EA025341B1 - Замещенные аналоги нуклеотидов - Google Patents

Замещенные аналоги нуклеотидов Download PDF

Info

Publication number
EA025341B1
EA025341B1 EA201390230A EA201390230A EA025341B1 EA 025341 B1 EA025341 B1 EA 025341B1 EA 201390230 A EA201390230 A EA 201390230A EA 201390230 A EA201390230 A EA 201390230A EA 025341 B1 EA025341 B1 EA 025341B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA201390230A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390230A1 (ru
Inventor
Дэвид Бернард Смит
Жером Деваль
Наталия Дяткина
Леонид Бейгельман
Гуани Ван
Original Assignee
Алиос Биофарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45818284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025341(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Алиос Биофарма, Инк. filed Critical Алиос Биофарма, Инк.
Publication of EA201390230A1 publication Critical patent/EA201390230A1/ru
Publication of EA025341B1 publication Critical patent/EA025341B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении предложены фосфоротиоатные аналоги нуклеотидов, имеющие формулу (I)и способы лечения вирусной инфекции гепатита C с применением фосфоротиоатных аналогов нуклеотидов.

Description

Настоящее изобретение относится к области химии, биохимии и медицины. В частности, в настоящем изобретении предложены фосфоротиоатные аналоги нуклеотидов, фармацевтические композиции, которые содержат один или более нуклеотидных аналогов, и способы их получения. Также в изобретении предложены способы лечения заболеваний и/или состояний с применением фосфоротиоатных нуклеотидных аналогов, применяемых отдельно или в рамках комбинированной терапии с другими агентами.
Описание изобретения
Аналоги нуклеозидов представляют собой класс соединений, которые, как было показано, проявляют противовирусную и противоопухолевую активность как ίη νίίτο, так и ίη νίνο и, таким образом, являлись объектом широкомасштабного исследования на предмет лечения вирусных инфекций и рака. Аналоги нуклеозидов, как правило, являются терапевтически неактивными соединениями, которые превращаются под воздействием ферментов организма-хозяина или вируса в соответствующие активные антиметаболиты, которые, в свою очередь, способны ингибировать полимеразы, участвующие в вирусной или клеточной пролиферации. Активация происходит за счет различных механизмов, таких как добавление одной или более фосфатных групп и/или в сочетании с другими метаболическими процессами.
Краткое описание изобретения
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции гепатита С, которые могут включать введение субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей либо фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции гепатита С, которые могут включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с терапевтически эффективным количеством одного или более соединений согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемой соли одного или более соединений согласно настоящему описанию либо фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений согласно настоящему описанию или их фармацевтически приемлемую соль.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам ингибирования репликации вируса гепатита С, которые могут включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством одного или более соединений согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемой соли одного или более соединений согласно настоящему описанию либо фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений согласно настоящему описанию или их фармацевтически приемлемую соль.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции гепатита С, которые могут включать введение субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли (например, одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей) либо фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно настоящему описанию, в сочетании с агентом, выбранным из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС (вируса гепатита С), ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν35Λ, другого противовирусного соединения, соединения формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (ΌΌ) или его фармацевтически приемлемой соли. Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции гепатита С, которые могут включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли (например, одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей) либо фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно настоящему описанию, в сочетании с агентом, выбранным из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν35Λ, другого противовирусного соединения, соединения формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (ΌΌ) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации агент может представлять собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из соединений 1013 и 4001, или фармацевтическую композицию, которая содержит одно или более вышеуказанные соединения или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации способ может включать введе- 1 025341 ние агента, выбранного из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Α, другого противовирусного соединения, соединения формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (ЭЭ) или его фармацевтически приемлемой соли. Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны четыре хроматограммы, обозначенные Α, В, С и Э. демонстрирующие результаты исследования активирования гепатоцитов.
На фиг. 2 показаны примеры ингибиторов протеазы ВГС.
На фиг. 3 показаны примеры нуклеозидных ингибиторов полимеразы ВГС.
На фиг. 4 показаны примеры ненуклеозидных ингибиторов полимеразы ВГС.
На фиг. 5 показаны примеры ингибиторов Ν85Α.
На фиг. 6 показаны примеры других противовирусных средств.
На фиг. 7Α-7Ι показаны примеры соединений формулы (I).
На фиг. 8Α-8Ι показаны примеры соединений формулы (АА) и их трифосфатов.
На фиг. 9А, 9В показаны примеры соединений формулы (ВВ).
На фиг. 10 показано соединение формулы (ОЭ).
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют традиционный смысл, понятный специалисту в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, приведенные в настоящем описании, включены в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки, если не указано иное. В случае, если существует множество определений термина, используемого в настоящем описании, преобладающим является определение, используемое в настоящем описании, если не указано иное.
Согласно настоящему описанию любая К группа(ы), такая как, без ограничения, К, К1, К2, К3а, К3Ъ,
К4, К5, К6, К7,
К8 К9 К10 К11 К12 К13 К14 К15 К16 К17 К18 К19 К20 К21 К К К К3
Κ7Α, Κ8Α, Κ9Α и К представляют собой заместители, которые способны присоединяться к указанному атому. К группа может быть замещенной или незамещенной. Если две К группы описаны, как взятые вместе, К группы и атомы, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничения, если К1а и К1Ъ ИК13 К1Ъ группы обозначены, как взятые совместно, это означает, что они ковалентно соединены друг с другом с образованием кольца:
—ν:
Во всех случаях, когда группа описывается, как возможно замещенная, это означает, что группа может быть незамещенной или быть замещенной одним или более указанными заместителями. Аналогично, когда группа, описанная, как незамещенная или замещенная, является замещенной, заместитель(и) может быть выбран из одного или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, это означает, что указанная возможно замещенная или замещенная группа может быть замещена одной или более группой(ами), индивидуально и независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, алкокси, арилокси, ацила, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, Ν-амидо, 8-сульфонамидо, Ν-сульфонамидо, С-карбокси, защищенного С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы и их защищенных производных.
Согласно настоящему описанию термин Са-СЪ, где а и Ъ являются целыми числами, относится к количеству атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или к количеству атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Т.е. алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо циклоалкинила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероалициклила могут содержать от а до Ъ, включительно, атомов углерода. Таким образом, например, определение С1-С4-алкильная группа относится ко всем алкильным группа, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СН3)- и (СН3)3С-. Если в отношении алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной групп а и Ъ не обозначены, то подразумевается наиболее широкий спектр определяемых значений.
Согласно настоящему описанию термин алкил относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (во всех случаях при упоминаниях в настоящем описании числовой диапазон, например от 1 до 20, относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, определение от 1 до 20 атомов углерода обозначает,
- 2 025341 что алкильная группа может состоять из 1, 2, 3 атомов углерода и т.д. вплоть до 20 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина алкил в случае, когда числовой диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена, как С1-С4-алкил или схожими обозначениями. В качестве примера С1-С4-алкил обозначает алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильную цепь, выбираемую из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и гексил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Согласно настоящему описанию термин алкенил относится к алкильной группе, которая содержит в прямой или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойные связи. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Согласно настоящему описанию термин алкинил относится к алкильной группе, которая содержит в прямой или разветвленной углеводородной цепи одну или более тройные связи. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Согласно настоящему описанию термин циклоалкил относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической системе углеводородных колец. Если система состоит из двух или более колец, кольца могут быть конденсированы друг с другом. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце(ах) или от 3 до 8 атомов в кольце(ах). Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Согласно настоящему описанию термин циклоалкенил относится к моно- или мультициклической системе углеводородных колец, которая содержит одну или более двойные связи по меньшей мере в одном кольце; хотя, если присутствует больше одной двойной связи, они не способны образовать полностью делокализованную π-электронную систему во всех кольцах (в противном случае, группа будет представлять собой арил, как определено в настоящем описании). Если система состоит из двух или более колец, кольца могут быть конденсированы друг с другом. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Согласно настоящему описанию термин циклоалкинил относится к моно- или мультициклической системе углеводородных колец, которая содержит одну или более тройные связи по меньшей мере в одном кольце. Если присутствует больше одной тройной связи, они не способны образовать полностью делокализованную π-электронную систему во всех кольцах. Если система состоит из двух или более колец, кольца могут быть конденсированы друг с другом. Циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Согласно настоящему описанию термин арил относится к карбоциклической (только атомы углерода) моноциклической или мультициклической ароматической системе колец (в том числе к системам конценсированных колец, где у двух карбоциклических колец есть общая химическая связь), которая обладает полностью делокализованной π-электронной системой во всех кольцах. Количество атомов углерода в арильной группе может варьироваться. Например, арильная группа может представлять собой С6-С!4-арильную группу, С6-С!0-арильную группу или С6-арильную группу. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Согласно настоящему описанию термин гетероарил относится к моноциклической или мультициклической ароматической системе колец (системе колец с полностью делокализованной π-электронной системой), которая содержит один или более гетероатомы, т.е. элементы отличные от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу. Количество атомов в кольце(ах) гетероарильной группы может варьироваться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце(ах), от 5 до 10 атомов в кольце(ах) или от 5 до 6 атомов в кольце(ах). Кроме того, термин гетероарил включает системы конденсированных колец, в которых у двух колец, например, по меньшей мере одного арильного кольца и по меньшей мере одного гетероарильного кольца, или по меньшей мере двух гетероарильных колец есть по меньшей мере одна общая химическая связь. Примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются ими, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Г етероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Согласно настоящему описанию термины гетероциклил и гетероалициклил относятся к 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим или трициклическим сис- 3 025341 темам колец, в которых атомы углерода совместно с гетероатомами в количестве от 1 до 5 образуют указанную систему колец. Гетероцикл возможно может содержать одну или более ненасыщенные связи, расположенные таким образом, что полностью делокализованная π-электронная система не образуется во всех кольцах. Г етероатом(ы) представляет собой элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, кислород, серу и азот. Также гетероцикл может содержать одну или более карбонильные или тиокарбонильные функциональные группы, с тем чтобы определение включало оксосистемы и тиосистемы, например лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если система состоит из двух или более колец, кольца могут быть конденсированы друг с другом. Кроме того, любые атомы азота в гетероалициклической системе можно кватернизовать. Гетероциклильные или гетероалициклильные группы могут быть незамещенными или замещенными. Примеры таких гетероциклильных или гетероалициклильных групп включают, но не ограничиваются ими,
1.3- диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан,
1.4- оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин Ν-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидрофуран, 4Н-фуран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, тиаморфолин сульфоксид, тиаморфолин сульфон и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин, 3,4-метилендиоксифенил).
Согласно настоящему описанию термины аралкил и арил(алкил) относятся к арильной группе, соединенной как заместитель через низкоалкиленовую группу. Низкоалкиленовая и арильная группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.
Согласно настоящему описанию термины гетероаралкил и гетероарил(алкил) относятся к гетероарильной группе, соединенной как заместитель через низкоалкиленовую группу. Низкоалкиленовая и гетероарильная группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил и их бензоконденсированные аналоги.
Согласно настоящему описанию термины (гетероалициклил)алкил и (гетероциклил)алкил относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, соединенной как заместитель, через низкоалкиленовую группу. Низкоалкиленовая и гетероциклильная группы (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, (тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил, (пиперидин-4-ил)пропил, (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил и (1,3-тиазинан-4ил)метил.
Низкоалкиленовые группы представляют собой линейные присоединенные через -СН2-группы, образующие связи для соединения молекулярных фрагментов через их концевые атомы углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и бутилен (-СН2СН2СН2СН2-). Низкоалкиленовая группа может быть замещенной при замене одного или более атомов водорода низкоалкиленовой группы заместителями(ем), перечисленными в определении замещенный.
Согласно настоящему описанию термин алкокси относится к формуле -ОК, где К представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, как определено выше. Неограничивающий список алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
Согласно настоящему описанию термин ацил относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, соединенным как заместители через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
Согласно настоящему описанию термин гидроксиалкил относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода заменены на гидроксильную группу. Примерные гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 2,2-дигидроксиэтил. Гидроксиалкил может быть замещенным или незамещенным.
Согласно настоящему описанию термин галогеналкил относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода заменены на галоген (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Указанные группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
Согласно настоящему описанию термин галогеналкокси относится к алкоксигруппе, в которой один или более атомов водорода заменены на галоген (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Указанные группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 1-хлор-2-фторметокси, 2-фторизобутокси. Галогеналкокси мо- 4 025341 жет быть замещенным или незамещенным.
Согласно настоящему описанию термины арилокси и арилтио относятся к КО- и Κδ-, в которых К представляет собой арил, например, но не ограничиваясь им, фенил. И арилокси, и арилтио могут быть замещенными или незамещенными.
Термин сульфенил группа относится к -δΚ группе, в которой К может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил. Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
Термин сульфинил группа относится к -δ(=Ο)-Κ группе, в которой К может быть таким же, как определено для сульфенила. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
Термин сульфонил группа относится к δΟ2Κ группе, в которой К может быть таким же, как определено для сульфенила. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
Термин О-карбокси группа относится к КС(=О)О- группе, в которой К может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, согласно настоящему описанию. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.
Термины эфир и С-карбокси относятся к -С(=О)ОК группе, в которой К может быть таким же, как определено для О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
Термин тиокарбонил группа относится к -С(=8)К группе, в которой К может быть таким же, как определено для О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
Термин тригалогенметансульфонил группа относится к XзСδΟ2- группе, в которой X представляет собой галоген.
Термин тригалогенметансульфонамидо группа относится к Χ^δ^^Ν^^)- группе, в которой X представляет собой галоген, а КА представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил.
Согласно настоящему описанию термин амино относится к -ΝΗ2 группе.
Согласно настоящему описанию термин гидрокси относится к -ОН группе.
Термин циано группа относится к -ΟΝ группе.
Согласно настоящему описанию термин азидо относится к -Ν3 группе.
Термин изоцианато группа относится к -ЫСО группе.
Термин тиоцианато группа относится к -ΟΝδ группе.
Термин изотиоцианато группа относится к -ΝΟδ группе.
Термин меркапто группа относится к -δΗ группе.
Термин карбонил группа относится к С=О группе.
Термин δ-сульфонамидо группа относится к ^О^(КАКВ) группе, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, δ-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
Термин Ν-сульфонамидо группа относится к ^О^(КА)- группе, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, Ν-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
Термин О-карбамил группа относится к -ОС(=О)ЖКАКВ) группе, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
Термин Ν-карбамил группа относится к КОС(=О)ЖКА)- группе, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, Ν-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
Термин О-тиокарбамил группа относится к -ΟС(=δ)-N(ΚΑΚВ) группе, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
Термин Ν-тиокарбамил группа относится к ΚΟС(=δ)N(ΚΑ)- группе, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, Ν-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
Термин С-амидо группа относится к -С(=О)ЖКАКВ) группе, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, С-амидо может быть замещенным или незамещенным.
- 5 025341
Термин Ν-амидо группа относится к Βί'.’(=ϋ)Ν(ΡΛ)- группе, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, Ν-амидо может быть замещенным или незамещенным.
Согласно настоящему описанию термин атом галогена или галоген обозначает любой из стабильных изотопов атомов 7 группы Периодической таблицы элементов, например фтор, хлор, бром и йод.
Если количество заместителей не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, галогеналкил может содержать один или более одинаковых или различных галогенов. В качестве другого примера Ск-ССалкоксифенил может содержать одну или более одинаковых или различных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома углерода.
Согласно настоящему описанию аббревиатуры любых замещенных групп, аминогрупп и других соединений, если не указано иное, применяют в соответствии с их повсеместным использованием или согласно положениям комиссии ИЮПАК-МБС по биохимической номенклатуре (см. ВюсНст. 11:942-944 (1972)).
Согласно настоящему описанию термин нуклеозид используется в его обычном смысле, понятном специалистам в данной области техники, и относится к соединению, состоящему из возможно замещенного фрагмента пентозы или фрагмента модифицированной пентозы, присоединенного к гетероциклическому основанию или его таутомеру через Ν-гликозидную связь, например присоединенного через 9-положение пуринового основания или 1-положение пиримидинового основания. Примеры включают, но не ограничиваются ими, рибонуклеозид, содержащий фрагмент рибозы и дезоксирибонуклеозид, содержащий фрагмент дезоксирибозы. Фрагмент модифицированной пентозы представляет собой фрагмент пентозы, в котором атом кислорода заменен атомом углерода и/или атом углерода заменен атомом серы или кислорода. Нуклеозид представляет собой мономер, который может содержать замещенное основание и/или фрагмент сахара. Кроме того, нуклеозид может быть включен в более крупные ДНК и/или РНК полимеры и олигомеры. В некоторых случаях нуклеозид может представлять собой нуклеозидный аналог.
Согласно настоящему описанию термин гетероциклическое основание относится к возможно замещенному гетероциклилу, содержащему атом азота, который присоединен к возможно замещенному фрагменту пентозы или фрагменту модифицированной пентозы. В некоторых вариантах реализации гетероциклическое основание может быть выбрано из возможно замещенного пуринового основания, возможно замещенного пиримидинового основания и возможно замещенного триазольного основания (например, 1,2,4-триазол). Согласно настоящему описанию термин пуриновое основание используется в его обычном смысле, понятном специалистам в данной области техники, и включает его таутомеры. Аналогично, термин пиримидиновое основание используются в его обычном смысле, понятном специалистам в данной области техники, и включает его таутомеры. Неограничивающий список возможно замещенных пуриновых оснований включает пурин, аденин, гуанин, гипоксантин, ксантин, аллоксантин, 7-алкилгуанин (например, 7-метилгуанин), теобромин, кофеин, мочевую кислоту и изогуанин. Примеры пиримидиновых оснований включают, но не ограничиваются ими, цитозин, тимин, урацил, 5,6-дигидроурацил и 5-алкилцитозин (например, 5-метилцитозин). Примером возможно замещенного триазольного основания является 1,2,4-триазол-3-карбоксамид. Другие неограничивающие примеры гетероциклических оснований включают диаминопурин, 8-оксо-Ю-алкиладенин (например, З-оксо-Ν6метиладенин), 7-деазаксантин, 7-деазагуанин, 7-деазааденин, Н'.М'-этаноцитозин. ^,^-этано-2,6диаминопурин, 5-галогенурацил (например, 5-фторурацил и 5-бромурацил), всевдоизоцитозин, изоцитозин, изогуанин и другие гетероциклические основания, описанные в патентах США № 5432272 и 7125855, которые посредством ссылки включены в настоящий документ с ограниченной целью описания дополнительных гетероциклических оснований. В некоторых вариантах реализации гетероциклическое основание может быть возможно замещенным аминогруппой(ами) или защитной енольной группой(ами).
Термин аминокислота, присоединенная через -Ν, относится к аминокислоте, которая присоединена к указанному фрагменту через аминогруппу главной цепи или монозамещенную аминогруппу. Когда аминокислота содержится в виде аминокислоты, присоединенной через -Ν, один из атомов водорода, являющийся частью аминогруппы главной цепи или монозамещенной аминогруппы, отсутствует, а аминокислота присоединяется через атом азота. Согласно настоящему описанию термин аминокислота относится к любой аминокислоте (стандартным и нестандартным аминокислотам), включая, но не ограничиваясь ими, α-аминокислоты, β-аминокислоты, γ-аминокислоты и δ-аминокислоты. Примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются ими, аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глутамат, глутамин, глицин, пролин, серин, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин. Дополнительные примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются ими, орнитин, гипузин, 2-аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, бета-аланин, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и норлейцин. Аминокислота, присоединенная через -Ν, может быть замещенной или незамещенной.
- 6 025341
Термин сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через -Ν, относится к аминокислоте, в которой карбоксильная группа главной цепи превращена в сложноэфирную группу. В некоторых вариантах реализации сложноэфирная группа имеет формулу, выбранную из алкил-О-С(=О)-, циклоалкил-О-С(=О)-, арил-О-С(=О)- и арил(алкил)-О-С(=О)-. Неограничивающий список сложноэфирных групп включает метил-О-С(=О)-, этил-О-С(=О)-, н-пропил-О-С(=О)-, изопропил-О-С(=О)-, н-бутилО-С(=О)-, изобутил-О-С(=О)-, трет-бутил-О-С(=О)-, неопентил-О-С(=О)-, циклопропил-О-С(=О)-, циклобутил-О-С(=О)-, циклопентил-О-С(=О)-, циклогексил-О-С(=О)-, фенил-О-С(=О)- и бензил-О-С(=О)-. Сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через -Ν, может быть замещенным или незамещенным.
Согласно настоящему описанию термины защитная группа и защитные группы относятся к любому атому или группе атомов, добавляемых к молекуле с целью предотвращения образования групп в молекуле в результате протекания нежелательных химических реакций. Примеры фрагментов защитных групп описаны в Т.^. Огееие апб Р.О.М. \Уи15. РгоЮсОус Огоирк ίη Отдашс 8уп1Пе515, 3. Еб. 1оЬп \УПсу & 8опк, 1999 и в ΤΡ.\ν. МсОт1е, РгоЮсОус Огоирк ίη Отдашс СНетМгу Р1епит Ргекк, 1973, которые посредством ссылки включены в настоящее описание с ограниченной целью описания подходящих защитных групп. Защитные группы могут быть выбраны таким образом, чтобы они являлись стабильными в конкретных условиях реакции и легко удалялись способами, известными специалистам в данной области техники. Неограничивающий список защитных групп включает бензил; замещенный бензил; алкилкарбонилы и алкоксикарбонилы (например, трет-бутоксикарбонил (ВОС), ацетил или изобутирил); арилалкилкарбонилы и арилалкоксикарбонилы (например, бензилоксикарбонил); замещенный метиловый эфир (например, метоксиметиловый эфир); замещенный этиловый эфир; замещенный бензиловый эфир; тетрагидропиранильный эфир; силилы (например, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилилоксиметил, [2-(триметилсилил)этокси]метил или третбутилдифенилсилил); сложные эфиры (например, эфир бензойной кислоты); карбонаты (например, метоксиметилкарбонат); сульфонаты (например, тозилат или мезилат); ациклические кетали (например, диметилацеталь); циклические кетали (например, 1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы и соединения согласно настоящему описанию); ациклические ацетали; циклические ацетали (например, соединения согласно настоящему описанию); ациклические полуацетали; циклические полуацетали; циклические дитиокетали (например, 1,3-дитиан или 1,3-дитиолан); ортоэфиры (например, соединения согласно настоящему описанию) и триарилметильные группы (например, тритил; монометокситритил (ММТр); 4,4'-диметокситритил (ДМТр); 4,4',4-триметокситритил (ТМТр) и соединения согласно настоящему описанию).
Согласно настоящему описанию термин уходящая группа относится к любому атому или фрагменту, способному заменяться другим атомом или фрагментом в ходе химической реакции. В частности, в некоторых вариантах реализации термин уходящая группа относится к атому или фрагменту, заменяемому в реакции нуклеофильного замещения. В некоторых вариантах реализации уходящие группы представляют собой атомы или фрагменты, являющиеся основаниями, сопряженными с сильными кислотами. Примеры подходящих уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, тозилаты и галогены. Неограничивающие характеристики и примеры уходящих групп приведены, например, в Отдашс Сйет181ту, 2пб еб., Ртапшк Сагеу (1992), с. 328-331; ИНгобисбоп 1о Отдашс Сйетткйу, 2пб еб., Лпбтете 81геП\\1е5ег апб С1ауЮп Неабюоск (1981), с. 169-171 и Отдашс Сйетткйу, 5'1' еб., 1оЬп МсМиггу (2000), с. 398 и 408; которые посредством ссылки включены в настоящее описание с ограниченной целью описания характеристик и примеров уходящих групп.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, в которой ее вводят, и не снижает биологическую активность и свойства соединения. В некоторых вариантах реализации соль соединения представляет собой соль присоединения кислоты. Фармацевтические соли можно получать при помощи взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галогенводородная кислота (например, соляная кислота или бромисто-водородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Фармацевтические соли также можно получать при помощи взаимодействия соединения с органическими кислотами, такими как алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая или нафталинсульфоновая кислоты. Фармацевтические соли также можно получать при помощи взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, например соли аммония, соли щелочного металла, например соли натрия или калия, соли щелочно-земельного металла, например соли кальция или магния, соли органических оснований, например дициклогексиламина, Ν-метил-Э-глюкамина, трис-(гидроксиметил)метиламина, С1-С7-алкиламина, циклогексиламина, триэтаноламина, этилендиамина, и солей с аминокислотами, например, аргинина и лизина.
Термины и выражения, применяемые в настоящем описании, и их вариации, особенно в прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, следует рассматривать как открытые, а не как ограничивающие. В качестве примеров вышеизложенного термин включая следует читать как включая, без
- 7 025341 ограничения, включая, но не ограничиваясь ими и т.п.; термин содержащий согласно настоящему описанию имеет синонимы включающий, состоящий и характеризующийся, и является исчерпывающим или открытым и не исключает дополнительных, не перечисленных элементов или стадий способов; термин имеющий следует интерпретировать, как имеющий по меньшей мере; термин включает следует интерпретировать, как включает, но не ограничивается ими; термин пример применяют для обеспечения примерных случаев элемента в описании, не являющихся исчерпывающими или ограничивающими их список; а применение терминов, таких как предпочтительно, предпочтительный, желаемый и желательно и слов с аналогичным значением не следует понимать как указание на то, что конкретные особенности являются необходимыми, обязательными или даже важными для структуры или функционирования изобретения, и вместо этого предназначено только для освещения альтернативных или дополнительных функций, которые могут или не могут быть использованы в конкретном варианте реализации изобретения. Кроме того, термин содержащий является синонимом выражений имеющий по меньшей мере и включающий по меньшей мере. При применении в контексте процесса термин содержащий означает, что процесс включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. При применении в контексте соединения композиции или устройства, термин содержащий означает, что соединение, композиция или устройство включают, по меньшей мере, перечисленные функции или компоненты, но также могут включать и дополнительные функции или компоненты. Подобным образом, группу элементов, связанных с союзом и, не следует читать как требование того, чтобы все без исключения эти элементы присутствовали в группе, а следует читать как и/или, если не указано иное. Аналогично, группу элементов, связанных с союзом или, не следует читать как требование взаимного исключения элементов группы, а следует читать как и/или, если не указано иное.
Касательно применения в настоящем описании, по существу, любых терминов в формах множественного и/или единственного числа, специалист в данной области техники может переводить множественную форму в форму единственного числа и/или в форму единственного числа в множественную форму в зависимости от контекста и/или заявки. Различные изменения единственное число/множественное число могут быть приведены в настоящем описании для внесения ясности. Одиночный прибор или другой элемент может выполнять функции нескольких элементов, перечисленных в формуле изобретения. Тот факт, что конкретные показатели приведены во взаимно различных зависимых пунктах формулы изобретения, не означает, что для обеспечения преимущества не может быть применена комбинация этих показателей. Любую ссылку, приведенную в формуле изобретения, не следует рассматривать, как ограничивающую объем изобретения.
Следует понимать, что в любом соединении согласно настоящему описанию, имеющем один или более хиральных центров, если абсолютная стереохимия не указана, каждый центр независимо может находиться в К-конфигурации или δ-конфигурации или представлять собой их смесь. Таким образом, соединения, предложенные в настоящем описании, могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными, представлять собой рацемическую смесь, быть диастереомерно чистыми, диастереомерно обогащенными или представлять собой смесь стереоизомеров. Также следует понимать, что в любом соединении согласно настоящему описанию, имеющем одну или более двойных связей, образующих геометрические изомеры, определяемые как Е или Ζ, каждая двойная связь может независимо образовывать Е-изомер или Ζ-изомер или их смесь.
Схожим образом, следует понимать, что в любое определение соединения согласно настоящему описанию также включают все таутомерные формы. Например, включают все таутомеры фосфатной и фосфоротиоатной групп. Примеры таутомеров фосфоротиоата включают следующие:
О- о
I II
3=р—о нз—Р—о да он да он ’З—Р—о
5=Р—О о- да о- он да и Ан да.
Кроме того, включают все таутомеры гетероциклических оснований, известные в данной области техники, в том числе таутомеры природных и искусственных пуриновых оснований и пиримидиновых оснований.
Следует понимать, что если соединения согласно настоящему описанию имеют вакантные валентности, то валентности заняты водородом или его изотопами, например водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий).
Следует понимать, что соединение согласно настоящему описанию может быть изотопно меченным. Применение изотопов, таких как дейтерий, может обеспечить определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической устойчивости, такие как, например, увеличение ίη νίνο периода полураспада или снижения требуемой дозировки. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может содержать любые свои изотопы. Например, атомы водорода в структуре соединения указаны или же их присутствие в соединении только лишь подразумевается. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий) и водород-2 (дей- 8 025341 терий). Таким образом, определение соединения согласно настоящему описанию охватывает все потенциальные изотопные формы, если в контексте явно не указано иное.
Следует понимать, что способы и комбинации согласно настоящему описанию включают кристаллические формы (также известные как полиморфы, которые включают различные распределения атомов в кристаллической решетке одного и того же химического состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему описанию существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В других вариантах реализации соединения согласно настоящему описанию существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и способны образовываться в течение процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, если растворителем является спирт. Кроме того, соединения, предложенные в настоящем описании, могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах. В целом, в контексте соединений и способов, предложенных в настоящем описании, сольватированные формы считают эквивалентными несольватированным формам.
Следует понимать, что в тех случаях, когда указан диапазон значений, вариант реализации охватывает верхний и нижний предел, а также все промежуточные значения между верхним и нижним пределами диапазона.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
где В1 может представлять собой возможно замещенное пуриновое основание, возможно замещенное пиримидиновое основание и возможно замещенное триазольное основание;
К1 может быть выбран из О-, ОН, возможно замещенной α-аминокислотой, присоединенной через -Ν, и возможно замещенного сложноэфирного производного α-аминокислоты, присоединенного через -Ν;
К2 может быть выбран из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила и
20 21 где К , К и К могут независимо отсутствовать или представлять собой водород;
η может равняться 0 или 1;
при условии что, когда К1 представляет собой О- или ОН, К2 представляет собой
К3а и К3Ь можно независимо выбирать из водорода, дейтерия, возможно замещенного С1-6алкила;
К6 может быть выбран из водорода, галогена, -ОК12 и -ОС(=О)К13;
К7 может быть выбран из водорода, галогена, -ОК14 и -ОС(=О)К15 или
К6 и К7, оба, могут представлять собой атомы кислорода и быть соединены друг с другом карбонильной группой;
К8 может быть выбран из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила;
К12 и К14 можно независимо выбирать из водорода и возможно замещенного С1-6алкила;
К13 и К15 можно независимо выбирать из возможно замещенного С1-6алкила и возможно замещенного С3-6циклоалкила.
Что касается К2, в некоторых вариантах реализации К2 может представлять собой возможно замещенный гетероарил. В других вариантах реализации К2 может представлять собой возможно замещенный арил. Например, К2 может представлять собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный нафтил. Если К2 представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный нафтил, фенильное кольцо и нафтильное кольцо(а) могут быть замещены одним или более заместителями. Подходящие заместители, которые могут присутствовать в возможно замещенном фениле или возможно замещенном нафтиле, включают электронно-донорные группы и электронно-акцепторные группы. В некоторых вариантах реализации К2 может представлять собой паразамещенный фенил. В других вариантах реализации К2 может представлять собой незамещенный фенил или незамещенный нафтил. В
- 9 025341
других вариантах реализации К2 может представлять собой 1' где К19, К20 и К21 могут независимо отсутствовать или представлять собой водород; η может равняться 0 или 1. В некоторых вариантах реализации η может равняться 0. В других вариантах реализации η может равняться 1. Специалистам в данной области техники понятно, что, когда η равен 0, К2 может представлять собой α-тиодифосфат. Подобным образом, специалистам в данной области техники понятно, что, когда η равен 1, К2 может представлять собой α-тиотрифосфат. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из К19, К20 и К21 может отсутствовать. В других вариантах реализации по меньшей мере один из К19, 20 21 20 21
К20 и К21 может представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации К20 и К21 могут отсутствовать. В других вариантах реализации К20 и К21 могут представлять собой водород. В некоторых вари19 20 21 19 20 21 антах реализации К , К и К могут отсутствовать. В некоторых вариантах реализации К , К и К могут представлять собой водород. Специалистам в данной области техники понятно, что, когда любой
20 21 19 20 21 из К , К и К отсутствует, атом кислорода, с которым К , К и К связаны, может иметь отрицательный заряд. Например, когда К20 отсутствует, атом кислорода, с которым К20 связан, может представлять собой О-. В зависимости от заместителей, присоединенных к каждому атому фосфора, один или более атомов фосфора могут быть хиральными центрами. Например, когда η равен 1, альфа-фосфор (фосфор ближайший к кольцу пентозы) может быть хиральным центром. В некоторых вариантах реализации альфа-фосфор может представлять собой (К)-стереоцентр. В других вариантах реализации альфа-фосфор может представлять собой (§)-стереоцентр.
В некоторых вариантах реализации К1 может представлять собой возможно замещенную α-аминокислоту, присоединенную через -Ν. В других вариантах реализации К1 может представлять собой возможно замещенное сложноэфирное производное α-аминокислоты, присоединенное через -Ν. Можно применять различные аминокислоты и сложноэфирные производные аминокислот, включая предложенные в настоящем описании. Подходящие аминокислоты включают, но не ограничиваются ими, аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глутамат, глутамин, глицин, пролин, серин, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин. Дополнительные аминокислоты включают, но не ограничиваются ими, альфа-этилглицин, альфа-пропилглицин и бета-аланин. Примеры сложноэфирных производных аминокислот, присоединенных через -Ν, включают, но не ограничиваются ими, сложноэфирные производные любой из следующих аминокислот: аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глутамат, глутамин, глицин, пролин, серин, тирозин, аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин. Дополнительные примеры сложноэфирных производных аминокислот, присоединенных через -Ν, включают, но не ограничиваются ими, сложноэфирные производные из следующих аминокислот: альфа-этилглицин, альфапропилглицин и бета-аланин.
В некоторых вариантах реализации К1 может представлять собой сложноэфирное производное аланина. В одном из вариантов реализации К1 может быть выбран из метилового эфира аланина, этилового эфира аланина, изопропилового эфира аланина, циклогексилового эфира аланина, неопентилового эфира аланина, изопропилового эфира валина и изопропилового эфира лейцина. В некоторых вариантах реализации возможно замещенная аминокислота, присоединенная через -Ν, или возможно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через -Ν, могут находиться в Ь-конфигурации. В других вариантах реализации возможно замещенная аминокислота, присоединенная через -Ν, или возможно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через -Ν, могут находиться в Ό-конфигурации.
В некоторых вариантах реализации, когда К1 представляет собой возможно замещенную α-аминокислоту, присоединенную через -Ν, или возможно замещенное сложноэфирное производное α-аминокислоты, присоединенное через -Ν, К2 может быть выбран из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила. В некоторых вариантах реализации, когда К1 представляет собой возможно замещенное сложноэфирное производное α-аминокислоты, присоединенное через -Ν, К2 может представлять собой возможно замещенный арил. В других вариантах реализации, когда К1 представляет собой возможно замещенное сложноэфирное производное α-аминокислоты, присоединенное через Ν, К2 может представлять собой возможно замещенный гетероарил.
В некоторых вариантах реализации К1 может иметь структуру
где К22 может быть выбран из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С3-6циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного арил(С1-6алкила) и возможно замещенного С1-6галогеналкила;
- 10 025341
К23 может быть выбран из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С1-6галогеналкила, возможно замещенного С3_6циклоалкила, возможно замещенного С6арила, возможно замещенного Сюарила и возможно замещенного арил(С1_6алкила);
К24 может представлять собой водород или возможно замещенный С1-4алкил или
К23 и К24 могут совместно образовывать возможно замещенный С3_6циклоалкил.
Когда К1 имеет структуру, приведенную выше, К23 может представлять собой возможно замещенный С1_6алкил. Примеры подходящих возможно замещенных С1-6алкилов включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, пентил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). Когда К23 является замещенным, К23 может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из Ν-амидо, меркапто, алкилтио, возможно замещенного арила, гидрокси, возможно замещенного гетероарила, О-карбокси и амино. В некоторых вариантах реализации К23 может представлять собой незамещенный С1-6алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). В одном из вариантов реализации К23 может представлять собой метил.
Касательно К22, в некоторых вариантах реализации К22 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил. Примеры возможно замещенных С1-6алкилов включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). В некоторых вариантах реализации К22 может представлять собой метил или изопропил. В некоторых вариантах реализации К22 может представлять собой этил или неопентил. В других вариантах реализации К22 может представлять собой возможно замещенный С3-6циклоалкил. Примеры возможно замещенных С3-6циклоалкилов включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В одном из вариантов реализации К22 может представлять собой возможно замещенный циклогексил. В других вариантах реализации К22 может представлять собой возможно замещенный арил, например, фенил и нафтил. В других вариантах реализации К22 может представлять собой возможно замещенный арил(С1-6алкил). В некоторых вариантах реализации К22 может представлять собой возможно замещенный бензил. В некоторых вариантах реализации К22 может представлять собой возможно замещенный С1-6галогеналкил, например СР3.
В некоторых вариантах реализации К24 может представлять собой водород. В других вариантах реализации К24 может представлять собой возможно замещенный С1-4алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил. В одном из вариантов реализации К24 может представлять собой метил. В некоторых вариантах реализации К23 и К24 могут совместно образовывать возможно замещенный С3-6циклоалкил. Примеры возможно замещенных С3-6циклоалкилов включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В зависимости от групп, выбранных для К23 и К24, атом углерода, к которому присоединены К23 и К24, может быть хиральным центром. В некоторых вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены К23 и К24, может быть (К)-хиральным центром. В других вариантах реализации атом углерода, к которому присоединены К23 и К24, может быть (§)-хиральным центром.
- 11 025341
Заместители, находящиеся в 5'-положении соединения формулы (I), могут варьироваться. В некоторых вариантах реализации К3а и К3Ь могут быть одинаковыми. В других вариантах реализации К3а и К3Ь могут различаться. В некоторых вариантах реализации К3а и К3Ь могут представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из К3а и К3Ь может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил; а другой из К3а и К3Ь может представлять собой водород. Примеры возможно замещенных С1-6алкилов включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). В одном из вариантов реализации по меньшей мере один из К3а и К3Ь может представлять собой метил, а другой из К3а и К3Ь может представлять собой водород. В других вариантах реализации по меньшей мере один из К3а и К3Ь может представлять собой возможно замещенный С1-6галогеналкил, а другой из К3а и К3Ь может представлять собой водород. В одном из примеров подходящим возможно замещенный С1-6галогеналкил представляет собой СР3. В других вариантах реализации К3а и К3Ь могут совместно образовывать возможно замещенный С3-6циклоалкил. Когда заместители, присоединенные к 5'-углероду, делают 5'-углерод хиральным, в некоторых вариантах реализации 5'-углерод может быть (К)-стереоцентром. В других вариантах реализации 5'-углерод может быть (8)-стереоцентром.
В некоторых вариантах реализации К4 может представлять собой водород.
В некоторых вариантах реализации К5 может представлять собой водород.
В некоторых вариантах реализации К6 может представлять собой водород. В других вариантах реализации К6 может представлять собой галоген. В других вариантах реализации К6 может представлять
- 12 025341 собой -ОК12, где К12 может представлять собой водород. В других вариантах реализации К6 может представлять собой -ОК12, где К12 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил. Неограничивающий список примеров К6, представляющего собой -ОК12, где К12 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил, включает метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси, пентокси (разветвленный или линейный) и гексокси (разветвленный или линейный). В других вариантах реализации К6 может представлять собой -ОС(=О)К13, где К13 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил или возможно замещенный С3-6циклоалкил. Примеры подходящих возможно замещенных С1-6алкилов включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). Примеры подходящих возможно замещенных С3-6циклоалкилов включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В некоторых вариантах реализации К7 может представлять собой водород. В других вариантах реализации К7 может представлять собой галоген. В некоторых вариантах реализации К7 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил. В других вариантах реализации К7 может представлять собой -ОК14. В одном из вариантов реализации, когда К14 представляет собой водород, К7 может представлять собой гидроксильную группу. В других вариантах реализации, когда К14 представляет собой возможно замещенный С1-6алкил, К7 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкокси. Примеры К7, представляющего собой -ОК14, где К14 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил, включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси, пентокси (разветвленный или линейный) и гексокси (разветвленный или линейный). В других вариантах реализации К7 может представлять собой -ОС(=О)К15, где К15 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил, например, возможно замещенный вариант следующих заместителей: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный). В некоторых вариантах реализации К7 может представлять собой -ОС(=О)К15, где К15 может представлять собой возможно замещенный С3-6циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации К8 может представлять собой водород. В других вариантах реализации К8 может представлять собой галоген. В других вариантах реализации К8 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил. Примеры подходящих С1-6алкильных групп описаны в настоящем документе.
В некоторых вариантах реализации К6 и К7 могут представлять собой гидроксильные группы. В других вариантах реализации К6 и К7 могут представлять собой атомы кислорода и могут быть связаны друг с другом карбонильной группой, например, в виде -О-С(=О)-О-. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из К7 и К8 может представлять собой галоген. В некоторых вариантах реализации К7 и К8 могут представлять собой галогены. В других вариантах реализации К7 может представлять собой галоген, а К8 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил, как описано в настоящем изобретении. В других вариантах реализации К7 может представлять собой водород, а К8 может представлять собой галоген. В других вариантах реализации по меньшей мере один из К6 и К7 может представлять собой гидрокси, а К8 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил. В других вариантах реализации К6 может представлять собой гидрокси, К7 может представлять собой гидрокси, Н или галоген, а К8 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил. В некоторых вариантах реализации К3а, К3Ъ, К4, К5 и К9 могут представлять собой водород в любом из вариантов реализации, описанных в данном абзаце. В некоторых вариантах реализации В1 может представлять собой возможно замещенный аденин, возможно замещенный гуанин, возможно замещенный тимин, возможно замещенный цитозин или возможно замещенный урацил в любом из вариантов реализации, описанных в данном абзаце.
В некоторых вариантах реализации К9 может представлять собой водород.
Различные возможно замещенные гетероциклические основания могут быть присоединены к кольцу пентозы. В некоторых вариантах реализации один или более амины и/или аминогруппы могут быть защищены подходящей защитной группой. Например, аминогруппа может быть защищена при помощи превращения амина и/или аминогруппы в амид или карбамат. В некоторых вариантах реализации возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замещенное гетероциклическое основание с одной или более защищенными аминогруппами могут иметь одну из следующих структур:
- 13 025341
А2 Σ2 Σ2 где К может быть выбран из водорода, галогена и ΝΗΚ , где К может быть выбран из водорода, -С(=О)КК2 и -С(=О)ОКЕ2;
КВ2 может представлять собой галоген или ΝΗΚν2, где К.'Л'2 выбран из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С3-8циклоалкила, -С(=О)КМ2 и -С( О)ОК22;
С2 О2 О2
К может представлять собой водород или ΝΗΚ , где К может быть выбран из водорода, -С(=О)КР2 и -С( О)ОК ';
К02 может быть выбран из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила и возможно замещенного С2-6алкинила;
КЕ2 может быть выбран из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С3-8циклоалкила, -С(=О)КК2 и -С(=О)ОК82;
Кр2 может быть выбран из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила и возможно замещенного С2-6алкинила;
Υ2 может представлять собой N (азот) или СК12, где К12 может быть выбран из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила и возможно замещенного С2-6алкинила;
КО2 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил;
Η2 Т2 Т2
К может представлять собой водород или ΝΗΡ , где К может быть независимо выбран из водорода, -С(=О)Ки2 и -С( О)О1К' и КК2, КЕ2, КМ2, К' \ КР2, К' КК2, К82· Ки2 и КУ2 могут быть независимо выбраны из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкинила, С6-юарила, гетероарила, гетероалициклила, арил(С1-6алкила), гетероарил(С1-6алкила) и гетероалициклил(С1-6алкила).
В некоторых вариантах реализации структуры, приведенные выше, можно изменять путем замены одного или более водородов на заместители, выбранные из списка заместителей, приведенного для определения замещенный. Подходящие возможно замещенные С1-6алкильные группы, которые могут присутствовать в возможно замещенном гетероциклическом основании или возможно замещенном гетероциклическом основании с одной или более защищенными аминогруппами, описаны в настоящем изобретении и включают возможно замещенные варианты следующих заместителей: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (разветвленный или линейный) и гексил (разветвленный или линейный).
В некоторых вариантах реализации В1 может быть выбран из аденина, гуанина, тимина, цитозина и урацила. В некоторых вариантах реализации КВ2 может представлять собой ΝΗ2. В других вариантах реализации КЕ2 может представлять собой водород.
В некоторых вариантах реализации В1 может представлять собой
В других вариантах реализации В1 может представлять собой
В некоторых вариантах реализации В1 может представлять собой
В некоторых вариантах реализации В1 может представлять собой
- 14 025341
В других вариантах реализации В1 может представлять собой
В других вариантах реализации В1 может представлять собой
В некоторых вариантах реализации В1 может представлять собой
В некоторых вариантах реализации, когда К2 представляет собой замещенный или незамещенный
НзСО НзС
фенил, К1 не может представлять собой
В других вариантах реализации, когда К2 представляет собой замещенный или незамещенный феН3СО
нил, К1 не может представлять собой
В других вариантах реализации, когда К2 представляет собой замещенный или незамещенный феН3СО о пп—< 5 6 нил и К представляет собой ς· по меньшей мере один из К и К не может представлять собой гидрокси.
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из К3а и К3Ь не может представлять собой водород. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из К6 и К7 не является гидрокси. Например, К6 не является гидрокси, К7 не является гидрокси или и К6, и К7 не являются гидрокси.
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где
В1 может представлять собой возможно замещенное гетероциклическое основание, как описано выше;
К1 может быть выбран из О-, ОН, возможно замещенной аминокислоты, присоединенной через -Ν, и возможно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через -Ν;
К2 может быть выбран из возможно замещенного арила и
20 21 где К , К и К могут независимо отсутствовать или являться водородом; η может равняться 0 или 1;
при условии что, когда К1 представляет собой О- или ОН, К2 представляет собой К3а и К3Ь могут представлять собой водород;
К4 может представлять собой водород;
К5 может представлять собой водород;
К6 может быть выбран из водорода, галогена, -ОК12 и -ОС(=О)К13;
К7 может быть выбран из водорода, галогена, -ОК14 и -ОС(=О)К15 или
К6 и К7, оба, могут представлять собой атомы кислорода и быть соединены друг с другом карбонильной группой;
К8 может быть выбран из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила;
К9 может представлять собой водород;
К12, К14 могут быть независимо выбраны из водорода и возможно замещенного С3 6алкила; 13
К13 и К15 могут быть независимо выбраны из возможно замещенного С1-6алкила и возможно замещенного С3-6циклоалкила.
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где
В1 может представлять собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно
- 15 025341 замещенное гетероциклическое основание с защищенной аминогруппой, выбранной из
К1 может быть выбран из О-, ОН, возможно замещенной аминокислоты, присоединенной через -Ν, и возможно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через -Ν;
К2 может быть выбран из возможно замещенного арила и
где К19, К20 и К21 могут независимо отсутствовать или являться водородом;
η может равняться 0 или 1;
при условии что, когда К1 представляет собой О- или ОН, К2 представляет собой К3а и К3Ь могут представлять собой водород;
К4 может представлять собой водород;
К5 может представлять собой водород;
К6 может быть выбран из водорода, галогена, -ОК12 и -ОС(=О)К13;
К7 может быть выбран из водорода, галогена, -ОК14 и -ОС(=О)К15 или
К6 и К7, оба, могут представлять собой атомы кислорода и быть соединены друг с другом карбонильной группой;
К8 может быть выбран из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила;
К9 может представлять собой водород;
К12, К14 могут быть независимо выбраны из водорода и возможно замещенного С1-6алкила; 13
К13 и К15 могут быть независимо выбраны из возможно замещенного С1-6алкила и возможно замещенного С3-6циклоалкила.
В некоторых вариантах реализации, формула (I) может представлять собой соединение формулы (Ια), где
В1 может представлять собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замещенное гетероциклическое основание с защищенной аминогруппой, выбранной из цитозина, уридина, тимидина, гуанина и аденина;
К1 может быть выбран из О-, ОН и возможно замещенного сложноэфирного производного аланина, валина или лейцина, присоединенного через -Ν;
К2 может быть выбран из возможно замещенного фенила, возможно замещенного нафтила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного хинолила и ί Г Р
И2'οι.
окя где К19, К20 и К21 независимо могут представлять собой водород или отсутствовать; η может равняться 0 или 1;
при условии что, когда К1 представляет собой О- или ОН, К2 представляет собой
К3а и К3Ь могут представлять собой водород;
К4 может представлять собой водород;
К5 может представлять собой водород;
К6 может представлять собой -ОК12 или -ОС(=О)К
- 16 025341
К7 может быть выбран из галогена, -ОК14 и -ОС(=О)К15;
К8 может представлять собой возможно замещенный С1-6алкил;
К9 может представлять собой водород;
К12 и К14 независимо могут представлять собой водород или возможно замещенный С1-6алкил;
К13 и К15 могут независимо представлять собой возможно замещенный С1-6алкил.
Некоторые варианты реализации относятся к соединению формулы (I) или или его фармацевтически приемлемой соли, где
В1 может представлять собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замещенное гетероциклическое основание с защищенной аминогруппой;
К1 может быть выбран из О-, ОН, возможно замещенной аминокислоты, присоединенной через -Ν, и возможно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через -Ν;
К2 может быть выбран из возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и
20 21 где К , К и К могут независимо являться водородом или отсутствовать; η может равняться 0 или 1;
при условии что, когда К1 представляет собой О- или ОН, К2 представляет собой К3а и К3Ь могут быть независимо выбраны из галогена, возможно замещенного С1-6алкила;
К4 может представлять собой водород;
К5 может представлять собой водород;
К6 может быть выбран из водорода, галогена, -ОК12 и -ОС(=О)К13;
К7 может быть выбран из водорода, галогена, -ОК14 и -ОС(=О)К15 или
К6 и К7, оба, могут представлять собой атомы кислорода и быть соединены друг с другом карбонильной группой;
К8 может быть выбран из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила;
К9 может представлять собой водород;
9
15
К12, К14 можно независимо выбирать из водорода и возможно замещенного С1-6алкила;
К13, К15 могут независимо представлять собой возможно замещенный С1-6алкил и возможно замещенный С3-6циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) может представлять собой один диастереомер. В других вариантах реализации соединение формулы (I) может представлять собой смесь диастереомеров. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) может представлять собой 1:1 смесь двух диастереомеров. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) может быть диастереомерно обогащенным (например, один диастереомер может присутствовать в концентрации >55, >75, >80, >90, >95, >98 или >99% по сравнению с общей концентрацией других диастереомеров).
