ES2938859T3 - Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato - Google Patents
Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevas sales y formas cristalinas de (S)-2-etilbutil2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato (Fórmula I) para usar en el tratamiento de infecciones virales. En algunas realizaciones, la infección viral es causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en Arenaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Fiaviviridae y Paramyxoviridae. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
CAMPO
[0001] La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato, las formulaciones farmacéuticas y las formas cristalinas para uso en el tratamiento de infecciones virales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Los métodos de prevención y tratamiento para algunos virus Arenaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae y Paramyxoviridae presentan desafíos debido a la falta de vacuna o modalidad de tratamiento posterior a la exposición para prevenir o controlar estas infecciones. En algunos casos, los pacientes solo reciben terapia de apoyo e intensiva en recursos, como equilibrio de electrolitos y líquidos, oxígeno, mantenimiento de la presión arterial o tratamiento para infecciones secundarias. Por lo tanto, existe la necesidad de terapias antivirales que tengan un potencial para una amplia actividad antiviral.
[0003] Se sabe que el compuesto (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato, denominado aquí Compuesto 1 o Fórmula I, exhibe propiedades antivirales contra virus Arenaviridae, Coronaviridae, Filoviridae y Paramyxoviridae como se describe en Warren, T. et al., Nature (2016) 531:381 -385 y actividades antivirales contra los virus Flaviviridae como se describe en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos en tramitación junto con la presente núm. 62/325.419 presentada el 20 de abril de 2016.
[0004] (S)-2-Etilbutil2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato o 2-etilbutilo ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato, (Fórmula I), tiene la siguiente estructura:
[0005] Se desea tener formas físicamente estables del compuesto que sean adecuadas para el uso terapéutico y el proceso de fabricación.
[0006] Siegel et al., "Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses", Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, núm. 5, páginas 1648-1661, se relaciona con el descubrimiento y síntesis de GS-5734.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0007] En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)mino)propanoato, en el que la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 22,3°, 16,9° y 16,2° 2-0 ± 0,2° 2-0 (Fórmula I Forma II).
[0008] En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de formas cristalinas de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato (Mezcla de Fórmula I).
[0009] En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a una mezcla de (S)-2-etilbutil 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma II y (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma IV (Mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV).
[0010] En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de formas cristalinas de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato (Mezcla I)
[0011] En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de formas cristalinas de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato (Mezcla II)
[0012] En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de formas cristalinas de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato (Mezcla III)
[0013] En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina como se describe en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de una infección por virus Arenaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae o Paramyxoviridae mediante la administración de un compuesto de fórmula I proporcionado en el presente documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0014]
FIG. 1: Patrón XRPD para Fórmula I Forma I según un ejemplo de referencia.
FIG. 2: DSC para Fórmula I Forma I según un ejemplo de referencia.
FIG. 3: TGA para Fórmula I Forma I según un ejemplo de referencia.
FIG. 4: DVS para Fórmula I Forma I según un ejemplo de referencia.
FIG. 5: Patrón XRPD para Fórmula I Forma II.
FIG. 6: DSC para Fórmula I Forma II.
FIG. 7: TGA para Fórmula I Forma II.
FIG. 8: DVS para Fórmula I Forma II.
FIG. 9: Patrón de XRPD calculado para la Fórmula I Forma III según un ejemplo de referencia.
FIG. 10: Patrón de XRPD para la Fórmula I Forma IV según un ejemplo de referencia.
FIG. 11: DSC para Fórmula I Forma IV según un ejemplo de referencia.
FIG. 12: TGA para Fórmula I Forma IV según un ejemplo de referencia.
FIG. 13: Patrón de XRPD para una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV de Fórmula I (Mezcla I).
FIG. 14: DSC para una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV de Fórmula I (Mezcla I).
FIG. 15: TGA para una mezcla de Fórmula I Forma II y 
Fórmula I Forma IV de Fórmula I (Mezcla I).
FIG. 16: Patrón de XRPD para una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV de Fórmula I (Mezcla II).
FIG.17: DSC para una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV de Fórmula I (Mezcla II).
FIG. 18: TGA para una mezcla de Fórmula I Forma II y 
Fórmula I Forma IV de Fórmula I (Mezcla II).
FIG. 19: Patrón de XRPD para una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV de Fórmula I (Mezcla III).
FIG. 20: DSC para una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV de Fórmula I (Mezcla III). FIG. 21: TGA para una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV de Fórmula I (Mezcla III).
FIG. 22: Patrón XRPD Fórmula I Maleato Forma I según un ejemplo de referencia.
FIG. 23: DSC para Fórmula I Maleato Forma I según un ejemplo de referencia.
FIG. 24: TGA para Fórmula I Maleato Forma I según un ejemplo de referencia.
FIG. 25: DVS para Fórmula I Maleato Forma I según un ejemplo de referencia.
FIG. 26: Patrón de XRPD para la Fórmula I Forma IV según un ejemplo de referencia.
FIG. 27: RMN de estado sólido para Fórmula I Forma II.
FIG. 28: RMN de estado sólido para una mezcla de Fórmula I Forma II y Forma IV (arriba), Mezcla III (medio) y Mezcla I (abajo).
FIG. 29: RMN de estado sólido para la Mezcla III (arriba), una mezcla de Fórmula I Forma II y Forma IV (centro) y Mezcla II (abajo).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. GENERALIDADES
[0015] En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de varias formas de realización de la invención. Sin embargo, un experto en la materia comprenderá que la invención puede practicarse sin estos detalles. La siguiente descripción de varias formas de realización se realiza con el entendimiento de que la presente descripción debe considerarse como un ejemplo del objeto reivindicado, y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las formas de realización específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta divulgación se proporcionan únicamente por conveniencia y no deben interpretarse como una limitación de las reivindicaciones de ninguna manera. Las formas de realización ilustradas bajo cualquier encabezamiento pueden combinarse con formas de realización ilustradas bajo cualquier otro encabezamiento.
II. DEFINICIONES
[0016] A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente especificación y reivindicaciones, la palabra "comprende" y sus variaciones, tales como "incluye" y "que incluye" deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir como "incluyendo, pero no limitado a".
[0017] La referencia a lo largo de esta especificación a "una forma de realización" o "una forma de realización" significa que una característica, estructura o característica particular descrita en relación con la forma de realización está incluida en al menos una forma de realización de la presente invención. Por lo tanto, las apariciones de las frases "en una forma de realización" o "en una forma de realización" en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no necesariamente se refieren todas a la misma realización. Además, las características, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más formas de realización.
[0018] Las referencias a lo largo de esta especificación a "un compuesto de fórmula I" incluyen las formas cristalina, sal, cocristal y solvato de las fórmulas y/o compuestos descritos en el presente documento. Por lo tanto, la apariencia o la frase "un Compuesto de Fórmula I" comprende las Formas cristalinas I-IV y las mezclas de sus formas cristalinas, las Mezclas I-III y la Forma I de Fórmula I Maleato.
[0019] El objeto descrito en el presente documento también pretende abarcar todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de Fórmula I que se marcan isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o el modo de acción, o la afinidad de unión al sitio de acción farmacológicamente importante. Ciertos compuestos de fórmula I marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y sus rápidos medios de detección.
[0020] La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica. Por ejemplo, la vida media in vivo puede aumentar o los
requisitos de dosificación pueden reducirse. Por lo tanto, en algunas circunstancias pueden preferirse isótopos más pesados.
[0021] La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos de fórmula I marcados con isótopos generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos que se establecen a continuación utilizando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
[0022] "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
[0023] "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o las circunstancias descritos posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye instancias en las que dicho evento o circunstancia ocurre e instancias en las que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
[0024] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, entre otros, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que haya sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
[0025] Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, p. ej., seres humanos. Dicho medio incluye todos los excipientes farmacéuticamente aceptables para el mismo.
[0026] "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención, que cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de estados de enfermedad, afecciones o trastornos para que los compuestos tengan utilidad. Tal cantidad sería suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un sistema tisular, o del paciente buscado por un investigador o clínico. La cantidad de un compuesto según la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición utilizada para la administración, el momento de la administración, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de enfermedad o trastorno que se está tratando y su gravedad, los fármacos utilizados en combinación con los compuestos de la invención o de forma coincidente con ellos, y la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente Una cantidad terapéuticamente eficaz de este tipo puede ser determinada de forma rutinaria por un experto normal en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento, el estado de la técnica y esta descripción.
[0027] El término "tratar", como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o condición al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o condición. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, como "tratar" se define inmediatamente antes. En algunas formas de realización, el término "tratamiento" pretende significar la administración de un compuesto o composición según la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de una infección por el virus Arenaviridae y/o para reducir la carga viral en un paciente. En algunas formas de realización, el término "tratamiento", como se usa en el presente documento, pretende además o alternativamente significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de una infección por el virus Coronaviridae y/o para reducir la carga viral en un paciente. En algunas formas de realización, el término "tratamiento", como se usa en el presente documento, pretende además o alternativamente significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de una infección por el virus Filoviridae y/o para reducir la carga viral en un paciente. En algunas formas de realización, el término "tratamiento" tal como se usa en el presente documento tiene la intención adicional o alternativa de significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de una infección por el virus Flaviviridae y/o para reducir la carga viral en un paciente. En algunas formas de realización, el término "tratamiento" tal como se usa en el presente documento tiene la intención adicional o alternativa de significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de una infección por el virus Paramyxoviridae y/o para reducir la carga viral en un paciente. En algunas formas de realización, el término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, pretende además o alternativamente significar la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición según la presente invención para mantener una carga viral reducida en un paciente.
[0028] "Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que hace que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. El término "prevención" también abarca la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención antes de la exposición del individuo al virus (por ejemplo, profilaxis previa a la exposición), para prevenir la aparición de síntomas
de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre.
[0029] Los términos "sujeto" o "paciente" se refieren a un animal, como un mamífero (incluido un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Las formas cristalinas para usar en los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas formas de realización, el sujeto es un mamífero (o el paciente). En algunas formas de realización, el sujeto (o el paciente) es un ser humano, animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos) y/o animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres, conejillos de indias, cerdos, conejos, perros y monos). En algunas formas de realización, el sujeto (o el paciente) es un ser humano. "Humano (o paciente) que lo necesite" se refiere a un ser humano que puede tener o se sospecha que tiene enfermedades o condiciones que se beneficiarían de cierto tratamiento; por ejemplo, ser tratado con los compuestos descritos en el presente documento de acuerdo con la presente solicitud.
[0030] El término "agente antiviral", como se usa en el presente documento, pretende significar un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, incluidos, entre otros, agentes que interfieren con mecanismos del huésped o virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano.
[0031] El término "inhibidor de la replicación del virus Arenaviridae" como se usa en el presente documento pretende significar un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad de un virus Arenaviridae para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
[0032] El término "inhibidor de la replicación del virus Coronaviridae" como se usa en el presente documento pretende significar un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad de un virus Coronaviridae para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
[0033] El término "inhibidor de la replicación del virus Filoviridae" como se usa en el presente documento pretende significar un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad de un virus Filoviridae para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
[0034] El término "inhibidor de la replicación del virus Flaviviridae" tal como se usa en el presente documento pretende significar un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad de un virus Flaviviridae para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
[0035] El término "inhibidor de la replicación del virus Paramyxoviridae" como se usa en el presente documento pretende significar un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad de un virus Paramyxoviridae para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
[0036] Un "tautómero" se refiere a un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
[0037] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro aquí incluye (y describe) formas de realización que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a "sobre X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
[0038] "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico humano o veterinario.
[0039] Las "formas de dosificación unitarias" son unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos (por ejemplo, sujetos humanos y otros mamíferos), cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0040] El término "sustancialmente como se muestra en" cuando se refiere, por ejemplo, a un patrón XRPD, un termograma DSC, gráficos DVS o un gráfico TGA incluye un patrón, termograma o gráfico que no es necesariamente idéntico a los representados en este documento, pero esto se encuentra dentro de los límites de error experimental o desviaciones cuando lo considera un experto en la materia. Se entiende que las mezclas I-III tienen diferentes proporciones de Fórmula I Forma II a Fórmula I Forma IV (Fórmula I Forma II:Fórmula I Forma IV). En consecuencia, un experto en la materia apreciaría que pueden existir otras mezclas de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV con datos sustancialmente como se muestra en los patrones XRPD, termogramas DSC o gráficos TGA proporcionados en este documento, en los que "sustancialmente como mostrado" se refiere a una variación en la pureza de una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV.
[0041] En algunas formas de realización, el término "sustancialmente puro" o "sustancialmente libre" con respecto a una forma cristalina particular de un compuesto significa que la composición que comprende la forma cristalina contiene menos del 99 %, menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 85 %, menos del 80 %, menos del 75 %, menos del 70 %, menos del 65 %, menos del 60 %, menos del 55 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 5 % o menos del 1 % en peso de otras sustancias, incluidas otras formas cristalinas y/o impurezas. En algunas formas de realización, "sustancialmente puro" o "sustancialmente libre de" se refiere a una sustancia libre de otras sustancias, incluidas otras formas cristalinas y/o impurezas. Las impurezas pueden, por ejemplo, incluir subproductos o reactivos sobrantes de reacciones químicas, contaminantes, productos de degradación, otras formas cristalinas, agua y solventes.
