JP2023528810A - レムデシビル治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2021年5月29日に出願された米国仮特許出願第63/032,321号の優先権を主張し、この出願は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で式Iaの化合物と称する化合物(S)-2-エチルブチル2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-5-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートは、アレナウイルス科ウイルス、コロナウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、及びフラビウイルス科ウイルスを含む、いくつかのウイルス科に対して抗ウイルス特性を示すことが既知である(例えば、Warren,T.et al.,Nature(2016)531:381-385、Lo MK,et al.,Sci.Reports 2017;7:43395;Sheahan TP,et al.Sci.Transl.Med.2017;9:eaal3653;Agostini ML,et al.,MBio 2018;9(2):e00221-18;Cell Research(2020)30:269-271、及び国際公開第2017/184668号を参照されたい)。式Iaの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ウイルス感染症の治療方法の開発に対するニーズが存在する。
ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、式Iaの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、ウイルス感染症の治療方法は、その化合物の抗ウイルス活性を減少、遅延、又は減衰させる他の薬剤を回避するべきである。
ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではなく、それにより、ウイルス感染症を治療する。
本方法は、抗ウイルス化合物をヒトに投与することを含み、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されておらず、抗ウイルス化合物は、ヒトに投与されると、式IIの化合物に変換され、血漿中又は血液中の式IIの化合物の濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で最適化される。
式Iaの化合物は、以下の構造を有する。
(a)ヒトが、式Iaの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、(b)ヒトに、式Iaの化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、(c)式Iaの化合物又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することと、を含み、それにより、式Iaの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性が低下するリスクを低減する。
本開示は、対象におけるウイルス感染症を治療する方法を提供し、その方法は、式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、対象は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではない。
II.定義
III.使用方法
の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含み、
ヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではなく、それにより、ウイルス感染症を治療する。
A.クロロキン投与
を有する。
代替例としては、ヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。一例は、Plaquenil(登録商標)として市販されているヒドロキシクロロキンサルフェートである。ヒドロキシクロロキンは、化学構造、
を有する。
B.化合物
を有する。
を有する。
を有する。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、式Iの化合物を投与することを含む。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、式Iaの化合物を投与することを含む。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、式Ibの化合物を投与することを含む。
C.ウイルス感染症
D.追加の使用法
の化合物又はその薬学的に許容される塩の血漿中又は血液中の濃度を、それを必要とするヒトの中で最適化する方法を提供し、その方法は、抗ウイルス化合物をヒトに投与することを含み、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されてはおらず、抗ウイルス化合物は、ヒトに投与されると、式IIの化合物に変換され、血漿中又は血液中の式IIの化合物の濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で最適化される。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物のヒトへの投与の1日以内に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物のヒトへの投与の10日以内に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。
IV.キット
実施例1.細胞における式Iaの化合物に対する、クロロキンの効果
呼吸器合胞体ウイルス(respiratory syncytial virus、RSV)に対する、式Iaの化合物の抗ウイルス効力を、HEp2細胞において以下の方法で決定した。HEp2細胞(3×103/ウェル)をDMEM培地+GlutaMAX(10%のFBS及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補充)に懸濁し、96ウェルプレートに播種した。37℃+5%CO2で4時間インキュベートした後、化合物の3倍連続希釈(9.28nM~2000nMの最終RDV濃度)を、HP D300eデジタルディスペンサを使用して、各ウェルに添加した。式Iaの抗ウイルス活性に対するクロロキン(CQ)の効果を判定するために、式Iaの連続希釈物をDMSO又は4倍増加濃度のCQ(最終濃度、10nM、40nM、160nM、640nM、及び2560nM)で更にスパイクした。次いで、細胞を、MOI=4で、DMEM培地+GlutaMAXで希釈したRSV A2ウイルスに感染させ、37℃及び5%CO2下で、4日間インキュベートした。各ウェル内の最終体積は200μLであった。非感染ウェル及び未処理ウェルが、100%細胞生存率の対照として含まれた。インキュベーション後、100μLの培養上清を各ウェルから除去し、100μLのCellTiter-Glo試薬(Promega社製)で置き換えた。次いで、プレートを2分間振動させ、続いて25℃で10分間インキュベートした。次いで、細胞生存率を、Envisionプレートリーダーを使用し、発光シグナルを測定することによって評価した。値を非感染DMSO対照及び感染DMSO対照(それぞれ100%及び0%の感染)に対して正規化し、データをXLfitソフトウェアで非線形回帰分析を使用して適合させた。EC50値が、非線形回帰曲線上の50%感染の点として決定された。集められたデータは、各CQ濃度の技術的複製を各々含有する3つの生物学的複製物を使用して生成された。
実施例2:代謝データ
a 値は、2つの別々の実験から各時点で収集された、複製試料の平均値±標準誤差である。
b 式Ia-TP平均濃度を、LC-MSによって検出された式Ia-TPの濃度の曲線下総面積から、GraphPad Prism8.1.2を使用して、0、2、8、24、及び48時間で決定し、アッセイの総時間(48時間)で割った。
c P値は、GraphPad Prism8.1.2を使用して、様々な濃度のCQ又はHCQと比較した、式Ia+DMSOのダネット多重比較分析を用いた一元配置分散分析を使用して決定される。
a 値は、2つの別々の実験から各時点で収集された、複製試料の平均値±標準誤差である。
b 式Iaの平均濃度を、LC-MSによって検出された式Ia-TPの濃度の曲線下総面積から、GraphPad Prism8.1.2を使用して、0、2、8、24、及び48時間で決定し、アッセイの総時間(48時間)で割った。
c P値は、GraphPad Prism8.1.2を使用して、様々な濃度のCQ又はHCQと比較した、式Ia+DMSOのダネット多重比較分析を用いた一元配置分散分析を使用して決定される。
a 値は、2つの別々の実験から各時点で収集された、複製試料の平均値±標準誤差である。
b 式Ia-TP平均濃度を、LC-MSによって検出された式Ia-TPの濃度の曲線下総面積から、GraphPad Prism8.1.2を使用して、0、2、8、24、及び48時間で決定し、アッセイの総時間(48時間)で割った。