Некоторые варианты реализации К1 и К2 соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли приведены в табл. 1. В табл. 2-4 приведены структуры переменных ЬЬ01-ЬЫ2, аа01-аа11 и е801-е§14 соответственно. Например, первая запись в табл. 1, представляющая собой ЬЬ01,аа01,е801, соответствует соединению формулы (I), где К2 представляет собой
а К1 представляет собой
- 17 025341
Таблица 1
КМУ.Ка Κ2,Κΐ,Κα КМУ.Ка К2,К!,Кц К2,К!,Кц
ЪЬО1,ааО1.е5О1 ЬЬОЗ,ааО1.евО1 ЬЬ05,аа01,е801 ЬЬ07,аа01,ей01 ЬЬО9,ааО1,ейО1
ЬЬ01,аа01,ев02 ЬЬОЗ,ааО1,езО2 ЬЬ05,аа01.ез02 ЬЪО7,ааО1,е5О2 ЬЬО9,ааО1,е5О2
ЪЬО1,ааО1,евОЗ ЬЪОЗ,ааО1,евОЗ ЬЬО5,ааО1,езОЗ ЬЬО7,ааО1,евОЗ ЬЬО9,ааО1,евОЗ
ЬЬ01,аа01,ез04 ЬЬ03,аа01,ебО4 ЬЬО5,ааО1,езО4 ЬЪО7,ааО1,е5О4 ЬЪО9,ааО1,е5О4
ЬЬО1,ааО1.евО5 ЬЬОЗ,ааО1.евО5 ЬЬО5,ааО1,е8О5 ЬЬО7,ааО1,ейО5 ЬЬО9,ааО1,ейО5
ЬЬ01,аа01,ев06 ЬЬОЗ,ааО1,езО6 ЬЬ05,аа01.ез06 ЬЪО7,ааО1,е5О6 ЬЬО9,ааО1,е5О6
ЪЬО1,ааО1,евО7 ЬЪОЗ,ааО1,евО7 ЬЬО5,ааО1,езО7 ЬЬ07,аа01,ев07 ЬЬО9,ааО1,евО7
ЬЬО1,ааО1,езО8 ЬЬОЗ,ааО1,ебО8 ЬЬО5,ааО1,езО8 ЬЪО7,ааО1,е5О8 ЬЪО9,ааО1,е5О8
ЬЬ01,аа01.ев09 ЬЬОЗ,ааО1,евО9 ЬЬ05,аа01,е809 ЬЬ07,аа01,ей09 ЬЬО9,ааО1,ейО9
ЪЬ01,аа01,ез10 ЪЪ03,аа01,ез10 ЬЪО5,ааО1,е51О ЪЪ07.аа01,е510 ЪЪ09.аа01,е510
ЬЬ01,аа01,ез11 ЪЪОЗ,ааО1,е811 ЬЬО5,ааО1,ев11 ЬЬ07,аа01,е811 ЬЬ09,аа01,е811
ЬЬ01.аа01,ез12 ЬЬОЗ.ааО1,ез12 ЬЪ05,аа01,ей12 ЬЬ07,аа01,ез12 ЬЬ09,аа01,ез12
ЬЬ01,аа02,ез01 ЬЬОЗ,ааО2,езО1 ЬЬО5,ааО2,е5О1 ЬЬ07.аа02,ез01 ЬЬ09.аа02,ез01
ЬЬО1,ааО2,езО2 ЪЪОЗ,ааО2,е8О2 ЬЬ05,аа02,ев02 ЬЬ07.аа02,ез02 ЪЪ09,аа02,ез02
ЬЬ01,аа02,е803 ЪЪОЗ,ааО2,е8ОЗ ЬЪО5,ааО2,е5ОЗ ЬЬО7,ааО2,езОЗ ЪЪО9,ааО2,езОЗ
ЬЬ01.аа02,ез04 ЬЬОЗ.ааО2,езО4 ЬЪ05,аа02,ей04 ЬЬ07,аа02,ез04 ЬЬ09,аа02,ез04
ЬЬ01,аа02,ез05 ЬЬОЗ,ааО2,езО5 ЬЪО5,ааО2,е5О5 ЬЬО7.ааО2,езО5 ЬЬО9.ааО2,езО5
ЬЬО1,ааО2,езО6 ЪЪОЗ,ааО2,е8О6 ЬЬ05,аа02,ев06 ЬЬ07.аа02,ез06 ЪЪ09,аа02,ез06
ЬЬ01,аа02,е807 ЪЪ03,аа02,е807 ЬЪО5,ааО2,е5О7 ЬЬ07,аа02,ез07 ЪЪО9,ааО2,езО7
ЬЬО1.ааО2,езО8 ЬЬОЗ.ааО2,езО8 ЬЪО5,ааО2,ейО8 ЬЬ07,аа02,ез08 ЬЬ09,аа02,ез08
ЬЬ01,аа02,ез09 ЬЬОЗ,ааО2,езО9 ЬЬО5,ааО2,е5О9 ЬЬО7.ааО2,езО9 ЬЬО9.ааО2,езО9
ЬЬО1,ааО2,ез1О ЪЪОЗ,ааО2,е81О ЬЬО5,ааО2,ев1О ЬЬ07,аа02,е810 ЪЪ09,аа02,ез10
ЬЬ01,аа02,ез11 ЬЬ03,аа02,ез11 ЬЬО5,ааО2,е511 ЪЪО7,ааО2,ез11 ЪЪО9,ааО2,ез11
ЬЬ01.аа02,ез12 ЬЬОЗ.ааО2,ез12 ЬЪ05,аа02,ей12 ЬЬ07,аа02,ез12 ЬЬ09,аа02,ез12
ЬЬО1,ааОЗ,езО1 ЬЬОЗ,ааОЗ,езО1 ЬЬО5,ааОЗ,е5О1 ЬЬО7.ааОЗ,езО1 ЬЬО9.ааОЗ,езО1
ЬЬО1,ааОЗ,езО2 ЬЬОЗ,ааОЗ,е»О2 ЬЬО5,ааОЗ,евО2 ЬЬО7.ааОЗ,езО2 ЪЪ09,аа03,ез02
ЬЬО1,ааОЗ,е8ОЗ ЬЬОЗ,ааОЗ,е8ОЗ ЬЬО5,ааОЗ,е5ОЗ ЬЬО7,ааОЗ,езОЗ ЪЪО9,ааОЗ,езОЗ
ЬЬО1.ааОЗ,езО4 ЬЬОЗ.ааОЗ,езО4 ЬЪО5,ааОЗ,ейО4 ЬЬ07,аа03,ез04 ЬЬ09,аа03,ез04
ЬЬО1,ааОЗ,езО5 ЬЬОЗ,ааОЗ,езО5 ЬЪО5,ааОЗ,е5О5 ЬЬО7.ааОЗ,езО5 ЬЬО9.ааОЗ,езО5
ЬЬО1,ааОЗ,езО6 ЪЪОЗ,ааОЗ,е8О6 ЬЬО5,ааОЗ,евО6 ЬЬО7,ааОЗ,е8О6 ЪЪО9,ааОЗ,езО6
ЬЬ01,аа03,е807 ЪЪОЗ,ааОЗ,е8О7 ЬЪО5,ааОЗ,е5О7 ЬЬО7,ааОЗ,езО7 ЪЪО9,ааОЗ,езО7
ЬЬО1,ааОЗ,езО8 ЬЬОЗ.ааОЗ,е»О8 ЬЪО5,ааОЗ,ейО8 ЬЬО7,ааОЗ,езО8 ЬЬО9,ааОЗ,езО8
ЬЬО1,ааОЗ,езО9 ЬЬОЗ,ааОЗ,езО9 ЬЬО5,ааОЗ,е5О9 ЬЬО7.ааОЗ,езО9 ЬЬО9.ааОЗ,езО9
ЬЬО1,ааОЗ,ез1О ЬЬОЗ,ааОЗ,ев1О ЬЬО5,ааОЗ,ев1О ЬЬО7,ааОЗ,е81О ЪЪО9,ааОЗ,ез1О
ЬЬО1,ааОЗ,ез11 ЬЬОЗ,ааОЗ,ез11 ЬЪО5,ааОЗ,е511 ЪЪО7.ааОЗ,е511 ЪЪО9.ааОЗ,е511
ЬЬ01,аа03,е812 ЬЬОЗ,ааОЗ,е812 ЬЪО5,ааОЗ,е512 ЪЪО7,ааОЗ,ез12 ЪЪО9,ааОЗ,ез12
ЬЬ01.аа04,ез01 ЬЬОЗ.ааО4,езО1 ЬЪ05,аа04,ей01 ЬЬ07,аа04,ез01 ЬЬ09,аа04,ез01
ЬЬ01,аа04,ез02 ЬЬОЗ,ааО4,езО2 ЬЬО5,ааО4,е5О2 ЬЬО7.ааО4,езО2 ЬЬ09.аа04,ез02
ЬЬО1,ааО4,езОЗ ЪЪОЗ,ааО4,е8ОЗ ЬЬО5,ааО4,евОЗ ЬЬ07.аа04,ез03 ЪЪ09,аа04,ез03
ЬЬ01,аа04,е804 ЪЪ03,аа04,е804 ЬЬО5,ааО4,е5О4 ЬЬО7,ааО4,езО4 ЪЪ09,аа04,ез04
ЬЬ01.аа04,ез05 ЬЬОЗ.ааО4,езО5 ЬЪО5,ааО4,ейО5 ЬЬ07,аа04,ез05 ЬЬ09,аа04,ез05
ЬЬ01,аа04,ез06 ЬЬОЗ,ааО4,езО6 ЬЬО5,ааО4,е5О6 ЬЬО7.ааО4,езО6 ЬЬ09.аа04,ез06
ЬЪО1,ааО4,е5О7 ЬЬОЗ,аа04,ев07 ЬЬ05.аа04,ез07 ЬЬ07,аа04,ев07 ЬЬ09,аа04,ев07
ЬЬ01,аа04,ей08 ЬЬОЗ,ааО4,езО8 ЪЪО5,ааО4,езО8 ЬЬО7,ааО4,ебО8 ЪЬО9,ааО4,е8О8
ЬЬО1,ааО4.е5О9 ЬЬОЗ,ааО4.езО9 ЬЬ05,аа04,ез09 ЬЬ07,аа04,ез09 ЬЬ09,аа04,ез09
ЬЬО1,ааО4,ев1О ЬЬОЗ,ааО4,ез1О ЪЪО5.ааО4,е81О ЪЬО7,ааО4,е51О ЪЬ09,аа04.е510
- 18 025341
ЬЬ01,аа04,е$11 ЬЬ03,аа04,ев11 ЬЬО5,ааО4,е811 ЬЬО7,ааО4,ев11 ЬЬ09,аа04,ев11
ЬЬ01.аа04.ев12 ЬЬ03,аа04,е812 ЬЬ05,аа04,е812 ЬЬ07,аа04.е812 ЬЬ09,аа04,е812
ЬЬ01.аа05,е801 ЬЬ03.аа05,е801 ЬЬ05,аа05,ев01 ЬЬ07,аа05,е$01 ЬЬ09,аа05,ев01
ЬЬ01,аа05,ев02 ЬЬ03,аа05,е802 ЬЬ05,аа05,е802 ЬЬ07,аа05.е802 ЬЬ09,аа05,е802
ЬЬ01.аа05,е803 ЬЬОЗ.ааО5,е8ОЗ ЬЬО5,ааО5,евОЗ ЬЬ07,аа05,е$03 ЬЬО9,ааО5,евОЗ
ЬЬ01,аа05,ев04 ЬЬ03,аа05,е804 ЬЬ05,аа05,е804 ЬЬ07,аа05.е804 ЬЬ09,аа05,е804
ЬЬ01.аа05,е805 ЬЬОЗ.ааО5,евО5 ЬЬ05,аа05,ев05 ЬЬ07,аа05,ев05 ЬЬ09,аа05,ев05
ЬЬ01,аа05,ев06 ЬЬ03,аа05,е806 ЬЬ05,аа05,е806 ЬЬ07,аа05.е806 ЬЬ09,аа05,е806
ЬЬ01.аа05,е807 ЬЬ03.аа05,е»07 ЬЬ05,аа05,ев07 ЬЬ07,аа05,ев07 ЬЬ09,аа05,ев07
ЬЬ01,аа05,ев08 ЬЬ03,аа05,е808 ЬЬО5,ааО5,е8О8 ЬЬ07,аа05.е808 ЬЬ09,аа05,е808
ЬЬО1,ааО5,евО9 ЬЬ03,аа05,е»09 ЬЬ05,аа05,ев09 ЬЬ07,аа05,ез09 ЬЬ09,аа05,ез09
ЬЬ01,аа05,ез10 ЬЬ03,аа05,е810 ЬЬ05,аа05.е810 ЬЬ07,аа05,е810 ЬЬ09,аа05,е810
ЬЬО1,ааО5,е511 ЬЬОЗ,ааО5,ев11 ЬЬ05,аа05,ез11 ЬЬО7,ааО5,ев11 ЬЬО9,ааО5,ев11
ЬЬ01,аа05,ев12 ЬЬОЗ,ааО5,ев12 ЬЬ05,аа05.е812 ЬЬО7,ааО5,е812 ЬЬО9,ааО5,ев12
ЬЪО1,ааО6,е5О1 ЬЬОЗ,ааО6,евО1 ЬЬ05,аа06,ез01 ЬЬ07,аа06,ев01 ЬЬ09,аа06,ев01
ЬЬ01,аа06,ев02 ЬЬОЗ,ааО6,евО2 ЬЬ05,аа06.е802 ЬЬО7,ааО6,евО2 ЬЬО9,ааО6,евО2
ЬЪО1,ааО6,е5ОЗ ЬЬОЗ,ааО6,евОЗ ЬЬ05,аа06,ез03 ЬЬО7,ааО6,евОЗ ЬЬ09,аа06,ев03
ЬЬО1,ааО6,евО4 ЬЬОЗ,ааО6,евО4 ЬЬ05,аа06,ез04 ЬЬ07,аа06,ев04 ЬЬ09,аа06,ев04
ЬЬО1 ,аа06,ев05 ЬЬОЗ,ааО6,евО5 ЬЬО5,ааО6,евО5 ЬЬО7,ааО6,евО5 ЬЬО9,ааО6,евО5
ЬЬ01,аа06,е506 ЬЬОЗ,ааО6,е5О6 ЬЬ05,аа06,ез06 ЪЬ07,аа06,ев06 ЬЬ09,аа06,ев06
ЬЬО 1 ,аа06,ев07 ЬЬОЗ,ааО6,евО7 ЬЬО5,ааО6,евО7 ЬЬО7,ааО6,евО7 ЬЬО9,ааО6,евО7
ЬЬ01,аа06,е508 ЬЬОЗ,ааО6,ейО8 ЬЬ05,аа06,ев08 ЬЬ07,аа06,ев08 ЬЬ09,аа06,ев08
ЬЬ01,аа06,ев09 ЬЬОЗ,ааО6,евО9 ЬЬО5,ааО6,евО9 ЬЬО7,ааО6,евО9 ЬЬО9,ааО6,евО9
ЬЬ01,аа06.е510 ЬЬОЗ,ааО6.ей1О ЬЬ05,аа06,е$10 ЬЬО7,ааО6,ев1О ЬЬО9,ааО6,ев1О
ЬЬО 1 ,аа06,ев 11 ЬЬОЗ,ааО6,ев11 ЬЬО5,ааО6,ев11 ЬЬ07,аа06,ев11 ЬЬО9,ааО6,ев 11
ЬЬ01,аа06.е512 ЬЬОЗ,ааО6.ей12 ЬЬ05,аа06,е$12 ЬЬ07,аа06,ев12 ЬЬ09,аа06,ев12
ЬЬО1,ааО7,евО1 ЬЬОЗ,ааО7,евО1 ЬЬ05,аа07,ев01 ЬЬ07,аа07,ев01 ЬЬ09,аа07,ев01
ЬЬ01,аа07.е502 ЬЬ03,аа07.ев02 ЬЬ05,аа07,е$02 ЬЬ07,аа07,ев02 ЬЬ09,аа07,ев02
ЬЬО1,ааО7,евОЗ ЬЬОЗ,ааО7,евОЗ ЬЬО5,ааО7,евОЗ ЬЬО7,ааО7,евОЗ ЬЬО9,ааО7,евОЗ
ЬЬО1,ааО7.е5О4 ЬЬ03,аа07.ев04 ЬЬ05,аа07,ев04 ЬЬ07,аа07,ев04 ЬЬ09,аа07,ев04
ЬЬО1,ааО7,евО5 ЬЬОЗ,ааО7,евО5 ЬЬ05,аа07,е805 ЬЬО7,ааО7,евО5 ЬЬО9,ааО7,евО5
ЬЬ01,аа07.е506 ЬЬОЗ,ааО7.евО6 ЬЬ05,аа07,е$06 ЬЬ07,аа07,ев06 ЬЬ09,аа07,ев06
ЬЬО1,ааО7,евО7 ЬЬОЗ,ааО7,евО7 ЬЬ05,аа07,е807 ЬЬ07,аа07,ев07 ЬЬ09,аа07,ев07
ЬЬО1,ааО7.е5О8 ЬЬОЗ,ааО7.евО8 ЬЬ05,аа07,е$08 ЬЬ07,аа07,ев08 ЬЬ09,аа07,ев08
ЬЬО1,ааО7,евО9 ЬЬОЗ,ааО7,евО9 ЬЬ05,аа07.е809 ЬЬ07,аа07,ев09 ЬЬ09,аа07,ев09
ЬЬ01,аа07,е510 ЬЬОЗ,ааО7.ей1О ЬЬ05,аа07,е$10 ЬЬО7,ааО7,ев1О ЬЬО9,ааО7,ев1О
ЬЬ01,аа07,ев11 ЬЬОЗ,ааО7,ев11 ЬЬ05,аа07.е811 ЬЬ07,аа07,ев11 ЬЬ09,аа07,ев11
ЬЬ01,аа07,е512 ЬЬОЗ,ааО7.ей12 ЬЬ05,аа07,е$12 ЬЬ07,аа07,ев12 ЬЬ09,аа07,ев12
ЬЬ01,аа08,ев01 ЬЬОЗ,ааО8,евО1 ЬЬ05,аа08.е801 ЬЬО7,ааО8,евО1 ЬЬО9,ааО8,евО1
ЬЬО1,ааО8,е5О2 ЬЬОЗ,ааО8.евО2 ЬЬ05,аа08,ев02 ЬЬ07,аа08,ев02 ЬЬ09,аа08,ев02
ЬЬО1,ааО8,евОЗ ЬЬОЗ,ааО8,евОЗ ЬЬ05,аа08.е803 ЬЬО7,ааО8,евОЗ ЬЬ09,аа08,ев03
ЬЬ01,аа08,ев04 ЬЬОЗ,ааО8,евО4 ЬЬО5,ааО8.евО4 ЬЬО7,ааО8,евО4 ЬЬ09,аа08,ев04
ЬЬО1,ааО8,е5О5 ЬЬОЗ,ааО8,евО5 ЬЬ05,аа08,ез05 ЬЬО7,ааО8,евО5 ЬЬ09,аа08,ев05
ЬЬ01,аа08,ев06 ЬЬОЗ,ааО8,евО6 ЬЬО5,ааО8,евО6 ЬЬО7,ааО8,евО6 ЬЬО9,ааО8,евО6
ЬЬО1,ааО8,евО7 ЬЬОЗ,ааО8,е8О7 ЬЬ05,аа08,ев07 ЬЬ07,аа08,ев07 ЬЬ09,аа08,ев07
ЬЬ01,аа08,ев08 ЬЬОЗ,ааО8,е8О8 ЬЬО5,ааО8,евО8 ЬЬО7,ааО8,е8О8 ЬЬО9,ааО8,езО8
ЬЬО1,ааО8,евО9 ЬЬОЗ,ааО8,е8О9 ЬЬО5,ааО8,евО9 ЬЬ07,аа08,ев09 ЬЬ09,аа08,ев09
ЬЬ01,аа08,ев10 ЬЬОЗ,ааО8,е81О ЬЬО5,ааО8,ев1О ЬЬО7,ааО8,е81О ЬЬО9,ааО8,ев1О
- 19 025341
ЬЬ01,аа08.е511 ЬЬОЗ,ааО8.ев11 ЬЬ05,аа08,е811 ЬЪ07,аа08,ей11 ЬЪО9,ааО8,е811
ЬЬО1,ааО8,еб12 ЬЬОЗ,ааО8,е«12 ЬЬ05,аа08,ез12 ЬЬ07,аа08,ев12 ЬЬО9,ааО8,ев12
ЬЬ01,аа09,ев01 ЬЬОЗ,ааО9,е5О1 ЬЬ05,аа09,ез01 ЬЬ07,аа09,е501 ЬЬО9,ааО9.е5О1
ЪЬ01,аа09,ев02 ЬЪОЗ,ааО9,евО2 ЬЬ05,аа09,ез02 ЬЬ07,аа09,ев02 ЬЬ09,аа09,ев02
ЬЬ01,аа09,ев03 ЬЬОЗ,ааО9,е5ОЗ ЬЬ05,аа09,ез03 ЬЬО7,ааО9,е5ОЗ ЬЬ09,аа09.е503
ЬЬО1,ааО9,евО4 ЬЬОЗ,ааО9,евО4 ЬЬ05,аа09,ез04 ЬЬ07,аа09,ев04 ЬЬ09,аа09,ев04
ЬЬ01,аа09,ев05 ЬЬОЗ,ааО9,е8О5 ЬЬ05.аа09.ез05 ЬЬО7,ааО9,е5О5 ЬЬ09,аа09.е505
ЪЬО1,ааО9,евО6 ЬЬОЗ,ааО9,евО6 ЬЬ05,аа09,ез06 ЬЬ07,аа09,ев06 ЬЬ09,аа09,ев06
ЬЬ01,аа09,ез07 ЬЬ03,аа09,еб07 ЬЬ05.аа09.е807 ЬЬ07,аа09,е507 ЬЬ09,аа09.е507
ЪЬО1,ааО9,евО8 ЬЬ03,аа09,ев08 ЬЬ05,аа09,ез08 ЬЬ07,аа09,ев08 ЬЬ09,аа09,ев08
ЬЬ01,аа09,ев09 ЬЬОЗ,ааО9,ебО9 ЬЬ05,аа09,е809 ЬЬ07,аа09,е509 ЬЬО9,ааО9,е5О9
ЪЬ01,аа09,езЮ ЬЬОЗ,ааО9,езЮ ЬЬ05,аа09,езЮ ЬЬО7,ааО9,езЮ ЬЬО9,ааО9,езЮ
ЬЬО1,ааО9,е$11 ЬЬ03,аа09,ез11 ЬЬО5,ааО9,е511 ЬЬ07,аа09,ез11 ЬЬ09,аа09,ез11
ЬЬО1,ааО9,е812 ЬЬ03,аа09,е812 ЬЬ05,аа09,ев12 ЪЪ07,аа09,ез12 ЪЪ09,аа09,ез12
ЬЬ01,аа10,е801 ЬЬОЗ,аа1О,езО1 ЬЬО5,аа1О,е5О1 ЬЬО7,ааЮ,езО1 ЬЬО9,аа1О,езО1
ЬЬ01,аа10,е802 ЬЬОЗ,ааЮ,евО2 ЬЬО5,ааЮ,евО2 ЪЪ07,ааЮ,ез02 ЪЪО9,аа1О,езО2
ЬЬ01,аа10,е803 ЬЬОЗ,аа1О,езОЗ ЬЬО5,аа1О,е5ОЗ ЬЬО7,ааЮ,езОЗ ЬЬО9,аа1О,езОЗ
ЬЬ01,аа10,е804 ЬЬ03,аа10,ез04 ЬЬ05,аа10,е504 ЬЬ07,аа10,ев04 ЬЬ09,аа10,ев04
ЬЬ01.аа10,ез05 ЬЬ03.аа10,ез05 ЬЪ05,аа10,ей05 ЬЬО7,аа1О,езО5 ЬЬО9,аа1О,езО5
ЬЬ01,аа10,ез06 ЬЬОЗ,аа1О,езО6 ЬЬ05,аа10,е506 ЬЬО7,ааЮ,езО6 ЬЬО9,аа1О,езО6
ЬЬ01.аа10,ез07 ЬЬОЗ.ааЮ,езО7 ЬЪ05,аа10,ей07 ЬЬО7,ааЮ,езО7 ЬЬО9,аа1О,езО7
ЬЬ01,аа10,ез08 ЬЬОЗ,ааЮ,езО8 ЬЬ05,аа10,е508 ЬЬ07,аа10.е508 ЬЬ09,аа10,е508
ЬЬ01.аа10,ез09 ЬЬ03.аа10,ез09 ЬЪ05,аа10,ей09 ЬЬО7,ааЮ,езО9 ЬЬО9,аа1О,езО9
ЬЬ01,аа10,ез10 ЬЬ03,аа10,ез10 ЬЬ05,аа10,е510 ЬЬ07,аа10.е510 ЬЬ09,аа10,е510
ЬЬ01.аа10,ез11 ЬЬ03.аа10,ез11 ЬЪ05,аа10,е811 ЬЬ07,ааЮ,ез11 ЬЬ09,аа10,ез11
ЬЬ01,аа10,ез12 ЬЬ03,аа10,ез12 ЬЬ05,аа10,е512 ЬЬ07,аа10.е512 ЬЬ09,аа10,е512
ЬЬ02.аа01,ез01 ЬЬ04.аа01,ез01 ЬЬ06,аа01,ей01 ЬЬ08,аа01,ез01 ЬЫ0,аа01,ез01
ЬЬ02,аа01,ез02 ЬЬ04,аа01,ез02 ЬЬ06,аа01,е502 ЬЬ08,аа01.е502 ЬЫ0,аа01,е502
ЬЬ02.аа01,е803 ЬЬ04.аа01,е®03 ЬЪО6,ааО1,ейОЗ ЪЪ08,аа01,ез03 ЪЫ О,ааО1,езОЗ
ЬЬ02,аа01,ез04 ЬЬ04,аа01,ез04 ЬЬ06,аа01,е504 ЬЬ08,аа01.е504 ЬЫ0,аа01,е504
ЬЬ02.аа01,е805 ЬЬ04.аа01,е805 ЬЬ06,аа01,ез05 ЬЬ08,аа01,е805 ЬЫ0,аа01,е805
ЬЬ02,аа01,ез06 ЬЬ04,аа01,ез06 ЬЬ06,аа01,е506 ЬЬОв.ааОЕезОб ЪЫ О.ааОДезОб
ЬЬ02,аа01,е807 ЬЬО4,ааО1,е8О7 ЬЬ06,аа01,ев07 ЪЪ08,аа01,ез07 ЪЫ 0,аа01,ез07
ЬЬ02,аа01,ез08 ЬЬ04,аа01,ез08 ЬЬО6,ааО1,е5О8 ЬЬ08,аа01.е508 ЬЫ0,аа01,е508
ЬЬ02,аа01,е809 ЬЬО4,ааО1,е8О9 ЬЬ06,аа01,ев09 ЪЪ08,аа01,ез09 ЪЫ 0,аа01,ез09
ЬЬ02,аа01,ез10 ЬЬО4,ааО1,ез1О ЬЬО6,ааО1,е51О ЬЬОв.ааОЕезЮ ЬЫО.ааОЬезЮ
ЬЬ02,аа01,е811 ЬЬ04,аа01,е811 ЬЬ06,аа01,ев11 ЪЪ08,аа01,ез11 ЪЫ0,аа01,ез11
ЬЬ02,аа01,ез12 ЬЬ04,аа01,ез12 ЬЬ06,аа01,е512 ЬЬ08,аа01.е512 ЬЫ0,аа01,е512
ЬЬО2,ааО2,е8О1 ЬЬО4,ааО2,е8О1 ЬЬ06,аа02,ев01 ЪЪ08,аа02,ез01 ЪЫ 0,аа02,ез01
ЬЬ02,аа02,ез02 ЬЬ04,аа02,ез02 ЬЬО6,ааО2,е5О2 ЬЬ08,аа02.е502 ЪЫ О,ааО2,е$О2
ЬЬО2,ааО2,е8ОЗ ЬЬ04,аа02,е»03 ЬЬ06,аа02,ев03 ЪЪ08,аа02,ез03 ЪЫ 0,аа02,ез03
ЬЬ02,аа02,е804 ЬЬ04,аа02,е»04 ЬЬ06,аа02,ез04 ЬЬ08,аа02,ез04 ЬЫ0,аа02,ез04
ЬЬ02,аа02,е805 ЬЬ04,аа02,ез05 ЬЬО6,ааО2,е5О5 ЬЬО8,ааО2,езО5 ЬЫО,ааО2,езО5
ЬЬ02,аа02,ез06 ЬЬ04,аа02,ез06 ЬЬ06,аа02,ей06 ЬЬ08 ,аа02,ез06 ЬЫ0,аа02,ез06
ЬЬ02,аа02,ей07 ЬЬО4,ааО2,езО7 ЬЬ06,аа02,ез07 ЬЬ08,аа02,еб07 ЪЫ О,ааО2,ебО7
ЬЪ02,аа02.е508 ЬЬО4,ааО2.езО8 ЬЬ06,аа02,ез08 ЬЬО8,ааО2,езО8 ЬЫ0,аа02,ез08
ЬЬ02,аа02,ей09 ЬЬО4,ааО2,езО9 ЬЬ06,аа02,ез09 ЬЬО8,ааО2,ебО9 ЬЫО,ааО2,е8О9
ЬЪ02,аа02.е510 ЬЬО4,ааО2.ез1О ЬЬО6,ааО2,ез1О ЬЬО8,ааО2,езЮ ЬЫО,ааО2,ез1О
- 20 025341
ЬЬО2.ааО2,е511 ЬЬ04,аа02,е811 ЬЬ06,аа02,ев11 ЬЬО8,ааО2,ев11 ЬЫ0,аа02,е811
ЬЬО2,ааО2,ев12 ЬЬ04,аа02,е812 ЬЬ06,аа02,ев12 ЬЬО8,ааО2,ев12 ЬЫ0,аа02,ев12
ЬЬО2,ааОЗ.еьО1 ЬЬ04,аа03.о801 ЬЬ06,аа03,ев01 №О8.ааОЗ.евО1 ЬЫО.ааОЗ,е5О1
ЬЬО2.ааОЗ,е5О2 ЬЬО4.ааОЗ,е8О2 ЬЬ06,аа03,ев02 ЬЬ08 ,ааОЗ ,ев02 ЬЫ0,аа03,е802
ЬЪО2,ааОЗ,евОЗ ЬЬ04,аа03,ев03 ЬЬ06,аа03,ев03 ЬЬО8,ааОЗ,евОЗ ЬЫ0,аа03,е803
ЬЪО2,ааОЗ,евО4 ЬЬО4,ааОЗ,евО4 ЬЬ06,аа03,ев04 ЬЬО8,ааОЗ,евО4 ЬЫО,ааОЗ,евО4
ЬЬО2,ааОЗ.05.05 ЬЬ04,аа03,ек05 ЬЬ06,аа03,ев05 ЬЬО8,ааОЗ,е5О5 ЬЫ0,аа03,е805
ЬЬО2,ааОЗ,евО6 ЬЬО4,ааОЗ,е8О6 ЬЬ06,аа03,ев06 ЬЬО8,ааОЗ,евО6 ЬЫО,ааОЗ,евО6
ЬЬО2,ааОЗ.05.07 ЬЬ04,аа03.о807 ЬЬ06,аа03,ев07 ЬЬО8,ааОЗ.е8О7 ЬЫО.ааОЗ,е5О7
ЬЪО2.ааОЗ,е$О8 ЬЬ04.аа03,е»08 ЬЬ06,аа03,ев08 ЬЬО8,ааОЗ,евО8 ЬЫО,ааОЗ,евО8
ЬЬО2,ааОЗ,евО9 ЬЬО4,ааОЗ,евО9 ЬЬ06,аа03,ев09 ЬЬО8,ааОЗ,евО9 ЬЫ0,аа03,е809
ЬЬ02,ааОЗ,евЮ ЬЬ04,ааОЗ,е«Ю ЬЬ06,аа03,ев10 ЬЪО8,ааОЗ,ев1О ЬЫО,ааОЗ,ев1О
ЬЬ02,аа03,ев 11 ЬЬ04,аа03,ев11 ЬЬОб.ааОЗ.евП ЬЬО8,ааОЗ,ев11 ЬЫ0,аа03.ев11
ЬЬ02,аа03.ев12 ЬЬ04,аа03,ев12 ЬЬ06,аа03,ев12 ЬЬО8,ааОЗ,ев12 ЬЫ0,аа03,ев12
ЬЬ02,аа04,ев01 ЬЬ04,аа04,ев01 ЬЬ06.аа04.е501 ЬЬО8,ааО4,евО1 ЬЫ0,аа04.ев01
ЬЬ02.аа04.ев02 ЬЬ04,аа04,ев02 ЬЬ06,аа04,ев02 ЬЬО8,ааО4,евО2 ЬЫ0,аа04,ев02
ЬЬ02,аа04,ев03 ЬЬ04,аа04,ев03 ЬЬ06,аа04,ев03 ЬЬО8,ааО4,евОЗ ЬЫ0,аа04,ев03
ЬЬ02,аа04,ев04 ЬЬ04,аа04,ев04 ЬЬО6,ааО4,евО4 ЬЬО8,ааО4,евО4 ЬЫО,ааО4,евО4
ЬЬО2,ааО4,евО5 ЬЬО4,ааО4,евО5 ЬЬ06,аа04,ев05 ЬЬО8,ааО4,евО5 ЬЫ0,аа04,ев05
ЬЬ02,аа04,ев06 ЬЬ04,аа04,ев06 ЬЬ06,аа04,е506 ЬЬО8,ааО4,евО6 ЬЫ0,аа04,ев06
ЬЬ02,аа04,ев07 ЬЬ04,аа04,ев07 ЬЬ06,аа04,ев07 ЬЬО8,ааО4,евО7 ЬЫ0,аа04,ев07
ЬЬ02,аа04,ев08 ЬЬ04,аа04,ев08 ЬЬ06.аа04.ев08 ЬЬО8,ааО4,евО8 ЬЫО,ааО4.евО8
ЬЬ02.аа04.еь09 ЬЬ04,аа04.ев09 ЬЬ06,аа04,ев09 ЬЬО8,ааО4,евО9 ЬЫ0,аа04,ев09
ЬЬ02,аа04,ев 10 ЬЬО4,ааО4,евЮ ЬЬО6,ааО4,е81О ЬЬО8,ааО4,ев1О ЬЫО,ааО4,евЮ
ЬЬО2,ааО4,ев 11 ЬЬ04,аа04,ев 11 ЬЬ06,аа04,ев11 ЬЬО8,ааО4,ев11 ЬЫ0,аа04,ев11
ЬЬ02,аа04,ев12 ЬЬ04,аа04,ев12 ЬЬО6,ааО4,ев12 ЬЬО8,ааО4,ев12 ЬЫО,ааО4,ев12
ЬЬ02,аа05,ев01 ЬЬ04,аа05,ев01 ЬЬО6,ааО5,евО1 ЬЬО8,ааО5,евО1 ЬЫ0,аа05,ев01
ЬЬ02,аа05,ев02 ЬЬ04,аа05,ев02 ЬЬО6,ааО5.е8О2 ЬЬО8,ааО5,евО2 ЬЫ0,аа05.ев02
ЬЬО2.ааО5,еьОЗ ЬЬО4,ааО5,евОЗ ЬЬО6,ааО5,евОЗ ЬЬО8,ааО5,евОЗ ЬЫ0,аа05,ев03
ЬЬ02,аа05,ев04 ЬЬ04,аа05,ев04 ЬЬ06.аа05.ев04 ЬЬО8,ааО5,евО4 ЬЫ0,аа05.ев04
ЬЬО2.ааО5.еьО5 ЬЬО4,ааО5.евО5 ЬЬО6,ааО5,евО5 ЬЬО8,ааО5,евО5 ЬЫ0,аа05,ев05
ЬЬ02,аа05,ев06 ЬЬО4,ааО5,евО6 ЬЬО6,ааО5,евО6 ЬЬО8,ааО5,евО6 ЬЫ0,аа05,ев06
ЬЬ02,аа05.ев07 ЬЬО4,ааО5.евО7 ЬЬО6,ааО5,евО7 ЬЬО8,ааО5,е8О7 ЬЫ0,аа05,ев07
ЬЬ02,аа05,ев08 ЬЬО4,ааО5,евО8 ЬЬО6,ааО5,евО8 ЬЬО8,ааО5,евО8 ЬЫО,ааО5,евО8
ЬЬ02,аа05,ев09 ЬЬ04,аа05,ев09 ЬЬО6,ааО5,евО9 ЬЬО8,ааО5,евО9 ЬЫ0,аа05,ев09
ЬЬ02,аа05,ев 10 ЬЬО4,ааО5,евЮ ЬЬО6,ааО5,е81О ЬЬО8,ааО5,ев1О ЬЫ0,аа05,ев10
ЬЬ02,аа05,ев 11 ЬЬ04,аа05,ев11 ЬЬО6,ааО5,ев11 ЬЬО8,ааО5,ев11 ЬЫ0,аа05,ев11
ЬЬ02,аа05,ев12 ЬЬ04,аа05,ев12 ЬЬО6,ааО5.е812 ЬЬО8,ааО5,ев12 ЬЫ0,аа05.ев12
ЬЬ02,аа06.ев01 ЬЬ04,аа06,ев01 ЬЬ06,аа06,ев01 ЬЬО8,ааО6,евО1 ЬЫ0,аа06,ев01
ЬЬ02,аа06,ев02 ЬЬ04,аа06,ев02 ЬЬОб.ааОб.евОЗ ЬЬО8,ааО6,евО2 ЬЫ0,аа06.ев02
ЬЬО2.ааО6.евОЗ ЬЬО4,ааО6,евОЗ ЬЬО6,ааО6,евОЗ ЬЬО8,ааО6,евОЗ ЬЫО,ааО6,евОЗ
ЬЬ02.аа06.еь04 ЬЬ04,аа06.ев04 ЬЬ06,аа06,ев04 ЬЬО8,ааО6,евО4 ЬЫ0,аа06,ев04
ЬЬ02,аа06,ев05 ЬЬО4,ааО6,евО5 ЬЬ06,аа06.ев05 ЬЬО8,ааО6,евО5 ЬЫ0,аа06.ев05
ЬЬО2.ааО6.евО6 ЬЬО4,ааО6.евО6 ЬЬ06,аа06,ев06 ЬЬО8,ааО6,евО6 ЬЫ0,аа06,ев06
ЬЬО2,ааО6,евО7 ЬЬ04,аа06,ев07 ЬЬ06,аа06,ев07 ЬЬ08,аа06,е807 ЬЫ0,аа06,е807
ЬЬ02,аа06,е808 ЬЬ04,аа06,е808 ЬЬ06,аа06,ев08 ЬЬО8,ааО6,евО8 ЬЫ0,аа06,ев08
ЬЬ02,аа06,е809 ЬЬ04,аа06,ев09 ЬЬ06,аа06,ев09 ЬЬО8,ааО6,е8О9 ЬЫ0,аа06,е809
ЬЬ02,аа06,е810 ЬЬ04,аа06,е810 ЬЬО6,ааО6,евЮ ЬЬО8,ааО6,ев1О ЬЫО.ааОб.евЮ
- 21 025341
ЬЬО2,ааО6,ез11 ЬЬО4,ааО6,е811 ЬЬ06,аа06,ев11 ЬЬ08,аа06,ез11 ЬЫ0,аа06,ез11
ЬЬ02.аа06,е512 ЬЬ04.аа06,е812 ЬЬ06,аа06,ев12 ЬЬ08,аа06,ез12 ЬЫ0,аа06,ез12
ЬЬ02,аа07,ез01 ЪЪ04,аа07,ез01 ЬЬ06,аа07,ев01 ЬЬ08,аа07,е501 ЬЫ0.аа07,е501
ЬЬО2,ааО7,езО2 ЬЬ04,аа07,е802 ЬЬ06,аа07,ев02 ЬЬ08,аа07,ез02 ЬЫ0,аа07,ез02
ЬЬ02,аа07,ез03 ЪЪ04,аа07,ез03 ЬЬ06,аа07,ев03 ЬЬ08,аа07,е503 ЬЫ0.аа07,ез03
ЬЬ02,аа07,ез04 ЬЬ04,аа07,е804 ЬЬ06,аа07,ев04 ЬЬ08,аа07,ез04 ЬЫ0,аа07,ез04
ЬЬ02,аа07,ез05 ЬЬ04,аа07,е805 ЬЬ06,аа07,еб05 ЬЬ08,аа07,ез05 ЬЫО,ааО7,езО5
ЬЬ02.аа07,е506 ЬЬ04.аа07,е806 ЬЬ06,аа07,ез06 ЬЬ08,аа07,ез06 ЬЫО,ааО7,езО6
ЬЬ02,аа07,ез07 ЬЬ04,аа07,е807 ЬЬ06,аа07,еб07 ЬЬ08,аа07,ез07 ЬЫО,ааО7,езО7
ЬЬ02.аа07,е508 ЬЬО4.ааО7,езО8 ЬЬ06,аа07,ез08 ЬЬ08,аа07,ез08 ЬЫО,ааО7,езО8
ЬЬ02,аа07,ез09 ЪЪ04,аа07,ез09 ЬЬ06,аа07,ев09 ЬЬ08,аа07,е509 ЬЫ0.аа07,ез09
ЬЬ02,аа07,ев10 ЪЪ04,аа07,е«10 ЬЬ06,аа07,ез10 ЬЬ08,аа07,ев10 ЬЫ0,аа07,езЮ
ЬЬ02,аа07,ев11 ЬЬ04,аа07,ез11 ЪЪ06,аа07.ез11 ЬЬО8,ааО7,ез11 ЬЫ0,аа07.е511
ЬЪО2,ааО7,ев12 ЬЬ04,аа07,е«12 ЬЬ06,аа07,е812 ЬЬ08,аа07,ев12 ЬЫ0,аа07,ев12
ЬЪ02,аа08,ез01 ЬЬО4,ааО8,ебО1 ЬЬ06,аа08,ез01 ЬЬО8,ааО8,ебО1 ЬЫ0,аа08,е801
ЬЬ02,аа08,ез02 ЬЬ04,аа08,ев02 ЬЬ06,аа08 ,е802 ЬЬО8,ааО8,езО2 ЬЫ0,аа08,ез02
ЬЪ02,аа08,ез03 ЬЬО4,ааО8,ебОЗ ЬЬ06,аа08,ез03 ЬЬО8,ааО8,ебОЗ ЬЫ0,аа08,е803
ЬЬ02,аа08,ев04 ЬЬО4,ааО8,езО4 ЪЪ06,аа08.ез04 ЬЬО8,ааО8,езО4 ЬЫ0,аа08.е504
ЬЪО2,ааО8,евО5 ЬЬО4,ааО8,е«О5 ЬЬ06,аа08,ез05 ЬЬО8,ааО8,евО5 ЬЫ0,аа08,ев05
ЬЪ02,аа08,ез06 ЬЬО4,ааО8,ебО6 ЬЬ06,аа08,ез06 ЬЬО8,ааО8,ебО6 ЬЫ0,аа08,е806
ЬЪО2,ааО8,евО7 ЬЬО4,ааО8,е«О7 ЬЬ06,аа08,ез07 ЬЬО8,ааО8,евО7 ЬЫ0,аа08,ев07
ЬЪ02,аа08,ез08 ЬЬО4,ааО8,ебО8 ЬЬ06,аа08,ез08 ЬЬО8,ааО8,ебО8 ЬЫ0,аа08,е808
ЬЬ02,аа08.ез09 ЬЬ04,аа08.ев09 ЬЬ06,аа08,е809 ЬЬО8,ааО8,езО9 ЬЫ0,аа08,ез09
ЬЬО2,ааО8,евЮ ЬЬ04,аа08,ез10 ЬЬ06,аа08.ез10 ЬЬО8,ааО8,ез1О ЬЫО.ааОв.езЮ
ЬЬО2,ааО8.ев11 ЬЬ04,аа08.ев 11 ЬЬ06,аа08,е811 ЬЬО8,ааО8,ез11 ЬЫ0,аа08,ез11
ЬЬ02,аа08,ев12 ЬЬ04,аа08,ез12 ЬЬ06,аа08.ез12 ЬЬО8,ааО8,ез12 ЬЫ0,аа08.е512
ЬЪО2,ааО9,евО1 ЬЬ04,аа09,е«01 ЬЬ06,аа09,ез01 ЬЬО8,ааО9,евО1 ЬЫ0,аа09,ев01
ЬЬ02,аа09,ез02 ЬЬО4,ааО9,ебО2 ЬЬ06,аа09,ез02 ЬЬО8,ааО9,ебО2 ЬЫ0,аа09,е802
ЬЪО2,ааО9,евОЗ ЬЬО4,ааО9,е«ОЗ ЬЬ06,аа09,ез03 ЬЬО8,ааО9,евОЗ ЬЫО,ааО9,евОЗ
ЬЬ02,аа09,ез04 ЬЬ04,аа09,еб04 ЬЬ06,аа09,ез04 ЬЬО8,ааО9,ебО4 ЬЫ0,аа09,е804
ЬЬ02,аа09.ез05 ЬЬ04,аа09.ев05 ЬЬ06,аа09,е805 ЬЪО8,ааО9,езО5 ЬЫ0,аа09,ез05
ЬЬ02,аа09,ев06 ЬЬ04,аа09,ез06 ЬЬ06,аа09.ез06 ЬЬО8,ааО9,езО6 ЬЫ0,аа09.е506
ЬЬ02,аа09.ез07 ЬЬ04,аа09.ев07 ЬЬ06,аа09,е807 ЬЬ08,аа09,ез07 ЬЫ0,аа09,ез07
ЬЬ02,аа09,ев08 ЬЬ04,аа09,ез08 ЬЬ06,аа09.ез08 ЬЬО8,ааО9,езО8 ЬЫ0,аа09.е508
ЬЪО2,ааО9,евО9 ЬЬО4,ааО9,е«О9 ЬЬ06,аа09,ез09 ЬЬО8,ааО9,евО9 ЬЫ0,аа09,ев09
ЬЬО2,ааО9,езЮ ЬЬ04,аа09,еб 10 ЬЬ06,аа09,ез10 ЬЬО8,ааО9,ебЮ ЬЫ0,аа09,е810
ЬЬ02.аа09.ез 11 ЬЬ04,аа09,е« 11 ЬЬ06,аа09,ез11 ЬЬО8,ааО9,ев11 ЬЫ0,аа09,ев11
ЬЬ02,аа09,ез12 ЬЬ04,аа09,еб12 ЬЬ06,аа09,ез12 ЬЬО8,ааО9,еб12 ЬЫ0,аа09,е812
ЬЬ02,аа10,ев01 ЬЬ04,аа10,ев01 ЬЬ06,аа10,е801 ЬЬО8,аа1О,езО1 ЬЫ0,аа10,ез01
ЬЬО2,аа1О,евО2 ЬЬ04,аа10,е502 ЬЬ06,аа10.ез02 ЬЬО8,аа1О,езО2 ЬЫ0,аа10.е502
ЬЬО2,аа1О,евОЗ ЬЬО4,аа1О,евОЗ ЬЬ06,аа10,е803 ЬЬО8,аа1О,езОЗ ЬЫО,аа1О,езОЗ
ЬЪО2,аа1О,евО4 ЬЬ04,ааЮ,е«04 ЬЬО6,ааЮ,езО4 ЬЬО8,аа1О,евО4 ЬЫО,ааЮ,евО4
ЬЪО2,аа1О,езО5 ЬЬО4,ааЮ,ебО5 ЬЬ06,аа10,ез05 ЬЬО8,аа1О,ебО5 ЬЫ0,аа10,е805
ЬЬ02,аа10.ев06 ЬЬО4,аа1О.евО6 ЬЬ06,аа10,е806 ЬЬО8,аа1О,езО6 ЬЫ0,аа10,ез06
ЬЬ02,аа10,е807 ЬЬ04,аа 10,6807 ЬЬ06,аа10,е507 ЬЬО8,аа1О,езО7 ЪЫ0,аа10,ез07
ЪЪО2.аа1О,езО8 ЬЬО4.аа1О,езО8 ЬЬО6,аа1О,ейО8 ЬЬ08,аа10,е808 ЬЫ0,аа10,е808
ЬЬО2,аа1О,езО9 ЬЬ04,аа10,е809 ЬЬ06,аа10,е509 ЬЬО8.аа1О.езО9 ЬЫО,ааЮ,езО9
ЪЪ02,аа10,ез10 ЬЬ04,аа10,е810 ЬЬ06,ааЮ,ев10 ЬЬ08,аа10,езЮ ЬЫ0,аа10,езЮ
ЬЬ02,аа10,ез11 ЬЬ04.аа10,ез11 ЬЬ06,аа10,е811 ЬЬ08,аа10,ез11 ЬЫ0,аа10,е811
ЬЬО2,аа1О,ез12 ЬЬ04,аа10,е812 ЬЬ06,ааЮ,ев12 ЬЬ08,ааЮ,ез12 ЬЫ0,ааЮ,ез12
- 22 025341
Таблица 2
, /=\
ЬЬО1 ю ЬЬО2 —Р ььоз ^С|
ЬЬ04 ф ЬЬО5 -Р ЬЬОб Ни
сГ С1
/^=\
ЬЬ07 ЬЬО8 °\ ЬЬО9 'X/ V -плат
ЬЫО а
Таблица 3
аа01 О аа02 ааОЗ О е
О н
аа04 -V аа05 Ух ааОб Ά, Ау
о О
аа07 аа08 Л. с аа09
О О γ н -А
ааЮ
и
Таблица 4
езО1 Кд = метил ез02 Кб = этил езОЗ К4 = изопропил
ей04 К η = пропил е805 Кг = циклогексил е506 Κ.-Ι = циклопентил
ей07 К и = циклобутил ев08 Кц = циклопропил ев09 Кд = бензил
ев!1 Кд = неопентил евЮ К и = треот-бутил βδ!2 Ки =водород
В некоторых вариантах реализации все К3а, К3Ь, К4, К5 и К9 могут представлять собой водород в любом из вариантов реализации, описанных в табл. 1. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из К6 и К7 может представлять собой ОН в любом из вариантов реализации, описанных в табл. 1. В некоторых вариантах реализации К8 может представлять собой С1-6алкил в любом из вариантов реализации, описанных в табл. 1. В некоторых вариантах реализации В1 может представлять собой аденин, гуанин, урацил, тимин или цистин в любом из вариантов реализации, описанных в табл. 1. В некоторых вариантах реализации К3а, К3Ь, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и В1 могут представлять собой группы, предложенные в описании формулы (Ια), в любом из вариантов реализации, описанных в табл. 1.
- 23 025341
Примеры соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения:
- 24 025341
- 25 025341
- 26 025341
- 27 025341
Дополнительные примеры соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения:
- 28 025341
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) может представлять собой одно из следующих соединений:
Дополнительные примеры соединений формулы (I) включают следующие соединения:
В некоторых вариантах реализации нейтрализация заряда на тиофосфатной группе может способствовать прохождению соединения формулы (I) (в том числе соединения формулы ^α)) через клеточную мембрану благодаря превращению соединения в более липофильное по сравнению с тионуклеотидом схожей структуры с одним или более зарядами, присутствующими на фосфате. После абсорбции и проникновения внутрь клетки группы, присоединенные к тиофосфату, можно легко удалять при помощи эстеразы, протеазы или других ферментов. В некоторых вариантах реализации группы, присоединенные
- 29 025341 к тиофосфату, можно удалять путем простого гидролиза. Высвобождаемый таким образом внутри клетки тиомонофосфат затем можно метаболизировать клеточными ферментами с образованием тиодифосфат или активного тиотрифосфата. В некоторых вариантах реализации фосфорилирование тиомонофосфата соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может быть стереоселективным. Например, тиомонофосфат соединения формулы (I) (в том числе соединения формулы (Ια)) можно фосфорилировать для получения альфа-тиодифосфата и/или альфа-тиотрифосфата соединения, которое может быть обогащенным (К)- или (§)-диастереомером по отношению к 5'-О-фосфорному атому. Например, одна из (К)- и (^-конфигураций по отношению к 5'-О-фосфорному атому альфа-тиодифосфата и/или альфа-тиотрифосфата соединения может содержаться в количестве >50, >75, >90, >95 или >99% по сравнению с общим количеством другой (К)- и (§)-конфигурации по отношению к 5'-О-фосфорному атому. В некоторых вариантах реализации фосфорилирование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может приводить к образованию соединения, которое имеет (К)-конфигурацию 5'-О-фосфорного атома. В некоторых вариантах реализации фосфорилирование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может приводить к образованию соединения, которое имеет (^-конфигурацию 5'-О-фосфорного атома.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемая соль могут выступать в качестве обрывающего агента репликации ВГС. Например, включение соединения формулы (I), содержащего заместитель в 2'-углеродном положении, может обрывать дальнейшее удлинение цепи РНК ВГС. Например, соединение формулы (I) может содержать модификацию 2'-углерода, когда К8 представляет собой отличную от водорода группу, выбранную из галогена, азидо, циано, возможно замещенного С1-6алкила, -ОК16 и -ОС(=О)К17.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать повышенной метаболической устойчивостью и/или устойчивостью плазмы. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть более устойчивыми к гидролизу и/или более устойчивыми к ферментативным превращениям. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать повышенной метаболической устойчивостью, повышенной устойчивостью плазмы, являться более устойчивыми к гидролизу и/или являться более устойчивыми к ферментативным превращениям по сравнению с соединением схожей структуры, но содержащим фосфат, присоединенный к 5'-углероду кольца рибозы. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать улучшенными свойствами. В предыдущих исследованиях замена серы кислородом в альфа-фосфате нуклеотида фосфорамидата приводило более чем к 1000-кратному снижению активности. Смотри Уепка1асйа1ат с1 а1. Еигореап 1оита1 о£ МеФсша1 С’НетйЦу (2004), 39:665-683. Неограничивающий список примеров свойств включает, но не ограничивается ими, увеличение периода полувыведения, увеличение биодоступности, увеличение активности, замедление ίη νίνο ответа, увеличение интервалов дозирования, уменьшение количества дозировок, уменьшение цитотоксичности, снижение необходимых количеств для лечения болезненных состояний, снижение вирусной нагрузки, сокращение времени сероконверсии (т.е. вирус в сыворотке становится не обнаруживаемым), увеличение замедления вирусного ответа, снижение заболеваемости или смертности в клинических исходах, улучшение соблюдения субъектом схемы лечения, снижение болезней печени (таких как фиброз печени, цирроз печени и/или рак печени) и совместимость с другими лекарственными средствами. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать периодом полувыведения больше чем 24 ч. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать периодом полувыведения в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 46 ч. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать периодом полувыведения большим, чем соединение, которое содержит фосфат, присоединенный к 5'-углероду кольца рибозы (например, соединение схожей структуры, но содержащее фосфат, присоединенный к 5'-углероду кольца рибозы). В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обладать более эффективной противовирусной активностью (например, более низким Κ.'50 в исследовании репликона ВГС) по сравнению с текущим стандартом лечения.
Синтез.
Соединения формулы (I) (в том числе соединения формулы ^α)) и соединения, описанные в настоящем изобретении, можно получать различными способами. Основные способы синтеза соединения формулы (I) и некоторые примеры исходных материалов, применяемых при синтезе соединений формулы (I), приведены в схеме 1 и описаны в настоящем изобретении. Способы, приведенные и описанные в настоящем изобретении, представлены исключительно для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение в какой бы то ни было степени. Специалистам в данной области техники очевидны модификации описанных синтезов и варианты разработки альтернативных способов, основанных на настоящем описании; все такие модификации и альтернативные способы включены в объем формулы изобретения.
- 30 025341
Один из способов получения соединения формулы (I) приведен на схеме 1. На схеме 1 К3А, К3В, К4А, К5А, К6А, К7А, К8А, К9А и В1А могут быть такими же, как и К3а, К3Ь, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и В1, как описано в настоящем изобретении для формулы (I); а К1 и К2 могут быть такими же, как описано в настоящем изобретении для формулы (I). Как показано на схеме 1, соединение формулы (А) может взаимодействовать с соединением, имеющим формулу К2О-Р(=8)(К1)-С1, с образованием соединения формулы (I).
Чтобы уменьшить образование побочных продуктов, одну или более группы, присоединенные к кольцу пентозы, можно защищать одной или более защитными группами. Например, если К6А и/или К7А представляют собой гидроксильную(ые) группу(ы), гидроксильную группу можно защищать подходящей защитной группой, например триарилметильной и/или силильной группами. Примеры триарилметильных групп включают, но не ограничиваются ими, тритил, монометокситритил (ММТр), 4,4'-диметокситритил (ДМТр), 4,4',4-триметокситритил (ТМТр), 4,4',4-трис-(бензоилокси)тритил (ТБТр), 4,4',4-трис-(4,5-дихлорфталимидо)тритил (ХФТр), 4,4',4-трис-(левулинилокси)тритил (ТЛТр), п-анизил-1-нафтилфенилметил, ди-о-анизил-1-нафтилметил, п-толилдифенилметил, 3-(имидазолилметил)-4,4'-диметокситритил, 9-фенилксантен-9-ил (Р1ху1), 9-(п-метоксифенил)ксантент-9-ил (Мох), 4-децилокситритил, 4-гексадецилокситритил, 4,4'-диоктадецилтритил, 9-(4-октадецилоксифенил)ксантен-9-ил, 1,1'-бис-(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 4,4',4-трис-(трет-бутилфенил)метил (ТТТр) и 4,4'-ди-3,5-гексадиенокситритил. Примеры подходящих силильных групп описаны в настоящем документе. Кроме того, К6А и/или К7А можно защищать при помощи одной ахиральной или хиральной защитной группы, например, путем образования ортоэфира, циклической ацетали или циклической кетали. Подходящие ортоэфиры включают метоксиметиленацеталь, этоксиметиленацеталь, сложный ортоэфир 2-оксациклопентилидена, сложный ортоэфир диметоксиметилена, сложный ортоэфир 1метоксиэтилидена, сложный ортоэфир 1-этоксиэтилидена, сложный ортоэфир метилидена, сложный эфир ортофталевой кислоты, сложный ортоэфир 1,2-диметоксиэтилидена и сложный ортоэфир альфаметоксибензилидена; подходящие циклические ацетали включают метилиденацеталь, этилиденацеталь, трет-бутилметилиденацеталь, 3-(бензилокси)пропилацеталь, бензилиденацеталь, 3,4-диметоксибензилиденацеталь и η-ацетоксибензилиденацеталь; а подходящие циклические кетали включают 1-третбутилэтилиденкеталь, 1-фенилэтилиденкеталь, изопропилиденкеталь, циклопентилиденкеталь, циклогексилиденкеталь, циклогептилиденкеталь и 1-(4-метоксифенил)этилиденкеталь.
При необходимости любые -ΝΗ и/или ΝΗ2 группы, присутствующие в В1А, также можно защищать одной или более подходящими защитными группами. Примеры подходящих защитных групп включают триарилметильные группы и силильные группы. Примеры силильных групп включают, но не ограничиваются ими, триметилсилил (ТМС), трет-бутилдиметилсилил (ТБДМС), триизопропилсилил (ТИПС), трет-бутилдифенилсилил (ТБДФС), триизопропилсилилоксиметил и [2-(триметилсилил)этокси]метил.
Подходящие тиофосфорохлоридаты можно получать из коммерческих источников или при помощи синтетического способа, описанного в настоящем изобретении. Пример общей структуры тиофосфорохлоридата приведен на схеме 1. В некоторых вариантах реализации тиофосфорохлоридат может быть подвергнут реакции сочетания с соединением формулы (А). В некоторых вариантах реализации для облегчения сочетания можно применять реактив Гриньяра. Подходящие реактивы Гриньяра известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, алкилмагний-хлориды и алкилмагний-бромиды. В других вариантах реализации тиофосфорохлоридат можно добавлять к соединению формулы (А) с применением основания. Подходящие основания известны специалистам в данной области техники. Примеры оснований включают, но не ограничиваются ими, аминные основания, например, алкиламины (в том числе моно-, ди- и триалкиламины (например, триэтиламин)), возможно замещенные пиридины (например, коллидин) и возможно замещенные имидазолы (например, Ν-метилимидазол)).
Когда по меньшей мере один из К3а и К3Ь представляет собой возможно замещенный С1-6алкил или возможно замещенный С1-6галогеналкил, возможно замещенный С1-6алкил или возможно замещенный С1-6галогеналкил можно добавлять к 5'-положению при помощи способов, известных специалистам в данной области техники.
В некоторых вариантах реализации гидрокси, присоединенный к 5'-углероду, можно окислять до альдегида. Подходящие условия окисления включают, но не ограничиваются ими, ДМСО в сочетании с активирующим агентом (как правило, ацилирующим агентом или кислотой) и аминным основанием,
- 31 025341 окисление Моффатта, окисление Сверна и окисление Кори-Кима, а подходящие окислители включают, но не ограничиваются ими, периодинан Десса-Мартина, ΤΡΑΡ/ΝΜΟ (тетрапропиламмония перрутенат/Н-морфолин-Ы-оксид), окислитель Сверна, ПХХ (пиридиния хлорохромат), и/или ПДХ (дихромат пиридиния), периодат натрия, реагент Коллина, цериевый нитрат аммония ЦАН, №-ьСг2О- в воде, Ад2СО3 на целите, горячую ΗΝΟ3 в водном глиме, О2-пиридин СиС1, РЬ(ОАс)4-пиридин и бензоил пероксид-№Вг2. Конечный альдегид может взаимодействовать с реактивом Гриньяра, литийорганическим реагентом или триалкилалюминием (например, триметилалюминием) с образованием соединения формулы (А), где по меньшей мере один из К3А и К3В представляет собой возможно замещенный С1-6алкил или возможно замещенный С1-6галогеналкил. При желании, алкилирующие реагенты могут находиться в присутствии кислоты Льюиса. Подходящие кислоты Льюиса известны специалистам в данной области техники.
Хиральность 5'-углерода соединений формул (А) и/или (I) можно изменять при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. Например, кислород, присоединенный к 5'-углероду, можно окислять, например, до альдегида, в случае соединения формулы (А), или кетона, в случае соединения формулы (I), при помощи подходящего окислителя. Затем альдегид и/или кетон можно восстанавливать при помощи подходящего восстановителя. Примеры подходящих восстановителей включают, но не ограничиваются ими, ΝαΗ, ЫН, Ν;·ιΒΗ4. ЫА1Н4 и СаН2. Подходящие окислители и восстановители известны специалистам в данной области техники. Примеры подходящих окислителей и условий окисления описаны в настоящем изобретении.
Согласно настоящему описанию в некоторых вариантах реализации К6 и К7, оба, могут представлять собой атомы кислорода и быть соединены друг с другом карбонильной группой. -О-С(=О)-О- группу можно получать при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. Например, соединение формулы (I), где К6 и К7, оба, представляют собой гидроксильные группы, можно обрабатывать 1,1'-карбонилдиимидазолом (КДИ).
В некоторых вариантах реализации К6 и/или К7 могут представлять собой -ОС(=О)К13 и -ОС(=О)К15 соответственно. -ОС(=О)К13 и -ОС(=О)К15 группы можно получать во 2'- и З'-положениях при помощи различных способов, известных специалистам в данной области техники. Например, соединение формулы (I), где К6 и К7, оба, представляют собой гидроксильные группы, можно обрабатывать алкил ангидридом (например, уксусным ангидридом или пропионовым ангидридом) или хлорангидридом (например, ацетилхлоридом). При желании, для облегчения протекания реакции можно применять катализатор. Примером подходящего катализатора является 4-диметиламинопиридин (ДМАП). Кроме того, группы -ОС(=О)К13 и -ОС(=О)К15 можно получать во 2'- и З'-положениях путем взаимодействия с алкильной кислотой (например, уксусной кислоты или пропионовой кислоты) в присутствии карбодиимида или реагента для сочетания. Примеры карбодиимидов включают, но не ограничиваются ими, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (ДИК) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДК).
Согласно настоящему описанию В1А может включать карбамат и/или амид. Специалистам в данной области техники известны способы получения карбамата и/или амида на В1А В некоторых вариантах реализации карбамат можно получать при помощи 1,1'-карбонилдиимидазола и спирта.
В1А можно присоединять к кольцу пентозы при помощи различных способов, известных специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (В) может взаимодействовать с азотистым основанием. В некоторых вариантах реализации К3А, К3В, К4А, К5А, К6А, К7А, К8А, К9А и В1А соединения формулы (В) могут быть такими же, как описано в настоящем изобретении по отношению к К3а, К3Ь, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и В1; а РО1 может представлять собой соответствующую защитную группу. В некоторых вариантах реализации РО1 может представлять собой п-нитробензильную группу. В некоторых вариантах реализации любые гидроксильные группы, присоединенные к кольцу пентозы, можно защищать одной или более подходящими защитными группами. В некоторых вариантах реализации любые гидроксильные группы, присоединенные к кольцу пентозы, можно защищать бензоильными группами. Примеры азотистых оснований включают возможно замещенные гетероциклические основания согласно настоящему описанию, где атом азота (-Ν), присоединенный к кольцу пентозы, представляет собой -ΝΗ. При желании, любые -ΝΗ и/или ΝΗ2 группы, содержащиеся в азотистом основании, можно защищать одной или более подходящими защитными группами. Подходящие защитные группы описаны в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации азотистое основание можно добавлять при помощи реакции сочетания в присутствии кислоты Льюиса или ТМЗОТГ (триметилсилилового сложного эфира трифторметансульфоновой кислоты). Подходящие кислоты Льюиса известны специалистам в данной области техники.
- 32 025341
РС
Р6А К7А (В)
•О—Р—
Для получения соединения формулы (I), где К1 представляет собой , можно применять различные способы. Например, тиофосфорохлоридат, имеющий общую формулу (Р(=8)С13), можно превращать в фосфорсодержащий реагент, имеющий общую формулу Р(=8)ЬС3, где каждый ЬС может представлять собой уходящую аминогруппу. В некоторых вариантах реализации каждый ЬС может представлять собой триазол. Фосфорсодержащий реагент, имеющую общую формулу Р(=8)ЬС3, может взаимодействовать с соединением формулы (I). β- и γ-фосфаты можно присоединять с применением подходящего пирофосфорилирующего реагента. Пример подходящего пирофосфорилирующего реагента представляет собой трис-(тетрабутиламмоний) гидроксипирофосфат.
При желании, в процессе синтеза любого из соединений согласно настоящему описанию любые гидроксильные группы, присоединенные к кольцу пентозы, и любые -ЫН и/или ΝΉ2 группы, содержащиеся в В1А, можно защищать одной или более подходящими защитными группами. Подходящие защитные группы описаны в настоящем изобретении. Специалистам в данной области техники понятно, что группы, присоединенные к кольцу пентозы, и любые -ΝΉ и/или ΝΉ2 группы, содержащиеся в В1А, можно защищать различными защитными группами, и что любые представленные защитные группы можно заменять другими защитными группами. Выбор и замена защитных групп находятся в компетенции специалистов в данной области техники. Также любую(ые) защитную(ые) группу(ы) можно удалять при помощи способов, известных в данной области техники, например, с кислотой (например, минеральной или органической кислотой), основанием или фторидом.