III. FORMAS CRISTALINAS
A. Fórmula I
[0042] Es deseable desarrollar una forma cristalina de Fórmula I que pueda ser útil en la síntesis de un compuesto de Fórmula I. Una forma cristalina de Fórmula I puede ser un intermedio para la síntesis de Fórmula I. Una forma cristalina puede tienen propiedades tales como biodisponibilidad, estabilidad, pureza y/o fabricabilidad en ciertas condiciones que pueden ser adecuadas para usos médicos o farmacéuticos.
[0043] Las formas cristalinas de fórmula I, que incluyen formas sustancialmente puras y mezclas de formas sustancialmente puras, pueden proporcionar la ventaja de biodisponibilidad y estabilidad, adecuadas para su uso como ingrediente activo en una composición farmacéutica. Las variaciones en la estructura cristalina de una sustancia farmacológica o ingrediente activo pueden afectar la velocidad de disolución (lo que puede afectar la biodisponibilidad, etc.), la capacidad de fabricación (por ejemplo, la facilidad de manejo, la capacidad de preparar dosis de concentración conocida) y la estabilidad (por ejemplo, estabilidad térmica, vida útil, etc.) de un producto farmacéutico o ingrediente activo. Tales variaciones pueden afectar la preparación o formulación de composiciones farmacéuticas en diferentes formas de dosificación o administración, tales como soluciones o formas sólidas de dosificación oral que incluyen tabletas y cápsulas. En comparación con otras formas, como las formas no cristalinas o amorfas, las formas cristalinas pueden proporcionar la higroscopicidad deseada o adecuada, los controles de tamaño de partículas, la velocidad de disolución, la solubilidad, la pureza, la estabilidad física y química, la capacidad de fabricación, el rendimiento y/o el control del proceso. Por lo tanto, las formas cristalinas de Fórmula I pueden proporcionar ventajas tales como: mejorar el proceso de fabricación de un agente activo o la estabilidad o capacidad de almacenamiento de una forma de producto farmacéutico del compuesto 0 ingrediente activo, y/o tener biodisponibilidad y/o estabilidad adecuadas como un agente activo.
[0044] Se ha descubierto que el uso de ciertos disolventes y/o procesos produce diferentes formas cristalinas de fórmula 1 descritas en el presente documento que pueden exhibir una o más características favorables descritas anteriormente. Los procesos para la preparación de las formas cristalinas descritas en el presente documento y la caracterización de estas formas cristalinas se describen con mayor detalle a continuación.
[0045] El nombre del compuesto proporcionado anteriormente se nombra de acuerdo con las reglas de la IUPAC o usando ChemBioDraw Ultra y un experto en la técnica entiende que la estructura del compuesto se puede nombrar o identificar usando otros sistemas de nomenclatura y símbolos comúnmente reconocidos. A modo de ejemplo, el compuesto puede nombrarse o identificarse con nombres comunes, sistemáticos o no sistemáticos. Los sistemas de nomenclatura y símbolos que se reconocen comúnmente en el arte de la química, incluidos, entre otros, el Servicio de Resumen Químico (CAS) y la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). En consecuencia, la estructura del compuesto proporcionada anteriormente también puede denominarse o identificarse como (S)-2-etilbutil 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato según IUPAC, como 2-etilbutilo ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato según ChemBioDraw Ultra y como número de registro CAS 1809249-37-3.
[0046] En formas de realización particulares, se describen formas cristalinas de fórmula I.
Fórmula I Forma I
[0047] En algunos ejemplos de referencia, se proporciona una Forma I cristalina de Fórmula I (Fórmula I Forma I cristalina), en la que la estructura cristalina exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 1. La Forma I cristalina de Fórmula I puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 2. Fórmula I cristalina forma I puede exhibir un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 3. Fórmula I cristalina Forma I puede exhibir gráficos de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
[0048] Para la Fórmula I cristalina Forma I, se aplican al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, o todos los siguientes (a)-(d): (a) Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1; (b) Fórmula I cristalina Forma I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG.
2; (c) Fórmula cristalina I La Forma I tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 3; (d) Fórmula I
cristalina Forma I tiene gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
[0049] En algunos ejemplos de referencia, la Forma I cristalina de Fórmula I tiene las siguientes propiedades:
(a) un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1;
(b) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 2;
(c) un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 3; y
(d) gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
[0050] En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón de XRPD que muestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1.
[0051] En algunos ejemplos de referencia, la Forma I cristalina de Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 20,6° y 22,7°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón XRPD que comprende reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 20,6° y 22,7° y uno o más de los reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 17,1° y 20,0°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón Xr Pd que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 20,6° y 22,7° y una de las reflexiones de grado 20 (+ /- 0,2 grados 20) a 17,1° y 20,0°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 20,6° y 22,7° y dos reflexiones de grado 20 (+ /- 0,2 grados 20) a 17,1° y 20,0°. En algunos ejemplos de referencia, la Forma I cristalina de Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 20,6°, 22,7°, 17,1° y 20,0°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consta de 5,3°, 20,6°, 22,7°, 17,1° y 20,0°.
[0052] En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 20,6°, 22,7°, 17,1° y 20,0° y uno o más del grado 20 -reflexiones (+/-0,2 grados 20) a 17,6°, 16,3° y 13,7°. En algunos ejemplos de referencia, la Forma I cristalina de Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 20,6°, 22,7°, 17,1° y 20,0° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 17,6°, 16,3° y 13,7°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 20,6°, 22,7°, 17,1° y 20,0° y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 17,6°, 16,3° y 13,7°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 20,6°, 22,7°, 17,1°, 20,0°, 17,6°, 16,3°, y 13,7°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consta de 5,3°, 20,6°, 22,7°, 17,1°, 20,0 °, 17,6°, 16,3° y 13,7°.
Fórmula I Forma II
[0053] En algunas formas de realización, se proporciona la Forma II cristalina de Fórmula I (Fórmula I cristalina Forma II), en la que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 5. La Fórmula I cristalina Forma II puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 6. La Fórmula I cristalina Forma II puede exhibir un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 7. La Fórmula I cristalina Forma II puede exhibir gráficos de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 8.
[0054] La Fórmula I cristalina Forma II puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X monocristalino de las siguientes dimensiones: a = 10,505 (2) Á; b = 12,736 (3) Á; c = 11,066 (2) Á; a = 90 °; p = 100,105 (7) °; y y = 90°.
[0055] En algunas formas de realización de Fórmula I cristalina Forma II, se aplican al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o todos los siguientes (a)-(e): (a) la fórmula cristalina I la forma II tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal a una temperatura de 100 K, de las siguientes dimensiones: a = 10,505 (2) Á; b = 12,736 (3) Á; c = 11,066 (2) Á; a = 90°; p = 100,105 (7) °; y y = 90°; (b) la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5; (c) la Fórmula I cristalina Forma II tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 6; (d) la Fórmula I cristalina Forma II tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 7; (e) la Fórmula I cristalina Forma II tiene gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 8. En algunas formas de realización de Fórmula I cristalina Forma II, se aplican al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o todos los siguientes (a)-(f): (a) cristalino Fórmula I La forma II tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal a una temperatura de 100 K, de las siguientes dimensiones: a = 10,505 (2) Á; b = 12,736 (3) Á; c = 11,066 (2) Á; a = 90 °; p = 100,105 (7) °; y y = 90°; (b) la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5; (c) la Fórmula I cristalina Forma II tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 6; (d) la Fórmula I cristalina Forma II tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 7; (e) la Fórmula I cristalina Forma II tiene gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 8; (f) la Fórmula I cristalina Forma II tiene una RMN de estado
sólido sustancialmente como se muestra en la FIG. 27.
[0056] En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene las siguientes propiedades:
(a) una célula unitaria, determinada por cristalografía de ^rayos X de cristal a una temperatura de 100 K, de las siguientes dimensiones a = 10.505 (2) Á; b = 12,736 (3) Á; c = 11,066 (2) Á; a = 90°; p = 100,105 (7) y y = 90° (b) un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5;
(c) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 6;
(d) un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 7; y
(e) gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 8.
[0057] En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene las siguientes propiedades:
(a) una célula unitaria, determinada por cristalografía de^ rayos X de cristal a una temperatura de 100 K, de las siguientes dimensiones a = 10.505 (2) Á; b = 12,736 (3) Á; c = 11,066 (2) Á; a = 90°; p = 100,105 (7) °; y y = 90°; (b) un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5;
(c) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 6;
(d) un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 7;
(e) gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 8; y
(f) una RMN de estado sólido sustancialmente como se muestra en la FIG. 27
[0058] En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene las siguientes propiedades:
un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a aproximadamente 22,3°, 16,9°, 16,2°, 13,8°, 12,7°, 22,5°, 10,6° y 14,5° 2-0 ± 0,2° 2 -0;
un pico de termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a 138 °C; y
una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X de monocristal de las siguientes dimensiones: a = 10,505 (2) Á; b = 12,736 (3) Á; c = 11,066 (2) Á; a = 90 °; p = 100,105 (7) °; y y = 90°.
[0059] En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que muestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5.
[0060] La Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,3°, 16,9° y 16,2°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,3°, 16,9° y 16,2° y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 13,8° y 12,7°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,3°, 16,9° y 16,2° y una de las reflexiones de grado 20 (+/ - 0,2 grados 20) a 13,8° y 12,7°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,3°, 16,9° y 16,2° y dos reflexiones de grado 20 (+/ - 0,2 grados 20) a 13,8° y 12,7°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,3°, 16,9°, 16,2°, 13,8° y 12,7°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de 20 de tres grados (+/-0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consta de 22,3°, 16,9°, 16,2°, 13,8° y 12,7 °.
[0061] En formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende además reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,5°, 10,6° y 14,5°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,3°, 16,9°, 16,2°, 13,8° y 12,7° y uno o más reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,5°, 10,6° y 14,5°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,3°, 16,9°, 16,2°, 13,8° y 12,7° y reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 22,5°, 10,6° y 14,5°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,3°, 16,9°, 16,2°, 13,8° y 12,7° y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,5°, 10,6° y 14,5°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,3°, 16,9°, 16,2°, 13,8°, 12,7°, 22,5°, 10,6° y 14,5°. En algunas formas de realización, la Fórmula I cristalina Forma II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consta de 22,3°, 16,9°, 16,2°, 13,8°, 12,7°, 22,5°, 10,6° y 14,5°.
Fórmula I Forma III
[0062] En algunos ejemplos de referencia, se proporciona la Forma III cristalina de Fórmula I (Fórmula I cristalina Forma III), en la que la estructura cristalina exhibe un patrón de polvo calculado sustancialmente como se muestra en la FIG. 9.
[0063] La Forma cristalina I Forma III puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X monocristalina de las siguientes dimensiones: a = 10,5800 (4) Á; b = 7,4526 (4) Á; c = 21,5691 (12) Á; a = 90°; p = 92,500 (3) °; y y = 90°.
[0064] En algunos ejemplos de referencia de Fórmula I cristalina Forma III, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, o todos los siguientes (a)-(g) aplicar: (a) la Forma III cristalina tiene un patrón de polvo calculado sustancialmente como se muestra en la FIG. 9; (b) la Fórmula I cristalina Forma III tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal a una temperatura de 100 K, de las siguientes dimensiones: a = 10,5800 (4) Á; b = 7,4526 (4) Á; c = 21,569l (12) Á; a = 90°; p = 92,500 (3) °; y y = 90°; (c) la Fórmula I cristalina Forma III tiene un sistema cristalino monoclínico; (d) la Fórmula I cristalina Forma III tiene un grupo espacial P 21; (e) la Fórmula I cristalina Forma III tiene un volumen de 3884,0(8) Á3 ; (f) la Fórmula I cristalina Forma III tiene un valor Z de 2; y (g) la Fórmula I cristalina Forma III tiene una densidad de 1,348 Mg/m3. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma III tiene las siguientes propiedades:
(a) un patrón de polvo calculado sustancialmente como se muestra en la FIG. 9; y
(b) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal a una temperatura de 100 K, de las siguientes dimensiones a = 10,5800 (4) Á; b = 7,4526 (4) Á; c = 21,5691 (12) Á; a = 90 °; p = 92,500 (3) °; y y = 90°.
[0066] En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma III tiene un patrón de polvo calculado que muestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de polvo calculado sustancialmente como se muestra en la FIG. 9.
[0067] En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma III tiene un patrón de polvo calculado que muestra al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 4,1°, 8,2°, 17,1° y 23,8°. En algunos ejemplos de referencia, la Forma I cristalina Fórmula III tiene un patrón de polvo calculado que comprende reflexiones de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consta de 4,1°, 8,2°, 17,1° y 23,8°.
[0068] En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma III tiene un patrón de polvo calculado que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 4,1°, 8,2°, 17,1° y 23,8° y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,9°, 14,4° y 25,6°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma III tiene un patrón de polvo que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 4,1°, 8,2°, 17,1° y 23,8° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,9 °, 14,4° y 25,6°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma III tiene un patrón de polvo calculado que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 4,1°, 8,2°, 17,1° y 23,8° y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,9°, 14,4° y 25,6°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma III tiene un patrón de polvo calculado que comprende reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 4,1°, 8,2°, 17,1°, 23,8°, 16,9°, 14,4° y 25,6 °.