c P値は、GraphPad Prism8.1.2を使用して、様々な濃度のCQ又はHCQと比較した、式Ia+DMSOのダネット多重比較分析を用いた一元配置分散分析を使用して決定される。
実施例3.抗SARS-CoV-2ウイルスデータ
a n=1
b EC50値は、DMSOビヒクル単独(0%ウイルス阻害)及び非感染対照培養物(100%ウイルス阻害)と比較して、Nlucの1秒当たりの数(counts per second、CPS)の50%減少が存在する濃度として、GraphPad Prism 8.1.2で定義された。
c NDは、CQ又はHCQによる、Nlucシグナルの完全な阻害により、EC50値が計算できなかったことを表す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、前記ウイルス感染症の治療を行う方法であって、前記方法は、治療有効量の式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含み、
前記ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではなく、それにより、前記ウイルス感染症を治療する、方法。
(項目2)
前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第1の用量を受けることの、1日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第1の用量を受けることの、10日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第1の用量を受けることの、90日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第1の用量を受けることの、365日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、前記ヒトに指示することを更に含む、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも10日間前記ヒトに待機するように指示することを更に含む、項目1~6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記ヒトは、前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されない、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第1の用量が前記ヒトに投与される時点で、50ng/mL未満の、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、デスエチルクロロキン、ヒドロキシクロロキン、デスエチルヒドロキシクロロキン、若しくはビデスエチルヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキンホスフェートである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、項目10に記載の方法。
(項目14)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキンサルフェートである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記治療有効量の式Iの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与すること、
を含む、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記治療有効量の式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与すること、
を含む、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記ヒトに、前記治療有効量の式Iaの前記化合物を投与すること、
を含む、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により又は静脈内に投与される、項目1~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内に投与される、項目18に記載の方法。
(項目20)
式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により投与される、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記ヒトの体重は、少なくとも40kgであり、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1日目に200mgの前記第1の用量で静脈内に投与され、それ以後4日間の各々では、100mgの第2の用量で静脈内に投与される、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
100mgの前記第2の用量は、更に1~5日間投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記ヒトの体重は、少なくとも40kgであり、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1日目に200mgの前記第1の用量で静脈内に投与され、それ以後9日間の各々では、100mgの第2の用量で静脈内に投与される、項目21又は22に記載の方法。
(項目24)
前記ヒトの体重は、3.5kg~40kg未満であり、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1日目に5mg/kgの前記第1の用量で静脈内に投与され、それ以後4日間の各々では、2.5mg/kgの第2の用量で静脈内に投与される、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
2.5mg/kgの前記第2の用量は、更に1~5日間投与される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記ヒトの体重は、3.5kg~40kg未満であり、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1日目に5mg/kgの前記第1の用量で静脈内に投与され、それ以後9日間の各々では、2.5mg/kgの第2の用量で静脈内に投与される、項目24又は25に記載の方法。
(項目27)
前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ニューモウイルス科、及びパラミクソウイルス科からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、項目1~26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記アレナウイルス科ウイルスは、ラッサウイルス又はフニンウイルスである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記ウイルス感染症は、コロナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目27に記載の方法。
(項目31)
前記コロナウイルス科ウイルスは、SARSウイルス、SARS-CoV-2ウイルス、MERSウイルス、229Eウイルス、NL63ウイルス、OC43ウイルス、又はHKU1ウイルスである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記コロナウイルス科ウイルスは、SARSウイルス、SARS-CoV-2ウイルス、又はMERSウイルスである、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記コロナウイルス科ウイルスは、SARS-CoV-2ウイルスである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記ウイルス感染症は、SARS-CoVポリメラーゼ、SARS-CoV-2ポリメラーゼ、及びMERSポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも70%の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目30~32のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記ウイルス感染症は、SARS-CoVポリメラーゼ、SARS-CoV-2ポリメラーゼ、及びMERSポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも80%の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目30~32、又は34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記ウイルス感染症は、SARS-CoVポリメラーゼ、SARS-CoV-2ポリメラーゼ、及びMERSポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも90%の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目30~32、34、又は35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記ウイルス感染症は、SARS-CoVポリメラーゼ、SARS-CoV-2ポリメラーゼ、及びMERSポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも95%の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目30~32、及び34~36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目27に記載の方法。