Фармацевтические композиции.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся к фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений согласно настоящему описанию (например, соединения формул (I) или (Ια)) или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция может содержать один диастереомер соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, один диастереомер присутствует в фармацевтической композиции в концентрации больше, чем 99%, по сравнению с общей концентрацией других диастереомеров). В других вариантах реализации фармацевтическая композиция может содержать смесь диастереомеров соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Например, фармацевтическая композиция может содержать один диастереомер в концентрации >50, >60, >70, >80, >90, >95 или >98% по сравнению с общей концентрацией других диастереомеров. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит 1:1 смесь двух диастереомеров соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.
Термин фармацевтическая композиция относится к смеси одного или более соединений согласно настоящему описанию с другими химическими соединениями, например разбавителями или носителями. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции также можно получать путем взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции, как правило, адаптируют к конкретному способу введения.
Термин физиологически приемлемый относится к носителю, разбавителю или вспомогательному веществу, которые не снижают биологическую активность и свойства соединения.
Согласно настоящему описанию термин носитель относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничения, диметилсульфоксид (ДМСО) является широко применяемым носителем, который способствует усвоению многих органических соединений в клетках или тканях субъекта.
Согласно настоящему описанию термин разбавитель относится к ингредиенту фармацевтической композиции, который не обладает фармакологической активностью, но может быть фармацевтически необходимым или желательным. Например, разбавитель можно применять для увеличения массы сильнодействующего лекарственного средства, масса которого слишком мала для производства и/или введения. Он также может представлять собой жидкость для растворения лекарственного средства с целью введения путем инъекции, глотания или ингаляции. Распространенная в данной области техники форма
- 33 025341 разбавителя представляет собой буферный водных раствор, например, без ограничения, фосфатный буферный раствор, который имитирует состав крови человека.
Согласно настоящему описанию термин вспомогательное вещество относится к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для придания композиции, без ограничения, массы, консистенции, устойчивости, связывающей способности, смазывания, способности распадаться и т.п. Разбавитель является одним из видов вспомогательных веществ.
Фармацевтические композиции согласно настоящему описанию можно вводить пациенту как таковые или в виде фармацевтических композиций, в которых их смешивают с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии, или с носителями, разбавителями, вспомогательными веществами или их комбинациями. Подходящий состав зависит от выбранного способа введения. Способы разработки состава и введения соединений, описанные в настоящем изобретении, известны специалистам в данной области техники.
Фармацевтические композиции согласно настоящему описанию можно получать при помощи известных способов, например, путем обычных способов смешивания, растворения, гранулирования, приготовления драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количествах, эффективных для достижения поставленных целей. Многие соединения, применяемые в фармацевтических комбинациях согласно настоящему описанию, могут находиться в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.
В данной области техники существуют различные способы введения соединения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, ректальный, местный, при помощи аэрозоли, инъекции и путем парентеральной доставки, в том числе внутримышечные, подкожные, внутривенные, внутримозговые инъекции, интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, интраназальные и внутриглазные инъекции.
Также соединение можно вводить местно, а не общим способом, например путем инъекции соединения непосредственно в зараженную зону, зачастую путем инъекции вещества замедленного всасывания или состава с замедленным высвобождением. Кроме того, соединение можно вводить в виде системы направленной доставки лекарственных средств, например, в виде липосомы, покрытой тканеспецифическим антителом. Действие липосом является направленным, и они селективно поглощаются в органах.
При желании, композиции могут находиться в упаковке или в дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более стандартные лекарственные формы, содержащие активный ингредиент. Упаковка, например, может содержать металлическую или пластиковую пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство также могут сопровождаться инструкциями по введению. Упаковка или дозирующее устройство также могут сопровождаться уведомлением, касающимся упаковки, в форме, установленной правительственным агентством, регулирующим получение, применение или продажу фармацевтических средств, которое отражает утверждение агентством формы лекарственного средства для введения человеку или животному. Такое уведомление, например, может быть маркировано утверждением Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами для рецептурных лекарственных средств или листком-вкладышем. Можно получать композиции, которые могут содержать соединение согласно настоящему описанию, полученные на совместимом фармацевтическом носителе, а также упаковывать их в подходящие емкости и маркировать для лечения указанного состояния.
Способы применения.
Один из вариантов реализации, описанный в настоящем изобретении, относится к способу облегчения или лечения вирусной инфекции гепатита С (НСУ, ВГС), который может включать введение субъекту, страдающему от указанной вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных в настоящем изобретении, (например, соединений формул (I) и/или ^α)) или фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений, описанных в настоящем изобретении.
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, относятся к способам облегчения и/или лечения вирусной инфекции гепатита С, которые могут включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с эффективным количеством одного или более соединений согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемой соли соединения согласно настоящему описанию либо фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации соединение может представлять собой соединение формул (I) и/или ^α) или его фармацевтически приемлемую соль. В других вариантах реализации соединение может представлять собой моно-, ди- и/или трифосфат соединения формул (I) и/или ^α) или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений.
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, относятся к способам ингибирования репликации вируса гепатита С, которые могут включать приведение клетки, инфицированной
- 34 025341 вирусом, в контакт с эффективным количеством одного или более соединений согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемой соли соединения согласно настоящему описанию либо фармацевтической композиции, которая содержит одно или более соединений, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации соединение может представлять собой соединение формул (I) и/или Дожили его фармацевтически приемлемую соль. В других вариантах реализации соединение может представлять собой моно-, ди- и/или трифосфат соединения формул (I) и/или Дожили фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений.
ВГС представляет собой оболочечный вирус, содержащий плюс-цепь РНК, семейства Р1ау1ушйае. Существуют различные неструктурные белки ВГС, например N82, N83, N84, Ν84Ά, Ν84Β, Ν85Ά и Ν85Β. Считается, что Ν85Β представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации РНК ВГС.
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, относятся к способу ингибирования активности Ν85Β полимеразы, который может включать приведение клетки, инфицированной ВГС, в контакт с эффективным количеством соединений формул (I) и/или (I») или их фармацевтически приемлемых солей. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, относятся к способу ингибирования активности Ν85Β полимеразы, который может включать введение клетки, инфицированной ВГС, с эффективным количеством соединений формул (I) и/или (ϊα) или их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы (I»)) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы (I»)) или его фармацевтически приемлемая соль могут ингибировать полимеразу ВГС (например, полимеразу Ν85Β).
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, относятся к способу лечения инфекции ВГС у субъекта, страдающего от инфекции ВГС, который может включать введение субъекту эффективного количества соединений формул (I) и/или (I о) или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество соединений формул (I) и/или По) или их фармацевтически приемлемых солей. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, относятся к способу лечения состояния, выбранного из фиброза печени, цирроза печени и рака печени, у субъекта, страдающего от одного или более вышеупомянутых состояний печени, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему описанию (например, соединений формул (I) и/или (I о) или их фармацевтически приемлемых солей). Одной из причин фиброза печени, цирроза печени и/или рака печени может являться инфекция ВГС. Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем изобретении, относятся к способу повышению функции печени у субъекта с инфекцией ВГС, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему описанию (например, соединений формул (I) и/или (Iо) или их фармацевтически приемлемых солей). Также предполагается способ снижения или устранения дальнейшего повреждения печени, вызванного вирусом, у субъекта с инфекцией ВГС путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему описанию (например, соединений формул (I) и/или ^о) или их фармацевтически приемлемых солей). В одном из вариантов реализации данный метод включает замедление или прекращение прогрессирования заболевания печени. В другом варианте реализации инвертируют течение болезни и предполагают стаз или улучшение функции печени.
Существуют различные генотипы ВГС и различные подтипы в пределах каждого генотипа. Например, в настоящее время известно, что существует одиннадцать (пронумерованных от 1 до 11) основных генотипов ВГС, хотя другие классифицируют генотипы на 6 основных генотипов. Каждый из указанных генотипов далее подразделяют на подтипы (1а-1с; 2а-2с; 3а-3Ь; 4а-4е; 5а; 6а; 7а-7Ь; 8а-8Ь; 9а; 10а и 11а). В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединений формул (I) и/или ^«) или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество соединений формул (I) и/или ^о) или их фармацевтически приемлемых солей, может являться эффективным при лечении по меньшей мере одного генотипа ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, (например, соединения формул (I) и/или ^о) или их фармацевтически приемлемые соли) может являться эффективным при лечении всех 11 генотипов ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, (например, соединения формул (I) и/или ^о.) или их фармацевтически приемлемые соли) может являться эффективным при лечении 3 или более, 5 или более, 7 или более или 9 или более генотипов ВГС. В некоторых вариантах реализации соединения формул (I) и/или ^«) или их фармацевтически приемлемые соли являются более эффективными в отношении большого количества генотипов ВГС, чем стандарт лечения. В некоторых вариантах реализации соединения формул (I) и/или ^«) или их фармацевтически приемлемые соли являются более эффективными в отношении конкретного генотипа ВГС, чем стандарт лечения (например, генотипа 1, 2, 3, 4, 5 и/или 6).
- 35 025341
Специалистам в данной области техники известны различные показатели для определения эффективности способа лечения инфекции ВГС. Примеры подходящих показателей включают, но не ограничиваются ими, снижение вирусной нагрузки, снижение вирусной репликации, сокращение времени сероконверсии (вирус в сыворотке становится не обнаруживаемым), увеличение скорости устойчивого вирусного ответа на терапию, снижение заболеваемости или смертности в клинических исходах, сокращение скорости снижения функции печени; стаз функции печени; улучшение функции печени; сокращение одного или более маркеров дисфункции печени, в том числе аланин-аминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин, конъюгированный билирубин, гамма-глутамилтранспептидаза и/или другие показатели ответа заболевания. Схожим образом, успешная терапия с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему описанию (например, соединений формул (I) и/или (Ια) или их фармацевтически приемлемых солей) может снижать заболеваемость раком печени у пациентов с ВГС.
В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединений формул (I) и/или (Ια) или их фармацевтически приемлемых солей может представлять собой количество, которое является эффективным для снижения вирусных титров до неопределяемых содержаний, например от примерно 1000 до примерно 5000, от примерно 500 до примерно 1000 или от примерно 100 до примерно 500 геномных копий/мл сыворотки. В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединений формул (I) и/или (Ια) или их фармацевтически приемлемых солей может представлять собой количество, которое является эффективным для снижения вирусной нагрузки по сравнению с вирусной нагрузкой до введения соединений формул (I) и/или (Ια) или их фармацевтически приемлемых солей. Например, вирусную нагрузку измеряют до введения соединений формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемых солей и еще раз после завершения режима лечения соединениями формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемыми солями (например, через 1 месяц после завершения). В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединений формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемых солей может представлять собой количество, которое является эффективным для снижения вирусной нагрузки до уровня ниже, чем примерно 100 геномных копий/мл сыворотки. В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединений формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемых солей может представлять собой количество, которое является эффективным для достижения снижения вирусных титров в сыворотке субъекта в диапазоне от примерно на 1,5 порядка до примерно на 2,5 порядка снижения, от примерно на 3 порядка до примерно на 4 порядка снижения или больше, чем примерно на 5 порядков снижение, по сравнению с вирусной нагрузкой до введения соединений формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемых солей. Например, вирусную нагрузку измеряют до введения соединений формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемых солей и еще раз после завершения режима лечения соединениями формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемыми солями (например, через 1 месяц после завершения).
В некоторых вариантах реализации соединения формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемые соли могут приводить по меньшей мере к 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-кратному или более снижению у субъекта репликации ВГС по сравнению с уровнями до лечения, что определяется после завершения режима лечения (например, через 1 месяц после завершения). В некоторых вариантах реализации соединения формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемые соли могут приводить к снижению репликации ВГС по сравнению с уровнями до лечения в диапазоне от примерно 2- до примерно 5-кратного, от примерно 10- до примерно 20-кратного, от примерно 15- до примерно 40-кратного или от примерно 50- до примерно 100-кратного. В некоторых вариантах реализации соединения формул (I) и/или ^α) или их фармацевтически приемлемые соли могут приводить к снижению репликации ВГС в диапазоне от примерно на 1 порядок до примерно на 1,5 порядка, от примерно на 1,5 порядка до примерно на 2 порядка, от примерно на 2 порядка до примерно на 2,5 порядка, от примерно на 2,5 порядка до примерно на 3 порядка, от примерно на 3 порядка до примерно на 3,5 порядка или от примерно на 3,5 порядка до примерно на 4 порядка или более снижения репликации ВГС по сравнению со снижением репликации ВГС, достигаемой при помощи пегилированного интерферона в сочетании с рибавирином, вводимым в соответствии со стандартом лечения, или могут достигать такого же снижения, как при стандартном лечении, но за более короткий срок, например за один месяц, два месяца или три месяца, по сравнению со снижением, достигаемым после шести месяцев при стандартном лечении с рибавирином и пэгилированным интерфероном.
В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или ^α) или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество, которое является эффективным для достижения устойчивого вирусного ответа, например, РНК ВГС в неопределяемом или по существу неопределяемом содержании (например, меньше чем примерно 500, меньше чем примерно 400, меньше чем примерно 200, или меньше чем примерно 100 геномных копий на мл сыворотки) находится в сыворотке субъекта в течение по меньшей мере примерно одного месяца, по меньшей мере примерно двух месяцев, по меньшей мере примерно трех месяцев, по меньшей мере примерно четырех месяцев, по меньшей мере примерно пяти месяцев или по меньшей мере примерно шести месяцев после прекраще- 36 025341 ния терапии.
В некоторых вариантах реализации терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и/или (Ια) или его фармацевтически приемлемой соли может снижать содержание маркера фиброза печени по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 65%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75% или по меньшей мере примерно на 80% или больше по сравнению с содержанием маркера у субъекта, не подвергавшегося лечению, или у субъекта, получавшего плацебо. Способы измерения сывороточных маркеров известны специалистам в данной области техники и включают иммунологические способы, например иммуноферментные твердофазные анализы (ИФТА), радиоиммуноанализы и т.п., с применением антител, специфичных для конкретного сывороточного маркера. Неограничивающий список примеров маркеров включает измерение содержаний сывороточных аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) и общего билирубина (ТВ1Ь) при помощи известных способов. В целом, содержание АЛТ менее чем 45 МЕ/л (международных единиц/литр), АСТ в диапазоне 10-34 МЕ/л, ЩФ в диапазоне 44-147 МЕ/л, ГГТ в диапазоне 0-51 МЕ/л, ТВ1Ь в диапазоне 0,3-1,9 мг/дл считается нормальным. В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) и/или (Ια) представляет собой количество эффективное для снижения содержаний АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ и/или ТВ1Ь до содержаний, считаемых нормальными.
Субъекты с клинически диагностированной инфекцией ВГС включают субъекты со впервые диагностированным заболеванием (например, субъекты, ранее не подвергающиеся лечению ВГС, особенно те, кто ранее не проходил лечение на основе ИФН-альфа и/или рибавирина) и лица, ранее прошедшие неэффективное лечение ВГС (субъекты с неэффективным лечением). Субъекты с неэффективным лечением включают безответные субъекты (т.е. субъекты, у которых титр ВГС в результате предыдущего лечения ВГС не снизился в значительной или достаточной степени (<0,5 порядка МЕ/мл), например, в результате предыдущей ИФН-альфа монотерапии, предыдущей комбинированной терапии на основе ИФН-альфа и рибавирина или предыдущей комбинированной терапии на основе пегилированного ИФНальфа и рибавирина); и субъекты с рецидивом заболевания (т.е. субъекты, ранее прошедшие лечение ВГС, например подвергнувшиеся предыдущей ИФН-альфа монотерапии, предыдущей комбинированной терапии на основе ИФН-альфа и рибавирина или предыдущей комбинированной терапии на основе пегилированного ИФН-альфа и рибавирина, в результате которых титр ВГС снизился, но впоследствии увеличился).
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту с неэффективным лечением, страдающему от ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить безответному субъекту, страдающему от ВГС. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту с рецидивом заболевания, страдающему от ВГС.
Со временем инфекционные агенты могут развить резистентность одному или более терапевтическим агентам. Согласно настоящему описанию термин резистентность относится к вирусному штамму, проявляющему задержанный, уменьшенный и/или нулевой ответ на терапевтический(е) агент(ы). Например, после лечения с антивирусным агентом вирусная нагрузка субъекта, инфицированного резистентным вирусом, может снижаться в меньшей степени по сравнению со снижением вирусной нагрузки у субъекта, инфицированного нерезистентным штаммом. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту, инфицированному ВГС штаммом, который является резистентным к одному или более различным анги-ВГС агентам. В некоторых вариантах реализации развитие резистентности ВГС штаммов задерживается, если пациенты подвергаются лечению соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, по сравнению с развитием резистентности ВГС штаммов к другим ВГС лекарственным средствам.
В некоторых вариантах реализации эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить субъекту, для которого противопоказаны другие антиВГС лекарственные средства. Например, введение пегилированного интерферона альфа в сочетании с рибавирином противопоказано субъектам с гемоглобинопатиями (например, большой талассемией, серповидно-клеточной анемией) и другими субъектами с повышенным риском развития гематологических побочных эффектов при текущем лечении. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту с повышенной чувствительностью к интерферону или рибавирину.
У некоторых субъектов, подвергающихся лечению ВГС, происходит повторное повышение вирусной нагрузки. Согласно настоящему описанию термин повторное повышение вирусной нагрузки относится к устойчивому >0,5 порядка МЕ/мл увеличению вирусной нагрузки выше самого низкого уровня
- 37 025341 до конца лечения, где самый низкий уровень представляет собой >0,5 порядка МЕ/мл снижение относительно исходного уровня. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены субъекту с повторным повышением вирусной нагрузки или могут предотвращать такое повторное повышение вирусной нагрузки в случае применения при лечении субъекта.
Стандарт лечения ВГС связан с несколькими побочными эффектами (нежелательными явлениями). В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемая соль могут снижать количество и/или тяжесть побочных эффектов, которые можно наблюдать у пациентов с ВГС, подвергающихся лечению рибавирином и пегилированным интерфероном в соответствии со стандартом лечения. Примеры побочных эффектов включают, но не ограничиваются ими, лихорадку, недомогание, тахикардию, озноб, головную боль, артралгию, миалгию, слабость, апатию, потерю аппетита, тошноту, рвоту, когнитивные изменения, астению, сонливость, отсутствие инициативы, раздражительность, спутанность сознания, депрессию, тяжелую депрессию, суицидальные мысли, анемию, низкое содержание белых кровяных клеток и истончение волос. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту, для которого прекращено лечение ВГС из-за одного или более нежелательных эффектов или побочных эффектов, связанных с одним или более другими ВГС агентами.
В табл. 5 представлены некоторые варианты реализации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению со стандартом лечения. Примеры включают приведенное ниже: в некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводят к количеству безответных субъектов на 10% меньше, чем количество безответных субъектов, получающих стандартное лечение; в некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводят количеству побочных эффектов от примерно 10 до примерно 30% меньше, чем количество побочных эффектов у субъекта, получающего стандартное лечение; и в некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль приводят к тяжести побочного эффекта (например, одного из описанных в настоящем изобретении) на 25% меньшей по сравнению с тяжестью аналогичного побочного эффекта у субъекта, получающего стандартное лечение. Способы количественной оценки тяжести побочного эффекта известны специалистам в данной области техники.
- 38 025341
Таблица 5
Процент безответных субъектов Процент субъектов с рецидивом заболевания Процент резистентности Процент повторного повышения вирусной нагрузки Количество побочных эффектов Тяжесть побочных эффектов
10% меньше 10% меньше 10% меньше 10% меньше 10% меньше 10% меньше
25% меньше 25% меньше 25% меньше 25% меньше 25% меньше 25% меньше
40% меньше 40% меньше 40% меньше 40% меньше 40% меньше 40% меньше
50% меньше 50% меньше 50% меньше 50% меньше 50% меньше 50% меньше
60% меньше 60% меньше 60% меньше 60% меньше 60% меньше 60% меньше
70% меньше 70% меньше 70% меньше 70% меньше 70% меньше 70% меньше
80% меньше 80% меньше 80% меньше 80% меньше 80% меньше 80% меньше
90% меньше 90% меньше 90% меньше 90% меньше 90% меньше 90% меньше
от примерно 10% до примерно 30% меньше от примерно 10% до примерно 30% меньше от примерно 10% до примерно 30% меньше от примерно 10% до примерно 30% меньше от примерно 10% до примерно 30% меньше от примерно 10% до примерно 30% меньше
от примерно 20% до примерно 50% меньше от примерно 20% до примерно 50% меньше от примерно 20% до примерно 50% меньше от примерно 20% до примерно 50% меньше от примерно 20% до примерно 50% меньше от примерно 20% до примерно 50% меньше
от примерно 30% до примерно 70% меньше от примерно 30% до примерно 70% меньше от примерно 30% до примерно 70% меньше от примерно 30% до примерно 70% меньше от примерно 30% до примерно 70% меньше от примерно 30% до примерно 70% меньше
от примерно 20% до примерно 80% меньше от примерно 20% до примерно 80% меньше от примерно 20% до примерно 80% меньше от примерно 20% до примерно 80% меньше от примерно 20% до примерно 80% меньше от примерно 20% до примерно 80% меньше
Согласно настоящему описанию термин субъект относится к животному, являющемуся объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин животное включает холодно- и теплокровных позвоночных и беспозвоночных животных, например рыб, моллюсков, рептилий и, в частности, млекопитающих. Термин млекопитающие включает, без ограничения, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак, кошек, овец, коз, коров, лошадей, приматов, например обезьян, шимпанзе, и человекообразных обезьян, в частности человека. В некоторых вариантах реализации субъектом является человек.
Согласно настоящему описанию термины излечение, лечение, терапевтический или терапия необязательно означают итоговое лечение или устранение заболевания или состояния. Любое смягчение любых нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния в определенной степени можно считать лечением и/или терапией. Более того, лечение может включать действия, которые могут приводить к ухудшению общего самочувствия или внешнего вида пациента.
Термин терапевтически эффективное количество применяется для обозначения количества активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество соединения может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, смягчения или облегчения симптомов заболевания или продления выживания субъекта, подвергающегося лечению. Указанный ответ может происходить в ткани, системе, животном или человеке и включает смягчение признаков или симптомов заболевания, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области техники с учетом описания согласно настоящей заявке. Определение терапевтически эффективного количества соединений согласно настоящему описанию является необходи- 39 025341 мым, так как доза зависит от способа введения, вида животного, в том числе человека, подвергающегося лечению, и физических характеристик конкретного испытуемого животного. Дозу можно адаптировать для достижения желаемого эффекта, но она будет зависеть от таких факторов, как вес, диета, совместного лекарственного лечения и других факторов, которые понятны специалистам в области медицины.
Специалистам в данной области техники понятно, что подходящую для применения ίη νίνο лекарственную форму для введения и конкретный способ введения можно варьировать в зависимости от возраста, веса, тяжести заболевания и типа млекопитающего, подвергающегося лечению, конкретных применяемых соединений и конкретных целей, для которых применяют указанные соединения. Определение эффективных уровней дозировки, необходимых для достижения желаемого результата, может быть осуществлено специалистом в данной области техники при помощи обычных способов, например, клинических испытаний на человеке или ίη νίΐτο исследований.
Дозировка может варьироваться в широких пределах в зависимости от желаемых эффектов и терапевтических показаний. Кроме того, дозировки можно определять и рассчитывать с учетом площади поверхности тела пациента. Хотя точную дозировку определяют в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно делать некоторые обобщения относительно дозировки. Суточный режим дозирования для взрослого человека может составлять, например, для пероральной дозировки от 0,01 до 3000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 до 700 мг, например от 5 до 200 мг. В зависимости от субъекта дозировку можно осуществлять единовременно или в виде серий из двух или более приемов в течение одного или более дней. В некоторых вариантах реализации соединения вводят в течение срока непрерывной терапии, например в течение недели или более или в течение месяцев или лет. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы (I»)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить реже по сравнению с частотой введения агента при стандартном лечении. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы (I»)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в день. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в день субъекту, страдающему от инфекции ВГС. В некоторых вариантах реализации общее время режима лечения соединением формулы (I) (в том числе соединением формулы (I»)) или его фармацевтически приемлемой солью может быть меньше по сравнению с общим временем режима лечения при стандартном лечении.
В случаях, когда установлены дозировки соединения для людей, по меньшей мере для некоторых состояний, можно применять те же дозировки или дозировки, которые составляют от около 0,1 до 500%, более предпочтительно от около 25 до 250% установленной дозировки для людей. Если дозировки для людей не установлены, например, в случае со вновь открытыми фармацевтическими композициями, подходящую дозировку для человека можно определить из ΕΌ50 или ГО50 значений или других соответствующих значений, получаемых в результате ίη νίΐτο или ίη νίνο исследований, с учетом исследований токсичности и исследований эффективности у животных.
В случае введения фармацевтически приемлемой соли дозировку можно рассчитывать в пересчете на свободное основание. Специалистам в данной области техники понятно, что в конкретных ситуациях может оказаться необходимым вводить соединения, описанные в настоящем изобретении, в количествах превышающих или даже намного превышают вышеопределенные предпочтительные диапазоны дозирования для эффективного и интенсивного лечения особенно динамичных заболеваний и инфекций.
Количество и интервал дозировки можно индивидуально корректировать для обеспечения содержаний активного компонента в плазме, которые являются достаточными для поддержания регулирующих эффектов, или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК варьируется для каждого соединения, но может быть оценена на основании данных, полученных ίη νίΐτο. Дозировки, необходимые для достижения МЭК, зависят от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако, для определения концентраций в плазме можно применять ВЭЖХ анализы или биоанализы. Интервалы дозировки также можно определять при помощи значения МЭК. Композиции следует вводить в соответствии с режимом, который позволяет поддерживать содержания в плазме выше МЭК на 10-90%, предпочтительно 30-90% и наиболее предпочтительно 50-90%. В случаях местного введения или селективного поглощения, эффективная местная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме.
Следует отметить, что лечащему врачу понятно, как и когда прекратить, приостановить или отрегулировать введение с учетом токсичности, а также дисфункций органов. И наоборот, лечащему врачу также известно, как отрегулировать лечение для достижения более высоких содержаний, если клинический ответ оказывается недостаточным (исключая токсичность). Величина вводимой дозировки при лечении конкретного расстройства меняется в зависимости от тяжести состояния, подвергающегося лечению, и способа введения. Например, тяжесть состояния можно частично оценить при помощи стандартных прогнозных способов оценки. Кроме того, дозировка и, возможно, частота дозировки меняются также в зависимости от возраста, массы тела и ответа индивидуального пациента. Способы, аналогичные вышеизложенным, можно применять в ветеринарной медицине.
- 40 025341
Соединения согласно настоящему описанию можно оценивать на эффективность и токсичность при помощи известных способов. Например, токсичность конкретного соединения или подгруппы соединений с определенными общими химическими фрагментами можно устанавливать при помощи определения ίη νίΐΓΟ токсичности по отношению к клеточной линии, например, клеточной линии млекопитающего и предпочтительно человека. Результаты указанных исследований часто позволяют предсказывать токсичность у животных, например млекопитающих, или, в частности, человека. Альтернативно, токсичность конкретных соединений в животных моделях, например мышей, крыс, кроликов или обезьян, можно определять при помощи известных способов. Эффективность конкретного соединения можно устанавливать при помощи нескольких общепризнанных способов, таких как ίη νίΐτο способы, животные модели или клинические испытания на человеке. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области может руководствоваться существующим уровнем техники выбора подходящей модели, дозировки, способа введение и/или режима.
Виды комбинированной терапии.
В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, например соединение формулы (I) (в том числе соединения формулы ^α)), или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтические композиции, которые содержат соединение согласно настоящему описанию, можно применять в сочетании с одним или более дополнительными агентами. Примеры дополнительных агентов, которые можно применять в сочетании с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью или фармацевтической композицией, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, включают, но не ограничиваются ими, агенты, которые в настоящее время применяют в обычных стандартах лечения ВГС, ингибиторы протеазы ВГС, ингибиторы полимеразы ВГС, ингибиторы Ν85Α, другие противовирусные соединения, соединения формулы (АА) (в том числе моно-, ди- и/или трифосфаты формулы (АА), фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфаты или фармацевтически приемлемые соли вышеперечисленных соединений), соединения формулы (ВВ) (в том числе фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемые соли), соединения формулы (ΌΌ) (в том числе фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (ΌΌ) или его фармацевтически приемлемые соли) и/или их комбинации. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять с одним, двумя, тремя или более дополнительными агентами, описанными в настоящем изобретении. Неограничивающий список примеров комбинаций соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, приведен в табл. А-Ό.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании с агентом(ами), применяемым(и) в настоящее время при стандартном лечении. Например, для лечения ВГС соединение согласно настоящему описанию можно применять в сочетании с пегилированным интерфероном альфа-2а (торговая марка ΡΕΟΑδΥδ®) и рибавирином или с пегилированным интерфероном альфа-2Ь (торговая марка ΡΕО-INΤКΟN®) и рибавирином. Также соединение согласно настоящему описанию можно применять в сочетании с осельтамивиром (ТАМПЬи®) или занамивиром (ΡΕΕΕΝΖΑ®) при лечении гриппа.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять вместо агента, применяемого в настоящее время при стандартном лечении. Например, для лечения ВГС соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять вместо рибавирина.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании с интерфероном, например, пегилированным интерфероном. Примеры подходящих интерферонов включают, но не ограничиваются ими, пегилированный интерферон альфа-2а (торговая марка ΡΕΟΑδΥδ®), пегилированный интерферон альфа-2Ь (торговая марка ΡΕО-INΤКΟN®), интерферон альфакон-1 (торговая марка INΡΕКОΕN®), пегилированный интерферон лямбда и/или их комбинацию.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании ингибитором протеазы ВГС. Неограничивающий список примеров ингибиторов протеазы ВГС включает следующие: УХ-950 (ΤΕΤΑΡ^Εν^®), МК-5172, АВТ-450, ВтК-2061, ВТ-201335, ВМ8-650032, δ(ΊΙ 503034 (ВΟСΕΡКΕVIК®), О8-9256,
- 41 025341
08-9451, ГОХ-320, АСН-1625, АСН-2684, ТМС-435, ΓΓΜΝ-191 (ОАХОРНЕУПТ1® и/или их комбинацию. Неограничивающий список примеров ингибиторов протеазы ВГС включает соединения под номерами 1001-1014 на фиг. 2.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании ингибитором полимеразы ВГС. В некоторых вариантах реализации ингибитор полимеразы ВГС может представлять собой нуклеозидный ингибитор. Примеры подходящих нуклеозидных ингибиторов включают, но не ограничиваются ими, К07128, Ρ8I-7851, Р8В7977, ΕΝΧ-184, Р8Р352938, Р8Р661, 4'-азидоуридин (в том числе известные пролекарственные средства 4'-азидоуридина), 08-6620, ГОХ-184 и ТМС649128 и/или их комбинации. Неограничивающий список примеров нуклеозидных ингибиторов включает соединения под номерами 2001-2010 на фиг. 3. Примеры подходящих ненуклеозидных ингибиторов включают, но не ограничиваются ими, АВТ333, ΑΝΑ-598, УХ-222, ВГС-796, Ы-207127, 08-9190, РР-00868554 (ИПВиУШ®), УХ-497 и/или их комбинации. Неограничивающий список примеров ненуклеозидных ингибиторов включает соединения под номерами 3001-3008 на фиг. 4.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании ингибитором Ν85Α. Неограничивающий список примеров ингибиторов Ν85Α включает ВМ8-790052, РРР461, АСН-2928, 08-5885, ВМ8-824393 и/или их комбинации. Неограничивающий список примеров ингибиторов Ν85Α включает соединения под номерами 4001-4005 на фиг. 5.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании другими противовирусными соединениями. Примеры других противовирусных соединений включают, но не ограничиваются ими, ОеЫо-025. ΜIК-122 и/или их комбинации. Неограничивающий список примеров других противовирусных соединений включает соединения под номерами 5001-5002 на фиг. 6.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании соединением формулы (АА), его моно-, дии/или трифосфатами или фармацевтически приемлемыми солями вышеперечисленных соединений либо фармацевтической композицией, которая содержит соединение формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфаты или фармацевтически приемлемые соли вышеперечисленных соединений (см. предварительные заявки на патент США № 61/385425, поданную 22 сентября 2010 г., и 61/426467, поданную 22 декабря 2010 г., содержание которых включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки):
где ВАА1 может представлять собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замещенное гетероциклическое основание с защищенной аминогруппой;
КАА1 может представлять собой возможно замещенную аминокислоту, присоединенную через -Ν, и возможно замещенное сложноэфирное производное аминокислоты, присоединенное через -Ν;
КАА2 может быть выбран из возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероциклила;
КАА3а и КАА3Ь можно независимо выбирать из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С2-6алкинила, возможно замещенного С3-6галогеналкила и арил(С1-6алкила) при условии что по меньшей мере один из КАА3а и КАА3Ь не является водородом; или
КАА3а и КАА3Ь могут совместно образовывать группу, выбранную из возможно замещенного С3-6циклоалкила, возможно замещенного С3-6циклоалкенила, возможно замещенного С3-6арила и возможно замещенного С3-6гетероарила;
КАА4 может представлять собой водород;
КАА5 может быть выбран из водорода, -ОКАА9 и -ОС(=О)КАА10;
КАА6 может быть выбран из водорода, галогена, -ОКАА11 и -ОС(=О)КАА12 или
КАА5 и КАА6, оба, могут представлять собой атомы кислорода и быть соединены друг с другом карбонильной группой;
КАА7 может быть выбран из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила, -ОКАА13 и
- 42 025341
-ОС(=О)КАА14;
КАА8 может представлять собой водород или возможно замещенный С1-6алкил;
КАА9, КАА11 и КАА13 могут быть независимо выбраны из водорода и возможно замещенного С1-6алкила;
КАА10, КАА12 и КАА14 могут быть независимо выбраны из возможно замещенного С1-6алкила и возможно замещенного С3-6циклоалкила.
Неограничивающий список примеров соединений формулы (АА) и их фосфатов включает соединения под номерами 7000-7077 на фиг. 8А-81. В некоторых вариантах реализации формула (АА) не может представлять собой соединение 7044, 7045, 7046, 7047, 7048, 7049, 7050, 7072, 7073, 7074, 7075, 7076 или 7077.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании соединением формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемой солью или фармацевтической композицией, которая содержит соединение формулы (ВВ) или его фармацевтически приемлемую соль (см. предварительную заявку на патент США № 61/426471, поданную 22 декабря 2010 г., содержание которой включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки):
где ΒΒ 1 может представлять собой возможно замещенное гетероциклическое основание или возможно замещенное гетероциклическое основание с защищенной аминогруппой;
ΧΒΒ может представлять собой О (кислород) или 8 (серу);
ΒΒ1 ΒΒ ΒΒ9
К может быть выбран из -Ζ -К , возможно замещенной аминокислоты, присоединенной через -Ν, и возможно замещенного сложноэфирного производного аминокислоты, присоединенного через -Ν;
ΖΒΒ может быть выбран из О (кислорода), 8 (серы) и Ν(ΚΗΗ1°);
ΒΒ2 ΒΒ3
К и К можно независимо выбирать из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С2-6алкинила, возможно замещенного
С1-6галогеналкила и возможно замещенного арил(С1-6алкила) или
ΒΒ2 ΒΒ3
К и К могут совместно образовывать группу, выбранную из возможно замещенного С3-6циклоалкила, возможно замещенного С3-6циклоалкенила, возможно замещенного С3-6арила и возможно замещенного С3-6гетероарила;
Кны может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С2-6алкинила и возможно замещенного алкенила;
ΚΒΒ5 может представлять собой водород или возможно замещенный С1-6алкил;
КНН6 может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного С1-6алкила, -ОК и -ОС^О^™12;
К|5|А может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного С1-6алкила, -ОК 3 и -ОС^О^™14;
КНН8 может быть выбран из водорода, галогена, азидо, циано, возможно замещенного С1-6алкила, -ОКУ и -ОС^О^™16;
ΚΒΒ9 может быть выбран из возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного циклоалкенила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного арил(С1-6алкила), возможно замещенного гетероарил(С1-6алкила) и возможно замещенного гетероциклил(С1-6алкила);
ΚΒΒ10 может быть выбран из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероарила, возможно возможно замещенного циклоалкенила, возможно замещенного арила, возможно замещенного замещенного гетероциклила, возможно замещенного арил(С1-6алкила), гетероарил(С1-6алкила) и возможно замещенного гетероциклил(С1-6алкила);
ΒΒ11 ΒΒ13 ΒΒ15
К , К и К можно независимо выбирать из водорода или возможно замещенного
С1-6алкила;
ΚΒΒ12, κΒΒ14 и КНЫ6 могут независимо представлять собой возможно замещенный С1-6алкил или возможно замещенный С3-6циклоалкил.
- 43 025341
ВВ2 ВВ3
В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из КВВ2 и КВВ3 не является водородом. Неограничивающий список примеров соединений формулы (ВВ) включает соединения под номерами 8000-8012 на фиг. 9А-9В.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в сочетании соединением формулы (ΌΩ) или его фармацевтически приемлемой солью или фармацевтической композицией, которая содержит соединение формулы (ΌΌ) или его фармацевтически приемлемую соль (см. опубликованную заявку на патент США № 2010-0249068, поданную 19 марта 2010 г., содержание которой включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки):
где каждый-может независимо представлять собой двойную или одинарную связь;
Άϋϋ1 может быть выбран из С (углерода), О (кислорода) и 8 (серы);
Βϋϋ1 может представлять собой возможно замещенное гетероциклическое основание или его производное;
Όϋϋ1 может быть выбран из С=СН2, СН2, О (кислорода), 8 (серы), СНР и СР2;
Κϋϋ1 может представлять собой водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный аралкил, диалкиламиноалкилен, алкил-С(=О)-, арил-С(=О)-, алкоксиал-
кил-С(=О)-, арилоксиалкил-С(=О)-, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, аминокислоту, присоединенную через -О-, дифосфат, трифосфат или их производные;
Κϋϋ2 и Κϋϋ3 можно независимо выбирать из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С2-6алкинила и возможно замещенного С1-6галогеналкила при условии что по меньшей мере один из Κϋϋ2 и Κϋϋ3 не может являться водородом; или
Κϋϋ2 и Κϋϋ3 могут совместно образовывать группу, выбранную из Сз-6циклоалкила, С3-6циклоалкенила, С3-6арила и С3-6гетероарила;
Κϋϋ4 и Κϋϋ9 можно независимо выбирать из водорода, галогена, -ΝΗ2, -ΝΗΚϋϋα1, ΝΚϋϋα1ΚϋϋΜ, -ОКСМ, -8К ', -СЧ -ΝΟ, -Ν3, ^О2, -\(К)-\КК'\ -\(К)-ОКк -8-8К 'А -С( О)К 'А -С(=О)ОКсм, -С( О)\КК'\ -О-(С О)К 'Х -О-С( О)ОК 'А -О-С^О^К^^К00311, -Ν(Κ )САОЖ^К™1’1, -8( О)К ' , 8( О);Н к -О-8(=О)2NΚ^^а1Κ^^Ь1· -Ν(Κ )-8( О);\К К '\ возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С2-6алкинила, возможно замещенного аралкила и аминокислоты, присоединенной через -О-;
Κϋϋ5, Κϋϋ6 и Κϋϋ7 могут независимо отсутствовать или быть выбраны из водорода, галогена, -ΝΗ2, -ΜΙΚ 'Χ \КК'\ -ОК ', -8К ', -ϋΝ -Νϋ, -Ν3, -\О, -Ν(ΚϋΜ)-ΝΚϋΜ1Κϋϋ311, -МК ЮК 'Х -8-8Ксм, -С( О)К к -С(=О)ОКССа1, -С( О)\К К '\ -О-(С О)К к -О-С(=О)ОКГОа1,
-О-С^ОЖ^К™’31, -\(К )-С( О)\К К '\ -8( О)К ' , 8(=О)2КСМ, -О-8( О^\Κ Κ '·
-N(Κ^^с1)-8(=О)2NΚ^^а1Κ^^Ь1· возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С2-6алкинила, возможно замещенного аралкила и аминокислоты, присоединенной через -О-; или
К ' и Κϋϋ7 совместно образуют -О-С(=О)-О-;
К1·'1·'8 могут отсутствовать или быть выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ΝΗ2, -ΜΙΚ 'Χ ΝΚ Κ ''-ОК ', -8К а, -€Ν -ΝΌ, -Ν3, -\О;, -Ν(Κ )-\Κ Κ ''-МКЮК'Х -8-8Ксм, -С( О)К ' , -С( О)ОК ' , -С( О)\К К '\ -О-С( О)ОК 'А -О-С( О)\КК''\ -\(К )-С( О)\К К ''\ -8( О)К ' , 8( О);К к -О-8( О);\КК''\ -Ν(Κ )8(=О)2NΚ^^а1Κ^^Ь1· возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С2-6алкинила, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гидроксиалкила и аминокислоты, присоединенной через -О-, или когда связь с Κϋϋ7, обозначенная-, представляет собой двойную связь, Κϋϋ7 представляет собой С2-6алкилиден и Κϋϋ8 отсутствует;
ΚϋΜ К ' и К можно независимо выбирать из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного аралкила и возможно замещенного гетероарил(С1 -6алкила);
- 44 025341 может быть выбран из О, -ОН, возможно замещенного арилокси или арил-О-, алкил-С(=О)-О-СН2-О-, алкил-С(=О)-8-СН2СН2-О- и аминокислоты, присоединенможет быть выбран из О-, -ОН, возможно замещенного арилокси или арил-О-, ρΟΟ'ΐΣ рОО13 ной через -Ν-;
Η
алкил-С(=О)-О-СН2-О- алкил-С(=О)-8-СН2СН2-О- и аминокислоты, присоединенной через -Ν-;
каждый Ηϋϋ12 и каждый Κϋϋ13 может независимо являться -ΟΝ или возможно замещенным заместителем, выбранным из С1-8органилкарбонила, С1-8алкоксикарбонила и С1-8органиламинокарбонила; каждый Ηϋϋ14 может представлять собой водород или возможно замещенный С1-6алкил;
каждый тсс может быть независимо равен 1 или 2, и, если и Κϋϋ10, и Κϋϋ11 представляют собой
каждый Κϋϋ12, каждый Κϋϋ13, каждый Κϋϋ14 и каждый тсс могут быть одинаковыми или различными.
В некоторых вариантах реализации Κϋϋ8 может представлять собой галоген, -ОК™31, возможно замещенный С1-балкил, возможно замещенный С2-6алкенил, возможно замещенный С2-6алкинил и возможно замещенный С1-6галогеналкил.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу облегчения или лечения вирусной инфекции гепатита С, который может включать приведение клетки, инфицированной вирусной инфекцией, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I) (в том числе соединения формулы (Ια)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Ά, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфата, соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (ΌΩ) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу облегчения или лечения вирусной инфекции гепатита С, который может включать введение субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (в том числе соединения формулы (Ια)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Α, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфата, соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (ΌΩ) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу ингибирования репликации вируса гепатита С, который может включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I) (в том числе соединения формулы (Ια)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Α, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), его моно-, ди- и/или трифосфата, соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (ΌΌ) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу облегчения или лечения вирусной инфекции гепатита С, который может включать приведение клетки, инфицированной вирусной инфекцией, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I) (в том числе соединения формулы (Ια)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Α, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (ΌΩ) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу облегчения или лечения вирусной инфекции гепатита С, который может включать введение субъекту, страдающему от вирусной инфекции, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (в том числе
- 45 025341 соединения формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Α, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (ΌΌ) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
Некоторые варианты реализации согласно настоящему описанию относятся способу ингибирования репликации вируса гепатита С, который может включать приведение клетки, инфицированной вирусом, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I) (в том числе соединения формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более агентами, выбранными из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Α, противовирусного соединения, соединения формулы (АА), соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (ΌΌ) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с одним или более дополнительными агентами в одной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить с одним или более дополнительными агентами в виде двух или более отдельных фармацевтических композиций. Например, соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в одной фармацевтической композиции, и по меньшей мере один из дополнительных агентов можно вводить во второй фармацевтической композиции. Если применяют по меньшей мере два дополнительных агента, один или более дополнительных агентов могут содержаться в первой фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один из других дополнительных агентов может содержаться во второй фармацевтической композиции.
Количество(а) дозировки и режим(ы) дозировки применяемого соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и одного или более агентов находятся в компетенции специалистов в данной области техники. Например, при проведении стандартного лечения с применением принятых в данной области количеств дозировки и схем дозировки соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в дополнение к терапии или вместо одного из агентов комбинированной терапии с применением эффективных количеств и схем дозировки, описанных в настоящем изобретении.
Порядок введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более дополнительными агентами можно варьировать. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить до всех дополнительных агентов. В других вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить по меньшей мере до одного дополнительного агента. В других вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно с одним или более дополнительным(и) агентом(ами). В других вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить после введения по меньшей мере одного дополнительного агента. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) (в том числе соединение формулы ^α)) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить после введения всех дополнительных агентов.
В некоторых вариантах реализации комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами) может приводить к аддитивному эффекту. В некоторых вариантах реализации комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами) может приводить к синергетическому эффекту. В некоторых вариантах реализации комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами) может приводить к сильному синергетическому эффекту. В некоторых вариантах реализации комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами) не является антагонистической.
Согласно настоящему описанию термин антагонистический означает, что активность комбинации соединений меньше по сравнению с суммой активностей соединений в комбинации, когда активность
- 46 025341 каждого соединения определяется индивидуально (т.е. как одно соединение). Согласно настоящему описанию термин синергетический эффект означает, что активность комбинации соединений больше, чем сумма индивидуальных активностей соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально. Согласно настоящему описанию термин аддитивный эффект означает, что активность комбинации соединений примерно равна сумме индивидуальных активностей соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально.
Потенциальное преимущество применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами) может представлять собой снижение требуемых количеств одного или более соединений с фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств), которые являются эффективными при лечении заболевания согласно настоящему описанию (например, ВГС), по сравнению с количеством, требуемом для достижения аналогичного терапевтического результата в ситуации, когда одно или более соединений, представленных на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства), вводят без соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Например, количество соединения на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе его фармацевтически приемлемой соли и пролекарства) может быть меньше по сравнению с количеством соединения на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе его фармацевтически приемлемой соли и пролекарства), требуемом для достижения аналогичного снижения вирусной нагрузки при введении в виде монотерапии. Другое потенциальное преимущество применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами) представляет собой тот факт, что применение двух или более соединений с различными механизмами действия может приводить к образованию более высокого барьера для развития устойчивых вирусных штаммов по сравнению с барьером в случае введения соединения в виде монотерапии.
Дополнительные потенциальные преимущества применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами) могут включать практически полное отсутствие перекрестной резистентности между соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 810 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами); различные пути выведения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более дополнительного(ых) агента(ов) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств); практически полное отсутствие перекрывающихся профилей токсичности между соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами); практически полное отсутствие значительного влияния на цитохром Р450; и/или практически полное отсутствие фармакокинетических взаимодействий между соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одним или более дополнительным(и) агентом(ами) на фиг. 2-6 и 8-10 (в том числе их фармацевтически приемлемыми солями и пролекарствами).
Неограничивающий список примеров сочетания соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, которая содержит соединение, представленное в настоящем описании, с одним или более дополнительным(и) агентом(ами) представлен в табл. А, В, С и Э. Каждое пронумерованное X и Υ соединение в табл. А-0 имеет соответствующее название и/или структуру, приведенные на фиг. 2-10. Пронумерованные соединения в табл. А-0 содержат фармацевтически приемлемые соли соединений и фармацевтические композиции, содержащие соединения или их фармацевтически приемлемые соли. Например, 1001 содержит соединение, соответствующее 1001, его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, которые содержат соединение 1001 и/или его фармацевтически приемлемую соль. Комбинации, представленные в табл. А-Э, обозначены формулой Χ:Υ, которая представляет собой комбинацию соединения X с соединением Υ. Например, комбинация, обозначенная как 1001:6001 в табл. А, которая представляет собой комбинацию соединения 1001 с соединением 6001, в том числе фармацевтически приемлемых солей соединения 1001 и/или 6001 и фармацевтических композиций, содержащих соединения 1001 и 6001 (в том числе фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемые соли соединения 1001 и/или соединения 6001). Таким образом, комбинация, обозначенная как 1001:6001 в табл. А, представляет собой комбина-
он он цию Телапревир (соединение 1001, как показано на фиг. 2) и (соединение 6001, как показано на фиг. 7А), в том числе фармацевтически приемлемых солей соединения 1001 и/или 6001 и
- 47 025341 фармацевтических композиций, содержащих соединения 1001 и 6001 (в том числе фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемые соли соединения 1001 и/или соединения 6001). Каждую из комбинаций, представленную в табл. А-Ό, можно применять с одним, двумя, тремя или более дополнительными агентами, представленными в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации согласно настоящему описанию комбинацию агентов можно применять для лечения, облегчения и/или ингибирования вируса и/или вирусной инфекции, где вирус может представлять собой ВГС, а вирусная инфекция может представлять собой вирусную инфекцию ВГС.