Fórmula I Forma IV
[0069] En algunos ejemplos de referencia, se proporciona la Forma IV cristalina de Fórmula I (Forma IV de Fórmula I cristalina), donde la estructura cristalina exhibe una difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 10. La Forma IV de Fórmula I cristalina puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 11. La Forma IV de Fórmula I cristalina puede exhibir un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 12
[0070] En algunos ejemplos de referencia de la Forma IV de Fórmula I cristalina, se aplican al menos uno, al menos dos o todos los siguientes (a)-(c): (a) la Forma IV de Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD sustancialmente como mostrado en la FIG. 10; (b) la Forma IV de Fórmula I cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 11; (c) la Forma IV de Fórmula I cristalina tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 12.
[0071] En algunos ejemplos de referencia, la Forma IV de Fórmula I cristalina tiene las siguientes propiedades:
(a) un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 10;
(b) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 11; y
(c) un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 12.
[0072] En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma IV tiene un patrón de XRPD que muestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 10.
[0073] En algunos ejemplos de referencia, la fórmula cristalina I, la forma IV tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,6°, 19,9° y 14,1°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma IV tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,6°, 19,9° y 14,1° y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 17,4°, 8,0° y 12,5°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma IV tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,6°, 19,9° y 14,1° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 17,4°, 8,0° y 12,5°. En algunos ejemplos de
referencia, la Fórmula I cristalina Forma IV tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,6°, 19,9° y 14,1° y dos reflexiones de grado 20 (+ /- 0,2 grados 20) a 17,4°, 8,0° y 12,5°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma IV tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,6°, 19,9° y 14,1° y tres reflexiones de grado 20 (+ /- 0,2 grados 20) a 17,4°, 8,0° y 12,5°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma IV tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 22,6°, 19,9°, 14,1°, 17,4°, 8,0° y 12,5°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I cristalina Forma IV tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste en 22,6°, 19,9°, 14,1°, 17,4°, 8,0 °, y 12,5°.
B. Mezclas de Formas de Fórmula I
Mezcla I
[0074] En algunas formas de realización, se proporciona una mezcla de las Formas II y IV de la Fórmula I (Mezcla I), en la que la estructura cristalina exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 13. La mezcla I puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 14. La mezcla I puede exhibir un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 15.
[0075] En algunas formas de realización de la Mezcla I, se aplican al menos uno, al menos dos o todos los siguientes (a)-(c): (a) La Mezcla I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 13; (b) La mezcla I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 14; (c) La mezcla I tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 15.
[0076] En algunas formas de realización, la Mezcla I tiene las siguientes propiedades:
(a) un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 13;
(b) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 14; y
(c) un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 15.
[0077] En algunas formas de realización, la Mezcla I tiene un patrón de XRPD que muestra al menos dos, al menos tres o al menos cuatro de los reflejos de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 13.
[0078] En algunas formas de realización, la Mezcla I tiene un patrón de XRPD que comprende reflejos de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 15,9°, 22,6° y 14,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla I tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 15,9°, 22,6° y 14,1° y la reflexión de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 12,5°. En algunas formas de realización, la Mezcla I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 15,9°, 22,6°, 14,1° y 12,5°. En algunas formas de realización, la Mezcla I tiene un patrón de Xr Pd que comprende reflexiones de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consta de 15,9°, 22,6°, 14,1° y 12,5°.
Mezcla II
[0079] En algunas formas de realización, se proporciona una mezcla de las Formas II y IV de la Fórmula I (Mezcla II), en la que la estructura cristalina exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 16. La Mezcla II puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 17. La Mezcla II puede exhibir un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 18.
[0080] En algunas formas de realización de la Mezcla II, se aplican al menos uno, al menos dos o todos los siguientes (a)-(c): (a) La Mezcla II tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 16; (b) La Mezcla II tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 17; (c) La Mezcla II tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 18.
[0081] En algunas formas de realización, la Mezcla II tiene las siguientes propiedades:
(a) un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 16;
(b) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 17; y
(c) un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 18
[0082] En algunas formas de realización, Mixture II tiene un patrón XRPD que muestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 16.
[0083] En algunas formas de realización, la Mezcla II tiene un patrón de XRPD que comprende reflejos de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 16,1°, 22,4° y 12,7°. En algunas formas de realización, la Mezcla II tiene un patrón XRPD que comprende reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,1°, 22,4° y 12,7° y uno o más de los reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 24,2°, 16,8° y 8,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla II tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,1°, 22,4° y 12,7° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 24,2°, 16,8° y 8,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla II tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 16,1°, 22,4° y 12,7° y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 24,2°, 16,8° y 8,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla II tiene un patrón XRPD que comprende reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,1°, 22,4° y 12,7° y tres de los reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 24,2°, 16,8° y 8,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla II tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,1°, 22,4°, 12,7°, 24,2°, 16,8° y 8,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla II tiene un patrón de XRPD que comprende cualquier reflejo de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionado del grupo que consta de 16,1°, 22,4°, 12,7°, 24,2°, 16,8°, 8,1°, 13,9°, 17,5°, 11,1°, 10,7°, 14,7° y 19,8°.
Mezcla III
[0084] En algunas formas de realización, se proporciona una mezcla de las Formas II y IV de la Fórmula I (Mezcla III), en la que la estructura cristalina exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 19. La Mezcla III puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG.20. La Mezcla III puede exhibir un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 21.
[0085] En algunas formas de realización de la Mezcla III, se aplican al menos uno, al menos dos o todos los siguientes (a)-(c): (a) La Mezcla III tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 19; (b) La Mezcla III tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 20; (c) La Mezcla III tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 21.
[0086] En algunas formas de realización, la Mezcla III tiene las siguientes propiedades:
(a) un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 19;
(b) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 20; y
(c) un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 21.
[0087] En algunas formas de realización, la Mezcla III tiene un patrón de XRPD que muestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco de los reflejos de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 19.
[0088] En algunas formas de realización, la Mezcla III tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,7°, 12,6° y 17,2°. En algunas formas de realización, la Mezcla III tiene un patrón XRPD que comprende reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,7°, 12,6° y 17,2° y uno o más de los reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 19,6° y 14,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla III tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,7°, 12,6° y 17,2° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 19,6° y 14,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla III tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,7°, 12,6° y 17,2° y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 19,6° y 14,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla III tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,7°, 12,6°, 17,2°, 19,6° y 14,1°. En algunas formas de realización, la Mezcla III tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consta de 16,7°, 12,6°, 17,2°, 19,6° y 14,1°.
C. Fórmula I Maleato Forma I
[0089] En algunos ejemplos de referencia, se proporciona Fórmula I Maleato cristalina (forma I de Fórmula I Maleato cristalina), en los que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 22. La forma I de Fórmula I Maleato cristalina puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 23. La forma I de Fórmula I Maleato cristalina puede exhibir un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 24. La forma I de Fórmula I Maleato cristalina puede exhibir gráficos de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 25.
[0090] En algunos ejemplos de referencia de forma I de Fórmula I Maleato cristalina, se aplican al menos uno, al menos dos, al menos tres o todos los siguientes (a)-(d): (a) forma I de Fórmula I Maleato cristalina tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 22; (b) la Forma I de Fórmula I Maleato cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 23; (c) la forma I de Fórmula I Maleato cristalina tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 24; y (d) la Forma I de Fórmula I Maleato cristalina tiene gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 25.
[0091] En algunos ejemplos de referencia, la forma I de Fórmula I Maleato cristalina tiene las siguientes propiedades:
(a) un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 22;
(b) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 23;
(c) gráficos TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 24; y
(d) gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 25.
[0092] En algunos ejemplos de referencia, la forma I de Fórmula I Maleato cristalina tiene un patrón de XRPD que muestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad. como el patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 22.
[0093] En algunos ejemplos de referencia, la Forma I de Maleato de Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende el grado reflexiones 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,3°, 4,6° y 9,0°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Maleato cristalina forma I tiene un patrón de XRPD que comprende reflejos de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,3°, 4,6° y 9,0° y uno o más de grado 20 - reflexiones (+/- 0,2 grados 20) 6,2° y 7,3°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Maleato cristalina forma I tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,3°, 4,6° y 9,0° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 6,2° y 7,3°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Maleato cristalina forma I tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,3°, 4,6° y 9,0° y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 6,2° y 7,3°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Maleato cristalina forma I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,3°, 4,6°, 9,0°, 6,2° y 7,3°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Maleato cristalina forma I tiene un patrón de XRPD que comprende cualquier reflejo de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionado del grupo que consta de 16,3°, 4,6°, 9,0°, 6,2° y 7,3°.
[0094] En algunos ejemplos de referencia, la forma I de Fórmula I Maleato cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,3°, 4,6°, 9,0°, 6,2° y 7,3° y una o más reflexiones del grado 20 (+/- 0,2 grados 20) 17,8°, 15,1° y 14,7°. En algunos ejemplos de referencia, la Forma I de Fórmula I Maleato cristalina tiene un patrón de x Rp D que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,3°, 4,6°, 9,0°, 6,2° y 7,3° y una de las reflexiones grados 20 (+/- 0,2 grados 20) a 17,8°, 15,1° y 14,7°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Maleato cristalina forma I tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,3°, 4,6°, 9,0°, 6,2° y 7,3° y dos reflexiones del grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 17,8°, 15,1° y 14,7°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Maleato cristalina forma I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,3°, 4,6°, 9,0°, 6,2°, 7,3°, 17,8°, 15,1° y 14,7°. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Maleato cristalina forma I tiene un patrón de XRPD que comprende cualquier reflexión de 20 de tres grados (+/- 0,2 grados 20) seleccionada del grupo que consta de 16,3°, 4,6°, 9,0°, 6,2°, 7,3°, 17,8°, 15,1° y 14,7°.
IV. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
[0095] Para los fines de la administración, en algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento se administran como un producto químico bruto o se formulan como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, incluidas sus formas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de Fórmula I está presente en la composición en una cantidad que es efectiva para tratar una enfermedad o condición particular de interés. La actividad de los compuestos de Fórmula I puede ser determinada por un experto en la técnica, por ejemplo, como se describe en este documento. Las concentraciones y dosificaciones terapéuticamente efectivas apropiadas pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de alrededor de 100 mg a alrededor de 200 mg. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de alrededor de 5 mg a alrededor de 100 mg. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de alrededor de 5 mg a alrededor de 20 mg. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de alrededor de 130 mg a alrededor de 160 mg. En algunas formas de realización, un compuesto de fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg o aproximadamente 300 mg. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 10 mg. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 150 mg. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 10 mg. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 150 mg.
[0096] La administración de los compuestos de la invención en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada puede llevarse a cabo a través de cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes para utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando un compuesto de la invención con un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y se pueden formular en preparaciones en forma
sólida, semisólida, líquida o gaseosa, como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos., ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando un compuesto de la invención con un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado y se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como dispersiones sólidas y soluciones sólidas. Las vías típicas de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal e intranasal. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica se prepara para administración parenteral. En una forma de realización específica, la composición farmacéutica es una solución. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos en ellas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, una tableta puede ser una sola unidad de dosificación y un recipiente de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, consulte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para el tratamiento de una enfermedad o condición de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.
[0097] Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica destinada a ser administrada por inyección se puede preparar combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril para formar una solución. Alternativamente, una composición farmacéutica destinada a ser administrada por inyección se puede preparar combinando un compuesto de la invención con agua de ósmosis inversa estéril para formar una solución. Puede añadirse un tensioactivo u otro excipiente solubilizante para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto de la invención para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
[0098] En otras formas de realización, se puede preparar una composición farmacéutica sólida destinada a la administración oral mezclando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para formar una composición de preformulación sólida, que luego se puede preparar fácilmente. subdivididos en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas. Por consiguiente, en algunas formas de realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0099] Los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y tiempo de administración; la tasa de excreción; la combinación de drogas; la gravedad del trastorno o condición en particular; y el sujeto sometido a terapia. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes antivirales una vez al día, o dos veces al día, o tres veces al día, o cuatro veces al día, mientras el paciente esté infectado, con infección latente o para prevenir la infección (por ejemplo, durante varios años, meses, semanas o días).
[0100] Las composiciones de la presente invención pueden incluir el compuesto de Fórmula I en cualquier pureza adecuada. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I puede tener una pureza de al menos 99,0 %, o al menos 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 o al menos 99,9 %. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una composición que tiene un compuesto de fórmula I que tiene una pureza de al menos el 99,1 %. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una composición que tiene un compuesto de Fórmula I que tiene una pureza de al menos el 99,3 %. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una composición que tiene un compuesto de fórmula I que tiene una pureza de al menos el 99,5 %. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una composición que tiene un compuesto de Fórmula I que tiene una pureza de al menos el 99,7 %.
[0101] Las impurezas presentes en las composiciones de la presente invención pueden incluir material de partida sin reaccionar, productos secundarios indeseables y otros materiales. Las impurezas representativas incluyen la impureza A:
[0102] La impureza A puede estar presente en las composiciones de la presente invención en una cantidad inferior al 0,5
% (p/p), o inferior al 0,45 %, 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,20, 0,15, 0,10, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, o menos de aproximadamente 0,01 % (p/p). En algunas formas de realización, la composición del compuesto de fórmula I incluye menos del 0,10 % (p/p) de la impureza A. En algunas formas de realización, la composición del compuesto de fórmula I incluye menos del 0,05 % (p/p) de la impureza A.