(項目39)
前記フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス又はマールブルグウイルスである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目27に記載の方法。
(項目41)
前記フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、又はジカ熱ウイルスである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記フラビウイルス科ウイルスは、黄熱病ウイルスである、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目27に記載の方法。
(項目44)
前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルス又はヒトメタニューモウイルスである、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスである、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目27に記載の方法。
(項目47)
前記パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルス又はパラインフルエンザウイルスである、項目46に記載の方法。
(項目48)
血漿中又は血液中の、式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、
前記方法は、抗ウイルス化合物を、前記ヒトに投与することを含み、
前記ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されておらず、
前記抗ウイルス化合物は、前記ヒトに投与されると、式IIの前記化合物に変換され、
血漿中又は血液中の、式IIの前記化合物の前記濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で最適化される、方法。
(項目49)
前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、1日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、10日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記ヒトは、前記抗ウイルス化合物の第1の用量が前記ヒトに投与される時点で、50ng/mL未満の、血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の式IIの前記化合物の前記濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療された基準となるヒトにおける、式IIの化合物の第2の濃度よりも高い、項目48又は51に記載の方法。
(項目53)
前記抗ウイルス化合物は、式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物、又はその薬学的に許容される塩である、項目48~52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
血漿中又は血液中の、式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、
前記方法は、
(a)前記ヒトに、式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することと、
(b)前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の、式IIの前記化合物の前記濃度を測定することと、
(c)式I、式Ia、又は式Ibの前記化合物の任意の残りの用量を調整して、前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の式IIの前記化合物の前記濃度を最適化することと、を含む方法。
(項目55)
前記ヒトに、1日分の用量を投与することを含む、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記ヒトに、10日分の用量に投与することを含む、項目54に記載の方法。
(項目57)
ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、前記ウイルス感染症を治療するために、式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物、又はその薬学的に許容される塩の送達用量を決定する方法であって、
前記方法は、
(a)式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、元の用量を提供することと、
(b)前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていたかどうかを判定することと、
(c1)前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていた場合には、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を増加させることにより前記送達用量を決定すること、又は
(c2)前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない場合には、前記送達用量として、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を選択すること、を行うことと、を含む方法。
(項目58)
前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、1日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、10日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、項目57に記載の方法。
(項目60)
式IIの化合物の形成を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、前記方法は、前記ヒトに、治療有効量の式Iaの化合物を投与することと、前記ヒトに、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、を含み、式Iaの前記化合物は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で、式IIの前記化合物に代謝され、
式IIの前記化合物は、以下の構造を有し、
式Iaの前記化合物は、以下の構造を有する、
方法。
(項目61)
式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していた場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物を投与する前に、少なくとも1日間待機する、項目60に記載の方法。
(項目62)
ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Iaの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性の低下のリスクを低減する方法であって、
前記方法は、
(a)前記ヒトが、式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、
(b)前記ヒトに、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
(c)式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性が低下するリスクを低減する、方法。
(項目63)
式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも1日間待機する、項目62に記載の方法。
(項目64)
ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける禁忌症を予防する方法であって、
(a)前記ヒトが、式Iaの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、
(b)前記ヒトに、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療している間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
