、阿比替罗、沙丁胺醇、阿福特罗、左旋沙丁胺醇、非诺特罗和TD-5471。
抗胆碱能剂
对于肺支气管收缩的治疗或预防，抗胆碱能剂具有潜在用途，因此可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。这些抗胆碱能剂包括但不限于毒蕈碱受体(特别是M3亚型)的拮抗剂，其已被证明在人类中用于控制COPD的胆碱能张力的治疗功效(Witek,1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索非那新)；2-羟甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮鎓-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品-N,N-二乙基甘氨酸酯)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特罗定-N,N-二甲基甘氨酸酯)；3-[4,4-双-(4-氟苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷(阿地溴铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；雷芬那辛、甘罗溴铵、芜地溴铵、噻托溴铵、阿地溴铵、苯环喹溴铵。
粘液溶解剂
本文提供的化合物还可与粘液溶解剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。粘液溶解剂的非限制性示例是氨溴索。类似地，这些化合物可与祛痰剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。祛痰剂的非限制性示例是愈创甘油醚。
雾化高渗盐水用于改善肺部疾病患者的小气道的即时和长期清除(Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。因此，本文提供的化合物还可以与雾化高渗盐水组合，特别是当病毒感染并发毛细支气管炎时。本文提供的化合物与高渗盐水的组合还可以包含上文所讨论的任何附加药剂。在一个实施方案中，使用雾化的约3％高渗盐水。
4.用于治疗黄病毒科病毒感染的组合疗法
本文提供的化合物和组合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于黄病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗黄病毒科病毒感染的活性。
对于登革热病毒感染的治疗，其他活性治疗剂的非限制性示例是宿主细胞因子调节剂，诸如GBV-006；芬维A胺ABX-220、BRM-211；α-葡糖苷酶1抑制剂，诸如西戈斯韦(celgosivir)；血小板活化因子受体(PAFR)拮抗剂，诸如莫地帕泛；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；NS4B抑制剂，诸如JNJ-8359；病毒RNA剪接调节剂，诸如ABX-202；NS5聚合酶抑制剂；NS3蛋白酶抑制剂；以及TLR调节剂。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防登革热的疫苗，包括但不限于TetraVax-DV、DPIV-001、TAK-003、活减毒登革热疫苗、四价登革热疫苗、四价DNA疫苗、rDEN2delta30-7169和DENV-1PIV。
5.用于治疗丝状病毒科病毒感染的组合疗法
本文提供的化合物还与其他活性治疗剂组合使用。对于丝状病毒科病毒感染的治疗，优选地，其他活性治疗剂具有抗丝状病毒科病毒感染、特别是马尔堡病毒、埃博拉病毒和奎瓦病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性示例是：利巴韦林、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、TKM-Ebola、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲基氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韦、瑞德西韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如加利地韦、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、JK-05；宿主细胞因子调节剂，诸如GMV-006；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；以及用于治疗埃博拉的抗体，诸如REGN-3470-3471-3479和ZMapp。
其他具有抗埃博拉有活性的非限制性活性治疗剂包括α-葡糖苷酶1抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CD29拮抗剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、雌激素受体拮抗剂、因子VII拮抗剂、HLA II类抗原调节剂、宿主细胞因子调节剂、干扰素α配体、中性α葡糖苷酶AB抑制剂、尼曼-皮克C1蛋白抑制剂、核蛋白抑制剂、聚合酶辅因子VP35抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、组织因子抑制剂、TLR-3激动剂、病毒包膜糖蛋白抑制剂和埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)。
在一些实施方案中，其他活性治疗剂可以是用于治疗或预防埃博拉的疫苗，包括但不限于VRC-EBOADC076-00-VP、基于腺病毒的埃博拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo+Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB载体、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、埃博拉重组糖蛋白疫苗、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301和GOVX-E302。
本文提供的化合物还可与氨基磷酸酯吗啉代寡聚体(PMO)组合使用，这些寡聚体是设计成通过与特定RNA序列形成碱基对双链体而干扰翻译过程的合成反义寡核苷酸类似物。PMO的示例包括但不限于AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002和AVI-6003。
本文提供的化合物还旨在随着为有丝状病毒科病毒感染的患者提供的一般护理一起使用，这些一般护理包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬)、疼痛药物和用于患者群体中其他常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇组合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。
X.化合物制备
在一些实施方案中，本公开提供了可用于制备本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。
在用于制备本文提供的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护在任何所关注分子上的敏感性或反应性基团。这可通过标准著作诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley,New York 2006中描述的常规保护基来实现。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基。
现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始物质，使得将通过视情况而定进行或不进行保护的反应方案携带最终所需的取代基以产生所需的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。
本公开的方法通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开化合物的代表性合成描述于以下方案以及随后的特定实施例中。
本公开的化合物可使用本文公开的方法及其常规修饰来制备，鉴于本文公开的内容和本领域熟知的方法，这对于本领域技术人员将是显而易见的。除了本文的教导内容之外，还可使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述实现。如果可用，则试剂可从市场上购买，例如从Sigma Aldrich或其他化学品供应商购买。通常，本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。本文制备的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法纯化，包括本文所述的那些方法。技术人员将理解，当酸(例如，TFA)存在于纯化溶剂中时，则最终产物可作为盐(例如，TFA盐)分离。
制备式Ib的化合物的方法
在一些实施方案中，本公开提供了制备式Ib的化合物的方法：
其中：
R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；
每个R8独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R9独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；并且
每个R10独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；该方法包括使式A的化合物：
其中每个RA独立地是羟基保护基或其上的两个RA基团接合形成-C(RB)2-基团，其中RB是H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基；
与式B的偶联配偶体偶联：
其中RX是氯、羟基、-OCORY；
RY是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中RY基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8'、-NR9'R10'和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；
每个R8'独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R9'独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；并且
每个R10'独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了制备式Ib的化合物的方法：
其中R7是C1-C8烷基；
该方法包括使式A的化合物：
其中每个RA独立地是羟基保护基或其上的两个RA基团接合形成-C(RB)2-基团，其中RB是H或C1-C8烷基；
与式B的偶联配偶体偶联：
其中RX是氯、羟基、-OCORY；
RY是C1-C8烷基或C6-C10芳基；并且其中RY基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由卤素组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了制备式Ib的化合物的方法：
其中R7是C1-C3烷基；
该方法包括使式A的化合物：
其中每个RA独立地是羟基保护基或其上的两个RA基团接合形成-C(RB)2-基团，其中RB是H或C1-C8烷基；
与式B的偶联配偶体偶联：
其中RX是氯、羟基、-OCORY；
RY是C1-C3烷基或苯基；并且其中苯基任选地被一个、两个或三个独立地选自由卤素组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了制备式Ib的化合物的方法：
其中R7是C3烷基；
该方法包括使式A的化合物：
其中每个RA独立地是羟基保护基或其上的两个RA基团接合形成-C(RB)2-基团，其中RB是H或C1-C8烷基；
与式B的偶联配偶体偶联：
其中RX是氯、羟基、-OCORY；
RY是C3烷基或苯基；并且其中苯基任选地被一个、两个或三个独立地选自由卤素组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了制备式Ib的化合物的方法：
其中R7是异丙基；
该方法包括使式A的化合物：
其中其上的两个RA基团接合形成-C(RB)2-基团，其中RB是H或C1-C3烷基；
与式B的偶联配偶体偶联：
其中RX是氯、羟基、-OCORY；
RY是异丙基或苯基；并且其中苯基任选地被一个、两个或三个独立地选自由卤素组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了制备式Ib的化合物的方法：
其中R7是异丙基；
该方法包括使式A的化合物：
其中其上的两个RA基团接合形成-C(RB)2-基团，其中RB是H或甲基；
与式B的偶联配偶体偶联：
其中RX是氯、羟基、-OCORY；
RY是异丙基或苯基；并且其中苯基任选地被一个、两个或三个氯基团取代。
在一些实施方案中，式A的化合物与式B的偶联配偶体的偶联产生式C的化合物：
其中RA和R7各自如本文针对制备式Ib的化合物的方法的各种实施方案所定义。
在一些实施方案中，制备式Ib的化合物的方法还包括将式C的化合物脱保护以获得式Ib的化合物。在一些实施方案中，式C的化合物的脱保护包括使用酸。在一些实施方案中，使用通式结构HX(其中X是共轭碱)的酸使式C的化合物脱保护产生式Ib的化合物的盐(式Ib·HX)。当脱保护的化合物以盐形式获得时，任选地可进行游离碱化步骤。在一些实施方案中，游离碱化步骤包括用碱进行处理。
式A和式B的偶联反应
本文所提供的制备式Ib的化合物的方法包括使式A的化合物与式B的偶联配偶体偶联。
在式B的偶联配偶体的一些实施方案中，RX是氯。在一些实施方案中，RX是羟基。在一些实施方案中，RX是-OCORY。在一些实施方案中，RX是-OCORY；其中RY与R7相同或者RY是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C6-C10芳基，该取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8'、-NR9'R10'和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，RX是-OCORY；其中RY与R7相同或者RY是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C6-C10芳基；其中每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，RX是-OCORY；其中RY与R7相同或者RY是任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯基；其中每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，RX是-OCORY；其中RY与R7相同。在一些实施方案中，RX是-OCORY；其中RY是任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯基；其中每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，RX是-OCORY；其中RY与R7相同或者RY是任选地被一个、两个或三个氯基团取代的苯基。
式B的偶联配偶体可以任何合适的量使用。在一些实施方案中，式B的量相对于式A的化合物为至少1.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，式B的量相对于式A的化合物为0.1当量-10.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，式B的量相对于式A的化合物为0.5当量-5.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，式B的量相对于式A的化合物为1.0当量-2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，式B的量相对于式A的化合物为1.0当量-1.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中，式B的量相对于式A的化合物为1.2当量(mol/mol)。
在一些实施方案中，式A与式B的偶联配偶体的偶联在催化剂的存在下进行。可使用任何合适的催化剂。在一些实施方案中，催化剂是氮化杂环、偶氮二羧酸酯、胍鎓和脲鎓型偶联剂、三苯基膦、三正丁基膦或S,S-双(4,6-二甲基-2-嘧啶基)碳二硫酸酯。
在一些实施方案中，式A与式B的偶联配偶体的偶联在催化剂的存在下进行：其中催化剂是氮化杂环。在一些实施方案中，催化剂是4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-甲基咪唑、咪唑或吡啶。在一些实施方案中，催化剂是1-甲基咪唑。在一些实施方案中，催化剂是咪唑。在一些实施方案中，催化剂是吡啶。在一些实施方案中，催化剂是DMAP。
在一些实施方案中，式A与式B的偶联配偶体的偶联在催化剂的存在下进行：其中催化剂是偶氮二羧酸酯。在一些实施方案中，催化剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯。在一些实施方案中，催化剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。在一些实施方案中，催化剂是二环己基碳二亚胺。在一些实施方案中，催化剂是偶氮二羧酸二乙酯。在一些实施方案中，催化剂是偶氮二羧酸二异丙酯。
在一些实施方案中，式A与式B的偶联配偶体的偶联在催化剂的存在下进行：其中催化剂是胍鎓和脲鎓型偶联剂。在一些实施方案中，催化剂是N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、N-[(1H-苯并三唑-1-基)-(二甲基氨基)-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HBTU)、N-[(1H-苯并三唑-1-基)-(二甲基氨基)-亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐N-氧化物(TBTU)、2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)。在一些实施方案中，催化剂是N-[二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)。在一些实施方案中，催化剂是HBTU。在一些实施方案中，催化剂是TBTU。在一些实施方案中，催化剂是TPTU。在一些实施方案中，催化剂是TOTU。在一些实施方案中，催化剂是COMU。
在一些实施方案中，式A与式B的偶联配偶体的偶联在催化剂的存在下进行：其中催化剂是三苯基膦、三正丁基膦或S,S-双(4,6-二甲基-2-嘧啶基)碳二硫酸酯。在一些实施方案中，催化剂是三苯基膦。在一些实施方案中，催化剂是三正丁基膦。在一些实施方案中，催化剂是S,S-双(4,6-二甲基-2-嘧啶基)碳二硫酸酯。
催化剂可以任何合适的量使用。在一些实施方案中，催化剂的量相对于式A的化合物为1mol％-100mol％。在一些实施方案中，催化剂的量相对于式A的化合物为1mol％-50mol％。在一些实施方案中，催化剂的量相对于式A的化合物为1mol％-10mol％。在一些实施方案中，催化剂的量相对于式A的化合物为1mol％-5mol％。在一些实施方案中，催化剂的量相对于式A的化合物为3mol％。在一些实施方案中，不使用催化剂。
在一些实施方案中，1mol％-10mol％的DMAP用作使式A与式B偶联的催化剂。在一些实施方案中，1mol％-5mol％的DMAP用作使式A与式B偶联的催化剂。在一些实施方案中，3mol％的DMAP用作使式A与式B偶联的催化剂。
在一些实施方案中，式A与式B的偶联配偶体的偶联进一步在碱的存在下进行。可使用任何合适的碱。在一些实施方案中，所用的碱是无机碱。在一些示例中，碱是碳酸盐、碳酸氢盐、金属磷酸氢二盐、金属磷酸三盐或含氮碱。
在一些实施方案中，碱是碳酸氢盐。在一些实施方案中，碱是碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸氢锂。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些示例中，碱是碳酸氢钾。
在一些实施方案中，碱是碳酸盐。在一些实施方案中，碱是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸钠、碳酸钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸锂。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。
在一些实施方案中，碱是金属磷酸氢二盐。在一些实施方案中，碱是磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是磷酸氢二钠。在一些实施方案中，碱是磷酸氢二钾。
在一些实施方案中，碱是金属磷酸三盐。在一些实施方案中，碱是磷酸三钠、磷酸三钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是磷酸三钠。在一些实施方案中，碱是磷酸三钾。
在一些实施方案中，碱是含氮碱。在一些示例中，碱是氮杂芳烃、胺或脒。在一些实施方案中，碱是吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的组合。在一些实施方案中，碱是氮杂芳烃。在一些实施方案中，碱是吡啶或2,6-二甲基吡啶。在一些实施方案中，碱是胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。在一些实施方案中，碱是脒。在一些实施方案中，碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
可使用任何合适量的碱。在一些实施方案中，所用碱的量相对于式A的化合物为约0.0当量至10.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用碱的量相对于式A的化合物为约0.0当量、0.1当量、0.5当量、1.0当量、2.0当量、3.0当量、4.0当量、5.0当量、6.0当量、7.0当量、8.0当量、9.0当量或10.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用碱的量相对于式A的化合物为约0.0当量-1.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用碱的量相对于式A的化合物为约0.0当量-2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用碱的量相对于式A的化合物为约0.0当量-3.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用碱的量相对于式A的化合物为约0.0当量-0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中，不使用碱。
式A的化合物与式B的偶联配偶体的偶联可在溶剂的存在下进行。可使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中，溶剂是有机醚溶剂、卤化溶剂、极性非质子溶剂、有机酮溶剂、有机酯溶剂、烃溶剂或腈溶剂。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。
在一些实施方案中，该溶剂是有机醚。在一些示例中，该溶剂是乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(MeTHF)或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂是乙醚。在一些实施方案中，该溶剂是叔丁基甲醚。在一些实施方案中，该溶剂是THF。在一些实施方案中，该溶剂是MeTHF。在一些实施方案中，该溶剂是有机醚和水的组合。在一些实施方案中，该溶剂包括乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(MeTHF)或它们和水的组合。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙醚。在一些实施方案中，该溶剂包括水和叔丁基甲醚。在一些实施方案中，该溶剂包括水和THF。在一些实施方案中，该溶剂包括水和MeTHF。
在一些实施方案中，该溶剂是卤化溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷或氯苯。在一些实施方案中，该溶剂是DCM。在一些实施方案中，该溶剂是1,2-二氯乙烷。在一些实施方案中，该溶剂是氯苯。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和氯苯。在一些实施方案中，该溶剂包括水和二氯甲烷(DCM)。在一些实施方案中，该溶剂包括水和1,2-二氯乙烷。
在一些实施方案中，该溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。在一些实施方案中，该溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，该溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，该溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，该溶剂包括水和N,N-二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，该溶剂包括水和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在一些实施方案中，该溶剂是有机酮溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。在一些实施方案中，该溶剂是丙酮。在一些实施方案中，该溶剂是2-丁酮。在一些实施方案中，该溶剂是4-甲基-2-戊酮。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和丙酮。在一些实施方案中，该溶剂包括水和2-丁酮。在一些实施方案中，该溶剂包括水和4-甲基-2-戊酮。
在一些实施方案中，该溶剂是有机酯。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸异丙酯。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙酸乙酯。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，该溶剂是烃。在一些实施方案中，该溶剂是己烷、正庚烷、戊烷或甲苯。在一些实施方案中，该溶剂是甲苯或正庚烷。在一些实施方案中，该溶剂是甲苯。在一些实施方案中，该溶剂是正庚烷。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和甲苯。在一些实施方案中，该溶剂包括水和正庚烷。
在一些实施方案中，该溶剂是腈溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是乙腈。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙腈。
偶联反应可在任何合适的温度处进行。在一些实施方案中，偶联反应在约-35℃至60℃处进行。在一些示例中，偶联反应在约-25℃至50℃的温度处进行。在一些示例中，偶联反应在约-15℃至40℃的温度处进行。在一些示例中，偶联反应在约-5℃至30℃的温度处进行。在一些示例中，偶联反应在约5℃至20℃的温度处进行。在一些示例中，偶联反应在约5℃至15℃的温度处进行。在一些示例中，偶联反应在约0℃至10℃的温度处进行。在一些示例中，偶联反应在约5℃的温度处进行。
式C的化合物的脱保护
在一些实施方案中，式A与式B的偶联配偶体的偶联产生式C的化合物，并且制备式Ib的化合物的方法还包括式C的化合物的脱保护。任何合适的脱保护剂可用于脱保护。在一些实施方案中，脱保护剂是酸。在一些实施方案中，脱保护剂是无机酸、羧酸或磺酸。
在一些实施方案中，脱保护剂是无机酸。在一些实施方案中，脱保护剂是盐酸、氢溴酸、硫酸或它们的组合。在一些实施方案中，脱保护剂是盐酸。在一些实施方案中，脱保护剂是氢溴酸。在一些实施方案中，脱保护剂是硫酸。在一些实施方案中，脱保护剂是磷酸。
在一些实施方案中，脱保护剂是固体负载型酸性树脂。在一些实施方案中，脱保护剂是含有磺酸基团或相应盐的强阳离子交换树脂。在一些实施方案中，脱保护剂是(磺酸)IR-120Plus(H)、IR-120Plus、IRP-69、15或1200(H)。在一些实施方案中，脱保护剂是/>(磺酸)、50WX2-100、50WX2-200、50WX2-400、50WX4-50、50WX4-100、50WX4-200、50WX4-200R、50WX4-400、50WX8-100、50WX8-200、50WX8-400、HCR-S、HCR-W2、88、650C、Marathon C或MSC-1。在一些实施方案中，脱保护剂是/>(磺酸)C-26。在一些实施方案中，脱保护剂是含有羧酸基团或相应盐的弱阳离子交换树脂。在一些实施方案中，脱保护剂是/>(羧酸)CG-50I型、IRC-50、IRC-50s或IRP-64。
在一些实施方案中，脱保护剂是羧酸。在一些实施方案中，脱保护剂是甲酸、马来酸、草酸、丁酸、异丁酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸或它们的组合。在一些实施方案中，脱保护剂是乙酸。在一些实施方案中，脱保护剂是三氟乙酸。在一些实施方案中，脱保护剂是三氯乙酸。在一些实施方案中，脱保护剂是丙酸。在一些实施方案中，脱保护剂是甲酸。在一些实施方案中，脱保护剂是马来酸。在一些实施方案中，脱保护剂是草酸。在一些实施方案中，脱保护剂是丁酸。在一些实施方案中，脱保护剂是异丁酸。在一些实施方案中，脱保护剂是氨基酸。在一些实施方案中，脱保护剂是L-天冬氨酸。