[0103] En algunas formas de realización, una composición de un compuesto de fórmula I puede tener una pureza de al menos el 99,1 %, donde la composición incluye menos del 0,10 % (p/p) de la impureza A.
[0104] En algunas formas de realización, una composición de un compuesto de fórmula I puede tener una pureza de al menos el 99,1 %, donde la composición incluye menos del 0,05 % (p/p) de la impureza A.
[0105] En algunas formas de realización, una composición de un compuesto de fórmula I puede tener una pureza de al menos el 99,1 %, donde la composición incluye menos del 0,04 % (p/p) de la impureza A.
[0106] En algunas formas de realización, una composición de un compuesto de fórmula I puede tener una pureza de al menos el 99,5 %, donde la composición incluye menos del 0,04 % (p/p) de la impureza A.
[0107] En algunas formas de realización, una composición de un compuesto de fórmula I puede tener una pureza de al menos el 99,5 %, donde la composición incluye menos del 0,04 % (p/p) de la impureza A.
Fórmula I
[0108] También se proporcionan composiciones que comprenden la Fórmula I cristalina Forma II y al menos una, al menos dos, al menos tres o todas las formas cristalinas de fórmula I como se describe en el presente documento. En una forma de realización particular, se proporciona una composición que comprende la Fórmula I cristalina y la Forma II. En una forma de realización particular, se proporciona una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II y un compuesto cristalino de Fórmula I descrito en el presente documento. En una forma de realización particular, se proporciona una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II y dos compuestos cristalinos de Fórmula I descritos en el presente documento. En una forma de realización particular, se proporciona una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II y tres compuestos cristalinos de Fórmula I descritos en el presente documento. En una forma de realización particular, se describe aquí una composición que comprende una mezcla de Fórmula I Forma II cristalina y Fórmula I Forma IV. En otras formas de realización, las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender formas cristalinas sustancialmente puras o pueden estar sustancialmente libres de otras formas cristalinas y/o impurezas.
[0109] En algunas formas de realización, la composición comprende una forma cristalina de Fórmula I. En algunas formas de realización se proporcionan composiciones que comprenden una forma cristalina como se describe en el presente documento, en las que el compuesto de Fórmula I dentro de la composición es sustancialmente puro (es decir, compuesto sustancialmente puro de la fórmula descrita aquí). En formas de realización particulares de composiciones que comprenden una forma cristalina de Fórmula I, al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 85 %, al menos alrededor del 90 %, al menos al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 % o al menos aproximadamente el 99 % de la Fórmula I presente en la composición es una de las formas cristalinas descritas en el presente documento. En algunas formas de realización, la composición incluye al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente al menos alrededor del 96 %, al menos alrededor del 97 %, al menos alrededor del 98 % o al menos alrededor del 99 % de una de las formas cristalinas de Fórmula I.
[0110] En otras formas de realización de composiciones que comprenden una forma cristalina descrita en el presente documento, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de Fórmula I presentes en la composición son otras formas amorfas o cristalinas de Fórmula I y/o impurezas.
[0111] En otras formas de realización más de composiciones que comprenden las formas cristalinas descritas en el presente documento, las impurezas constituyen menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de la masa total relativa a la masa de las formas cristalinas presentes. Las impurezas pueden incluir, por ejemplo, subproductos de la síntesis de la Fórmula I, contaminantes, productos de degradación, otras formas cristalinas, formas amorfas, agua y disolventes. En algunas formas de realización, las impurezas incluyen subproductos del proceso de síntesis de la Fórmula I. En algunas formas de realización, las impurezas incluyen contaminantes del proceso de síntesis de la Fórmula I. En algunas formas de realización, las impurezas incluyen productos de degradación de la Fórmula I. En algunas formas de realización, las impurezas incluyen otras formas cristalinas de Fórmula I. En algunas formas de realización, las impurezas incluyen agua o disolvente. En algunas formas de realización de composiciones que comprenden una forma cristalina descrita en el presente documento, las impurezas se seleccionan del grupo que consiste en subproductos de la síntesis de Fórmula I, contaminantes, productos de degradación, otras formas cristalinas, agua, disolventes y combinaciones de los mismos.
Terapia de combinación
[0112] Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por el virus Arenaviridae en un humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por el virus Lassa en un ser humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por el virus Junín en un ser humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Arenaviridae en un ser humano que tiene la infección, en el que el compuesto se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Lassa en un ser humano que tiene la infección, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Junín en un ser humano que tiene la infección, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Arenaviridae, para usar en un método para tratar una infección por el virus Arenaviridae. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Arenaviridae, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Arenaviridae. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Lassa, para usar en un método para tratar una infección por el virus Lassa. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Lassa, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuado para el tratamiento de una infección por el virus de Lassa. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Junín, para usar en un método para tratar una infección por el virus Junín. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Junín, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para el tratamiento de una infección por el virus Junín.
[0113] Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por el virus Coronaviridae en un humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por el virus del SARS en un ser humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por el virus MERS en un ser humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Coronaviridae en un ser humano que tiene la infección, en el que el compuesto se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus del SARS en un ser humano que tiene la infección, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus MERS en un ser humano que tiene la infección, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más
agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Coronaviridae, para usar en un método para tratar una infección por el virus Coronaviridae. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Coronaviridae, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuado para tratar una infección por el virus Coronaviridae. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus del SARS, para usar en un método para tratar una infección por el virus del SARS. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus del SARS, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para el tratamiento de una infección por el virus del SARS. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus MERS, para usar en un método para tratar una infección por el virus MERS. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus MERS, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuado para el tratamiento de una infección por el virus MERS.
[0114] Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por el virus Filoviridae en un humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por virus ébola en un ser humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Filoviridae en un ser humano que tiene la infección, en el que el compuesto se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus del Ébola en un ser humano que tiene la infección, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Filoviridae, para usar en un método para tratar una infección por el virus Filoviridae. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Filoviridae, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuado para tratar una infección por el virus Filoviridae.
[0115] Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por el virus Flaviviridae en un humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por el virus Zika en un ser humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Flaviviridae en un ser humano que tiene la infección, en el que el compuesto se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus del Zika en un ser humano que tiene la infección, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Flaviviridae, para usar en un método para tratar una infección por el virus Flaviviridae. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Flaviviridae, en el que una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Flaviviridae.
[0116] Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método
para tratar una infección por el virus Paramyxoviridae en un humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por RSV en un ser humano que tiene la infección. Algunas formas de realización proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Paramyxoviridae en un ser humano que tiene la infección, en el que el compuesto se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. Algunas formas de realización proporcionan un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por RSV en un ser humano que tiene la infección, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en este documento en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Paramyxoviridae, para usar en un método para tratar una infección por el virus Paramyxoviridae. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento para su uso en un método para tratar una infección por el virus Paramyxoviridae, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por el virus Paramyxoviridae.
[0117] Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I como se describe en el presente documento puede combinarse con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, de 5 mg a 300 mg de compuesto).
[0118] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) medicamentos terapéuticos adicionales se proporcionan agentes y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0119] En algunas formas de realización, los agentes farmacéuticos combinados que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) adicionales se proporcionan agentes terapéuticos.
[0120] En algunas formas de realización, los kits que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales están provistos.
[0121] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con un compuesto descrito en el presente documento es activo contra infecciones virales.
[0122] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con un compuesto descrito en el presente documento es activo contra infecciones por virus Arenaviridae, particularmente infecciones por virus Lassa y virus Junín.
[0123] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I se formula como una solución, que puede contener opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos útiles para tratar una infección por el virus Arenaviridae. En algunas formas de realización, la solución puede contener otro ingrediente activo para tratar una infección por el virus Arenaviridae.
[0124] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con un compuesto descrito en el presente documento es activo contra las infecciones por el virus Coronaviridae, en particular las infecciones por el virus SARS y el virus MERS.
[0125] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I se formula como una solución, que puede contener opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos útiles para tratar una infección por el virus Coronaviridae. En algunas formas de realización, la solución puede contener otro ingrediente activo para tratar una infección por el virus Coronaviridae.
[0126] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con un compuesto descrito en el presente documento es activo contra infecciones por virus Filoviridae, particularmente infecciones por virus Marburg, virus ébola y/o virus Cueva. Ejemplos no limitantes de estos otros agentes terapéuticos activos son ribavirina, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV (RespiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, amiodarona, dronedarona, verapamilo, Ebola Convalescent Plasma (ECP), TKM-100201, BCX4430 ((2S,3S, 4R,5R)-2-(4-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3,4-diol), favipiravir (también conocido como T- 705 o Avigan), T-705 monofosfato, T-705 difosfato, T-705 trifosfato, FGI-106 (1-N,7-N-bis[3-(dimetilamino)propil]-3,9-dimetilquinolino[8,7-h]quinolona-1,7diamina), JK-05, TKM-Ebola, ZMapp, rNAPc2, VRC-EBOADC076-00-VP, OS-2966, MVA-BN filo, brincidofovir, vector 5 de adenovirus Vaxart vacuna contra el ébola, Ad26-ZEBOV, vacuna FiloVax, GOVX-E301, GOVX-E302, inhibición de la entrada del virus del ébola bitors (inhibidores de NPC1), y rVSV-EBOV, y mezclas de los mismos. Los compuestos y composiciones de la presente invención también se pueden usar en combinación con oligómeros de fosforamidato morfolino (PMO), que son oligonúcleos antisentido sintéticos análogos de nucleótidos diseñados para interferir con los procesos de traducción mediante la formación de dúplex de pares de bases con secuencias de ARN específicas. Los ejemplos de PMO incluyen AVI-7287, AVI-7288, a V i-7537, AVI-7539, AVI-6002 y AVI-6003. Los compuestos y las composiciones de la presente invención también están destinados para su uso con cuidados generales proporcionados a pacientes con infecciones virales por Filoviridae, incluidos fluidos parenterales (que incluyen solución salina de dextrosa y lactato de Ringer) y nutrición, antibióticos (que incluyen metronidazol y cefalosporinas, como ceftriaxona y cefuroxima).) y/o profilaxis antifúngica, medicamentos para la fiebre y el dolor, agentes antieméticos (como metoclopramida) y/o antidiarreicos, suplementos vitamínicos y minerales (incluyendo vitamina K y sulfato de zinc), agentes antiinflamatorios (como ibuprofeno), analgésicos, y medicamentos para otras enfermedades comunes en la población de pacientes, como agentes antipalúdicos (que incluyen arteméter y terapia combinada de artesunato y lumefantrina), fiebre tifoidea (que incluyen antibióticos de quinolona, como ciprofloxacina, antibióticos macrólidos, como azitromicina, antibióticos de cefalosporina, como ceftriaxona, o aminopenicilinas, como la ampicilina), o shigelosis.
[0127] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I se formula como una solución, que puede contener opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos útiles para tratar una infección por el virus Filoviridae. En algunas formas de realización, la solución puede contener otro ingrediente activo para tratar una infección por el virus Filoviridae.
[0128] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con un compuesto descrito en el presente documento es activo contra las infecciones por el virus Flaviviridae, particularmente las infecciones por el virus Zika. Ejemplos no limitantes de estos otros agentes terapéuticos activos son amodiaquina, cloroquina, ribavirina, interferón a, BCX4430, NITD008 y anticuerpos monoclonales.
[0129] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I se formula como una solución, que puede contener opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos útiles para tratar una infección por el virus Flaviviridae. En algunas formas de realización, la solución puede contener otro ingrediente activo para tratar una infección por el virus Flaviviridae.
[0130] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con un compuesto descrito en el presente documento es activo contra las infecciones por el virus Paramyxoviridae, en particular las infecciones por RSV. Ejemplos no limitantes de estos otros agentes terapéuticos activos son ribavirina, albuterol, epinefrina y palivizumab.
[0131] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I se formula como una solución, que puede contener opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos útiles para tratar una infección por el virus Paramyxoviridae. En algunas formas de realización, la solución puede contener otro ingrediente activo para tratar una infección por el virus Paramyxoviridae.
[0132] En algunas formas de realización, cuando un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0133] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento se combina con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para administración oral.
[0134] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en este documento con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de manera que cantidades del compuesto descrito en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales están presentes en el cuerpo del paciente.
[0135] La administración conjunta incluye la administración de dosis unitarias que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos descritos en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto descrito en este documento en cuestión de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras formas
de realización, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento en segundos o minutos. En algunas formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento.
V. COMPUESTOS PARA USO EN MÉTODOS DE TRATAMIENTO
[0136] En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de un virus seleccionado del grupo que consiste en Arenaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae y Paramyxoviridae.
[0137] En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Arenaviridae. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de infecciones por especies de Arenaviridae seleccionadas del grupo de virus Allpahuayo (ALLV), virus Amapari (AMAV), virus Bear Canyon (BCNV), virus Catarina, virus Chapare, virus Cupixi (CPXV), virus Dandenong, virus Flexal (FLEV), virus Guanarito (GTOV), virus Ippy (IPPYV), virus Junín (JUNV), virus Kodoko, virus Lassa (LASV), virus Latino (LATV), virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), virus de lujo, virus de Machupo (MACV), virus de Mobala (MOBV), virus de Morogoro, virus de Mopeia (MOPV), virus de Oliveros (o Lv V), virus de Paraná (PARV), virus de Pichinde (PICV), virus Pinhal, virus Pirital (PIRV), virus Sabia (SABV), virus Skinner Tank, virus Tacaribe (TCRV), virus Tamiami (TAMV) y virus Whitewater Arroyo (WWAV) mediante la administración de un compuesto de Fórmula I proporcionado en este documento. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Lassa. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Junín.