Таблица А
Примеры комбинаций соединения X и соединения Υ
X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ
1001 6000 1001 6001 1001 6002 1001 6003 1001 6004 1001 6005 1001 6006
1002 6000 1002 6001 1002 6002 1002 6003 1002 6004 1002 6005 1002 6006
1003 6000 1003 6001 1003 6002 1003 6003 1003 6004 1003 6005 1003 6006
1004 6000 1004 6001 1004 6002 1004 6003 1004 6004 1004 6005 1004 6006
1005 6000 1005 6001 1005 6002 1005 6003 1005 6004 1005 6005 1005 6006
1006 6000 1006 6001 1006 6002 1006 6003 1006 6004 1006 6005 1006 6006
1007 6000 1007 6001 1007 6002 1007 6003 1007 6004 1007 6005 1007 6006
1008 6000 1008 6001 1008 6002 1008 6003 1008 6004 1008 6005 1008 6006
1009 6000 1009 6001 1009 6002 1009 6003 1009 6004 1009 6005 1009 6006
1010 6000 1010 6001 1010 6002 1010 6003 1010 6004 1010 6005 1010 6006
1011 6000 1011 6001 1011 6002 1011 6003 1011 6004 1011 6005 1011 6006
1012 6000 1012 6001 1012 6002 1012 6003 1012 6004 1012 6005 1012 6006
1013 6000 1013 6001 1013 6002 1013 6003 1013 6004 1013 6005 1013 6006
1014 6000 1014 6001 1014 6002 1014 6003 1014 6004 1014 6005 1014 6006
2001 6000 2001 6001 2001 6002 2001 6003 2001 6004 2001 6005 2001 6006
2002 6000 2002 6001 2002 6002 2002 6003 2002 6004 2002 6005 2002 6006
2003 6000 2003 6001 2003 6002 2003 6003 2003 6004 2003 6005 2003 6006
2004 6000 2004 6001 2004 6002 2004 6003 2004 6004 2004 6005 2004 6006
2005 6000 2005 6001 2005 6002 2005 6003 2005 6004 2005 6005 2005 6006
2006 6000 2006 6001 2006 6002 2006 6003 2006 6004 2006 6005 2006 6006
2007 6000 2007 6001 2007 6002 2007 6003 2007 6004 2007 6005 2007 6006
2008 6000 2008 6001 2008 6002 2008 6003 2008 6004 2008 6005 2008 6006
2009 6000 2009 6001 2009 6002 2009 6003 2009 6004 2009 6005 2009 6006
2010 6000 2010 6001 2010 6002 2010 6003 2010 6004 2010 6005 2010 6006
3001 6000 3001 6001 3001 6002 3001 6003 3001 6004 3001 6005 3001 6006
3002 6000 3002 6001 3002 6002 3002 6003 3002 6004 3002 6005 3002 6006
3003 6000 3003 6001 3003 6002 3003 6003 3003 6004 3003 6005 3003 6006
3004 6000 3004 6001 3004 6002 3004 6003 3004 6004 3004 6005 3004 6006
3005 6000 3005 6001 3005 6002 3005 6003 3005 6004 3005 6005 3005 6006
3006 6000 3006 6001 3006 6002 3006 6003 3006 6004 3006 6005 3006 6006
3007 6000 3007 6001 3007 6002 3007 6003 3007 6004 3007 6005 3007 6006
3008 6000 3008 6001 3008 6002 3008 6003 3008 6004 3008 6005 3008 6006
4001 6000 4001 6001 4001 6002 4001 6003 4001 6004 4001 6005 4001 6006
4002 6000 4002 6001 4002 6002 4002 6003 4002 6004 4002 6005 4002 6006
4003 6000 4003 6001 4003 6002 4003 6003 4003 6004 4003 6005 4003 6006
4004 6000 4004 6001 4004 6002 4004 6003 4004 6004 4004 6005 4004 6006
4005 6000 4005 6001 4005 6002 4005 6003 4005 6004 4005 6005 4005 6006
5001 6000 5001 6001 5001 6002 5001 6003 5001 6004 5001 6005 5001 6006
5002 6000 5002 6001 5002 6002 5002 6003 5002 6004 5002 6005 5002 6006
- 48 025341
- 49 025341
1001 : 6014 1002 : 6014 1003 : 6014 1004 : 6014 1005 : 6014 1006 : 6014 1007 : 6014 1008 : 6014 1009 : 6014 1010 : 6014 1011 :6014 1012 : 6014 1013 : 6014 1014 : 6014 2001 : 6014 2002 : 6014 2003 : 6014 2004 : 6014 2005 : 6014 2006 : 6014 2007 : 6014 2008 : 6014 2009 : 6014 2010 : 6014 3001 : 6014 3002 : 6014 3003 : 6014 3004 : 6014 3005 : 6014 3006 : 6014 3007 : 6014 3008 : 6014 4001 : 6014 4002 : 6014 4003 : 6014 4004 : 6014 4005 : 6014 5001 : 6014 5002 : 6014 1001 : 6015 1002 : 6015 1003 : 6015 1004 : 6015 1005 : 6015 1006 : 6015 1007 : 6015 1008 : 6015 1009 : 6015 1010 : 6015 1011 :6015 1012 : 6015 1013 :6015 1014 : 6015 2001 : 6015 2002 : 6015 2003 : 6015 2004 : 6015 2005 : 6015 2006 : 6015 2007 : 6015 2008 : 6015 2009 : 6015 2010 : 6015 3001 : 6015 3002 : 6015 3003 : 6015 3004 : 6015 3005 : 6015 3006 : 6015 3007 : 6015 3008 : 6015 4001 : 6015 4002 : 6015 4003 : 6015 4004 : 6015 4005 : 6015 5001 : 6015 5002 : 6015 1001 :6016 1002 : 6016 1003 : 6016 1004 : 6016 1005 : 6016 1006 : 6016 1007 : 6016 1008 : 6016 1009 : 6016 1010:6016 1011 :6016 1012:6016 1013 :6016 1014:6016 2001 : 6016 2002 : 6016 2003 : 6016 2004 : 6016 2005 : 6016 2006 : 6016 2007 : 6016 2008 : 6016 2009 : 6016 2010 : 6016 3001 : 6016 3002 : 6016 3003 : 6016 3004 : 6016 3005 : 6016 3006 : 6016 3007 : 6016 3008 : 6016 4001 : 6016 4002 : 6016 4003 : 6016 4004 : 6016 4005 : 6016 5001 : 6016 5002 : 6016 1001 : 6017 1002 : 6017 1003 : 6017 1004 : 6017 1005 : 6017 1006 : 6017 1007 : 6017 1008 : 6017 1009 : 6017 1010 : 6017 1011 :6017 1012:6017 1013 :6017 1014 : 6017 2001 : 6017 2002 : 6017 2003 : 6017 2004 : 6017 2005 : 6017 2006 : 6017 2007 : 6017 2008 : 6017 2009 : 6017 2010 : 6017 3001 : 6017 3002 : 6017 3003 : 6017 3004 : 6017 3005 : 6017 3006 : 6017 3007 : 6017 3008 : 6017 4001 : 6017 4002 : 6017 4003 : 6017 4004 : 6017 4005 : 6017 5001 : 6017 5002 : 6017 1001 : 6018 1002 : 6018 1003 : 6018 1004 : 6018 1005 : 6018 1006 : 6018 1007 : 6018 1008 : 6018 1009 : 6018 1010: 6018 1011 : 6018 1012: 6018 1013 : 6018 1014: 6018 2001 : 6018 2002 : 6018 2003 : 6018 2004 : 6018 2005 : 6018 2006 : 6018 2007 : 6018 2008 : 6018 2009 : 6018 2010 : 6018 3001 : 6018 3002 : 6018 3003 : 6018 3004 : 6018 3005 : 6018 3006 : 6018 3007 : 6018 3008 : 6018 4001 : 6018 4002 : 6018 4003 : 6018 4004 : 6018 4005 : 6018 5001 : 6018 5002 : 6018 1001 : 6019 1002 : 6019 1003 : 6019 1004 : 6019 1005 : 6019 1006 : 6019 1007 : 6019 1008 : 6019 1009 : 6019 1010:6019 1011 : 6019 1012 : 6019 1013 : 6019 1014 : 6019 2001 : 6019 2002 : 6019 2003 : 6019 2004 : 6019 2005 : 6019 2006 : 6019 2007 : 6019 2008 : 6019 2009 : 6019 2010:6019 3001 :6019 3002 : 6019 3003 : 6019 3004 : 6019 3005 : 6019 3006 : 6019 3007 : 6019 3008 : 6019 4001 : 6019 4002 : 6019 4003 : 6019 4004 : 6019 4005 : 6019 5001 :6019 5002 : 6019 1001 : 6020 1002 : 6020 1003 : 6020 1004 : 6020 1005 : 6020 1006 : 6020 1007 : 6020 1008 : 6020 1009 : 6020 1010 : 6020 1011 : 6020 1012 : 6020 1013 : 6020 1014 : 6020 2001 : 6020 2002 : 6020 2003 : 6020 2004 : 6020 2005 : 6020 2006 : 6020 2007 : 6020 2008 : 6020 2009 : 6020 2010 : 6020 3001 : 6020 3002 : 6020 3003 : 6020 3004 : 6020 3005 : 6020 3006 : 6020 3007 : 6020 3008 : 6020 4001 : 6020 4002 : 6020 4003 : 6020 4004 : 6020 4005 : 6020 5001 : 6020 5002 : 6020
- 50 025341
1001 : 6021 1002 : 6021 1003 : 6021 1004 : 6021 1005 : 6021 1006 : 6021 1007 : 6021 1008 : 6021 1009 : 6021 1010:6021 1011 : 6021 1012 : 6021 1013 : 6021 1014 : 6021 2001 : 6021 2002 : 6021 2003 : 6021 2004 : 6021 2005 : 6021 2006 : 6021 2007 : 6021 2008 : 6021 2009 : 6021 2010:6021 3001 :6021 3002 : 6021 3003 : 6021 3004 : 6021 3005 : 6021 3006 : 6021 3007 : 6021 3008:6021 4001 :6021 4002 : 6021 4003 : 6021 4004 : 6021 4005 : 6021 5001 :6021 5002 : 6021 1001 : 6022 1002 : 6022 1003 : 6022 1004 : 6022 1005 : 6022 1006 : 6022 1007 : 6022 1008 : 6022 1009 : 6022 1010 : 6022 1011 : 6022 1012 : 6022 1013 : 6022 1014 : 6022 2001 : 6022 2002 : 6022 2003 : 6022 2004 : 6022 2005 : 6022 2006 : 6022 2007 : 6022 2008 : 6022 2009 : 6022 2010 : 6022 3001 :6022 3002 : 6022 3003 : 6022 3004 : 6022 3005 : 6022 3006 : 6022 3007 : 6022 3008 : 6022 4001 :6022 4002 : 6022 4003 : 6022 4004 : 6022 4005 : 6022 5001 :6022 5002 : 6022 1001 : 6023 1002 : 6023 1003 : 6023 1004 : 6023 1005 : 6023 1006 : 6023 1007 : 6023 1008 : 6023 1009 : 6023 1010 : 6023 1011 : 6023 1012 : 6023 1013 : 6023 1014 : 6023 2001 : 6023 2002 : 6023 2003 : 6023 2004 : 6023 2005 : 6023 2006 : 6023 2007 : 6023 2008 : 6023 2009 : 6023 2010 : 6023 3001 : 6023 3002 : 6023 3003 : 6023 3004 : 6023 3005 : 6023 3006 : 6023 3007 : 6023 3008 : 6023 4001 : 6023 4002 : 6023 4003 : 6023 4004 : 6023 4005 : 6023 5001 : 6023 5002 : 6023 1001 : 6024 1002 : 6024 1003 : 6024 1004 : 6024 1005 : 6024 1006 : 6024 1007 : 6024 1008 : 6024 1009 : 6024 1010 : 6024 1011 : 6024 1012 : 6024 1013 : 6024 1014 : 6024 2001 : 6024 2002 : 6024 2003 : 6024 2004 : 6024 2005 : 6024 2006 : 6024 2007 : 6024 2008 : 6024 2009 : 6024 2010 : 6024 3001 : 6024 3002 : 6024 3003 : 6024 3004 : 6024 3005 : 6024 3006 : 6024 3007 : 6024 3008 : 6024 4001 : 6024 4002 : 6024 4003 : 6024 4004 : 6024 4005 : 6024 5001 : 6024 5002 : 6024 1001 : 6025 1002 : 6025 1003 : 6025 1004 : 6025 1005 : 6025 1006 : 6025 1007 : 6025 1008 : 6025 1009 : 6025 1010: 6025 1011 : 6025 1012: 6025 1013 : 6025 1014: 6025 2001 : 6025 2002 : 6025 2003 : 6025 2004 : 6025 2005 : 6025 2006 : 6025 2007 : 6025 2008 : 6025 2009 : 6025 2010 : 6025 3001 : 6025 3002 : 6025 3003 : 6025 3004 : 6025 3005 : 6025 3006 : 6025 3007 : 6025 3008 : 6025 4001 : 6025 4002 : 6025 4003 : 6025 4004 : 6025 4005 : 6025 5001 : 6025 5002 : 6025 1001 : 6026 1002 : 6026 1003 : 6026 1004 : 6026 1005 : 6026 1006 : 6026 1007 : 6026 1008 : 6026 1009 : 6026 1010 : 6026 1011 : 6026 1012 : 6026 1013 : 6026 1014 : 6026 2001 : 6026 2002 : 6026 2003 : 6026 2004 : 6026 2005 : 6026 2006 : 6026 2007 : 6026 2008 : 6026 2009 : 6026 2010 : 6026 3001 :6026 3002 : 6026 3003 : 6026 3004 : 6026 3005 : 6026 3006 : 6026 3007 : 6026 3008:6026 4001 :6026 4002 : 6026 4003 : 6026 4004 : 6026 4005 : 6026 5001 :6026 5002 : 6026 1001 : 6027 1002 : 6027 1003 : 6027 1004 : 6027 1005 : 6027 1006 : 6027 1007 : 6027 1008 : 6027 1009 : 6027 1010 : 6027 1011 : 6027 1012 : 6027 1013 : 6027 1014 : 6027 2001 : 6027 2002 : 6027 2003 : 6027 2004 : 6027 2005 : 6027 2006 : 6027 2007 : 6027 2008 : 6027 2009 : 6027 2010 : 6027 3001 :6027 3002 : 6027 3003 : 6027 3004 : 6027 3005 : 6027 3006 : 6027 3007 : 6027 3008 : 6027 4001 :6027 4002 : 6027 4003 : 6027 4004 : 6027 4005 : 6027 5001 :6027 5002 : 6027
- 51 025341
1001 : 6028 1002 : 6028 1003 : 6028 1004 : 6028 1005 : 6028 1006 : 6028 1007 : 6028 1008 : 6028 1009 : 6028 1010 : 6028 1011 : 6028 1012 : 6028 1013 : 6028 1014 : 6028 2001 : 6028 2002 : 6028 2003 : 6028 2004 : 6028 2005 : 6028 2006 : 6028 2007 : 6028 2008 : 6028 2009 : 6028 2010 : 6028 3001 : 6028 3002 : 6028 3003 : 6028 3004 : 6028 3005 : 6028 3006 : 6028 3007 : 6028 3008 : 6028 4001 : 6028 4002 : 6028 4003 : 6028 4004 : 6028 4005 : 6028 5001 : 6028 5002 : 6028 1001 : 6029 1002 : 6029 1003 : 6029 1004 : 6029 1005 : 6029 1006 : 6029 1007 : 6029 1008 : 6029 1009 : 6029 1010 : 6029 1011:6029 1012:6029 1013 : 6029 1014 : 6029 2001 : 6029 2002 : 6029 2003 : 6029 2004 : 6029 2005 : 6029 2006 : 6029 2007 : 6029 2008 : 6029 2009 : 6029 2010 : 6029 3001 : 6029 3002 : 6029 3003 : 6029 3004 : 6029 3005:6029 3006 : 6029 3007 : 6029 3008 : 6029 4001 : 6029 4002 : 6029 4003 : 6029 4004:6029 4005 : 6029 5001 : 6029 5002 : 6029 1001 : 6030 1002 : 6030 1003 : 6030 1004 : 6030 1005 : 6030 1006 : 6030 1007 : 6030 1008 : 6030 1009 : 6030 1010: 6030 1011 : 6030 1012:6030 1013 : 6030 1014: 6030 2001 : 6030 2002 : 6030 2003 : 6030 2004 : 6030 2005 : 6030 2006 : 6030 2007 : 6030 2008 : 6030 2009 : 6030 2010: 6030 3001 : 6030 3002 : 6030 3003 : 6030 3004 : 6030 3005 : 6030 3006 : 6030 3007 : 6030 3008 : 6030 4001 : 6030 4002 : 6030 4003 : 6030 4004 : 6030 4005 : 6030 5001 : 6030 5002 : 6030 1001 : 6031 1002 : 6031 1003:6031 1004 : 6031 1005 : 6031 1006 : 6031 1007 : 6031 1008:6031 1009 : 6031 1010 : 6031 1011 :6031 1012:6031 1013 : 6031 1014:6031 2001 :6031 2002:6031 2003 : 6031 2004 : 6031 2005 :6031 2006:6031 2007 : 6031 2008 : 6031 2009:6031 2010 : 6031 3001 :6031 3002 : 6031 3003:6031 3004:6031 3005 : 6031 3006 : 6031 3007:6031 3008:6031 4001 : 6031 4002 : 6031 4003:6031 4004 : 6031 4005 : 6031 5001:6031 5002:6031 1001 : 6032 1002 : 6032 1003 : 6032 1004 : 6032 1005 : 6032 1006 : 6032 1007 : 6032 1008 : 6032 1009 : 6032 1010 : 6032 1011 :6032 1012 : 6032 1013 : 6032 1014 : 6032 2001 : 6032 2002 : 6032 2003 : 6032 2004 : 6032 2005 : 6032 2006 : 6032 2007 : 6032 2008 : 6032 2009 : 6032 2010 : 6032 3001 : 6032 3002 : 6032 3003 : 6032 3004 : 6032 3005 : 6032 3006 : 6032 3007 : 6032 3008 : 6032 4001 : 6032 4002 : 6032 4003 : 6032 4004 : 6032 4005 : 6032 5001 :6032 5002 : 6032 1001 : 6033 1002 : 6033 1003 : 6033 1004 : 6033 1005 : 6033 1006 : 6033 1007 : 6033 1008 : 6033 1009 : 6033 1010 : 6033 1011 : 6033 1012 : 6033 1013 : 6033 1014 : 6033 2001 : 6033 2002 : 6033 2003 : 6033 2004 : 6033 2005 : 6033 2006 : 6033 2007 : 6033 2008 : 6033 2009 : 6033 2010 : 6033 3001 : 6033 3002 : 6033 3003 : 6033 3004 : 6033 3005 : 6033 3006 : 6033 3007 : 6033 3008 : 6033 4001 : 6033 4002 : 6033 4003 : 6033 4004 : 6033 4005 : 6033 5001 : 6033 5002 : 6033 1001 : 6034 1002 : 6034 1003 : 6034 1004 : 6034 1005 : 6034 1006 : 6034 1007 : 6034 1008 : 6034 1009 : 6034 1010 : 6034 1011 : 6034 1012 : 6034 1013 : 6034 1014 : 6034 2001 : 6034 2002 : 6034 2003 : 6034 2004 : 6034 2005 : 6034 2006 : 6034 2007 : 6034 2008 : 6034 2009 : 6034 2010 : 6034 3001 : 6034 3002 : 6034 3003 : 6034 3004 : 6034 3005 : 6034 3006 : 6034 3007 : 6034 3008 : 6034 4001 : 6034 4002 : 6034 4003 : 6034 4004 : 6034 4005 : 6034 5001 : 6034 5002 : 6034
- 52 025341
1001 : 6035 1002 : 6035 1003 : 6035 1004 : 6035 1005 : 6035 1006 : 6035 1007 : 6035 1008 : 6035 1009 : 6035 1010 : 6035 1011 :6035 1012 : 6035 1013 : 6035 1014 : 6035 2001 : 6035 2002 : 6035 2003 : 6035 2004 : 6035 2005 : 6035 2006 : 6035 2007 : 6035 2008 : 6035 2009 : 6035 2010 : 6035 3001 : 6035 3002 : 6035 3003 : 6035 3004 : 6035 3005 : 6035 3006 : 6035 3007 : 6035 3008 : 6035 4001 : 6035 4002 : 6035 4003 : 6035 4004 : 6035 4005 : 6035 5001 : 6035 5002 : 6035 1001 : 6036 1002 : 6036 1003 : 6036 1004 : 6036 1005 : 6036 1006 : 6036 1007 : 6036 1008 : 6036 1009 : 6036 1010: 6036 1011 : 6036 1012:6036 1013 : 6036 1014: 6036 2001 : 6036 2002 : 6036 2003 : 6036 2004 : 6036 2005 : 6036 2006 : 6036 2007 : 6036 2008 : 6036 2009 : 6036 2010 : 6036 3001 : 6036 3002 : 6036 3003 : 6036 3004 : 6036 3005 : 6036 3006 : 6036 3007 : 6036 3008 : 6036 4001 : 6036 4002 : 6036 4003 : 6036 4004 : 6036 4005 : 6036 5001 :6036 5002:6036 1001 : 6037 1002 : 6037 1003 : 6037 1004 : 6037 1005 : 6037 1006 : 6037 1007 : 6037 1008 : 6037 1009 : 6037 1010: 6037 1011 : 6037 1012: 6037 1013 : 6037 1014: 6037 2001 : 6037 2002 : 6037 2003 : 6037 2004 : 6037 2005 : 6037 2006 : 6037 2007 : 6037 2008 : 6037 2009 : 6037 2010:6037 3001 : 6037 3002 : 6037 3003 : 6037 3004 : 6037 3005 : 6037 3006 : 6037 3007 : 6037 3008 : 6037 4001 : 6037 4002 : 6037 4003 : 6037 4004 : 6037 4005 : 6037 5001 : 6037 5002 : 6037 1001 : 6038 1002 : 6038 1003 : 6038 1004 : 6038 1005 : 6038 1006 : 6038 1007 : 6038 1008 : 6038 1009 : 6038 1010 : 6038 1011 : 6038 1012 : 6038 1013 : 6038 1014 : 6038 2001 : 6038 2002 : 6038 2003 : 6038 2004 : 6038 2005 : 6038 2006 : 6038 2007 : 6038 2008 : 6038 2009 : 6038 2010 : 6038 3001 : 6038 3002 : 6038 3003 : 6038 3004 : 6038 3005 : 6038 3006 : 6038 3007 : 6038 3008 : 6038 4001 : 6038 4002 : 6038 4003 : 6038 4004 : 6038 4005 : 6038 5001 : 6038 5002 : 6038 1001 : 6039 1002 : 6039 1003 : 6039 1004 : 6039 1005 : 6039 1006 : 6039 1007 : 6039 1008 : 6039 1009 : 6039 1010 : 6039 1011 : 6039 1012 : 6039 1013 : 6039 1014 : 6039 2001 : 6039 2002 : 6039 2003 : 6039 2004 : 6039 2005 : 6039 2006 : 6039 2007 : 6039 2008 : 6039 2009 : 6039 2010 : 6039 3001 :6039 3002 : 6039 3003 : 6039 3004 : 6039 3005 : 6039 3006 : 6039 3007 : 6039 3008 : 6039 4001 : 6039 4002 : 6039 4003 : 6039 4004 : 6039 4005 : 6039 5001 :6039 5002 : 6039 1001 : 6040 1002 : 6040 1003 : 6040 1004 : 6040 1005 : 6040 1006 : 6040 1007 : 6040 1008 : 6040 1009 : 6040 1010 : 6040 1011 : 6040 1012 : 6040 1013 : 6040 1014 : 6040 2001 : 6040 2002 : 6040 2003 : 6040 2004 : 6040 2005 : 6040 2006 : 6040 2007 : 6040 2008 : 6040 2009 : 6040 2010 : 6040 3001 : 6040 3002 : 6040 3003 : 6040 3004 : 6040 3005 : 6040 3006 : 6040 3007 : 6040 3008 : 6040 4001 : 6040 4002 : 6040 4003 : 6040 4004 : 6040 4005 : 6040 5001 :6040 5002:6040 1001 : 6041 1002 : 6041 1003 : 6041 1004 : 6041 1005 : 6041 1006 : 6041 1007 : 6041 1008 : 6041 1009 : 6041 1010 : 6041 1011 : 6041 1012 : 6041 1013 : 6041 1014 : 6041 2001 : 6041 2002 : 6041 2003 : 6041 2004 : 6041 2005 : 6041 2006 : 6041 2007 : 6041 2008 : 6041 2009 : 6041 2010 : 6041 3001 : 6041 3002 : 6041 3003 : 6041 3004 : 6041 3005 : 6041 3006 : 6041 3007 : 6041 3008 : 6041 4001 : 6041 4002 : 6041 4003 : 6041 4004 : 6041 4005 : 6041 5001 : 6041 5002 : 6041
- 53 025341
1001 : 6042 1002 : 6042 1003 : 6042 1004 : 6042 1005 : 6042 1006 : 6042 1007 : 6042 1008 : 6042 1009 : 6042 1010 : 6042 1011 : 6042 1012 : 6042 1013 : 6042 1014 : 6042 2001 : 6042 2002 : 6042 2003 : 6042 2004 : 6042 2005 : 6042 2006 : 6042 2007 : 6042 2008 : 6042 2009 : 6042 2010 : 6042 3001 : 6042 3002 : 6042 3003 : 6042 3004 : 6042 3005 : 6042 3006 : 6042 3007 : 6042 3008 : 6042 4001 : 6042 4002 : 6042 4003 : 6042 4004 : 6042 4005 : 6042 5001 : 6042 5002 : 6042 1001 : 6043 1002 : 6043 1003 : 6043 1004 : 6043 1005 : 6043 1006 : 6043 1007 : 6043 1008 : 6043 1009 : 6043 1010 : 6043 1011 : 6043 1012 : 6043 1013 : 6043 1014 : 6043 2001 : 6043 2002 : 6043 2003 : 6043 2004 : 6043 2005 : 6043 2006 : 6043 2007 : 6043 2008 : 6043 2009 : 6043 2010 : 6043 3001 : 6043 3002 : 6043 3003 : 6043 3004 : 6043 3005 : 6043 3006 : 6043 3007 : 6043 3008 : 6043 4001 : 6043 4002 : 6043 4003 : 6043 4004 : 6043 4005 : 6043 5001 : 6043 5002 : 6043 1001 : 6044 1002 : 6044 1003 : 6044 1004 : 6044 1005 : 6044 1006 : 6044 1007 : 6044 1008 : 6044 1009 : 6044 1010 : 6044 1011 : 6044 1012 : 6044 1013 : 6044 1014 : 6044 2001 : 6044 2002 : 6044 2003 : 6044 2004 : 6044 2005 : 6044 2006 : 6044 2007 : 6044 2008 : 6044 2009 : 6044 2010 : 6044 3001 : 6044 3002 : 6044 3003 : 6044 3004 : 6044 3005 : 6044 3006 : 6044 3007 : 6044 3008 : 6044 4001 : 6044 4002 : 6044 4003 : 6044 4004 : 6044 4005 : 6044 5001 : 6044 5002 : 6044 1001 : 6045 1002 : 6045 1003 : 6045 1004 : 6045 1005 : 6045 1006 : 6045 1007 : 6045 1008 : 6045 1009 : 6045 1010 : 6045 1011 :6045 1012 : 6045 1013 : 6045 1014 : 6045 2001 : 6045 2002 : 6045 2003 : 6045 2004 : 6045 2005 : 6045 2006 : 6045 2007 : 6045 2008 : 6045 2009 : 6045 2010 : 6045 3001 : 6045 3002 : 6045 3003 : 6045 3004 : 6045 3005 : 6045 3006 : 6045 3007 : 6045 3008 : 6045 4001 : 6045 4002 : 6045 4003 : 6045 4004 : 6045 4005 : 6045 5001 : 6045 5002 : 6045 1001 : 6046 1002 : 6046 1003 : 6046 1004 : 6046 1005 : 6046 1006 : 6046 1007 : 6046 1008 : 6046 1009 : 6046 1010: 6046 1011 : 6046 1012: 6046 1013 : 6046 1014: 6046 2001 : 6046 2002 : 6046 2003 : 6046 2004 : 6046 2005 : 6046 2006 : 6046 2007 : 6046 2008 : 6046 2009 : 6046 2010:6046 3001 : 6046 3002 : 6046 3003 : 6046 3004 : 6046 3005 : 6046 3006 : 6046 3007 : 6046 3008 : 6046 4001 : 6046 4002 : 6046 4003 : 6046 4004 : 6046 4005 : 6046 5001 : 6046 5002 : 6046 1001 : 6047 1002 : 6047 1003 : 6047 1004 : 6047 1005 : 6047 1006 : 6047 1007 : 6047 1008 : 6047 1009 : 6047 1010 : 6047 1011 : 6047 1012 : 6047 1013 : 6047 1014 : 6047 2001 : 6047 2002 : 6047 2003 : 6047 2004 : 6047 2005 : 6047 2006 : 6047 2007 : 6047 2008 : 6047 2009 : 6047 2010 : 6047 3001 : 6047 3002 : 6047 3003 : 6047 3004 : 6047 3005 : 6047 3006 : 6047 3007 : 6047 3008 : 6047 4001 : 6047 4002 : 6047 4003 : 6047 4004 : 6047 4005 : 6047 5001 : 6047 5002 : 6047 1001 : 6048 1002 : 6048 1003 : 6048 1004 : 6048 1005 : 6048 1006 : 6048 1007 : 6048 1008 : 6048 1009 : 6048 1010 : 6048 1011 : 6048 1012 : 6048 1013 : 6048 1014 : 6048 2001 : 6048 2002 : 6048 2003 : 6048 2004 : 6048 2005 : 6048 2006 : 6048 2007 : 6048 2008 : 6048 2009 : 6048 2010 : 6048 3001 : 6048 3002 : 6048 3003 : 6048 3004 : 6048 3005 : 6048 3006 : 6048 3007 : 6048 3008 : 6048 4001 : 6048 4002 : 6048 4003 : 6048 4004 : 6048 4005 : 6048 5001 : 6048 5002 : 6048
- 54 025341
1001 : 6049 1002 : 6049 1003 : 6049 1004 : 6049 1005 : 6049 1006 : 6049 1007 : 6049 1008 : 6049 1009 : 6049 1010 : 6049 1011 : 6049 1012 : 6049 1013 : 6049 1014 : 6049 2001 : 6049 2002 : 6049 2003 : 6049 2004 : 6049 2005 : 6049 2006 : 6049 2007 : 6049 2008 : 6049 2009 : 6049 2010 : 6049 3001 : 6049 3002 : 6049 3003 : 6049 3004 : 6049 3005 : 6049 3006 : 6049 3007 : 6049 3008 : 6049 4001 : 6049 4002 : 6049 4003 : 6049 4004 : 6049 4005 : 6049 5001 : 6049 5002 : 6049 1001 : 6050 1002 : 6050 1003 : 6050 1004 : 6050 1005 : 6050 1006 : 6050 1007 : 6050 1008 : 6050 1009 : 6050 1010 : 6050 1011 :6050 1012 : 6050 1013 : 6050 1014 : 6050 2001 : 6050 2002 : 6050 2003 : 6050 2004 : 6050 2005 : 6050 2006 : 6050 2007 : 6050 2008 : 6050 2009 : 6050 2010 : 6050 3001 : 6050 3002 : 6050 3003 : 6050 3004 : 6050 3005 : 6050 3006 : 6050 3007 : 6050 3008 : 6050 4001 : 6050 4002 : 6050 4003 : 6050 4004 : 6050 4005 : 6050 5001 : 6050 5002 : 6050 1001 : 6051 1002:6051 1003 : 6051 1004 : 6051 1005 : 6051 1006:6051 1007 : 6051 1008 : 6051 1009:6051 1010 : 6051 1011 : 6051 1012 : 6051 1013 : 6051 1014 : 6051 2001 : 6051 2002 : 6051 2003 : 6051 2004 : 6051 2005 :6051 2006 : 6051 2007 : 6051 2008:6051 2009 : 6051 2010 : 6051 3001 :6051 3002 : 6051 3003 : 6051 3004 : 6051 3005 :6051 3006 : 6051 3007:6051 3008:6051 4001 :6051 4002 : 6051 4003 : 6051 4004 : 6051 4005 : 6051 5001 :6051 5002:6051 1001 : 6052 1002 : 6052 1003 : 6052 1004 : 6052 1005 : 6052 1006 : 6052 1007 : 6052 1008 : 6052 1009 : 6052 1010 : 6052 1011:6052 1012 : 6052 1013 : 6052 1014 : 6052 2001 : 6052 2002 : 6052 2003 : 6052 2004 : 6052 2005 : 6052 2006 : 6052 2007 : 6052 2008 : 6052 2009 : 6052 2010 : 6052 3001 : 6052 3002 : 6052 3003 : 6052 3004 : 6052 3005 : 6052 3006 : 6052 3007 : 6052 3008 : 6052 4001 : 6052 4002 : 6052 4003 : 6052 4004 : 6052 4005 : 6052 5001 : 6052 5002 : 6052 1001 : 6053 1002 : 6053 1003 : 6053 1004 : 6053 1005 : 6053 1006 : 6053 1007 : 6053 1008 : 6053 1009 : 6053 1010 : 6053 1011 :6053 1012:6053 1013 : 6053 1014: 6053 2001 : 6053 2002 : 6053 2003 : 6053 2004 : 6053 2005 : 6053 2006 : 6053 2007 : 6053 2008 : 6053 2009 : 6053 2010: 6053 3001 : 6053 3002 : 6053 3003 : 6053 3004 : 6053 3005 : 6053 3006 : 6053 3007 : 6053 3008 : 6053 4001 : 6053 4002 : 6053 4003 : 6053 4004 : 6053 4005 : 6053 5001 : 6053 5002 : 6053 1001 : 6054 1002 : 6054 1003 : 6054 1004 : 6054 1005 : 6054 1006 : 6054 1007 : 6054 1008 : 6054 1009 : 6054 1010 : 6054 1011 :6054 1012 : 6054 1013 : 6054 1014 : 6054 2001 : 6054 2002 : 6054 2003 : 6054 2004 : 6054 2005 : 6054 2006 : 6054 2007 : 6054 2008 : 6054 2009 : 6054 2010 : 6054 3001 : 6054 3002 : 6054 3003 : 6054 3004 : 6054 3005 : 6054 3006 : 6054 3007 : 6054 3008 : 6054 4001 : 6054 4002 : 6054 4003 : 6054 4004 : 6054 4005 : 6054 5001 : 6054 5002 : 6054 1001 : 6055 1002 : 6055 1003 : 6055 1004 : 6055 1005 : 6055 1006 : 6055 1007 : 6055 1008 : 6055 1009 : 6055 1010 : 6055 1011 :6055 1012 : 6055 1013 : 6055 1014 : 6055 2001 : 6055 2002 : 6055 2003 : 6055 2004 : 6055 2005 : 6055 2006 : 6055 2007 : 6055 2008 : 6055 2009 : 6055 2010 : 6055 3001 : 6055 3002 : 6055 3003 : 6055 3004 : 6055 3005 : 6055 3006 : 6055 3007 : 6055 3008 : 6055 4001 : 6055 4002 : 6055 4003 : 6055 4004 : 6055 4005 : 6055 5001 : 6055 5002 : 6055
- 55 025341
1001 : 6056 1002 : 6056 1003 : 6056 1004 : 6056 1005 : 6056 1006 : 6056 1007 : 6056 1008 : 6056 1009 : 6056 1010 : 6056 1011 :6056 1012 : 6056 1013 : 6056 1014 : 6056 2001 : 6056 2002 : 6056 2003 : 6056 2004 : 6056 2005 : 6056 2006 : 6056 2007 : 6056 2008 : 6056 2009 : 6056 2010 : 6056 3001 : 6056 3002 : 6056 3003 : 6056 3004 : 6056 3005 : 6056 3006 : 6056 3007 : 6056 3008 : 6056 4001 : 6056 4002 : 6056 4003 : 6056 4004 : 6056 4005 : 6056 5001 : 6056 5002 : 6056 1001 : 6057 1002 : 6057 1003 : 6057 1004 : 6057 1005 : 6057 1006 : 6057 1007 : 6057 1008 : 6057 1009 : 6057 1010 : 6057 1011 : 6057 1012 : 6057 1013 : 6057 1014 : 6057 2001 : 6057 2002 : 6057 2003 : 6057 2004 : 6057 2005 : 6057 2006 : 6057 2007 : 6057 2008 : 6057 2009 : 6057 2010 : 6057 3001 : 6057 3002 : 6057 3003 : 6057 3004 : 6057 3005 : 6057 3006 : 6057 3007 : 6057 3008 : 6057 4001 : 6057 4002 : 6057 4003 : 6057 4004 : 6057 4005 : 6057 5001 : 6057 5002 : 6057 1001 : 6058 1002 : 6058 1003 : 6058 1004 : 6058 1005 : 6058 1006 : 6058 1007 : 6058 1008 : 6058 1009 : 6058 1010 : 6058 1011 :6058 1012 : 6058 1013 : 6058 1014 : 6058 2001 : 6058 2002 : 6058 2003 : 6058 2004 : 6058 2005 : 6058 2006 : 6058 2007 : 6058 2008 : 6058 2009 : 6058 2010 : 6058 3001 : 6058 3002 : 6058 3003 : 6058 3004 : 6058 3005 : 6058 3006 : 6058 3007 : 6058 3008 : 6058 4001 : 6058 4002 : 6058 4003 : 6058 4004 : 6058 4005 : 6058 5001 : 6058 5002 : 6058 1001 : 6059 1002 : 6059 1003 : 6059 1004 : 6059 1005 : 6059 1006 : 6059 1007 : 6059 1008 : 6059 1009 : 6059 1010 : 6059 1011 :6059 1012 : 6059 1013 : 6059 1014 : 6059 2001 : 6059 2002 : 6059 2003 : 6059 2004 : 6059 2005 : 6059 2006 : 6059 2007 : 6059 2008 : 6059 2009 : 6059 2010 : 6059 3001 : 6059 3002 : 6059 3003 : 6059 3004 : 6059 3005 : 6059 3006 : 6059 3007 : 6059 3008 : 6059 4001 : 6059 4002 : 6059 4003 : 6059 4004 : 6059 4005 : 6059 5001 : 6059 5002 : 6059 1001 : 6060 1002 : 6060 1003 : 6060 1004 : 6060 1005 : 6060 1006 : 6060 1007 : 6060 1008 : 6060 1009 : 6060 1010 : 6060 1011 : 6060 1012: 6060 1013 : 6060 1014 : 6060 2001 : 6060 2002 : 6060 2003 : 6060 2004 : 6060 2005 : 6060 2006 : 6060 2007 : 6060 2008 : 6060 2009 : 6060 2010 : 6060 3001 : 6060 3002 : 6060 3003 : 6060 3004 : 6060 3005 : 6060 3006 : 6060 3007 : 6060 3008 : 6060 4001 : 6060 4002 : 6060 4003 : 6060 4004 : 6060 4005 : 6060 5001 : 6060 5002 : 6060 1001 : 6061 1002 : 6061 1003 : 6061 1004 : 6061 1005 : 6061 1006 : 6061 1007 : 6061 1008:6061 1009 : 6061 1010 : 6061 1011 :6061 1012 : 6061 1013 : 6061 1014 : 6061 2001 :6061 2002 : 6061 2003 : 6061 2004 : 6061 2005 : 6061 2006 : 6061 2007 : 6061 2008:6061 2009 : 6061 2010 : 6061 3001 :6061 3002 : 6061 3003:6061 3004 : 6061 3005 : 6061 3006 : 6061 3007 : 6061 3008:6061 4001 :6061 4002 : 6061 4003:6061 4004 : 6061 4005 : 6061 5001 :6061 5002 : 6061 1001 : 6062 1002 : 6062 1003 : 6062 1004 : 6062 1005 : 6062 1006 : 6062 1007 : 6062 1008 : 6062 1009 : 6062 1010 : 6062 1011 : 6062 1012 : 6062 1013 : 6062 1014 : 6062 2001 :6062 2002 : 6062 2003 : 6062 2004 : 6062 2005 : 6062 2006 : 6062 2007 : 6062 2008 : 6062 2009 : 6062 2010 : 6062 3001 :6062 3002 : 6062 3003 : 6062 3004 : 6062 3005 : 6062 3006 : 6062 3007 : 6062 3008 : 6062 4001 :6062 4002 : 6062 4003 : 6062 4004 : 6062 4005 : 6062 5001 :6062 5002 : 6062
- 56 025341
1001 : 6063 1002 : 6063 1003 : 6063 1004 : 6063 1005 : 6063 1006 : 6063 1007 : 6063 1008 : 6063 1009 : 6063 1010 : 6063 1011 : 6063 1012 : 6063 1013 : 6063 1014 : 6063 2001 : 6063 2002 : 6063 2003 : 6063 2004 : 6063 2005 : 6063 2006 : 6063 2007 : 6063 2008 : 6063 2009 : 6063 2010 : 6063 3001 : 6063 3002 : 6063 3003 : 6063 3004 : 6063 3005 : 6063 3006 : 6063 3007 : 6063 3008 : 6063 4001 : 6063 4002 : 6063 4003 : 6063 4004 : 6063 4005 : 6063 5001 : 6063 5002 : 6063 1001 : 6064 1002 : 6064 1003 : 6064 1004 : 6064 1005 : 6064 1006 : 6064 1007 : 6064 1008 : 6064 1009 : 6064 1010 : 6064 1011 : 6064 1012 : 6064 1013 : 6064 1014 : 6064 2001 : 6064 2002 : 6064 2003 : 6064 2004 : 6064 2005 : 6064 2006 : 6064 2007 : 6064 2008 : 6064 2009 : 6064 2010 : 6064 3001 : 6064 3002 : 6064 3003 : 6064 3004 : 6064 3005 : 6064 3006 : 6064 3007 : 6064 3008 : 6064 4001 : 6064 4002 : 6064 4003 : 6064 4004 : 6064 4005 : 6064 5001 : 6064 5002 : 6064 1001 : 6065 1002 : 6065 1003 : 6065 1004 : 6065 1005 : 6065 1006 : 6065 1007 : 6065 1008 : 6065 1009 : 6065 1010 : 6065 1011 : 6065 1012 : 6065 1013 : 6065 1014 : 6065 2001 : 6065 2002 : 6065 2003 : 6065 2004 : 6065 2005 : 6065 2006 : 6065 2007 : 6065 2008 : 6065 2009 : 6065 2010 : 6065 3001 : 6065 3002 : 6065 3003 : 6065 3004 : 6065 3005 : 6065 3006 : 6065 3007 : 6065 3008 : 6065 4001 : 6065 4002 : 6065 4003 : 6065 4004 : 6065 4005 : 6065 5001 : 6065 5002 : 6065 1001 : 6066 1002 : 6066 1003 : 6066 1004 : 6066 1005 : 6066 1006 : 6066 1007 : 6066 1008 : 6066 1009 : 6066 1010 : 6066 1011 : 6066 1012 : 6066 1013 : 6066 1014 : 6066 2001 : 6066 2002 : 6066 2003 : 6066 2004 : 6066 2005 : 6066 2006 : 6066 2007 : 6066 2008 : 6066 2009 : 6066 2010 : 6066 3001 : 6066 3002 : 6066 3003 : 6066 3004 : 6066 3005 : 6066 3006 : 6066 3007 : 6066 3008 : 6066 4001 : 6066 4002 : 6066 4003 : 6066 4004 : 6066 4005 : 6066 5001 : 6066 5002 : 6066 1001 : 6067 1002 : 6067 1003 : 6067 1004 : 6067 1005 : 6067 1006 : 6067 1007 : 6067 1008 : 6067 1009 : 6067 1010: 6067 1011 : 6067 1012: 6067 1013 : 6067 1014: 6067 2001 : 6067 2002 : 6067 2003 : 6067 2004 : 6067 2005 : 6067 2006 : 6067 2007 : 6067 2008 : 6067 2009 : 6067 2010: 6067 3001 : 6067 3002 : 6067 3003 : 6067 3004 : 6067 3005 : 6067 3006 : 6067 3007 : 6067 3008 : 6067 4001 : 6067 4002 : 6067 4003 : 6067 4004 : 6067 4005 : 6067 5001: 6067 5002 : 6067 1001 : 6068 1002 : 6068 1003 : 6068 1004 : 6068 1005 : 6068 1006 : 6068 1007 : 6068 1008 : 6068 1009 : 6068 1010 : 6068 1011 : 6068 1012 : 6068 1013 : 6068 1014 : 6068 2001 : 6068 2002 : 6068 2003 : 6068 2004 : 6068 2005 : 6068 2006 : 6068 2007 : 6068 2008 : 6068 2009 : 6068 2010 : 6068 3001 : 6068 3002 : 6068 3003 : 6068 3004 : 6068 3005 : 6068 3006 : 6068 3007 : 6068 3008 : 6068 4001 : 6068 4002 : 6068 4003 : 6068 4004 : 6068 4005 : 6068 5001 : 6068 5002 : 6068 1001 :6069 1002 : 6069 1003 : 6069 1004 : 6069 1005 : 6069 1006 : 6069 1007 : 6069 1008 : 6069 1009 : 6069 1010 : 6069 1011 : 6069 1012 : 6069 1013 : 6069 1014 : 6069 2001 :6069 2002 : 6069 2003 : 6069 2004 : 6069 2005 : 6069 2006 : 6069 2007 : 6069 2008:6069 2009 : 6069 2010 : 6069 3001 :6069 3002 : 6069 3003 : 6069 3004 : 6069 3005 : 6069 3006 : 6069 3007 : 6069 3008:6069 4001 :6069 4002 : 6069 4003 : 6069 4004 : 6069 4005 : 6069 5001 :6069 5002 : 6069
- 57 025341
1001 6070 1001 6071 1001 6072 1001 6073 1001 6074 1001 6075 1001 6076
1002 6070 1002 6071 1002 6072 1002 6073 1002 6074 1002 6075 1002 6076
1003 6070 1003 6071 1003 6072 1003 6073 1003 6074 1003 6075 1003 6076
1004 6070 1004 6071 1004 6072 1004 6073 1004 6074 1004 6075 1004 6076
1005 6070 1005 6071 1005 6072 1005 6073 1005 6074 1005 6075 1005 6076
1006 6070 1006 6071 1006 6072 1006 6073 1006 6074 1006 6075 1006 6076
1007 6070 1007 6071 1007 6072 1007 6073 1007 6074 1007 6075 1007 6076
1008 6070 1008 6071 1008 6072 1008 6073 1008 6074 1008 6075 1008 6076
1009 6070 1009 6071 1009 6072 1009 6073 1009 6074 1009 6075 1009 6076
1010 6070 1010 6071 1010 6072 1010 6073 1010 6074 1010 6075 1010 6076
1011 6070 1011 6071 1011 6072 1011 6073 1011 6074 1011 6075 1011 6076
1012 6070 1012 6071 1012 6072 1012 6073 1012 6074 1012 6075 1012 6076
1013 6070 1013 6071 1013 6072 1013 6073 1013 6074 1013 6075 1013 6076
1014 6070 1014 6071 1014 6072 1014 6073 1014 6074 1014 6075 1014 6076
2001 6070 2001 6071 2001 6072 2001 6073 2001 6074 2001 6075 2001 6076
2002 6070 2002 6071 2002 6072 2002 6073 2002 6074 2002 6075 2002 6076
2003 6070 2003 6071 2003 6072 2003 6073 2003 6074 2003 6075 2003 6076
2004 6070 2004 6071 2004 6072 2004 6073 2004 6074 2004 6075 2004 6076
2005 6070 2005 6071 2005 6072 2005 6073 2005 6074 2005 6075 2005 6076
2006 6070 2006 6071 2006 6072 2006 6073 2006 6074 2006 6075 2006 6076
2007 6070 2007 6071 2007 6072 2007 6073 2007 6074 2007 6075 2007 6076
2008 6070 2008 6071 2008 6072 2008 6073 2008 6074 2008 6075 2008 6076
2009 6070 2009 6071 2009 6072 2009 6073 2009 6074 2009 6075 2009 6076
2010 6070 2010 6071 2010 6072 2010 6073 2010 6074 2010 6075 2010 6076
3001 6070 3001 6071 3001 6072 3001 6073 3001 6074 3001 6075 3001 6076
3002 6070 3002 6071 3002 6072 3002 6073 3002 6074 3002 6075 3002 6076
3003 6070 3003 6071 3003 6072 3003 6073 3003 6074 3003 6075 3003 6076
3004 6070 3004 6071 3004 6072 3004 6073 3004 6074 3004 6075 3004 6076
3005 6070 3005 6071 3005 6072 3005 6073 3005 6074 3005 6075 3005 6076
3006 6070 3006 6071 3006 6072 3006 6073 3006 6074 3006 6075 3006 6076
3007 6070 3007 6071 3007 6072 3007 6073 3007 6074 3007 6075 3007 6076
3008 6070 3008 6071 3008 6072 3008 6073 3008 6074 3008 6075 3008 6076
4001 6070 4001 6071 4001 6072 4001 6073 4001 6074 4001 6075 4001 6076
4002 6070 4002 6071 4002 6072 4002 6073 4002 6074 4002 6075 4002 6076
4003 6070 4003 6071 4003 6072 4003 6073 4003 6074 4003 6075 4003 6076
4004 6070 4004 6071 4004 6072 4004 6073 4004 6074 4004 6075 4004 6076
4005 6070 4005 6071 4005 6072 4005 6073 4005 6074 4005 6075 4005 6076
5001 6070 5001 6071 5001 6072 5001 6073 5001 6074 5001 6075 5001 6076
5002 6070 5002 6071 5002 6072 5002 6073 5002 6074 5002 6075 5002 6076
1001 6077 1014 6077 3003 6077 1001 6078 1014 6078 3003 :6078
1002 6077 2001 6077 3004 6077 1002 6078 2001 6078 3004 :6078
1003 6077 2002 6077 3005 6077 1003 6078 2002 6078 3005 :6078
1004 6077 2003 6077 3006 6077 1004 6078 2003 6078 3006 : 6078
1005 6077 2004 6077 3007 6077 1005 6078 2004 6078 3007 :6078
1006 6077 2005 6077 3008 6077 1006 6078 2005 6078 3008 :6078
1007 6077 2006 6077 4001 6077 1007 6078 2006 6078 4001 : 6078 -
1008 6077 2007 6077 4002 6077 1008 6078 2007 6078 4002 :6078
1009 6077 2008 6077 4003 6077 1009 6078 2008 6078 4003 :6078
1010 6077 2009 6077 4004 6077 1010 6078 2009 6078 4004 :6078
1011 6077 2010 6077 4005 6077 1011 6078 2010 6078 4005 :6078
1012 6077 3001 6077 5001 6077 1012 6078 3001 6078 5001 : 6078
1013 6077 3002 6077 5002 6077 1013 6078 3002 6078 5002 :6078
- 58 025341
Таблица В
Примеры комбинаций соединения X и соединения Υ
X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ
6000 7000 6000 7001 6000 7002 6000 7003 6000 7004 6000 7005 6000 7006
6001 7000 6001 7001 6001 7002 6001 7003 6001 7004 6001 7005 6001 7006
6002 7000 6002 7001 6002 7002 6002 7003 6002 7004 6002 7005 6002 7006
6003 7000 6003 7001 6003 7002 6003 7003 6003 7004 6003 7005 6003 7006
6004 7000 6004 7001 6004 7002 6004 7003 6004 7004 6004 7005 6004 7006
6005 7000 6005 7001 6005 7002 6005 7003 6005 7004 6005 7005 6005 7006
6006 7000 6006 7001 6006 7002 6006 7003 6006 7004 6006 7005 6006 7006
6007 7000 6007 7001 6007 7002 6007 7003 6007 7004 6007 7005 6007 7006
6008 7000 6008 7001 6008 7002 6008 7003 6008 7004 6008 7005 6008 7006
6009 7000 6009 7001 6009 7002 6009 7003 6009 7004 6009 7005 6009 7006
6010 7000 6010 7001 6010 7002 6010 7003 6010 7004 6010 7005 6010 7006
6011 7000 6011 7001 6011 7002 6011 7003 6011 7004 6011 7005 6011 7006
6012 7000 6012 7001 6012 7002 6012 7003 6012 7004 6012 7005 6012 7006
6013 7000 6013 7001 6013 7002 6013 7003 6013 7004 6013 7005 6013 7006
6014 7000 6014 7001 6014 7002 6014 7003 6014 7004 6014 7005 6014 7006
6015 7000 6015 7001 6015 7002 6015 7003 6015 7004 6015 7005 6015 7006
6016 7000 6016 7001 6016 7002 6016 7003 6016 7004 6016 7005 6016 7006
6017 7000 6017 7001 6017 7002 6017 7003 6017 7004 6017 7005 6017 7006
6018 7000 6018 7001 6018 7002 6018 7003 6018 7004 6018 7005 6018 7006
6019 7000 6019 7001 6019 7002 6019 7003 6019 7004 6019 7005 6019 7006
6020 7000 6020 7001 6020 7002 6020 7003 6020 7004 6020 7005 6020 7006
6000 7007 6000 7008 6000 7009 6000 7010 6000 7011 6000 7012 6000 7013
6001 7007 6001 7008 6001 7009 6001 7010 6001 7011 6001 7012 6001 7013
6002 7007 6002 7008 6002 7009 6002 7010 6002 7011 6002 7012 6002 7013
6003 7007 6003 7008 6003 7009 6003 7010 6003 7011 6003 7012 6003 7013
6004 7007 6004 7008 6004 7009 6004 7010 6004 7011 6004 7012 6004 7013
6005 7007 6005 7008 6005 7009 6005 7010 6005 7011 6005 7012 6005 7013
6006 7007 6006 7008 6006 7009 6006 7010 6006 7011 6006 7012 6006 7013
6007 7007 6007 7008 6007 7009 6007 7010 6007 7011 6007 7012 6007 7013
6008 7007 6008 7008 6008 7009 6008 7010 6008 7011 6008 7012 6008 7013
6009 7007 6009 7008 6009 7009 6009 7010 6009 7011 6009 7012 6009 7013
6010 7007 6010 7008 6010 7009 6010 7010 6010 7011 6010 7012 6010 7013
6011 7007 6011 7008 6011 7009 6011 7010 6011 7011 6011 7012 6011 7013
6012 7007 6012 7008 6012 7009 6012 7010 6012 7011 6012 7012 6012 7013
6013 7007 6013 7008 6013 7009 6013 7010 6013 7011 6013 7012 6013 7013
6014 7007 6014 7008 6014 7009 6014 7010 6014 7011 6014 7012 6014 7013
6015 7007 6015 7008 6015 7009 6015 7010 6015 7011 6015 7012 6015 7013
6016 7007 6016 7008 6016 7009 6016 7010 6016 7011 6016 7012 6016 7013
6017 7007 6017 7008 6017 7009 6017 7010 6017 7011 6017 7012 6017 7013
6018 7007 6018 7008 6018 7009 6018 7010 6018 7011 6018 7012 6018 7013
6019 7007 6019 7008 6019 7009 6019 7010 6019 7011 6019 7012 6019 7013
6020 7007 6020 7008 6020 7009 6020 7010 6020 7011 6020 7012 6020 7013
6000 7014 6000 7015 6000 7016 6000 7017 6000 7018 6000 7019 6000 7020
6001 7014 6001 7015 6001 7016 6001 7017 6001 7018 6001 7019 6001 7020
6002 7014 6002 7015 6002 7016 6002 7017 6002 7018 6002 7019 6002 7020
- 59 025341
6003 7014 6003 7015 6003 7016 6003 7017 6003 7018 6003 7019 6003 7020
6004 7014 6004 7015 6004 7016 6004 7017 6004 7018 6004 7019 6004 7020
6005 7014 6005 7015 6005 7016 6005 7017 6005 7018 6005 7019 6005 7020
6006 7014 6006 7015 6006 7016 6006 7017 6006 7018 6006 7019 6006 7020
6007 7014 6007 7015 6007 7016 6007 7017 6007 7018 6007 7019 6007 7020
6008 7014 6008 7015 6008 7016 6008 7017 6008 7018 6008 7019 6008 7020
6009 7014 6009 7015 6009 7016 6009 7017 6009 7018 6009 7019 6009 7020
6010 7014 6010 7015 6010 7016 6010 7017 6010 7018 6010 7019 6010 7020
6011 7014 6011 7015 6011 7016 6011 7017 6011 7018 6011 7019 6011 7020
6012 7014 6012 7015 6012 7016 6012 7017 6012 7018 6012 7019 6012 7020
6013 7014 6013 7015 6013 7016 6013 7017 6013 7018 6013 7019 6013 7020
6014 7014 6014 7015 6014 7016 6014 7017 6014 7018 6014 7019 6014 7020
6015 7014 6015 7015 6015 7016 6015 7017 6015 7018 6015 7019 6015 7020
6016 7014 6016 7015 6016 7016 6016 7017 6016 7018 6016 7019 6016 7020
6017 7014 6017 7015 6017 7016 6017 7017 6017 7018 6017 7019 6017 7020
6018 7014 6018 7015 6018 7016 6018 7017 6018 7018 6018 7019 6018 7020
6019 7014 6019 7015 6019 7016 6019 7017 6019 7018 6019 7019 6019 7020
6020 7014 6020 7015 6020 7016 6020 7017 6020 7018 6020 7019 6020 7020
6000 7021 6000 7022 6000 7023 6000 7024 6000 7025 6000 7026 6000 7027
6001 7021 6001 7022 6001 7023 6001 7024 6001 7025 6001 7026 6001 7027
6002 7021 6002 7022 6002 7023 6002 7024 6002 7025 6002 7026 6002 7027
6003 7021 6003 7022 6003 7023 6003 7024 6003 7025 6003 7026 6003 7027
6004 7021 6004 7022 6004 7023 6004 7024 6004 7025 6004 7026 6004 7027
6005 7021 6005 7022 6005 7023 6005 7024 6005 7025 6005 7026 6005 7027
6006 7021 6006 7022 6006 7023 6006 7024 6006 7025 6006 7026 6006 7027
6007 7021 6007 7022 6007 7023 6007 7024 6007 7025 6007 7026 6007 7027
6008 7021 6008 7022 6008 7023 6008 7024 6008 7025 6008 7026 6008 7027
6009 7021 6009 7022 6009 7023 6009 7024 6009 7025 6009 7026 6009 7027
6010 7021 6010 7022 6010 7023 6010 7024 6010 7025 6010 7026 6010 7027
6011 7021 6011 7022 6011 7023 6011 7024 6011 7025 6011 7026 6011 7027
6012 7021 6012 7022 6012 7023 6012 7024 6012 7025 6012 7026 6012 7027
6013 7021 6013 7022 6013 7023 6013 7024 6013 7025 6013 7026 6013 7027
6014 7021 6014 7022 6014 7023 6014 7024 6014 7025 6014 7026 6014 7027
6015 7021 6015 7022 6015 7023 6015 7024 6015 7025 6015 7026 6015 7027
6016 7021 6016 7022 6016 7023 6016 7024 6016 7025 6016 7026 6016 7027
6017 7021 6017 7022 6017 7023 6017 7024 6017 7025 6017 7026 6017 7027
6018 7021 6018 7022 6018 7023 6018 7024 6018 7025 6018 7026 6018 7027
6019 7021 6019 7022 6019 7023 6019 7024 6019 7025 6019 7026 6019 7027
6020 7021 6020 7022 6020 7023 6020 7024 6020 7025 6020 7026 6020 7027
6000 7028 6000 7029 6000 7030 6000 7031 6000 7032 6000 7033 6000 7034
6001 7028 6001 7029 6001 7030 6001 7031 6001 7032 6001 7033 6001 7034
6002 7028 6002 7029 6002 7030 6002 7031 6002 7032 6002 7033 6002 7034
6003 7028 6003 7029 6003 7030 6003 7031 6003 7032 6003 7033 6003 7034
6004 7028 6004 7029 6004 7030 6004 7031 6004 7032 6004 7033 6004 7034
6005 7028 6005 7029 6005 7030 6005 7031 6005 7032 6005 7033 6005 7034
6006 7028 6006 7029 6006 7030 6006 7031 6006 7032 6006 7033 6006 7034
6007 7028 6007 7029 6007 7030 6007 7031 6007 7032 6007 7033 6007 7034
- 60 025341
6008 7028 6008 7029 6008 7030 6008 7031 6008 7032 6008 7033 6008 7034
6009 7028 6009 7029 6009 7030 6009 7031 6009 7032 6009 7033 6009 7034
6010 7028 6010 7029 6010 7030 6010 7031 6010 7032 6010 7033 6010 7034
6011 7028 6011 7029 6011 7030 6011 7031 6011 7032 6011 7033 6011 7034
6012 7028 6012 7029 6012 7030 6012 7031 6012 7032 6012 7033 6012 7034
6013 7028 6013 7029 6013 7030 6013 7031 6013 7032 6013 7033 6013 7034
6014 7028 6014 7029 6014 7030 6014 7031 6014 7032 6014 7033 6014 7034
6015 7028 6015 7029 6015 7030 6015 7031 6015 7032 6015 7033 6015 7034
6016 7028 6016 7029 6016 7030 6016 7031 6016 7032 6016 7033 6016 7034
6017 7028 6017 7029 6017 7030 6017 7031 6017 7032 6017 7033 6017 7034
6018 7028 6018 7029 6018 7030 6018 7031 6018 7032 6018 7033 6018 7034
6019 7028 6019 7029 6019 7030 6019 7031 6019 7032 6019 7033 6019 7034
6020 7028 6020 7029 6020 7030 6020 7031 6020 7032 6020 7033 6020 7034
6000 7035 6000 7036 6000 7037 6000 7038 6000 7039 6000 7040 6000 7041
6001 7035 6001 7036 6001 7037 6001 7038 6001 7039 6001 7040 6001 7041
6002 7035 6002 7036 6002 7037 6002 7038 6002 7039 6002 7040 6002 7041
6003 7035 6003 7036 6003 7037 6003 7038 6003 7039 6003 7040 6003 7041
6004 7035 6004 7036 6004 7037 6004 7038 6004 7039 6004 7040 6004 7041
6005 7035 6005 7036 6005 7037 6005 7038 6005 7039 6005 7040 6005 7041
6006 7035 6006 7036 6006 7037 6006 7038 6006 7039 6006 7040 6006 7041
6007 7035 6007 7036 6007 7037 6007 7038 6007 7039 6007 7040 6007 7041
6008 7035 6008 7036 6008 7037 6008 7038 6008 7039 6008 7040 6008 7041
6009 7035 6009 7036 6009 7037 6009 7038 6009 7039 6009 7040 6009 7041
6010 7035 6010 7036 6010 7037 6010 7038 6010 7039 6010 7040 6010 7041
6011 7035 6011 7036 6011 7037 6011 7038 6011 7039 6011 7040 6011 7041
6012 7035 6012 7036 6012 7037 6012 7038 6012 7039 6012 7040 6012 7041
6013 7035 6013 7036 6013 7037 6013 7038 6013 7039 6013 7040 6013 7041
6014 7035 6014 7036 6014 7037 6014 7038 6014 7039 6014 7040 6014 7041
6015 7035 6015 7036 6015 7037 6015 7038 6015 7039 6015 7040 6015 7041
6016 7035 6016 7036 6016 7037 6016 7038 6016 7039 6016 7040 6016 7041
6017 7035 6017 7036 6017 7037 6017 7038 6017 7039 6017 7040 6017 7041
6018 7035 6018 7036 6018 7037 6018 7038 6018 7039 6018 7040 6018 7041
6019 7035 6019 7036 6019 7037 6019 7038 6019 7039 6019 7040 6019 7041
6020 7035 6020 7036 6020 7037 6020 7038 6020 7039 6020 7040 6020 7041
6000 7042 6000 7043 6000 7044 6000 7045 6000 7046 6000 7047 6000 7048
6001 7042 6001 7043 6001 7044 6001 7045 6001 7046 6001 7047 6001 7048
6002 7042 6002 7043 6002 7044 6002 7045 6002 7046 6002 7047 6002 7048
6003 7042 6003 7043 6003 7044 6003 7045 6003 7046 6003 7047 6003 7048
6004 7042 6004 7043 6004 7044 6004 7045 6004 7046 6004 7047 6004 7048
6005 7042 6005 7043 6005 7044 6005 7045 6005 7046 6005 7047 6005 7048
6006 7042 6006 7043 6006 7044 6006 7045 6006 7046 6006 7047 6006 7048
6007 7042 6007 7043 6007 7044 6007 7045 6007 7046 6007 7047 6007 7048
6008 7042 6008 7043 6008 7044 6008 7045 6008 7046 6008 7047 6008 7048
6009 7042 6009 7043 6009 7044 6009 7045 6009 7046 6009 7047 6009 7048
6010 7042 6010 7043 6010 7044 6010 7045 6010 7046 6010 7047 6010 7048
6011 7042 6011 7043 6011 7044 6011 7045 6011 7046 6011 7047 6011 7048
6012 7042 6012 7043 6012 7044 6012 7045 6012 7046 6012 7047 6012 7048
- 61 025341
6013 7042 6013 7043 6013 7044 6013 7045 6013 7046 6013 7047 6013 7048
6014 7042 6014 7043 6014 7044 6014 7045 6014 7046 6014 7047 6014 7048
6015 7042 6015 7043 6015 7044 6015 7045 6015 7046 6015 7047 6015 7048
6016 7042 6016 7043 6016 7044 6016 7045 6016 7046 6016 7047 6016 7048
6017 7042 6017 7043 6017 7044 6017 7045 6017 7046 6017 7047 6017 7048
6018 7042 6018 7043 6018 7044 6018 7045 6018 7046 6018 7047 6018 7048
6019 7042 6019 7043 6019 7044 6019 7045 6019 7046 6019 7047 6019 7048
6020 7042 6020 7043 6020 7044 6020 7045 6020 7046 6020 7047 6020 7048
6000 7049 6000 7050 6000 7051 6000 7052 6000 7053 6000 7054 6000 7055
6001 7049 6001 7050 6001 7051 6001 7052 6001 7053 6001 7054 6001 7055
6002 7049 6002 7050 6002 7051 6002 7052 6002 7053 6002 7054 6002 7055
6003 7049 6003 7050 6003 7051 6003 7052 6003 7053 6003 7054 6003 7055
6004 7049 6004 7050 6004 7051 6004 7052 6004 7053 6004 7054 6004 7055
6005 7049 6005 7050 6005 7051 6005 7052 6005 7053 6005 7054 6005 7055
6006 7049 6006 7050 6006 7051 6006 7052 6006 7053 6006 7054 6006 7055
6007 7049 6007 7050 6007 7051 6007 7052 6007 7053 6007 7054 6007 7055
6008 7049 6008 7050 6008 7051 6008 7052 6008 7053 6008 7054 6008 7055
6009 7049 6009 7050 6009 7051 6009 7052 6009 7053 6009 7054 6009 7055
6010 7049 6010 7050 6010 7051 6010 7052 6010 7053 6010 7054 6010 7055