在一些实施方案中，脱保护剂是磺酸。在一些实施方案中，脱保护剂是甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓或它们的组合。在一些实施方案中，脱保护剂是苯磺酸。在一些实施方案中，脱保护剂是对甲苯磺酸。在一些实施方案中，脱保护剂是对甲苯磺酸吡啶鎓。在一些实施方案中，脱保护剂是甲磺酸。在一些实施方案中，脱保护剂是乙磺酸。
在一些实施方案中，脱保护剂是路易斯酸。在一些实施方案中，脱保护剂是三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三氯化硼、溴化镁、氯化铈或它们的组合。在一些实施方案中，脱保护剂是三氯化硼。在一些实施方案中，脱保护剂是溴化镁。在一些实施方案中，脱保护剂是氯化铈。在一些实施方案中，脱保护剂是三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
可使用任何合适量的脱保护剂。在一些实施方案中，所用脱保护剂的量相对于式A的化合物为约0.01当量-10.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用脱保护剂的量相对于式A的化合物为约0.1当量-5.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用脱保护剂的量相对于式A的化合物为约1.0当量-5.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用脱保护剂的量相对于式A的化合物为约2.0当量-4.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用脱保护剂的量相对于式A的化合物为约3.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，所用脱保护剂的量相对于式A的化合物为约1.0当量、2.0当量、3.0当量、4.0当量、5.0当量、6.0当量、7.0当量、8.0当量、9.0当量或10.0当量(mol/mol)。
在一些实施方案中，脱保护剂是无机酸，并且所用脱保护剂的量相对于式A的化合物为约1.0当量-5.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，脱保护剂是盐酸，并且所用脱保护剂的量相对于式A的化合物为约1.0当量-5.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，脱保护剂是盐酸，并且所用脱保护剂的量相对于式A的化合物为约3.0当量(mol/mol)。
脱保护步骤可在任何合适的溶剂中进行。在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂包括醚溶剂、极性非质子溶剂、醇、酯溶剂、卤化溶剂、烃、腈溶剂或它们的组合。
在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是醚溶剂。在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是THF、MeTHF、叔丁基甲醚或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和THF。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和MeTHF。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和叔丁基甲醚。
在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或它们的组合。在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和N,N-二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是醇。在一些实施方案中，该溶剂是甲醇、乙醇、2-丙醇或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂是甲醇。在一些实施方案中，该溶剂是乙醇。在一些实施方案中，该溶剂是2-丙醇。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和甲醇、乙醇、2-丙醇或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂包括水和甲醇。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙醇。在一些实施方案中，该溶剂包括水和2-丙醇。
在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是有机酯。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸异丙酯。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙酸乙酯。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是卤化溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷或氯苯。在一些实施方案中，该溶剂是DCM。在一些实施方案中，该溶剂是1,2-二氯乙烷。在一些实施方案中，该溶剂是氯苯。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和氯苯。在一些实施方案中，该溶剂包括水和二氯甲烷(DCM)。在一些实施方案中，该溶剂包括水和1,2-二氯乙烷。
在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是烃。在一些实施方案中，该溶剂是己烷、庚烷、戊烷或甲苯。在一些实施方案中，该溶剂是甲苯或正庚烷。在一些实施方案中，该溶剂是甲苯。在一些实施方案中，该溶剂是正庚烷。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和甲苯。在一些实施方案中，该溶剂包括水和正庚烷。
在一些实施方案中，用于脱保护步骤的溶剂是腈溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂是乙腈。在一些实施方案中，该溶剂是丙腈。在一些实施方案中，该溶剂是丁腈。在一些实施方案中，该溶剂是苯甲腈。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙腈。在一些实施方案中，该溶剂包括水和丙腈。在一些实施方案中，该溶剂包括水和丁腈。在一些实施方案中，该溶剂包括水和苯甲腈。
脱保护反应可在任何合适的温度处进行。在一些实施方案中，脱保护反应在约-20℃至50℃处进行。在一些实施方案中，脱保护反应在约-10℃至40℃处进行。在一些实施方案中，脱保护反应在约0℃至30℃处进行。在一些实施方案中，脱保护反应在约10℃至30℃处进行。在一些实施方案中，脱保护反应在约15℃至25℃处进行。在一些实施方案中，脱保护反应在约10℃至30℃处进行。在一些实施方案中，脱保护反应在约20℃处进行。
游离碱形成
在一些实施方案中，使用通式结构HX(其中X是共轭碱)的酸使式C的化合物脱保护产生式Ib的化合物的盐(式Ib·HX)。当脱保护的化合物以盐形式获得时，可任选地进行另外的游离碱化步骤。
在一些实施方案中，游离碱化涉及用碱进行处理。可使用任何合适的碱。在一些实施方案中，所用的碱是无机碱。例如，碳酸氢盐。在一些示例中，碱是碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的组合。在一些示例中，碱是碳酸氢钠、碳酸氢钾或它们的组合。在一些示例中，碱是碳酸氢锂。在一些示例中，碱是碳酸氢钠。在一些示例中，碱是碳酸氢钾。
在一些实施方案中，碱是碳酸盐。在一些实施方案中，碱是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸钠、碳酸钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是碳酸锂。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸铯。
在一些实施方案中，碱是醇盐。在一些实施方案中，碱是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾。在一些实施方案中，碱是甲醇钠。在一些实施方案中，碱是乙醇钠。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钠。在一些实施方案中，碱是叔戊醇钠。在一些实施方案中，碱是叔丁醇锂。在一些实施方案中，碱是叔丁醇钾。
在一些实施方案中，碱是金属氢氧化物。在一些实施方案中，碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是氢氧化锂。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是氢氧化钾。
在一些实施方案中，碱是金属磷酸氢二盐。在一些实施方案中，碱是磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是磷酸氢二钠。在一些实施方案中，碱是磷酸氢二钾。
在一些实施方案中，碱是金属磷酸三盐。在一些实施方案中，碱是磷酸三钠、磷酸三钾或它们的组合。在一些实施方案中，碱是磷酸三钠。在一些实施方案中，碱是磷酸三钾。
在一些实施方案中，碱是含氮碱。在一些示例中，碱是氮杂芳烃、胺或脒。在一些实施方案中，碱是吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的组合。在一些实施方案中，碱是氮杂芳烃。在一些实施方案中，碱是吡啶或2,6-二甲基吡啶。在一些实施方案中，碱是胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。在一些实施方案中，碱是脒。在一些实施方案中，碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
游离碱化步骤可在任何合适的溶剂中进行。在一些实施方案中，用于游离碱化的溶剂包括醚溶剂、极性非质子溶剂、醇、酯溶剂、卤化溶剂、烃、腈溶剂或它们的组合。
在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是醚溶剂。在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是THF、MeTHF、叔丁基甲醚或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和THF。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和MeTHF。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和叔丁基甲醚。
在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或它们的组合。在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和N,N-二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是醇。在一些实施方案中，该溶剂是甲醇、乙醇、2-丙醇或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂是甲醇。在一些实施方案中，该溶剂是乙醇。在一些实施方案中，该溶剂是2-丙醇。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和甲醇、乙醇、2-丙醇或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂包括水和甲醇。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙醇。在一些实施方案中，该溶剂包括水和2-丙醇。
在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是有机酯。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，该溶剂是乙酸异丙酯。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙酸乙酯。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是卤化溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷或氯苯。在一些实施方案中，该溶剂是DCM。在一些实施方案中，该溶剂是1,2-二氯乙烷。在一些实施方案中，该溶剂是氯苯。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和氯苯。在一些实施方案中，该溶剂包括水和二氯甲烷(DCM)。在一些实施方案中，该溶剂包括水和1,2-二氯乙烷。
在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是烃。在一些实施方案中，该溶剂是己烷、庚烷、戊烷或甲苯。在一些实施方案中，该溶剂是甲苯或正庚烷。在一些实施方案中，该溶剂是甲苯。在一些实施方案中，该溶剂是正庚烷。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和甲苯。在一些实施方案中，该溶剂包括水和正庚烷。
在一些实施方案中，用于游离碱化步骤的溶剂是腈溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是乙腈、丙腈、丁腈、苯甲腈或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂是乙腈。在一些实施方案中，该溶剂是丙腈。在一些实施方案中，该溶剂是丁腈。在一些实施方案中，该溶剂是苯甲腈。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。在一些实施方案中，该溶剂包括水和乙腈。在一些实施方案中，该溶剂包括水和丙腈。在一些实施方案中，该溶剂包括水和丁腈。在一些实施方案中，该溶剂包括水和苯甲腈。
游离碱化可在任何合适的温度处进行。在一些实施方案中，偶联反应在约10℃至30℃处进行。在一些实施方案中，偶联反应在约20℃处进行。
XI.化合物15的结晶形式
多晶型形式或多晶型物可在可适合于医学或药物用途的某些条件下具有诸如生物利用度和稳定性的特性。化合物15的结晶形式可提供适合用作药物组合物中的活性成分的生物利用度和稳定性的优点。药物物质或活性成分的晶体结构的变化可影响药物产品或活性成分的溶解速率(其可影响生物利用度等)、可制造性(例如，易于处理，能够始终如一地制备已知强度的剂量)和稳定性(例如，热稳定性、保存期限等)。此类变化可影响不同剂量或递送形式的药物组合物的制备或配制，诸如固体口服剂型，包括片剂和胶囊。与其他形式诸如非结晶形式或无定形形式相比，结晶形式可提供所需或合适的吸湿性、粒度控制、溶解速率、溶解度、纯度、物理和化学稳定性、可制造性、产率和/或工艺控制。因此，化合物15的结晶形式可提供以下优点，诸如：改善活性剂的制备方法或该化合物或活性成分的药物产品形式的稳定性或可储存性，和/或具有作为活性剂的合适的生物利用度和/或稳定性。
化合物15，形式I
在一些实施方案中，提供了化合物15的结晶形式I(结晶化合物15形式I)，其中晶体结构表现出基本上如图10所示的X射线粉末衍射(XRPD)图案。结晶化合物15形式I可表现出基本上如图11所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。结晶化合物15形式I可表现出基本上如图12所示的热重量分析(TGA)图。
在结晶化合物15形式I的一些实施方案中，适用以下(a)-(c)中的至少一者、至少两者或全部：(a)结晶化合物15形式I具有基本上如图10所示的XRPD图案；(b)结晶化合物15形式I具有基本上如图11所示的DSC热谱图；(c)结晶化合物15形式I具有基本上如图12所示的TGA图。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有以下特性：
(a)基本上如图10所示的XRPD图案；
(b)基本上如图11所示的DSC热谱图；以及
(c)基本上如图12所示的TGA图。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个与基本上如图10所示的XRPD图案具有最大强度的度2θ反射的XRPD图案。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、22.1°和23.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、22.1°和23.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在15.4°、16.9°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、22.1°和23.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在15.4°、16.9°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、22.1°和23.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在15.4°、16.9°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、22.1°和23.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在15.4°、16.9°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、15.4°、16.9°、22.1°、23.8°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有包括选自8.5°、15.4°、16.9°、22.1°、23.8°和28.1°的任三个度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、15.4°、16.9°、22.1°、23.8°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.5°、17.5°和27.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、15.4°、16.9°、22.1°、23.8°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.5°、17.5°和27.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、15.4°、16.9°、22.1°、23.8°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.5°、17.5°和27.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、15.4°、16.9°、22.1°、23.8°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.5°、17.5°和27.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、10.5°、15.4°、16.9°、17.5°、22.1°、23.8°、27.5°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式I具有在8.5°、10.5°、15.4°、16.9°、17.5°、22.1°、23.8°、27.5°和28.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的三者的XRPD图案。
化合物15，形式II
在一些实施方案中，提供了化合物15的结晶形式II(结晶化合物15形式II)，其中晶体结构表现出基本上如图13所示的X射线粉末衍射(XRPD)图案。结晶化合物15形式II可表现出基本上如图14所示的DSC热谱图。结晶化合物15形式II可表现出基本上如图15所示的TGA图。
在结晶化合物15形式II的一些实施方案中，适用以下(a)-(c)中的至少一者、至少两者或全部：(a)结晶化合物15形式II具有基本上如图13所示的XRPD图案；(b)结晶化合物15形式II具有基本上如图14所示的DSC热谱图；(c)结晶化合物15形式II具有基本上如图15所示的TGA图。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有以下特性：
(a)基本上如图13所示的XRPD图案；
(b)基本上如图14所示的DSC热谱图；以及
(c)基本上如图15所示的TGA图。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个与基本上如图13所示的XRPD图案具有最大强度的度2θ反射的XRPD图案。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有在6.4°、13.7°和16.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有在6.4°、13.7°和16.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在18.4°、20.8°和23.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有在6.4°、13.7°和16.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在18.4°、20.8°和23.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有在6.4°、13.7°和16.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在18.4°、20.8°和23.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有在6.4°、13.7°和16.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在18.4°、20.8°和23.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有在6.4°、13.7°、16.3°、18.4°、20.8°和23.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有包括选自6.4°、13.7°、16.3°、18.4°、20.8°和23.3°的任三个度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有包括选自6.4°、13.7°、16.3°、18.4°、20.8°、23.3°和25.4°的任三个度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式II具有在6.4°、13.7°、16.3°、18.4°、20.8°、23.3°和25.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
化合物15，形式III
在一些实施方案中，提供了化合物15的结晶形式III(结晶化合物15形式III)，其中晶体结构表现出基本上如图16所示的XRPD图案。结晶化合物15形式III可表现出基本上如图17所示的DSC热谱图。结晶化合物15形式III可表现出基本上如图18所示的TGA图。
在结晶化合物15形式III的一些实施方案中，适用以下(a)-(c)中的至少一者、至少两者或全部：(a)结晶化合物15形式III具有基本上如图16所示的XRPD图案；(b)结晶化合物15形式III具有基本上如图17所示的DSC热谱图；(c)结晶化合物15形式III具有基本上如图18所示的TGA图。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有以下特性：
(a)基本上如图16所示的XRPD图案；
(b)基本上如图17所示的DSC热谱图；以及
(c)基本上如图18所示的TGA图。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个与基本上如图16所示的XRPD图案具有最大强度的度2θ反射的XRPD图案。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、16.0°和25.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、16.0°和25.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.2°、19.1°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、16.0°和25.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.2°、19.1°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、16.0°和25.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.2°、19.1°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、16.0°和25.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.2°、19.1°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、10.2°、16.0°、19.1°、25.4°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、10.2°、16.0°、19.1°、25.4°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、10.2°、16.0°、19.1°、25.4°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.4°、19.8°和20.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、10.2°、16.0°、19.1°、25.4°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.4°、19.8°和20.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、10.2°、16.0°、19.1°、25.4°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.4°、19.8°和20.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、10.2°、16.0°、19.1°、25.4°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.4°、19.8°和20.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、10.2°、10.4°、16.0°、19.1°、19.8°、20.7°、25.4°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶化合物15形式III具有在9.8°、10.2°、10.4°、16.0°、19.1°、19.8°、20.7°、25.4°和26.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
XII.化合物15的盐
化合物15昔萘酸盐
在一些实施方案中，本公开提供了化合物15的昔萘酸盐(化合物15昔萘酸盐)。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐是未溶剂化的。
在一些实施方案中，本公开提供了化合物15昔萘酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式表现出基本上如图19所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式可表现出基本上如图20所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式可表现出基本上如图21所示的TGA图。
在化合物15昔萘酸盐的结晶形式的一些实施方案中，适用以下(a)-(c)中的至少一者、至少两者、至少三者或全部：(a)化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有基本上如图19所示的XRPD图案；(b)化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有基本上如图20所示的DSC热谱图；(c)化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有基本上如图21所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有以下特性：
(a)基本上如图19所示的XRPD图案；
(b)基本上如图20所示的DSC热谱图；以及