[0138] En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Coronaviridae. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS). En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I proporcionado en el presente documento para uso en métodos de tratamiento de una infección por Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS).
[0139] En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Filoviridae. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por virus ébola. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de una infección por virus ébola seleccionado del grupo que consiste en: Zaire (es decir, el virus del Ébola, EBOV), Sudán, Tai Forest, Bundibugyo y Reston. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por el virus de Marburg.
[0140] En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Flaviviridae. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I proporcionado en el presente documento para su uso en métodos para tratar una infección por el virus del Zika.
VI. DATOS XRPD
[0141] En algunas formas de realización, las formas cristalinas se caracterizan por los intervalos de plano entrelazado determinados por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD). El difractograma de XRPD normalmente se representa mediante un diagrama que representa la intensidad de los picos frente a la ubicación de los picos, es decir, el ángulo de difracción 20 (dos theta) en grados. Los picos característicos de un XRPD dado se pueden seleccionar de acuerdo con las ubicaciones de los picos y su intensidad relativa para distinguir convenientemente esta estructura cristalina de otras.
[0142] Los expertos en la técnica reconocen que las mediciones de las ubicaciones de los picos de XRPD y/o la intensidad para una forma cristalina dada del mismo compuesto variarán dentro de un margen de error. Los valores de grado 20 permiten márgenes de error apropiados. Normalmente, los márgenes de error están representados por "6”. Por ejemplo, el grado 20 de aproximadamente "8,7 ± 0,3" denota un rango de aproximadamente 8,7 ± 0,3, es decir, aproximadamente 9,0, a aproximadamente 8,7 ± 0,3, es decir, aproximadamente 8,4. Dependiendo de las técnicas de preparación de muestras, las técnicas de calibración aplicadas a los instrumentos, la variación operativa humana, etc., los expertos en la
materia reconocen que el error de márgenes apropiado para un XRPD puede ser ± 0,5; ± 0,4; ± 0,3; ± 0,2; ± 0,1; ± 0,05; o menos. En algunas formas de realización de la invención, el margen de error de XRPD es ± 0,2. En algunas formas de realización de la invención, el margen de error de XRPD es ± 0,5.
[0143] Se describen detalles adicionales de los métodos y equipos utilizados para el análisis de XRPD en la sección de Ejemplos.
[0144] Los picos de XRPD para la Forma I cristalina de Fórmula I se muestran a continuación en la Tabla 1A.
Tabla 1A: Picos de XRPD para Fórmula I cristalina Forma I
[0145] Los picos de XRPD para la Fórmula I cristalina Forma II se muestran a continuación en la tabla 1B.
Tabla 1B: Picos de XRPD para Fórmula I cristalina Forma II
(Continuación)
[0146] Los picos de patrón de polvo calculado para la fórmula cristalina I, forma III se muestran a continuación en la Tabla 1C.
Tabla 1C: Picos de patrón de polvo calculados para Fórmula I cristalina Forma III
(Continuación)
[0147] Los picos de XRPD para la Fórmula I cristalina se muestran a continuación en la Tabla 1D.
Tabla 1D: Picos de XRPD para Fórmula I cristalina Forma IV
[0148] Los picos de XRPD para una mezcla de Formas II y Forma IV de Fórmula I (Mezcla I) preparada mediante un proceso que comprende la combinación de la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es acetato de isopropilo se muestran a continuación en la Tabla 1E.
Tabla 1E: Picos de XRPD para una mezcla de Formas II y Forma IV de Fórmula I (Mezcla I) preparada mediante un proceso que comprende combinar Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es acetato de isopropilo
[0149] Los picos de XRPD para una mezcla de Formas II y Forma IV de Fórmula I (Mezcla II) preparada mediante un proceso que comprende la combinación de la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es acetato de isopropilo, se encuentran a continuación en la Tabla 1F.
Tabla 1F: Picos de XRPD para una mezcla de Formas II y Forma IV de Fórmula I (Mezcla II) preparada mediante un proceso que comprende combinar Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es acetato de isopropilo.
[0150] Los picos de XRPD para una mezcla de Formas II y Forma IV de Fórmula I (Mezcla III) preparada por un proceso que comprende combinar Fórmula I con un solvente a una temperatura, donde el solvente es alcohol isopropílico y agua y la temperatura es 20 °C están por debajo de la Tabla 1G.
Tabla 1G: Picos de XRPD para una mezcla de Formas II y Forma IV de Fórmula I (Mezcla III) preparada mediante un proceso que comprende combinar Fórmula I con un solvente a una temperatura, en donde el solvente es alcohol isopropílico y agua y la temperatura es de 20 °C
[0151] Los picos de XRPD para la forma I de Fórmula I Maleato cristalina se encuentran a continuación en la Tabla 1H.
Tabla 1H: Picos de XRPD para maleato de forma I de fórmula I cristalina
(Continuación)
VIII. PREPARACIÓN DE LAS FORMAS CRISTALINAS
A. Fórmula I
[0152] Un método para sintetizar (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) se ha descrito previamente en la solicitud de patente de los Estados Unidos n° 14/926.062 también pendiente, y la solicitud de patente PCT en tramitación relacionada núm. US2015/057933, presentado el 29 de octubre de 2015 titulado "MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR EL VIRUS FILOVIRIDAE".
[0153] Por ejemplo, en un aspecto, se proporciona un método para producir una composición que comprende una o más formas cristalinas de fórmula I, en el que el método comprende combinar un compuesto de fórmula I con un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados para producir una composición que comprende una o más formas cristalinas del compuesto de fórmula I. En otro aspecto, se proporciona otro método para producir una composición que comprende una o más formas cristalinas de fórmula I, en el que el método comprende combinar la fórmula I con un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados.
[0154] La elección de un disolvente particular o combinación de disolventes o método de combinación de disolventes afecta a la formación favoreciendo una forma cristalina de fórmula I sobre otra. Los disolventes adecuados para la formación de cristales pueden incluir, por ejemplo, agua, éter isopropílico, acetato de isopropilo, alcohol isopropílico, etanol, diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano, éter terc-butílico de metilo, heptano, acetonitrilo y cualquier mezcla de los mismos.
[0155] La presencia de impurezas afecta la formación favoreciendo una forma cristalina de Fórmula I sobre otra. En algunas formas de realización, la forma se prepara mediante un proceso que comprende la Fórmula I que tiene impurezas. En otra realización, la forma se prepara mediante un proceso que comprende la Fórmula I sustancialmente pura.
[0156] En otro aspecto, también se proporcionan una o más formas cristalinas de Fórmula I producidas de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
[0157] Debe entenderse que los métodos para preparar las formas cristalinas descritas en el presente documento (incluidas una o más de las Formas cristalinas I a IV y/o las Mezclas I, II y/o III) pueden generar diferencias de cantidad y calidad en comparación con los métodos para preparar la fórmula I producidos a escala de laboratorio.
Fórmula I Forma I
[0158] En algunos ejemplos de referencia, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina de la Fórmula I, donde el solvente es éter isopropílico.
[0159] Se proporciona la Forma I cristalina de la Fórmula I producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en la que el disolvente es éter isopropílico.
Fórmula I Forma II
[0160] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es etanol y agua.
[0161] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es etanol y agua.
[0162] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente a una temperatura para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es alcohol isopropílico y agua y la temperatura es de 50 °C.
[0163] Se proporciona la Forma II cristalina de la Fórmula I producida combinando la Fórmula I con un disolvente a una temperatura en la que el disolvente es alcohol isopropílico y agua y la temperatura es de 50 °C.
[0164] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir la Forma II de la Fórmula I cristalina poniendo en contacto la Fórmula I de la invención y una mezcla de disolventes de isopropanol y agua, en el que la Fórmula I permanece sustancialmente insoluble en la mezcla de disolventes, en condiciones adecuadas para preparar Fórmula I cristalina Forma II. La fórmula I utilizada en el método de la presente invención puede ser la fórmula I cristalina, como la forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III, la forma cristalina IV o mezclas de las mismas, como la mezcla I, la mezcla II o la mezcla III. En algunas formas de realización, la Fórmula I puede ser la Fórmula I cristalina. En algunas formas de realización, la Fórmula I puede ser una mezcla de la Fórmula I Forma II y la Fórmula I Forma IV. En algunas formas de realización, la Fórmula I puede ser Mezcla I, Mezcla II o Mezcla III. En algunas formas de realización, la Fórmula I puede ser la Mezcla II. En algunas formas de realización, la Forma II se prepara sustancialmente libre de la Forma IV. En algunas formas de realización, la Fórmula I incluye una mezcla de la Forma II y la Forma IV, la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua, en la que la Fórmula I permanece sustancialmente insoluble en la mezcla de disolventes, preparando así la Forma II cristalina sustancialmente libre de la Forma IV cristalina.
[0165] El isopropanol y el agua pueden estar presentes en la mezcla de disolventes en cualquier proporción adecuada en la que el volumen de agua sea al menos tan grande como el volumen de isopropanol. Las proporciones representativas del isopropanol y el agua incluyen de 1:1 a aproximadamente 1:5 (V/V), o de 1:1 a aproximadamente 1:4 (V/V), o de 1:1 a aproximadamente 1:3 (V/V), o de 1:1 a aproximadamente 1:2 (V/V), o de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:2 (V/V). Las proporciones representativas del isopropanol y el agua incluyen al menos 1:1 (V/V), así como 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4 o 1:5 (V/V). Otras proporciones de isopropanol y agua incluyen 2:2, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 2:10, 3:3, 3: 4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9 o 3:10 (V/V). En algunas formas de realización, la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de 1:1 a aproximadamente 1:2 (V/V). En algunas formas de realización, la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de aproximadamente 2:3 a aproximadamente 1:2 (V/V). En algunas formas de realización, la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de al menos 1:1 (V/V), en la que el agua está presente en un volumen no inferior al volumen de isopropanol. En algunas formas de realización, la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de aproximadamente 3:4 (V/V). En algunas formas de realización, la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de aproximadamente 3:5 (V/V). En algunas formas de realización, la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de aproximadamente 1:2 (V/V).
[0166] El método para preparar la Forma II cristalina de la Fórmula I se puede realizar a cualquier temperatura adecuada. Temperaturas representativas para la preparación de la Fórmula I cristalina Forma II alrededor de 20 °C, o 25, 30, 35, 40, 45, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75 o alrededor de 80 °C. Los rangos de temperatura representativos incluyen de 20 °C a 80 °C o de 25 °C a 70 °C, de 30 °C a 60 °C, de 40 °C a 60 °C, de 45 °C a 60 °C o de 45 °C a 55 °C. En algunas formas de realización, el paso de contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización, el paso de contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización, el paso de contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C.
[0167] En algunas formas de realización, la etapa de contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 60 °C, en la que la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de al menos 1:1 (V/V), en la que el agua está presente en un volumen no inferior al volumen de isopropanol. En algunas formas de realización, la etapa de contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, donde la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de 1:1 a aproximadamente 1:3 (V/V). En algunas formas de realización, el paso de contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, donde la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de aproximadamente 2:3 a aproximadamente 2:5 (V/V). En algunas formas de realización, el paso de contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, donde la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de aproximadamente 3:4 (V/V). En algunas formas de realización, la etapa de contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, en la que la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de aproximadamente 3:5 (V/V). En algunas formas de
realización, el paso de contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C, donde la mezcla de disolventes incluye isopropanol y agua en una proporción de aproximadamente 1:2 (V/V).
[0168] En algunas formas de realización, la Forma II cristalina se prepara sustancialmente libre de Forma IV. En algunas formas de realización, la Mezcla II comprende la Fórmula I, la Forma II y la Fórmula I, la Forma IV, de modo que la Forma II cristalina se prepara sustancialmente libre de la Fórmula I, la Forma IV.
[0169] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir la Forma II cristalina, que comprende poner en contacto la Fórmula I y una mezcla de disolventes, en la que la Fórmula I comprende la Forma II y la Forma IV, en la que la mezcla de disolventes comprende isopropanol y agua en una proporción de aproximadamente 3:5 (V/V) y está a una temperatura de aproximadamente 50 °C, y donde la Fórmula I permanece sustancialmente insoluble en la mezcla de disolventes, preparando así la Forma II cristalina sustancialmente libre de la Forma IV cristalina.
[0170] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es 1-propanol.
[0171] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es 1-propanol.
[0172] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es tetrahidrofurano.
[0173] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es tetrahidrofurano.
[0174] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es 2-propanol.
[0175] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es 2-propanol.
[0176] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es acetonitrilo.
[0177] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es acetonitrilo.
[0178] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es diclorometano.
[0179] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es diclorometano.
[0180] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es etanol.
[0181] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es etanol.
[0182] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es éter terc-butílico de metilo.
[0183] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es éter terc-butílico de metilo.
[0184] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es 2-metiltetrahidrofurano.
[0185] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es 2-metiltetrahidrofurano.
[0186] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es acetato de etilo y agua.
[0187] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es acetato de etilo y agua.
[0188] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma II, donde el solvente es metiletilcetona.
[0189] Se proporciona la Forma II de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es metiletilcetona.