6011 7049 6011 7050 6011 7051 6011 7052 6011 7053 6011 7054 6011 7055
6012 7049 6012 7050 6012 7051 6012 7052 6012 7053 6012 7054 6012 7055
6013 7049 6013 7050 6013 7051 6013 7052 6013 7053 6013 7054 6013 7055
6014 7049 6014 7050 6014 7051 6014 7052 6014 7053 6014 7054 6014 7055
6015 7049 6015 7050 6015 7051 6015 7052 6015 7053 6015 7054 6015 7055
6016 7049 6016 7050 6016 7051 6016 7052 6016 7053 6016 7054 6016 7055
6017 7049 6017 7050 6017 7051 6017 7052 6017 7053 6017 7054 6017 7055
6018 7049 6018 7050 6018 7051 6018 7052 6018 7053 6018 7054 6018 7055
6019 7049 6019 7050 6019 7051 6019 7052 6019 7053 6019 7054 6019 7055
6020 7049 6020 7050 6020 7051 6020 7052 6020 7053 6020 7054 6020 7055
6000 7056 6000 7057 6000 7058 6000 7059 6000 7060 6000 7061 6000 7062
6001 7056 6001 7057 6001 7058 6001 7059 6001 7060 6001 7061 6001 7062
6002 7056 6002 7057 6002 7058 6002 7059 6002 7060 6002 7061 6002 7062
6003 7056 6003 7057 6003 7058 6003 7059 6003 7060 6003 7061 6003 7062
6004 7056 6004 7057 6004 7058 6004 7059 6004 7060 6004 7061 6004 7062
6005 7056 6005 7057 6005 7058 6005 7059 6005 7060 6005 7061 6005 7062
6006 7056 6006 7057 6006 7058 6006 7059 6006 7060 6006 7061 6006 7062
6007 7056 6007 7057 6007 7058 6007 7059 6007 7060 6007 7061 6007 7062
6008 7056 6008 7057 6008 7058 6008 7059 6008 7060 6008 7061 6008 7062
6009 7056 6009 7057 6009 7058 6009 7059 6009 7060 6009 7061 6009 7062
6010 7056 6010 7057 6010 7058 6010 7059 6010 7060 6010 7061 6010 7062
6011 7056 6011 7057 6011 7058 6011 7059 6011 7060 6011 7061 6011 7062
6012 7056 6012 7057 6012 7058 6012 7059 6012 7060 6012 7061 6012 7062
6013 7056 6013 7057 6013 7058 6013 7059 6013 7060 6013 7061 6013 7062
6014 7056 6014 7057 6014 7058 6014 7059 6014 7060 6014 7061 6014 7062
6015 7056 6015 7057 6015 7058 6015 7059 6015 7060 6015 7061 6015 7062
6016 7056 6016 7057 6016 7058 6016 7059 6016 7060 6016 7061 6016 7062
6017 7056 6017 7057 6017 7058 6017 7059 6017 7060 6017 7061 6017 7062
- 62 025341
6018 7056 6018 7057 6018 7058 6018 7059 6018 7060 6018 7061 6018 7062
6019 7056 6019 7057 6019 7058 6019 7059 6019 7060 6019 7061 6019 7062
6020 7056 6020 7057 6020 7058 6020 7059 6020 7060 6020 7061 6020 7062
6000 7063 6000 7064 6000 7065 6000 7066 6000 7067 6000 7068 6000 7069
6001 7063 6001 7064 6001 7065 6001 7066 6001 7067 6001 7068 6001 7069
6002 7063 6002 7064 6002 7065 6002 7066 6002 7067 6002 7068 6002 7069
6003 7063 6003 7064 6003 7065 6003 7066 6003 7067 6003 7068 6003 7069
6004 7063 6004 7064 6004 7065 6004 7066 6004 7067 6004 7068 6004 7069
6005 7063 6005 7064 6005 7065 6005 7066 6005 7067 6005 7068 6005 7069
6006 7063 6006 7064 6006 7065 6006 7066 6006 7067 6006 7068 6006 7069
6007 7063 6007 7064 6007 7065 6007 7066 6007 7067 6007 7068 6007 7069
6008 7063 6008 7064 6008 7065 6008 7066 6008 7067 6008 7068 6008 7069
6009 7063 6009 7064 6009 7065 6009 7066 6009 7067 6009 7068 6009 7069
6010 7063 6010 7064 6010 7065 6010 7066 6010 7067 6010 7068 6010 7069
6011 7063 6011 7064 6011 7065 6011 7066 6011 7067 6011 7068 6011 7069
6012 7063 6012 7064 6012 7065 6012 7066 6012 7067 6012 7068 6012 7069
6013 7063 6013 7064 6013 7065 6013 7066 6013 7067 6013 7068 6013 7069
6014 7063 6014 7064 6014 7065 6014 7066 6014 7067 6014 7068 6014 7069
6015 7063 6015 7064 6015 7065 6015 7066 6015 7067 6015 7068 6015 7069
6016 7063 6016 7064 6016 7065 6016 7066 6016 7067 6016 7068 6016 7069
6017 7063 6017 7064 6017 7065 6017 7066 6017 7067 6017 7068 6017 7069
6018 7063 6018 7064 6018 7065 6018 7066 6018 7067 6018 7068 6018 7069
6019 7063 6019 7064 6019 7065 6019 7066 6019 7067 6019 7068 6019 7069
6020 7063 6020 7064 6020 7065 6020 7066 6020 7067 6020 7068 6020 7069
6000 7070 6000 7071 6000 7072 6000 7073 6000 7074 6000 7075 6000 7076
6001 7070 6001 7071 6001 7072 6001 7073 6001 7074 6001 7075 6001 7076
6002 7070 6002 7071 6002 7072 6002 7073 6002 7074 6002 7075 6002 7076
6003 7070 6003 7071 6003 7072 6003 7073 6003 7074 6003 7075 6003 7076
6004 7070 6004 7071 6004 7072 6004 7073 6004 7074 6004 7075 6004 7076
6005 7070 6005 7071 6005 7072 6005 7073 6005 7074 6005 7075 6005 7076
6006 7070 6006 7071 6006 7072 6006 7073 6006 7074 6006 7075 6006 7076
6007 7070 6007 7071 6007 7072 6007 7073 6007 7074 6007 7075 6007 7076
6008 7070 6008 7071 6008 7072 6008 7073 6008 7074 6008 7075 6008 7076
6009 7070 6009 7071 6009 7072 6009 7073 6009 7074 6009 7075 6009 7076
6010 7070 6010 7071 6010 7072 6010 7073 6010 7074 6010 7075 6010 7076
6011 7070 6011 7071 6011 7072 6011 7073 6011 7074 6011 7075 6011 7076
6012 7070 6012 7071 6012 7072 6012 7073 6012 7074 6012 7075 6012 7076
6013 7070 6013 7071 6013 7072 6013 7073 6013 7074 6013 7075 6013 7076
6014 7070 6014 7071 6014 7072 6014 7073 6014 7074 6014 7075 6014 7076
6015 7070 6015 7071 6015 7072 6015 7073 6015 7074 6015 7075 6015 7076
6016 7070 6016 7071 6016 7072 6016 7073 6016 7074 6016 7075 6016 7076
6017 7070 6017 7071 6017 7072 6017 7073 6017 7074 6017 7075 6017 7076
6018 7070 6018 7071 6018 7072 6018 7073 6018 7074 6018 7075 6018 7076
6019 7070 6019 7071 6019 7072 6019 7073 6019 7074 6019 7075 6019 7076
6020 7070 6020 7071 6020 7072 6020 7073 6020 7074 6020 7075 6020 7076
6000 7077 6021 7000 6021 7001 6021 7002 6021 7003 6021 7004 6021 7005
- 63 025341
6001 7077 6022 7000 6022 7001 6022 7002 6022 7003 6022 7004 6022 7005
6002 7077 6023 7000 6023 7001 6023 7002 6023 7003 6023 7004 6023 7005
6003 7077 6024 7000 6024 7001 6024 7002 6024 7003 6024 7004 6024 7005
6004 7077 6025 7000 6025 7001 6025 7002 6025 7003 6025 7004 6025 7005
6005 7077 6026 7000 6026 7001 6026 7002 6026 7003 6026 7004 6026 7005
6006 7077 6027 7000 6027 7001 6027 7002 6027 7003 6027 7004 6027 7005
6007 7077 6028 7000 6028 7001 6028 7002 6028 7003 6028 7004 6028 7005
6008 7077 6029 7000 6029 7001 6029 7002 6029 7003 6029 7004 6029 7005
6009 7077 6030 7000 6030 7001 6030 7002 6030 7003 6030 7004 6030 7005
6010 7077 6031 7000 6031 7001 6031 7002 6031 7003 6031 7004 6031 7005
6011 7077 6032 7000 6032 7001 6032 7002 6032 7003 6032 7004 6032 7005
6012 7077 6033 7000 6033 7001 6033 7002 6033 7003 6033 7004 6033 7005
6013 7077 6034 7000 6034 7001 6034 7002 6034 7003 6034 7004 6034 7005
6014 7077 6035 7000 6035 7001 6035 7002 6035 7003 6035 7004 6035 7005
6015 7077 6036 7000 6036 7001 6036 7002 6036 7003 6036 7004 6036 7005
6016 7077 6037 7000 6037 7001 6037 7002 6037 7003 6037 7004 6037 7005
6017 7077 6038 7000 6038 7001 6038 7002 6038 7003 6038 7004 6038 7005
6018 7077 6039 7000 6039 7001 6039 7002 6039 7003 6039 7004 6039 7005
6019 7077 6040 7000 6040 7001 6040 7002 6040 7003 6040 7004 6040 7005
6020 7077
X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ
6021 7006 6021 7007 6021 7008 6021 7009 6021 7010 6021 7011 6021 7012
6022 7006 6022 7007 6022 7008 6022 7009 6022 7010 6022 7011 6022 7012
6023 7006 6023 7007 6023 7008 6023 7009 6023 7010 6023 7011 6023 7012
6024 7006 6024 7007 6024 7008 6024 7009 6024 7010 6024 7011 6024 7012
6025 7006 6025 7007 6025 7008 6025 7009 6025 7010 6025 7011 6025 7012
6026 7006 6026 7007 6026 7008 6026 7009 6026 7010 6026 7011 6026 7012
6027 7006 6027 7007 6027 7008 6027 7009 6027 7010 6027 7011 6027 7012
6028 7006 6028 7007 6028 7008 6028 7009 6028 7010 6028 7011 6028 7012
6029 7006 6029 7007 6029 7008 6029 7009 6029 7010 6029 7011 6029 7012
6030 7006 6030 7007 6030 7008 6030 7009 6030 7010 6030 7011 6030 7012
6031 7006 6031 7007 6031 7008 6031 7009 6031 7010 6031 7011 6031 7012
6032 7006 6032 7007 6032 7008 6032 7009 6032 7010 6032 7011 6032 7012
6033 7006 6033 7007 6033 7008 6033 7009 6033 7010 6033 7011 6033 7012
6034 7006 6034 7007 6034 7008 6034 7009 6034 7010 6034 7011 6034 7012
6035 7006 6035 7007 6035 7008 6035 7009 6035 7010 6035 7011 6035 7012
6036 7006 6036 7007 6036 7008 6036 7009 6036 7010 6036 7011 6036 7012
6037 7006 6037 7007 6037 7008 6037 7009 6037 7010 6037 7011 6037 7012
6038 7006 6038 7007 6038 7008 6038 7009 6038 7010 6038 7011 6038 7012
6039 7006 6039 7007 6039 7008 6039 7009 6039 7010 6039 7011 6039 7012
6040 7006 6040 7007 6040 7008 6040 7009 6040 7010 6040 7011 6040 7012
6021 7013 6021 7014 6021 7015 6021 7016 6021 7017 6021 7018 6021 7019
6022 7013 6022 7014 6022 7015 6022 7016 6022 7017 6022 7018 6022 7019
6023 7013 6023 7014 6023 7015 6023 7016 6023 7017 6023 7018 6023 7019
6024 7013 6024 7014 6024 7015 6024 7016 6024 7017 6024 7018 6024 7019
6025 7013 6025 7014 6025 7015 6025 7016 6025 7017 6025 7018 6025 7019
6026 7013 6026 7014 6026 7015 6026 7016 6026 7017 6026 7018 6026 7019
6027 7013 6027 7014 6027 7015 6027 7016 6027 7017 6027 7018 6027 7019
6028 7013 6028 7014 6028 7015 6028 7016 6028 7017 6028 7018 6028 7019
- 64 025341
6029 7013 6029 7014 6029 7015 6029 7016 6029 7017 6029 7018 6029 7019
6030 7013 6030 7014 6030 7015 6030 7016 6030 7017 6030 7018 6030 7019
6031 7013 6031 7014 6031 7015 6031 7016 6031 7017 6031 7018 6031 7019
6032 7013 6032 7014 6032 7015 6032 7016 6032 7017 6032 7018 6032 7019
6033 7013 6033 7014 6033 7015 6033 7016 6033 7017 6033 7018 6033 7019
6034 7013 6034 7014 6034 7015 6034 7016 6034 7017 6034 7018 6034 7019
6035 7013 6035 7014 6035 7015 6035 7016 6035 7017 6035 7018 6035 7019
6036 7013 6036 7014 6036 7015 6036 7016 6036 7017 6036 7018 6036 7019
6037 7013 6037 7014 6037 7015 6037 7016 6037 7017 6037 7018 6037 7019
6038 7013 6038 7014 6038 7015 6038 7016 6038 7017 6038 7018 6038 7019
6039 7013 6039 7014 6039 7015 6039 7016 6039 7017 6039 7018 6039 7019
6040 7013 6040 7014 6040 7015 6040 7016 6040 7017 6040 7018 6040 7019
6021 7020 6021 7021 6021 7022 6021 7023 6021 7024 6021 7025 6021 7026
6022 7020 6022 7021 6022 7022 6022 7023 6022 7024 6022 7025 6022 7026
6023 7020 6023 7021 6023 7022 6023 7023 6023 7024 6023 7025 6023 7026
6024 7020 6024 7021 6024 7022 6024 7023 6024 7024 6024 7025 6024 7026
6025 7020 6025 7021 6025 7022 6025 7023 6025 7024 6025 7025 6025 7026
6026 7020 6026 7021 6026 7022 6026 7023 6026 7024 6026 7025 6026 7026
6027 7020 6027 7021 6027 7022 6027 7023 6027 7024 6027 7025 6027 7026
6028 7020 6028 7021 6028 7022 6028 7023 6028 7024 6028 7025 6028 7026
6029 7020 6029 7021 6029 7022 6029 7023 6029 7024 6029 7025 6029 7026
6030 7020 6030 7021 6030 7022 6030 7023 6030 7024 6030 7025 6030 7026
6031 7020 6031 7021 6031 7022 6031 7023 6031 7024 6031 7025 6031 7026
6032 7020 6032 7021 6032 7022 6032 7023 6032 7024 6032 7025 6032 7026
6033 7020 6033 7021 6033 7022 6033 7023 6033 7024 6033 7025 6033 7026
6034 7020 6034 7021 6034 7022 6034 7023 6034 7024 6034 7025 6034 7026
6035 7020 6035 7021 6035 7022 6035 7023 6035 7024 6035 7025 6035 7026
6036 7020 6036 7021 6036 7022 6036 7023 6036 7024 6036 7025 6036 7026
6037 7020 6037 7021 6037 7022 6037 7023 6037 7024 6037 7025 6037 7026
6038 7020 6038 7021 6038 7022 6038 7023 6038 7024 6038 7025 6038 7026
6039 7020 6039 7021 6039 7022 6039 7023 6039 7024 6039 7025 6039 7026
6040 7020 6040 7021 6040 7022 6040 7023 6040 7024 6040 7025 6040 7026
6021 7027 6021 7028 6021 7029 6021 7030 6021 7031 6021 7032 6021 7033
6022 7027 6022 7028 6022 7029 6022 7030 6022 7031 6022 7032 6022 7033
6023 7027 6023 7028 6023 7029 6023 7030 6023 7031 6023 7032 6023 7033
6024 7027 6024 7028 6024 7029 6024 7030 6024 7031 6024 7032 6024 7033
6025 7027 6025 7028 6025 7029 6025 7030 6025 7031 6025 7032 6025 7033
6026 7027 6026 7028 6026 7029 6026 7030 6026 7031 6026 7032 6026 7033
6027 7027 6027 7028 6027 7029 6027 7030 6027 7031 6027 7032 6027 7033
6028 7027 6028 7028 6028 7029 6028 7030 6028 7031 6028 7032 6028 7033
6029 7027 6029 7028 6029 7029 6029 7030 6029 7031 6029 7032 6029 7033
6030 7027 6030 7028 6030 7029 6030 7030 6030 7031 6030 7032 6030 7033
6031 7027 6031 7028 6031 7029 6031 7030 6031 7031 6031 7032 6031 7033
6032 7027 6032 7028 6032 7029 6032 7030 6032 7031 6032 7032 6032 7033
6033 7027 6033 7028 6033 7029 6033 7030 6033 7031 6033 7032 6033 7033
6034 7027 6034 7028 6034 7029 6034 7030 6034 7031 6034 7032 6034 7033
6035 7027 6035 7028 6035 7029 6035 7030 6035 7031 6035 7032 6035 7033
6036 7027 6036 7028 6036 7029 6036 7030 6036 7031 6036 7032 6036 7033
6037 7027 6037 7028 6037 7029 6037 7030 6037 7031 6037 7032 6037 7033
6038 7027 6038 7028 6038 7029 6038 7030 6038 7031 6038 7032 6038 7033
- 65 025341
6039 7027 6039 7028 6039 7029 6039 7030 6039 7031 6039 7032 6039 7033
6040 7027 6040 7028 6040 7029 6040 7030 6040 7031 6040 7032 6040 7033
6021 7034 6021 7035 6021 7036 6021 7037 6021 7038 6021 7039 6021 7040
6022 7034 6022 7035 6022 7036 6022 7037 6022 7038 6022 7039 6022 7040
6023 7034 6023 7035 6023 7036 6023 7037 6023 7038 6023 7039 6023 7040
6024 7034 6024 7035 6024 7036 6024 7037 6024 7038 6024 7039 6024 7040
6025 7034 6025 7035 6025 7036 6025 7037 6025 7038 6025 7039 6025 7040
6026 7034 6026 7035 6026 7036 6026 7037 6026 7038 6026 7039 6026 7040
6027 7034 6027 7035 6027 7036 6027 7037 6027 7038 6027 7039 6027 7040
6028 7034 6028 7035 6028 7036 6028 7037 6028 7038 6028 7039 6028 7040
6029 7034 6029 7035 6029 7036 6029 7037 6029 7038 6029 7039 6029 7040
6030 7034 6030 7035 6030 7036 6030 7037 6030 7038 6030 7039 6030 7040
6031 7034 6031 7035 6031 7036 6031 7037 6031 7038 6031 7039 6031 7040
6032 7034 6032 7035 6032 7036 6032 7037 6032 7038 6032 7039 6032 7040
6033 7034 6033 7035 6033 7036 6033 7037 6033 7038 6033 7039 6033 7040
6034 7034 6034 7035 6034 7036 6034 7037 6034 7038 6034 7039 6034 7040
6035 7034 6035 7035 6035 7036 6035 7037 6035 7038 6035 7039 6035 7040
6036 7034 6036 7035 6036 7036 6036 7037 6036 7038 6036 7039 6036 7040
6037 7034 6037 7035 6037 7036 6037 7037 6037 7038 6037 7039 6037 7040
6038 7034 6038 7035 6038 7036 6038 7037 6038 7038 6038 7039 6038 7040
6039 7034 6039 7035 6039 7036 6039 7037 6039 7038 6039 7039 6039 7040
6040 7034 6040 7035 6040 7036 6040 7037 6040 7038 6040 7039 6040 7040
6021 7041 6021 7042 6021 7043 6021 7044 6021 7045 6021 7046 6021 7047
6022 7041 6022 7042 6022 7043 6022 7044 6022 7045 6022 7046 6022 7047
6023 7041 6023 7042 6023 7043 6023 7044 6023 7045 6023 7046 6023 7047
6024 7041 6024 7042 6024 7043 6024 7044 6024 7045 6024 7046 6024 7047
6025 7041 6025 7042 6025 7043 6025 7044 6025 7045 6025 7046 6025 7047
6026 7041 6026 7042 6026 7043 6026 7044 6026 7045 6026 7046 6026 7047
6027 7041 6027 7042 6027 7043 6027 7044 6027 7045 6027 7046 6027 7047
6028 7041 6028 7042 6028 7043 6028 7044 6028 7045 6028 7046 6028 7047
6029 7041 6029 7042 6029 7043 6029 7044 6029 7045 6029 7046 6029 7047
6030 7041 6030 7042 6030 7043 6030 7044 6030 7045 6030 7046 6030 7047
6031 7041 6031 7042 6031 7043 6031 7044 6031 7045 6031 7046 6031 7047
6032 7041 6032 7042 6032 7043 6032 7044 6032 7045 6032 7046 6032 7047
6033 7041 6033 7042 6033 7043 6033 7044 6033 7045 6033 7046 6033 7047
6034 7041 6034 7042 6034 7043 6034 7044 6034 7045 6034 7046 6034 7047
6035 7041 6035 7042 6035 7043 6035 7044 6035 7045 6035 7046 6035 7047
6036 7041 6036 7042 6036 7043 6036 7044 6036 7045 6036 7046 6036 7047
6037 7041 6037 7042 6037 7043 6037 7044 6037 7045 6037 7046 6037 7047
6038 7041 6038 7042 6038 7043 6038 7044 6038 7045 6038 7046 6038 7047
6039 7041 6039 7042 6039 7043 6039 7044 6039 7045 6039 7046 6039 7047
6040 7041 6040 7042 6040 7043 6040 7044 6040 7045 6040 7046 6040 7047
6021 7048 6021 7049 6021 7050 6021 7051 6021 7052 6021 7053 6021 7054
6022 7048 6022 7049 6022 7050 6022 7051 6022 7052 6022 7053 6022 7054
6023 7048 6023 7049 6023 7050 6023 7051 6023 7052 6023 7053 6023 7054
6024 7048 6024 7049 6024 7050 6024 7051 6024 7052 6024 7053 6024 7054
6025 7048 6025 7049 6025 7050 6025 7051 6025 7052 6025 7053 6025 7054
6026 7048 6026 7049 6026 7050 6026 7051 6026 7052 6026 7053 6026 7054
6027 7048 6027 7049 6027 7050 6027 7051 6027 7052 6027 7053 6027 7054
6028 7048 6028 7049 6028 7050 6028 7051 6028 7052 6028 7053 6028 7054
- 66 025341
6029 7048 6029 7049 6029 7050 6029 7051 6029 7052 6029 7053 6029 7054
6030 7048 6030 7049 6030 7050 6030 7051 6030 7052 6030 7053 6030 7054
6031 7048 6031 7049 6031 7050 6031 7051 6031 7052 6031 7053 6031 7054
6032 7048 6032 7049 6032 7050 6032 7051 6032 7052 6032 7053 6032 7054
6033 7048 6033 7049 6033 7050 6033 7051 6033 7052 6033 7053 6033 7054
6034 7048 6034 7049 6034 7050 6034 7051 6034 7052 6034 7053 6034 7054
6035 7048 6035 7049 6035 7050 6035 7051 6035 7052 6035 7053 6035 7054
6036 7048 6036 7049 6036 7050 6036 7051 6036 7052 6036 7053 6036 7054
6037 7048 6037 7049 6037 7050 6037 7051 6037 7052 6037 7053 6037 7054
6038 7048 6038 7049 6038 7050 6038 7051 6038 7052 6038 7053 6038 7054
6039 7048 6039 7049 6039 7050 6039 7051 6039 7052 6039 7053 6039 7054
6040 7048 6040 7049 6040 7050 6040 7051 6040 7052 6040 7053 6040 7054
6021 7055 6021 7056 6021 7057 6021 7058 6021 7059 6021 7060 6021 7061
6022 7055 6022 7056 6022 7057 6022 7058 6022 7059 6022 7060 6022 7061
6023 7055 6023 7056 6023 7057 6023 7058 6023 7059 6023 7060 6023 7061
6024 7055 6024 7056 6024 7057 6024 7058 6024 7059 6024 7060 6024 7061
6025 7055 6025 7056 6025 7057 6025 7058 6025 7059 6025 7060 6025 7061
6026 7055 6026 7056 6026 7057 6026 7058 6026 7059 6026 7060 6026 7061
6027 7055 6027 7056 6027 7057 6027 7058 6027 7059 6027 7060 6027 7061
6028 7055 6028 7056 6028 7057 6028 7058 6028 7059 6028 7060 6028 7061
6029 7055 6029 7056 6029 7057 6029 7058 6029 7059 6029 7060 6029 7061
6030 7055 6030 7056 6030 7057 6030 7058 6030 7059 6030 7060 6030 7061
6031 7055 6031 7056 6031 7057 6031 7058 6031 7059 6031 7060 6031 7061
6032 7055 6032 7056 6032 7057 6032 7058 6032 7059 6032 7060 6032 7061
6033 7055 6033 7056 6033 7057 6033 7058 6033 7059 6033 7060 6033 7061
6034 7055 6034 7056 6034 7057 6034 7058 6034 7059 6034 7060 6034 7061
6035 7055 6035 7056 6035 7057 6035 7058 6035 7059 6035 7060 6035 7061
6036 7055 6036 7056 6036 7057 6036 7058 6036 7059 6036 7060 6036 7061
6037 7055 6037 7056 6037 7057 6037 7058 6037 7059 6037 7060 6037 7061
6038 7055 6038 7056 6038 7057 6038 7058 6038 7059 6038 7060 6038 7061
6039 7055 6039 7056 6039 7057 6039 7058 6039 7059 6039 7060 6039 7061
6040 7055 6040 7056 6040 7057 6040 7058 6040 7059 6040 7060 6040 7061
6021 7062 6021 7063 6021 7064 6021 7065 6021 7066 6021 7067 6021 7068
6022 7062 6022 7063 6022 7064 6022 7065 6022 7066 6022 7067 6022 7068
6023 7062 6023 7063 6023 7064 6023 7065 6023 7066 6023 7067 6023 7068
6024 7062 6024 7063 6024 7064 6024 7065 6024 7066 6024 7067 6024 7068
6025 7062 6025 7063 6025 7064 6025 7065 6025 7066 6025 7067 6025 7068
6026 7062 6026 7063 6026 7064 6026 7065 6026 7066 6026 7067 6026 7068
6027 7062 6027 7063 6027 7064 6027 7065 6027 7066 6027 7067 6027 7068
6028 7062 6028 7063 6028 7064 6028 7065 6028 7066 6028 7067 6028 7068
6029 7062 6029 7063 6029 7064 6029 7065 6029 7066 6029 7067 6029 7068
6030 7062 6030 7063 6030 7064 6030 7065 6030 7066 6030 7067 6030 7068
6031 7062 6031 7063 6031 7064 6031 7065 6031 7066 6031 7067 6031 7068
6032 7062 6032 7063 6032 7064 6032 7065 6032 7066 6032 7067 6032 7068
6033 7062 6033 7063 6033 7064 6033 7065 6033 7066 6033 7067 6033 7068
6034 7062 6034 7063 6034 7064 6034 7065 6034 7066 6034 7067 6034 7068
6035 7062 6035 7063 6035 7064 6035 7065 6035 7066 6035 7067 6035 7068
6036 7062 6036 7063 6036 7064 6036 7065 6036 7066 6036 7067 6036 7068
6037 7062 6037 7063 6037 7064 6037 7065 6037 7066 6037 7067 6037 7068
6038 7062 6038 7063 6038 7064 6038 7065 6038 7066 6038 7067 6038 7068
- 67 025341
6039 7062 6039 7063 6039 7064 6039 7065 6039 7066 6039 7067 6039 7068
6040 7062 6040 7063 6040 7064 6040 7065 6040 7066 6040 7067 6040 7068
6021 7069 6021 7070 6021 7071 6021 7072 6021 7073 6021 7074 6021 7075
6022 7069 6022 7070 6022 7071 6022 7072 6022 7073 6022 7074 6022 7075
6023 7069 6023 7070 6023 7071 6023 7072 6023 7073 6023 7074 6023 7075
6024 7069 6024 7070 6024 7071 6024 7072 6024 7073 6024 7074 6024 7075
6025 7069 6025 7070 6025 7071 6025 7072 6025 7073 6025 7074 6025 7075
6026 7069 6026 7070 6026 7071 6026 7072 6026 7073 6026 7074 6026 7075
6027 7069 6027 7070 6027 7071 6027 7072 6027 7073 6027 7074 6027 7075
6028 7069 6028 7070 6028 7071 6028 7072 6028 7073 6028 7074 6028 7075
6029 7069 6029 7070 6029 7071 6029 7072 6029 7073 6029 7074 6029 7075
6030 7069 6030 7070 6030 7071 6030 7072 6030 7073 6030 7074 6030 7075
6031 7069 6031 7070 6031 7071 6031 7072 6031 7073 6031 7074 6031 7075
6032 7069 6032 7070 6032 7071 6032 7072 6032 7073 6032 7074 6032 7075
6033 7069 6033 7070 6033 7071 6033 7072 6033 7073 6033 7074 6033 7075
6034 7069 6034 7070 6034 7071 6034 7072 6034 7073 6034 7074 6034 7075
6035 7069 6035 7070 6035 7071 6035 7072 6035 7073 6035 7074 6035 7075
6036 7069 6036 7070 6036 7071 6036 7072 6036 7073 6036 7074 6036 7075
6037 7069 6037 7070 6037 7071 6037 7072 6037 7073 6037 7074 6037 7075
6038 7069 6038 7070 6038 7071 6038 7072 6038 7073 6038 7074 6038 7075
6039 7069 6039 7070 6039 7071 6039 7072 6039 7073 6039 7074 6039 7075
6040 7069 6040 7070 6040 7071 6040 7072 6040 7073 6040 7074 6040 7075
6021 7076 6021 7077 6041 7000 6041 7001 6041 7002 6041 7003 6041 7004
6022 7076 6022 7077 6042 7000 6042 7001 6042 7002 6042 7003 6042 7004
6023 7076 6023 7077 6043 7000 6043 7001 6043 7002 6043 7003 6043 7004
6024 7076 6024 7077 6044 7000 6044 7001 6044 7002 6044 7003 6044 7004
6025 7076 6025 7077 6045 7000 6045 7001 6045 7002 6045 7003 6045 7004
6026 7076 6026 7077 6046 7000 6046 7001 6046 7002 6046 7003 6046 7004
6027 7076 6027 7077 6047 7000 6047 7001 6047 7002 6047 7003 6047 7004
6028 7076 6028 7077 6048 7000 6048 7001 6048 7002 6048 7003 6048 7004
6029 7076 6029 7077 6049 7000 6049 7001 6049 7002 6049 7003 6049 7004
6030 7076 6030 7077 6050 7000 6050 7001 6050 7002 6050 7003 6050 7004
6031 7076 6031 7077 6051 7000 6051 7001 6051 7002 6051 7003 6051 7004
6032 7076 6032 7077 6052 7000 6052 7001 6052 7002 6052 7003 6052 7004
6033 7076 6033 7077 6053 7000 6053 7001 6053 7002 6053 7003 6053 7004
6034 7076 6034 7077 6054 7000 6054 7001 6054 7002 6054 7003 6054 7004
6035 7076 6035 7077 6055 7000 6055 7001 6055 7002 6055 7003 6055 7004
6036 7076 6036 7077 6056 7000 6056 7001 6056 7002 6056 7003 6056 7004
6037 7076 6037 7077 6057 7000 6057 7001 6057 7002 6057 7003 6057 7004
6038 7076 6038 7077 6058 7000 6058 7001 6058 7002 6058 7003 6058 7004
6039 7076 6039 7077 6059 7000 6059 7001 6059 7002 6059 7003 6059 7004
6040 7076 6040 7077 6060 7000 6060 7001 6060 7002 6060 7003 6060 7004
6041 7005 6041 7006 6041 7007 6041 7008 6041 7009 6041 7010 6041 7011
6042 7005 6042 7006 6042 7007 6042 7008 6042 7009 6042 7010 6042 7011
6043 7005 6043 7006 6043 7007 6043 7008 6043 7009 6043 7010 6043 7011
6044 7005 6044 7006 6044 7007 6044 7008 6044 7009 6044 7010 6044 7011
6045 7005 6045 7006 6045 7007 6045 7008 6045 7009 6045 7010 6045 7011
6046 7005 6046 7006 6046 7007 6046 7008 6046 7009 6046 7010 6046 7011
6047 7005 6047 7006 6047 7007 6047 7008 6047 7009 6047 7010 6047 7011
6048 7005 6048 7006 6048 7007 6048 7008 6048 7009 6048 7010 6048 7011
- 68 025341
6049 7005 6049 7006 6049 7007 6049 7008 6049 7009 6049 7010 6049 7011
6050 7005 6050 7006 6050 7007 6050 7008 6050 7009 6050 7010 6050 7011
6051 7005 6051 7006 6051 7007 6051 7008 6051 7009 6051 7010 6051 7011
6052 7005 6052 7006 6052 7007 6052 7008 6052 7009 6052 7010 6052 7011
6053 7005 6053 7006 6053 7007 6053 7008 6053 7009 6053 7010 6053 7011
6054 7005 6054 7006 6054 7007 6054 7008 6054 7009 6054 7010 6054 7011
6055 7005 6055 7006 6055 7007 6055 7008 6055 7009 6055 7010 6055 7011
6056 7005 6056 7006 6056 7007 6056 7008 6056 7009 6056 7010 6056 7011
6057 7005 6057 7006 6057 7007 6057 7008 6057 7009 6057 7010 6057 7011
6058 7005 6058 7006 6058 7007 6058 7008 6058 7009 6058 7010 6058 7011
6059 7005 6059 7006 6059 7007 6059 7008 6059 7009 6059 7010 6059 7011
6060 7005 6060 7006 6060 7007 6060 7008 6060 7009 6060 7010 6060 7011
6041 7012 6041 7013 6041 7014 6041 7015 6041 7016 6041 7017 6041 7018
6042 7012 6042 7013 6042 7014 6042 7015 6042 7016 6042 7017 6042 7018
6043 7012 6043 7013 6043 7014 6043 7015 6043 7016 6043 7017 6043 7018
6044 7012 6044 7013 6044 7014 6044 7015 6044 7016 6044 7017 6044 7018
6045 7012 6045 7013 6045 7014 6045 7015 6045 7016 6045 7017 6045 7018
6046 7012 6046 7013 6046 7014 6046 7015 6046 7016 6046 7017 6046 7018
6047 7012 6047 7013 6047 7014 6047 7015 6047 7016 6047 7017 6047 7018
6048 7012 6048 7013 6048 7014 6048 7015 6048 7016 6048 7017 6048 7018
6049 7012 6049 7013 6049 7014 6049 7015 6049 7016 6049 7017 6049 7018
6050 7012 6050 7013 6050 7014 6050 7015 6050 7016 6050 7017 6050 7018
6051 7012 6051 7013 6051 7014 6051 7015 6051 7016 6051 7017 6051 7018
6052 7012 6052 7013 6052 7014 6052 7015 6052 7016 6052 7017 6052 7018
6053 7012 6053 7013 6053 7014 6053 7015 6053 7016 6053 7017 6053 7018
6054 7012 6054 7013 6054 7014 6054 7015 6054 7016 6054 7017 6054 7018
6055 7012 6055 7013 6055 7014 6055 7015 6055 7016 6055 7017 6055 7018
6056 7012 6056 7013 6056 7014 6056 7015 6056 7016 6056 7017 6056 7018
6057 7012 6057 7013 6057 7014 6057 7015 6057 7016 6057 7017 6057 7018
6058 7012 6058 7013 6058 7014 6058 7015 6058 7016 6058 7017 6058 7018
6059 7012 6059 7013 6059 7014 6059 7015 6059 7016 6059 7017 6059 7018
6060 7012 6060 7013 6060 7014 6060 7015 6060 7016 6060 7017 6060 7018
6041 7019 6041 7020 6041 7021 6041 7022 6041 7023 6041 7024 6041 7025
6042 7019 6042 7020 6042 7021 6042 7022 6042 7023 6042 7024 6042 7025
6043 7019 6043 7020 6043 7021 6043 7022 6043 7023 6043 7024 6043 7025
6044 7019 6044 7020 6044 7021 6044 7022 6044 7023 6044 7024 6044 7025
6045 7019 6045 7020 6045 7021 6045 7022 6045 7023 6045 7024 6045 7025
6046 7019 6046 7020 6046 7021 6046 7022 6046 7023 6046 7024 6046 7025
6047 7019 6047 7020 6047 7021 6047 7022 6047 7023 6047 7024 6047 7025
6048 7019 6048 7020 6048 7021 6048 7022 6048 7023 6048 7024 6048 7025
6049 7019 6049 7020 6049 7021 6049 7022 6049 7023 6049 7024 6049 7025
6050 7019 6050 7020 6050 7021 6050 7022 6050 7023 6050 7024 6050 7025
6051 7019 6051 7020 6051 7021 6051 7022 6051 7023 6051 7024 6051 7025
6052 7019 6052 7020 6052 7021 6052 7022 6052 7023 6052 7024 6052 7025
6053 7019 6053 7020 6053 7021 6053 7022 6053 7023 6053 7024 6053 7025
6054 7019 6054 7020 6054 7021 6054 7022 6054 7023 6054 7024 6054 7025
6055 7019 6055 7020 6055 7021 6055 7022 6055 7023 6055 7024 6055 7025
6056 7019 6056 7020 6056 7021 6056 7022 6056 7023 6056 7024 6056 7025
6057 7019 6057 7020 6057 7021 6057 7022 6057 7023 6057 7024 6057 7025
6058 7019 6058 7020 6058 7021 6058 7022 6058 7023 6058 7024 6058 7025
- 69 025341
6059 7019 6059 7020 6059 7021 6059 7022 6059 7023 6059 7024 6059 7025
6060 7019 6060 7020 6060 7021 6060 7022 6060 7023 6060 7024 6060 7025
6041 7026 6041 7027 6041 7028 6041 7029 6041 7030 6041 7031 6041 7032
6042 7026 6042 7027 6042 7028 6042 7029 6042 7030 6042 7031 6042 7032
6043 7026 6043 7027 6043 7028 6043 7029 6043 7030 6043 7031 6043 7032
6044 7026 6044 7027 6044 7028 6044 7029 6044 7030 6044 7031 6044 7032
6045 7026 6045 7027 6045 7028 6045 7029 6045 7030 6045 7031 6045 7032
6046 7026 6046 7027 6046 7028 6046 7029 6046 7030 6046 7031 6046 7032
6047 7026 6047 7027 6047 7028 6047 7029 6047 7030 6047 7031 6047 7032
6048 7026 6048 7027 6048 7028 6048 7029 6048 7030 6048 7031 6048 7032
6049 7026 6049 7027 6049 7028 6049 7029 6049 7030 6049 7031 6049 7032
6050 7026 6050 7027 6050 7028 6050 7029 6050 7030 6050 7031 6050 7032
6051 7026 6051 7027 6051 7028 6051 7029 6051 7030 6051 7031 6051 7032
6052 7026 6052 7027 6052 7028 6052 7029 6052 7030 6052 7031 6052 7032
6053 7026 6053 7027 6053 7028 6053 7029 6053 7030 6053 7031 6053 7032
6054 7026 6054 7027 6054 7028 6054 7029 6054 7030 6054 7031 6054 7032
6055 7026 6055 7027 6055 7028 6055 7029 6055 7030 6055 7031 6055 7032
6056 7026 6056 7027 6056 7028 6056 7029 6056 7030 6056 7031 6056 7032
6057 7026 6057 7027 6057 7028 6057 7029 6057 7030 6057 7031 6057 7032
6058 7026 6058 7027 6058 7028 6058 7029 6058 7030 6058 7031 6058 7032
6059 7026 6059 7027 6059 7028 6059 7029 6059 7030 6059 7031 6059 7032
6060 7026 6060 7027 6060 7028 6060 7029 6060 7030 6060 7031 6060 7032
6041 7033 6041 7034 6041 7035 6041 7036 6041 7037 6041 7038 6041 7039
6042 7033 6042 7034 6042 7035 6042 7036 6042 7037 6042 7038 6042 7039
6043 7033 6043 7034 6043 7035 6043 7036 6043 7037 6043 7038 6043 7039
6044 7033 6044 7034 6044 7035 6044 7036 6044 7037 6044 7038 6044 7039
6045 7033 6045 7034 6045 7035 6045 7036 6045 7037 6045 7038 6045 7039
6046 7033 6046 7034 6046 7035 6046 7036 6046 7037 6046 7038 6046 7039
6047 7033 6047 7034 6047 7035 6047 7036 6047 7037 6047 7038 6047 7039
6048 7033 6048 7034 6048 7035 6048 7036 6048 7037 6048 7038 6048 7039
6049 7033 6049 7034 6049 7035 6049 7036 6049 7037 6049 7038 6049 7039
6050 7033 6050 7034 6050 7035 6050 7036 6050 7037 6050 7038 6050 7039
6051 7033 6051 7034 6051 7035 6051 7036 6051 7037 6051 7038 6051 7039
6052 7033 6052 7034 6052 7035 6052 7036 6052 7037 6052 7038 6052 7039
6053 7033 6053 7034 6053 7035 6053 7036 6053 7037 6053 7038 6053 7039
6054 7033 6054 7034 6054 7035 6054 7036 6054 7037 6054 7038 6054 7039
6055 7033 6055 7034 6055 7035 6055 7036 6055 7037 6055 7038 6055 7039
6056 7033 6056 7034 6056 7035 6056 7036 6056 7037 6056 7038 6056 7039
6057 7033 6057 7034 6057 7035 6057 7036 6057 7037 6057 7038 6057 7039
6058 7033 6058 7034 6058 7035 6058 7036 6058 7037 6058 7038 6058 7039
6059 7033 6059 7034 6059 7035 6059 7036 6059 7037 6059 7038 6059 7039
6060 7033 6060 7034 6060 7035 6060 7036 6060 7037 6060 7038 6060 7039
6041 7040 6041 7041 6041 7042 6041 7043 6041 7044 6041 7045 6041 7046
6042 7040 6042 7041 6042 7042 6042 7043 6042 7044 6042 7045 6042 7046
6043 7040 6043 7041 6043 7042 6043 7043 6043 7044 6043 7045 6043 7046
6044 7040 6044 7041 6044 7042 6044 7043 6044 7044 6044 7045 6044 7046
6045 7040 6045 7041 6045 7042 6045 7043 6045 7044 6045 7045 6045 7046
6046 7040 6046 7041 6046 7042 6046 7043 6046 7044 6046 7045 6046 7046
6047 7040 6047 7041 6047 7042 6047 7043 6047 7044 6047 7045 6047 7046
6048 7040 6048 7041 6048 7042 6048 7043 6048 7044 6048 7045 6048 7046
- 70 025341
6049 7040 6049 7041 6049 7042 6049 : 7043 6049 7044 6049 7045 6049 7046
6050 7040 6050 7041 6050 7042 6050 : 7043 6050 7044 6050 7045 6050 7046
6051 7040 6051 7041 6051 7042 6051 :7043 6051 7044 6051 7045 6051 7046
6052 7040 6052 7041 6052 7042 6052 : 7043 6052 7044 6052 7045 6052 7046
6053 7040 6053 7041 6053 7042 6053 : 7043 6053 7044 6053 7045 6053 7046
6054 7040 6054 7041 6054 7042 6054 : 7043 6054 7044 6054 7045 6054 7046
6055 7040 6055 7041 6055 7042 6055 : 7043 6055 7044 6055 7045 6055 7046
6056 7040 6056 7041 6056 7042 6056 : 7043 6056 7044 6056 7045 6056 7046
6057 7040 6057 7041 6057 7042 6057 : 7043 6057 7044 6057 7045 6057 7046
6058 7040 6058 7041 6058 7042 6058 : 7043 6058 7044 6058 7045 6058 7046
6059 7040 6059 7041 6059 7042 6059 : 7043 6059 7044 6059 7045 6059 7046
6060 7040 6060 7041 6060 7042 6060 : 7043 6060 7044 6060 7045 6060 7046
6041 7047 6041 7048 6041 7049 6041 : 7050 6041 7051 6041 7052 6041 7053
6042 7047 6042 7048 6042 7049 6042 : 7050 6042 7051 6042 7052 6042 7053
6043 7047 6043 7048 6043 7049 6043 : 7050 6043 7051 6043 7052 6043 7053
6044 7047 6044 7048 6044 7049 6044 : 7050 6044 7051 6044 7052 6044 7053
6045 7047 6045 7048 6045 7049 6045 : 7050 6045 7051 6045 7052 6045 7053
6046 7047 6046 7048 6046 7049 6046 : 7050 6046 7051 6046 7052 6046 7053
6047 7047 6047 7048 6047 7049 6047 : 7050 6047 7051 6047 7052 6047 7053
6048 7047 6048 7048 6048 7049 6048 : 7050 6048 7051 6048 7052 6048 7053
6049 7047 6049 7048 6049 7049 6049 : 7050 6049 7051 6049 7052 6049 7053
6050 7047 6050 7048 6050 7049 6050 : 7050 6050 7051 6050 7052 6050 7053
6051 7047 6051 7048 6051 7049 6051 :7050 6051 7051 6051 7052 6051 7053
6052 7047 6052 7048 6052 7049 6052 : 7050 6052 7051 6052 7052 6052 7053
6053 7047 6053 7048 6053 7049 6053 : 7050 6053 7051 6053 7052 6053 7053
6054 7047 6054 7048 6054 7049 6054 : 7050 6054 7051 6054 7052 6054 7053
6055 7047 6055 7048 6055 7049 6055 : 7050 6055 7051 6055 7052 6055 7053
6056 7047 6056 7048 6056 7049 6056 : 7050 6056 7051 6056 7052 6056 7053
6057 7047 6057 7048 6057 7049 6057 : 7050 6057 7051 6057 7052 6057 7053
6058 7047 6058 7048 6058 7049 6058 : 7050 6058 7051 6058 7052 6058 7053
6059 7047 6059 7048 6059 7049 6059 : 7050 6059 7051 6059 7052 6059 7053
6060 7047 6060 7048 6060 7049 6060 : 7050 6060 7051 6060 7052 6060 7053
6041 7054 6041 7055 6041 7056 6041 : 7057 6041 7058 6041 7059 6041 7060
6042 7054 6042 7055 6042 7056 6042 : 7057 6042 7058 6042 7059 6042 7060
6043 7054 6043 7055 6043 7056 6043 : 7057 6043 7058 6043 7059 6043 7060
6044 7054 6044 7055 6044 7056 6044 : 7057 6044 7058 6044 7059 6044 7060
6045 7054 6045 7055 6045 7056 6045 : 7057 6045 7058 6045 7059 6045 7060
6046 7054 6046 7055 6046 7056 6046 : 7057 6046 7058 6046 7059 6046 7060
6047 7054 6047 7055 6047 7056 6047 : 7057 6047 7058 6047 7059 6047 7060
6048 7054 6048 7055 6048 7056 6048 : 7057 6048 7058 6048 7059 6048 7060
6049 7054 6049 7055 6049 7056 6049 : 7057 6049 7058 6049 7059 6049 7060
6050 7054 6050 7055 6050 7056 6050 : 7057 6050 7058 6050 7059 6050 7060
6051 7054 6051 7055 6051 7056 6051 : 7057 6051 7058 6051 7059 6051 7060
6052 7054 6052 7055 6052 7056 6052 : 7057 6052 7058 6052 7059 6052 7060
6053 7054 6053 7055 6053 7056 6053 : 7057 6053 7058 6053 7059 6053 7060
6054 7054 6054 7055 6054 7056 6054 : 7057 6054 7058 6054 7059 6054 7060
6055 7054 6055 7055 6055 7056 6055 : 7057 6055 7058 6055 7059 6055 7060
6056 7054 6056 7055 6056 7056 6056 : 7057 6056 7058 6056 7059 6056 7060
6057 7054 6057 7055 6057 7056 6057 : 7057 6057 7058 6057 7059 6057 7060
6058 7054 6058 7055 6058 7056 6058 : 7057 6058 7058 6058 7059 6058 7060
- 71 025341
6059 7054 6059 7055 6059 7056 6059 7057 6059 7058 6059 7059 6059 7060
6060 7054 6060 7055 6060 7056 6060 7057 6060 7058 6060 7059 6060 7060
6041 7061 6041 7062 6041 7063 6041 7064 6041 7065 6041 7066 6041 7067
6042 7061 6042 7062 6042 7063 6042 7064 6042 7065 6042 7066 6042 7067
6043 7061 6043 7062 6043 7063 6043 7064 6043 7065 6043 7066 6043 7067
6044 7061 6044 7062 6044 7063 6044 7064 6044 7065 6044 7066 6044 7067
6045 7061 6045 7062 6045 7063 6045 7064 6045 7065 6045 7066 6045 7067
6046 7061 6046 7062 6046 7063 6046 7064 6046 7065 6046 7066 6046 7067
6047 7061 6047 7062 6047 7063 6047 7064 6047 7065 6047 7066 6047 7067
6048 7061 6048 7062 6048 7063 6048 7064 6048 7065 6048 7066 6048 7067
6049 7061 6049 7062 6049 7063 6049 7064 6049 7065 6049 7066 6049 7067
6050 7061 6050 7062 6050 7063 6050 7064 6050 7065 6050 7066 6050 7067
6051 7061 6051 7062 6051 7063 6051 7064 6051 7065 6051 7066 6051 7067
6052 7061 6052 7062 6052 7063 6052 7064 6052 7065 6052 7066 6052 7067
6053 7061 6053 7062 6053 7063 6053 7064 6053 7065 6053 7066 6053 7067
6054 7061 6054 7062 6054 7063 6054 7064 6054 7065 6054 7066 6054 7067
6055 7061 6055 7062 6055 7063 6055 7064 6055 7065 6055 7066 6055 7067
6056 7061 6056 7062 6056 7063 6056 7064 6056 7065 6056 7066 6056 7067
6057 7061 6057 7062 6057 7063 6057 7064 6057 7065 6057 7066 6057 7067
6058 7061 6058 7062 6058 7063 6058 7064 6058 7065 6058 7066 6058 7067
6059 7061 6059 7062 6059 7063 6059 7064 6059 7065 6059 7066 6059 7067
6060 7061 6060 7062 6060 7063 6060 7064 6060 7065 6060 7066 6060 7067
6041 7068 6041 7069 6041 7070 6041 7071 6041 7072 6041 7073 6041 7074
6042 7068 6042 7069 6042 7070 6042 7071 6042 7072 6042 7073 6042 7074
6043 7068 6043 7069 6043 7070 6043 7071 6043 7072 6043 7073 6043 7074
6044 7068 6044 7069 6044 7070 6044 7071 6044 7072 6044 7073 6044 7074
6045 7068 6045 7069 6045 7070 6045 7071 6045 7072 6045 7073 6045 7074
6046 7068 6046 7069 6046 7070 6046 7071 6046 7072 6046 7073 6046 7074
6047 7068 6047 7069 6047 7070 6047 7071 6047 7072 6047 7073 6047 7074
6048 7068 6048 7069 6048 7070 6048 7071 6048 7072 6048 7073 6048 7074
6049 7068 6049 7069 6049 7070 6049 7071 6049 7072 6049 7073 6049 7074
6050 7068 6050 7069 6050 7070 6050 7071 6050 7072 6050 7073 6050 7074
6051 7068 6051 7069 6051 7070 6051 7071 6051 7072 6051 7073 6051 7074
6052 7068 6052 7069 6052 7070 6052 7071 6052 7072 6052 7073 6052 7074
6053 7068 6053 7069 6053 7070 6053 7071 6053 7072 6053 7073 6053 7074
6054 7068 6054 7069 6054 7070 6054 7071 6054 7072 6054 7073 6054 7074
6055 7068 6055 7069 6055 7070 6055 7071 6055 7072 6055 7073 6055 7074
6056 7068 6056 7069 6056 7070 6056 7071 6056 7072 6056 7073 6056 7074
6057 7068 6057 7069 6057 7070 6057 7071 6057 7072 6057 7073 6057 7074
6058 7068 6058 7069 6058 7070 6058 7071 6058 7072 6058 7073 6058 7074
6059 7068 6059 7069 6059 7070 6059 7071 6059 7072 6059 7073 6059 7074
6060 7068 6060 7069 6060 7070 6060 7071 6060 7072 6060 7073 6060 7074
6041 7075 6041 7076 6041 7077 6061 7000 6061 7001 6061 7002 6061 7003
6042 7075 6042 7076 6042 7077 6062 7000 6062 7001 6062 7002 6062 7003
6043 7075 6043 7076 6043 7077 6063 7000 6063 7001 6063 7002 6063 7003
6044 7075 6044 7076 6044 7077 6064 7000 6064 7001 6064 7002 6064 7003
6045 7075 6045 7076 6045 7077 6065 7000 6065 7001 6065 7002 6065 7003
6046 7075 6046 7076 6046 7077 6066 7000 6066 7001 6066 7002 6066 7003
6047 7075 6047 7076 6047 7077 6067 7000 6067 7001 6067 7002 6067 7003
6048 7075 6048 7076 6048 7077 6068 7000 6068 7001 6068 7002 6068 7003
- 72 025341
6049 7075 6049 : 7076 6049:7077 6069 7000 6069 7001 6069 7002 6069 7003
6050 7075 6050 : 7076 6050 : 7077 6070 7000 6070 7001 6070 7002 6070 7003
6051 7075 6051:7076 6051 :7077 6071 7000 6071 7001 6071 7002 6071 7003
6052 7075 6052 : 7076 6052:7077 6072 7000 6072 7001 6072 7002 6072 7003
6053 7075 6053 : 7076 6053 : 7077 6073 7000 6073 7001 6073 7002 6073 7003
6054 7075 6054 : 7076 6054 : 7077 6074 7000 6074 7001 6074 7002 6074 7003
6055 7075 6055 : 7076 6055:7077 6075 7000 6075 7001 6075 7002 6075 7003
6056 7075 6056 : 7076 6056:7077 6076 7000 6076 7001 6076 7002 6076 7003
6057 7075 6057 : 7076 6057 : 7077 6077 7000 6077 7001 6077 7002 6077 7003
6058 7075 6058:7076 6058 : 7077 6078 7000 6078 7001 6078 7002 6078 7003
6059 7075 6059 : 7076 6059:7077
6060 7075 6060 : 7076 6060 : 7077
6061 7004 6061 : 7005 6061 : 7006 6061 7007 6061 7008 6061 7009 6061 7010
6062 7004 6062 : 7005 6062 : 7006 6062 7007 6062 7008 6062 7009 6062 7010
6063 7004 6063 : 7005 6063 : 7006 6063 7007 6063 7008 6063 7009 6063 7010
6064 7004 6064 : 7005 6064 : 7006 6064 7007 6064 7008 6064 7009 6064 7010
6065 7004 6065 : 7005 6065 : 7006 6065 7007 6065 7008 6065 7009 6065 7010
6066 7004 6066 : 7005 6066 : 7006 6066 7007 6066 7008 6066 7009 6066 7010
6067 7004 6067 : 7005 6067 : 7006 6067 7007 6067 7008 6067 7009 6067 7010
6068 7004 6068 : 7005 6068 : 7006 6068 7007 6068 7008 6068 7009 6068 7010
6069 7004 6069 : 7005 6069 : 7006 6069 7007 6069 7008 6069 7009 6069 7010
6070 7004 6070 : 7005 6070 : 7006 6070 7007 6070 7008 6070 7009 6070 7010
6071 7004 6071:7005 6071:7006 6071 7007 6071 7008 6071 7009 6071 7010
6072 7004 6072 : 7005 6072:7006 6072 7007 6072 7008 6072 7009 6072 7010
6073 7004 6073 : 7005 6073 : 7006 6073 7007 6073 7008 6073 7009 6073 7010
6074 7004 6074 : 7005 6074 : 7006 6074 7007 6074 7008 6074 7009 6074 7010
6075 7004 6075 : 7005 6075 : 7006 6075 7007 6075 7008 6075 7009 6075 7010
6076 7004 6076 : 7005 6076:7006 6076 7007 6076 7008 6076 7009 6076 7010
6077 7004 6077 : 7005 6077 : 7006 6077 7007 6077 7008 6077 7009 6077 7010
6078 7004 6078 : 7005 6078 : 7006 6078 7007 6078 7008 6078 7009 6078 7010
6061 7011 6061:7012 6061 :7013 6061 7014 6061 7015 6061 7016 6061 7017
6062 7011 6062 : 7012 6062:7013 6062 7014 6062 7015 6062 7016 6062 7017
6063 7011 6063 : 7012 6063 : 7013 6063 7014 6063 7015 6063 7016 6063 7017
6064 7011 6064 : 7012 6064 : 7013 6064 7014 6064 7015 6064 7016 6064 7017
6065 7011 6065 : 7012 6065 : 7013 6065 7014 6065 7015 6065 7016 6065 7017
6066 7011 6066:7012 6066:7013 6066 7014 6066 7015 6066 7016 6066 7017
6067 7011 6067 : 7012 6067 : 7013 6067 7014 6067 7015 6067 7016 6067 7017
6068 7011 6068:7012 6068 : 7013 6068 7014 6068 7015 6068 7016 6068 7017
6069 7011 6069:7012 6069:7013 6069 7014 6069 7015 6069 7016 6069 7017
6070 7011 6070 : 7012 6070 : 7013 6070 7014 6070 7015 6070 7016 6070 7017
6071 7011 6071 : 7012 6071 : 7013 6071 7014 6071 7015 6071 7016 6071 7017
6072 7011 6072 : 7012 6072 : 7013 6072 7014 6072 7015 6072 7016 6072 7017
6073 7011 6073 : 7012 6073 : 7013 6073 7014 6073 7015 6073 7016 6073 7017
6074 7011 6074 : 7012 6074 : 7013 6074 7014 6074 7015 6074 7016 6074 7017
6075 7011 6075 : 7012 6075 : 7013 6075 7014 6075 7015 6075 7016 6075 7017
6076 7011 6076 : 7012 6076 : 7013 6076 7014 6076 7015 6076 7016 6076 7017
6077 7011 6077 : 7012 6077 : 7013 6077 7014 6077 7015 6077 7016 6077 7017
6078 7011 6078 : 7012 6078 : 7013 6078 7014 6078 7015 6078 7016 6078 7017
6061 7018 6061:7019 6061 : 7020 6061 7021 6061 7022 6061 7023 6061 7024
6062 7018 6062:7019 6062 : 7020 6062 7021 6062 7022 6062 7023 6062 7024
- 73 025341
6063 7018 6063 7019 6063 7020 6063 7021 6063 7022 6063 7023 6063 7024
6064 7018 6064 7019 6064 7020 6064 7021 6064 7022 6064 7023 6064 7024
6065 7018 6065 7019 6065 7020 6065 7021 6065 7022 6065 7023 6065 7024
6066 7018 6066 7019 6066 7020 6066 7021 6066 7022 6066 7023 6066 7024
6067 7018 6067 7019 6067 7020 6067 7021 6067 7022 6067 7023 6067 7024
6068 7018 6068 7019 6068 7020 6068 7021 6068 7022 6068 7023 6068 7024
6069 7018 6069 7019 6069 7020 6069 7021 6069 7022 6069 7023 6069 7024
6070 7018 6070 7019 6070 7020 6070 7021 6070 7022 6070 7023 6070 7024
6071 7018 6071 7019 6071 7020 6071 7021 6071 7022 6071 7023 6071 7024
6072 7018 6072 7019 6072 7020 6072 7021 6072 7022 6072 7023 6072 7024
6073 7018 6073 7019 6073 7020 6073 7021 6073 7022 6073 7023 6073 7024
6074 7018 6074 7019 6074 7020 6074 7021 6074 7022 6074 7023 6074 7024
6075 7018 6075 7019 6075 7020 6075 7021 6075 7022 6075 7023 6075 7024
6076 7018 6076 7019 6076 7020 6076 7021 6076 7022 6076 7023 6076 7024
6077 7018 6077 7019 6077 7020 6077 7021 6077 7022 6077 7023 6077 7024
6078 7018 6078 7019 6078 7020 6078 7021 6078 7022 6078 7023 6078 7024
6061 7025 6061 7026 6061 7027 6061 7028 6061 7029 6061 7030 6061 7031
6062 7025 6062 7026 6062 7027 6062 7028 6062 7029 6062 7030 6062 7031
6063 7025 6063 7026 6063 7027 6063 7028 6063 7029 6063 7030 6063 7031
6064 7025 6064 7026 6064 7027 6064 7028 6064 7029 6064 7030 6064 7031
6065 7025 6065 7026 6065 7027 6065 7028 6065 7029 6065 7030 6065 7031
6066 7025 6066 7026 6066 7027 6066 7028 6066 7029 6066 7030 6066 7031
6067 7025 6067 7026 6067 7027 6067 7028 6067 7029 6067 7030 6067 7031
6068 7025 6068 7026 6068 7027 6068 7028 6068 7029 6068 7030 6068 7031
6069 7025 6069 7026 6069 7027 6069 7028 6069 7029 6069 7030 6069 7031
6070 7025 6070 7026 6070 7027 6070 7028 6070 7029 6070 7030 6070 7031
6071 7025 6071 7026 6071 7027 6071 7028 6071 7029 6071 7030 6071 7031
6072 7025 6072 7026 6072 7027 6072 7028 6072 7029 6072 7030 6072 7031
6073 7025 6073 7026 6073 7027 6073 7028 6073 7029 6073 7030 6073 7031
6074 7025 6074 7026 6074 7027 6074 7028 6074 7029 6074 7030 6074 7031
6075 7025 6075 7026 6075 7027 6075 7028 6075 7029 6075 7030 6075 7031
6076 7025 6076 7026 6076 7027 6076 7028 6076 7029 6076 7030 6076 7031
6077 7025 6077 7026 6077 7027 6077 7028 6077 7029 6077 7030 6077 7031
6078 7025 6078 7026 6078 7027 6078 7028 6078 7029 6078 7030 6078 7031
6061 7032 6061 7033 6061 7034 6061 7035 6061 7036 6061 7037 6061 7038
6062 7032 6062 7033 6062 7034 6062 7035 6062 7036 6062 7037 6062 7038
6063 7032 6063 7033 6063 7034 6063 7035 6063 7036 6063 7037 6063 7038
6064 7032 6064 7033 6064 7034 6064 7035 6064 7036 6064 7037 6064 7038
6065 7032 6065 7033 6065 7034 6065 7035 6065 7036 6065 7037 6065 7038
6066 7032 6066 7033 6066 7034 6066 7035 6066 7036 6066 7037 6066 7038
6067 7032 6067 7033 6067 7034 6067 7035 6067 7036 6067 7037 6067 7038
6068 7032 6068 7033 6068 7034 6068 7035 6068 7036 6068 7037 6068 7038
6069 7032 6069 7033 6069 7034 6069 7035 6069 7036 6069 7037 6069 7038
6070 7032 6070 7033 6070 7034 6070 7035 6070 7036 6070 7037 6070 7038
6071 7032 6071 7033 6071 7034 6071 7035 6071 7036 6071 7037 6071 7038
6072 7032 6072 7033 6072 7034 6072 7035 6072 7036 6072 7037 6072 7038
6073 7032 6073 7033 6073 7034 6073 7035 6073 7036 6073 7037 6073 7038
6074 7032 6074 7033 6074 7034 6074 7035 6074 7036 6074 7037 6074 7038