(c)基本上如图21所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个与基本上如图19所示的XRPD图案具有最大强度的度2θ反射的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、12.2°和14.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、12.2°和14.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在6.2°、12.9°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、12.2°和14.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在6.2°、12.9°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、12.2°和14.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在6.2°、12.9°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、12.2°和14.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在6.2°、12.9°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、6.2°、12.2°、12.9°、14.8°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、6.2°、12.2°、12.9°、14.8°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、6.2°、12.2°、12.9°、14.8°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在7.8°、10.3°和15.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、6.2°、12.2°、12.9°、14.8°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在7.8°、10.3°和15.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、6.2°、12.2°、12.9°、14.8°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在7.8°、10.3°和15.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、6.2°、12.2°、12.9°、14.8°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在7.8°、10.3°和15.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、6.2°、7.8°、10.3°、12.2°、12.9°、14.8°、15.7°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15昔萘酸盐的结晶形式具有在4.0°、6.2°、7.8°、10.3°、12.2°、12.9°、14.8°、15.7°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
化合物15 HCl盐
在一些实施方案中，本公开提供了化合物15的HCl盐(化合物15HCl盐)。
在一些实施方案中，本公开提供了化合物15 HCl盐的结晶形式。
化合物15 HCl盐形式I
在一些实施方案中，本公开提供了化合物15 HCl盐的结晶形式I(“化合物15 HCl盐形式I”)。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I表现出基本上如图22所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I可表现出基本上如图23所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I可表现出基本上如图24所示的TGA图。
在化合物15 HCl盐形式I的一些实施方案中，适用以下(a)-(c)中的至少一者、至少两者或全部：(a)化合物15 HCl盐形式I具有基本上如图22所示的XRPD图案；(b)化合物15HCl盐形式I具有基本上如图23所示的DSC热谱图；(c)化合物15 HCl盐形式I具有基本上如图24所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有以下特性：
(a)基本上如图22所示的XRPD图案；
(b)基本上如图23所示的DSC热谱图；以及
(c)基本上如图24所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个与基本上如图22所示的XRPD图案具有最大强度的度2θ反射的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、14.0°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、14.0°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在11.7°、16.7°和23.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、14.0°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在11.7°、16.7°和23.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐形式I具有在5.9°、14.0°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在11.7°、16.7°和23.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐形式I具有在5.9°、14.0°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在11.7°、16.7°和23.9°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐形式I具有在5.9°、11.7°、14.0°、16.7°、23.9°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、11.7°、14.0°、16.7°、23.9°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、11.7°、14.0°、16.7°、23.9°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在14.2°、19.7°和22.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、11.7°、14.0°、16.7°、23.9°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在14.2°、19.7°和22.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、11.7°、14.0°、16.7°、23.9°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在14.2°、19.7°和22.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、11.7°、14.0°、16.7°、23.9°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在14.2°、19.7°和22.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、11.7°、14.0°、14.2°、16.7°、19.7°、22.4°、23.9°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐形式I具有在5.9°、11.7°、14.0°、14.2°、16.7°、19.7°、22.4°、23.9°和24.3°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
化合物15 HCl盐材料A
在一些实施方案中，本公开提供了化合物15 HCl盐的结晶材料A(“化合物15 HCl盐材料A”)。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A表现出基本上如图25所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A可表现出基本上如图26所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A可表现出基本上如图27所示的TGA图。
在化合物15 HCl盐材料A的一些实施方案中，适用以下(a)-(c)中的至少一者、至少两者或全部：(a)化合物15 HCl盐材料A具有基本上如图25所示的XRPD图案；(b)化合物15HCl盐材料A具有基本上如图26所示的DSC热谱图；(c)化合物15 HCl盐材料A具有基本上如图27所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有以下特性：
(a)基本上如图25所示的XRPD图案；
(b)基本上如图26所示的DSC热谱图；以及
(c)基本上如图27所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个与基本上如图25所示的XRPD图案具有最大强度的度2θ反射的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、15.0°和25.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、15.0°和25.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.6°、16.3°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐材料A具有在4.0°、15.0°和25.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.6°、16.3°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、15.0°和25.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.6°、16.3°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐材料A具有在4.0°、15.0°和25.8°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在10.6°、16.3°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐材料A具有在4.0°、10.6°、15.0°、16.3°、25.8°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、10.6°、15.0°、16.3°、25.8°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、10.6°、15.0°、16.3°、25.8°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在12.2°、15.7°和31.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、10.6°、15.0°、16.3°、25.8°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在12.2°、15.7°和31.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、10.6°、15.0°、16.3°、25.8°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在12.2°、15.7°和31.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、10.6°、15.0°、16.3°、25.8°和26.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在12.2°、15.7°和31.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、10.6°、12.2°、15.0°、15.7°、16.3°、25.8°、26.7°和31.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料A具有在4.0°、10.6°、12.2°、15.0°、15.7°、16.3°、25.8°、26.7°和31.5°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
化合物15 HCl盐材料B
在一些实施方案中，本公开提供了化合物15 HCL盐的结晶材料B(“化合物15 HCl盐材料B”)。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B表现出基本上如图28所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B可表现出基本上如图29所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B可表现出基本上如图30所示的TGA图。
在化合物15 HCl盐材料B的一些实施方案中，适用以下(a)-(c)中的至少一者、至少两者或全部：(a)化合物15 HCl盐材料B具有基本上如图28所示的XRPD图案；(b)化合物15HCl盐材料B具有基本上如图29所示的DSC热谱图；(c)化合物15 HCl盐材料B具有基本上如图30所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有以下特性：
(a)基本上如图28所示的XRPD图案；
(b)基本上如图29所示的DSC热谱图；以及
(c)基本上如图30所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个与基本上如图28所示的XRPD图案具有最大强度的度2θ反射的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、15.9°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、15.9°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在7.1°、16.8°和25.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐材料B具有在4.3°、15.9°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在7.1°、16.8°和25.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、15.9°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在7.1°、16.8°和25.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐材料B具有在4.3°、15.9°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在7.1°、16.8°和25.7°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐材料B具有在4.3°、7.1°、15.9°、16.8°、25.7°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、7.1°、15.9°、16.8°、25.7°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、7.1°、15.9°、16.8°、25.7°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在14.3°、18.7°和27.0°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、7.1°、15.9°、16.8°、25.7°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在14.3°、18.7°和27.0°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、7.1°、15.9°、16.8°、25.7°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在14.3°、18.7°和27.0°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、7.1°、15.9°、16.8°、25.7°和26.6°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在14.3°、18.7°和27.0°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、7.1°、14.3°、15.9°、16.8°、18.7°、25.7°、26.6°和27.0°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料B具有在4.3°、7.1°、14.3°、15.9°、16.8°、18.7°、25.7°、26.6°和27.0°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
化合物15 HCl盐材料C
在一些实施方案中，本公开提供了化合物15 HCl盐的结晶材料C(“化合物15 HCl盐材料C”)。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C表现出基本上如图31所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C可表现出基本上如图32所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C可表现出基本上如图33所示的TGA图。
在化合物15 HCl盐材料C的一些实施方案中，适用以下(a)-(c)中的至少一者、至少两者或全部：(a)化合物15 HCl盐材料C具有基本上如图31所示的XRPD图案；(b)化合物15HCl盐材料C具有基本上如图32所示的DSC热谱图；(c)化合物15 HCl盐材料C具有基本上如图33所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有以下特性：
(a)基本上如图31所示的XRPD图案；
(b)基本上如图32所示的DSC热谱图；以及
(c)基本上如图33所示的TGA图。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个与基本上如图31所示的XRPD图案具有最大强度的度2θ反射的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、14.7°和31.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、14.7°和31.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在12.8°、17.3°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐材料C具有在4.3°、14.7°和31.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在12.8°、17.3°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、14.7°和31.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在12.8°、17.3°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐材料C具有在4.3°、14.7°和31.4°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在12.8°、17.3°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15HCl盐材料C具有在4.3°、12.8°、14.7°、17.3°、31.4°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、12.8°、14.7°、17.3°、31.4°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、12.8°、14.7°、17.3°、31.4°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在16.6°、24.9°和27.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、12.8°、14.7°、17.3°、31.4°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在16.6°、24.9°和27.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、12.8°、14.7°、17.3°、31.4°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在16.6°、24.9°和27.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、12.8°、14.7°、17.3°、31.4°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)以及在16.6°、24.9°和27.2°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的两者的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、12.8°、14.7°、16.6°、17.3°、24.9°、27.2°、31.4°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物15 HCl盐材料C具有在4.3°、12.8°、14.7°、16.6°、17.3°、24.9°、27.2°、31.4°和35.1°下包括度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的任三者的XRPD图案。
XIII.实施例
中间体A：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
将(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(WO2009132135中的化合物13；J.Med.Chem.2017,60,1648-1661中的化合物s4)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(209mg，1.03mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。向该混合物中添加N,N'-二异丙基碳二亚胺(177μL，1.13mmol)并搅拌20min，随后添加核苷(150mg，0.52mmol)和三乙胺(180μL，1.29mmol)。将所得混合物搅拌16小时。此时添加更多的2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(1当量)，并在60℃处加热4小时，随后在室温处再搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过柱色谱法，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱来纯化，得到中间体A。
MS m/z＝475.1[M-1]。
中间体B：(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
中间体B以与中间体A类似的方式制备，不同的是使用(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(55mg，0.26mmol)代替2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸。
实施例1：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
将(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(29mg，0.1mmol)溶解在无水DMF(1mL)中。一次性添加异丁酸(46μL，0.5mmol)。滴加N,N'-二异丙基碳二亚胺(78μL，0.5mmol)。将反应搅拌15分钟。添加4-(二甲基氨基)吡啶(12.2mg，0.1mmol)。然后将反应搅拌16小时。用乙腈(1mL)稀释并滤出固体。用制备型HPLC(0-95％乙腈的水溶液)纯化滤液。将级分合并并冷冻干燥，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.15(bs,1H),8.27(bs,1H),7.95(s,1H),7.32(m,1H),7.07(m,1H),6.05(d,J＝6.0Hz,1H),5.44(t,J＝5.1Hz,1H),4.66(t,J＝3.6Hz,1H),4.32(m,2H),2.73-2.52(m,3H),1.27–1.14(m,18H)。
LC/MS：tR＝2.60min，MS m/z＝502.2[M+1],500.1[M-1]；LC/MS系
统：Thermo LCQ Advantage；Phenomenex Gemini，C18，5u，110A，30×4.6mm；缓冲液A：0.1％乙酸的水溶液；缓冲液B：0.1％乙酸的乙腈溶液；2.5分钟内5％-100％缓冲液B，然后以2mL/min 100％持续0.9min。
HPLC：tR＝3.33min；HPLC系统：Agilent 1100；Phenomenex Gemini，C18，5u，110A，50×4.6mm；缓冲液A：0.05％TFA的水溶液；缓冲液B：0.05％TFA的乙腈溶液；以2mL/min在5分钟内2％-98％缓冲液B。
实施例2：(2R,3R,4R,5R)-5-(乙酰氧基甲基)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
以与化合物1类似的方式制备标题化合物，不同的是使用乙酸(29μL，0.50mmol)代替异丁酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.15(bs,1H),8.08(bs,1H),7.97(s,1H),7.35(m,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),6.06(d,J＝5.7Hz,1H),5.40(t,J＝6.0Hz,1H),4.67(m,1H),4.48-4.32(m,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.09(s,3H)。
LC/MS：tR＝2.00min，MS m/z＝418.0[M+1],416.0[M-1]。
实施例3：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-5-((丙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基二丙酸酯
以与化合物1类似的方式制备标题化合物，不同的是使用丙酸(37μL，0.50mmol)代替异丁酸。
1H NMR：(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.23(d,J＝4.7Hz,1H),7.03(d,J＝4.7Hz,1H),6.20(d,J＝5.7Hz,1H),5.51(dd,J＝5.7,4.6Hz,1H),4.67(td,J＝4.5,3.5Hz,1H),4.49(dd,J＝12.3,3.6Hz,1H),4.38(dd,J＝12.3,4.6Hz,1H),2.56–2.40(m,4H),2.36(qd,J＝7.6,5.1Hz,2H),1.30–1.06(m,9H)。
LC/MS：tR＝0.89min，MS m/z＝460.2[M+1]。
实施例4：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2-苯基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈
将(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(58mg，0.20mmol)与苯甲醛(3mL)合并，随后添加氯化锌(II)(41mg，0.3mmol)。将所得反应混合物在环境温度处搅拌16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过柱色谱法，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％-50％)洗脱来纯化，得到所需产物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.80–7.70(m,2H),7.51–7.39(m,3H),7.03–6.91(m,2H),6.14(s,1H),5.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.09(dd,J＝7.2,3.8Hz,1H),4.60(q,J＝4.4Hz,1H),3.89–3.77(m,2H)。
LC/MS：tR＝-0.77min，MS m/z＝380.1[M+1]。
实施例5：异丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2-苯基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
以与化合物1类似的方式制备标题化合物，不同的是使用化合物4(32mg，0.084mmol)代替(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.77–7.70(m,2H),7.52–7.40(m,3H),7.24(d,J＝4.7Hz,1H),7.04(d,J＝4.7Hz,1H),6.13(s,1H),5.50(d,J＝7.0Hz,1H),5.07(dd,J＝6.9,3.6Hz,1H),4.78(dt,J＝5.4,4.0Hz,1H),4.42(dd,J＝12.0,4.2Hz,1H),4.30(dd,J＝12.1,5.5Hz,1H),2.49(hept,J＝7.0Hz,1H),1.18–1.05(m,6H)。
LC/MS：tR＝0.94min，MS m/z＝450.2[M+1]。
实施例6：L-缬氨酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2-苯基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2-苯基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(32mg，0.084mmol)溶解在无水DMF(1mL)中。添加(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(37mg，0.168mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(26μL，0.168mmol)。将所得混合物搅拌20min。然后添加4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，0.084mmol)，并且将反应混合物在室温处搅拌16小时。用乙腈稀释并滤出固体。用制备型HPLC纯化滤液。将级分合并并真空浓缩。将残余物溶解在20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(3mL)中并搅拌45min。然后将混合物浓缩并在制备型HPLC上纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.60–7.49(m,2H),7.50–7.39(m,3H),7.12(d,J＝4.7Hz,1H),7.05(d,J＝4.7Hz,1H),6.44(s,1H),5.56(d,J＝6.7Hz,1H),5.23(dd,J＝6.7,5.6Hz,1H),4.74(q,J＝5.6Hz,1H),4.70–4.55(m,2H),4.01–3.92(m,1H),2.31(pd,J＝7.0,4.5Hz,1H),1.09–0.94(m,6H)。
LC/MS：tR＝0.85min，MS m/z＝479.2[M+1]。
实施例7：2-氨基-2-甲基丙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
以与化合物6类似的方式制备标题化合物，不同的是使用2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(80mg，0.40mmol)代替(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸，并且将脱保护步骤在室温处搅拌3小时而不是45min。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(s,1H),7.13(d,J＝4.7Hz,1H),7.01(d,J＝4.7Hz,1H),4.89(s,1H),4.57(d,J＝5.1Hz,2H),4.44(dt,J＝7.2,5.1Hz,1H),4.14(dd,J＝7.0,5.4Hz,1H),1.58(d,J＝6.7Hz,6H)。
LC/MS：tR＝0.20min，MS m/z＝377.2[M+1]。
实施例8：L-缬氨酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
将(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈和(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(55mg，0.56mmol)溶解在无水DMF(2mL)中。向该混合物中添加N,N'-二异丙基碳二亚胺(40μL，0.26mmol)并搅拌15min，随后添加核苷(50mg，0.17mmol)和三乙胺(47μL，0.34mmol)。将所得混合物搅拌16小时。此时，添加更多的(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(55mg，0.56mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(40μL，0.25mmol)，并且将混合物在室温处再搅拌5小时。然后将反应在50℃处加热3小时，随后在室温处再搅拌72小时。用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过柱色谱法，用乙酸乙酯/己烷(0％-70％)洗脱来纯化，然后通过反相HPLC进一步纯化。将级分合并并真空浓缩。将残余物溶解在20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中并搅拌30min。然后将混合物浓缩并在制备型HPLC上纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(s,1H),7.05(s,2H),5.57(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),5.31(d,J＝5.8Hz,1H),4.49(q,J＝3.0Hz,1H),4.18–4.04(m,1H),3.93–3.77(m,2H),2.53(qd,J＝7.0,4.5Hz,1H),1.16(dd,J＝7.0,4.9Hz,6H)。
LC/MS：tR＝0.48min，MS m/z＝391.2[M+1]。
实施例9：D-缬氨酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
以与化合物8类似的方式制备标题化合物，不同的是使用(叔丁氧基羰基)-D-缬氨酸(75mg，0.34mmol)代替(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.02(q,J＝4.7Hz,2H),5.60(ddd,J＝19.1,5.9,2.3Hz,1H),5.31(dd,J＝18.0,5.9Hz,1H),4.56–4.47(m,1H),4.11(dd,J＝4.2,2.4Hz,1H),3.97–3.75(m,2H),2.68(pd,J＝7.1,3.8Hz,1H),1.17(dt,J＝7.0,4.8Hz,6H)。
LC/MS：tR＝0.44min，MS m/z＝391.2[M+1]。
实施例10：L-苯丙氨酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
以与化合物8类似的方式制备标题化合物，不同的是使用(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(55mg，0.26mmol)代替(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.48–7.28(m,5H),7.12–7.03(m,2H),5.53(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),5.29(d,J＝5.7Hz,1H),4.48(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),4.24(q,J＝3.0Hz,1H),3.77(qd,J＝12.4,3.2Hz,2H),3.46(dd,J＝14.3,6.2Hz,1H),3.29-3.24(m,1H)。
LC/MS：tR＝0.58min，MS m/z＝439.2[M+1]。
实施例11：(2R,3R,4R,5R)-5-(((2-氨基-2-甲基丙酰基)氧基)甲基)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
将中间体A(45mg，0.094mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。添加异丁酸(26μL，0.28mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(44μL，0.28mmol)。将反应搅拌15分钟-20分钟，随后添加4-(二甲基氨基)吡啶(11.6mg，0.09mmol)。然后将反应搅拌4小时。此时，添加更多的异丁酸(3当量)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(3当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(1当量)。将所得混合物在环境温度处再搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过反相HPLC纯化。将级分合并并真空浓缩。将残余物溶解在20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(3mL)中并搅拌45min。然后将混合物浓缩并在制备型HPLC上纯化，得到标题化合物(32mg，66％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(s,1H),7.08(d,J＝4.7Hz,1H),6.97(d,J＝4.7Hz,1H),6.39(d,J＝5.6Hz,1H),5.68(dd,J＝5.6,2.9Hz,1H),4.74(q,J＝3.9Hz,1H),4.58–4.39(m,2H),2.62(ddq,J＝37.5,14.0,7.0Hz,2H),1.73(d,J＝2.9Hz,6H),1.28–1.05(m,12H)。
LC/MS：tR＝0.77min，MS m/z＝517.3[M+1]。
实施例12：(2R,3R,4R,5R)-5-(((L-缬氨酰)氧基)甲基)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)
以与化合物11类似的方式制备标题化合物，不同的是使用中间体B(61mg，0.12mmol)代替中间体A。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(s,1H),7.09(d,J＝4.7Hz,1H),6.99(d,J＝4.7Hz,1H),6.32(d,J＝5.8Hz,1H),5.69(dd,J＝5.8,4.1Hz,1H),4.71(q,J＝4.0Hz,1H),4.48(qd,J＝12.4,3.9Hz,2H),4.08(d,J＝4.1Hz,1H),2.81–2.67(m,1H),2.68–2.45(m,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H),1.16(d,J＝7.3Hz,6H),1.12(d,J＝6.6Hz,6H)。
LC/MS：tR＝0.79min，MS m/z＝531.2[M+1]。
实施例13：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2-氧代四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈
将(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈(50mg，0.17mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。向该溶液中添加碳酸二苯酯(37mg，0,17mmol)，并且将所得反应混合物在130℃处搅拌1小时。然后添加三乙胺(60μL，0.43mmol)并继续在130℃处再加热2小时。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩，并通过柱色谱法，用甲醇/二氯甲烷(0％-5％)洗脱来纯化，得到所需产物。
LC/MS：tR＝0.56min，MS m/z＝318.0[M+1]。
实施例14：(S)-3-氨基-4-苯基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
以与化合物8类似的方式制备标题化合物，不同的是使用L-β-高苯丙氨酸(96mg，0.34mmol)代替(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸。
1H NMR 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(s,1H),7.49–7.28(m,5H),7.17–7.02(m,2H),5.59(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.46(q,J＝3.0Hz,1H),4.08(dt,J＝12.8,7.6Hz,1H),3.92–3.74(m,2H),3.15–2.91(m,4H),2.76(dd,J＝16.8,8.1Hz,1H)。
LC/MS：tR＝0.63min。
实施例15：异丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
向(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(2000mg，6.0mmol)(Siegel等人J.Med.Chem.2017,60,1648-1661)和异丁酸(638ng，7.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中缓慢添加N,N'-二异丙基碳二亚胺(914mg，7.2mmol)，随后在室温处添加4-二甲基氨基吡啶(737mg，6.0mmol)并搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将所得产物通过快速色谱法，使用DCM/甲醇(20％甲醇/DCM)作为洗脱剂来纯化，得到中间体异丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。
MS m/z＝402.2(M+1)。
向中间体丙酮化合物(1500mg)在THF(10mL)中的溶液中添加浓HCl(2mL)并在室温处搅拌4h。LC-MS显示产物与SM一起形成。在4h后停止反应，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水、饱和碳酸氢盐和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法，使用DCM/甲醇(30％甲醇/DCM)作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),6.96–6.85(m,2H),4.50–4.27(m,4H),4.16(dd,J＝6.2,5.3Hz,1H),2.56(p,J＝7.0Hz,1H),1.14(dd,J＝7.0,3.8Hz,6H)。
MS m/z:362.1(M+1)。
化合物15的替代合成：
向(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(2000mg，6.0mmol)在THF中的溶液中添加N,N-二甲基氨基吡啶(0.03当量)。向反应混合物中缓慢添加异丁酸酐(1.1当量)。在起始材料完成之后，将反应混合物浓缩并通过快速色谱法，使用DCM/甲醇(20％甲醇/DCM)作为洗脱剂来纯化，得到中间体异丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。MS m/z＝402.2(M+1)。
向中间体丙酮化合物(1000mg)在乙腈(10mL)中的溶液中添加浓HCl(5当量，1mL)并在室温处搅拌2h。LC-MS显示产物形成。4h后停止反应，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢盐淬灭。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法，使用DCM/甲醇(30％甲醇/DCM)作为洗脱剂来纯化，浓缩级分，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),6.96–6.85(m,2H),4.50–4.27(m,4H),4.16(dd,J＝6.2,5.3Hz,1H),2.56(p,J＝7.0Hz,1H),1.14(dd,J＝7.0,3.8Hz,6H)；MS m/z:362.1(M+1)。获得的化合物鉴定为化合物15，形式II。
实施例16：3-甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
中间体：3-甲基丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
向(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(200mg，0.6mmol)和3-甲基丁酸(92mg，0.91mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加N,N′-二异丙基碳二亚胺(0.14mL，0.91mmol)。将混合物在室温处搅拌20min并添加DMAP(74mg，0.6mmol)。将所得混合物在室温处搅拌2h并通过反相HPLC(10％至100％ACN的水溶液持续15min，然后100％ACN持续3min)纯化，得到中间体(188mg，75％)。LCMS:MS m/z＝416.16[M+1]；tR＝1.56min；LC系统：Thermo Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
在室温处，向上述中间体(188mg，0.226mmol)在ACN(2mL)中的溶液中添加浓HCl(0.2mL)。将混合物搅拌3h，用TEA中和，并通过反相HPLC(10％至100％ACN的水溶液持续15min，然后100％ACN持续3min)纯化，得到标题化合物16(146mg，86％)。
化合物16：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.97(s,1H),6.87(d,J＝4.6Hz,1H),6.81(d,J＝4.6Hz,1H),6.38(s,2H),4.93–4.72(m,2H),4.43–4.30(m,2H),4.28–4.16(m,2H),3.71(d,J＝5.0Hz,1H),2.14(dd,J＝7.2,2.5Hz,2H),1.99(m,1H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS:MS m/z＝376.14[M+1]；tR＝1.21min；LC系统：Thermo
Accela 1250UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
HPLC：tR＝3.69min；HPLC系统：1290 Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例17：环己烷甲酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以环己酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体17a：环己烷甲酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝442.16[M+1]；tR＝1.64min。
化合物17：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.75(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(d,J＝5.9Hz,1H),5.37(d,J＝5.9Hz,1H),4.70(t,J＝5.4Hz,1H),4.31(dd,J＝12.1,2.8Hz,1H),4.23(ddd,J＝7.2,4.8,2.7Hz,1H),4.15(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),4.03–3.92(m,1H),2.25(m,1H),1.82–1.51(m,4H),1.37–1.03(m,6H)。
LCMS:MS m/z＝402.17[M+1]；tR＝1.29min。
HPLC：tR＝4.05min。
实施例18：2-丙基戊酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以2-丙基戊酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：2-丙基戊酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MSm/z＝458.19[M+1]；tR＝1.81min。
化合物18：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),6.92(s,2H),4.90(d,J＝5.3Hz,1H),4.45–4.33(m,3H),4.16(t,J＝5.5Hz,1H),2.38(m,1H),1.54(m,2H),1.40(m,2H),1.31–1.19(m,4H),0.86(td,J＝7.3,5.4Hz,6H)。
LCMS:MS m/z＝418.20[M+1]；tR＝1.43min。
HPLC：tR＝4.60min。
实施例19：2-乙基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以2-乙基丁酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：2-乙基丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MSm/z＝430.18[M+1]；tR＝1.64min。
化合物19：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.72(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.70(dd,J＝6.0,4.9Hz,1H),4.35–4.18(m,3H),3.96(m,1H),2.17(m,1H),1.57–1.34(m,4H),0.79(m,6H)。
LCMS:MS m/z＝390.15[M+1]；tR＝1.27min。
HPLC：tR＝3.95min。
实施例20：辛酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以辛酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：辛酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝458.17[M+1]；tR＝1.83min。
化合物20：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08-7.78(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(dd,J＝6.0,4.9Hz,1H),4.32(dd,J＝11.9,2.6Hz,1H),4.27–4.20(m,1H),4.17(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),3.94(td,J＝6.2,4.9Hz,1H),2.28(td,J＝7.4,2.0Hz,2H),1.48(m,2H),1.29–1.15(m,8H),0.88–0.78(m,3H)。
LCMS:MS m/z＝418.21[M+1]；tR＝1.48min。
HPLC：tR＝3.97min。
实施例21：3,3-二甲基丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以3,3-二甲基丁酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：3,3-二甲基丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝430.16[M+1]；tR＝1.63min。
化合物21：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.71(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.71(dd,J＝6.0,4.9Hz,1H),4.30(dd,J＝11.9,2.7Hz,1H),4.26-4.21(m,1H),4.16(dd,J＝11.8,5.7Hz,1H),3.94(td,J＝6.3,4.9Hz,1H),2.16(s,2H),0.94(s,9H)。
LCMS:MS m/z＝390.19[M+1]；tR＝1.28min。
HPLC：tR＝4.84min。
实施例22：2-苯基乙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以2-苯基乙酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：2-苯基乙酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MSm/z＝450.24[M+1]；tR＝1.52min。
化合物22：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.77(m,3H),7.37–7.18(m,5H),6.98–6.88(m,1H),6.79(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(d,J＝6.0Hz,1H),5.39(d,J＝5.8Hz,1H),4.67(t,J＝5.5Hz,1H),4.36(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),4.28–4.17(m,2H),3.95(m,1H),3.68(s,2H)。
LCMS:MS m/z＝410.18[M+1]；tR＝1.23min。
HPLC：tR＝3.80min。
实施例23：4-甲基苯甲酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以4-甲基苯甲酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：4-甲基苯甲酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝450.12[M+1]；tR＝1.55min。
化合物23：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.82(m,3H),7.79(dt,J＝8.1,1.8Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),6.92–6.87(m,1H),6.80(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.36(dd,J＝6.0,1.5Hz,1H),5.44(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H),4.87–4.73(m,1H),4.57(dd,J＝11.8,2.6Hz,1H),4.46–4.33(m,2H),4.12(q,J＝6.4,5.8Hz,1H),2.40(s,3H)。
LCMS:MS m/z＝410.09[M+1]；tR＝1.25min。
HPLC：tR＝3.86min。
实施例24：八氢戊搭烯-2-甲酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以八氢戊搭烯-2-甲酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物，提供顺式和反式异构体的混合物。
中间体：八氢戊搭烯-2-甲酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝468.20[M+1]；tR＝1.73min。