Fórmula I Forma III
[0190] En algunos ejemplos de referencia, se proporciona un método para producir una composición que comprende la forma cristalina III, en el que el método comprende combinar la fórmula I con un disolvente para producir una composición que comprende la forma cristalina III, en el que el disolvente es diclorometano.
[0191] Se proporciona la Forma III cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es diclorometano.
Fórmula I Forma IV
[0192] En algunos ejemplos de referencia, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma IV, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma IV, donde el solvente es 2- metiltetrahidrofurano y éter tercbutílico de metilo.
[0193] Se proporciona la Forma IV de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es 2-metiltetrahidrofurano y éter terc-butílico de metilo.
[0194] En algunos ejemplos de referencia, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma IV, donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I cristalina Forma IV, donde el solvente es 2-metiltetrahidrofurano y heptano.
[0195] Se proporciona la Forma IV de la Fórmula I cristalina producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es 2-metiltetrahidrofurano y heptano.
B. Mezclas de Formas de Fórmula I
[0196] En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de formas cristalinas de (S)-2-etilbutil2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato (Fórmula I Mezcla).
[0197] En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma II y (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma IV.
[0198] En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de formas cristalinas de (S)-2-etilbutil2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato preparadas mediante un proceso que comprende combinar la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente se selecciona de acetato de isopropilo y mezclas de alcohol isopropílico y agua. En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma II y (S)-2-etilbutil 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma IV preparado mediante un proceso que comprende combinar la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es acetato de isopropilo y alcohol isopropílico. En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma II y (S)-2-etilbutil 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1
f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma IV preparado mediante un proceso que comprende combinar la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es acetato de isopropilo. En algunas formas de realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de (S)-2-etilbutil2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma II y (S)-2-etilbutil 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato Forma IV preparado mediante un proceso que comprende combinar la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es una mezcla de alcohol isopropílico y agua.
[0199] Las mezclas de la Forma II y la Forma IV de la Fórmula I se pueden preparar usando una variedad de disolventes o mezclas de los mismos. Los disolventes representativos incluyen, entre otros, agua, isopropanol (IPA), acetato de isoproilo (IPAc), tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF), metil t-butil éter (MTBE) y combinaciones de los mismos. Las mezclas de la Forma II y la Forma IV pueden dar como resultado que la Forma II y la Forma IV estén presentes en diferentes cantidades. Las mezclas representativas de la Forma II y la Forma IV incluyen la Mezcla I, la Mezcla II y la Mezcla III, entre otras.
[0200] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir una mezcla de la Forma II y la Forma IV, en el que el método comprende combinar la Fórmula I con un disolvente, en el que el disolvente es acetato de isopropilo.
[0201] Se proporciona una mezcla de la Forma II y la Forma IV producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en la que el disolvente es acetato de isopropilo. Se proporciona una mezcla de la Forma II y la Forma IV producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en la que el disolvente es una mezcla de alcohol isopropílico y agua. Se proporciona una mezcla de la Forma II y la Forma IV producida combinando la Fórmula I con un disolvente, en la que el disolvente es una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano y metil t-butil éter.
[0202] Cuando el solvente incluye una mezcla de solventes, la mezcla de solventes puede incluir un solvente adecuado para disolver el material de partida y un antisolvente que es sustancialmente incapaz de disolver el material de partida. El solvente y el antisolvente pueden estar presentes en cualquier proporción adecuada. Las proporciones representativas del solvente y el antisolvente incluyen de 10:1 a 1:10 o de 5:1 a 1:5, de 4:1 a 1:4, de 3:1 a 1:3 o de 2:1 a 1:2. (V/V). La proporción de solvente a antisolvente también puede cambiar durante el proceso de cristalización, por ejemplo, comenzando con una proporción de solvente a antisolvente de 10:1,9:1,8:1,7:1, 6:1,5:1,4:1,3:1 o 2:1, y luego agregar antisolvente adicional para cambiar la proporción de solvente a antisolvente a 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 o 1:10. En algunas formas de realización, la relación inicial de solvente a antisolvente puede ser de aproximadamente 3:1 (V/V), y la relación final de solvente a antisolvente puede ser de aproximadamente 1:2 (V/V). En algunas formas de realización, la relación inicial de alcohol isopropílico a agua puede ser de aproximadamente 3:1 (V/V), y la relación final puede ser de aproximadamente 1:2 (V/V). En algunas formas de realización, la relación inicial de solvente a antisolvente puede ser de aproximadamente 8:1 (V/V), y la relación final de solvente a antisolvente puede ser de aproximadamente 1:2 (V/V). En algunas formas de realización, la relación inicial de 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF) a metil t-butiléter (MTBE) puede ser de aproximadamente 8:1 (V/V), y la relación final puede ser de aproximadamente 1:2 (V/V).
Mezcla I
[0203] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir la Mezcla I en el que el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente, en el que el solvente es acetato de isopropilo.
[0204] Se proporciona la Mezcla I producida combinando la Fórmula I con un solvente, en la que el solvente es acetato de isopropilo.
Mezcla II
[0205] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir la Mezcla II, en el que el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente, en el que el solvente es acetato de isopropilo.
[0206] Se proporciona la Mezcla II producida combinando la Fórmula I con un solvente, en la que el solvente es acetato de isopropilo.
Mezcla III
[0207] En algunas formas de realización, se proporciona un método para producir la Mezcla III, en el que el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente a una temperatura en la que el solvente es alcohol isopropílico y agua y la temperatura es de aproximadamente 20 °C.
[0208] Se proporciona la Mezcla III producida combinando la Fórmula I con un solvente a una temperatura en la que el solvente es alcohol isopropílico y agua y la temperatura es de aproximadamente 20 °C.
C. Fórmula I Maleato
[0209] En algunos ejemplos de referencia, se proporciona un método para producir una composición que comprende la forma I de Fórmula I Maleato cristalina, en el que el método comprende combinar la fórmula I con ácido maleico en un solvente para producir una composición que comprende la forma I de Fórmula I Maleato cristalina, en la que el solvente es metanol y acetato de isopropilo.
[0210] Se proporciona la forma I de Fórmula I Maleato producida combinando la fórmula I con ácido maleico en un solvente para producir una composición que comprende Fórmula I Maleato cristalina, en el que el solvente es metanol y acetato de isopropilo.
VIII. USOS EN LA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS
[0211] También se proporciona un uso de las formas cristalinas descritas en el presente documento en la fabricación de un producto farmacéutico. El uno o más de los compuestos de fórmula I descritos en el presente documento se pueden usar como un producto intermedio en el proceso de fabricación para producir el producto farmacéutico.
[0212] En algunas formas de realización, un compuesto de fórmula I se usa en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Forma I se usa en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunas formas de realización, la Fórmula I y la Forma II se usan en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I y la Forma III se usan en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Forma IV se usa en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunas formas de realización, se usa una mezcla de formas de Fórmula I que incluye la Forma II de Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunas formas de realización, se usa una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunas formas de realización, la Mezcla I se usa en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunas formas de realización, la Mezcla II se usa en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunas formas de realización, la Mezcla III se usa en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En algunos ejemplos de referencia, la Fórmula I Maleato Forma I se usa en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo.
IX. ARTÍCULOS DE FABRICACIÓN Y KITS
[0213] Las composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de fórmula I descritos en el presente documento y formulados en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables u otros ingredientes pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada. Por consiguiente, también se contempla un artículo de fabricación, tal como un recipiente que comprende una forma de dosificación de uno o más de los compuestos de fórmula I descritos en este documento y una etiqueta que contiene instrucciones para el uso del compuesto o compuestos.
[0214] En algunas formas de realización, el artículo de fabricación es un recipiente que comprende una forma de dosificación de uno o más de los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento, y uno o más excipientes u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización de los artículos de fabricación descritos en este documento, la forma de dosificación es una solución.
[0215] También se contemplan kits. Por ejemplo, un kit puede comprender una forma de dosificación de una composición farmacéutica y un prospecto que contiene instrucciones para el uso de la composición en el tratamiento de una condición médica. En otra realización, un kit puede comprender múltiples formas de dosificación individuales, cada una de las cuales comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, e instrucciones para su administración a un ser humano que lo necesite. Cada una de las formas de dosificación individuales puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente eficaz. Las formas de dosificación individuales pueden estar en forma de, por ejemplo, una solución, una tableta, una píldora, una cápsula, un sobre, un medicamento sublingual, un polvo liofilizado, un polvo secado por aspersión o una composición líquida para uso oral, administración parenteral o tópica. Las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar una infección por el virus Arenaviridae, una infección por el virus Coronaviridae, una infección por el virus Filoviridae, una infección por el virus Flaviviridae o una infección por el virus Paramyxoviridae, incluidas las especies de cada una descritas en este documento. En algunas formas de realización, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar una infección por el virus Lassa en un ser humano. En algunas formas de realización, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar una infección por el virus Junín en un ser humano. En algunas formas de realización, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar una infección por el virus del SARS en un ser humano. En algunas formas de realización, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar una infección por el virus MERS en un ser humano. En algunas formas de realización, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para el tratamiento de una infección por virus ébola en un ser humano. En algunas formas de realización, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar una infección por el virus Zika en un ser humano. En algunas formas de realización, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar una infección por RSV en un ser humano. Las instrucciones pueden estar dirigidas a cualquiera de las infecciones virales y los métodos descritos en este documento. Las instrucciones pueden ser para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral existente.
[0216] En algunas formas de realización, las formas cristalinas o de sal descritas en el presente documento pueden exhibir potencialmente propiedades mejoradas. Por ejemplo, en algunas formas de realización, las formas cristalinas o salinas descritas en el presente documento pueden exhibir potencialmente una estabilidad mejorada. Tal estabilidad mejorada podría tener un impacto potencialmente beneficioso en la fabricación del compuesto de fórmula I, como, por ejemplo, ofrecer la capacidad de almacenar el intermedio del proceso durante períodos de tiempo prolongados. La estabilidad mejorada también podría beneficiar potencialmente a una composición o composición farmacéutica del compuesto de Fórmula I. En algunas formas de realización, el cristalino o la sal descrita en el presente documento también puede resultar potencialmente en un rendimiento mejorado del compuesto de Fórmula I, o potencialmente resultar en una mejora de la calidad del compuesto de Fórmula I. En algunas formas de realización, las formas cristalinas, de sal y de solvato descritas en el presente documento también pueden exhibir propiedades farmacocinéticas mejoradas y/o biodisponibilidad potencialmente mejorada.
X. MÉTODOS
Ejemplo de referencia 1. Fórmula I Forma I
[0217] Se añadió la Fórmula I (56,2 mg) a un vial de vidrio. Se añadió éter isopropílico (aproximadamente 0,5 ml), se tapó el vial y se agitó la suspensión a aproximadamente 21 °C durante aproximadamente 4 días. Fórmula I La Forma I se aisló como un sólido de la suspensión por centrifugación/filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Ejemplo 2. Fórmula I Forma II
[0218] Se añadió la Fórmula I (0,03 a 0,07 g) a un recipiente de reacción y se dosificó con aproximadamente 0,1 a 0,4 g de mezclas de etanol y agua con una actividad de agua que oscilaba entre 0,2 y 0,8. El recipiente se selló y se agitó durante aproximadamente dos semanas a temperatura ambiente. La Fórmula I Forma II se aisló y caracterizó como se analiza a continuación.
[0219] En un método alternativo, se añadió la fórmula I (3,7 g) a un recipiente de reacción. Se añadieron alcohol isopropílico (unos 11 ml) y agua (unos 4 ml) y la suspensión se calentó a unos 50 °C hasta que se logró la disolución. Se añadió agua (aproximadamente 2 ml) durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 50 °C y luego se agregaron aproximadamente 37 mg de semillas de Fórmula I Forma II. Se añadió agua (aproximadamente 6 ml) durante aproximadamente 2,5 horas a aproximadamente 50 °C y la suspensión se agitó a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 1,5 horas. Se añadió agua (aproximadamente 11 ml) durante aproximadamente 6 horas y la suspensión se agitó a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 9 horas. La suspensión se enfrió a alrededor de 20 °C durante alrededor de 6 horas y la suspensión se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 17 horas. La Fórmula I Forma II se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se discute a continuación.
[0220] En un método alternativo, se añadió la Fórmula I cristalina (7,0 g) a un recipiente de reacción. Se añadieron alcohol isopropílico (aproximadamente 21 ml) y agua (aproximadamente 35 ml) y la suspensión se calentó a aproximadamente 50 °C. La suspensión se agitó a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 18 horas y luego se enfrió a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 3 horas y se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 3 horas. Fórmula I La Forma II se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Ejemplo de referencia 3. Fórmula I Forma III
[0221] Se disolvió la fórmula I (41,2 mg) en un matraz con diclorometano (97,9 mg) a aproximadamente 21 °C. El matraz se tapó durante unos días. Se observó la fórmula I, la forma III.
Ejemplo de referencia 4. Fórmula I Forma IV
MeTHF/MTBE
[0222] Se agitó una solución bruta de fórmula I (8,0 g) en 2-metiltetrahidrofurano (32 ml) en un recipiente de reacción a aproximadamente 20 °C y se añadió éter terc-butílico de metilo (4 ml) durante aproximadamente 1 hora. Se añadieron semillas que contenían una mezcla de Forma II y Forma IV y la suspensión se agitó a aproximadamente 20°C. Se añadió éter terc-butílico de metilo (64 ml) durante un período de aproximadamente 5 días a aproximadamente 20 °C y la suspensión se agitó a aproximadamente 20 °C durante 2 días. La Fórmula I Forma IV se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se secó.