6075 7032 6075 7033 6075 7034 6075 7035 6075 7036 6075 7037 6075 7038
6076 7032 6076 7033 6076 7034 6076 7035 6076 7036 6076 7037 6076 7038
- 74 025341
6077 7032 6077 7033 6077 7034 6077 7035 6077 7036 6077 7037 6077 7038
6078 7032 6078 7033 6078 7034 6078 7035 6078 7036 6078 7037 6078 7038
6061 7039 6061 7040 6061 7041 6061 7042 6061 7043 6061 7044 6061 7045
6062 7039 6062 7040 6062 7041 6062 7042 6062 7043 6062 7044 6062 7045
6063 7039 6063 7040 6063 7041 6063 7042 6063 7043 6063 7044 6063 7045
6064 7039 6064 7040 6064 7041 6064 7042 6064 7043 6064 7044 6064 7045
6065 7039 6065 7040 6065 7041 6065 7042 6065 7043 6065 7044 6065 7045
6066 7039 6066 7040 6066 7041 6066 7042 6066 7043 6066 7044 6066 7045
6067 7039 6067 7040 6067 7041 6067 7042 6067 7043 6067 7044 6067 7045
6068 7039 6068 7040 6068 7041 6068 7042 6068 7043 6068 7044 6068 7045
6069 7039 6069 7040 6069 7041 6069 7042 6069 7043 6069 7044 6069 7045
6070 7039 6070 7040 6070 7041 6070 7042 6070 7043 6070 7044 6070 7045
6071 7039 6071 7040 6071 7041 6071 7042 6071 7043 6071 7044 6071 7045
6072 7039 6072 7040 6072 7041 6072 7042 6072 7043 6072 7044 6072 7045
6073 7039 6073 7040 6073 7041 6073 7042 6073 7043 6073 7044 6073 7045
6074 7039 6074 7040 6074 7041 6074 7042 6074 7043 6074 7044 6074 7045
6075 7039 6075 7040 6075 7041 6075 7042 6075 7043 6075 7044 6075 7045
6076 7039 6076 7040 6076 7041 6076 7042 6076 7043 6076 7044 6076 7045
6077 7039 6077 7040 6077 7041 6077 7042 6077 7043 6077 7044 6077 7045
6078 7039 6078 7040 6078 7041 6078 7042 6078 7043 6078 7044 6078 7045
6061 7046 6061 7047 6061 7048 6061 7049 6061 7050 6061 7051 6061 7052
6062 7046 6062 7047 6062 7048 6062 7049 6062 7050 6062 7051 6062 7052
6063 7046 6063 7047 6063 7048 6063 7049 6063 7050 6063 7051 6063 7052
6064 7046 6064 7047 6064 7048 6064 7049 6064 7050 6064 7051 6064 7052
6065 7046 6065 7047 6065 7048 6065 7049 6065 7050 6065 7051 6065 7052
6066 7046 6066 7047 6066 7048 6066 7049 6066 7050 6066 7051 6066 7052
6067 7046 6067 7047 6067 7048 6067 7049 6067 7050 6067 7051 6067 7052
6068 7046 6068 7047 6068 7048 6068 7049 6068 7050 6068 7051 6068 7052
6069 7046 6069 7047 6069 7048 6069 7049 6069 7050 6069 7051 6069 7052
6070 7046 6070 7047 6070 7048 6070 7049 6070 7050 6070 7051 6070 7052
6071 7046 6071 7047 6071 7048 6071 7049 6071 7050 6071 7051 6071 7052
6072 7046 6072 7047 6072 7048 6072 7049 6072 7050 6072 7051 6072 7052
6073 7046 6073 7047 6073 7048 6073 7049 6073 7050 6073 7051 6073 7052
6074 7046 6074 7047 6074 7048 6074 7049 6074 7050 6074 7051 6074 7052
6075 7046 6075 7047 6075 7048 6075 7049 6075 7050 6075 7051 6075 7052
6076 7046 6076 7047 6076 7048 6076 7049 6076 7050 6076 7051 6076 7052
6077 7046 6077 7047 6077 7048 6077 7049 6077 7050 6077 7051 6077 7052
6078 7046 6078 7047 6078 7048 6078 7049 6078 7050 6078 7051 6078 7052
6061 7053 6061 7054 6061 7055 6061 7056 6061 7057 6061 7058 6061 7059
6062 7053 6062 7054 6062 7055 6062 7056 6062 7057 6062 7058 6062 7059
6063 7053 6063 7054 6063 7055 6063 7056 6063 7057 6063 7058 6063 7059
6064 7053 6064 7054 6064 7055 6064 7056 6064 7057 6064 7058 6064 7059
6065 7053 6065 7054 6065 7055 6065 7056 6065 7057 6065 7058 6065 7059
6066 7053 6066 7054 6066 7055 6066 7056 6066 7057 6066 7058 6066 7059
6067 7053 6067 7054 6067 7055 6067 7056 6067 7057 6067 7058 6067 7059
6068 7053 6068 7054 6068 7055 6068 7056 6068 7057 6068 7058 6068 7059
6069 7053 6069 7054 6069 7055 6069 7056 6069 7057 6069 7058 6069 7059
6070 7053 6070 7054 6070 7055 6070 7056 6070 7057 6070 7058 6070 7059
6071 7053 6071 7054 6071 7055 6071 7056 6071 7057 6071 7058 6071 7059
6072 7053 6072 7054 6072 7055 6072 7056 6072 7057 6072 7058 6072 7059
- 75 025341
6073 7053 6073 7054 6073 7055 6073 7056 6073 7057 6073 7058 6073 7059
6074 7053 6074 7054 6074 7055 6074 7056 6074 7057 6074 7058 6074 7059
6075 7053 6075 7054 6075 7055 6075 7056 6075 7057 6075 7058 6075 7059
6076 7053 6076 7054 6076 7055 6076 7056 6076 7057 6076 7058 6076 7059
6077 7053 6077 7054 6077 7055 6077 7056 6077 7057 6077 7058 6077 7059
6078 7053 6078 7054 6078 7055 6078 7056 6078 7057 6078 7058 6078 7059
6061 7060 6061 7061 6061 7062 6061 7063 6061 7064 6061 7065 6061 7066
6062 7060 6062 7061 6062 7062 6062 7063 6062 7064 6062 7065 6062 7066
6063 7060 6063 7061 6063 7062 6063 7063 6063 7064 6063 7065 6063 7066
6064 7060 6064 7061 6064 7062 6064 7063 6064 7064 6064 7065 6064 7066
6065 7060 6065 7061 6065 7062 6065 7063 6065 7064 6065 7065 6065 7066
6066 7060 6066 7061 6066 7062 6066 7063 6066 7064 6066 7065 6066 7066
6067 7060 6067 7061 6067 7062 6067 7063 6067 7064 6067 7065 6067 7066
6068 7060 6068 7061 6068 7062 6068 7063 6068 7064 6068 7065 6068 7066
6069 7060 6069 7061 6069 7062 6069 7063 6069 7064 6069 7065 6069 7066
6070 7060 6070 7061 6070 7062 6070 7063 6070 7064 6070 7065 6070 7066
6071 7060 6071 7061 6071 7062 6071 7063 6071 7064 6071 7065 6071 7066
6072 7060 6072 7061 6072 7062 6072 7063 6072 7064 6072 7065 6072 7066
6073 7060 6073 7061 6073 7062 6073 7063 6073 7064 6073 7065 6073 7066
6074 7060 6074 7061 6074 7062 6074 7063 6074 7064 6074 7065 6074 7066
6075 7060 6075 7061 6075 7062 6075 7063 6075 7064 6075 7065 6075 7066
6076 7060 6076 7061 6076 7062 6076 7063 6076 7064 6076 7065 6076 7066
6077 7060 6077 7061 6077 7062 6077 7063 6077 7064 6077 7065 6077 7066
6078 7060 6078 7061 6078 7062 6078 7063 6078 7064 6078 7065 6078 7066
6061 7067 6061 7068 6061 7069 6061 7070 6061 7071 6061 7072 6061 7073
6062 7067 6062 7068 6062 7069 6062 7070 6062 7071 6062 7072 6062 7073
6063 7067 6063 7068 6063 7069 6063 7070 6063 7071 6063 7072 6063 7073
6064 7067 6064 7068 6064 7069 6064 7070 6064 7071 6064 7072 6064 7073
6065 7067 6065 7068 6065 7069 6065 7070 6065 7071 6065 7072 6065 7073
6066 7067 6066 7068 6066 7069 6066 7070 6066 7071 6066 7072 6066 7073
6067 7067 6067 7068 6067 7069 6067 7070 6067 7071 6067 7072 6067 7073
6068 7067 6068 7068 6068 7069 6068 7070 6068 7071 6068 7072 6068 7073
6069 7067 6069 7068 6069 7069 6069 7070 6069 7071 6069 7072 6069 7073
6070 7067 6070 7068 6070 7069 6070 7070 6070 7071 6070 7072 6070 7073
6071 7067 6071 7068 6071 7069 6071 7070 6071 7071 6071 7072 6071 7073
6072 7067 6072 7068 6072 7069 6072 7070 6072 7071 6072 7072 6072 7073
6073 7067 6073 7068 6073 7069 6073 7070 6073 7071 6073 7072 6073 7073
6074 7067 6074 7068 6074 7069 6074 7070 6074 7071 6074 7072 6074 7073
6075 7067 6075 7068 6075 7069 6075 7070 6075 7071 6075 7072 6075 7073
6076 7067 6076 7068 6076 7069 6076 7070 6076 7071 6076 7072 6076 7073
6077 7067 6077 7068 6077 7069 6077 7070 6077 7071 6077 7072 6077 7073
6078 7067 6078 7068 6078 7069 6078 7070 6078 7071 6078 7072 6078 7073
6061 7074 6061 7075 6061 7076 6061 7077
6062 7074 6062 7075 6062 7076 6062 7077
6063 7074 6063 7075 6063 7076 6063 7077
6064 7074 6064 7075 6064 7076 6064 7077
6065 7074 6065 7075 6065 7076 6065 7077
6066 7074 6066 7075 6066 7076 6066 7077
6067 7074 6067 7075 6067 7076 6067 7077
6068 7074 6068 7075 6068 7076 6068 7077
6069 7074 6069 7075 6069 7076 6069 7077
6070 7074 6070 7075 6070 7076 6070 7077
6071 7074 6071 7075 6071 7076 6071 7077
6072 7074 6072 7075 6072 7076 6072 7077
6073 7074 6073 7075 6073 7076 6073 7077
6074 7074 6074 7075 6074 7076 6074 7077
6075 7074 6075 7075 6075 7076 6075 7077
6076 7074 6076 7075 6076 7076 6076 7077
6077 7074 6077 7075 6077 7076 6077 7077
6078 7074 6078 7075 6078 7076 6078 7077
- 76 025341
Таблица С
Примеры комбинаций соединения X и соединения Υ
X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ X Υ
6000 8000 6000 8001 6000 8002 6000 8003 6000 8004 6000 8005
6001 8000 6001 8001 6001 8002 6001 8003 6001 8004 6001 8005
6002 8000 6002 8001 6002 8002 6002 8003 6002 8004 6002 8005
6003 8000 6003 8001 6003 8002 6003 8003 6003 8004 6003 8005
6004 8000 6004 8001 6004 8002 6004 8003 6004 8004 6004 8005
6005 8000 6005 8001 6005 8002 6005 8003 6005 8004 6005 8005
6006 8000 6006 8001 6006 8002 6006 8003 6006 8004 6006 8005
6007 8000 6007 8001 6007 8002 6007 8003 6007 8004 6007 8005
6008 8000 6008 8001 6008 8002 6008 8003 6008 8004 6008 8005
6009 8000 6009 8001 6009 8002 6009 8003 6009 8004 6009 8005
6010 8000 6010 8001 6010 8002 6010 8003 6010 8004 6010 8005
6011 8000 6011 8001 6011 8002 6011 8003 6011 8004 6011 8005
6012 8000 6012 8001 6012 8002 6012 8003 6012 8004 6012 8005
6013 8000 6013 8001 6013 8002 6013 8003 6013 8004 6013 8005
6014 8000 6014 8001 6014 8002 6014 8003 6014 8004 6014 8005
6015 8000 6015 8001 6015 8002 6015 8003 6015 8004 6015 8005
6016 8000 6016 8001 6016 8002 6016 8003 6016 8004 6016 8005
6017 8000 6017 8001 6017 8002 6017 8003 6017 8004 6017 8005
6018 8000 6018 8001 6018 8002 6018 8003 6018 8004 6018 8005
6019 8000 6019 8001 6019 8002 6019 8003 6019 8004 6019 8005
6020 8000 6020 8001 6020 8002 6020 8003 6020 8004 6020 8005
6000 8006 6000 8007 6000 8008 6000 8009 6000 8010 6000 8011
6001 8006 6001 8007 6001 8008 6001 8009 6001 8010 6001 8011
6002 8006 6002 8007 6002 8008 6002 8009 6002 8010 6002 8011
6003 8006 6003 8007 6003 8008 6003 8009 6003 8010 6003 8011
6004 8006 6004 8007 6004 8008 6004 8009 6004 8010 6004 8011
6005 8006 6005 8007 6005 8008 6005 8009 6005 8010 6005 8011
6006 8006 6006 8007 6006 8008 6006 8009 6006 8010 6006 8011
6007 8006 6007 8007 6007 8008 6007 8009 6007 8010 6007 8011
6008 8006 6008 8007 6008 8008 6008 8009 6008 8010 6008 8011
6009 8006 6009 8007 6009 8008 6009 8009 6009 8010 6009 8011
6010 8006 6010 8007 6010 8008 6010 8009 6010 8010 6010 8011
6011 8006 6011 8007 6011 8008 6011 8009 6011 8010 6011 8011
6012 8006 6012 8007 6012 8008 6012 8009 6012 8010 6012 8011
6013 8006 6013 8007 6013 8008 6013 8009 6013 8010 6013 8011
6014 8006 6014 8007 6014 8008 6014 8009 6014 8010 6014 8011
6015 8006 6015 8007 6015 8008 6015 8009 6015 8010 6015 8011
6016 8006 6016 8007 6016 8008 6016 8009 6016 8010 6016 8011
6017 8006 6017 8007 6017 8008 6017 8009 6017 8010 6017 8011
6018 8006 6018 8007 6018 8008 6018 8009 6018 8010 6018 8011
6019 8006 6019 8007 6019 8008 6019 8009 6019 8010 6019 8011
6020 8006 6020 8007 6020 8008 6020 8009 6020 8010 6020 8011
- 77 025341
6000 6001 6002 6003 6004 6005 6006 6007 6008 6009 6010 6011 6012 6013 6014 6015 6016 6017 6018 6019 6020 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 8012 6021 8000 6021 8001 6021 8002 6021 8003 6021 8004
6022 8000 6022 8001 6022 8002 6022 8003 6022 8004
6023 8000 6023 8001 6023 8002 6023 8003 6023 8004
6024 8000 6024 8001 6024 8002 6024 8003 6024 8004
6025 8000 6025 8001 6025 8002 6025 8003 6025 8004
6026 8000 6026 8001 6026 8002 6026 8003 6026 8004
6027 8000 6027 8001 6027 8002 6027 8003 6027 8004
6028 8000 6028 8001 6028 8002 6028 8003 6028 8004
6029 8000 6029 8001 6029 8002 6029 8003 6029 8004
6030 8000 6030 8001 6030 8002 6030 8003 6030 8004
6031 8000 6031 8001 6031 8002 6031 8003 6031 8004
6032 8000 6032 8001 6032 8002 6032 8003 6032 8004
6033 8000 6033 8001 6033 8002 6033 8003 6033 8004
6034 8000 6034 8001 6034 8002 6034 8003 6034 8004
6035 8000 6035 8001 6035 8002 6035 8003 6035 8004
6036 8000 6036 8001 6036 8002 6036 8003 6036 8004
6037 8000 6037 8001 6037 8002 6037 8003 6037 8004
6038 8000 6038 8001 6038 8002 6038 8003 6038 8004
6039 8000 6039 8001 6039 8002 6039 8003 6039 8004
6040 : 8000 6040 : 8001 6040 8002 6040 8003 6040 8004
6021 8005 6021 8006 6021 8007 6021 8008 6021 8009 6021 8010
6022 8005 6022 8006 6022 8007 6022 8008 6022 8009 6022 8010
6023 8005 6023 8006 6023 8007 6023 8008 6023 8009 6023 8010
6024 8005 6024 8006 6024 8007 6024 8008 6024 8009 6024 8010
6025 8005 6025 8006 6025 8007 6025 8008 6025 8009 6025 8010
6026 8005 6026 8006 6026 8007 6026 8008 6026 8009 6026 8010
6027 8005 6027 8006 6027 8007 6027 8008 6027 8009 6027 8010
6028 8005 6028 8006 6028 8007 6028 8008 6028 8009 6028 8010
6029 8005 6029 8006 6029 8007 6029 8008 6029 8009 6029 8010
6030 8005 6030 8006 6030 8007 6030 8008 6030 8009 6030 8010
6031 8005 6031 8006 6031 8007 6031 8008 6031 8009 6031 8010
6032 8005 6032 8006 6032 8007 6032 8008 6032 8009 6032 8010
6033 8005 6033 8006 6033 8007 6033 8008 6033 8009 6033 8010
6034 8005 6034 8006 6034 8007 6034 8008 6034 8009 6034 8010
6035 8005 6035 8006 6035 8007 6035 8008 6035 8009 6035 8010
6036 8005 6036 8006 6036 8007 6036 8008 6036 8009 6036 8010
6037 8005 6037 8006 6037 8007 6037 8008 6037 8009 6037 8010
6038 8005 6038 8006 6038 8007 6038 8008 6038 8009 6038 8010
6039 8005 6039 8006 6039 8007 6039 8008 6039 8009 6039 8010
6040 8005 6040 8006 6040 8007 6040 8008 6040 8009 6040 8010
- 78 025341
6021 8011 6021 8012 6041 8000 6041 8001 6041 8002 6041 8003
6022 8011 6022 8012 6042 8000 6042 8001 6042 8002 6042 8003
6023 8011 6023 8012 6043 8000 6043 8001 6043 8002 6043 8003
6024 8011 6024 8012 6044 8000 6044 8001 6044 8002 6044 8003
6025 8011 6025 8012 6045 8000 6045 8001 6045 8002 6045 8003
6026 8011 6026 8012 6046 8000 6046 8001 6046 8002 6046 8003
6027 8011 6027 8012 6047 8000 6047 8001 6047 8002 6047 8003
6028 8011 6028 8012 6048 8000 6048 8001 6048 8002 6048 8003
6029 8011 6029 8012 6049 8000 6049 8001 6049 8002 6049 8003
6030 8011 6030 8012 6050 8000 6050 8001 6050 8002 6050 8003
6031 8011 6031 8012 6051 8000 6051 8001 6051 8002 6051 8003
6032 8011 6032 8012 6052 8000 6052 8001 6052 8002 6052 8003
6033 8011 6033 8012 6053 8000 6053 8001 6053 8002 6053 8003
6034 8011 6034 8012 6054 8000 6054 8001 6054 8002 6054 8003
6035 8011 6035 8012 6055 8000 6055 8001 6055 8002 6055 8003
6036 8011 6036 8012 6056 8000 6056 8001 6056 8002 6056 8003
6037 8011 6037 8012 6057 8000 6057 8001 6057 8002 6057 8003
6038 8011 6038 8012 6058 8000 6058 8001 6058 8002 6058 8003
6039 8011 6039 8012 6059 8000 6059 8001 6059 8002 6059 8003
6040 8011 6040 8012 6060 8000 6060 8001 6060 8002 6060 8003
6041 8004 6041 8005 6041 8006 6041 8007 6041 8008 6041 8009
6042 8004 6042 8005 6042 8006 6042 8007 6042 8008 6042 8009
6043 8004 6043 8005 6043 8006 6043 8007 6043 8008 6043 8009
6044 8004 6044 8005 6044 8006 6044 8007 6044 8008 6044 8009
6045 8004 6045 8005 6045 8006 6045 8007 6045 8008 6045 8009
6046 8004 6046 8005 6046 8006 6046 8007 6046 8008 6046 8009
6047 8004 6047 8005 6047 8006 6047 8007 6047 8008 6047 8009
6048 8004 6048 8005 6048 8006 6048 8007 6048 8008 6048 8009
6049 8004 6049 8005 6049 8006 6049 8007 6049 8008 6049 8009
6050 8004 6050 8005 6050 8006 6050 8007 6050 8008 6050 8009
6051 8004 6051 8005 6051 8006 6051 8007 6051 8008 6051 8009
6052 8004 6052 8005 6052 8006 6052 8007 6052 8008 6052 8009
6053 8004 6053 8005 6053 8006 6053 8007 6053 8008 6053 8009
6054 8004 6054 8005 6054 8006 6054 8007 6054 8008 6054 8009
6055 8004 6055 8005 6055 8006 6055 8007 6055 8008 6055 8009
6056 8004 6056 8005 6056 8006 6056 8007 6056 8008 6056 8009
6057 8004 6057 8005 6057 8006 6057 8007 6057 8008 6057 8009
6058 8004 6058 8005 6058 8006 6058 8007 6058 8008 6058 8009
6059 8004 6059 8005 6059 8006 6059 8007 6059 8008 6059 8009
6060 8004 6060 8005 6060 8006 6060 8007 6060 8008 6060 8009
- 79 025341
6041 6042 8010 8010 6041 6042 8011 8011 6041 6042 8012 8012 6061 8000 6061 8001 6061 8002
6043 8010 6043 8011 6043 8012 6062 8000 6062 8001 6062 8002
6044 8010 6044 8011 6044 8012 6063 8000 6063 8001 6063 8002
6045 8010 6045 8011 6045 8012 6064 8000 6064 8001 6064 8002
6046 8010 6046 8011 6046 8012 6065 8000 6065 8001 6065 8002
6047 8010 6047 8011 6047 8012 6066 8000 6066 8001 6066 8002
6048 8010 6048 8011 6048 8012 6067 8000 6067 8001 6067 8002
6049 8010 6049 8011 6049 8012 6068 8000 6068 8001 6068 8002
6050 8010 6050 8011 6050 8012 6069 8000 6069 8001 6069 8002
6051 8010 6051 8011 6051 8012 6070 8000 6070 8001 6070 8002
6052 8010 6052 8011 6052 8012 6071 8000 6071 8001 6071 8002
6053 8010 6053 8011 6053 8012 6072 8000 6072 8001 6072 8002
6054 8010 6054 8011 6054 8012 6073 8000 6073 8001 6073 8002
6055 8010 6055 8011 6055 8012 6074 8000 6074 8001 6074 8002
6056 8010 6056 8011 6056 8012 6075 8000 6075 8001 6075 8002
6057 8010 6057 8011 6057 8012 6076 8000 6076 8001 6076 8002
6058 8010 6058 8011 6058 8012 6077 8000 6077 8001 6077 8002
6059 8010 6059 8011 6059 8012 6078 8000 6078 8001 6078 8002
6060 8010 6060 8011 6060 8012
6061 8003 6061 8004 6061 8005 6061 8006 6061 8007 6061 8008
6062 8003 6062 8004 6062 8005 6062 8006 6062 8007 6062 8008
6063 8003 6063 8004 6063 8005 6063 8006 6063 8007 6063 8008
6064 8003 6064 8004 6064 8005 6064 8006 6064 8007 6064 8008
6065 8003 6065 8004 6065 8005 6065 8006 6065 8007 6065 8008
6066 8003 6066 8004 6066 8005 6066 8006 6066 8007 6066 8008
6067 8003 6067 8004 6067 8005 6067 8006 6067 8007 6067 8008
6068 8003 6068 8004 6068 8005 6068 8006 6068 8007 6068 8008
6069 8003 6069 8004 6069 8005 6069 8006 6069 8007 6069 8008
6070 8003 6070 8004 6070 8005 6070 8006 6070 8007 6070 8008
6071 8003 6071 8004 6071 8005 6071 8006 6071 8007 6071 8008
6072 8003 6072 8004 6072 8005 6072 8006 6072 8007 6072 8008
6073 8003 6073 8004 6073 8005 6073 8006 6073 8007 6073 8008
6074 8003 6074 8004 6074 8005 6074 8006 6074 8007 6074 8008
6075 8003 6075 8004 6075 8005 6075 8006 6075 8007 6075 8008
6076 8003 6076 8004 6076 8005 6076 8006 6076 8007 6076 8008
6077 8003 6077 8004 6077 8005 6077 8006 6077 8007 6077 8008
6078 8003 6078 8004 6078 8005 6078 8006 6078 8007 6078 8008
6061 8009 6061 8010 6061 8011 6061 8012
6062 8009 6062 8010 6062 8011 6062 8012
6063 8009 6063 8010 6063 8011 6063 8012
6064 8009 6064 8010 6064 8011 6064 8012
6065 8009 6065 8010 6065 8011 6065 8012
6066 8009 6066 8010 6066 8011 6066 8012
6067 8009 6067 8010 6067 8011 6067 8012
6068 8009 6068 8010 6068 8011 6068 8012
6069 8009 6069 8010 6069 8011 6069 8012
6070 8009 6070 8010 6070 8011 6070 8012
6071 8009 6071 8010 6071 8011 6071 8012
6072 8009 6072 8010 6072 8011 6072 8012
6073 8009 6073 8010 6073 8011 6073 8012
6074 8009 6074 8010 6074 8011 6074 8012
6075 8009 6075 8010 6075 8011 6075 8012
6076 8009 6076 8010 6076 8011 6076 8012
6077 8009 6077 8010 6077 8011 6077 8012
6078 8009 6078 8010 6078 8011 6078 8012
- 80 025341
Таблица Ό
Примеры комбинаций соединения X и
Дополнительные варианты реализации описаны более подробно в следующих примерах, которые не ограничивают настоящее изобретение в какой бы то ни было степени.
Пример 1. Общий способ синтеза реагентов 1 и 2.
Стадия 1. Синтез 1-нафтилоксидихлорфосфотиоата (1а).
В 500-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещали тиотрихлорид фосфора (5,7 г, 33,65 ммоль) и 1-нафтол (4,85 г, 33,64 ммоль) и добавляли 40 мл диэтилового эфира. Раствор охлаждали в бане сухой лед/ацетон в атмосфере аргона. После 10 мин охлаждения добавляли триэтиламин (4,7 мл, 33,7 ммоль) и получали осадок. Смесь нагревали до температуры окружающей среды, а затем перемешивали в течение 2 дней. Осажденный гидрохлорид триэтиламмоний отфильтровывали и дважды промывали эфиром. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением 9,8 г соединения 1а в виде непрозрачной светло-желтой маслянистой жидкости. 1а применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Синтез сложного метилового эфира Ь-аланина из 1-нафтилокси-хлорфосфотиоата (2а).
В 250-мл круглодонную колбу, содержащую 1-нафтол-дихлорфосфотиоат 1а (1,97 г, 7,1 ммоль) и гидрохлорид сложного метилового эфира Ь-аланина (0,99 г, 7,1 ммоль) добавляли 50 мл дихлорметана.
- 81 025341
При температуре вода/лед в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (1 мл, 7,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, а затем перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли при помощи роторного испарителя. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле и элюировали 20% этилацетатом в гексане. Получали продукт 2а (1,0 г) в виде вязкой маслянистой жидкости. 31Р ЯМР (ΟΌΟ13, 64,78, 65,0) (примерно 1:1 смесь диастереомеров).
Реагенты, представленные в табл. 6 и 7, получали при помощи способов, описанных для соединений 1а и 2а, с АгОН соединениями, перечисленными в табл. 6, вместо 1-нафтола и с гидрохлоридными солями аминокислот, перечисленными в табл. 7, вместо гидрохлорида сложного метилового эфира Ь-аланина.
Таблица 6
АгОН Днхлоридаты № Реагента
Фенол Γν УЛ-ул / С1 С1 1Ь
п-фтор-фенол Хк 5 у5 / с| С1 1с
п-хлор-фенол схП еГ ΐά
о-хлор-фенол кх с/ С1 1е
п-хлор-м-хлор-фенол С1 с/ С1 1Г
- 82 025341
п-мегил-фенол ул дада/ С1 1§
о-метил-фенол Чу, С1 1Н
п-метокси-фенол чч /Р^С| С1 И
хинолин-5-ол /о о дада N \ РУ. \\ > / С1 дада с| Ιί
пиридин-3-ол рчР| / 01 С1 1к
- 83 025341
Таблица 7
Аминокислота Т иофосфохлоридат арилокснаминокисдоты № Реагента 31Р ЯМР «.псы
изопропиловый эфир Ь-аланина 2Ь 64,75 (8) 64,65 (8)
циклогексилов ый эфир Ьаланина УУ,.· С,у' 2с 64,80 (8) 64,69 (8)
неопентиловый эфир Ь-аланина 1 ^С| >^0ΧγΝΗ 2ύ 64,59 (8) 64,31 (8)
изопропиловый эфир Ь-аланина 1 О О—Р-С1 2е 64,51 (8) 64,23 (а)
циклогексилов ый эфир Ьаланина Γη О о —р—С1 ΑλΑΑ 21 64,55 (8) 64,25 (8)
неопентиловый эфир Ь-аланина О О—Р—С1 2ё 64,51(8) 64,27 (8)
изопропиловый эфир Ь-валина 9? I О о—Р—С1 АХ„ 2Ь 67.72 65,87
- 84 025341
Пример 2.
Получение 5'-(О-(1-нафтил)-И-(8)-1-(метоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2'-С-метилуридина (3а).
Раствор циклопентилидина, защищенного 2'-С-метилуридином (262 мг, 0,81 ммоль), в 2 мл тетрагидрофурана охлаждали в бане лед/вода в атмосфере аргона и обрабатывали 2,1 мл 1ВиМдС1 (1 М, 2,1 ммоль). Через 10 мин добавляли реагент 2а (0,83 г, 2,4 ммоль) в виде раствора в 2 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Затем дополнительно добавляли 1 мл 1ВиМ§С1 (1 ммоль). После еще 2 дней реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. При помощи хроматографии на силикагеле с применением градиента от 1% метанола в дихлорметане до 10% метанола в дихлорметане получали 0,2 г остатка, который применяли без дополнительной очистки. К остатку добавляли 4 мл 80% водной муравьиной кислоты. При помощи водяной бани смесь нагревали до 50°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали и удаляли растворители при пониженном давлении. К остатку добавляли раствор 1: 1 метанол:толуол. Затем растворители удаляли при пониженном давлении. Добавление раствора 1:1 метанол:толуол и удаление растворителей повторяли еще 2 раза. Продукт выделяли путем применения хроматографии на силикагеле с градиентом от 4% до 8% метанола в дихлорметане. Растворитель удаляли, а остаток растворяли в хлороформе и обрабатывали избытком гексана. Надосадочную жидкость декантировали, а оставшееся твердое вещество выдерживали под глубоким вакуумом в течение ночи. Продукт 3 а выделяли в виде бесцветного твердого вещества (22,2 мг). 31Р ЯМР (СПС13, 67,12, 67,86) и масс-спектральные данные (М-Н-, 564,5) соответствовали желаемому продукту 3а близкому к 1:1 смеси диастереомеров на фосфорном хиральном центре.
Пример 3.
Получение 5'-(О-фенил-И-(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2'-С-метилуридина (3Ь).
н η θ3γΝ^=· н<5 он к ЗЬ-1 Μ ? νΥ I ОО-Р-ОЛА/б Аоа> * 1 %'° б ЗЬ-2
О-Р- Η η V/ 1 но он О* 3 и Т но он 1 ЗЬ(0-Яр
ЗЬ +
, Л,· бб но он ЗЬ(Щ-8р
Стадия 1. Соединение 3Ь-1.
К суспензии 2'-метилуридина (20 г, 77,52 ммоль) в сухом СΗзСN (200 мл) добавляли циклопентанон (20 мл) и триметилортоформиат (20 мл), а затем моногидрат п-толуолсульфокислоты (7,4 г, 38,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором. Органический слой сушили и выпаривали с получением чистого 3Ь-1 в виде белого твердого вещества (14,5 г, 57,7%).
- 85 025341
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ 8,86 (5, 1Н), 7,67 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 5,73 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,50 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 4,02-3,86 (т, 2Н), 2,17 (т, 1Н), 1,98, 1,83, 1,68 (т, 8Н), 1,30 (5, 3Н).
Стадия 2. Соединение 3Ь-2.
К суспензии 3Ь-1 (20 г, 61,7 ммоль) в сухом СН3СЫ (100 мл) добавляли Ν-метилимидазол (50 мл) и 2Ь (80 г, 249,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и растворяли остаток в этилацетате (500 мл). Раствор промывали солевым раствором, сушили и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (20-50% этилацетата (ЭА) в петролейном эфире (ПЭ)) с получением 3Ь-2 в виде белой пены (два изомера, 12,5 г, 33%).
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ 8,79-8,92 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,20 (т, 3Н), 6,09 (ά, 1=13,6 Гц, 1Н), 5,70-5,61 (т, 1Н), 5,06-5,01 (т, 1Н), 4,38-4,09 (т, 6Н), 2,08 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,73 (т, 2Н), 1,66 (т, 5Н), 1,39 (т, 3Н), 1,23 (т, 9Н);
31Р ЯМР (СИС13, 162 МГц): δ 67,62, 67,31.
Стадия 3. Соединение 3Ь.
Соединение 3Ь-2 (10 г, 16,4 ммоль) суспендировали в 100 мл 80% муравьиной кислоты и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали, а остаток выпаривали совместно с толуолом для удаления следов кислоты и воды. Остаток очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии) (0,5% НСООН в ΜеСN и вода в качестве подвижной фазы) с получением 3Ь (смесь двух Р-диастереомеров, 5,6 г, 63%).
Ή ЯМР (СЭ;ОЭ. 400 МГц): δ 7,79, 7,87 (2ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,38 (т, 5Н), 5,98, 6,01 (25, 1Н), 5,59, 5,63 (2ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,95-5,05 (т, 1Н), 4,51-4,56 (т, 1Н), 4,30-4,44 (т, 1Н), 4,05-4,17 (т, 2Н), 3,82-3,87 (т, 1Н), 1,34, 1,38 (2ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,17, 1,25 (2ά, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,24, 125 (25, 3Н);
31Р ЯМР (СЭ3ОЭ, 162 МГц): δ 68,17, 68,40;
ЖХМС ЭРИ (жидкостная хроматомасс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением): т/ζ 544,0 [М+Н]+.
Стадия 4. Разделение 3Ь(1)-Кр и 3Ь(и)-8р.
Соединение 3Ь разделяли на его Кр и §р диастереомеры двумя способами: (а) сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ) и (Ь) кристаллизацией.
(a) При помощи СЖХ: соединение 3Ь (440 мг, состоящее из 3Ь(1)-Кр и 3Ь(п)-8р в ~1:1 соотношении) подвергали разделению при помощи СЖХ (СН1КАЬРАК АО, 5 мкм. 250x30 мм с применением 25% МеОН и 75% СО2 в качестве мобильной фазы) с получением 3Ь(1)-Кр (123,8 мг) и 3Ь(и)-8р (162,5 мг) в виде белого твердого вещества;
3Ь(1)-Кр: 'ί I ЯМР (СЭ;ОЭ. 400 МГц): δ 7,87 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (1, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,28 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,01 (5, 1Н), 5,62 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,03-4,97 (т, 1Н), 4,56-4,92 (т, 1Н), 4,444,39 (т, 1Н), 4,16-4,13 (т, 1Н), 4,10-4,05 (т, 1Н), 3,86 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 1,34 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,16 (5, 3Н);
31Р ЯМР (СЭ;ОЭ. 162 МГц): δ 68,18;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 544 [М+Н]+.
3Ь(п)-8р: ' Н ЯМР ί(Ί)ί)(λ 400 МГц): δ 7,89 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (ί, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (ί, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 5,60 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,03-4,97 (т, 1Н), 4,56-4,51 (т, 1Н), 4,354,30 (т, 1Н), 4,14-4,10 (т, 2Н), 3,83 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 1,39 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,17 (5, 3Н);
31Р ЯМР ί(Ί)ί)(λ 162 МГц): δ 68,42;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 566 [М+№]+.
(b) При помощи кристаллизации: соединение 3Ь в виде смеси диастереомеров (1:1, 10 г) растворяли в 100 мл дихлорметан (ДХМ)/эфир (1:3). По каплям добавляли гексан, пока раствор не становился непрозрачным. Раствор выдерживали при КТ (комнатной температуре) в течение 5 ч и в течение ночи при -20°С. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из ДХМ/эфир 1:3 об./об. и еще один раз из ДХМ/эфир 1:2 об./об. Соединение 3Ь(1)-Кр (3 г) получали в виде одного чистого диастереомера. После первой кристаллизации исходный раствор концентрировали, а затем растворяли в изопропаноле. Добавляли гексан (30% по объему). Прозрачный раствор выдерживали в течение ночи при КТ с получением небольшого количества кристаллов, которые использовали в качестве затравки. Исходный раствор выпаривали и дважды кристаллизовывали из смеси гексан/изопропанол (4:1) с получением 2,3 г 3Ь(и)-8р.
- 86 025341
Пример 4.
Получение 5'-(О-фенил-^(§)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2',3'-Одипропионил-2'-С-метилуридина (4а).
Соединение 3Ь (85 мг, 0,156 ммоль) растворяли в 3 мл сухого пиридина. Добавляли пропионовый ангидрид (0,1 мл, 0,624 ммоль) и выдерживали смесь в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Добавляли воду (7 мл) и этилацетат (7 мл). Отделяли органическую фазу, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над №-ь5О.-| и выпаривали. Получившуюся маслянистую жидкость очищали при помощи флэш-хроматографии с применением градиента метанола в дихлорметане от 0 до 4%. Фракции, содержащие фосфортиоат, объединяли и концентрировали в вакууме. При помощи вторичной очистки путем ОФ ВЭЖХ с применением градиента метанола в воде от 50% до 100% получали 44 мг продукта 4а. 31Р ЯМР (СЭС13, 67,71, 67,74) и масс-спектральные данные (М-Н-, 654,5) соответствовали желаемому продукту 4а близкому к 1:1 смеси диастереомеров на фосфорном хиральном центре.
Пример 5.
Получение 5'-(О-фенил^-(§)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2'-дезокси-2'-афтор-2'-в-С-метилуридина (3с).
2'-Дезокси-2'-фтор-2'-метилуридин (200 мг, 0,62 ммоль) суспендировали в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере Ν2. При КТ добавляли раствор 2Ь в сухом ТГФ (3 мл, 3 ммоль), ДМАП (4-диметиламинопиридин) (100 мг, 0,9 ммоль) и триэтиламин (1 мл, 7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Растворители удаляли, а остаток очищали при помощи колоночной и ОФ ВЭЖХ (НСООН система) с получением 3 в виде белого твердого вещества (3,5 мг).
’Н ЯМР (СЭС13): δ 8,49, 8,31 (т, 1Н), 7,49, 7,43 (26, ί=8,0 Гц, 1Н), 7,31, 7,26 (т, 2Н), 7,19, 7,11 (т, 3Н), 6,17, 6,11 (26, ί=7,2 Гц, 1Н), 5,62, 5,53 (26, 1Н), 4,99, 4,93 (т, 1Н), 4,54, 4,27 (т, 2Н), 4,08, 4,02 (т, 3Н), 3,89, 3,83 (т, 1Н), 1,36, 1,22 (т, 6Н), 1,20, 1,12 (т, 6Н).
31Р ЯМР (СЭС13): δ 68,08, 67,05;
ЖХМС т/ζ 545,8 (МН+).
Пример 6.
Получение 5'-(О-фенил-^(§)-1-(циклогексоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2'-дезокси-2'-афтор-2'-в-С-метилуридина (36).
Соединение 36 получали при помощи способа получения соединения 3с, с 2с вместо 2Ь.
’Н ЯМР (ДМСО-66): δ 11,55 (к, 1Н), 7,61 (6, ί=8,4 Гц, 0,43Н), 7,57 (6, ί=7,6 Гц, 0,56Н), 7,40 (т, 2Н),
7,21 (оуег1ар, 3Н), 6,68 (т, 1Н), 6,04 (т, 1Н), 5,95 (6, ί=7,6 Гц, 0,40Н), 5,88 (6, .1 6.8 Гц, 0,60Н), 5,57 (к, 0,50Н), 5,55 (к, 0,50Н), 4,64 (к, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 4,09-3,86 (т, 2Н), 3,84 (т, 1Н), 1,63 (к, 2Н), 1,45 (к, 2Н), 1,36 (Ьгк, 1Н), 1,34-1,29 (т, 11Н).
31Р ЯМР (ДМСО-66): δ 67,96, 67,89;
МС т/ζ 586,2 (МН+).
- 87 025341
Пример 7.
Получение 5'-(О-фенил-Ы-(§)-1-(неопентоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2'-дезокси-2'-афтор-2'-в-С-метилуридина (3е).
Соединение 3е получали при помощи способа получения соединения 3с, с 26 вместо 2Ь.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 7,77-7,66 (φ 1=8,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,16 (т, 5Н), 6,13 (т, 1Н), 6,04 (т, 1Н),
5,65-5,56 (ф 1=8,4, 8,0 Гц, 1Н), 4,19-4,09 (т, 2Н), 3,93-3,75 (т, 2Н), 1,41-1,28 (т, 6Н), 0,93 (к, 9Н).
31Р ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 66,9, 66,9;
МС т/ζ 574,2 (МН+).
Пример 8.
Получение 5'-(О-фенил-Ы-(§)-1-(неопентоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2'-С-метилуридина (3Ц.
2'-С-Метилуридин (77 мг, 0,3 ммоль) растворяли в 10 мл безводного ацетонитрила и 2 мл Ν-метилимидазола. Добавляли соединение 26 (0,3 г, 0,9 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 30 мл этилацетата, промывали 10% лимонной кислотой (2x10 мл), водой, солевым раствором, сушили над Να2δΟ4 и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом метанола в дихлорметане (от 0 до 10%) с получением 3ί (224 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества. Аналитическую пробу получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи очистки ОФ ВЭЖХ с применением градиента метанола в воде от 10 до 95% на колонке 8уиегду 4и Ну6го-КР (РЬеиотшех).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 9,90 (Ьк, 1Н), 7,62-7,58 (т, 1Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,20-7,16 (т, 2Н), 5,97 & 5,94 (25, 1Н), 5,65 & 5,52 (26, 1Н), 4,54-4,46 (т, 1Н), 4,39-4,24 (т, 1Н), 4,20-4,04 (т, 3Н), 3,85-3,79 (т, 1Н), 3,73-3,65 (т, 2Н), 1,39-1,32 (66, 3Н), 1,16-1,14 (6, 1Н), 0,87-0,86 (т, 9Н);
31Р ЯМР: δ 67,85, 67,16 (1:1 смесь диастереомеров);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 570,4 [М+Н]+.
Пример 9.
Получение 5'-(О-фенил^-(8)-1-(циклогексоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2'-С-метилуридина (3а).
Соединение 3д получали при помощи способа получения соединения 3ί с 2с вместо 26.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 9,40 (Ьк, 1Н), 7,60-7,55 (т, 1Н), 7,29-7,11(т, 5Н), 5,95 & 5,92 (2к, 1Н), 5,63 & 5,53 (26, 1Н), 4,75-4,68 (т, 1Н), 4,50-4,23 (т, 2Н), 4,10-4,00 (т, 3Н), 3,74-3,72 (т, 1Н), 1,80-1,05 (т, 17Н);
31Р ЯМР: δ 67,80, 67,16 (3:4 смесь диастереомеров);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 582,5 [М+Н]+.
Пример 10.
Получение 5'-(О-(1-нафтил)-^(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2'-С-метилуридина (3Н)
Соединение 31ι получали при помощи способа получения соединения 3ί с 2е вместо 26.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 9,10 (Ьк, 1Н), 8,05-7,20 (т, 9Н), 5,95 & 5,92 (2к, 1Н), 5,38 & 5,33 (26, 1Н), 4,994,91 (т, 1Н), 4,59-4,28 (т, 2Н), 4,20-4,03 (т, 3Н), 3,72-3,69 (т, 1Н), 1,36-1,27 (26, 3Н), 1,20-1,11 (т, 6Н), 1,06-1,04 (2к, 3Н);
31Р ЯМР: δ 67,92, 67,28 (2:3 смесь диастереомеров);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 592,2 [М+Н]+.
- 88 025341
Пример 11.
Получение 5'-(О-(1-нафтил)-Л-(§)-1-(циклогексоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2'-С-метилуридина (3ί).
Соединение 3ί получали при помощи способа получения соединения 3£ с 2£ вместо 2ά.
Ή ЯМР (СИС13): δ 9,80 (Ьз, 1Н), 8,05-7,30 (т, 9Н), 5,92 & 5,91 (25, 1Н), 5,38-5,29 (2ά, 1Н), 4,79-4,69 (т, 1Н), 4,59-4,32 (т, 1Н), 4,50-4,46 (т, 1Н), 4,38-4,03 (т, 4Н), 3,70-3,66 (т, 1Н), 1,80-1,00 (т, 17Н);
31Р ЯМР: δ 67,74, 67,43 (1:1 смесь диастереомеров);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 632,5 [М+Н]+.
Пример 12.
Получение 5'-(О-(1-нафтил)-Л-(§)-1-(неопентоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2'-С-метилуридина (3|)
Соединение 3_) получали при помощи способа получения соединения 3£ с 2д вместо 2ά.
Ή ЯМР (СИС13): δ 9,80 (Ьз, 1Н), 8,05-7,30 (т, 9Н), 5,90 & 5,87 (2з, 1Н), 5,38 &5,30 (2ά, 1Н), 4,603,60 (т, 9Н), 3,72-3,69 (т, 1Н), 1,41 & 1,39 (2ά, 3Н), 1,08 & 1,06 (2з, 3Н), 0,87 & 0,86 (2з, 9Н);
31Р ЯМР: δ 68,01, 67,35 (1:1 смесь диастереомеров);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 620,8 [М+Н]+.
Пример 13.
Получение 5'-(О-фенил-Ы-(§)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
5'-дидейтерированного 2'-С-метилуридина (31).
Стадия 1. Соединение 31-1.
К суспензии 2'-С-метилуридина (2,50 г, 7,6 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли моногидрат птолуолсульфокислоты (1,76 г, 9,2 ммоль) и 2,2-диметоксипропан (20 мл) смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем добавляли насыщенный ЫаНСО3 до значения рН около 6-7. Суспензию концентрировали и очищали остаток на колонке с силикагелем (5-7% МеОН в ДХМ) с получением 31-1 в виде белого твердого вещества (2,30 г, 82%)
Стадия 2. Соединение 31-2.
К раствору 31-1 (2,30 г, 7,7 ммоль) в безводном ДХМ (50 мл) добавляли пиридиния дихромат (ПДХ) (5,80 г, 15,4 ммоль), а затем уксусный ангидрид (7,87 г, 77,18 ммоль) и трет-бутиловый спирт (11,40 г, 154,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь загружали в очень короткую колонку с силикагелем и элюировали ЭА. Фракции, содержащие 31-2, объединяли и концентрировали. При помощи хроматографии на силикагеле с ЭА/гексаном (от 1:1 до 3:2) получали 31-2 в виде белой пены (2,07 г, 73%).
Стадия 3. Соединение 31-3.
Ν;·ιΒΌ.·ι (1,10 г, 26,22 ммоль) добавляли к раствору 31-2 (2,07 г, 6,9 ммоль) при КТ и перемешивали полученную смесь при 80°С в течение ночи Реакцию гасили уксусной кислотой (АсОН) при 0°С Смесь разбавляли ЭА и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (2-5% МеОН в ДХМ) с получением 31-3 в виде белой пены (854 мг, 50,83%).
- 89 025341
Стадия 4. Соединение 31-4.
Соединение 31-3 (850 мг, 2,8 ммоль) растворяли в смеси 95% трифторуксусной кислоты (ТФК)/5% воды при 0°С, а затем перемешивали при КТ в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле (5-10% МеОН в ДХМ) с получением 31-4 (663 мг, 90%).
Ή ЯМР (СНОП 400 МГц): δ 8,16 (ά, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 5,69 (ά, 1Н), 3,86-3,92 (т, 2Н), 1,13 (5, 3Н);
МС ЭРИ: т/ζ 261,1 [М+Н]+.
Стадия 5. Соединение 31.
К суспензии 31-4 (150 мг, 0,57 ммоль) в безводном ацетонитриле (1,0 мл) добавляли Ν-метилимидазол (0,5 мл), а затем 2Ь (1,7 ммоль, 1 М в СН3СЫ) при КТ. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 24 ч. Смесь разбавляли ЭА и концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5 НСООН в МеСN и воде) с получением 31 в виде белого твердого вещества (два изомера, 122 мг, 39%).
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7,79, 7,87 (2ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20-7,38 (т, 5Н), 5,98, 6,01 (25, 1Н), 5,59, 5,62 (2ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,99-5,01(т, 1Н), 4,10-4,12 (т, 2Н), 3,82-3,84 (т, 1Н), 1,34, 1,38 (2ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,24, 1,25 (25, 3Н), 1,17, 1,26 (2ά, 1=6,0 Гц, 6Н);
31Р ЯМР (С1);О1). 162 МГц): δ 68,42, 68,21;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 546,1 [М+Н]+.
Пример 14.
Получение 5'-(О-фенил-да§)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 3'-О-ацетил-5'дидейтерированного 2'-С-метилуридина (4ά).
К суспензии 31 (750 мг, 1,38 ммоль) в сухом пиридине (50 мл) добавляли уксусный ангидрид (704 мг, 6,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 35°С в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и удаляли растворитель. Остаток очищали на колонке с силикагелем (1-3% МеОН в ДХМ) с получением 4ά в виде белого твердого вещества (710 мг, 88%).
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7,78, 7,84 (2ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38-7,34 (т, 2Н), 7,17-7,38 (т, 5Н), 5,99, 6,02 (25, 1Н), 5,59, 5,61 (2ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,13, 5,17 (2ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,04-4,97 (т, 1Н), 4,52-4,25 (т, 3Н), 4,14-4,06 (т, 1Н), 2,16 (5, 3Н), 1,35, 1,38 (2ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,18-1,24 (т, 9Н);
31Р ЯМР (СНОП 162 МГц): δ 68,90, 68,23;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 585,9 [М+Н]+.
Пример 15.
Получение 5'-(О-фенил-да§)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2'-С-метилтимидина (3т).
Стадия 1. Соединение 3т-2.
К суспензии тимина (0,869 г, 5,63 ммоль) в ацетонитриле (27 мл) добавляли ЧО-бис-(триметилсилил)ацетамид (5 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Полученный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли раствор 3т-1 (2,0 г, 3,45 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Затем медленно добавляли §пС14 (1,6 мл, 13,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли твердый №-1НСО3 и добавляли в смесь минимальное количество льда. Реакционную смесь частично концентрировали, разбавляли ЭА и обрабатывали холодным насыщенным водным раствором №-1НСО3. Соли фильтровали через целит и экстрагировали ЭА. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и солевым раствором, сушили безводным №28О4 и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи колонки с силикагелем (0-20% ЭА в СН2С12) с получением 3т-2 (1,6 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
- 90 025341
Стадия 2. Соединение 3т-3.
Соединение 3т-2 (1,6 г, 2,74 ммоль) растворяли в метанольном аммиаке (120 мл, насыщенный при 0°С). Смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Раствор выпаривали досуха и очищали остаток колонке с силикагелем (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 50:1) с получением 3т-3 в виде светло-желтой пены (620 мг, 83,1%).
Ή ЯМР (ΜβΟΌ, 400 МГц): δ 8,05 (5, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 4,01-3,97 (т, 1Н), 3,91-3,86 (т, 2Н), 3,80-3,76 (т, 1Н), 1,85 (5, 3Н), 1,13 (5, 3Н).
Стадия 3. Соединение 3т.
К суспензии 3т-3 (150 мг, 0,55 ммоль) в безводном Ο4^Ν (3 мл) добавляли Ν-метилимидазол (0,4 мл), а затем добавляли 2Ь (530 мг, 1,65 ммоль) в безводном Ο4^Ν (1 мл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакцию гасили водой и удаляли растворитель. Остаток очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5 НСООН в ΜеСN и воде) с получением соединения 3т в виде белого твердого вещества (два изомера, 43 мг, 14,0%).
Ή ЯМР (ΜβΟΌ, 400 МГц): δ 7,54, 7,64 (25, 1Н), 7,16-7,36 (т, 5Н), 5,98, 6,01 (25, 1Н), 5,02-4,94 (т, 1Н), 4,56-4,52 (т, 1Н), 4,43-4,29 (т, 1Н), 4,17-4,02 (т, 2Н), 3,94-3,84 (т, 1Н), 1,81, 1,84 (25, 3Н), 1,31, 1,36 (2й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,23 (т, 6Н), 1,15 (5, 3Н);
31Р ЯМР (ΜβΟΌ, 162 МГц): δ 69,17, 68,68;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 558,1 [М+Н]+.
Пример 16.
Получение 5-(О-фенил-Ю§)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 1-(2-амино-6циклопропиламинопурин-9 -ил) -2-С-метил-в -Ό-рибофуранозы (3ζ).
К раствору соединения 3т-1 (20,0 г, 34,47 ммоль) и 6-хлор-2-аминопурина (5,90 г, 34,91 ммоль) в безводном ΜеСN (300 мл) добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (ДБУ) (15,8 г, 103,9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем по каплям добавляли триметилсилилтрифторметан сульфонат (ΤΜδΟΤί) (27,0 мл, 137,8 ммоль). Перемешивание продолжали в течение еще 30 мин, а затем смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли ЭА. Раствор промывали насыщенным ΝαΉΗΟ3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Να2δΟ.4. а затем концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки с силикагелем (20-40% ЭА в ПЭ), а затем ОФ ВЭЖХ (0,5% НСООН в ΜеСN и воде) с получением соединения 23-2 в виде белого твердого вещества (5,4 г, 25,6%).
Ή ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): δ 8,38 (5, 1Н), 7,97-8,05 (т, 4Н), 7,82-7,85 (т, 2Н), 7,58-7,66 (т, 3Н), 7,39-7,53 (т, 4Н), 7,18-7,37 (т, 2Н), 7,19 (Ьг5, 2Н), 6,61 (5, 1Н), 5,94 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,70-4,89 (т, 3Н), 1,58 (5, 3Н).
Стадия 2. Соединение 3ζ-2.
Соединение 3ζ-1 (100 мг, 0,16 ммоль) и ТГФ (10 мл) помещали в сухую колбу, а затем добавляли циклопропиламин (1,61 г, 28,21 ммоль). После добавления смесь кипятили в течение ночи. Затем растворитель удаляли и очищали остаток на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением 3ζ-2 в виде белого твердого вещества (82 мг, 77,6%).
Стадия 3. Соединение 3ζ-3.
Соединение 3ζ-2 (402 мг, 0,62 ммоль) растворяли в метанольном аммиаке (20 мл, насыщенный при 0°С) и перемешивали смесь при КТ в течение 12 ч. Растворитель удаляли и очищали остаток на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением 3ζ-3 в виде белого твердого вещества (149 мг, 72,4%).
Ή ЯМР (ί'.Ό3ΟΟ. 400 МГц): δ 8,14 (ά, 1=11,2 Гц, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 4,22 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,03 (ά, 1=10,8 Гц, 2Н), 3,86 (ά, ί1= 12,8 Гц, 12= 3,2 Гц, 1Н), 2,91 (5, 1Н), 0,79-0,98 (т, 2Н), 0,61-0,70 (т, 2Н);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 337,1 [М+Н]+, 360,1 [Μ+№]+.
- 91 025341
Стадия 4. Соединение 3ζ.
К суспензии 3ζ-3 (110 мг, 0,33 ммоль) в безводном ацетонитриле (1,0 мл) при перемешивании добавляли Ν-метилимидазол (0,5 мл), а затем медленно добавляли 2Ь (1,05 г, 3,273 ммоль, 1 М в МеС№) при КТ. Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 4 ч, а затем разбавляли ЭА. Раствор промывали 10% АсОН/Н2О, солевым раствором, 5% водным раствором NаΗСОз и сушили над №28О4. Растворитель удаляли и очищали остаток при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5% НСООН в МеСN и воде) с получением 3ζ в виде белого твердого вещества (два изомера, 131 мг, 64%).