(c)式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、前記ヒトにおける禁忌症を予防する、方法。
(項目65)
式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも1日間待機する、項目64に記載の方法。
(項目66)
ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Iaの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する方法であって、
前記方法は、
(a)前記ヒトが、式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
(b)前記ヒトに、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
(c)式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する、方法。
(項目67)
式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも1日間待機する、項目61に記載の方法。
(項目68)
ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、血漿中の、式IIの化合物の濃度の低下のリスクを低減する方法であって、
前記方法は、
(a)前記ヒトが、式Iaの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
(b)前記ヒトに、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
(c)式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、血漿中の、式IIの前記化合物の濃度が低下するリスクを低減する、方法。
(項目69)
式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも1日間待機する、項目68に記載の方法。
Claims (69)
- 前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第1の用量を受けることの、1日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第1の用量を受けることの、10日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項2に記載の方法。
- 前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第1の用量を受けることの、90日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項3に記載の方法。
- 前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第1の用量を受けることの、365日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、前記ヒトに指示することを更に含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも10日間前記ヒトに待機するように指示することを更に含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトは、前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されない、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトは、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第1の用量が前記ヒトに投与される時点で、50ng/mL未満の、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、デスエチルクロロキン、ヒドロキシクロロキン、デスエチルヒドロキシクロロキン、若しくはビデスエチルヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項10に記載の方法。
- 前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキンホスフェートである、請求項11に記載の方法。
- 前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項10に記載の方法。
- 前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキンサルフェートである、請求項13に記載の方法。
- 式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により又は静脈内に投与される、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内に投与される、請求項18に記載の方法。
- 式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記ヒトの体重は、少なくとも40kgであり、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1日目に200mgの前記第1の用量で静脈内に投与され、それ以後4日間の各々では、100mgの第2の用量で静脈内に投与される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 100mgの前記第2の用量は、更に1~5日間投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記ヒトの体重は、少なくとも40kgであり、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1日目に200mgの前記第1の用量で静脈内に投与され、それ以後9日間の各々では、100mgの第2の用量で静脈内に投与される、請求項21又は22に記載の方法。
- 前記ヒトの体重は、3.5kg~40kg未満であり、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1日目に5mg/kgの前記第1の用量で静脈内に投与され、それ以後4日間の各々では、2.5mg/kgの第2の用量で静脈内に投与される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 2.5mg/kgの前記第2の用量は、更に1~5日間投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記ヒトの体重は、3.5kg~40kg未満であり、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1日目に5mg/kgの前記第1の用量で静脈内に投与され、それ以後9日間の各々では、2.5mg/kgの第2の用量で静脈内に投与される、請求項24又は25に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ニューモウイルス科、及びパラミクソウイルス科からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項27に記載の方法。
- 前記アレナウイルス科ウイルスは、ラッサウイルス又はフニンウイルスである、請求項28に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、コロナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項27に記載の方法。
- 前記コロナウイルス科ウイルスは、SARSウイルス、SARS-CoV-2ウイルス、MERSウイルス、229Eウイルス、NL63ウイルス、OC43ウイルス、又はHKU1ウイルスである、請求項30に記載の方法。
- 前記コロナウイルス科ウイルスは、SARSウイルス、SARS-CoV-2ウイルス、又はMERSウイルスである、請求項30に記載の方法。
- 前記コロナウイルス科ウイルスは、SARS-CoV-2ウイルスである、請求項32に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、SARS-CoVポリメラーゼ、SARS-CoV-2ポリメラーゼ、及びMERSポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも70%の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項30~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、SARS-CoVポリメラーゼ、SARS-CoV-2ポリメラーゼ、及びMERSポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも80%の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項30~32、又は34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、SARS-CoVポリメラーゼ、SARS-CoV-2ポリメラーゼ、及びMERSポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも90%の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項30~32、34、又は35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、SARS-CoVポリメラーゼ、SARS-CoV-2ポリメラーゼ、及びMERSポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも95%の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項30~32、及び34~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項27に記載の方法。