MeTHF/MTBE
[0224] (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonitrilo (10 g, 30 mmol), 2-etilbutil ((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato (14 g, 32 mmol) y cloruro de magnesio (4,4 g, 46 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción. Se añadió tetrahidrofurano (alrededor de 100 ml), seguido de la adición de N,N- diisopropiletilamina (13 ml, 76 mmol) a aproximadamente 25 °C. Después de aproximadamente 3 h, la mezcla de reacción se cargó en una mezcla preenfriada (aproximadamente 10 °C) de éter tercbutílico de metilo (aproximadamente 100 ml) y ácido cítrico acuoso (10 % en peso, aproximadamente 100 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con carbonato de potasio acuoso (10 % en peso, aproximadamente 150 ml), carbonato de potasio acuoso (10 % en peso, dos veces aproximadamente 100 ml), cloruro de amonio acuoso (10 % en peso, aproximadamente 100 ml) y cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 100 ml). El disolvente de la capa orgánica se cambió por acetonitrilo y el volumen se ajustó a aproximadamente 100 ml. La solución de acetonitrilo se enfrió a alrededor de 0 °C y se añadió ácido clorhídrico concentrado (alrededor de 20 ml). Después de aproximadamente 3 h, la mezcla de reacción se cargó en una mezcla preenfriada (aproximadamente 10 °C) de 2-metiltetrahidrofurano (aproximadamente 100 ml) y bicarbonato de potasio acuoso (20 % en peso, aproximadamente 100 ml) y se enjuagó con 2-metiltetrahidrofurano. (alrededor de 50 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de potasio acuoso (20 % en peso, aproximadamente 40 ml) y cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 100 ml). La capa orgánica se concentró hasta aproximadamente 50 ml y se cargó 2-metiltetrahidrofurano (aproximadamente 50 ml). Luego, la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 50 ml). La capa orgánica se concentró y se destiló a partir de 2-metiltetrahidrofurano hasta que la solución alcanzó un contenido de agua objetivo de no más del 0,2 %. La solución de 2-metiltetrahidrofurano (alrededor de 200 ml) se filtró por completo y una parte (alrededor de un tercio) de la solución de 2-metiltetrahidrofurano se concentró luego hasta aproximadamente 23 ml. Se añadieron semillas de Fórmula I Forma IV (alrededor de 40 mg) a alrededor de 20 °C, y se añadió éter terc-butílico de metilo (aproximadamente 43 ml) durante aproximadamente 8 h. La suspensión se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente una semana. La Fórmula I Forma IV se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
MeTHF/heptano
[0225] En un método alternativo, se añadieron (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonitrilo (3,0 g, 9,0 mmol), 2-etilbutil ((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato (4,3 g, 9,5 mmol) y cloruro de magnesio (1,3 g, 14 mmol) a un recipiente de reacción. Se añadió tetrahidrofurano (alrededor de 30 ml), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (3,9 ml, 23 mmol) a aproximadamente 25 °C. Después de aproximadamente 16 h, la mezcla de reacción se cargó en una mezcla preenfriada (aproximadamente 3 °C) de 2-metiltetrahidrofurano (aproximadamente 30 ml) y ácido cítrico acuoso (10 % en peso, aproximadamente 30 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con carbonato de potasio acuoso (10 % en peso, aproximadamente 45 ml), carbonato de potasio acuoso (10 % en peso, dos veces aproximadamente 30 ml) y cloruro de amonio acuoso (10 % en peso, aproximadamente 30 ml). El disolvente de la capa orgánica se cambió por acetonitrilo y el volumen se ajustó a aproximadamente 32 ml. La solución de acetonitrilo se enfrió a alrededor de 0 °C y se añadió ácido clorhídrico concentrado (alrededor de 6 ml). Después de aproximadamente 2 h, la mezcla de reacción se cargó en una mezcla preenfriada (aproximadamente 12 °C) de 2-metiltetrahidrofurano (aproximadamente 30 ml) y bicarbonato de potasio acuoso (20 % en peso, aproximadamente 30 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de potasio acuoso (20 % en peso, aproximadamente 12 ml) y cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 30 ml). La capa orgánica se concentró hasta aproximadamente 12 ml y se cargó con 2-metiltetrahidrofurano (aproximadamente 15 ml). Luego, la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 15 ml). La capa orgánica se concentró y se destiló a partir de 2-metiltetrahidrofurano hasta que la solución alcanzó un contenido de agua objetivo de no más del 0,2 %. La solución de 2-metiltetrahidrofurano (alrededor de 60 ml) se filtró y luego se concentró hasta aproximadamente 24 ml, y la solución se agitó a aproximadamente 20 °C. Se añadieron semillas que contenían una mezcla de Forma II y Forma IV (alrededor de 30 mg), y se cargó lentamente heptano (alrededor de 18 ml) a la suspensión. La suspensión se agitó a alrededor de 21 °C durante alrededor de 1 día y luego, después de alrededor de 2 semanas, la Fórmula I Forma IV se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se describe a continuación.
Ejemplo 5. Mezcla I, una mezcla de Forma II y Forma IV
[0226]
[0227] (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-Aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonitrilo (20 g, 60 mmol), 2-etilbutil ((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato (32 g, 72 mmol) y cloruro de magnesio (8,6 g, 90 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción. Se añadió tetrahidrofurano (alrededor de 200 ml), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (26 ml, 151 mmol) a aproximadamente 20 °C. Después de aproximadamente 3 h, la mezcla de reacción se cargó en una mezcla preenfriada (aproximadamente 15 °C) de 2-metiltetrahidrofurano y ácido cítrico acuoso (10 % en peso). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con carbonato de potasio acuoso (10 % en peso, aproximadamente 300 ml), carbonato de potasio acuoso (10 % en peso, dos veces aproximadamente 200 ml), cloruro de amonio acuoso (10 % en peso, aproximadamente 200 ml) y cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 200 ml). El disolvente de la capa orgánica se cambió por acetonitrilo y el volumen se ajustó a unos 200 ml. La solución de acetonitrilo se enfrió a alrededor de 0 °C y se añadió ácido clorhídrico concentrado (alrededor de 40 ml). Después de aproximadamente 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente -10 °C, se cargó en una mezcla preenfriada (aproximadamente 10 °C) de 2-metiltetrahidrofurano (aproximadamente 200 ml) y bicarbonato de potasio acuoso (20 % en peso, aproximadamente 200 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de potasio acuoso (20 % en peso, aproximadamente 100 ml) y cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 200 ml). La capa orgánica se concentró hasta aproximadamente 140 ml y se lavó con cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 100 ml). La capa orgánica se concentró y se destiló a partir de 2-metiltetrahidrofurano hasta que la solución alcanzó un contenido de agua objetivo de no más del 0,2 %. La solución de 2-metiltetrahidrofurano (alrededor de 400 ml) se filtró y el disolvente se cambió por acetato de isopropilo. La solución de acetato de isopropilo (aproximadamente 100 ml) se agitó a aproximadamente 21 °C. Se añadieron semillas que contenían una mezcla de Forma II y Forma IV (alrededor de 40 mg), y la suspensión se agitó a aproximadamente 21°C durante aproximadamente 3 días. La fórmula cristalina I que contenía una mezcla de la forma II y la forma IV se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Ejemplo 6. Mezcla II, una mezcla de la Forma II y la Forma IV
[0228]
[0229] (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-Aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonitrilo (20 g, 60 mmol), 2-etilbutil ((S)-(4-nitrofenoxi)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato (29 g, 63 mmol) y cloruro de magnesio (8,6 g, 90 mmol) se añadieron a un recipiente de reacción. Se añadió tetrahidrofurano (alrededor de 200 ml), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (26 ml, 151 mmol) a aproximadamente 20 °C. Después de aproximadamente 4 h, la mezcla de reacción se cargó en una mezcla preenfriada (aproximadamente 10 °C) de éter tercbutílico de metilo (aproximadamente 200 ml) y ácido cítrico acuoso (10 % en peso, aproximadamente 200 ml). Las capas
orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con carbonato de potasio acuoso (10 % en peso, aproximadamente 300 ml), carbonato de potasio acuoso (10 % en peso, dos veces aproximadamente 200 ml), cloruro de amonio acuoso (10 % en peso, aproximadamente 200 ml) y cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 200 ml). El disolvente de la capa orgánica se cambió por acetonitrilo y el volumen se ajustó a unos 200 ml. La solución de acetonitrilo se enfrió a alrededor de 0 °C y se añadió ácido clorhídrico concentrado (alrededor de 40 ml). Después de aproximadamente 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a -10 °C, se cargó en una mezcla preenfriada (aproximadamente 10 °C) de 2-metiltetrahidrofurano (aproximadamente 200 ml) y bicarbonato de potasio acuoso (20 % en peso, aproximadamente 200 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de potasio acuoso (20 % en peso, aproximadamente 80 ml) y cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 200 ml). La capa orgánica se concentró hasta aproximadamente 100 ml y se lavó con cloruro de sodio acuoso (15 % en peso, aproximadamente 100 ml). La capa orgánica se concentró y se destiló a partir de 2-metiltetrahidrofurano hasta que la solución alcanzó un contenido de agua objetivo de no más del 0,2 %. La solución de 2-metiltetrahidrofurano (alrededor de 400 ml) se filtró y el disolvente se cambió por acetato de isopropilo. La solución de acetato de isopropilo (aproximadamente 100 ml) se agitó a aproximadamente 20 °C. Se añadieron semillas que contenían una mezcla de Forma II y Forma IV (alrededor de 40 mg), y la suspensión se agitó a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 3 días. La fórmula cristalina I que contenía una mezcla de la forma II y la forma IV se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Ejemplo 7. Mezcla III, una mezcla de Forma II y Forma IV
[0230] La Fórmula I 14,0 g) se añadió a un recipiente de reacción. Se añadieron alcohol isopropílico (42 mL) y agua (14 mL) y la suspensión se calentó a aproximadamente 50 °C hasta que se logró la disolución. La solución se enfrió a aproximadamente 20 °C y se agregaron aproximadamente 14 mg de semillas que contenían una mezcla de Forma II y Forma IV. Se añadió agua (70 ml) durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 20 °C y la suspensión se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 17 horas. La fórmula cristalina I que contenía una mezcla de la forma II y la forma IV se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Ejemplo de Referencia 8. Fórmula I Maleato Forma I
[0231] Se disolvió 0,58 g disueltos de (2S,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo en 5 ml de acetato de isopropilo (IPAc) en un vial de 20 ml con barra agitadora. Se agregaron 4 ml de IPAc y 0,25 ml de etanol a 150 mg de ácido maleico en un segundo vial y se disolvió el ácido maleico. Se añadió el contenido del segundo vial al vial de 20 ml mientras se agitaba. Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, la suspensión se filtró, el filtrado se lavó con 2,5 ml de IPAc y se secó al aire para aislar sal de maleato de (2S,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo.
[0232] Se añadió una mezcla de formas de fórmula I (3,31 g) y acetato de isopropilo (aproximadamente 20 ml) a un primer recipiente de reacción, que se tapó y se agitó magnéticamente a alta velocidad. Se añadió ácido maleico (0,72 g) a un segundo recipiente de reacción. Se añadió acetato de isopropilo (aproximadamente 20 ml) al segundo recipiente de reacción. Se añadió metanol (alrededor de 5 ml) al segundo recipiente de reacción. Se añadió metanol (alrededor de 5 ml) al primer recipiente de reacción. El contenido del segundo recipiente de reacción se añadió al primer recipiente de reacción. El primer recipiente de reacción se agitó a aproximadamente 21 °C durante aproximadamente 5 minutos y luego se sembró con semillas de sal de maleato de (2S,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo. El primer recipiente de reacción se tapó y se agitó a aproximadamente 21 °C durante aproximadamente 18 horas. La Fórmula I Maleato Forma I se aisló como un sólido de la suspensión mediante centrifugación/filtración y se caracterizó como se describe a continuación.
Caracterización de las formas cristalinas
[0233] Las formas cristalinas de la presente invención se caracterizaron mediante diversas técnicas analíticas, que incluyen difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y sorción dinámica de vapor (DVS) usando los procedimientos descritos abajo.
[0234] Difracción de rayos X en polvo: el análisis XRPD se realizó en un difractómetro (PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical BV, Almelo, Países Bajos) utilizando radiación de cobre (Cu Ka, A = 1,5418 Á). Las muestras se prepararon para el análisis depositando la muestra en polvo en el centro de un soporte de acero equipado con una placa de fondo cero. El generador se hizo funcionar a un voltaje de 45 kV y un amperaje de 40 mA. Las rendijas utilizadas fueron Soller 0,02 rad., antidispersión 1,0° y divergencia. La velocidad de rotación de la muestra fue de 2 revoluciones/segundo. Se realizaron exploraciones de 2 a 40° 20 durante 5 min con un tamaño de paso de 0,008° 20. El análisis de datos se realizó con X'Pert Date Viewer versión 2.2c (PANalytical BV, Almelo, Países Bajos) y X'Pert data viewer versión 1.2d (PANalytical BV, Almelo, Países Bajos).