化合物24：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.71(m,3H),6.92(m,1H),6.81(m,1H),6.33(m,1H),5.37(d,J＝5.9Hz,1H),4.74–4.62(m,1H),4.39-4.27(m,1H),4.28–4.10(m,2H),4.01–3.90(m,1H),2.72–2.52(m,1H),2.42(m,2H),2.13–1.85(m,2H),1.84–1.67(m,2H),1.65–1.42(m,4H),1.33(m,1H),1.26–0.95(m,1H)；LCMS:MS m/z＝428.19[M+1]；tR＝1.40min；HPLC：tR＝4.47min(85％),4.56min(15％)。
实施例25：丁酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以丁酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝402.12[M+1]；]；tR＝0.76min。
化合物25：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.78(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.34(dd,J＝11.9,2.7Hz,1H),4.23(td,J＝6.1,2.6Hz,1H),4.16(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),3.98–3.91(m,1H),2.27(td,J＝7.3,1.9Hz,2H),1.51(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
LCMS:MS m/z＝362.11[M+1]；tR＝1.14min。
HPLC：tR＝3.36min。
实施例26：环丁烷甲酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以环丁酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：环丁烷甲酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，LCMS：MSm/z＝414.13[M+1]；tR＝1.50min。
化合物26：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-7.76(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.80(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.67(dd,J＝6.0,4.9Hz,1H),4.33(dd,J＝11.9,2.7Hz,1H),4.27–4.14(m,2H),3.94(td,J＝6.3,4.9Hz,1H),3.15(m,1H),2.20–2.05(m,4H),2.01–1.85(m,1H),1.84–1.70(m,1H)；LCMS:MS m/z＝374.11[M+1]；tR＝1.16min；HPLC：tR＝3.47min。
实施例27：螺[3.3]庚烷-2-甲酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以螺[3.3]庚烷-2-甲酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：螺[3.3]庚烷-2-甲酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝454.14[M+1]；tR＝1.25min。
化合物27：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.74(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.79(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.37(d,J＝5.8Hz,1H),4.67(t,J＝5.4Hz,1H),4.32(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),4.25-4.19(m,1H),4.15(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.93(q,J＝5.9Hz,1H),2.95(m,1H),2.19–2.11(m,2H),2.11-2.03(m,2H),2.02–1.95(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.78–1.69(m,2H)。
LCMS:MS m/z＝414.11[M+1]；tR＝1.35min。
HPLC：tR＝4.32min。
实施例28：环戊烷甲酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以环戊烷甲酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：环戊烷甲酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MSm/z＝428.13[M+1]；tR＝1.57min。
化合物28：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.73(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.37(d,J＝5.8Hz,1H),4.74–4.64(m,1H),4.32(dd,J＝11.9,2.8Hz,1H),4.23(m,1H),4.17(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H),3.95(q,J＝5.9Hz,1H),2.71(m,1H),1.92–1.38(m,8H)；LCMS:MS m/z＝388.14[M+1]；tR＝1.23min；HPLC：tR＝3.78min。
实施例29：环庚烷甲酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以环庚烷甲酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：环庚烷甲酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MSm/z＝456.19[M+1]；tR＝1.71min。
化合物29：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.75(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.37(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.4Hz,1H),4.30(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),4.23(m,1H),4.15(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.96(q,J＝5.9Hz,1H),2.44(m,1H),1.79(m,2H),1.68–1.32(m,10H)。
LCMS:MS m/z＝416.20[M+1]；tR＝1.37min。
HPLC：tR＝4.34min。
实施例30：乙酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以乙酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：乙酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝374.10[M+1]；tR＝1.30min。
化合物30：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.96(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(d,J＝6.0Hz,1H),5.39(d,J＝5.9Hz,1H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.33(dd,J＝11.9,2.8Hz,1H),4.23(m,1H),4.14(dd,J＝12.0,5.9Hz,1H),3.94(q,J＝5.9Hz,1H),2.02(s,3H)。
LCMS:MS m/z＝334.11[M+1]；tR＝0.99min。
HPLC：tR＝2.67min。
实施例31：己酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以己酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：己酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝430.14[M+1]；tR＝1.65min。
化合物31：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.74(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.80(d,J＝4.5Hz,1H),6.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.5Hz,1H),4.33(dd,J＝11.9,2.7Hz,1H),4.23(m,1H),4.16(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),3.94(m,1H),2.27(m,2H),1.49(m,2H),1.23(m,4H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS:MS m/z＝390.15[M+1]；tR＝0.99min。
HPLC：tR＝4.14min。
实施例32：新戊酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
如实施例16中所述，以新戊酰基酸而不是3-甲基丁酸为起始物质合成标题化合物。
中间体：新戊酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯：LCMS：MS m/z＝416.20[M+1]；tR＝1.54min。
化合物32：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-7.78(m,3H),6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.37(s,1H),4.70(m,1H),4.32–4.14(m,3H),3.98(m,1H),1.10(s,9H)。
LCMS:MS m/z＝376.21[M+1]；tR＝1.18min。
HPLC：tR＝3.65min。
实施例33：化合物15形式I
通过化合物形式II(实施例34)在水中的浆液制备化合物15形式I。向约1g化合物15形式II中添加约40mL水。将所得浆液在环境室温处搅拌约2天。然后通过真空过滤评估固体，并在约40℃处的真空烘箱中干燥。
另选地，还通过在环境温度处将40mg化合物15形式III(实施例35)在约0.4mL溶剂(诸如丙酮和甲基乙基酮)中搅拌约一天来制备化合物15形式I。通过离心分离固体，并在约40℃处的真空烘箱中干燥。
还通过将约40mg化合物15形式II(实施例34)在约0.4mL溶剂(诸如水、甲醇/水约80/20(v/v)、丙酮和乙腈)中搅拌约一天来制备化合物15形式I。通过离心分离固体，并在约40℃处的真空烘箱中干燥。
当在溶剂诸如水、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲基乙基酮、丙酮和甲苯中使形式I浆化时，回收形式I。在这些实验中，在环境处搅拌浆液，并且通过离心分离固体，并在约40℃或环境温度处的烘箱中干燥。
表征
化合物15形式I是未溶剂化相。其XRPD图案在图10中示出，并且完整的峰列表呈现于下表中。DSC热谱图在图11中示出，并且在约169℃处显示出一个吸热转变。TGA热谱图在图12中示出，并且指示该相是未溶剂化的。
化合物15游离碱形式I的完整XRPD峰列表
实施例34：化合物15形式II
按照实施例15中所述的程序，以形式II获得化合物15。
表征
化合物15游离碱形式II的XRPD图案呈现于图13中并且完整XPRD峰列表呈现于下表中。
形式II的DSC热谱图在图14中示出。其示出了约165℃和176℃的两个吸热事件以及约169℃的放热事件。TGA热谱图呈现于图15中。其表明该材料是未溶剂化的。
化合物15游离碱形式II的完整XRPD峰列表
位置[°2θ] 相对强度[％]
6.4 100
13.7 4
16.3 25
18.4 2
20.8 3
23.3 2
25.4 3
实施例35：化合物15，形式III
化合物15游离碱形式III首先由在化合物15游离碱形式II(实施例34)的制备结束时使用的后处理的残余物以以下方式制备：将来自后处理的残余物悬浮于乙腈(3体积)中并在室温处搅拌约30小时。将残余物溶解在乙腈中，并且观察到固体立即从溶液中沉淀出来。将沉淀过滤，用乙腈洗涤并干燥，并且获得呈形式III的化合物15。
表征
形式III的XRPD图案在图16中示出，并且完整的XRPD峰列表呈现于下表中。游离碱形式III的DSC热谱图在图17中示出。其在约177℃处显示吸热事件。TGA热谱图在图18中示出。其表明该材料是未溶剂化的。
化合物15游离碱形式III的完整XRPD峰列表
位置[°2θ] 相对强度[％]
9.8 100
10.2 19
10.4 25
12.4 11
13.2 6
13.4 12
13.7 9
16.0 24
16.8 3
17.5 29
17.8 7
18.9 19
19.1 64
19.8 39
20.7 21
21.7 9
22.8 8
24.8 26
25.4 16
26.9 15
27.3 3
28.8 8
31.4 3
32.7 7
34.0 7
37.7 6
实施例36：化合物15昔萘酸盐材料A
通过将约40mg化合物15游离碱形式II(实施例34)悬浮在0.4mL乙腈中来制备化合物15昔萘酸盐材料A。将大约一摩尔当量的1-羟基-2-萘甲酸添加到该悬浮液中，并且将所得浆液在环境温度处搅拌约一天。然后在小瓶中存在固定的浆液。再过一天后，添加0.35mL乙腈，得到流动的浆液。通过离心分离固体，并在约40℃处的真空烘箱中干燥。
表征
化合物15昔萘酸盐材料A是未溶剂化形式。其XRPD图案在图19中示出，并且完整的XRPD峰列表呈现于下表中。
位置[°2θ] 相对强度[％]
3.1 5
4.0 31
5.3 8
6.2 100
7.8 18
9.3 5
10.3 16
10.6 11
11.7 4
12.2 20
12.9 13
13.5 3
14.5 6
14.8 41
15.7 7
16.3 5
16.8 5
17.1 3
18.1 5
18.5 5
18.7 4
20.9 8
22.6 7
23.6 3
25.1 3
26.6 22
DSC曲线在20中示出。其在约154℃处示出一个吸热事件。TGA热谱图在21中示出。其表明该材料是未溶剂化的。
实施例37：化合物15 HCl盐形式I
向反应器中加入3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈、4-二甲基氨基吡啶(0.03当量)、2-甲基四氢呋喃(10.0体积)和水(0.1体积)。将内部温度调节至约0℃。缓慢加入异丁酸酐(1.2当量)，保持内部温度低于约5℃。将混合物在约2℃处搅拌，直到认为反应完成为止。然后加入甲醇(3当量)，并且将内部温度调节至约20℃。将混合物在约20℃处搅拌约1小时。加入15％碳酸氢钾水溶液(5.0体积)，并且将混合物搅拌约45分钟。除去水层，并且加入15％碳酸氢钾水溶液(5.0体积)。将混合物搅拌约30分钟，并除去水层。加入水(5.0体积)，并且将混合物搅拌约15分钟。然后除去水层。将有机层加热至约50℃，浓缩至最小体积，并与乙腈共蒸馏以实现2-甲基四氢呋喃的去除。向反应容器中加入足够的乙腈以将总体积稀释至约7体积，得到异丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的乙腈溶液。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),6.93(d,J＝4.7Hz,1H),6.57(d,J＝4.7Hz,1H),5.60(br s,2H),5.41(d,J＝6.8Hz,1H),4.85(dd,J＝6.8,4.3Hz,1H),4.56–4.48(m,1H),4.35(dd,J＝12.0,4.4Hz,1H),4.21(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),2.56–2.41(m,1H),1.70(s,3H),1.34(s,3H),1.12–1.04(m,6H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ176.70,155.33,147.36,123.39,117.22,116.75,115.65,112.53,99.98,83.86,82.98,82.06,81.40,63.09,33.82,26.44,25.56,18.90。
将浓盐酸(3.0当量)加入到含有异丁酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的溶液中。将混合物在约20℃处搅拌，直到认为反应完成为止，然后过滤。将滤饼用乙腈(1.5体积)洗涤，然后干燥，得到化合物15 HCl盐形式I。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(br s,1H),9.31(br s,1H),8.24(s,1H),7.49(d,J＝4.6Hz,1H),6.98(d,J＝4.7Hz,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,1H),4.31–4.22(m,2H),4.15(dd,J＝13.0,5.8Hz,1H),3.92(dd,J＝6.3,4.8Hz,1H),2.50–2.45(m,1H),1.03(dd,J＝7.0,2.1Hz,6H)ppm；13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.9,149.3,137.4,128.9,116.4,114.3,112.2,109.2,81.8,78.2,75.0,70.2,62.9,33.2,18.8,18.7ppm。
在将约40mg HCl盐形式I悬浮在约0.4mL溶剂(诸如二氯甲烷、庚烷和乙腈)中之后，回收化合物15 HCl盐形式I。通过离心分离固体，并在40℃处的真空烘箱中干燥。
表征
化合物15 HCl盐形式I的XRPD图案在图22中示出并且完整XRPD峰列表呈现于下表中。DSC热谱图在图23中示出。其在约115℃和187℃处显示两个吸热转变。其还在约140℃处显示放热事件。TGA热谱图在图24中示出。其显示分别在约20℃和100℃之间、约100℃和135℃之间以及约135℃和265℃之间开始的约1.1重量％、3.4重量％和31重量％的三个重量损失事件。
化合物15 HCl盐形式I的完整XRPD峰列表
实施例38：化合物15 HCl盐材料A
首先通过将大约40mg化合物游离碱形式II(实施例34)悬浮在0.4mL异丙醇中来制备化合物15 HCl盐材料A。然后添加约一摩尔当量盐酸的异丙醇溶液。将混合物在环境温度处搅拌约一天。获得稠浆液。通过离心分离固体，并在约40℃处的真空烘箱中干燥。
在另一个实验中，将约40mg化合物HCl盐形式I(实施例37)悬浮在约0.4mL溶剂(诸如异丙醇、甲基乙基酮和四氢呋喃)中，并在环境温度处搅拌约一天。然后通过离心分离固体，并在约40℃处的真空烘箱中干燥，得到化合物15 HCl盐材料A。
表征
化合物15 HCl盐材料A的XRPD图案在图25中示出并且完整XRPD峰列表呈现于下表中。DSC热谱图在图26中示出，并且在约155℃和195℃处显示出两个吸热转变。TGA热谱图在图27中示出，并且在约100℃和260℃之间显示大约35％的重量损失。
化合物15 HCl盐材料A的完整XRPD峰列表
实施例39：化合物15 HCl盐材料B
首先将约2mg化合物15 HCl盐形式I(实施例37)置于水分天平上并将其在环境温度处以10％RH增量暴露于10％至90％RH范围内的湿度值来制备化合物15 HCl盐材料B。
在另一个实验中，通过将约40mg化合物15 HCl盐形式I(实施例37)悬浮在约0.4mL丙酮中并在环境条件处搅拌约一天来制备化合物15HCl盐材料B。通过离心分离固体，并在40℃处的真空烘箱中干燥。
表征
化合物HCl盐材料B的XRPD图案在28中示出并且完整XRPD列表呈现于下表中。化合物HCl盐材料B的DSC热谱图在图29中示出，并且在约178℃处显示出一个吸热转变。化合物HCl盐材料B的TGA热谱图在图30中示出，并且分别在约20℃和100℃之间以及在约100℃和240℃之间显示约1.2％和28％的重量损失。
化合物15 HCl盐材料B的完整XRPD峰列表
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实施例40：化合物15 HCl盐材料C
通过将大约40mg HCl盐形式I(实施例37)悬浮在约0.4mL乙醇中来制备化合物15HCl盐材料C。将所得浆液在环境室温处搅拌约一天。然后通过离心分离固体，并在约40℃处的真空烘箱中干燥。
表征
化合物15 HCl盐材料C的XRPD图案在图31中示出并且完整XRPD列表呈现于下表中。DSC热谱图在图32中示出，并且在约186℃处显示出一个吸热转变。TGA热谱图在图33中示出，并且在约100℃和250℃之间显示大约30％的重量损失。
化合物15 HCl盐材料C的完整XRPD峰列表
实施例41：替代合成化合物15
向反应器中加入(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(1.00当量，换算系数)、4-二甲基氨基吡啶(0.03当量)、2-甲基四氢呋喃(10.0体积)和水(0.1体积)。将内部温度调节至约0℃。缓慢加入异丁酸酐(1.2当量)，保持内部温度低于约5℃。将混合物在约2℃处搅拌，直到认为反应完成为止。然后加入甲醇(3当量)，并且将内部温度调节至约20℃。将混合物在约20℃处搅拌约1小时。加入15％碳酸氢钾水溶液(5.0体积)，并且将混合物搅拌约45分钟。除去水层，并且加入15％碳酸氢钾水溶液(5.0体积)。将混合物搅拌约30分钟，并除去水层。加入水(5.0体积)，并且将混合物搅拌约15分钟。然后除去水层。将有机层加热至约50℃，浓缩至最小体积，并与乙腈共蒸馏以实现2-甲基四氢呋喃的去除。向反应容器中加入足够的乙腈以将总体积稀释至约7体积，得到中间体丙酮化合物的乙腈溶液。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),6.93(d,J＝4.7Hz,1H),6.57(d,J＝4.7Hz,1H),5.60(br s,2H),5.41(d,J＝6.8Hz,1H),4.85(dd,J＝6.8,4.3Hz,1H),4.56–4.48(m,1H),4.35(dd,J＝12.0,4.4Hz,1H),4.21(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),2.56–2.41(m,1H),1.70(s,3H),1.34(s,3H),1.12–1.04(m,6H)。
13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ176.70,155.33,147.36,123.39,117.22,116.75,115.65,112.53,99.98,83.86,82.98,82.06,81.40,63.09,33.82,26.44,25.56,18.90。
向含有中间体丙酮化合物的溶液中加入浓盐酸(3.0当量)。将混合物在约20℃处搅拌，直到认为反应完成为止，然后冷却至约-5℃并过滤所得浆液。将滤饼用乙腈(1.5体积)洗涤，然后干燥，得到呈HCl盐的化合物15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(br s,1H),9.31(br s,1H),8.24(s,1H),7.49(d,J＝4.6Hz,1H),6.98(d,J＝4.7Hz,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,1H),4.31–4.22(m,2H),4.15(dd,J＝13.0,5.8Hz,1H),3.92(dd,J＝6.3,4.8Hz,1H),2.50–2.45(m,1H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.9,149.3,137.4,128.9,116.4,114.3,112.2,109.2,81.8,78.2,75.0,70.2,62.9,33.2,18.8,18.7ppm。
化合物15的HCl盐的游离碱化
将15重量％碳酸氢钾水溶液(7.0体积)分批加入到含有化合物15HCl盐(1.00当量，换算系数)的2-甲基四氢呋喃溶液(7.0体积)的反应器中。将混合物在约20℃搅拌，直到认为反应完成为止。除去水层，用水(5.0体积)洗涤有机层，然后加热至约50℃并浓缩至最小体积。加入乙腈(7.0体积)。用乙腈(1.0体积)冲洗反应器。将合并的滤液浓缩至约3体积，然后用二氯甲烷(4.0体积)稀释。将内容物调节至约20℃，用化合物15形式III(0.25重量％)加晶种，然后调节至约-5℃。将浆液过滤，将滤饼用乙腈(1.0体积)和二氯甲烷(1.0体积)的冷溶液洗涤，然后干燥，得到化合物15，形式III。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.92(br s,2H),6.93(d,J＝4.6Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),5.39(d,J＝5.8Hz,1H),4.79–4.66(m,1H),4.39–4.13(m,3H),4.05–3.92(m,1H),2.55–2.42(m,1H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H)ppm。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.9,155.6,147.9,123.5,116.9,116.6,110.2,100.8,81.3,79.0,74.0,70.2,62.9,33.2,18.7,18.6。
实施例42：RSV抗病毒测定(Hep2)
化合物来源和目标(测定)板制备
根据HTBS标准化布局在384孔化合物稀释板(Greiner LDV)中制备化合物，每个板8个化合物，以10个连续稀释浓度(1:3)分成4个重复组。另选地，可使用40种化合物形式，其含有具有8个稀释点的单一重复稀释液。DMSO中的最高浓度通常为10mM或20mM，其在该测定形式中分别达到50μM或100μM。一些对照需要较低的起始浓度(即，分别为10μM、10μM和1μM最终测定浓度的普来可那利、BTA-798和芦平曲韦)。对于每个测定板，第2列是指定的阴性对照，并且第23列是阳性对照标准物。对于EC50评估，将阳性对照置于第23列中，并且DMSO仅置于第1列、第2列和第24列中。第2列通常用作两种测定的阴性对照。将这些制备的板密封并储存在-20直至使用。
EC50-Hep2/B1-384
如上文由分批收获的原液制备Hep2细胞(5.0×104个细胞/ml，在补充有谷氨酰胺、10％FBS和Pen/Strep的MEM中)，使其至少超过样品板数目40mL(每板8mL细胞混合物)，并用供应商提供的(ABI)RSV株A2感染，以达到1:1000的MOI(病毒：细胞数)或1:1500(病毒体积：细胞体积)。添加病毒后，立即使用uFlow分配器将RSV感染的Hep2细胞悬浮液以每孔20μL或1000个感染细胞/孔添加到每个384孔化合物板中。在分配到板之前，灌注至少5mL混合物是有用的。另外，将感染混合物间歇地涡旋以维持一致的细胞密度。然后将板在37℃和5％CO2下孵育4天。
孵育后，通过uFlow向每个孔中添加16μL Cell-Titer Glo活力试剂(Promega)。在37℃孵育15分钟-20分钟后，使用EnVision(Perkin-Elmer)以384孔板的发光程序读取板，积分时间为0.1秒。然后将数据上传并根据RSV细胞感染性和8-样品EC50-Hep2-384或40-样品EC50-Hep2-Envision方案在Bioinformatics入口上分析。拟合曲线并记录EC50值。示例性化合物的结果汇结在表1中。
CC50-Hep2/B1-384
1.将Hep2细胞(5×104细胞/ml)以20μl/孔添加到每个预点样的测试板中，得到总共1000个细胞/孔。然后将板在37℃和5％CO2处孵育4天。孵育后，将Cell-Titer Glo活力试剂(Promega)预热至37℃，并通过uFlow将16μl添加到每个孔中。在37℃处温育10分钟-20分钟后，使用EnVision使用上述发光读出程序读取板。然后将数据上传并使用8-板CC50-Hep2或8-板CC50-Hep2 Envision方案根据细胞毒性测定在Bioinformatics入口上分析。
实施例43：SARS-CoV-2抗病毒测定
在白色不透明96孔板(Corning，目录号3916)的每个孔中接种补充有2％FBS的50μL无酚红DMEM培养基中的1.2×104个A549-hACE2细胞。第二天，在DMSO中制备化合物的2倍连续稀释液。将化合物在2％FBS培养基中进一步稀释100倍。取出细胞培养液，并与50μL稀释的化合物溶液和50μL SARS-CoV2-纳米病毒(MOI 0.025)一起孵育。在感染后48h，向每个孔中添加50μL纳米荧光素酶底物(Promega，目录号N1150)。使用SynergyTMNeo2多模式微孔板酶标仪(BioTek)测量荧光素酶信号。通过将化合物处理组的荧光素酶信号归一化为DMSO处理组的荧光素酶信号(以百分比表示)来计算相对荧光素酶信号。在软件GraphPad Prism8中绘制相对荧光素酶信号(Y轴)与化合物浓度的log10值(X轴)。使用非线性回归模型(四个参数)计算EC50(荧光素酶信号减少50％的化合物浓度)。示例性化合物的值(μM)示于下表1中。
另选地，将A549-hACE2细胞(每孔12,000个细胞，在含有2％FBS的培养基中)以50μL的体积铺板到白色透明底96孔板(Corning)中。第二天，用Tecan D300e数字液体分配器将化合物作为3倍连续稀释液直接添加到培养物中，其中DMSO体积归一化为最高化合物浓度的体积(最终DMSO浓度<0.1％)。向稀释的化合物溶液中添加50μL表达纳米荧光素酶报告蛋白的SARS-CoV-2-Nluc病毒(MOI 0.025pfu/细胞)。在感染后48h，向每个孔中添加75μL纳米荧光素酶底物溶液(Promega)。使用Envision微孔板酶标仪(Perkin Elmer)测量荧光素酶信号。通过将化合物处理组的荧光素酶信号归一化为DMSO处理组的荧光素酶信号(设定为100％)来计算相对荧光素酶信号。使用非线性四参数变量斜率回归模型计算EC50值(表1)。
实施例44：A549-hACE2 CC50测定
以下列方式在A549-hACE2细胞中测定化合物的细胞毒性。将化合物(200nL)点样到384孔Grenier板上，然后在体积为40μL的培养基中接种5000个A549-hACE2细胞/孔。将板在37℃和5％CO2处孵育48小时。第2天，加入40μL CellTiter-Glo(Promega)并混合5次。在Envision(PerkinElmer)上读取板的发光，并使用非线性回归模型(四个参数)计算CC50(发光信号减少50％的化合物浓度，作为细胞活力的量度)并示于下表1中。
实施例45：RSV抗病毒测定(NHBE)
正常人支气管上皮(NHBE)细胞购自Lonza(Walkersville,MD，目录号CC-2540)，并维持在具有BulletKit中提供的所有补充剂的支气管上皮细胞生长培养基(BEGM)(Lonza,Walkersville,MD，目录号CC-3170)中。细胞每周传代2-3次以维持亚汇合密度，并在第2-4次传代时用于实验。
含有P和M基因之间的萤火虫荧光素酶报告基因的重组呼吸道合胞病毒株A2(RSV-Fluc，6.3×106个TCID50/mL)购自Viratree(Durham,NC，目录号R145)。
将NHBE细胞(5×103/孔)接种在具有培养基的100μL白壁/透明底96孔板(Corning)中，并在37℃和5％CO2处孵育24小时。第二天，使用HP D300e数字分配器将DMSO中制备的化合物的三倍连续稀释液(始于5μM且止于0.002μM)添加到孔中，其中归一化至所有孔中DMSO的最高浓度(>0.1％最终体积)。然后将细胞用以MOI＝0.1由BEGM培养基稀释的RSV-Fluc感染，最终体积为200μl培养基/孔。包括未感染和未处理的孔作为对照以确定化合物对RSV-Fluc的功效。在37℃和5％CO2处与化合物和病毒一起孵育三天后，从每个孔中移出100μL培养上清液并用100μL ONE-Glo荧光素酶试剂(Promega,Madison,WI，目录号E6110)替换。通过在25℃处摇动10分钟轻轻混合板，并使用Envision酶标仪(PerkinElmer)测量发光信号。将值归一化为未感染和感染的DMSO对照(分别为0％和100％感染)。使用用于的XLfit4插件，应用非线性回归分析确定降低50％发光信号的化合物浓度(EC50)；/>所有实验一式两份进行，每次重复两次。这些实验的数据呈现于下表2中。
表1：示例性化合物的抗病毒活性
表2.示例性化合物的RSV NHBE抗病毒活性
实施例46：猴药代动力学测定
通过管饲法向雄性食蟹猴(n＝3只/组)口服给予参考化合物A、化合物1和化合物15；5mg/kg化合物A的5％乙醇溶液；30％丙二醇、45％聚乙二醇400和20％水+1当量HCl；20mg/kg化合物1的10％乙醇溶液；40％Kolliphor HS-15；40％Labrasol；10％丙二醇；20mg/kg化合物1(重复研究)的2.5％DMSO溶液；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇和75％水，pH 2.1；11.7mg/kg化合物15的2.5％DMSO溶液；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇和75％水，pH 2.9。将血液样品收集到含有K2EDTA和敌敌畏(加入血液时最终浓度为2mM)的预冷收集管中，并在给药前至给药后24h跨度内的6个时间点处理成血浆。将血浆样品用12.5倍体积的甲醇进行蛋白质沉淀，涡旋并离心。转移上清液，并在氮气下蒸发至干，并用5％乙腈的水溶液重构。在Phenomenex Synergi Polar-RP柱上进行分离，流动相A为10mM甲酸铵与0.1％甲酸的水溶液，并且流动相B为0.1％甲酸的乙腈溶液，逐步线性梯度为5％至95％流动相B。使用LC-MS/MS方法测量血浆中参考化合物A以及化合物1或化合物15的浓度。口服施用化合物A、化合物1或化合物15后参考化合物A的数据列于下文中。
a基于包括盐的前药剂量，b基于化合物A mg-eq剂量。
实施例47：狗药代动力学测定
通过管饲法向雄性比格犬(n＝3只/组)口服给予参考化合物A、化合物1和化合物15；5mg/kg化合物A的5％乙醇溶液；30％丙二醇、45％聚乙二醇400和20％水+1当量HCl；20mg/kg化合物1的2.5％DMSO溶液；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇和75％水，pH 2；14.4mg/kg化合物15的0.5％DMSO溶液；2％Kolliphor HS-15；2％Labrasol；0.5％丙二醇和95％水，pH 2.5。将血液样品收集到含有K2EDTA和敌敌畏(加入血液时最终浓度为2mM)的预冷收集管中，并在给药前至给药后24h跨度内的6个时间点处理成血浆。将血浆样品用12.5倍体积的甲醇进行蛋白质沉淀，涡旋并离心。转移上清液，并在氮气下蒸发至干，并用5％乙腈的水溶液重构。在Phenomenex Synergi Polar-RP柱上进行分离，流动相A为10mM甲酸铵与0.1％甲酸的水溶液，并且流动相B为0.1％甲酸的乙腈溶液，逐步线性梯度为5％至95％流动相B。使用LC-MS/MS方法测量血浆中参考化合物A以及化合物1或化合物15的浓度。口服施用化合物A、化合物1或化合物15后参考化合物A的数据列于下文中。
a基于包括盐的前药剂量，b基于化合物A mg-eq剂量。
实施例48：大鼠药代动力学测定
通过管饲法向雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝3只/组)口服给予参考化合物A、化合物1和化合物15；10mg/kg化合物A(研究1)的5％乙醇溶液；55％聚乙二醇400和40％水+1当量HCl，pH 3.4；5mg/kg(研究2)的5％乙醇溶液；30％丙二醇；45％聚乙二醇400和20％水+1当量HCl；5mg/kg(研究3)的2.5％二甲基亚砜溶液；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇和75％水，pH 2.0；8mg/kg化合物1的2.5％二甲基亚砜溶液；10％KolliphorHS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇和75％水，pH7；6mg/kg化合物15的2.5％二甲基亚砜溶液；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇和75％水，pH 2.5。将血液样品收集到含有K2EDTA的预冷收集管中，并在给药前至给药后24h跨度内的6个时间点处理成血浆。将血浆样品用12.5倍体积的甲醇进行蛋白质沉淀，涡旋并离心。转移上清液，并在氮气下蒸发至干，并用5％乙腈的水溶液重构。在Phenomenex Synergi Polar-RP柱上进行分离，流动相A为10mM甲酸铵与0.1％甲酸的水溶液，并且流动相B为0.1％甲酸的乙腈溶液，逐步线性梯度为5％至95％流动相B。使用LC-MS/MS方法测量血浆中参考化合物A以及化合物1或化合物15的浓度。口服施用化合物A、化合物1或化合物15后参考化合物A的数据列于下文中。
a基于包括盐的前药剂量；b基于化合物A mg-eq剂量；c作为单TFA盐；d使用2mg/kg剂量的IV数据；e使用来自独立的1mg/kg剂量的IV数据；f使用来自独立的1mg/kg剂量的IV数据。
通过管饲法向雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝3)以10mg/kg口服给予β-d-N4-羟基胞苷(NHC)的3.9％柠檬酸和96.1％水溶液，pH 2.8；12.7mg/kg莫努匹韦的2.5％kolliphorRH 40、10％聚乙二醇300和87.5％水溶液，pH 5.3。将血液样品收集到含有K2EDTA的预冷收集管中，并在给药前至给药后24h跨度内的6个时间点处理成血浆。将血浆样品用5倍体积的4:1乙腈：水混合物进行蛋白质沉淀，涡旋并离心。转移上清液，过滤并在氮气下蒸发至干，并用5％乙腈的水溶液重构。在Phenomenex Synergi Polar-RP柱上进行分离，流动相A为10mM甲酸铵与0.1％甲酸的水溶液，并且流动相B为0.1％甲酸的乙腈溶液，逐步线性梯度为5％至95％流动相B。使用LC-MS/MS方法测量血浆中NHC和莫努匹韦的浓度。口服施用NHC或莫努匹韦后NHC的数据列于下文中。
a基于莫努匹韦剂量，b基于NHC mg-eq剂量。
实施例49：雪貂药代动力学测定
通过管饲法向雌性雪貂口服施用参考化合物A、化合物1和化合物15(对于化合物A，n＝2；对于化合物1和化合物15，n＝3只/组)；20mg/kg化合物A的5％乙醇溶液；30％丙二醇、45％聚乙二醇400和20％水，pH 2；30mg/kg化合物1的2.5％DMSO溶液；10％KolliphorHS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇和75％水，pH 2；30mg/kg化合物15的2.5％DMSO溶液；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇和75％水，pH 2.9。将血液样品收集到含有K2EDTA和敌敌畏(加入血液时最终浓度为2mM)的预冷收集管中，并在给药前至给药后24h跨度内的6个时间点处理成血浆。将血浆样品用12.5倍体积的甲醇进行蛋白质沉淀，涡旋并离心。转移上清液，并在氮气下蒸发至干，并用5％乙腈的水溶液重构。在PhenomenexSynergi Polar-RP柱上进行分离，流动相A为10mM甲酸铵与0.1％甲酸的水溶液，并且流动相B为0.1％甲酸的乙腈溶液，逐步线性梯度为5％至95％流动相B。使用LC-MS/MS方法测量血浆中参考化合物A以及化合物1或化合物15的浓度。口服施用化合物A、化合物1或化合物15后参考化合物A的数据列于下文中。
a基于包括盐的前药剂量，b基于参考化合物A mg-eq剂量。
实施例50：小鼠药代动力学测定
通过管饲法向雄性Balb/c小鼠口服给予参考化合物A、化合物1和化合物15(每个时间点n＝4)；24mg/kg化合物A的2.5％二甲基亚砜溶液；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇；75％水；pH 2.17；20mg/kg化合物1的2.5％二甲基亚砜溶液；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇；75％水；pH 7.5；30mg/kg化合物15的2.5％二甲基亚砜溶液；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇；75％水；pH 2.8。将血液样品收集到含有K2EDTA的预冷收集管中，并在给药前至给药后24h跨度内的5个时间点处理成血浆。将血浆样品用12.5倍体积的甲醇进行蛋白质沉淀，涡旋并离心。转移上清液，并在氮气下蒸发至干，并用5％乙腈的水溶液重构。在Phenomenex Synergi Polar-RP柱上进行分离，流动相A为10mM甲酸铵与0.1％甲酸的水溶液，并且流动相B为0.1％甲酸的乙腈溶液，逐步线性梯度为5％至95％流动相B。使用LC-MS/MS方法测量血浆中参考化合物A以及化合物1或化合物15的浓度。口服施用化合物A、化合物1或化合物15后参考化合物A的数据列于下文中。
a基于包括盐的前药剂量，b基于化合物A mg-eq剂量。
实施例51：对化合物1的雪貂功效研究
材料和方法
细胞和病毒
将非洲绿猴肾细胞VeroE6(目录号CRL-1586TM)、人肺腺癌上皮细胞Calu-3(/>HTB-55TM)、人上皮/HeLa污染物HEp-2细胞(/>目录号CCL-23TM)、幼仓鼠肾细胞BHK-21(/>目录号CCL-10TM)在加湿室中在37℃和5％CO2处在补充有7.5％(对于Calu-3为10％)热灭活胎牛血清(FBS)(Corning，目录号35-010-CV，批号14020001)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)(Corning，目录号10-013-CV，批号05721000)中培养。将人上皮结肠腺癌HCT-8细胞(/>目录号CCL-244TM，批号70036111)在37℃和5％CO2处在补充有2mM L-谷氨酰胺(Gibco，目录号23030-081)和10％热灭活FBS的Roswell Park MemorialInstitute(RPMI)培养基(Quality biological，目录号112-024-101，批号723411)中培养。/>
使稳定表达人血管紧张素转化酶2(hACE2)的A549-hACE2细胞在补充有10μg/mL杀稻瘟菌素S的培养基中生长。将来自多个供体的原代人气道上皮(HAE)细胞按照供应商的说明(Lonza，目录号CC-3171，批号0000889952，补充目录号CC-4175，批号0000848033)，在37℃和5％CO2处在支气管上皮细胞生长培养基(BEGM)BulletKit中培养。人支气管气管上皮细胞(HBTEC)来源于以下供体：来自29岁白人女性的“F2”(Lifeline，目录号FC-0035，批号5101)；来自42岁白人女性的“F3”(Lonza，目录号CC-2540S，批号0000519670)；来自40岁白人男性的“M2”(Lonza，目录号CC-2540S，批号0000667744)；以及来自48岁白人男性的“M6”(Lonza，目录号CC-2540S，批号0000544414)。患病(哮喘)人支气管上皮(DHBE)细胞“DF2”来自55岁白人女性(Lonza，目录号00194911S，批号0000534647)。原代HAE在传代≤3时用于细胞毒性测定。常规检查细胞系的支原体和细菌污染。根据批准的生物安全水平3级方案，使用补充有2％FBS的Calu-3细胞繁殖SARS-CoV-2株。将病毒原液储存在-80℃处。通过噬斑测定法测定原液病毒滴度。
噬斑测定
Vero E6细胞以3×105个细胞/孔接种于12孔板中。第二天，将样品在补充有2％FBS的含有抗生素-抗真菌剂(Gibco)的DMEM中连续稀释。然后将稀释液添加到细胞中，并在37℃处孵育1小时。随后用含有抗生素-抗真菌剂(Gibco)的DMEM中的1.2％Avicel 581-NF(FMC BioPolymer)覆盖细胞，并使其在37℃和5％CO2处孵育3天。3天后，除去覆盖物，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次并用中性缓冲福尔马林(10％)固定15分钟。然后使用1％结晶紫使噬斑可见。
细胞毒性测定
将7,500个细胞接种在96孔板(Corning，目录号3598)的每个孔中。将细胞与来自100μM最大浓度的化合物的3倍连续稀释液一起孵育。每个板包括4个孔的阳性(100μM放线菌酮(Millipore Sigma，目录号C7698-5G))和阴性(媒介物(0.2％二甲基亚砜(DMSO))对照用于标准化。将板在加湿室中在37℃和5％CO2处孵育72小时。在每个孔(10μl/孔)中添加PrestoBlueTM细胞活力试剂(ThermoFisher Scientific，目录号A13262)，并且在孵育1小时后在Synergy H1多模式微孔板酶标仪(BioTek)上记录荧光(激发560nm，发射590nm)。原始数据用下式归一化：细胞活力％＝100×(信号样品-信号阳性对照)/(信号阴性对照-信号阳性对照)。使用Prism 9.1.0中针对MacOS(GraphPad)的抑制剂相对于归一化响应方程确定非线性回归后的50％细胞毒性浓度(CC50)和95％置信区间。
病毒产量降低
在感染前16小时，将2×105个VeroE6细胞每孔接种在12孔板中。然后将汇合的单层用指定的病毒以0.1pfu/细胞的感染复数(MOI)在37℃处在频繁摇动的情况下感染1小时。取出接种物并用1mL含2％FBS和指定浓度的化合物的DMEM替换。将细胞在37℃和5％CO2处孵育48小时。收获上清液，等分并储存在-80℃处，然后通过噬斑测定进行分析。
雪貂功效研究
雌性雪貂(6-10月龄，雪貂(Mustela putorius furo))购自Triple F Farms。雪貂在到达后休息7天。然后将雪貂单独或以2只一组圈养在ABSL-3设施中的通风负压笼中。基于先前的实验6，将雪貂随机分组(n＝4)并用作体内模型以检查口服施用的化合物对SARS-CoV-2感染的功效。没有进行研究人员的盲试。使用右美托咪定/氯胺酮麻醉雪貂并在1mL中用1×105pfu 2019-nCoV/USA-WA1/2020(每鼻孔0.5mL)鼻内感染。每天测量一次体重和体温。使用1mL无菌PBS(含有抗生素-抗真菌剂(Gibco))每天进行两次鼻腔灌洗。将鼻腔灌洗液样品储存在-80℃处直到可通过噬斑测定进行病毒滴定。在感染后0小时或12小时开始治疗(每天一次(q.d.)或每天两次(b.i.d.))，并持续至用任一媒介物(2.5％二甲基亚砜；10％Kolliphor HS-15；10％Labrasol；2.5％丙二醇；75％水)或化合物感染后4天。感染后四天，将雪貂安乐死，并收获组织和器官并储存在-80℃处直到处理。
雪貂的接触传播
将八只雪貂麻醉并用1×105pfu的hCoV-19/Japan/TY7-503/2021鼻内接种。感染后十二小时，将雪貂分成两组(n＝4；每笼2只雪貂)并通过口服管饲每天两次(b.i.d.)用媒介物或化合物1(10mg kg-1)治疗。在感染后54小时，将未感染和未治疗的接触雪貂(化合物1接触两次；媒介物接触三次)与源雪貂共同圈养。继续共同圈养直到感染后96小时，并且将源雪貂安乐死。将接触雪貂单独圈养，并在与源雪貂分离后再监测4天，随后安乐死。每12小时对所有源雪貂进行鼻腔灌洗，并且每24小时对所有接触雪貂进行鼻腔灌洗。对于所有雪貂，收获鼻甲和肺组织以测定病毒滴度和病毒RNA的检测。
组织提取物中的SARS-CoV-2滴定
将选定的组织称重并在无菌PBS中机械匀浆。通过在4℃处离心(2,000×g)5分钟使匀浆澄清。然后将澄清的匀浆连续稀释并用于噬斑测定以测定病毒滴度。
SARS-CoV-2RNA拷贝数的定量
为了探测选定组织中的病毒RNA，收获样品并储存在-80℃处的RNAlater中。根据制造商的方案，使用RNeasy微型试剂盒(Qiagen)来从组织中分离总RNA。对于鼻腔灌洗样品，根据制造商的方案，使用ZR病毒RNA试剂盒(Zymo Research)提取总RNA。如前所述6，使用nCoV_IP2引物-探针组(National Reference Center for Respiratory Viruses,Pasteur Institute)检测SARS-CoV-2RNA。使用StepOnePlus实时PCR系统的AppliedBiosystems 7500用于进行RT-qPCR反应。nCoV_IP2引物-探针组与TaqMan快速病毒1步主混合物(Thermo Fisher Scientific)组合使用以检测病毒RNA。如前所述(Nat Microbiol 6,11-18,doi:10.1038/s41564-020-00835-2(2021))，使用由PCR片段(SARS-CoV-2基因组的12669-14146nt)的连续稀释液产生的标准曲线计算SARS-CoV-2RNA拷贝数。对于组织样品中的RNA拷贝，将RNA拷贝归一化为所用组织的重量。
下一代测序
为了验证病毒原种，如所述进行宏基因组测序37,38。用Turbo DNase I(ThermoFisher)处理病毒RNA。使用SuperScript III逆转录酶从随机六聚体生成cDNA，使用Sequenase 2.0生成第二链，并在SciClone IQ(Perkin Elmer)上使用0.8×Ampure XP珠纯化进行清洗。使用五分之二体积的Nextera XT在ds-cDNA上生成测序文库，进行18个PCR扩增循环。使用0.8×Ampure XP珠清洗文库并等摩尔地合并，然后在Illumina NovaSeq(1×100bp运行)上测序。使用cutadapt(-q 20)(Martin)修剪原始fastq读段。为了探询潜在的抗性等位基因，使用我们修改的病毒等位基因纵向分析(LAVA-https://github.com/michellejlin/lava)39管线进行基于参考的对NC_045512.2进行作图。LAVA使用bwa40从早期传代病毒构建候选参考基因组，用Picard去除PCR重复片段，用VarScan41,42调用变体，并用Annovar将这些变化转化为氨基酸变化(Nucleic Acids Res.38,e164,doi:10.1093/nar/gkq603(2010)。基因组序列库ID如下：输入株WA1/2020，aa；从雪貂中回收的WA1/2020，bb-cc；输入株BZ/2021，dd；从源雪貂回收的BZ/2021，ee-ff；从媒介物治疗的源雪貂的接触物回收的BZ/2021，gg-hh。
道德声明
所有体内功效研究均在格鲁吉亚州立大学按照联邦法规的动物福利法典和美国国立卫生研究院的实验动物护理和使用指南进行。所有涉及SARS-CoV-2感染的雪貂的研究都由格鲁吉亚州机构动物护理和使用委员会根据方案A20031批准。使用传染性SARS-CoV-2的实验在格鲁吉亚州立大学的BSL-3/ABSL-3设施中进行，并由格鲁吉亚州立机构生物安全委员会根据方案B20016批准。
统计学和再现性
使用Microsoft Excel(16.48版)、GraphPad Prism(9.1.0版)和Numbers(10.1版)软件包进行数据收集和分析。当比较多于两组或两个独立变量时，使用单向或双向ANOVA与Dunnett's或Tukey's多重比较事后检验来评估统计学显著性。当比较两个变量时，进行双尾未配对t检验以确定统计学显著性。用于各个研究的具体统计检验在附图说明中指定。收集RT-qPCR数据并使用StepOnePlus(版本2.1；Applied Biosystems)软件包进行分析。最终的图在Adobe Illustrator(版本CS6)中组装。源数据文件提供每个数据集中使用的各个统计分析的概要。对于单向ANOVA，将ANOVA中各组之间的效应大小计算为η2＝(SS效应)/(SS总)，以及对于双向ANOVA，计算为ω2＝(SS效应-(df效应)(MS误差))/MS误差+SS总(SS效应，效应的平方和；SS总，总的平方和；df效应，效应的自由度；MS误差，均方误差)。对于所有实验，将统计学显著性水平α设定为<0.05。精确的P值在各个图中示出。
结果
化合物1的口服PK性质和抗病毒效力
化合物1PK参数在雪貂功效模型中的评估已经揭示了优异的口服生物利用度(图1a，表3)、向软组织(包括肺)的分布以及对生物活性参考化合物B的有效合成代谢(表4)。口服施用化合物1后，基本上只有参考化合物A代谢物出现在血液中(表3)，表明在肠吸收期间接近定量转化。
表3.在雪貂中静脉内参考化合物A或瑞德西韦或口服施用化合物1后参考化合物A的单剂量药代动力学参数。
/>
a在前两小时内短暂观察到大约10nM化合物1。
表4.雪貂肺组织中的参考化合物A及其代谢物浓度。
化合物 途径 剂量 肺参考化合物B[nmol/g] 肺总nuc[nmol/g]
参考化合物A 静脉内 20mg kg-1 0.53±0.10 0.66±0.21
瑞德西韦 静脉内 10mg kg-1 1.28a 2.96
化合物1 p.o. 30mg kg-1 0.30±0.19 0.88±0.13
a对于所有代谢物，静脉给予瑞德西韦的一个肺为BLQ。
在培养细胞中评估化合物1及其代谢产物参考化合物A对谱系A分离株SARS-CoV-2USA-WA1/2020(WA1/2020)和三种最近出现的VOC，hCoV-19/USA/CA_UCSD_5574/2020(α谱系B.1.1.7；CA/2020)、hCoV-19-South Africa/KRISP-K005325/2020(β谱系B.1.351；SA/2020)和hCoV-19/Japan/TY7-503/2021(γ谱系Brazil P.1；BZ/2021)的抗病毒效力。结果在图1中示出并汇总在下表5中。
表5.抗病毒效力和细胞毒性
a平均值(n＝2)；数据表示两个独立实验的平均值，每个实验具有技术重复。
b平均值±SD(n＝15)
c平均值±SD(n＝18)
d平均值(n＝15)
雪貂的预防功效
为了测试抗病毒功效，用1×105个噬斑形成单位(pfu)的WA1/2020鼻内感染雪貂，随后每天两次(b.i.d.)用20mg/kg体重的化合物1口服治疗四天(图2a)。在感染时开始治疗，以12小时间隔收集鼻腔灌洗液，并在感染后4天收获呼吸道组织。媒介物治疗的动物的鼻腔灌洗液中的脱落SARS-CoV-2载量在感染后第1.5天达到约1×104pfu/mL的平台期，而在感染后12小时在化合物1治疗组的仅一只雪貂的灌洗液中可瞬时检测到病毒(图2b)。雪貂模型中临床体征总体较小6。然而，仅媒介物组的动物显示升高的体温(图2c)和降低的重量增加(图2d)。与媒介物组动物的约5×104pfu/g鼻甲的强载量相比，感染后4天从经治疗的动物提取的鼻甲中检测不到病毒(图2e)。灌洗液(图2f)和鼻甲骨(图2g)中发现的病毒RNA拷贝数反映了感染滴度结果，揭示了媒介物组和治疗组之间分别具有两个和三个数量级的一致的统计学显著差异。与先前的研究(CITE COX)一致，在下呼吸道中没有检测到感染性病毒体或病毒RNA(图2h,i)。
治疗功效和最低有效剂量
在感染后12小时以10mg/kg和3mg/kg体重水平开始用化合物1口服治疗，每天两次施用(图3a)。按照相同的每天两次治疗方案每天两次给予5mg/kg EIDD-2801/莫努匹韦作为参照。在治疗开始的12小时内，所有治疗动物中的脱落病毒载量低于媒介物组(图3b)。与这种抑制作用一致，治疗的动物也表现出鼻甲骨负荷降低(图3c)。在媒介物动物和任何治疗组之间没有注意到临床体征的显著差异(图3d,e)。
在所有动物的鼻腔灌洗液和鼻甲骨中可检测到病毒RNA，这强调了有效的感染。然而，与媒介物相比，RNA拷贝在10mg/kg化合物1和EIDD-2801/莫努匹韦组中显示统计学上显著的平均降低(图3f、图3g)。这些结果证实了治疗性化合物1在上呼吸道感染的相关动物模型中对WA1/2020的口服功效。
主要VoC的复制和传播的抑制
为了探测化合物1的抗SARS-CoV-2适应症谱，在组合的功效和传播研究中，将有效方案，即在感染后12小时开始的每天两次口服递送的10mg/kg化合物1施用于最近出现的VoC BZ/2021 16(图4a)。在初始复制延迟后，在感染后1.5天，在媒介物治疗的动物中可检测到脱落病毒，然后在感染后第2天迅速达到接近104pfu/mL鼻腔灌洗液的稳定平台期(图4b)。病毒RNA拷贝的定量模拟了感染性滴度的概况，尽管在感染后第一天灌洗液中已经存在低病毒RNA载量(图4c)。感染后4天测定的鼻甲中的病毒滴度和RNA拷贝同样高，分别为104至105pfu/g组织(图4d)和108至1010个RNA拷贝/g组织(图4e)。然而，在任何这些动物的肺中没有检测到感染性BZ/2021病毒体或病毒RNA(图4f、图4g)，并且没有出现临床体征诸如体重变化或发热(图5a、图5b)。用口服化合物1治疗BZ/2021感染是高度有效的，将脱落病毒负荷和组织滴度降低至不可检测(图4b、图4d)并且将鼻腔灌洗液和鼻甲骨中的病毒RNA拷贝降低超过三个数量级(图4c、图4e)。
病毒接种物和从鼻甲中提取的病毒群体的全基因组测序揭示，与SARS-CoV-2对鼬的适应相关的nsp6中的L260F取代在BZ/2021接种物中具有60％的等位基因频率(图4h)。雪貂感染后四天，这种突变已经完全占主导地位，另外还出现了第二种特征性鼬突变，即在貂养殖场中的几簇SARS-CoV-2爆发中首次发现的刺突蛋白中的Y453F(图4h)。此外，在BZ/2021接种物的nsp6中存在F184V交换，其在VeroE6细胞中扩增期间产生并在雪貂宿主中快速反选择。相比之下，用于我们的雪貂研究的WA1/2020接种物不含有任何未报告的额外变化(图4h)。WA1/2020在通过雪貂传代时也获得鼬特征性突变，检测到刺突蛋白10的受体结合结构域中的N501T，但未检测到Y453F取代或nsp6的改变。当在终止时从经治疗的动物中提取病毒时，化合物1经历的BZ/20201和WA1/2020群体均不含有先前在相关小鼠肝炎病毒中选择的瑞德西韦抗性突变(即，nsp12中的F476 L和V553L)(图4h)。
所有媒介物治疗的动物有效地将BZ/2021传播给未治疗的直接接触雪貂(图4b至e)。在感染后54小时开始共同圈养，并持续直至源动物处死。脱落的BZ/2021在接触中无延迟地复制，在开始共同圈养后12小时内在鼻腔灌洗液中首先可检测到。这种改变的复制概况证实了BZ/2021对源动物中的雪貂宿主的适应，并且从媒介物治疗的源动物的接触中回收的病毒群体确实含有nsp6中的L260F交换和刺突中的Y453F突变(图4h)。与通过口服化合物1在经治疗的源动物中有效抑制BZ/2021复制一致，治疗完全阻断病毒向未经治疗的直接接触动物的传播。经治疗的源雪貂的接触物在任何时间都不脱落感染性颗粒或病毒RNA(图4b、图4c)，在开始共同圈养后5.5天，鼻甲中不存在感染性病毒颗粒(图4d)，并且在接触动物的鼻甲中仅检测到低水平的病毒RNA(<105个拷贝/g鼻甲)(图4e)。
实施例52：化合物15对雪貂中SARS-CoV-2的体内功效
雌性雪貂(每个剂量组4只动物；6-10月龄)用105PFU的SARS-CoV-2鼻内感染，并用媒介物、5mg/kg EIDD-2801或3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的化合物15口服治疗。在感染后12小时开始治疗。如所指出的，雪貂以BID或QD给药直至第3.5天，然后在研究第4天之后12小时进行安乐死。雪貂的SARS-CoV-2感染不引起对体重或肺功能的生理影响，并且病毒感染限于鼻咽，在肺中没有一致的病毒检测。从每日鼻腔灌洗液样品以及末端鼻甲和肺组织测量SARS-CoV-2感染滴度。如所预期的，在本研究的终末组织收获时，在来自任何组(媒介物和治疗)的雪貂肺中没有发现通过RT-qPCR可检测的病毒gRNA(数据未显示)。此外，在先前研究中评估早期化合物期间，在来自任何组的雪貂肺中没有发现可检测的感染滴度(也没有通过RT-qPCR的gRNA)。这些实验的结果汇总于下表6中。