- 前記フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス又はマールブルグウイルスである、請求項38に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項27に記載の方法。
- 前記フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、又はジカ熱ウイルスである、請求項40に記載の方法。
- 前記フラビウイルス科ウイルスは、黄熱病ウイルスである、請求項41に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項27に記載の方法。
- 前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルス又はヒトメタニューモウイルスである、請求項43に記載の方法。
- 前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスである、請求項44に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項27に記載の方法。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルス又はパラインフルエンザウイルスである、請求項46に記載の方法。
- 前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、1日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、請求項48に記載の方法。
- 前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、10日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、請求項48に記載の方法。
- 前記ヒトは、前記抗ウイルス化合物の第1の用量が前記ヒトに投与される時点で、50ng/mL未満の、血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、請求項48に記載の方法。
- 前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の式IIの前記化合物の前記濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療された基準となるヒトにおける、式IIの化合物の第2の濃度よりも高い、請求項48又は51に記載の方法。
- 前記抗ウイルス化合物は、式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項48~52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトに、1日分の用量を投与することを含む、請求項54に記載の方法。
- 前記ヒトに、10日分の用量に投与することを含む、請求項54に記載の方法。
- ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、前記ウイルス感染症を治療するために、式I、式Ia、若しくは式Ibの化合物、又はその薬学的に許容される塩の送達用量を決定する方法であって、
前記方法は、
(a)式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、元の用量を提供することと、
(b)前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていたかどうかを判定することと、
(c1)前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていた場合には、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を増加させることにより前記送達用量を決定すること、又は
(c2)前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない場合には、前記送達用量として、式I、式Ia、若しくは式Ibの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を選択すること、を行うことと、を含む方法。 - 前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、1日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、請求項57に記載の方法。
- 前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、10日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、請求項57に記載の方法。
- 式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していた場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物を投与する前に、少なくとも1日間待機する、請求項60に記載の方法。
- ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Iaの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性の低下のリスクを低減する方法であって、
前記方法は、
(a)前記ヒトが、式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、
(b)前記ヒトに、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
(c)式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性が低下するリスクを低減する、方法。 - 式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも1日間待機する、請求項62に記載の方法。
- 式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも1日間待機する、請求項64に記載の方法。
- ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Iaの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する方法であって、
前記方法は、
(a)前記ヒトが、式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
(b)前記ヒトに、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
(c)式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する、方法。 - 式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも1日間待機する、請求項61に記載の方法。
- ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、血漿中の、式IIの化合物の濃度の低下のリスクを低減する方法であって、
前記方法は、
(a)前記ヒトが、式Iaの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
(b)前記ヒトに、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
(c)式Iaの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、血漿中の、式IIの前記化合物の濃度が低下するリスクを低減する、方法。 - 式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Iaの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも1日間待機する、請求項68に記載の方法。
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