[0235] El padrón de XRPD para la Fórmula I Forma I se representa en la FIG. 1.
[0236] El padrón de XRPD XRPD para la Fórmula I Forma II se representa en la FIG. 5.
[0237] El patrón de XRPD calculado para la Fórmula I Forma III representado en la FIG. 9 se calculó utilizando Mercury 3.1 Development (Build RC5). Los datos de monocristal para la Fórmula I Forma III se ingresaron en Mercury 3.1 para calcular el patrón de XRPD para Fórmula I Forma III.
[0238] El patrón de XRPD para la Fórmula I Forma IV se representa en la FIG. 10.
[0239] El patrón de XRPD para la Fórmula I Mezcla I se representa en la FIG. 13.
[0240] El patrón de XRPD para la Fórmula I Mezcla II se representa en la FIG. 16.
[0241] El patrón de XRPD para la Fórmula I Mezcla III representado en la FIG. 19.
[0242] El patrón de XRPD para la forma I de Fórmula I Maleato se representa en la FIG. 22.
[0243] El patrón de XRPD para la Fórmula I Forma IV se representa en la FIG. 26.
[0244] Calorimetría diferencial de barrido: las propiedades térmicas se evaluaron utilizando un instrumento de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (TA Q1000, TA Instruments, New Castle, DE, EE. UU.). Se colocaron aproximadamente de 1 a 10 mg de muestra sólida en una bandeja de aluminio estándar ventilada con un orificio para cada experimento y se calentó a una velocidad de 5 a 10 °C/min con una purga de nitrógeno de 50 ml/min. El análisis de datos se realizó utilizando Universal Analysis 2000 Versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, EE. UU.).
[0245] El DSC para la Fórmula Forma I se representa en la FIG. 2.
[0246] El DSC para la Fórmula Forma II se representa en la FIG. 6.
[0247] El DSC para la Fórmula Forma IV se representa en la FIG. 11.
[0248] El DSC para la Fórmula Mezcla I se representa en la FIG. 14.
[0249] El DSC para la Fórmula Mezcla II se representa en la FIG. 17.
[0250] El DSC para la Fórmula Mezcla III se representa en la FIG. 20.
[0251] El DSC para la Fórmula Mezcla I se representa en la FIG. 23.
[0252] Análisis termogravimétrico: el análisis termogravimétrico (TGA) se realizó en un instrumento TGA (TA Q500, TA Instruments, New Castle, DE, EE. UU.). Se colocaron aproximadamente de 1 a 10 mg de muestra sólida en una bandeja de aluminio abierta para cada experimento y se calentó a una velocidad de 5 a 10 °C/min con una purga de nitrógeno de 60 ml/min. El análisis de datos se realizó utilizando Universal Analysis 2000 Versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, EE. UU.).
[0253] El TGA para la Fórmula Forma I se representa en la FIG. 3.
[0254] El TGA para la Fórmula Forma II se representa en la FIG. 7.
[0255] El TGA para la Fórmula Forma IV se representa en la FIG. 12.
[0256] El TGA para la Fórmula Mezcla I se representa en la FIG. 15.
[0257] El TGA para la Fórmula Mezcla II se representa en la FIG. 18.
[0258] El TGA para la Fórmula Mezcla III se representa en la FIG. 21.
[0259] El TGA para la forma I de Fórmula I Maleato se representa en la FIG. 24.
[0260] Sorción de dinámica de vapor: la higroscopicidad se evaluó a temperatura ambiente usando un instrumento de sorción dinámica de vapor (DVS) (TGA Q5000 TA Instruments, New Castle, DE). La adsorción y desorción de agua se estudiaron en función de la humedad relativa (HR) en el rango de 0 a 90 % a 25 °C. La humedad relativa en la cámara se incrementó en un 10 % de HR y se mantuvo hasta que el sólido y la atmósfera alcanzaron el equilibrio. La prueba de equilibrio se continuó hasta que pasó o expiró después de 5 o 10 horas. En este punto, la HR se elevó un 10 % más y el proceso se repitió hasta alcanzar y equilibrar el 90 % de HR. Durante este período, se controló la sorción de agua. Para la desorción, la humedad relativa se redujo de manera similar para medir un ciclo completo de sorción/desorción. El ciclo se repitió opcionalmente. Todos los experimentos se realizaron en modo dm/dt (variación de masa a lo largo del tiempo)
para determinar el punto final de equilibrio. Se usaron aproximadamente 5-10 mg de sólido. El análisis de datos se realizó utilizando Universal Analysis 2000 Versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, EE. UU.).
[0261] El DVS para la Fórmula I Forma I se representa en la FIG. 4.
[0262] El DVS para la Fórmula I Forma II se representa en la FIG. 8.
[0263] El DVS para la forma I de Fórmula I Maleato se representa en la FIG. 25.
[0264] Los estudios de difracción de rayos X de monocristal se llevaron a cabo en un difractómetro Bruker APEX II Ultra equipado con radiación Mo Ka (por ejemplo, longitud de onda). Los cristales del compuesto en cuestión se cortaron en una sección de 0,22 x 0,18 x 0,04 mm y se montaron en un Cryoloop con aceite Paratone-N. Los datos se recogieron en una corriente de gas nitrógeno a una temperatura determinada, como se muestra en las siguientes tablas (p. ej., 100(2) Ko 200(2) K). Se recopiló un número total de reflexiones que cubrían los índices (p. ej., -9<=h<=10, -13<=^<=16, -37<=/<=36). Se encontró que ciertas reflexiones eran independientes de la simetría, con un valor Rint. La indexación y el refinamiento de célula unitaria indicaron un sistema cristalino (p. ej., red monoclínica, triclínica u ortorrómbica). Se encontró el grupo espacial, que estaba definido únicamente por las ausencias sistemáticas en los datos (p. ej., P1, P2(1), C2 y P21212). Los datos se integraron usando el programa de software Bruker SAINT y se escalaron usando el programa de software SADABS. La solución por métodos directos (SHELXT) produjo un modelo de fases completo compatible con la estructura propuesta.
[0265] Todos los átomos que no son de hidrógeno se refinaron anisotrópicamente mediante mínimos cuadrados de matriz completa (SHELXL-2014). Todos los átomos de hidrógeno se colocaron usando un modelo de montar. Sus posiciones se restringieron en relación con su átomo principal utilizando el comando HFIX apropiado en SHELXL-2014. Los datos cristalográficos se resumen en las tablas siguientes. La estereoquímica absoluta se fijó para ajustarse a muestras previamente estudiadas del mismo compuesto.
[0266] Los datos de cristalografía de rayos X de monocristal para la Fórmula I Forma II se resumen en la Tabla 2A a continuación.
Tabla 2A: Datos de cristal único para Fórmula I Forma II
________ ________
[0267] Los datos de cristalografía de rayos X de monocristal para la Fórmula I Forma III se resumen en la Tabla 2B a continuación.
Tabla 2B: Datos de cristal único para Fórmula I Forma III
________ ________
[0268] El perfil de pureza de varias formas de Fórmula I se resume en la Tabla 3 a continuación,
Tabla 3: Perfil de Pureza
en la que la impureza A es (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-2-carbonitrilo:
[0269] En algunas realizaciones de la invención, la fórmula I está hidratada. En algunas formas de realización, la proporción de fórmula I a moléculas de agua es 1:1.
[0270] RMN de estado sólido: los experimentos de RMN de estado sólido (SSRMN) se realizaron en un espectrómetro Bruker Avance I (Bruker, Billerica, m A) que funciona a 100,51 MHz para 13C y 399,66 MHz para 1H. A Chemagnetics (Ft. Collins, CO) Se usó una sonda Apex, reacondicionada con un sistema giratorio de ángulo mágico (MAS) de 7 mm (Revolution NMR, Ft. Collins, CO), para adquirir los datos. Cada muestra se empaquetó en un rotor de zirconio de 7 mm. Todos los experimentos se adquirieron utilizando polarización cruzada y giro de ángulo mágico (CP/MAS). Las velocidades de giro del ángulo mágico eran típicamente de 5 kHz. Los cambios químicos se informan en relación con TMS a través de una referencia secundaria del pico de metilo del ácido 3-metilglutárico a 18,84 ppm con una precisión de ± 0,2 ppm. Las bandas laterales giratorias se eliminaron utilizando la supresión total de banda lateral (TOSS). La recuperación de la saturación se utilizó para medir los tiempos de relajación de 1H T1.
[0271] La recopilación de datos se realizó a una temperatura nominal de ~8,5 °C. Los parámetros de adquisición incluyeron un tiempo de polarización cruzada de 1,5 ms, un tiempo de adquisición de ~50 ms y un retardo de ciclo de ~2x el 1H T1 (~3,2 segundos). 1H desacoplamiento de ~64 kHz se utilizó durante la adquisición. Los datos fueron procesados en el paquete de software Bruker Topspin 2.1©. El decaimiento de inducción libre se transformó de Fourier, se puso en fase y se corrigió la línea base.
[0272] La RMN de estado sólido para la Fórmula I Forma II se representa en la FIG. 27.
[0273] La RMN de estado sólido para una mezcla de Fórmula I Forma II y Forma IV (superior), Mezcla III (medio) y Mezcla I (inferior) se representan en la FIG. 28.
[0274] La RMN de estado sólido para la Mezcla III (arriba), una mezcla de Fórmula I Forma II y Forma IV (centro) y la Mezcla II (abajo) se representan en la FIG. 29.
Experimentos de competencia
[0275] Se realizaron varios experimentos que demostraron que la Fórmula I y la Forma II son la forma más estable.
[0276] La fórmula I se mezcló con el disolvente correspondiente y se mezcló a temperatura ambiente a través de un
agitador sin barra de agitación. Se adquirió XRPD de sólidos aislados después de dos semanas.
Experimento Solvente XRPD
10 Metanol ción; sin XRPD
12 -propanol
14 THF e convertido a Forma II 16 -propanol
18 ACN Forma II
20 MCD e convertido a Forma II 22 Etanol Forma II
24 MTBE
26 2MeTHF e convertido a Forma II 28 tOAc/agu
30 MEK Forma II
32 
ol/agua a
[0277] Se llevó a cabo un experimento de competición entre la Fórmula I Forma I y la Fórmula I Forma II mezclando la Fórmula I Forma I con acetato de isopropilo, seguido de la adición de la Mezcla II, una mezcla de Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV.
rm ula I M IPAc
Experim ul
a I ( II (mg) (mg) mg/g Comentario
26 
11 
55.4 
889 Suspensión; conversión a Forma
[0278] Se llevó a cabo un experimento de competición entre Fórmula I Forma II y Fórmula I Forma IV combinando Fórmula I Mezcla II con IPA/agua (3/6 V/V) a 50 °C durante varios días. Todos los experimentos mostraron conversión a Fórmula I Forma II.
Claims (15)
1. Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato, en el que la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 22,3°, 16,9° y 16,2° 2-0 ± 0,2° 2-0.
2. La forma cristalina según la reivindicación 1, en la que el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tiene picos adicionales en 13,8° y 12,7° 2-0 ± 0,2° 2-0.
3. La forma cristalina según la reivindicación 1, en la que el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tiene picos adicionales en 22,5°, 10,6° y 14,5° 2-0 ± 0,2° 2-0.
4. La forma cristalina según la reivindicación 1, en la que el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tiene picos a 22,3°, 16,9°, 16,2°, 13,8°, 12,7°, 22,5°, 10,6° y 14,5° 2-0 ± 0,2° 2-0.
5. La forma cristalina según la reivindicación 1, caracterizada por una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X monocristalino de las siguientes dimensiones: a = 10,505 (2) Á; b = 12,736 (3) Á; c = 11,066 (2) Á; a = 90 °; p = 100,105 (7) °; y y = 90 °.
6. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un pico de termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a 138 °C.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina según cualquier una de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, que opcionalmente comprende además de uno a tres agentes terapéuticos adicionales.
8. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en un método para tratar una infección viral causada por un virus seleccionado del grupo formado por Arenaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae y Paramyxoviridae.
9. La forma cristalina para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el virus de infección se selecciona del grupo que consiste de una infección por el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS) y una infección por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS).
10. La forma cristalina para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la infección por el virus es una infección por virus ébola o un contagio de virus de Marburg.
11. La forma cristalina para su uso según la reivindicación 8, en la que la infección por el virus es una infección por el virus del Zika.
12. La forma cristalina para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el método comprende administrar uno o más agentes terapéuticos.
13. Un método para preparar la forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
(Fórmula I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende
ponerse en contacto con la Fórmula I:
y una mezcla de solventes que comprende isopropanol y agua, en la que la Fórmula I permanece sustancialmente insoluble en la mezcla de solventes, en condiciones adecuadas para preparar la forma cristalina,
opcionalmente, donde la forma cristalina se prepara sustancialmente sin la Forma IV caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 22,6°, 19,9° y 14,1° 2-0 ± 0,2° 2-0, opcionalmente donde la mezcla de solventes comprende isopropanol y agua en una proporción de al menos 1:1
(V/V), donde el agua está presente en un volumen no menor que el volumen de isopropanol,
y/u opcionalmente donde el paso de contacto se realiza a una temperatura de 30 °C a 60 °C.
14. Una composición que comprende la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que tiene una pureza de al menos 99,1 %.
15. La composición según la reivindicación 14, en la que la composición comprende menos del 0,05 % (p/p) de la Impureza A:
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