表6.与媒介物给药的动物相比，雪貂鼻腔灌洗液和鼻甲中SARS-CoV-2感染滴度和 病毒RNA水平的降低
实施例53：口服给药的化合物1对AGM中SARS-CoV-2的体内功效在用SARS-CoV-2(WA1)感染后8小时，通过口服管饲法给药(PO)评估化合物1。化合物1以120mg/kg或60mg/kgQD给药6天–第一剂量在感染后8小时施用，并且随后的五个剂量在感染后24小时间隔施用。在感染后第1天、第2天、第4天和第6天收集BALF以及鼻拭子和喉拭子，并评估病毒载量定量。在第6天对动物实施安乐死以进行终末BALF和组织收集。完整的程序和研究设计详述如下。
通过口服给药评估化合物1的实验组在表7中示出。在该研究中使用总共18个AGM(9M，9F)。将动物随机分为三个治疗组之一，每组性别均匀分布。该研究在3个队列中进行，每个队列错开一天；每个治疗组在每个研究队列中均匀表示。在研究第0天，通过鼻内和气管内滴注的组合用大约3×106TCID50 SARS-CoV-2感染动物。从接种后大约8小时开始，通过口服(PO)管饲法用测试制品或媒介物治疗所有组中的动物。此后继续每天给药一次，再给药5天(即，总共给药6天)。在研究第6天对动物实施安乐死以进行终末组织收集和组织病理学。
表7.化合物1PO研究的实验组
感染后，每天监测动物的临床疾病。在感染后1天、2天、4天和6天，收集支气管肺泡灌洗液(BALF)以及鼻拭子和咽拭子用于对感染性病毒滴度和病毒RNA进行定量。在研究第6天，对动物实施安乐死以收集呼吸组织，用于定量组织病毒负荷和用于组织病理学。在研究第0天，在受椅子限制的动物中，在感染后大约8小时进行口服给药。在第1天、第2天、第4天和第6天收集BALF和拭子在早晨作为麻醉程序以相对于感染大约24小时的间隔进行，随后在相同麻醉下立即口服给予测试制品。在没有计划的BALF或拭子收集的日子(即，研究第3天和第5天)，将动物束缚在椅子上用于给药。
口服管饲法
所有组中的动物通过口服管饲法接受测试化合物(或媒介物)。如表7所示，所有动物以2mL/kg的体积给药。化合物1以120mg/kg(第2组)或60mg/kg(第3组)给药。第1组中的动物接受媒介物对照。给药基于在SARS-CoV-2感染前获得的基线体重。给药后立即用大约10mL水冲洗测试制品。在研究第0天、第3天和第5天，在警觉的、受椅子限制的动物中进行给药。在研究第1天、第2天和第4天，在BALF和拭子收集后立即对麻醉动物进行给药。
病毒安装
用氯胺酮和异氟烷麻醉AGM，并通过鼻内和气管内滴注将其置于SARS-CoV-2感染的俯卧位。总接种量将以每只动物3mL递送(气管内递送2mL，鼻内递送1mL)。将病毒解冻，在感染前立即用媒介物稀释至1×106TCID50/mL，并保持在冰上直至用于接种。对于气管内滴注，将儿科支气管镜(Olympus XP-40)推进到气管的大约中间位置。通过支气管镜推进聚乙烯(PE)管，并通过管滴注2mL病毒，随后滴注0.5mL无菌盐水和大约1mL空气。对于鼻内滴注，将0.5mL病毒接种物逐滴施用到每个鼻孔中(即，每个鼻孔0.5mL，总共1mL)。感染后，保存2×0.5mL等分试样并储存在大约-70℃处以通过TCID50测定进行返滴定。
鼻拭子和咽拭子
在基线和感染后1天、2天、4天和6天从麻醉动物收集鼻拭子和咽拭子，同时收集BALF。在第1天、第2天和第4天，在给药前立即进行收集。实际收集时间记录在研究文件中。用预先浸泡在无菌盐水中的棉签分别推进到鼻腔或咽喉后部来收集样品。每个部位收集两个拭子。将每个拭子置于含有大约0.5mL无菌盐水的管中，并立即在干冰上冷冻，然后在约-70℃处储存。
支气管镜检查和支气管肺泡灌洗
在基线和感染后1天、2天、4天和6天从麻醉动物收集支气管肺泡灌洗液(BALF)。在第1天、第2天和第4天，在给药前立即进行收集，在第6天，在安乐死前立即进行收集。实际收集时间记录在研究文件中。简而言之，将儿科支气管镜(Olympus XP-40)推进到左尾侧肺叶，输注10mL无菌盐水，并抽吸最大体积。对右尾侧肺叶重复该过程。记录左肺和右肺灌洗的收集时间和总回收体积，并且将样品储存在湿冰上直至处理。
支气管肺泡灌洗液(BALF)处理
将支气管肺泡灌洗液储存在湿冰上直至处理。将BALF在4℃处以大约1000×g离心10分钟，并记录处理开始时间。将BALF上清液在单独标记的管中分成～1mL等分试样，并与细胞沉淀一起储存在大约-70℃处直至进一步分析。在每个时间点从每只动物的左和右灌洗样品中保存最少4×～1mL等分试样。
鼻/咽拭子处理
将鼻和口咽(咽)拭子置于含有大约0.5mL无菌盐水的管中，并在收集后立即在干冰上冷冻。将样品储存在大约-70℃处直至进一步分析。
安乐死和尸体剖检
对所有动物进行详细的大体尸体剖检。在感染后6天进行计划的安乐死以进行大体尸体剖检和组织收集。用氯胺酮(10mg/kg-20mg/kg)使动物镇静，并在收集BALF和拭子后立即进行安乐死。记录安乐死的确切时间。获得终末体重和总肺重量，并计算每只动物的肺重量/体重比。进行大体尸体剖检。尸体剖检由完整的外部和内部检查组成，包括体孔(耳朵、鼻孔、口、肛门等)以及颅、胸和腹部器官和组织。以描述性术语记录所有总体发现(包括肺和气管支气管淋巴结的发现)。将胸气管、左肺和气管支气管淋巴结固定在10％中性缓冲福尔马林(NBF)中，然后进行显微镜检查。保留右肺用于呼吸道组织取样以定量感染性病毒滴度和病毒RNA。
组织收集和保存
保留右肺用于呼吸道组织取样以定量感染性病毒滴度、病毒RNA和用于生物分析；保留左肺用于固定和组织病理学。在尸体剖检指南和修剪指南中标准化呼吸道组织的取样。在安乐死后以及在获得全肺重量和背侧和腹侧表面的大体照片后尽可能快地收集用于生物分析的样品(右中肺和右中支气管)；这些样品在收集后立即液氮快速冷冻，并记录冷冻时间。收集右肺的其他切片并在液氮中快速冷冻用于病毒定量测定(RT-qPCR和TCID50)。将所有冷冻样品储存在大约-70℃处直至处理和分析。
定量PCR和感染性病毒滴度
通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)和中等剂量组织培养感染(TCID50)测定评估每只动物总共20个样品的SARS-CoV-2RNA和感染性病毒滴度。
组织处理和RNA提取
对于BALF样品以及鼻拭子和咽拭子，从处理和保存的样品的液体上清液中提取病毒RNA。对于组织样品，使用TissueLyser在Trizol中匀浆大约75mg。将样品以4000×g离心5分钟，并保存上清液进行RNA提取。根据制造商的说明书，使用QIAGEN RNeasy试剂盒或等同物从所有样品中分离RNA。如下所述，将提取的RNA用于qRT-PCR分析。
逆转录定量PCR
通过RT-qPCR评估每个RNA样品的SARS CoV-2病毒RNA和亚基因组RNA。在样品分析之前优化用于每种测定的方法。通过靶向SARS CoV-2核衣壳磷蛋白基因(N基因)的RT-qPCR测定来定量总SARS-CoV-2病毒RNA。从由已知拷贝浓度的RNA标准产生的标准曲线计算每mL或g当量的基因组拷贝。所有样品一式三份运行。
SARS CoV-2N基因引物和探针序列如下：
SARS CoV-2正向：5’TTACAAACATTGGCCGCAAA 3’
SARS CoV-2反向：5’GCGCGACATTCCGAAGAA 3’
SARS CoV-2探针：6FAM-ACAATTTGCCCCCAGCGCTTCAG-BHQ-1
使用合适的实时热循环仪在以下循环条件下进行扩增和检测：50℃5分钟，95℃20秒以及95℃3秒和60℃30秒的40个循环。
通过靶向E基因的RT-qPCR测定来定量SARS-CoV-2亚基因组RNA。该测定改编自Wolfel等人(Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019.Nature.581:465-470.doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x)，其中正向引物结合E基因前导序列，并且反向引物结合E基因本身。所有样品将一式三份运行。
感染性病毒滴度
使用96孔形式的Vero E6细胞，通过TCID50测定评估每个样品的感染性SARS-CoV-2病毒。已知浓度的原种病毒和空白培养基分别作为阳性对照和阴性对照。在测定完成时，将细胞用福尔马林固定并染色，并且根据Reed-Muench法计算TCID50滴度(A simplemethod of estimating fifty percent endpoints.Am.J.Hygiene.27:493–497)。
这些实验的结果在图6中示出。可见，与用媒介物给药的AGM相比，在用120mg/kg化合物1给药4天和6天的动物中，BALF中的平均SARS-CoV-2 gRNA显著降低(图8)。在第6天，gRNA显著低于较低的60mg/kg组中的媒介物动物。在第2-6天，用60mg/kg或120mg/kg的化合物1治疗的动物中的感染性SARS-CoV-2滴度趋向于低于媒介物组。与媒介物相比，随着化合物1的治疗，下肺组织中的病毒RNA载量趋向于更低。
实施例54：化合物1和化合物15对小鼠中适应小鼠的SARS-CoV-2的体内功效
用于SARS-CoV-2体内研究的病毒原液来源于如Dinnon,KH等人所述产生的适应小鼠的SARS-CoV-2(MA10)株的感染性克隆(A mouse-adapted model of SARS-CoV-2 totest COVID-19 countermeasures.Nature.586:560-566)。在用50μL的1×104PFU适应小鼠的SARS-CoV株MA10鼻内感染后，在指定时间通过口服管饲法向7-10周龄雌性Balb/c小鼠的队列(n＝10只/剂量组)施用媒介物或化合物。在鼻内感染前用氯胺酮/甲苯噻嗪的混合物麻醉小鼠。如下所述BID或QD施用媒介物或测试制品。在用SARS-CoV-2(MA10)鼻内感染后十二小时，通过PO给予3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg化合物15或EIDD-2801(100mg/kg)来治疗小鼠。在24h.p.i用30mg/kg化合物15治疗单独的一组小鼠。此后，用媒介物、化合物15或EIDD-2801对小鼠进行BID治疗至第4天。在两个单独的研究中，在用SARS-CoV-2(MA10)鼻内感染后八小时，通过PO给予3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg化合物1来治疗小鼠。在+8h.p.i.开始用媒介物或化合物1对小鼠进行BID治疗，第二剂量在24h.p.i.发生，并且随后以12小时间隔给药直至第4天。
每天通过全身体积描记法测量体重和肺功能。在4dpi时，通过过量的异氟烷处死动物，对肺进行肺出血评分(充血评分)，并且将右下叶在-80℃处冷冻以通过噬斑测定进行病毒滴定。简而言之，将500,000个Vero E6细胞/孔接种在6孔板中。第二天，除去培养基，并且每个板添加澄清肺匀浆的连续稀释液(10-1至10-6稀释液)，并在37℃处孵育1小时，然后用1X DMEM、5％胎儿克隆2血清、1X抗生素/抗真菌剂、0.8％琼脂糖覆盖孔。两天后，对噬斑进行计数以产生噬斑/ml值。
肺出血(充血评分)是由病毒复制程度驱动的肉眼容易观察到的总体病理表型，其中肺的颜色从粉红色变为暗红色。通过全身体积描记术(Buxco Respiratory Solutions,DSI Inc.)每天监测一次肺功能(PenH)。在开始研究之前随机选择用于该分析的小鼠。简而言之，在体积描记器中30min适应时间后，每2秒记录11个参数的数据，持续5min。
所有统计数据分析均在Graphpad Prism 8中进行。用特定的统计检验确定每个终点的统计显著性。通常，对于具有纵向数据的多个治疗组的度量(例如，随时间推移的小鼠体重减轻或肺功能)，按照Prism的建议，用建议的多重比较检验进行双向ANOVA。对于单个时间点的比较数据(例如，肺滴度)，用建议的多重比较检验进行Kruskal-Wallis或单向ANOVA。对于每个测试，p值<0.05被认为是显著的。
化合物15的这些实验的结果呈现于图7中。如可见，当在12h.p.i开始治疗时，在10mg/kg和30mg/kg BID剂量组以及EIDD-2801治疗的小鼠中维持平均体重(或由于在研究开始时相对年轻的小鼠年龄而升高)。当用30mg/kg化合物1或EIDD-2801 12h.p.i治疗小鼠时，SARS-CoV-2对肺功能的作用显著降低。在所有治疗组中充血评分显著较低，在用12h.p.i.的3mg/kg BID或24h.p.i开始的30mg/kg化合物15治疗的小鼠中效果不太显著。将30mg/kg化合物15治疗延迟至24h.p.i.对体重、肺功能和充血评分的影响较小。
化合物1的结果在图8至图9中示出。可见，化合物1的口服给药以剂量依赖性方式降低了SARS-CoV-2的终末肺滴度(图8)。与这些病毒载量减少一致，在10mg/kg和30mg/kg化合物1剂量组中维持平均体重并且充血评分最低。SARS-CoV-2对肺功能的作用在所有化合物1治疗的小鼠中均显著降低，而与剂量无关(图9)。
实施例55：GI S9稳定性
将一式两份的测试化合物或阳性对照底物(GS-7340)的等分试样添加到用100mM磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)稀释的S9原液中，以获得1.0mg/mL的蛋白质浓度。通过向S9反应混合物中添加底物至2μM的最终浓度来引发S9代谢反应。在0min、10min、20min、30min、60min和120min时，将反应混合物的25μL等分试样转移到含有225μl IS/Q溶液的板中。猝灭后，将板以3000×g离心30分钟，并且将各上清液的150μL等分试样用150μL水稀释。如下所述，稀释的上清液的等分试样(10μL)在Thermo Q-Exactive质谱仪上分析。
实施例56：血浆稳定性
将一式两份的血浆的等分试样升温至37℃并通过添加测试化合物(6μL的0.1mMDMSO储备液)或血浆稳定性标准物(GS-7340)来引发代谢反应以获得2μM的最终底物浓度。在0.05小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时和4小时，将反应混合物的25μL等分试样转移到含有225μl IS/Q猝灭溶液的板中。猝灭后，将板以3000×g离心30分钟，并且将150μL上清液用150μL水稀释。如下所述，稀释的上清液的等分试样(10μL)在Thermo Q-Exactive质谱仪上分析。
实施例57：CES1/2稳定性
将测试化合物或阳性对照底物(对于CES1酶为奥司他韦或者对于CES2为普鲁卡因)与单独的Supersome制剂(最终CES浓度1.5mg/ml)在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中在37℃处孵育。添加底物至2μM的最终浓度以引发该反应。最终孵育体积为250μL。在孵育0min、10min、30min、60min和120min后取出等分试样。通过添加IS/Q终止反应。蛋白质沉淀和离心后，用等体积的水稀释150μL上清液，然后进行LC-MS分析。对于普鲁卡因，将150μL上清液干燥并用250μL水重构。通过LC-MS分析所有样品并且PAR值用于定量。
实施例58：肝S9稳定性
将一式两份的测试化合物或阳性对照底物(GS-7340)的等分试样添加到用100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)稀释的S9原液中，以获得2.4mg/mL的蛋白质浓度。通过向S9反应混合物中添加底物至2μM的最终浓度来引发S9代谢反应。在2min、12min、25min、45min、65min和90min时，将反应混合物的25μL等分试样转移到含有225μl IS/Q溶液的板中。猝灭后，将板以3000×g离心30分钟，并且将各上清液的150μL等分试样用150μL水稀释。如下所述，稀释的上清液的等分试样(10μL)在Thermo Q-Exactive质谱仪上分析。
实施例59：用于S9和血浆稳定性的液相色谱/质谱方法
通过在与具有Leap Technologies HTC PAL自动进样器的Dionex UltiMate3000HPLC偶联的Thermo Q-Exactive质谱仪上测量的分析物/内标峰面积比(PAR)值进行测试化合物和对照的定量。使用的柱是Thermo Hypersil GOLD(1.9μm粒度，2.1×50mm)。流动相A由0.1％(v/v)甲酸的水溶液组成。流动相B由0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液组成。通过含有0.1％(v/v)甲酸的水中的一系列线性梯度乙腈来实现分析物的洗脱。以每周为基础校准质谱仪并使用5ppm的质量公差。
表8：稳定性数据
所有参考文献，包括出版物、专利和专利文献均以引用方式并入本文，如同以引用方式单独并入。本公开提供了对各种实施方案和技术的参考。然而，应当理解，可在保持在本公开的精神和范围内的同时进行许多变化和修改。通过理解其被认为是所要求保护的主题的例证来进行描述，并且不旨在将所附权利要求限制于所例示的具体实施方案。

Claims (183)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4；R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5；或者
R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-；其中
R6是H、C1-C6烷基或C6-C10芳基；
R3是H、COR7或COOR7；
R4、R5和R7各自独立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中R4、R5和R7各自独立地任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；并且
每个R8独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R9独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R10独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；并且
碱基是其中
R11是被-OP(O)(OH)2取代的C1-C6烷基；
前提条件是当R3是H时，则
R1是OCOR4或OC(O)OR4；或者
R2是OCOR5或OC(O)OR5；或者
R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是COR7或COOR7。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中碱基是
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OH、OCOR4或OC(O)OR4并且R2是OH、OCOR5或OC(O)OR5。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OH。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OH。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OCOR4或OC(O)OR4。
11.根据权利要求1至8和10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OCOR5或OC(O)OR5。
12.根据权利要求1至7、10和11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OCOR4。
13.根据权利要求1至8和10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OCOR5。
14.根据权利要求1至7、10和11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OC(O)OR4。
15.根据权利要求1至8和10至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OC(O)OR5。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地是C1-C8烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5以及R7各自独立地是C1-C8烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地是C1-C6烷基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地是C1-C3烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地是甲基、乙基或异丙基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：苯基和NR9R10。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是任选地被一个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基选自由以下项组成的组：苯基和NR9R10。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是任选地被一个、两个或三个取代基取代的C1-C4烷基，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：苯基和NR9R10。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下项组成的组：-CH3、-CH2CH3、
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下项组成的组：-CH3、-CH2CH3、
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9是H并且每个R10是H。
28.根据权利要求1至6和16至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成-OC(O)O-或-OCHR6O-。
29.根据权利要求1至6和16至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成-OC(O)O-。
30.根据权利要求1至6和16至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成OCHR6O-。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是C6-C10芳基。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是苯基。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是-CH2OP(O)(OH)2。
34.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是COR7。
35.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是COOR7。
36.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
38.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
40.一种下式的化合物的结晶形式：
其中所述结晶形式的特征在于在约8.5°、22.1°和23.8°下具有度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
41.根据权利要求40所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在15.4°、16.9°和28.1°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
42.根据权利要求40或41所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在15.4°、16.9°和28.1°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在15.4°、16.9°和28.1°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者。
44.根据权利要求40或41所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在8.5°、15.4°、16.9°、22.1°、23.8°和28.1°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
45.根据权利要求40至44中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.5°、17.5°和27.5°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
46.根据权利要求40至45中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.5°、17.5°和27.5°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
47.根据权利要求40至45中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在8.5°、10.5°、15.4°、16.9°、17.5°、22.1°、23.8°、27.5°和28.1°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
48.根据权利要求40所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图10所示。
49.根据权利要求40至48中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图11所示的差示扫描量热法(DSC)图案。
50.根据权利要求40至49中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图12中所示的热重量分析(TGA)图案。
51.一种下式的化合物的结晶形式：
其中所述结晶形式的特征在于在约6.4°、13.7°和16.3°下具有度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
52.根据权利要求51所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在18.4°、20.8°和23.3°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
53.根据权利要求51或52所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在18.4°、20.8°和23.3°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在18.4°、20.8°和23.3°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者。
55.根据权利要求51或52所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在6.4°、13.7°、16.3°、18.4°、20.8°和23.3°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在25.4°下的度2θ反射。
57.根据权利要求51所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图13所示。
58.根据权利要求51至57中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图14所示的差示扫描量热法(DSC)图案。
59.根据权利要求51至58中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图15中所示的热重量分析(TGA)图案。
60.一种下式的化合物的结晶形式：
其中所述结晶形式的特征在于在约9.8°、16.0°和25.4°下具有度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
61.根据权利要求60所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.2°、19.1°和26.9°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
62.根据权利要求60或61所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.2°、19.1°和26.9°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.2°、19.1°和26.9°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者。
64.根据权利要求60或61所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在9.8°、10.2°、16.0°、19.1°、25.4°和26.9°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
65.根据权利要求60至64中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.4°、19.8°和20.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