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): δ 7,96, 8,00 (25, 1Н), 7,28-7,36 (т, 5Н), 7,14-7,20 (т, 1Н), 5,96, 5,99 (25, 1Н), 4,92-4,98 (т, 1Н), 4,37-4,57 (т, 2Н), 4,04-4,23 (т, 3Н), 2,91 (Ьг, 1Н), 1,36, 1,32 (2ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,171,23 (т, 7Н), 0,96, 0,99 (25, 3Н), 0,87-0,90 (т, 2Н), 0,63-0,69 (т, 2Н);
31Р ЯМР (СП3ОП, 162 МГц): δ 68,53, 68,38;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 622,2 [М+Н]+, 644,2 [М+№]+.
Пример 17.
Получение 5-(О-фенил-Н-(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
1-(2,6-диаминоиурин-9-ил)-2-С-метил-в-И-рибофуранозы (3аа).
3ζ-1 Заа-1 Заа
Стадия 1. Соединение 3аа-1.
Соединение 3ζ-1 (1,01 г, 1,56 ммоль) суспендировали в водном растворе аммиака (28%, 40 мл) и диоксане (4 мл) в закрытом сосуде. Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Затем растворитель удаляли и очищали остаток на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением 3аа-1 в виде белого твердого вещества (418 мг, 88,9%).
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): δ 8,17 (5, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 4,24 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,01-4,04 (т, 2Н), 3,86 (аа, 11=12,8 Гц, 12=3,2 Гц, 1Н), 0,96 (5, 3Н);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 297,1 [М+Н]+.
Стадия 2. Соединение 3аа.
К суспензии 3аа-1 (62 мг, 0,20 ммоль) в безводном ацетонитриле (1,0 мл) при перемешивании добавляли Ν-метилимидазол (0,5 мл), а затем медленно добавляли 2Ь (652 мг, 2,02 ммоль, 1 М в МеС№) при КТ. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 24 ч. Раствор разбавляли ЭА и промывали 10% АсОН в Н2О, солевым раствором, 5% водным раствором NаНСО3 и сушили над №-ь8О4. Растворитель удаляли и очищали остаток при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5% НСООН в МеСN и воде) с получением 3аа в виде белого твердого вещества (31 мг, 25,6%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 77,81, 7,83 (25, 1Н), 7,33-7,38 (т, 2Н), 7,17-7,25 (т, 3Н), 6,58-6,78 (т, 3Н), 5,81-5,83 (т, 3Н), 5,32-5,43 (т, 1Н), 5,19, 5,20 (25, 1Н), 4,78-4,85 (т, 1Н), 4,21-4,42 (т, 2Н), 3,874,15 (т, 3Н), 1,24-1,26 (т, 3Н), 1,08-1,15 (т, 6Н), 0,83, 0,84 (25, 3Н);
31Р ЯМР (ДМСО -ά6, 162 МГц): δ 68,19, 67,90;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 589,1 [М+Н]+, 604,1 [М+№]+.
Пример 18.
Получение 5-(О-фенил-Н-(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 1-(2-амино-6аллиламинопурин-9-ил)-2-С-метил-в-О-рибофуранозы (3ЬЬ)
3ζ-1 ЗЬЬ-1 зьь
Стадия 1. Соединение 3ЬЬ-1.
Смесь 3ζ-1 (802 мг, 1,27 ммоль) и аллиламина (7,26 г, 127,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) кипятили в течение ночи. Растворитель удаляли и очищали остаток на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением сырого 3ЬЬ-1 (405 мг), который растворяли в 20 мл метанольного аммиака (насыщенный при 0°С). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Растворитель удаляли и очищали остаток на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) в получением 3ЬЬ-1 в виде белого твердого вещества (153 мг, 35,9%).
1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): δ 8,10 (5, 1Н), 5,92-6,03 (т, 2Н), 5,27 (ά, 1=17,6 Гц, 1Н), 5,14 (ά, 1=10,4 Гц, 1Н), 4,18-4,24 (т, 3Н), 4,03 (ά, 1=10,0 Гц, 2Н), 3,86 (ά, 1=10,4 Гц, 1Н), 0,95 (5, 3Н);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 337,1 [М+Н]+.
- 92 025341
Стадия 2. Соединение 3ЬЬ.
К суспензии 3ЬЬ-1 (200 мг, 0,59 ммоль) в безводном ацетонитриле (1.0 мл) при перемешивании добавляли Ν-метилимидазол (0,5 мл), а затем добавляли 2Ь (573 мг, 1,79 ммоль, 1 М в МеСХ) при КТ. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 24 ч, а затем разбавляли ЭА. Раствор промывали 10% АсОН в Н2О, солевым раствором и 5% водным раствором №НСО3. Органический раствор сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5% НСООН в МеСN и воде) с получением 3ЬЬ в виде белого твердого вещества (два изомера, 155 мг, 40,8%).
1Н ЯМР (С1ГО1). 400 МГц): δ 7,94, 7,98 (25, 1Н), 7,29-7,34 (т, 4Н), 7,18-7,28 (т, 1Н), 5,96-6,09 (т, 2Н), 5,27, 5,31 (25, 1Н), 5,15, 5,17 (2й, ΐ=1,2 Гц, 1Н), 4,92-4,96 (т, 1Н), 4,35-4,57 (т, 2Н), 4,01-4,28 (т, 5Н), 1,32, 1,36 (2й, .112 Гц, 3Н), 1,16-1,25 (т, 6Н), 0,97 (25, 3Н);
31Р ЯМР (СНОП. 160 МГц): δ 68,51, 68,40;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 622,1 [М+Н]+, 644,1 [М+№]+.
Пример 19.
Получение 5-(О-фенил-Х-(§)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 1-(2-амино-6хлорпурин-9-ил)-2-С-метил-в-И-рибофуранозы (3сс).
3ζ-1 Зсс-1 Зсс
Стадия 1. Соединение 3сс-1.
Соединение 3ζ-1 (506 мг, 0,79 ммоль) растворяли в 100 мл метанольного аммиака и смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Растворитель удаляли и очищали остаток на колонке с силикагелем (2-10% МеОН в ДХМ) с получением 3сс-1 в виде белого твердого вещества (204 мг, выход: 79,9%).
Стадия 2. Соединение 3сс.
К суспензии 3сс-1 (198 мг, 0,63 ммоль) в безводном ацетонитриле (1.0 мл) при перемешивании добавляли Ν-метилимидазол (0,5 мл), а затем добавляли 2Ь (611 мг, 1,904 ммоль, 1 М в МеСХ) при КТ. Полученный раствор перемешивали при 30-40°С в течение 12 ч, а затем разбавляли ЭА. Растворитель промывали 10% АсОН в Н2О, солевым раствором и 5% №НСО3. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи ОФ ВЭЖХ (0,5% НСООН в МеСN и воде) с получением 3сс в виде белого твердого вещества (118 мг, 31,6%).
1Н ЯМР (СНОП. 400 МГц): δ 8,25, 8,28 (25, 1Н), 7,27-7,35 (т, 4Н), 7,15-7,18 (т, 1Н), 6,02, 6,05 (25, 1Н), 4,93-4,98 (т, 1Н), 4,40-4,54 (т, 2Н), 4,20-4,27 (т, 2Н), 4,05-4,13 (т, 1Н), 1,15-1,35 (т, 9Н), 0,99, 1,01 (25, 3Н);
31Р ЯМР (СНОП. 162 МГц): δ 68,66, 68,53;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 601,1 [М+Н]+.
Пример 20.
Получение 5'-(О-фенил-Х-(§)-1-(изопропоксикарбонил)изобутил)тиофосфорамидата
2'-С-метилуридина (3п)
К раствору 2'-С-метилуридина (150 мг, 0,581 ммоль) в МеСN (1 мл) и Ν-метилимидазола (0,7 мл) добавляли 21ι (651 мг, 1,86 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Растворитель удаляли и очищали остаток при помощи ОФ ВЭЖХ (0,1% НСООН в МеСN и воде) с получением 3п в виде белого твердого вещества (два изомера, 22 мг, 6,6%).
11 ЯМР (СНОП. 400 МГц): δ 7,76, 7,78 (2й, ΐ=9,2 Гц, 1Н), 7,14-7,35 (т, 5Н), 5,95, 5,97 (25, 1Н), 5,56, 5,63 (2й, .1 8.4 Гц, 1Н), 4,95-5,03 (т, 1Н), 4,44-4,56 (т, 1Н), 4,30-4,41 (М, 1Н), 4,08-4,11 (т, 1Н), 3,75-3,90 (т, 2Н), 2,00-2,07 (т, 1Н), 1,12-1,25 (т, 6Н), 1,11, 1,15 (25, 3Н), 0,87-0,97 (т, 6Н);
31Р ЯМР (СНОП. 162 МГц): δ 70,38, 69,13;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 572 [М+Н]+.
- 93 025341
Пример 21.
Получение 5'-(О-фенил-И-(§)-1-(изопропоксикарбонил)изопентил)тиофосфорамидата
2'-С-метилуридина (3о)
Соединение 3о получали при помощи способа получения соединения 3η с 2ί вместо 21ι.
1Н ЯМР (СП.ОП, 400 МГц): δ 7,77, 7,84 (26, 1=8,0 Гц, 1Η), 7,14-7,35 (т, 5Η), 5,96 (2δ, 1Η), 5,57, 5,62 (26, 1=8,0 Гц, 1Η), 4,84-4,98 (т, 1Η), 4,46-4,53 (т, 1Η), 4,28-4,42 (т, 1Η), 3,97-4,12 (т, 2Η), 3,80 (25, 1Η), 1,58-1,81 (т, 1Η), 1,48-1,56 (т, 2Η), 1,20-1,23 (т, 6Η), 1,13 (25, 3Н), 0,81-0,92 (т, 6Η);
31Ρ ЯМР (СП.ОП, 400 МГц): δ 68,56, 69,15;
МС ЭРИ: т/ζ 586 [М+Н]+, т/ζ 608 (М+№]+.
Пример 22. Получение
2'-С-метилгуанозина (35).
5'-(О-фенил-И-(§)-1-(циклогексоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
К суспензии приобретенного из коммерческих источников 2'-С-метилгуанозина (100 мг, 0,34 ммоль) в безводном ацетонитриле (1,5 мл) при перемешивании добавляли Ν-метилимидазол (0,56 мл, 6,8 ммоль, 20 экв.), а затем добавляли 2с (303 мг, 0,84 ммоль, 1 М в МеСЦ) при КТ. Полученный раствор перемешивали при 40°С в течение 3 ч, а затем разбавляли ЭА. Растворитель промывали 10% АсОН в И2О и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над безводным Nа2δΟ4 и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (3-7% МеОН в ДХМ). Объединенные фракции концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (2-5% МеОН в ДХМ) с получением (127,8 мг, 61,2%) 35 в виде белого твердого вещества.
Ίΐ ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ 10,6 (5, 1Η), 7,76 (6, 1=5,6 Гц, 1Η), 7,36-7,31 (т, 2Η), 7,22-7,01 (т, 4Н), 6,56-6,48 (т, 3Н), 5,74 (6, 1=8,4 Гц, 1Η), 5,42 & 5,35 (26, каждый 1=6,4 Гц, 1Η), 5,16 (6, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,62-3,93 (т, 6Н), 1,67-1,58 (т, 5Н), 1,33-1,16 (т, 12Н), 0,79 (5, 3Н);
31Р ЯМР (ДМСО-66): δ 68,07, 67,71;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 623,1 [М+Н]+.
Пример 23.
Получение 5'-(О-фенил-М-(§)-1-(изоиропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2'-С-метилгуанозина (3г).
Соединение 3г получали при помощи способа получения соединения 35 с 2Ь вместо 2с.
Ίί ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ 10,6 (5, 1Η), 7,76 (6, 1=1,6 Гц, 1Η), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,22-7,14 (т,
4Н), 6,62-6,48 (т, 3Н), 5,74 (6, 1=7,2 Гц, 1Η), 5,42 & 5,33 (26, каждый 1=6,8 Гц, 1Η), 5,16 (6, 1=2,4 Гц, 1Η), 4,84-3,77 (т, 1Η), 4,42-3,85 (т, 5Н), 1,25-1,1 (т, 12Н), 0,81 & 0,8 (25, 3Н);
31Р ЯМР (ДМСО-66): δ 68,23, 67,64;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 583,4 [М+Н]+.
Пример 24.
Получение 5'-(О-фенил-N-(§)-1-(изоиропоксикарбонил)эτил)τиофосфорамидаτа 2'-дезокси-2'-фтор2'-С-метил-6-метоксигуанозина (3ΐ).
Соединение 3ΐ получали при помощи способа получения соединения 35 с 2Ь вместо 2с и с
- 94 025341
2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-6-метоксигуанозином вместо 2'-С-метилгуанозина.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 7,96 & 9,95 (2δ, 1Η), 7,36-7,29 (т, 2Η), 7,21-7,14 (т, 3Н), 6,57 (Ъг 5,
2Η), 6,1 & 6,05 (26, каждый 1=8,8 Гц, 1Η), 5,75 (Ъг 5, 2Η), 4,82-4,76 (т, 1Η), 4,45-4,04 (т, 3Н), 3,93 (5, 3Н), 1,24-1,13 (т, 3Н), 1,12-1,03 (т, 9Н);
31Р ЯМР (ДМСО-б6): δ 68,21, 67,82;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 599,4 [М+Н]+.
Пример 25.
Получение 5-(О-фенил-N-(8)-1-(изопропоксикарбонил)эτил)τиофосфорамидаτа 1-(2-амино-6метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-в-О-рибофуранозы (3и)
Соединение 3и получали при помощи способа получения соединения 35 с 2Ъ вместо 2с и с 1-(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-3-О-рибофуранозой вместо 2'-С-метилгуанозина.
ΊI ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 7,93 (5, 1Η), 7,35-7,30 (т, 2Η), 7,22-7,14 (т, 3Н), 6,61-6,52 (т, 1Η), 6,48 (Ъг 5, 2Η), 5,86 (б, каждый 1=5,2 Гц, 1Η), 5,43, 5,32 (Ъг 5, 1Η), 5,20 (Ъг 5, 1Η), 4,84-4,76 (т, 1Η), 4,36-4,04 (т, 4Н), 3,93 (5, 3Н), 1,24-1,15 (т, 3Н), 1,19-1,06 (т, 6Н), 0,8-0,78 (т, 3Н);
31Р ЯМР (ДМСО-б6): δ 68,21, 67,65;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 597,5 [М+Н]+.
Пример 26.
Получение 5'-(О-фенил-N-(8)-1-(неопенτоксикарбонил)эτил)τиофосфорамидаτа ''-дезокси-''-αфтор-2'-в-С-метилгуанозин (3д).
Соединение 3с| получали при помощи способа получения соединения 35 с 2б вместо 2с и с 2'дезокси-2'-α-фтор-2'-β-С-метилгуанозином вместо 2'-С-метилгуанозина.
Ή ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ 10,66 (Ъг 5, 1Η), 7,79 (5, 1Η), 7,36-7,30 (т, 2Η), 7,22-7,15 (т, 3Н), 6,61-6,52 (т, 1Η), 6,48 (Ъг 5, 2Η), 6,72-6,56 (т, 3Н), 6,00, 5,95 (2б, 1=8,0, 8,4 Гц, 1Η), 5,75-5,82 (т, 1Η), 4,43-3,92 (т, 5Η), 3,76-3,53 (т, 2Η), 1,29-1,24 (т, 3Н), 1,09-1,00 (т, 4Н), 0,84, 0,81 (25, 8Η);
31Р ЯМР (ДМСО-б6): δ 68,09, 68,03;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 613,7 [М+Н]+.
Пример 27.
Получение 5'-(О-фенил-N-(8)-1-(неопенτоксикарбонил)эτил)τиофосфорамидаτа
2'-С-метиладенозина (3бб).
Соединение 3бб получали при помощи способа получения соединения 35 с 2б вместо 2с и с 2'-С-метиладенозином вместо 2'-С-метилгуанозина.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8,22, 8,2 (25, 1Η), 8,12 (5, 1Η), 7,36-7,13 (т, 6Η), 6,61-6,55 (т, 1Η), 5,97, 5,94 (25, 1Η), 5,40, 5,34, 5,31 (3б, 1=6,8, 6,8, 6,0 Гц, 2Н), 4,39-3,99 (т, 5Н), 3,76-3,61 (т, 2Н), 3,42 (б, 1=10,4 Гц, 1Η), 1,27-1,23 (т, 3Н), 0,83, 0,77 (25, 4Η), 0,77, 0,76 (25, 8Η);
31Р ЯМР (ДМСО-б6): δ 68,15, 67,74;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 595,0 [М+Н]+.
Пример 28.
Получение 5'-(О-(1-нафτил)-N-(8)-1-(изопропоксикарбонил)эτил)τиофосфорамидаτа
2'-С-метиладенозина (3ее).
Соединение 3бб получали при помощи способа получения соединения 35 с 2е вместо 2с и с 2'-С-метиладенозином вместо 2'-С-метилгуанозина.
- 95 025341
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 8,28, 8,24 (2з, 1Н), 8,12-8,06 (т, 2Н), 7,93-7,91 (т, 1Н), 7,29-7,68 (т, 1Н), 7,54-7,37 (т, 4Н), 7,26 (Ьг з, 2Н), 6,82-6,72 (т, 1Н), 6,00, 5,98 (2з, 1Н), 5,47, 5,39, 5,31 (3ά, 1=6,4, 6,8, 10,0 Гц, 2Н), 4,82-4,74 (т, 1Н), 4,48-4,35 (т, 2Н), 4,28-4,15 (т, 2Н), 4,03-3,96 (т, 1Н), 1,27-1,24 (т, 3Н), 1,1-1,00 (т, 6Н), 0,8 (з, 3Н);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 617,1 [М+Н]+.
Пример 29.
Получение 5'-(О-фенил-Х(8)-1-(неопентоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2'-С-метилгуанозина(3р).
Стадия 1. Соединение 3р-1.
Смесь 2'-С-метилгуанозина (1,0 г, 3,36 ммоль), триметилортоформиата (20 мл) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (961 мл, 5,05 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при КТ в течение 24 ч. Добавляли основную смолу Όο\\ό\ ΜΧΛ-1 и перемешивали до нейтрализации раствора. Смолу отфильтровывали и тщательно промывали МеОН, а затем МеОН/ДХМ (1:1). Фильтрат концентрировали и подвергали остаток флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя 5-10% МеОН в ДХМ, с получением (0,94 г) 3р-1 в виде белого твердого вещества стадия 2.
Соединение 3р-2. Раствор 3р-1 (0,94 г, 2,77 ммоль), диметиламинопиридина (ДМАП) (338 мг, 2,77 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (ТБСХ) (543 мг, 3,60 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивали при 25°С в течение ночи. Добавляли 4-метокскитритилхлорид (1,56 г, 5,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ 50°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали солевым раствором. Растворитель выпаривали и подвергали остаток хроматографии на силикагеле с 3-5% МеОН в ДХМ с получением 1,66 г защищенного промежуточного соединения в виде твердой пены. Раствор промежуточного соединения (1,66 г, 2,66 ммоль) и 1,0 М фторида тетрабутиламмония (ТБАФ)/ТГФ (4 мл) в 10 мл ТГФ выдерживали при КТ в течение 20 ч. Раствор концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с 5-6% МеОН в ДХМ с получением 1,33 г 3р-2 в виде белой пены.
МС т/ζ 611,9 (МН+).
Стадия 3. Соединение 3р.
Соединение 2ά (1,0 М в МеСХ 0,5 мл) по каплям добавляли к раствору 3р-2 (61 мг, 0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,3 мл) в безводном ацетонитриле (0,4 мл). Полученный раствор нагревали при 82°С в течение 20 ч, разбавляли этилацетатом, трижды промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. При помощи хроматографии на силикагеле с 20-30% этилацетатом в гексане получали 82 мг защищенного промежуточного соединения в виде белой пены, которое растворяли в смеси 80% муравьиной кислоты и 20% воды (3 мл). Раствор выдерживали при КТ в течение ночи, концентрировали, а затем трижды выпаривали совместно с МеОН/толуолом. При помощи хроматографии на силикагеле с 6-10% МеОН в ДХМ получали 27 мг 3р в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон-а6): δ 7,83, 7,92 (2з, 1Н), 7,10-7,34 (т, 5Н), 5,88, 5,90 (2з, 1Н), 4,33-3,53 (т, 2Н), 4,11-4,24 (т, 3Н), 3,61-3,79 (т, 2Н), 1,39, 1,36 (2ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,94, 0,95 (2з, 3Н), 0,84, 0,87 (2з, 9Н);
31Р ЯМР (ацетон-а6): δ 68,27, 67,85;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 611,3 [М+Н]+.
Пример 30.
Получение 5'-(О-фенил-Х(8)-1-(неопентоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2',5'(8)-С, С-диметиладенозина (3НН).
Соединение 31ι1ι получали при помощи способа получения соединения 3р с
2',5'-С,С-диметиладенозином вместо 2'-С-метилгуанозина.
- 96 025341
Ή ЯМР (СО3ОП): δ 8,40, 8,36 (25, 1Н), 8,22, 8,20 (25, 1Н), 7,07-7,36 (т, 5Н), 6,06, 6,05 (2ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,88, 5,90 (25, 1Н), 4,59 (1, 1=5,2 Гц, 0,5Н), 4,50 (ц, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,40 (ц, 1=3,6, 5,2 Гц, 0,5Н), 4,04-4,19 (т, 2Н), 3,81 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 3,75 (ά, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,65 (ά, 1=10,4 Гц, 1Н), 1,52, 1,40 (2ά, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,29, 1,30 (25, 3Н), 0,93, 0,87 (25, 9Н);
31Р ЯМР (ацетон-ά^): δ 68,40, 67,43;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 595,1 [М+Н]+.
Пример 31.
Получение 5-(О-фенил-^(§)-1-(неопентоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
1-(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-в-О-рибофуранозы (3ν).
Μ. ι?
О О-р—о' „ΝΗ не' ън ΝνΝ νη2
Соединение 3ν получали при помощи способа получения соединения 3р с 1-(2-амино-6метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-3-Э-рибофуранозой вместо 2'-С-метилгуанозина.
Ή ЯМР ίΠ)ί)Ιλ 400 МГц): δ 7,97, 8,00 (25, 1Н), 7,10-7,33 (т, 5Н), 5,99, 5,96 (25, 1Н), 4,33-4,55 (т, 2Н), 4,031, 4,034 (25, 3Н), 3,56-3,72 (т, 2Н), 1,31-1,36 (т, 3Н), 0,94, 0,92 (25, 3Н), 0,89, 0,85 (25, 9Н);
31Р ЯМР (ДМСО-ά^): δ 68,52, 68,27;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 625,3 [М+Н]+.
Пример 32
Получение 5-(О-фенил^-(§)-1-(циклогексоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
1-(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-в-О-рибофуранозы (3^).
Соединение 3^ получали при помощи способа получения соединения 3р с 2с вместо 2ά и с 1-(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-3-О-рибофуранозой вместо 2'-С-метилгуанозина.
Ή ЯМР ίΠ)ί)Ιλ 400 МГц): δ 7,98, 8,01 (25, 1Н), 7,24-7,32 (т, 4Н), 7,10-7,17 (т, 1Н), 6,00, 5,96 (25, 1Н), 4,36-4,73 (т, 3Н), 4,036, 4,034 (25, 3Н), 4,01-4,22 (т, 3Н), 1,60-1,80 (т, 4Н), 1,19-1,55 (т, 9Н), 0,92, 0,94 (25, 3Н);
31Р ЯМР (ДМСО-ά^): δ 68,43, 68,32;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 637,6 [М+Н]+.
Пример 33.
Получение 5 -(О-( 1 -нафтил) -Ν-(δ)-1 -(неопентоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
1-(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-в-О-рибофуранозы (3х).
Соединение 3х получали при помощи способа получения соединения 3р с 2д вместо 2ά и с 1-(2-амино-6-метоксипурин-9-ил)-2-С-метил-3-О-рибофуранозой вместо 2'-С-метилгуанозина.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8,15-8,19 (т, 1Н), 8,03, 7,97 (25, 1Н), 7,80-7,85 (т, 1Н), 7,31-7,67 (т, 5Н), 6,00, 5,98 (25, 1Н), 4,43-4,62 (т, 2Н), 4,18-4,27 (т, 3Н), 4,01 (5, 3Н), 3,57-3,79 (т, 2Н), 1,33-1,37 (т, 3Н), 0,941, 0,946 (25, 3Н), 0,855, 0,848 (25, 9Н);
31Р ЯМР (ДМСО^6): δ 68,55, 68,57. ЖХМС ЭРИ: т/ζ 675,3 [М+Н]+.
Пример 34. Получение дополнительных 5'-тиофосфорамидатов 2'-С-метилуридина.
Соединения 3ίί-3νν, приведенные в табл. 8, получали при помощи способа получения соединения 3п.
- 97 025341
Таблица 8
Соединение 31РЯМР РРт Соединение 31р ям Р РРт
р\ но Я 3 ‘/Я Зн 69.30 69.09 ‘Я, \ 1/ΝΗ нб Ън / ° Л Ли 68,9 2 68,5 8
О 6 С! О-Р-О'^О^ \ Ж/МН нб Ън ζ~ο \ Зкк 68,45 68,16 Р\ /С1 Н η Ъ, жз О-Р-О \ 21 >оНн н<5'Ън 311 69,6 9 69,2 8
Я. ;»-р-оЖУ Зшш 68,60 68,42 Я = хЯ нйЬн Зпп 68,2 5 67,7 9
'°Я; оо-Р-о-~С£ Λο^\ΝΗ Н0' Ън Зоо 69.25 69,12 /=\ η νηΓ> я 1 ОЧХо-θ:^ ККнйЪн Зрр 69.5 2 68.5 3
α δ ο-Ρ-ο^ΥΧ \ 1,ΝΗ но Ън зач 70,03 69,56 о, о? О-Р-О \ Т ьн Згг 68,8 7 68,7 6
Я« нб’ Ън З.ч.ч 70,83 69.38 я»^яяя нб'Ьн ЗИ 69,1 2 68,4 5
о, >;.У о-р-о^\__Д, но он Зии 69,14 68,46 я < Ьн 3νν 68.7 4 66.8 2
Пример 35. Получение 5'-(О-фенил-Л-^)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2'-С-метил-3'-О-пропионилуридина (4Ь).
- 98 025341
Соединение 3Ь (1 г, 1,88 ммоль) растворяли в 10 мл сухого пиридина, добавляли пропионовый ангидрид (385 мг, 2,81 ммоль) и выдерживали реакционную смесь в течение ночи при КТ. ТСХ (тонкослойная хроматография) показывала, что реакция не завершена. Добавляли дополнительное количество ангидрида (385 мг, 2,81 ммоль) и нагревали смесь при 40°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. При помощи очистки путем колоночной хроматографии на силикагеле с градиентом метанола в ДХМ от 2 до 7% получали 725 мг 4Ь (64%).
!Н ЯМР (СЭС13): δ 8,70 & 8,66 (2к, 1Н), 7,59-7,48 (26, 1Н), 7,30-7,08 (т, 5Н), 5,93 & 5,90 (2к, 1Н), 5,60 & 5,49 (26, 1Н), 5,01-4,94 (т, 2Н), 4,50-4,38 (т, 1Н), 4,32-4,02 (т, 3Н), 2,45-2,35 (т, 2Н), 1,38-1,30 (т, 3Н), 1,20-1,11 (т, 12Н);
31Р ЯМР: δ 67,72, 67,54 (1:1 смесь диастереомеров);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ 598,3 [М+Н]+.
Пример 36.
Получение 5'-(О-фенил-Л-(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2',3'-О-диизобутирил-2'-С-метилуридина (4с) и получение 5'-(О-фенил-Л-(8)-1(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата 2'-С-метил-3 '-О-изобутирилуридина (4ί).
Стадия 1. Соединение 4с.
К раствору 3Ь (0,1 г, 0,18 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли ДМАП (22 мг, 0,18 ммоль), а затем изомасляный ангидрид (0,1 мл, 0,63 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением изопропанола (0,5 мл). Растворитель удаляли в вакууме и растворяли остаток в ЭА (100 мл). Раствор промывали насыщенным NаНСОз и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над безводным №28О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (1-5% МеОН в ДХМ) с получением более быстро элюируемого продукта 4с в виде белого твердого вещества (36,5 мг).
’Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ 1,46 (к, 1Н), 7,59 & 7,55 (26, 1=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,21-7,15 (т, 3Н), 6,67-6,66 (т, 1Н), 6,14 & 6,11 (каждый к, 1Н), 5,58 (6, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,2 (Ьг к, 1Н), 4,884,84 (т, 1Н), 4,28-4,27 (т, 1Н), 3,95-3,85 (т, 1Н), 2,54-2,49 (т, 2Н), 1,38 & 1,36 (2к, 3Н), 1,26-1,21 (т, 2Н), 1,56-1,12 (т, 6Н), 1,09-1,05 (т, 12Н);
3’Р ЯМР (ДМСО-66): δ 68,44, 68,42;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 682,4 [М-Н]-.
Стадия 2. Соединение 4£.
При помощи дальнейшего элюирования остатка на колонке с силикагелем с применением 5% МеОН в ДХМ получали медленней элюируемый продукт 4£ (54,5 мг) в виде белой пены после выпаривания растворителя в вакууме.
’Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ 11,42 (к, ’Н), 7,65 & 7,63 (26, 1=8,0, 8,4 Гц, ’Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,21-7,15 (т, 3Н), 6,68-6,61 (т, 1Н), 5,84 & 5,81 (каждый к, 1Н), 5,71 & 5,68 (каждый к, 1Н), 5,56 & 5,47 (каждый 6, каждый 1=8,0 Гц, 1Н), 4,98-4,94 (т, 1Н), 4,87-4,82 (т, 1Н), 4,31-4,16 (т, 3Н), 3,85-3,95 (т, 1Н), 2,62-2,58 (т, 1Н), 1,26 & 1,2 (каждый 6, 1=7,2, 6,8 Гц, 3Н), 1,16-1,08 (т, 12Н), 1,01 (к, 3Н);
3’Р ЯМР (ДМСО-66): δ 68,93, 67,96;
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 612,4 [М+Н]+.
- 99 025341
Пример 37.
Получение 5'-(О-фенил-^(§)-1-(изопропоксикарбонил)этил)тиофосфорамидата
2'-С-2'-О-диметилуридина (4е).
Стадия 1. Соединение 4е-1.
К ледяному раствору 2'-С-метилуридина (2,0 г, 7,6 ммоль) в безводном пиридине (20 мл) небольшими порциями добавляли 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан (ТШО§С12) (2,40 г, 7,6 ммоль) в атмосфере Ν2.
Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и растворяли остаток в ЭА (100 мл). Раствор промывали насыщенным №-1НСО3, и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над безводным №28О4 и фильтрофали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100/1 до 50/1) с получением 4е-1 (3,2 г, 85%) в виде белой пены.
Стадия 2. Соединение 4е-2.
К раствору 4е-1 (2,0 г, 4,0 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавляли №-)Н (384 мг, 16 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин перед добавлением СН31 (1,2 г, 8 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 4 ч при 0°С. Смесь разбавляли ЭА (100 мл), промывали насыщенным NаНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100/1 до 50/1) с получением 4е-2 (556 мг, 26,93%) в виде белой пены.
Стадия 3. Соединение 4е-3.
К раствору 4е-2 (556 мг, 1,08 ммоль) в МеОН (10 мл) при перемешивании добавляли ΝΉ4Ρ (232 мг, 6,46 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Удаляли растворитель и очищали остаток на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН = от 100/1 до 20/1) с получением 4е-3 (220 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ 11,39 (Ьгк, 1Н), 8,07 (6, ί=8,0 Гц, 1Н), 5,91 (к, 1Н), 5,63 (6, ί=8,0 Гц, 1Н), 5,21 (ΐ, .1 4.8 Гц, 1Н), 5,05 (6, ί=8,0 Гц, 1Н), 3,78-3,82 (т, 2Н), 3,59-3,71 (т, 2Н), 3,36 (3, 3Н), 1,08 (к, 3Н);
ЖХМС ЭРИ: т/ζ = 273,1 [М+Н]+.
Стадия 4. Соединение 4е.
К суспензии 4е-3 (170 мг, 0,63 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) при перемешивании добавляли Ν-метилимидазол (0,5 мл), а затем 2Ь (598 мг, 1,875 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Удаляли растворители и очищали остаток при помощи ОФ ВЭЖХ (ΜеСN и 0,1% НСООН в воде) с получением 4е (два изомера, 108 мг, 30,2%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (С1УО1). 400 МГц): δ 7,77, 7,85 (26, ί=8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,36 (т, 5Н), 6,09, 6,12 (2к, 1Н), 5,54, 5,63 (26, .1 8.0 Гц, 1Н), 4,94-5,01 (т, 1Н), 4,49-4,53 (т, 1Н), 4,26-4,39 (т, 1Н), 4,03-4,13 (т, 2Н), 3,77-3,81 (т, 1Н), 3,47 (к, 3Н), 1,32, 1,36 (26, ί=7,2 Гц, 3Н), 1,18-1,24 (т, 6Н);
3’Р ЯМР (С1УО1). 162 МГц): δ 68,2, 67,7;
МС ЭРИ: т/ζ 558,2 [М+Н]+.
Пример 38.
Структуры соединений от 3 а до 3νν и от 4а до 4Г приведены в табл. 9.
- 100 025341
Таблица 9
Соединение Продук τ 31РЯМР (раствор ителъ) МС
ГЛЛ 8 У Υ° \ο^ύη 44* 1 н<? '£>н За 67,12 67,86 (СОСЬ) 564,5 (М-Н)
0 3 θγγ° ЛХЕЛК-4 I н<? Ън зь 67,16 67,71 (СОСЬ) 543,2 (М-Н)
О з °γγ° ΑχϊΧχ4 Зс 67,05 68,08 (СОСЬ) 545,8 (МН+)
0 3 θγγ° αχ±°ΛΥ^ Τ н/ \ за 67,89 67,96 (ДМСО) 586,2 (МН+)
- 101 025341
О з γγ° 0 о4-оЛ/°у^ \_2-» И Ϊ н/ ч Зе 66,9 66,9 (СОзОЭ) 574,2 (МН+)
8 °γγ° О Ο-Ρ-Ο-γθΝ^Ν^ >χ0 ΛγΝΗ М* 1 1 но он ЗГ 67,85 67.16 570,4 (МН+)
8 °γΒγ° ° Т н/ Чн 38 67,80 67,16 582,5 (МН+)
Ср? °γγ ΑΧ±°Λχ а н<? ’он ЗЬ 67,92 67,28 592,2 (МН+)
°γΗγ° ΠχίΓΎΤ^ Ϊ н/ Чн 3ΐ 67,74 67,43 632,5 (МН+)
°γΝγ° о ο-^ο-Άγχγ-Χ χ-0ΧΝΗ У4* А 1 но он 31 68,01 67,35 620,8 (МН+)
- 102 025341
- 103 025341
- 104 025341
- 105 025341
ч, < Λ. αχ»°Ύ£ ! А но он Зсс 68,66 68,53 601,1 (МН+)
νη2 9 · -Ч/ »ХЦГХг; 1 1 но он 3(1(1 68,15 67,74 595,0 (МН+)
,_ νη2 к < А ΑΧΤ\Υ λ НО ΐ)Η Зее 68,49 67.46 617,1 (МН+)
δ 0 Х'Х° кХХЙХ ЗГГ 67,78 66,86 569,4 (М-1)-
X γ / \ <3 | но он Зее 68,11 67,06 597,5 (М-1)-
ο-ρ-ο \ γ ί Ο ΝΗ < '1 Ν</Ν \\_/ НО он А ЗЫ) 68,40 67,43 595,1 (МН+)
- 106 025341
р\ Но о-р-о^ф /2 ; , ;;··Γ Ηό Ън зи 69,30 69,09 562,2 (МН+)
‘Ь, χ/Χ оо-р-о^Х Ън Зм 68,92 68,58 578,0 (МН+)
я 5 С1 О-р-с/^ 71 ЛоК *Ън Зкк 68,45 68,16 578,1 (МН+)
\ ,С| н η /. ζ/χ χ°χ°^χί. V Ъмн нй 'он / ° V 311 69,69 69,28 618,0 (М+ЖГ
3 >γ-η: нй Ън Зшш 68,60 68,42 558,0 (МН+)
О з ^яяя у 1,“ нй Он /° л Зпп 68,25 67,79 558,2 (МН+)
7?, хЛ о-р-сГ Д Л Зоо 69,25 69,12 574,0 (МН+)
- 107 025341
\ 1ζΝΗ Ηό он /^0 \ Зрр 69.52 68.53 595,0 (МН+)
§ ур° о-р-с/у £, УУ н ~ Зчч 70,03 69,56 545,1 (МН+)
я з ур /°уу Ън Згг 68,87 68.76 626,2 <М+Ка)+
о=ур° „о-Р-о-ЖХ \ 1®Η нй Ън Ζ ° Зяя 70,83 69,38 530,0 (МН+)
Я з ур Ж-р-о'ХХ λολ£ нй Ън 3« 69.12 68,45 558.0 (МН+)
Я 3 /У ъ-р-о^СХ Λο^έ/й· Ън Зии 69.14 68,46 572.0 (МН+)
- 108 025341
Я3 ΧζΧ Ь 3νν 68,74 66,82 620,0 (МН+)
О 5 °γγ° АГ+ОО I <? .о 7 X 4а 67,71 67,74 (СЕ>СЬ) 654,5 (М-Н)
, ΎΎ° АХ'ХААХ 1 о ОН 0 4Ь 67,72 67,54 598,3 (МН+)
О ογϋγο ΑΪΧΧχ А А 4с 68,44 68,42 682,4 (МН+)
/=\ 5 0 0 / ΝΗ 7.χΑΧΧ I е он 7° 4Й 68,90 68,23 585,9 (МН+)
С( , Ογϋγο ΑΑΧΧγ 1 нс? осн3 4е 68,2 67,7 558,2 (МН+)
О 3 о ^У° АХ о Ън° 7 4Г 68,93 67,96 612,4 (МН+)
- 109 025341
Пример 39.
Общий способ синтеза нуклеозид-5'-О-(1-тиотрифосфатов).
К = ОН или Р
НО Р
Трис(тетрабутиламмоний) гидроксипирофосфат
V
НО Р
1,2,4-Триазол (42 мг, 0,6 ммоль) суспендировали в 1 мл сухого ί'Ή,ί'Ν. Добавляли триэтиламин (0,088 мл, 0,63 ммоль) и смесь встряхивали на вортексе до получения прозрачного раствора. После добавления Р§С13 (0,01 мл, 0,1 ммоль) смесь встряхивали на вортексе и оставляли на 20 мин. Затем смесь центрифугировали. Надосадочную жидкость добавляли к нуклеозиду (0,05 ммоль) и выдерживали смесь при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли трис-(тетрабутиламмоний) гидроксипирофосфат (180 мг, 0,2 ммоль). Затем смесь выдерживали в течение 2 ч при КТ. Реакцию охлаждали на бане лед/вода и гасили водой. 5'-трифосфат, в виде смеси диастереомеров, выделяли при помощи ИО (ионообменной) хроматографии на приборе АКТА Ехр1огег с применением колонки ШЬоай 16/10 О §ерЬаго5е НщН РегГогтапсе. Разделение проводили с применением линейного градиента №С1 от 0 до 1н. в 50 мМ трис-буфере (рН 7,5). Фракции, содержащие нуклеотид-атиотрифосфат, объединяли, концентрировали и опресняли при помощи ОФ ВЭЖХ на колонке из примера 3. Для элюирования более 20 мин применяли линейный градиент метанола от 0 до 30% в 50 мМ триэтиламмоний буфер, скорость потока 10 мл/мин. Получали два отдельных соединения, соответствующих индивидуальным диастереомерам на фосфорном хиральном центре. В 50 мМ триэтиламмонийацетатном буфере рН 7,5 проводили аналитическую ОФ ВЭЖХ, содержащую линейный градиент ацетонитрила от 0% до 25%, в течение 7 мин на колонке Зупегду 4 писгоп Нуйго-КР (РНепоттех). Времена удерживания (КТ.) для индивидуальных диастереомеров приведены в табл. 10.
- 110 025341 α-Тиотрифосфаты
Таблица 10
Структура 31р ЯМР Ра Мр ЯМР !1Р ЯМР ργ МС КТ. мин
0 0 3 но ? ° { Ч ХюЛ о он 0Н он V У, \>н 5Ъ 43,17 6 -21,69 т -5,32 6 513,0 4,17
XIX, я V Ан Ан ° нс/ \н 5а 42,89 6 -21,75 я -5,28 6 513,0 4,50
0 0 6 но—р—0—р—о-р-о—к г, Ν-Ά, Ан Ан Ан Дх, ° нс/ V 5с 43,14 6 -23,80 т -10,20 Ьб 515,0 4,90
Ан Ан Ан Ύ'ν ° нс/ ¥ 56 42,12 6 -23,48 ς -6,49 6 515,0 5,52
0 <Хл ОН ОН ОН . '1 НО Р 5е 43,42 6 -21,93 я -5,47 6 554,3 5,39
Ν~· 'ΝΗ О О 3 >Ν’^Χ’Ν<ί:ϊΤ]Η^ ιί и я ,·*> < - НО— Р—О—Р—о—р—о \ / 1 1 1 \_X* ОН ОН он . ‘ нб > 5Г 43,07 6 -21.90 я -5,40 6 554.2 5,79
0 ? ? ? ζν 0 / Ν:-Γ -а-, но-р-о-р-о-р-о \ / ιιι \ /X- он он он ?— нЗ он 58 43,41 6 -23,26 т -10,10 Ъ$ 552.2 5,23
о Ν'~γ- ' мн ? ¥ ϋ Χ/ΑΑνη, но-р-о-р-о-р-сГ Λ / ОН ОН 0н )-У 1 к но он 5Ь 43,12 6 -24,20 т -11,05 6 552,2 5,82
К.Т. = время удерживания
В табл. 10 5а и 5Ь являются диастереомерами и отличаются по хиральности альфа-тиофосфата. Схожим образом, 5Ь и 5с; 56 и 5е и 5£ и 51ι соответственно являются диастереомерами и отличаются по хиральности альфа-тиофосфата.
Пример 40.
Исследование репликона ВГС.
Клетки.
Клетки Ηιι1ι-7, содержащие самореплицирующийся, субгеномный репликон ВГС с устойчивым репортером люциферазы (ЬИС), выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ДМЕМ), содержащей 2 мМ Ь-глутамин и 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (ФБС), 1% пенициллин-стрептомицина, 1% заменимых аминокислот и 0,5 мг/мл 0418.
- 111 025341
Определение анти-ВГС активности.
Определение 50% ингибирующей концентрации (ЕС50) соединений в клетках репликона ВГС проводили при помощи следующего способа. В первый день 5000 клеток репликона ВГС на лунку высеивали в 96-луночный планшет. На следующий день исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО до 100 х желаемой конечной исследуемой концентрации. Затем каждое соединение последовательно разбавляли (1:3) до 9 различных концентраций. Соединения в 100% ДМСО доводили до 10% ДМСО путем разбавления 1:10 в среде для выращивания культур клеток. Соединения разбавляли до 10% ДМСО со средой для выращивания культур клеток, которую применяли для дозирования клеток репликона ВГС в 96-луночный планшет. Конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Клетки репликона ВГС инкубировали при 37°С в течение 72 ч. Когда на 72 ч клетки обрабатывали, клетки являлись субконфлюентными. Соединения, которые снижают ЬИС сигнал, определяли при помощи исследования люциферазы с применением реагента ВпдШ-С1о (Рготеда, МаЛзоп, XI). Процент ингибирования определяли для каждой концентрации соединения в зависимости от контрольных клеток (необработанный репликон ВГС) для расчета ЕС50.
Соединения формулы (I) являются активными в исследовании репликона. Противовирусные активности образцовых соединений приведены в табл. 11, где А обозначает ЕС50<1 мкМ, В обозначает ЕС50<10 мкМ и С обозначает ЕС50<100 мкМ.
Таблица 11
Соединение ЕСго Соединение ЕСзо
/у у но он А θ ΟγΝγΟ Α·\νη %£ 1 но ρ Β
о з д о-/ Г>н ι ? о ν-ч. Λ/γΝΗ О НО он А Ο . Оу γ ПхкУх 1 н<5 Α
О В °γγ° 'Α-Ϊ-Ο'ν-Ο 'у*ЫА γ-Ατ И* 1 1 но р А γ! Ύγ χχΑ-™ У4- 1 ι Η(ϊ он Α
О . °γ“γ° 1 но ^>н А Υγ» ϊ Ηΐ? %Η Α
( °у у° ΟυςχΑχ 1 но он А °γ^° Ο Ο-ξ-Ο-'γχΟγΝ.^Ι | ί но он Α
- 112 025341
- 113 025341
0 8 Ν ΝΗί но он А _ ОС Н3 о? <А О ύ-άΰ'Λζ^χ/ Ν ΝΗ: >АсАрн Η- | λ но он Α
А X ο, <Ά ΑΧΡγχ4 “” 1 но он Α
ннг 05 сХа АА^ и- 1 но он А ΜΗ Ο. Α АХ Α0 1 НО *0Η Α
9. <Хб ΑΧΓΛΎ 1 но- “он А ΜΗ2 9 · -Αά >χχΧ6 | 1 но* %Η Α
у= νη2 Οί Си АХ’ГЛб но он А χΑ Гус ΑΧ.Ρχ>Χ | Ηΐσ он С
гЛАрХ7 С \ Η ,ο УСо-УУ. ΑοΡνη нб' Ън Α
- 114 025341
С1\ н ,о б з о-р-оадх адя\н Η(ί· Ън А я 5 адУ С! О-Р-оад_Я \ 1г нб' Ън 7° Л А
\ /С| н /> У, г/ о-р-о^\Х \ ЬН нб Ън / ° V А Ь, ®Ъ‘ О-Р-О \ Л >/'Г “ А
я ° адУ \ нб Ън А Л з аду 7°-ρ-<αό: %,Х(Н н<* Ьн А
/=х °чЧ° <Ν К ε гЛ нб Ън А Я з адУ /о-р-о^о; \ ΚγΝΗ нб он ад-о \ А
я адУ θο-Ρ-ο'-π; λολ£^' В я з аду \ 1уМН нб' Ън ζ^° В
Я з „уУ /о-р-о^о; н Ън А я з аду ъ-р-оадад ; - Ън А
- 115 025341
Я 3 У/ ъ„ в ц, 1 о О-Р-О-. χ >Γ '·'ΝΗ; Ά· А». он он А
ОМв оо-е-о-ι %'--гг%н2 ОН он А ОМе άά» 04 Ρ А
С О 8 у У У А
УУ = лххаА Ϊ О он А у-^ Ογίγ АГХ’ХУ Ϊ / \ А А А
О з ϋ ϋ 1Н атгАА I ό (ЭН А О 8 О \ „ κ~Χ\-Ν ΝΗ °-р-° νχ- ?г ун Ьн° А -у· А
Пример 41.
Исследование ингибирования Ν85Β.
Ферментативную активность Νδ5Β570-ίΌη1 (ОеНа-21) измеряли по включению третированного ΝΜΡ в продукты РНК, нерастворимые в кислоте. Комплементарную последовательность 1КЕ§ (участок внутренней посадки рибосомы) (с1КЕ§) РНК использовали в качестве матрицы, соответствующей 377 нуклеотидам, начиная с 3'-конца (-)-цепи РНК штамма Соп1 ВГС, где содержание оснований составляло 21% А6е, 23% Ига, 28% Су1 и 28% Сиа. с1КЕ§ РНК расшифровывали ίη νίίτο при помощи набора транскрипции Т7 (АтЬюп 1пс.) и очищали при помощи (Не Ц1адеп КЫеаку тах1 кй. Реакции полимеразы ВГС содержат 50 нМ Ж5В570-Соп1. 50 нМ с1КЕ§ Ρ.ΝΑ, около 0,5 мкКи третированный ΝΜΡ, 1 мкМ конкурентный охлажденный ΝΤΡ, 20 мМ №С1, 40 мМ Трис-НС1 (рН 8,0), 4 мМ дитиотреитол и 4 мМ МдС12. Стандартные реакции инкубировали в течение 2 ч при 37°С в присутствии возрастающей концентрации ингибитора. В конце реакции РНК осаждали с 10% ТХУ (трихлоруксусной кислотой) и фильтровали РНК продукты, нерастворимые в воде, на эксклюзионном 96-луночном планшете. Просле промывки планшета добавляли сцинтилляционную жидкость и определяли радиоизотопно меченые РНК продукты в соответствии со стандартными способами при помощи сцинцилляционного счётчика ТгПи.х Торсоип(. Концентрацию соединения, при которой скорость катализируемой ферментами реакции снижалась на 50% (1С50), рассчитывали путем подстановки данных в уравнение нелинейной регрессии (сигмоидальной). Значения 1С50 получали из среднего от нескольких независимых экспериментов и приводили в табл. 12. Соединения формулы (I) демонстрировали активность в данном исследовании. Значение А в таблицу ниже обозначает 1С50<1 мкМ, значение В обозначает 1С50<10 мкМ и значение С обозначает 1С50<100 мкМ.
- 116 025341
Таблица 12
Структура Значе ние 1С50
5а φΎ 9 9 ί _ о к/мн он он он \ / о нс? Ън С
5Ь л/ 9 9 9 0 Ηθ-ρ-ο-ρ-ο-ρ-ο'^4/θ\ζΝ^Α он он он \ / % но он А
5с 9 ? § _ Л >/ΝΗ ΗΟ-^-Ο-^-Ο-^-Ο'^Χχ^χΖ ОН ОН ОН \ / О % НО Р В
га 9 9 ίί _ о ' /ΝΗ НО-р-О-[^-О-р-О—ιί ОН ОН ОН \ / о % НО Р С
5е но-р-о-р-о-р-о^^У ОН ОН ОН Ν^/ΝΗ НО ΐ 'у νη2 А
5Г 9 9 9 НО-Р-О-Р-О-Р-О \ у 1 ОН ОН ОН Ν-^/ΝΗ НО Р νη2 А
58 /=Ν ί? 9 9 /</ογΝχλ/ ΗΟ-Ρ-Ο-Ρ-Ο-Ρ-Ο \ у 1 он он он ΐ ΐ. ν Ан НО ОН д νη2 А
5Н о О 3 но-р-о-р-о-р-о \ γ Ϊ ОН ОН ОН .· ·- 1 ΝΗ ΐ 5- Н-Чь/ но он Ύ νη2 В
Пример 42.
Исследование активации гепатоцитов.
Высаженные на планшете гепатоциты человека приобретали в СеГОЭпесЕ 30 мкл исследуемого препарата (соединение 3а) в ДМСО при 5 мМ вводили в инкубационную среду (3 мл) каждой лунки, содержащей ~1,5 млн гепатоцитов человека, с достижением конечной концентрации 50 мкМ. После 6 ч инкубации при 37°С среду удаляли и дважды промывали клетки 500 мкл холодного 0,9% №С1 в Н2О. В лунки добавляли аликвоту 500 мкл холодного метанол/Н2О (70/30) для лизирования гепатоцитов. Клетки
- 117 025341 соскабливали из лунки и все содержимое переносили в пробирку Эппендорфа. После хранения в течение более 3 ч при -20°С лизат нагревали до КТ, встряхивали на вортексе и центрифугировали. Надосадочную жидкость выпаривали в 8ρееά-Vас и образец повторно растворяли в 500 мкл 1 мМ фосфата аммония в Н2О. 20 мкл вводили в систему ЖХ/МС/МС (жидкостная хроматография с тандемной массспектрометрией) для детектирования а-тиотрифосфата исследуемого препарата (смотри фиг. 1, график Ό). Для достижения ВЭЖХ разделения применяли колонку ТЬегто НуРигИу С18 (50x2,1 мм, 3 мкм размер частиц). Подвижная фаза А состояла из 3 мМ формиата аммония и 10 мМ диметилгексиламина в Н2О, а подвижная фаза В состояла из 3 мМ формиата аммония и 10 мМ диметилгексиламина в ацетонитрил/Н2О (50/50). ВЭЖХ элюирование проводили при помощи линейного возрастающего градиента подвижной фазы В при скорости потока 0,22 мл/мин. Соединения 5а и 5Ь детектировали при помощи 8с1ех АР 3200 в МРМ режиме определения отрицательных ионов.
На фиг. 1, на графиках А, В, С и Ό показано следующее. График А. ВЭЖХ-хроматограмма синтетического образца α-тиотрифосфата, 5а, при 300 нМ в 1 мМ фосфате аммония в Н2О. График В. ВЭЖХхроматограмма синтетического образца а-тиотрифосфата, 5Ь, при 300 нМ в 1 мМ фосфате аммония в Н2О. График С. ВЭЖХ-хроматограмма специально приготовленной 1:1 смеси диастереомеров 5а и 5Ь синтетического образца а-тиотрифосфата, каждый при 150 нМ в 1 мМ фосфате аммония в Н2О. Это показывает, что соединения 5а и 5Ь можно различать. График Ό. ВЭЖХ-хроматограмма диастереомера синтетического образца а-тиотрифосфата, полученного после инкубации соединения 3а в гепатоцитах человека. Как показано на график Ό, образуется только соединение 5Ь.
Пример 43.
Комбинация соединений.
Комбинированное исследование.
Два или более исследуемых соединения исследовали в сочетании друг с другом с применением ВГС генотипа 1Ь репликона ВГС, содержащегося в клетках НиН-7. с устойчивые репортером люциферазы (ЬИС). Клетки выращивали в стандартных условиях в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ДМЕМ; Меά^аίесЬ Кс, Нетάои, УА), содержащей 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (ФБС; Ι^άίαΚΠι Бк, Неттоп, УА), 2 мМ Ь-глутамин и заменимые аминокислоты (ЖН Б|О5С1епсе5). Клетки репликона ВГС высаживали в 96-луночный планшет в количестве 104 клеток на лунку в ДМЕМ с 10% ФБС. На следующий день питательную среду заменяли на ДМЕМ, содержащую контрольное соединение или не содержащую контрольное соединение, а также исследуемые соединения, последовательно разбавленные в присутствии 2% ФБС и 0,5% ДМСО, или комбинацию соединения 3Ь с одним или более исследуемыми соединениями, последовательно разбавленными в присутствии 2% ФБС и 0,5% ДМСО. Клетки инкубировали в отсутствии контрольного соединения, с исследуемыми соединениями или с комбинацией соединений в течение 72 ч. Прямое влияние комбинации исследуемых соединений исследовали с применением репортера на основе люциферазы (ЬИС) согласно исследованию люциферазы с применением реагента Βπ§1ιΙ-Ο1ο (Рготеда, Маά^5оη, XI). Кривые дозовой зависимости определяли для индивидуальных соединений и комбинаций с фиксированным соотношением двух или более исследуемых соединений.
Влияние комбинаций исследуемого соединения оценивали двумя различными способами. В аддитивной модели Леве (Ьое^е) экспериментальные данные репликона анализировали с применением Са1си8уп (Βίθ5θ£ί, Регди5ои, МО), компьютерной программе, основанной на способе Чоу (СЬои) и Талалая (Та1а1ау). Программа использовала экспериментальные данные при расчете значения индекса комбинации (О) для каждой экспериментально исследованной комбинации. Значение СК1 обозначает синергетический эффект, значение ΟΣ=1 обозначает аддитивный эффект, а значение Ο>1 обозначает антагонистический эффект.
Во втором способе, применяемом для оценки комбинации эффектов, применяли программу под названием Мас8упегду II. Программа Мас8упегду II была любезно предоставлена Иг. (М. РЛскаМ) (ИшуещЬу о£ МюЫдап). Модель Причарда позволила провести трехмерное исследование взаимодействий лекарственных средств и рассчитать величину синергии (единицы: мкМ2%), полученную в исследовании репликона в двух направлениях с применением двух или более ингибиторов. Величины синергии (положительные значения) или антагонизма (отрицательные значения) представляют собой относительное количество синергизма или антагонизма на изменение концентраций двух лекарственных средств. Величины синергии и антагонизма определяли на основе критерия независимости Блисса. В указанном способе величины синергии меньше чем -25, обозначают антагонистические взаимодействия, величины в диапазоне -25-25 обозначают аддитивное поведение, величины в диапазоне 25-100 обозначают синергетическое поведение, а величины >100 обозначают сильное синергетическое поведение. Определение ш νίίτο аддитивного, синергетического и сильного синергетического поведения для комбинаций соединений можно применять для предсказывания терапевтической ценности введения ш νίνο комбинаций соединений инфицированным пациентам.
Полученные значения СТ и синергии для комбинаций приведены в табл. 13.
- 118 025341
Таблица 13
Соединение комбинации СТ при ЕС’;О Величина синергии (мкМ2%)
ΙΝΧ-189 0.42 65
Ρ3Ι-938 0.73 27
Ρ5Ι-6130 0.78 15
Ρ5Ι-7851 1,1 0
05-9190 0,92 79
Филибувир 0.85 23
ΑΝΑ-598 0.02 161
7008 0,01 127
УХ-222 0,67 38
УХ-950 0,06 76
ΓΓΜΝ-191 0,28 126
ТМС-435 0.5 126
ВМ5-790052 0,64 26
Рибавирин 1 22
Пегилированный Интерферон 0,33 117
Консенсус- интерферон 1 31
Циклоспорин А 0,07 60
ΒΙίΝ-2061 0.7 31
ВГС-796 0.42 31
ИнтерферонЛямбда 1 0,35 116
ИнтерферонЛямбда 2 0,49 34
ИнтерферонЛямбда 3 0,63 35
Кроме того, хотя вышеприведенное описание в некоторых аспектах проиллюстрировано с приведением примеров с целью обеспечения ясности и правильного понимания, специалистам в данной области техники понятно, что возможны многочисленные и разнообразные модификации без выхода за рамки настоящего изобретения. Таким образом, следует четко понимать, что формы, представленные в настоящем изобретении, приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а, напротив, также охватывают все модификации и альтернативы, входящие в истинный объем и сущность настоящего изобретения.