66.根据权利要求60至65中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.4°、19.8°和20.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
67.根据权利要求60至65中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在9.8°、10.2°、10.4°、16.0°、19.1°、19.8°、20.7°、25.4°和26.9°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
68.根据权利要求60所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图16所示。
69.根据权利要求60至68中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图17所示的差示扫描量热法(DSC)图案。
70.根据权利要求60至69中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图18中所示的热重量分析(TGA)图案。
71.一种下式的化合物的昔萘酸盐：
72.一种根据权利要求71所述的昔萘酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在4.0°、12.2°和14.8°下具有度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
73.根据权利要求72所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在6.2°、12.9°和26.6°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
74.根据权利要求72或73所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在6.2°、12.9°和26.6°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
75.根据权利要求72至74中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在6.2°、12.9°和26.6°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者。
76.根据权利要求72或73所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.0°、6.2°、12.2°、12.9°、14.8°和26.6°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
77.根据权利要求72至76中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在7.8°、10.3°和15.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
78.根据权利要求72至77中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在7.8°、10.3°和15.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
79.根据权利要求72至77中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.0°、6.2°、7.8°、10.3°、12.2°、12.9°、14.8°、15.7°和26.6°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
80.根据权利要求72所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图19所示。
81.根据权利要求72至80中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图20所示的差示扫描量热法(DSC)图案。
82.根据权利要求72至81中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图21中所示的热重量分析(TGA)图案。
83.一种下式的化合物的HCl盐：
84.一种根据权利要求83所述的HCl盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在5.9°、14.0°和24.3°下具有度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
85.根据权利要求84所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在11.7°、16.7°和23.9°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
86.根据权利要求84或85所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在11.7°、16.7°和23.9°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
87.根据权利要求84至86中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在11.7°、16.7°和23.9°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者。
88.根据权利要求84或85所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在5.9°、11.7°、14.0°、16.7°、23.9°和24.3°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
89.根据权利要求84至88中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在14.2°、19.7°和22.4°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
90.根据权利要求84至89中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在14.2°、19.7°和22.4°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
91.根据权利要求84至89中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在5.9°、11.7°、14.0°、14.2°、16.7°、19.7°、22.4°、23.9°和24.3°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
92.根据权利要求84所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图22所示。
93.根据权利要求84至92中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图23所示的差示扫描量热法(DSC)图案。
94.根据权利要求84至93中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图24中所示的热重量分析(TGA)图案。
95.一种根据权利要求83所述的HCl盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在4.0°、15.0°和25.8°下具有度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
96.根据权利要求95所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.6°、16.3°和26.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
97.根据权利要求95或96所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.6°、16.3°和26.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
98.根据权利要求95至97中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在10.6°、16.3°和26.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者。
99.根据权利要求95或96所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.0°、10.6°、15.0°、16.3°、25.8°和26.7°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
100.根据权利要求95至99中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在12.2°、15.7°和31.5°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
101.根据权利要求95至100中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在12.2°、15.7°和31.5°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
102.根据权利要求95至100中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.0°、10.6°、12.2°、15.0°、15.7°、16.3°、25.8°、26.7°和31.5°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
103.根据权利要求95所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图25所示。
104.根据权利要求95至103中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图26所示的差示扫描量热法(DSC)图案。
105.根据权利要求95至104中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图27中所示的热重量分析(TGA)图案。
106.一种根据权利要求83所述的HCl盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在4.3°、15.9°和26.6°下具有度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
107.根据权利要求106所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在7.1°、16.8°和25.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
108.根据权利要求106或107所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在7.1°、16.8°和25.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
109.根据权利要求106至108中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在7.1°、16.8°和25.7°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者。
110.根据权利要求106或107所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.3°、7.1°、15.9°、16.8°、25.7°和26.6°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
111.根据权利要求106至110中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在14.3°、18.7°和27.0°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
112.根据权利要求106至111中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在14.3°、18.7°和27.0°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
113.根据权利要求106至111中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.3°、7.1°、14.3°、15.9°、16.8°、18.7°、25.7°、26.6°和27.0°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
114.根据权利要求106所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图28所示。
115.根据权利要求106至114中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图29所示的差示扫描量热法(DSC)图案。
116.根据权利要求106至115中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图30中所示的热重量分析(TGA)图案。
117.一种根据权利要求83所述的HCl盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于在4.3°、14.7°和31.4°下具有度2θ反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图案。
118.根据权利要求117所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在12.8°、17.3°和35.1°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
119.根据权利要求117或118所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在12.8°、17.3°和35.1°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
120.根据权利要求117至119中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在12.8°、17.3°和35.1°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者。
121.根据权利要求117或118所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.3°、12.8°、14.7°、17.3°、31.4°和35.1°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
122.根据权利要求117至121中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在16.6°、24.9°和27.2°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者、两者或三者。
123.根据权利要求117至122中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在16.6°、24.9°和27.2°下的所述度2θ反射(+/-0.2度2θ)中的一者或两者。
124.根据权利要求117至122中任一项所述的结晶形式，其中所述XRPD图案包括在4.3°、12.8°、14.7°、16.6°、17.3°、24.9°、27.2°、31.4°和35.1°下的度2θ反射(+/-0.2度2θ)。
125.根据权利要求117所述的结晶形式，其中所述XRPD图案基本上如图31所示。
126.根据权利要求117至125中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图32所示的差示扫描量热法(DSC)图案。
127.根据权利要求117至126中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于基本上如图33中所示的热重量分析(TGA)图案。
128.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)(i)根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)根据权利要求40至70、72至82和84至127中任一项所述的结晶形式或(iii)根据权利要求71或83所述的盐；以及
(b)药学上可接受的赋形剂。
129.根据权利要求128所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于皮下、肌内、静脉内、口服或吸入施用。
130.根据权利要求128所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于口服施用。
131.一种治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法，其中所述方法包括向所述人施用(i)根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)根据权利要求40至70、72至82和84至127中任一项所述的结晶形式或(iii)根据权利要求71或83所述的盐。
132.根据权利要求131所述的方法，其中所述药物制剂经由口服、肌内、静脉内、皮下或吸入施用给所述人。
133.根据权利要求131或132所述的方法，其中所述方法包括向所述人施用至少一种附加治疗剂或预防剂。
134.根据权利要求131至133中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
135.根据权利要求131至134中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是人畜共患冠状病毒感染。
136.根据权利要求131至135中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少70％序列同源性的病毒引起。
137.根据权利要求131至136中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少80％序列同源性的病毒引起。
138.根据权利要求131至137中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少90％序列同源性的病毒引起。
139.根据权利要求131至138中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自由SARS-CoV聚合酶、MERS-CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少95％序列同源性的病毒引起。
140.根据权利要求131至135中任一项所述的方法，其中所述病毒感染选自由以下项组成的组：229E病毒感染、NL63病毒感染、OC43病毒感染和HKU1病毒感染。
141.根据权利要求131至135中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS-CoV-2感染(COVID-19)。
142.根据权利要求131至135中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS-CoV病毒感染。
143.根据权利要求131至135中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是MERS-CoV病毒感染。
144.根据权利要求131至133中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是肺病毒科病毒感染。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。
146.根据权利要求144所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
147.根据权利要求131至133中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是小核糖核酸病毒科病毒感染。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述病毒感染是肠病毒感染。
149.根据权利要求131至133、147或148所述的方法，其中所述病毒感染选自由以下项组成的组：柯萨奇A病毒感染、柯萨奇A病毒感染、肠病毒D68感染、肠病毒B69感染、肠病毒D70感染、肠病毒A71感染和脊髓灰质炎病毒感染。
150.根据权利要求147所述的方法，其中所述小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染(HRV)。
151.根据权利要求147或150所述的方法，其中所述小核糖核酸病毒科病毒感染是HRV-A、HRV-B或HRV-C感染。
152.根据权利要求131至133中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是黄病毒科病毒感染。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染、黄热病病毒感染、西尼罗病毒感染、蜱传脑炎、昆津日本脑炎、圣路易脑炎、墨累山谷脑炎、鄂木斯克出血热、牛病毒性腹泻、寨卡病毒感染或HCV感染。
154.根据权利要求131至133中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是丝状病毒科病毒感染。
155.根据权利要求154所述的方法，其中所述丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染或马尔堡病毒感染。
156.根据权利要求131至133中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是正粘病毒感染。
157.根据权利要求156所述的方法，其中所述病毒感染是流感病毒感染。
158.根据权利要求156或157所述的方法，其中所述病毒感染是甲型流感病毒感染或乙型流感病毒感染。
159.根据权利要求131至133中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是副粘病毒科病毒感染。
160.根据权利要求159所述的方法，其中所述病毒感染是人副流感病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹或腮腺炎感染。
161.一种制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用(i)根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)根据权利要求40至70、72至82和84至127中任一项所述的结晶形式或(iii)根据权利要求71或83所述的盐。
162.(i)根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)根据权利要求40至70、72至82和84至127中任一项所述的结晶形式或(iii)根据权利要求71或83所述的盐在制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的用途。
163.根据权利要求162所述的用途，其中所述药物与至少一种附加治疗剂或预防剂一起使用。
164.(i)根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)根据权利要求40至70、72至82和84至127中任一项所述的结晶形式或(iii)根据权利要求71或83所述的盐，其用于治疗或预防有需要的人的病毒感染。
165.根据权利要求164所述的化合物，其中所述化合物与至少一种附加治疗剂一起使用。
166.一种制备式Ib的化合物的方法：
其中：
R7是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中所述R7基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8、-NR9R10和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；
每个R8独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R9独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；并且
每个R10独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
所述方法包括使式A的化合物：
其中每个RA独立地是羟基保护基或其上的两个RA基团接合形成-C(RB)2-基团，其中RB是H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基；
与式B的偶联配偶体反应：
其中RX是氯、羟基、-OCORY；
RY是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基，或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；并且其中所述RY基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、-N3、-OR8'、-NR9'R10'和任选地被一个、两个或三个独立地选自卤基、氰基和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；
每个R8'独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；
每个R9'独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基；并且
每个R10'独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。
167.根据权利要求166所述的方法，其中：
R7是C1-C8烷基；
RB是H或C1-C8烷基；并且
RY是C1-C8烷基或C6-C10芳基；并且其中所述RY基团任选地被一个、两个或三个独立地选自由卤素组成的组的取代基取代。
168.根据权利要求166或167所述的方法，其中
R7是C1-C3烷基；
RB是H或C1-C8烷基；并且
RY是C1-C3烷基或苯基；并且其中所述苯基任选地被一个、两个或三个独立地选自由卤素组成的组的取代基取代。
169.根据权利要求166至168中任一项所述的方法，其中
R7是C3烷基；并且
RY是C3烷基或苯基；并且其中所述苯基任选地被一个、两个或三个独立地选自由卤素组成的组的取代基取代。
170.根据权利要求166至169中任一项所述的方法，其中
R7是异丙基；
RB是H或C1-C3烷基；并且
RY是异丙基或苯基；并且其中所述苯基任选地被一个、两个或三个独立地选自由卤素组成的组的取代基取代。
171.根据权利要求166至169中任一项所述的方法，其中
R7是异丙基；
RB是甲基；并且
RY是异丙基或苯基；并且其中所述苯基任选地被一个、两个或三个独立地选自由卤素组成的组的取代基取代。
172.根据权利要求166至171中任一项所述的方法，其中使所述式A的化合物与所述式B的偶联配偶体在催化剂的存在下反应。
173.根据权利要求172所述的方法，其中所述催化剂是氮化杂环、偶氮二羧酸酯、胍鎓和脲鎓型偶联剂、三苯基膦、三正丁基膦或S,S-双(4,6-二甲基-2-嘧啶基)碳二硫酸酯。
174.根据权利要求172或173所述的方法，其中所述催化剂是氮化杂环。
175.根据权利要求172至174中任一项所述的方法，其中所述催化剂是4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
176.根据权利要求166至175中任一项所述的方法，其中所述式A的化合物与所述式B的偶联配偶体的反应产生式C的化合物：
177.根据权利要求176所述的方法，所述方法还包括用脱保护剂处理所述式C的化合物。
178.根据权利要求177所述的方法，其中所述脱保护剂是酸。
179.根据权利要求177或178所述的方法，其中所述脱保护剂是盐酸。
180.根据权利要求177至179中任一项所述的方法，所述方法还包括用碱处理。
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述碱是碳酸氢盐、碳酸盐、醇盐、金属氢氧化物、金属磷酸氢二盐、金属磷酸三盐、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
182.根据权利要求180或181所述的方法，其中所述碱是碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
183.根据权利要求180至182中任一项所述的方法，其中所述碱是碳酸氢钾。
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