Claims (67)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
    где В1 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного пуринового основания, возможно замещенного пиримидинового основания и возможно замещенного триазольного основания;
    К1 выбран из группы, состоящей из возможно замещенной α-аминокислоты, присоединенной через -Ν, и возможно замещенного сложноэфирного производного α-аминокислоты, присоединенной через -Ν;
    К2 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного арила или возможно замещенного гетероарила;
    К3а и К3Ъ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и возможно замещенного С1-6алкила;
    К6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОК12 и -ОС(=О)К13;
    К7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОК14 и -ОС(=О)К15 или
    К6 и К7, оба, представляют собой атомы кислорода и соединены друг с другом карбонильной группой;
    К8 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и возможно замещенного С1-6алкила;
    К12 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и возможно замещенного С!-6алкила;
    К13 и К15 независимо представляют собой возможно замещенный С1-6алкил или возможно замещенный С3-6циклоалкил;
    при этом, если заместитель является замещенным, указанный заместитель замещен одной или более группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, Ν-амидо, 8-сульфонамидо, Ν-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы;
    α-аминокислота, присоединенная через -Ν, представляет собой стандартную или нестандартную α-аминокислоту, которая присоединена к указанному фрагменту через аминогруппу основной цепи или монозамещенную аминогруппу основной цепи;
    сложноэфирное производное α-аминокислоты, присоединенной через -Ν, представляет собой α-аминокислоту, присоединенную через -Ν, в которой карбоксильная группа основной цепи превращена в сложноэфирную группу;
    сложный эфир относится к группе -С(=О)ОК, в которой К может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода;
    алкенильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, которая содержит одну или более двойных связей;
    алкинильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, которая содержит одну или более тройных связей;
    галогеналкильная группа представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, в которой один или более атомов водорода заменены на галоген;
    циклоалкильная группа представляет собой полностью насыщенную моно- или полициклическую углеводородную систему колец, содержащую от 3 до 10 атомов углерода;
    циклоалкенильная группа представляет собой моно- или полициклическую углеводородную систему колец, содержащую одну или более двойных связей по меньшей мере в одном кольце; если в указанной углеводородной системе колец присутствует более одной двойной связи, указанные двойные связи не могут образовывать полностью делокализованную π-электронную систему всех колец, при этом указанная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода;
    - 120 025341 циклоалкинильная группа представляет собой моно- или полициклическую углеводородную систему колец, содержащую одну или более тройных связей по меньшей мере в одном кольце; если в указанной углеводородной системе колец присутствует более одной тройной связи, указанные тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную π-электронную систему всех колец, при этом указанная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода;
    ацильная группа представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или арил, соединенные как заместитель через карбонильную группу;
    амино представляет собой -ΝΉ2 группу;
    арильная группа представляет собой полностью углеродную моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
    гетероарильная группа представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 4 до 14 атомов в кольце или кольцах и один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    гетероциклил и гетероалициклил независимо представляют собой 3-18-членные моноциклические, бициклические или трициклические системы колец, содержащие от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    аралкильная группа представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, соединенную как заместитель через линейные связанные через -СН2- группы от 1 до 6 атомов углерода;
    гетероаралкильная группа представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 4 до 14 атомов в кольце или кольцах и один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, соединенных как заместитель через линейные связанные через -СН2- группы от 1 до 6 атомов углерода;
    (гетероалициклил)алкильная группа представляет собой 3-18-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, соединенных как заместитель через линейные связанные через -СН2- группы от 1 до 6 атомов углерода;
    алкоксильная группа представляет собой -ΟΚ группу, где К представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
    арилоксигруппа представляет собой ΚΟ-, где К представляет собой полностью углеродную моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
    арилтиогруппа представляет собой К8-, где К представляет собой полностью углеродную моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
    О-карбамильная группа представляет собой -Ο^=Ο)Ν(ΚΑΚΒ) группу, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    Ν-карбамильная группа представляет собой ΚΟί'.'(=Ο)Ν(ΚΑ)- группу, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    О-тиокарбамильная группа представляет собой -Ο^=δ)-Ν(ΚΑΚΒ) группу, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    Ν-тиокарбамильная группа представляет собой ΚΟ^=δ)Ν(ΚΑ)- группу, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    С-амидогруппа представляет собой -^^^(^¾) группу, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    Ν-амидогруппа представляет собой ΕΠ^Ο)^^)- группу, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    δ-сульфонамидогруппа представляет собой -^^(ЮЮ) группу, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    Ν-сульфонамидогруппа представляет собой К§Ο2N(КΑ)- группу, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    С-карбоксигруппа представляет собой -^^^К группу, в которой К может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    О-карбоксигруппа представляет собой К^^^- группу, в которой К может представлять собой
    - 121 025341 водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    сульфенильная группа представляет собой -δΗ группу, в которой Η может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    сульфинильная группа представляет собой -§(=О)-К группу, в которой Η может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    сульфонильная группа представляет собой §О2К группу, в которой Η представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    галогеналкоксигруппа представляет собой -ОН группу, в которой Η представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, где один или более атомов водорода замещены галогеном.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Η8 представляет собой водород.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что Η2 представляет собой возможно замещенный арил.
  4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Η2 представляет собой возможно замещенный фенил.
  5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что Η2 представляет собой незамещенный фенил.
  6. 6. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Η2 представляет собой возможно замещенный нафтил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что Η2 представляет собой возможно замещенный гетероарил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Η1 представляет собой возможно замещенную α-аминокислоту, присоединенную через -Ν.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Η1 представляет собой возможно замещенное сложноэфирное производное α-аминокислоты, присоединенной через -Ν.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что Η1 выбран из группы, состоящей из аланина, аспарагина, аспартата, цистеина, глутамата, глутамина, глицина, пролина, серина, тирозина, аргинина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, треонина, триптофана и валина и их сложноэфирных производных.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Η1 выбран из группы, состоящей из изопропилового эфира аланина, циклогексилового эфира аланина, неопентилового эфира аланина, изопропилового эфира валина и изопропилового эфира лейцина.
  12. 12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Η1 представляет собой изопропиловый эфир аланина.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Η1 имеет структуру где Η22 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С3-6циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного арил(С1-6алкила) и возможно замещенного галогеналкила;
    Η23 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С1-6галогеналкила, возможно замещенного С3-6циклоалкила, возможно замещенного С6арила, возможно замещенного С10арила и возможно замещенного арил(С1-6алкила);
    Η24 представляет собой водород или возможно замещенный С1-4алкил или
    Η23 и Η24 совместно образуют возможно замещенный С3-6циклоалкил.
  14. 14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Η23 представляет собой возможно замещенный С16алкил.
  15. 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что указанный возможно замещенный С1-6алкил представляет собой метил.
  16. 16. Соединение по любому из пп.13 или 14, отличающееся тем, что указанный возможно замещенный С1-6алкил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ν-амидо, меркапто, алкилтио, возможно замещенного арила, гидрокси, возможно замещенного гетероарила, Скарбокси и амино.
  17. 17. Соединение по любому из пп.13-16, отличающееся тем, что Η24 представляет собой водород.
  18. 18. Соединение по любому из пп.13-17, отличающееся тем, что Η22 представляет собой возможно замещенный С1-6алкил.
  19. 19. Соединение по любому из пп.13-17, отличающееся тем, что Η22 представляет собой возможно замещенный С3-6циклоалкил.
    - 122 025341 представляет собой
  20. 20. Соединение по п.13, отличающееся тем, что
  21. 21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что $ представляет собой
  22. 22. Соединение формулы (I) или его тиомонофосфат или их фармацевтически приемлемая соль:
    где В1 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного пуринового основания, возможно замещенного пиримидинового основания и возможно замещенного триазольного основания;
    К1 представляет собой О- или ОН;
    К2 представляет собой
    19 20 21 где К , К и К независимо отсутствуют или представляют собой водород;
    п равен 0 или 1;
    К3а и К3Ь независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и возможно замещенного С1-6алкила;
    пой;
    К выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОК и -ОС(=О)К ;
    К7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОК14 и -ОС(=О)К15; или
    К6 и К7, оба, представляют собой атомы кислорода и соединены друг с другом карбонильной групК8 выбран из группы, состоящей из галогена и возможно замещенного С1-6алкила;
    К12 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и возможно замещенного С1-
    6алкила;
    К13 и К15 независимо выбраны из возможно замещенного С1-6алкила или возможно замещенного С36циклоалкила;
    при этом, если заместитель является замещенным, указанный заместитель замещен одной или более группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, алкокси, арилокси, ацила, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, Ν-амидо, 8сульфонамидо, Ν-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы;
    α-аминокислота, присоединенная через -Ν, представляет собой стандартную или нестандартную αаминокислоту, которая присоединена к указанному фрагменту через аминогруппу основной цепи или монозамещенную аминогруппу основной цепи;
    сложноэфирное производное α-аминокислоты, присоединенной через -Ν, представляет собой α- 123 025341 аминокислоту, присоединенную через -Ν, в которой карбоксильная группа основной цепи превращена в сложноэфирную группу;
    сложный эфир относится к группе -С(=О)ОК, в которой К может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода;
    алкенильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, которая содержит одну или более двойных связей;
    алкинильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, которая содержит одну или более тройных связей;
    галогеналкильная группа представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, в которой один или более атомов водорода заменены на галоген;
    циклоалкильная группа представляет собой полностью насыщенную моно- или полициклическую углеводородную систему колец, содержащую от 3 до 10 атомов углерода;
    циклоалкенильная группа представляет собой моно- или полициклическую углеводородную систему колец, содержащую одну или более двойных связей по меньшей мере в одном кольце; если в указанной углеводородной системе колец присутствует более одной двойной связи, указанные двойные связи не могут образовывать полностью делокализованную π-электронную систему всех колец, при этом указанная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода;
    циклоалкинильная группа представляет собой моно- или полициклическую углеводородную систему колец, содержащую одну или более тройных связей по меньшей мере в одном кольце; если в указанной углеводородной системе колец присутствует более одной тройной связи, указанные тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную π-электронную систему всех колец, при этом указанная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода;
    ацильная группа представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или арил, соединенные как заместитель через карбонильную группу;
    амино представляет собой -ΝΉ2 группу;
    арильная группа представляет собой полностью углеродную моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
    гетероарильная группа представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 4 до 14 атомов в кольце или кольцах и один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    гетероциклил и гетероалициклил независимо представляют собой 3-18-членные моноциклические, бициклические или трициклические системы колец, содержащие от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
    аралкильная группа представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, соединенную как заместитель через линейные связанные через -СН2- группы от 1 до 6 атомов углерода;
    гетероаралкильная группа представляет собой моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 4 до 14 атомов в кольце или кольцах и один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, соединенных как заместитель через линейные связанные через -СН2- группы от 1 до 6 атомов углерода;
    (гетероалициклил)алкильная группа представляет собой 3-18-членную моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, содержащую от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, соединенных как заместитель через линейные связанные СН2- группы от 1 до 6 атомов углерода;
    алкоксильная группа представляет собой -ОК группу, где К представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
    арилоксигруппа представляет собой КО-, в которой К представляет собой полностью углеродную моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
    арилтиогруппа представляет собой К8-, в которой К представляет собой полностью углеродную моноциклическую или полициклическую ароматическую систему колец, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
    О-карбамильная группа представляет собой -ОС(=О)^КАКВ) группу, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    Ν-карбамильная группа представляет собой КОС(=О)^КА)- группу, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил,
    - 124 025341 арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    О-тиокарбамильная группа представляет собой -ОС(=8)-^КАКв) группу, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    Ν-тиокарбамильная группа представляет собой КОС(=8^(КА)- группу, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    С-амидогруппа представляет собой -С(=О)^КАКв) группу, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    Ν-амидогруппа представляет собой КС(=О)^КА)- группу, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    δ-сульфонамидогруппа представляет собой -§О^(КАКв) группу, в которой КА и Кв независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    Ν-сульфонамидогруппа представляет собой К§О^(КА)- группу, в которой К и КА независимо могут представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    С-карбоксигруппа представляет собой -С(=О)ОК группу, в которой К может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    О-карбоксигруппа представляет собой КС(=О)О- группу, в которой К может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    сульфенильная группа представляет собой -§К группу, в которой К может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    сульфинильная группа представляет собой -§(=О)-К группу, в которой К может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    сульфонильная группа представляет собой §О2К группу, в которой К представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил;
    галогеналкоксигруппа представляет собой -ОК группу, в которой К представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, в котором один или более атомов водорода замещены галогеном.
  23. 23. Соединение по п.22, отличающееся тем, что η равен 1.
  24. 24. Соединение по п.22, отличающееся тем, что η равен 0.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1 или 3-24, отличающееся тем, что К8 представляет собой возможно замещенный С1-6алкил.
  26. 26. Соединение по п.25, отличающееся тем, что указанный возможно замещенный С1-6алкил представляет собой незамещенный С1-6алкил.
  27. 27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что К8 представляет собой метил.
  28. 28. Соединение по любому из пп.1 или 3-24, отличающееся тем, что К8 представляет собой галоген.
  29. 29. Соединение по любому из пп.1-28, отличающееся тем, что по меньшей мере один из К3а и К3Ь представляет собой возможно замещенный С1-6алкил, а другой из К3а и К3Ь представляет собой водород.
  30. 30. Соединение по любому из пп.1-28, отличающееся тем, что каждый из К3а и К3Ь представляет собой водород.
  31. 31. Соединение по любому из пп.1-30, отличающееся тем, что К6 представляет собой -ОК12.
  32. 32. Соединение по п.31, отличающееся тем, что К12 представляет собой водород.
  33. 33. Соединение по п.31, отличающееся тем, что К12 представляет собой возможно замещенный Св 6алкил.
  34. 34. Соединение по любому из пп.1-30, отличающееся тем, что К6 представляет собой -ОС(=О)К13.
  35. 35. Соединение по любому из пп.1-34, отличающееся тем, что К7 представляет собой -ОК14.
  36. 36. Соединение по п.35, отличающееся тем, что К14 представляет собой водород.
  37. 37. Соединение по п.35, отличающееся тем, что К14 представляет собой возможно замещенный Св 6алкил.
  38. 38. Соединение по любому из пп.1-34, отличающееся тем, что К7 представляет собой -ОС(=О)К15.
  39. 39. Соединение по любому из пп.1-34, отличающееся тем, что К7 представляет собой галоген.
  40. 40. Соединение по любому из пп.1-30, отличающееся тем, что К6 и К7, оба, представляют собой атомы кислорода и соединены друг с другом карбонильной группой.
    - 125 025341
  41. 41. Соединение по любому из пп.1-40, отличающееся тем, что В1 выбран из группы, состоящей из:
    А2 72 72 в котором К выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и ΝΜΚ , где К выбран из группы, состоящей из водорода, -С(=О)КК2 и -С(=О)ОКЪ2;
    КВ2 представляет собой галоген или ΝΉΚν2, где К.'Л'2 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила, возможно замещенного С3- 8циклоалкила, -С(=О)КМ2 и -С(=О)ОКЮ;
    С2 О2 О2
    К представляет собой водород или ΝΉΚ , где К выбран из группы, состоящей из водорода, С(=О)КР2 и -С( О)ОК ';
    КС2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила и возможно замещенного С2-6алкинила;
    КЕ2 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С3-8циклоалкила, -С(=О)КК2 и -С(=О)ОК82;
    Кр2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила и возможно замещенного С2-6алкинила;
    Υ2 представляет собой N или СК12, где К12 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного С1-6алкила, возможно замещенного С2-6алкенила и возможно замещенного С26алкинила;
    КО2 представляет собой возможно замещенный С1-6алкил;
    Н2 Т2 Т2
    К представляет собой водород или ΝΉ^ , где К независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -С(=О)Ки2 и -С(=О)ОКУ2;
    КК2, КЪ2, КМ2, КА КР2, К°2, КК2, К82, Ки2 и КУ2 независимо выбраны из группы, состоящей из С16алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкинила, С6-10арила, гетероарила, гетероалициклила, арил(С!-6алкила), гетероарил(С!-6алкила) и гетероалициклил(С!-6алкила).
    О ОРС2
    АА.
  42. 42. Соединение по п.41, отличающееся тем, что В1 представляет собой -
  43. 43. Соединение по п.41, отличающееся тем, что В1 представляет собой
  44. 44. Соединение по п.41, отличающееся тем, что В1 представляет собой
  45. 45. Соединение по п.41, отличающееся тем, что В1 представляет собой
  46. 46. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
    - 126 025341
    - 127 025341
    - 128 025341
    - 129 025341
    - 130 025341 или их фармацевтически приемлемых солей.
  47. 47. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  48. 48. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой
    - 131 025341 или его фармацевтически приемлемую соль.
  49. 49. Соединение по п.48, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  50. 50. Соединение по п.48, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  51. 51. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой но он или его фармацевтически приемлемую соль.
  52. 52. Соединение по п.51, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  53. 53. Соединение по п.51, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой н<5 &н или его фармацевтически приемлемую соль.
  54. 54. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  55. 55. Соединение по п.22, отличающееся тем, что соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
    - 132 025341 или их фармацевтически приемлемых солей.
  56. 56. Соединение по п.55, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  57. 57. Соединение по п.55, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  58. 58. Соединение по п.55, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  59. 59. Соединение по п.55, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  60. 60. Фармацевтическая композиция для применения для облегчения или лечения инфекции ВГС или ингибирования репликации ВГС, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-59 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.
  61. 61. Способ облегчения или лечения инфекции ВГС, включающий введение субъекту, страдающему от инфекции ВГС, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-59 или его фармацевтически приемлемой соли.
  62. 62. Способ ингибирования активности полимеразы Ν85Β вируса гепатита С, включащий приведение клетки, инфицированной вирусом гепатита С, в контакт с эффективным количеством соединения по
    - 133 025341 любому из пп.1-59 или его фармацевтически приемлемой соли.
  63. 63. Способ ингибирования репликации вируса гепатита С, включащий приведение клетки, инфицированной вирусом гепатита С, в контакт с соединением по любому из пп.1-59 или его фармацевтически приемлемой солью.
  64. 64. Способ облегчения или лечения вирусной инфекции гепатита С, включающий приведение клетки, инфицированной вирусом гепатита С, в контакт с соединением любому из пп.1-59 или его фармацевтически приемлемой солью.
  65. 65. Способ облегчения или лечения вирусной инфекции гепатита С, включающий приведение клетки, инфицированной вирусной инфекцией гепатита С, в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-59 в комбинации с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Λ. противовирусного соединения, соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (ΌΌ) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных соединений.
  66. 66. Способ облегчения или лечения вирусной инфекции гепатита С, включающий введение субъекту, страдающему от вирусной инфекции гепатита С, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-59 в комбинации с одним или более агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, ингибитора протеазы ВГС, ингибитора полимеразы ВГС, ингибитора Ν85Ά, противовирусного соединения, соединения формулы (ВВ) и соединения формулы (ΌΌ) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных соединений.
  67. 67. Способ по любому из пп.65, 66, отличающийся тем, что указанные один или более агенты выбраны из группы, состоящей из пегилированного интерферона альфа, пегилированного интерферона альфа-2а, пегилированного интерферона альфа-2Ь, интерферона альфакон-1, пегилированного интерферона лямбда, интерферона лямбда 1, интерферона лямбда 2, консенсус-интерферона, циклоспорина А:
EA201390230A 2010-09-22 2011-09-19 Замещенные аналоги нуклеотидов EA025341B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38536310P 2010-09-22 2010-09-22
US201061426461P 2010-12-22 2010-12-22
PCT/US2011/052220 WO2012040127A1 (en) 2010-09-22 2011-09-19 Substituted nucleotide analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390230A1 EA201390230A1 (ru) 2013-09-30
EA025341B1 true EA025341B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=45818284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390230A EA025341B1 (ru) 2010-09-22 2011-09-19 Замещенные аналоги нуклеотидов

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8871737B2 (ru)
EP (1) EP2619216A4 (ru)
JP (2) JP6012605B2 (ru)
KR (1) KR20130110170A (ru)
CN (2) CN105061534A (ru)
AP (1) AP3584A (ru)
AR (1) AR083070A1 (ru)
AU (1) AU2011305655B2 (ru)
BR (1) BR112013005872A2 (ru)
CA (1) CA2810928A1 (ru)
CL (1) CL2013000755A1 (ru)
CO (1) CO6690792A2 (ru)
EA (1) EA025341B1 (ru)
EC (1) ECSP13012572A (ru)
GE (1) GEP20156313B (ru)
HK (1) HK1216254A1 (ru)
MX (1) MX2013003153A (ru)
NZ (1) NZ607996A (ru)
PE (2) PE20171640A1 (ru)
PH (1) PH12015501953A1 (ru)
SG (1) SG188497A1 (ru)
TW (1) TW201217392A (ru)
UY (1) UY33621A (ru)
WO (1) WO2012040127A1 (ru)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110128947A (ko) * 2009-03-20 2011-11-30 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체
JP5767643B2 (ja) 2009-09-21 2015-08-19 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド １’−置換カルバヌクレオシド類似体の調製のためのプロセスおよび中間体
BR122020020745B8 (pt) 2010-07-22 2023-10-31 Gilead Sciences Inc Composto antiviral para o tratamento de infecções por paramyxoviridae e composição farmacêutica que o compreende
AU2011305652B2 (en) 2010-09-22 2016-10-20 Janssen Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CN105061534A (zh) 2010-09-22 2015-11-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
WO2012088155A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
HUE029022T2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2'-deoxyuridine for use in the treatment of cancer
WO2012158811A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
US9408863B2 (en) * 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2527510T1 (es) 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Métodos para el tratamiento del VHC que comprenden al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE112012003457T5 (de) 2011-10-21 2015-03-12 Abbvie Inc. Kombinationsbehandlung (z.B. mit ABT-072 oder ABT-333 von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV)
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2626484T3 (es) 2011-12-20 2017-07-25 Riboscience Llc Derivados nucleosídicos 4'-azido-3'-fluoro-sustituidos como inhibidores de la replicación del ARN de VHC
UA117095C2 (uk) 2011-12-22 2018-06-25 Аліос Біофарма, Інк. Нуклеозидна сполука або її фармацевтично прийнятна сіль
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
NZ630800A (en) * 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Methods of preparing substituted nucleotide analogs
EA035159B1 (ru) * 2012-03-21 2020-05-06 Янссен Байофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2827876A4 (en) * 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013174962A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
ES2671478T3 (es) 2012-08-31 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2014047117A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
KR102001280B1 (ko) 2012-10-08 2019-07-17 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 Hcv 감염에 대한 2'-클로로 뉴클레오시드 유사체
US10005810B2 (en) * 2012-11-16 2018-06-26 University College Cardiff Consultants Limited Process for preparing nucleoside prodrugs
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
LT2935303T (lt) 2012-12-21 2021-03-25 Janssen Biopharma, Inc. 4'-fluor-nukleozidai, 4'-fluor-nukleotidai ir jų analogai, skirti hcv gydymui
WO2014100498A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
US20150065439A1 (en) * 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9963480B2 (en) * 2013-03-08 2018-05-08 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Nucleoside phosphoramidate compound and use thereof
WO2014164533A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
TW201532606A (zh) 2013-04-05 2015-09-01 Alios Biopharma Inc 使用化合物之組合治療ｃ型肝炎病毒感染
CN105705511A (zh) * 2013-04-12 2016-06-22 艾其林医药公司 用于治疗hcv的氘化核苷前药
SG11201509424VA (en) * 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
MA38678A1 (fr) 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
US10005779B2 (en) * 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2014194826A1 (zh) * 2013-06-06 2014-12-11 南京圣和药业有限公司 三环稠杂环类核苷氨基磷酸酯化合物、其制备方法及应用
CN103288906A (zh) * 2013-06-26 2013-09-11 湖南欧亚生物有限公司 3,5-双-o-苯甲酰基-2-c-甲基c-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷及其合成方法
CA2913206C (en) 2013-06-26 2022-08-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
DK3424938T3 (da) 2013-06-26 2020-10-12 Janssen Biopharma Inc 4'-azidoalkylsubstituterede nukleosider, nukleotider og analoger deraf
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
UA117375C2 (uk) * 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
JP6762873B2 (ja) 2013-09-11 2020-09-30 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用
KR102314960B1 (ko) 2013-10-11 2021-10-19 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 이의 유사체
EP3063165A1 (en) * 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
JP2017504572A (ja) * 2013-11-27 2017-02-09 アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 肝臓癌治療のためのヌクレオチド類
EP3074399A1 (en) * 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
JP6728075B2 (ja) * 2014-06-24 2020-07-22 ヤンセン バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその類似体
AP2016009653A0 (en) 2014-06-24 2016-12-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN106459129B (zh) 2014-06-25 2020-03-31 努卡那有限公司 吉西他滨前药
CN104130302B (zh) * 2014-08-08 2017-02-15 乳源东阳光药业有限公司 一种核苷药物的晶型及其制备方法
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016044243A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside phosphoramidate
US9908914B2 (en) 2014-10-28 2018-03-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
TWI678373B (zh) * 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
MX2017006942A (es) 2014-11-28 2017-08-24 Nucana Biomed Ltd Nuevos derivados de ester fosforamidato 3'-desoxiadenosina de 2' y/o 5' aminoacido como compuestos anti-cancer.
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
SG11201704785RA (en) * 2014-12-15 2017-07-28 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
US20160237106A1 (en) * 2015-01-14 2016-08-18 Riboscience Llc 4'-azido substituted nucleoside derivatives as inhibitors of ebola virus rna replication
KR20220025914A (ko) 2015-03-06 2022-03-03 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
CA2979216A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
MX2017013956A (es) * 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
LT3785717T (lt) * 2015-09-16 2022-04-11 Gilead Sciences, Inc. Coronaviridae infekcijų gydymo būdai
GB201522764D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
US11364257B2 (en) 2016-06-24 2022-06-21 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
MA45925A (fr) 2016-08-12 2019-06-19 Janssen Biopharma Inc Nucléosides et nucléotides substitués et leurs analogues
KR20190043602A (ko) 2016-09-07 2019-04-26 아테아 파마슈티컬즈, 인크. Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
MY201105A (en) 2017-02-01 2024-02-06 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
ES2961460T3 (es) 2017-03-14 2024-03-12 Gilead Sciences Inc Métodos para tratar las infecciones por coronavirus felinas
AU2018262501B2 (en) 2017-05-01 2020-12-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S) 2 ethylbutyl 2 (((S) (((2R,3S,4R,5R) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
MA50172A (fr) 2017-09-18 2021-04-07 Janssen Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
KR20200056420A (ko) 2017-09-21 2020-05-22 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-플루오로-2'-메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
CN109575022B (zh) * 2017-12-25 2021-09-21 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
WO2021173713A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against covid-19
JP2023516087A (ja) 2020-03-12 2023-04-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
AU2021251689A1 (en) 2020-04-06 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
US11975012B2 (en) 2020-05-29 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Remdesivir treatment methods
WO2021262826A2 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
CN114057816A (zh) * 2020-07-30 2022-02-18 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 富含腺嘌呤硫代磷酸酯化寡核苷酸及其抗肝炎病毒的应用
TW202228722A (zh) 2020-08-27 2022-08-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
EP4238571A1 (en) * 2020-10-30 2023-09-06 OnQuality Pharmaceuticals China Ltd. Application of thymidine derivative in preparation of drugs
WO2022174194A1 (en) * 2021-02-15 2022-08-18 Emory University 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN117157081A (zh) * 2021-02-19 2023-12-01 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
WO2022221514A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
CN116411028A (zh) * 2023-01-06 2023-07-11 西南大学 桔小实蝇嗅觉受体OR43a-1和OR63a-2的应用及其突变体的构建方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4341161A1 (de) * 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
US5620676A (en) * 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US6004939A (en) * 1995-07-06 1999-12-21 Ctrc Research Foundation Board Of Regents Methods for modulation and inhibition of telomerase
US20040077585A1 (en) * 1997-02-10 2004-04-22 Peterson Ward M. Method of treating edematous retinal disorders
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2006038865A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
WO2007020018A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Universite Libre De Bruxelles Use of purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for dendritic cells based immunotherapies

Family Cites Families (356)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2844579A (en) 1958-07-22 Process for thiamine monomtrate
US3180859A (en) 1962-12-05 1965-04-27 Upjohn Co Derivatives of decoyinine and process for preparing same
US3431252A (en) 1966-04-01 1969-03-04 Merck & Co Inc 5,5-dialkyl-d-ribofuranosyl purine compounds and intermediates
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3816399A (en) 1970-07-14 1974-06-11 Univ Bradford 1-amine nucleosides
GB1319303A (en) 1970-07-14 1973-06-06 Univ Bradford Sugar derivatives
US3872084A (en) 1972-10-10 1975-03-18 Syntex Inc Purine nucleoside 3,5-cyclicphosphate compounds
US3872098A (en) 1972-10-10 1975-03-18 Syntex Inc 1,n{hu 6{b ethenoadenosine cyclophosphate compounds
US4093714A (en) 1974-03-15 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 9β-D-Arabinofuranosylpurine nucleotides and method of use
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
PL144471B1 (en) 1985-04-22 1988-05-31 Polska Akad Nauk Centrum Method of obtaining novel 3',5'-cyclic adensine dithiophosphate
DK224286A (da) 1985-05-15 1986-11-16 Wellcome Found 2',3'-dideoxy-nucleosider
JPH0446124Y2 (ru) 1986-02-25 1992-10-29
AU8276187A (en) 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
IL86007A0 (en) 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4885739A (en) 1987-11-13 1989-12-05 Dsc Communications Corporation Interprocessor switching network
DE3824110A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur herstellung und reinigung von an ihrem 5'-ende phosphorylierten oligo- und jpolynukleotidsequenzen und reagenz zur durchfuehrung des verfahrens
DK582489A (da) 1988-11-21 1990-05-22 Syntex Inc Substituerede 2'-deoxy-4'-azido-nucleosider, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende samme
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US6087482A (en) 1990-07-27 2000-07-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
AU665184B2 (en) 1991-01-23 1995-12-21 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
EP0586523A4 (en) 1991-05-15 1995-11-29 Univ Yale Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof
IT1249732B (it) 1991-11-26 1995-03-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Oligonucleotidi antisenso.
US6469158B1 (en) 1992-05-14 2002-10-22 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes
US5686599A (en) 1992-05-14 1997-11-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes
US5714383A (en) 1992-05-14 1998-02-03 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treating chronic myelogenous leukemia
US5977343A (en) 1992-05-14 1999-11-02 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes
US5804683A (en) 1992-05-14 1998-09-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Deprotection of RNA with alkylamine
US5625056A (en) 1992-05-26 1997-04-29 Biolog Life Science Institute Derivatives of cyclic guanosine-3',5'-monophosphorothioate
US5721350A (en) 1992-06-18 1998-02-24 Chattopadhyaya; Jyoti Deuterated nucleosides
US5658780A (en) 1992-12-07 1997-08-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Rel a targeted ribozymes
US5616488A (en) 1992-12-07 1997-04-01 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. IL-5 targeted ribozymes
US5837542A (en) 1992-12-07 1998-11-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) ribozymes
US5811300A (en) 1992-12-07 1998-09-22 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. TNF-α ribozymes
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
WO1994022890A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sterling Winthop Inc. Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom
AU6551094A (en) 1993-03-31 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same
GB9311682D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5552311A (en) 1993-09-14 1996-09-03 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Purine nucleoside phosphorylase gene therapy for human malignancy
US6017896A (en) 1993-09-14 2000-01-25 University Of Alabama Research Foundation And Southern Research Institute Purine nucleoside phosphorylase gene therapy for human malignancy
US6491905B1 (en) 1993-09-14 2002-12-10 The Uab Research Foundation Recombinant bacterial cells for delivery of PNP to tumor cells
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
ES2127948T3 (es) 1993-10-27 1999-05-01 Ribozyme Pharm Inc Oligonucleotidos modificados en la posicion 2'-amido y 2'-peptido.
WO1995018139A1 (en) 1993-12-30 1995-07-06 Chemgenes Corporation Synthesis of propargyl modified nucleosides and phosphoramidites and their incorporation into defined sequence oligonucleotides
US5902880A (en) 1994-08-19 1999-05-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. RNA polymerase III-based expression of therapeutic RNAs
US5631359A (en) 1994-10-11 1997-05-20 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Hairpin ribozymes
US5693532A (en) 1994-11-04 1997-12-02 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Respiratory syncytial virus ribozymes
US5639647A (en) 1994-03-29 1997-06-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'-deoxy-2'alkylnucleotide containing nucleic acid
US6639061B1 (en) 1999-07-07 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. C3′-methylene hydrogen phosphonate oligomers and related compounds
US5871918A (en) 1996-06-20 1999-02-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Electrochemical detection of nucleic acid hybridization
US6063566A (en) 1994-05-13 2000-05-16 The Scripps Research Institute Catalytic RNA molecules
US5580967A (en) 1994-05-13 1996-12-03 The Scripps Research Institute Optimized catalytic DNA-cleaving ribozymes
GB9417746D0 (en) 1994-09-03 1994-10-19 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB9417938D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Ciba Geigy Ag Compounds
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US5807718A (en) 1994-12-02 1998-09-15 The Scripps Research Institute Enzymatic DNA molecules
US7141665B1 (en) 1998-04-29 2006-11-28 The Scripps Research Institute Enzymatic DNA molecules
KR100330602B1 (ko) 1995-02-01 2002-08-22 레스프로텍트 게엠베하 세포증식억제처치에있어서내성형성에대한5'-치환뉴클레오시드의이용및이들뉴클레오시드류를함유하는약제
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
AU4931196A (en) 1995-03-24 1996-10-16 Christian Noe Nucleic acid polyester polyamides
US6361951B1 (en) 1995-06-27 2002-03-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Electrochemical detection of nucleic acid hybridization
US6132971A (en) 1995-06-27 2000-10-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Microelectronic device
US5968745A (en) 1995-06-27 1999-10-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymer-electrodes for detecting nucleic acid hybridization and method of use thereof
US20010011075A1 (en) 1999-02-05 2001-08-02 Leroy B Townsend 5'-substituted-ribofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
ATE373672T1 (de) 1996-01-16 2007-10-15 Sirna Therapeutics Inc Synthese von methoxynukleoside und enzymatische nukleisäure moleküle
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
EP0799834A1 (en) 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US20040171032A1 (en) 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20050042647A1 (en) 1996-06-06 2005-02-24 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20050032067A1 (en) 2002-11-05 2005-02-10 Prakash Thazha P. Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040171028A1 (en) 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
WO1998000434A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Novartis Ag Modified oligonucleotides
NZ505531A (en) 1996-10-16 2001-08-31 Icn Pharmaceuticals 7-Propyl-8-oxo-alpha or beta-L-guanine alpha or beta-L-nucleoside
PT1027359E (pt) 1996-10-16 2003-09-30 Ribapharm Inc L-nucleosideos monociclicos analogos e suas utilizacoes
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
CA2269213A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 The University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral rna
WO2002095010A2 (en) 2001-03-21 2002-11-28 Human Genome Sciences, Inc. Human secreted proteins
US20030144489A1 (en) 1997-06-09 2003-07-31 Alex Burgin Method for screening nucleic acid catalysts
AU9210498A (en) 1997-08-29 1999-03-16 Gilead Sciences, Inc. 5',5'-linked oligomers having anti-thrombin activity
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6232463B1 (en) 1997-10-09 2001-05-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US20030004122A1 (en) 1997-11-05 2003-01-02 Leonid Beigelman Nucleotide triphosphates and their incorporation into oligonucleotides
US6482932B1 (en) 1997-11-05 2002-11-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Nucleoside triphosphates and their incorporation into oligonucleotides
US6015703A (en) 1998-03-10 2000-01-18 Iogen Corporation Genetic constructs and genetically modified microbes for enhanced production of beta-glucosidase
CA2330574A1 (en) 1998-04-29 1999-11-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside triphosphates and their incorporation into ribozymes
US6030957A (en) 1998-06-29 2000-02-29 Wayne Hughes Institute Aryl phosphate derivatives of d4T having anti-HIV activity
US7091315B1 (en) 1998-07-15 2006-08-15 Human Genome Sciences, Inc. Protein HDPBQ71
WO2000014263A2 (en) 1998-09-03 2000-03-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant hepatitis a virus (hav), hav variants, hav-based vaccines and methods of producing them
US6440705B1 (en) 1998-10-01 2002-08-27 Vincent P. Stanton, Jr. Method for analyzing polynucleotides
US6566059B1 (en) 1998-10-01 2003-05-20 Variagenics, Inc. Method for analyzing polynucleotides
US6458945B1 (en) 1998-10-01 2002-10-01 Variagenics, Inc. Method for analyzing polynucleotides
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
JP2002540080A (ja) 1999-03-19 2002-11-26 パーカー ヒューズ インスティテュート ゲルミクロ乳濁液製剤
US7064114B2 (en) 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
US20040023265A1 (en) 1999-07-02 2004-02-05 Jeevalatha Vivekananda Methods and compositions for nucleic acid ligands against Shiga toxin and/or Shiga-like toxin
US6569630B1 (en) 1999-07-02 2003-05-27 Conceptual Mindworks, Inc. Methods and compositions for aptamers against anthrax
WO2001009317A1 (fr) 1999-07-29 2001-02-08 Helix Research Institute Gene associe au cancer de l'estomac
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2001027114A1 (en) 1999-08-27 2001-04-19 Icn Pharmaceuticals, Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE NUCLEOSIDE ANALOGS
US6649750B1 (en) 2000-01-05 2003-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotide compounds
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
WO2001060315A2 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
US7235649B2 (en) 2000-03-24 2007-06-26 Duke University Isolated GRP94 ligand binding domain polypeptide and nucleic acid encoding same, and screening methods employing same
JP2003528886A (ja) 2000-03-24 2003-09-30 デューク・ユニバーシティ Ｃｒｐ９４−リガンド相互作用の特徴付けおよびそれに関連する精製、スクリーニングおよび治療法
FR2808797A1 (fr) 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'uridine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO2001090304A2 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US20020132237A1 (en) 2000-05-26 2002-09-19 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
YU92202A (sh) 2000-05-26 2006-01-16 Idenix (Cayman) Limited Metode i smeše za lečenje flavi virusa i pesti virusa
ES2227203T3 (es) 2000-05-26 2005-04-01 Idenix (Cayman) Limited Metodos para tratar la infeccion por el virus de la hepatitis delta con beta-1-2'-desoxinucleosidos.
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6974667B2 (en) 2000-06-14 2005-12-13 Gene Logic, Inc. Gene expression profiles in liver cancer
PT2281843T (pt) 2000-06-16 2017-01-02 Human Genome Sciences Inc Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
US20030207271A1 (en) 2000-06-30 2003-11-06 Holwitt Eric A. Methods and compositions for biological sensors
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030166064A1 (en) 2000-08-03 2003-09-04 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
WO2002022660A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
WO2002026930A2 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
CN1133642C (zh) 2000-10-09 2004-01-07 清华大学 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
EP2141244A1 (en) 2000-10-18 2010-01-06 Pharmasset, Inc. Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
US20020150922A1 (en) 2000-11-20 2002-10-17 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
JP2004518420A (ja) * 2000-12-08 2004-06-24 理化学研究所 オリゴリボヌクレオチドのｍａｌｄｉ−ｔｏｆ−ｍｓ分析および／または配列決定方法
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CZ20032005A3 (en) 2001-01-22 2004-04-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2002251841A1 (en) 2001-01-30 2002-08-12 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
WO2002069903A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
WO2002097031A2 (en) 2001-03-28 2002-12-05 Incyte Genomics, Inc. Molecules for diagnostics and therapeutics
US6995148B2 (en) 2001-04-05 2006-02-07 University Of Pittsburgh Adenosine cyclic ketals: novel adenosine analogues for pharmacotherapy
CN1186456C (zh) 2001-04-30 2005-01-26 曹卫 通用模板核酸检测方法和试剂盒
US6881831B2 (en) 2001-05-16 2005-04-19 Migenix Inc. Nucleic acid-based compounds and methods of use thereof
US20030170891A1 (en) 2001-06-06 2003-09-11 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of epidermal growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
AU2002344237B8 (en) 2001-05-29 2008-11-06 Sirna Therapeutics, Inc. Nucleic Acid Based Modulation of Female Reproductive Diseases and Conditions
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
CA2457819A1 (en) 2001-08-14 2003-02-27 The General Hospital Corporation Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
WO2003016497A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Incyte Genomics, Inc. Molecules for disease detection and treatment
WO2003016572A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Oligonucleotide therapeutics for treating hepatitis c virus infections
CN1133641C (zh) * 2001-08-24 2004-01-07 清华大学 一种含有3'叠氮胸苷的硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法
CN1159332C (zh) 2001-08-24 2004-07-28 清华大学 一种硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法
CN1186457C (zh) 2001-08-29 2005-01-26 曹卫 均相基因矩阵
AU2002343417A1 (en) 2001-09-24 2003-04-14 Nuvelo Novel nucleic acids and polypeptides
JP2005525788A (ja) 2001-09-28 2005-09-02 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド 酵素
EP1442027A1 (en) 2001-10-09 2004-08-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyloxazoles, the synthesis thereof, and the use thereof as fluorescence probes
US20050186568A1 (en) 2001-10-19 2005-08-25 Olga Bandman Kinases and phosphatases
US7037718B2 (en) 2001-10-26 2006-05-02 Cornell Research Foundation, Inc. Mutant purine nucleoside phosphorylase proteins and cellular delivery thereof
US7488598B2 (en) 2001-10-26 2009-02-10 Cornell Center For Technology Enterprise And Commercialization Mutant purine nucleoside phosphorylase proteins and cellular delivery thereof
EP1497315A2 (en) 2001-10-29 2005-01-19 Incyte Genomics, Inc. Nucleic acid-associated proteins
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
EP1504101A2 (en) 2001-11-09 2005-02-09 Incyte Genomics, Inc. Intracellular signaling molecules
AU2002366951A1 (en) 2001-12-10 2003-07-09 Nuvelo,Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
AU2002340387A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Cytidine libraries and compounds synthesized by solid-phase combinatorial strategies
WO2003054219A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Incyte Corporation Nucleic acid-associated proteins
CA2471307A1 (en) 2001-12-20 2003-09-04 Cellzome Ag Protein complexes and methods for their use
WO2003062376A2 (en) 2002-01-16 2003-07-31 Incyte Genomics, Inc. Molecules for diagnostics and therapeutics
US20070032448A1 (en) 2002-01-17 2007-02-08 Zhi Hong Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062379A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Incyte Genomics, Inc. Molecules for disease detection and treatment
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
AU2003207628A1 (en) 2002-01-18 2003-09-02 Incyte Corporation Structural and cytoskeleton-associated proteins
AU2003205353A1 (en) 2002-01-25 2003-09-02 Incyte Genomics, Inc. Protein modification and maintenance molecules
US20050042632A1 (en) 2002-02-13 2005-02-24 Sirna Therapeutics, Inc. Antibodies having specificity for nucleic acids
US20080207542A1 (en) 2002-03-26 2008-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA inteference mediated inhibition of hepatitis C virus (HVC) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2003072729A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Incyte Corporation Enzymes
US20040023901A1 (en) * 2002-02-28 2004-02-05 Cook Phillip D. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
ATE408711T1 (de) 2002-03-01 2008-10-15 Integrated Dna Tech Inc Polynomiale amplifikation von nukleinsäuren
WO2003076586A2 (en) 2002-03-06 2003-09-18 Incyte Corporation Nucleic acid-associated proteins
AU2003218238A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Incyte Corporation Proteins associated with growth, differentiation, and death
WO2003083085A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Incyte Corporation Transporters and ion channels
AU2003231981A1 (en) 2002-03-29 2003-10-13 Incyte Corporation Protein modification and maintenance molecules
AU2003220607A1 (en) 2002-03-29 2003-10-13 Incyte Corporation Enzymes
WO2003087300A2 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Incyte Corporation Secreted proteins
US20030190626A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Vasulinga Ravikumar Phosphorothioate monoester modified oligomers
US20060074035A1 (en) * 2002-04-17 2006-04-06 Zhi Hong Dinucleotide inhibitors of de novo RNA polymerases for treatment or prevention of viral infections
US20050288258A1 (en) 2002-04-23 2005-12-29 Diana Guy D Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
WO2003093439A2 (en) 2002-04-29 2003-11-13 Incyte Corporation Enzymes
CN1653077A (zh) 2002-05-06 2005-08-10 健亚生物科技公司 治疗c型肝炎病毒感染的核苷衍生物
AU2003232086A1 (en) 2002-05-10 2003-11-11 Incyte Corporation Nucleic acid-associated proteins
FR2840318B1 (fr) 2002-05-29 2004-12-03 Quoc Kiet Pham Nouveaux sulfolipides antiretroviraux extraits de spirulines, leur procede d'obtention, les compositions les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de la transcriptase inverse des virus vih
JP4902958B2 (ja) 2002-06-07 2012-03-21 ユニバーシテール・メディッシュ・セントラム・ユトレヒト ｃＡＭＰによって直接活性化される交換タンパク質（Ｅｐａｃ）の活性をモジュレートするための新規な化合物
AU2003245627A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Incyte Corporation Kinases and phosphatases
AU2003248748A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AU2003245747A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Incyte Corporation Enzymes
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
WO2004003000A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 1’-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
AU2003268023A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Incyte Corporation Protein modification and maintenance molecules
WO2004014312A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
GB0221694D0 (en) 2002-09-18 2002-10-30 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003278904A1 (en) 2002-09-24 2004-04-19 Kornis Pharmaceuticals, Incorporated 1, 3, 5-triazines for treatment of viral diseases
US20070207973A1 (en) 2002-09-24 2007-09-06 Koronis Pharmaceuticals, Incorporated 1,3,5-Triazines for Treatment of Viral Diseases
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
WO2004050899A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Archemix Corporation Method for in vitro selection of 2’-substituted nucleic acids
US20050037394A1 (en) 2002-12-03 2005-02-17 Keefe Anthony D. Method for in vitro selection of 2'-substituted nucleic acids
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
SG173219A1 (en) 2002-12-23 2011-08-29 Dynavax Tech Corp Immunostimulatory sequence oligonucleotides and methods of using the same
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20090247488A1 (en) 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
UA82695C2 (ru) 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматические соединения как активаторы рецептора тромбопоэтина
US20070203083A1 (en) 2003-06-13 2007-08-30 Mootha Vamsi K Methods Of Regulating Metabolism And Mitochondrial Function
WO2005005658A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Capitalbio Corporation Methods and compositions for detecting sars virus and other infectious agents
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
RU2006109491A (ru) 2003-08-27 2006-08-10 Байота, Инк. (Au) Новые трициклические нуклеозиды или нуклеотиды в качестве терапевтических средств
US7335648B2 (en) 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
JP2007509180A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
US7151089B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7368438B2 (en) 2003-10-21 2008-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
MXPA06004680A (es) 2003-10-27 2007-04-17 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosido para el tratamiento de infecciones virales.
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
JP2005162732A (ja) 2003-11-13 2005-06-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ニコチノイルカーバメート類
US20070238099A1 (en) 2003-12-08 2007-10-11 Cohen Irun R Antigen Receptor Variable Region Typing
US20070276139A1 (en) 2004-02-10 2007-11-29 Quanlai Song Substituted Pixyl Protecting Groups for Oligonucleotide Synthesis
JP2007526253A (ja) 2004-02-19 2007-09-13 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫刺激性ウイルスｒｎａオリゴヌクレオチド
US8759317B2 (en) 2004-03-18 2014-06-24 University Of South Florida Method of treatment of cancer using guanosine 3′, 5′ cyclic monophosphate (cyclic GMP)
EP1765847A4 (en) 2004-05-27 2010-10-20 Alnylam Pharmaceuticals Inc NUCLEASERESISTENT DOUBLE-STRANDED RIBONUCLEIC ACID
GB0413726D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Lauras As Compounds
EP1773355B1 (en) * 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP2008504840A (ja) 2004-06-30 2008-02-21 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 非リン酸骨格結合を含むオリゴヌクレオチド
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
ES2327252T3 (es) 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
WO2006028742A2 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Dynavax Technologies Corporation Methods and conpositions for inhibition of innate immune responses and autoimmunity
ES2769377T3 (es) 2004-09-14 2020-06-25 Gilead Pharmasset Llc Intermedios de D-ribonolactona con sustitución de 2-fluoro-2-alquilo
US7553653B2 (en) 2004-09-17 2009-06-30 Biomarin Pharmaceutical Inc. Variants and chemically-modified variants of phenylalanine ammonia-lyase
EP2982754A1 (en) 2004-09-24 2016-02-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of apob and uses thereof
CA2588979C (en) 2004-12-08 2013-01-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
CA2589406A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inducing an immune response in a mammal and methods of avoiding an immune response to oligonucleotide agents such as short interfering rnas
AU2005316503A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Dynavax Technologies Corporation Methods and compositions for induction or promotion of immune tolerance
ES2525567T3 (es) 2004-12-17 2014-12-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos
RU2007131689A (ru) 2005-01-21 2009-02-27 Интроджен Тетрапьютикс, Инк. (Us) Местное введение терапевтических и профилактических нуклеиновых кислот, обеспечивающее их пролонгированное действие на клетки-мишени
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US7638488B2 (en) 2005-03-08 2009-12-29 Intermune, Inc. Use of alpha-glucosidase inhibitors to treat alphavirus infections
JP2006248949A (ja) 2005-03-09 2006-09-21 Univ Nagoya ヌクレオシド誘導体、ヌクレオチド誘導体及びそれらの製造方法
JP2006248975A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Tokyo Institute Of Technology ヌクレオシドホスホロアミダイト化合物
WO2006105440A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
ES2261072B1 (es) 2005-04-06 2007-12-16 Consejo Superior Investig. Cientificas Fosforotioatos derivados de analogos a nucleosido para terapia antirretroviral.
US20060240462A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Johnson & Johnson Research Pty Limited Methods for amplification and detection of nucleic acids
AR056327A1 (es) * 2005-04-25 2007-10-03 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales
US8207136B2 (en) 2005-04-26 2012-06-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nucleoside compounds and methods of use thereof
WO2006121820A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
JP2008542391A (ja) 2005-06-01 2008-11-27 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート シトクローム−リガンド複合体の結晶および使用方法
WO2007006544A2 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Vrije Universiteit Brussel Cyclic adenosine monophosphate compounds for the treatment of immune-related disorders
JP2009505954A (ja) 2005-07-21 2009-02-12 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インターロイキン−１及び腫瘍壊死因子−ａ修飾因子、このような修飾因子の合成及びこのような修飾因子の使用方法
US20070213292A1 (en) 2005-08-10 2007-09-13 The Rockefeller University Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
CA2618335C (en) * 2005-08-15 2015-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
CA2620223A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Abbott Laboratories Novel imidazo based heterocycles
AU2006302729B2 (en) 2005-10-07 2011-02-03 Speedx Pty Ltd Multicomponent nucleic acid enzymes and methods for their use
US8101741B2 (en) 2005-11-02 2012-01-24 Protiva Biotherapeutics, Inc. Modified siRNA molecules and uses thereof
WO2007056191A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Neose Technologies, Inc. Nucleotide sugar purification using membranes
JP4929288B2 (ja) 2005-11-04 2012-05-09 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎａｖ１．８遺伝子の発現を抑制するための組成物および方法
US8318798B2 (en) 2005-11-24 2012-11-27 National University Corporation Hokkaldo University Therapeutic agent for neurodegenerative disease
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
WO2007073489A2 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Trustees Of Boston University Molecules for gene delivery and gene therapy, and methods of use thereof
KR20080100352A (ko) 2006-01-27 2008-11-17 조지 매이슨 유니버시티 안구액 마커
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
EP1993611A4 (en) 2006-03-16 2013-05-22 Alnylam Pharmaceuticals Inc RNAi MODULATION OF TGF-BETA AND THERAPEUTIC USES
CA2647728C (en) 2006-03-31 2014-12-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene
WO2007113159A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
FR2900334B1 (fr) 2006-04-28 2008-06-27 Oreal Procede de depigmentation de la peau
EP2012799B1 (en) 2006-05-03 2016-08-24 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
WO2007149554A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 The Johns Hopkins University Methods for restoring neural function
US8470522B2 (en) 2006-07-20 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Three-dimensional culture containing human articular chondrocytes with induced terminal differentiation changes and preparation process and uses of the same
AU2007300663A1 (en) 2006-07-21 2008-04-03 Pharmexa Inc. Inducing cellular immune responses to influenza virus using peptide and nucleic acid compositions
JP2010501593A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 セレネックス， インコーポレイテッド イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体
WO2008027932A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Cytochrome p450 oxidase inhibitors and uses thereof
WO2008033432A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
GB0618235D0 (en) 2006-09-15 2006-10-25 Lauras As Process
RS51643B (en) 2006-10-10 2011-10-31 Medivir Ab. INHIBITOR HCV NUKLEOZIDA
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
DE102006051516A1 (de) 2006-10-31 2008-05-08 Curevac Gmbh (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins
DK2094849T3 (en) 2006-11-09 2014-03-24 Dynavax Tech Corp LONG-TERM DISEASE MODIFICATION USING IMMUNSTIMULATORY OLIGONUCLEOTIDES
US7598040B2 (en) 2006-11-22 2009-10-06 Trana Discovery, Inc. Compositions and methods for the identification of inhibitors of protein synthesis
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
CA2673649A1 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
CA2676822A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20100015218A1 (en) 2007-02-16 2010-01-21 Vasant Jadhav Compositions and methods for potentiated activity of biologically active molecules
US20120108533A1 (en) 2007-02-27 2012-05-03 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Novel phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
EP2144921A2 (en) 2007-02-27 2010-01-20 K.U. Leuven Research and Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
US8242087B2 (en) 2007-02-27 2012-08-14 K.U.Leuven Research & Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
CN101687900A (zh) 2007-03-07 2010-03-31 恩文塔生物制药公司 双链锁核酸组合物
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
PL211703B1 (pl) 2007-07-03 2012-06-29 Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania
CN101108870A (zh) 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US20100305060A1 (en) 2007-11-29 2010-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Nucleoside Prodrugs and Uses Thereof
US20090181921A1 (en) 2007-12-21 2009-07-16 Alios Biopharma Inc. 2-5a analogs and their methods of use
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
CN103816174B (zh) * 2008-04-03 2017-12-05 春堤制药公司 用于治疗病毒感染的化合物和方法
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
WO2009127230A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Curevac Gmbh MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CA2946532A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 The Uab Research Foundation Purine nucleoside phosphorylase as enzymatic activator of nucleoside prodrugs
GB0815315D0 (en) 2008-08-21 2008-09-24 Univ Leiden Organ protection
US8163707B2 (en) 2008-09-15 2012-04-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4′-allene-substituted nucleoside derivatives
EP2166016A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate Derivatives of Nucleosides
WO2010048549A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
PE20120013A1 (es) * 2009-01-09 2012-02-02 Univ Cardiff Fosforamidato derivados de guanosina compuestos nucleosidos para tratamiento de infecciones virales
CA2751458C (en) 2009-02-06 2018-06-05 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
KR20110128947A (ko) 2009-03-20 2011-11-30 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체
WO2010135520A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US20100331397A1 (en) 2009-06-24 2010-12-30 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
WO2011094489A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating hepatitis c virus infection
WO2011156757A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv
US20120070411A1 (en) 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CN105061534A (zh) * 2010-09-22 2015-11-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
AU2011305652B2 (en) 2010-09-22 2016-10-20 Janssen Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
WO2012088155A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
JP2014515023A (ja) 2011-04-13 2014-06-26 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の処置のためのその使用方法
UA117095C2 (uk) 2011-12-22 2018-06-25 Аліос Біофарма, Інк. Нуклеозидна сполука або її фармацевтично прийнятна сіль
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
EA035159B1 (ru) 2012-03-21 2020-05-06 Янссен Байофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
NZ630800A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Methods of preparing substituted nucleotide analogs
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
TW201532606A (zh) 2013-04-05 2015-09-01 Alios Biopharma Inc 使用化合物之組合治療ｃ型肝炎病毒感染
CA2913206C (en) 2013-06-26 2022-08-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR102314960B1 (ko) 2013-10-11 2021-10-19 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 이의 유사체

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4341161A1 (de) * 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
US5620676A (en) * 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US6004939A (en) * 1995-07-06 1999-12-21 Ctrc Research Foundation Board Of Regents Methods for modulation and inhibition of telomerase
US20040077585A1 (en) * 1997-02-10 2004-04-22 Peterson Ward M. Method of treating edematous retinal disorders
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2006038865A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
WO2007020018A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Universite Libre De Bruxelles Use of purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for dendritic cells based immunotherapies

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAS RN 486446484, STN Entry Date 6 February 2003 *
ELIAHU, S. et al., "A Novel Insulin Secretagogue Based on a Dinucleoside Polyphosphate Scaffold", Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, No. 6, pages 2472-2481. Page 2473, Figure 1, Compounds 1 and 2 *
FISCHER, B. et al., "2-Thioether 5'-O-(1-Thiotriphosphate)adenosine Derivatives as New Insulin Secretagogues Acting through P2Y-Receptors", Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, No. 18, pages 3636-3646. Page 3637, Scheme 1, Compounds 5a and 5b; Page 3644, left hand column, para. 4; Page 3641, Table 1 *
HILLAIRE-BUYS, D. et al., "Pharmacological evaluation and chemical stability of 2-benzylthioether-5'-O-(1-thiotriphosphate)-Adenosine, A New Insulin Secretagogue Acting Through P2Y Receptors", Drug Development Research, 2001, vol. 53, No. 1, pages 33-43. Page 35, "Evaluation of Chemical Stability", Figure 1 *
HONG, J.A. et al., "Identification of Critical Ligand Binding Determinants in Mycobacterium tuberculosis Adenosine-5'-phosphosulfate Reductase", Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, No. 17, pages 5485-5495. Page 5488, Table 2; Page 5493,"'Preparation of Nucleosides and Nucleotide Analogues", Compound ADPαS *
LIN, C. et al., "Synthesis of Dinucleotide Thiophosphoramidates as Anti-HIV New Prodrugs", Synthesis, 2003, No. 13, pages 1989-1994. Page 1990, Scheme 1, Compounds 5a-f *

Also Published As

Publication number Publication date
AR083070A1 (es) 2013-01-30
CN103209987B (zh) 2017-06-06
UY33621A (es) 2012-04-30
US8871737B2 (en) 2014-10-28
HK1216254A1 (zh) 2016-10-28
WO2012040127A1 (en) 2012-03-29
US20120071434A1 (en) 2012-03-22
SG188497A1 (en) 2013-05-31
BR112013005872A2 (pt) 2019-09-24
AU2011305655A1 (en) 2013-05-02
MX2013003153A (es) 2013-05-01
EP2619216A1 (en) 2013-07-31
PH12015501953A1 (en) 2017-04-10
CO6690792A2 (es) 2013-06-17
CN103209987A (zh) 2013-07-17
US9278990B2 (en) 2016-03-08
AU2011305655B2 (en) 2015-11-05
NZ607996A (en) 2014-07-25
ECSP13012572A (es) 2015-02-28
CA2810928A1 (en) 2012-03-29
CN105061534A (zh) 2015-11-18
JP2013537907A (ja) 2013-10-07
EP2619216A4 (en) 2014-04-02
JP2016065080A (ja) 2016-04-28
CL2013000755A1 (es) 2013-10-04
EA201390230A1 (ru) 2013-09-30
GEP20156313B (en) 2015-07-10
US20150038451A1 (en) 2015-02-05
PE20171640A1 (es) 2017-11-09
TW201217392A (en) 2012-05-01
AP2013006824A0 (en) 2013-04-30
AP3584A (en) 2016-02-09
KR20130110170A (ko) 2013-10-08
PE20140608A1 (es) 2014-06-12
JP6012605B2 (ja) 2016-10-25
JP6163193B2 (ja) 2017-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025341B1 (ru) Замещенные аналоги нуклеотидов
AU2020200499B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2619215B1 (en) Azido nucleosides and nucleotide analogs
AU2013361193B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2819041A1 (en) Cyclic nucleotide analogs
OA16349A (en) Substituted nucleotide analogs

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU