TW201329096A - 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物 - Google Patents

經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物 Download PDF

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Abstract

本發明提出用於治療肝病(包括HCV感染)之化合物、組成物與方法。某些具體實施例揭露核苷衍生物之化合物與組成物，其可單獨投藥或聯合其他抗病毒藥劑投藥。

Description

經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物 相關申請案之互相參照
本申請案主張2011年9月12日提出申請之標題「SUBSTITUTED CARBONYLOXYMETHYLPHOSPHORAMIDATE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS」之美國臨時專利申請案61/533,649之權利與優先權，其以引用方式將其全部內容併入本文(如同在後文被完整提出者)。
本發明提出用於治療需要的宿主的病毒感染(包括C型肝炎病毒感染)之化合物、方法與藥學組成物。某些具體實施例提出使藥物得以集中於肝臟之經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物。
黃熱病毒科病毒
黃熱病毒科病毒包含至少三種不同的屬：引起牛與豬的疾病的瘟病毒(pestiviruses)；例如登革熱與黃熱病的疾病的主要病因的黃病毒(flaviviruses)；肝炎病毒(hepaciviruses)，其之唯一成員是C型肝炎病毒。該黃病毒屬包括根據血清學的關係被分成多個群組的多於68種的成員(Calisher et al.,J.Gen.Virol,1993,70,37-43)。臨床症狀呈多樣化並包括發燒、腦炎與出血熱 (Fields Virology,Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,1996,Chapter 31,931-959)。全球關注的與人類疾病有關聯的黃病毒包括：出血性登革熱病毒(DHF)、黃熱病病毒、休克症候群與日本腦炎病毒(Halstead,S.B.,Rev.Infect.Dis.,1984,6,251-264；Halstead,S.B.,Science,239：476-481,1988；Monath,T.P.,New Eng.J.Med.,1988,319,641-643)。
該瘟病毒屬包括：牛病毒性下痢病毒(BVDV)、豬瘟病毒(CSFV，也稱為豬霍亂病毒)與綿羊邊境病毒(BDV)(Moennig,V.et al.,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。被馴養的牲畜(牛、豬與綿羊)之瘟病毒感染導致全世界重大的經濟損失。牛病毒性下痢病毒引起牛的黏膜病並對畜牧業有重大的經濟上的重要性(Meyers,G.and Thiel,H.-J.,Advances in Virus Research,1996,47,53-118；Moennig V.,et al,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。人瘟病毒並不像動物瘟病毒般被廣泛特徵化。然而，血清學的檢驗指出人體內有大量的瘟病毒。
在黃熱病毒科中瘟病毒與肝炎病毒是緊密相關的病毒群組。在黃熱病毒科中其他的緊密相關的病毒包括GB病毒A、類GB病毒A、GB病毒B與GB病毒C(也被稱為G型肝炎病毒，HGV)。該肝炎病毒群組(C型肝炎病毒，HCV)係由很多緊密相關但基因型可區別的感染人類的病毒組成。有大概6種C型肝炎病毒基因型與多於50種的基因亞型。由於 瘟病毒與肝炎病毒之間的相似性及肝炎病毒在細胞培養基中不能高效率生長的原因，通常將牛病毒性下痢病毒(BVDV)用作為研究C型肝炎病毒的替代品。
該瘟病毒與肝炎病毒之基因組織非常相似。這些正鏈RNA病毒擁有一個大的編碼所有的病毒複製所需的病毒蛋白的開放閱讀框(ORF)。這些蛋白被表現為一種多蛋白，其被編碼細胞與病毒的蛋白酶共轉譯修飾與轉譯後修飾以產生成熟的病毒蛋白。該負責病毒基因組RNA複製之病毒蛋白位於該多蛋白之羧基端部分。該開放閱讀框(ORF)中有三分之二被稱作非結構(NS)蛋白。對瘟病毒與肝炎病毒而言該開放閱讀框的非結構蛋白部分的基因組織與多蛋白修飾非常相似。對瘟病毒與肝炎病毒而言，該成熟的非結構(NS)蛋白從其編碼區之胺基端到該開放閱讀框(ORF)之羧基端的順序次序係由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A與NS5B組成。
瘟病毒與肝炎病毒之非結構蛋白共有序列結構域(特異蛋白質功能的特徵)。例如，瘟病毒與肝炎病毒之NS3蛋白擁有絲胺酸蛋白酶與蝸牛酶之胺基酸序列模體特徵(Gorbalenya et al.,(1988)Nature 333：22；Bazan and Fletterick(1989)Virology 171：637-639；Gorbalenya et al.,(1989)Nucleic Acid Res.17.3889-3897)。同樣地，瘟病毒與肝炎病毒之NS5B蛋白擁有指向RNA的RNA聚合酶之模體特徵(Koonin,E.V.and Dolja,V.V.(1993)Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28：375-430)。
在病毒生命週期內瘟病毒與肝炎病毒之非結構蛋白之實際角色與功能是直接類似的。在二種情形下，該NS3絲胺酸蛋白酶負責其在該開放閱讀框的位置的多蛋白前體下游的所有的蛋白水解程序(Wiskerchen and Collett(1991)Virology 184：341-350；Bartenschlager et al.,(1993)J.Virol.67：3835-3844；Eckart et al.,(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192：399-406；Grakoui et al.,(1993)J.Virol.67：2832-2843；Grakoui et al.,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：10583-10587；Hijikata et al.,(1993)J.Virol.67：4665-4675；Tome et al.,(1993)J.Virol.67：4017-4026)。在二種情形下，該NS4A蛋白充當該NS3絲胺酸蛋白酶的輔助因子(Bartenschlager et al.,(1994)J.Virol.68：5045-5055；Failla et al.,(1994)J.Virol.68：3753-3760；Lin et al.,(1994)68：8147-8157；Xu et al.,(1997)J.Virol.71：5312-5322)。瘟病毒與肝炎病毒之NS3蛋白也充當蝸牛酶(Kim et al.,(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215：160-166；Jin and Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys.,323：47-53；Warrener and Collett(1995)J.Virol.69：1720-1726)。最後，瘟病毒與肝炎病毒之NS5B蛋白擁有預測的指向RNA的RNA聚合酶活性(Behrens et al.(1996)EMBO J.15：12-22；Lechmann et al.(1997)J.Virol.71：8416-8428；Yuan et al.(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.232：231-235；Hagedorn,PCT WO 97/12033；US patent nos.5,981,247；6,248,589與 6,461,845；Zhong et al.(1998)J.Virol.72.9365-9369)。
C型肝炎病毒
C型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要病因。(Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32：98-112,2000)。C型肝炎病毒導致慢慢成長的病毒感染並是肝硬化與肝細胞癌之主要病因(Di Besceglie,A.M.and Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.：80-85,(1999)；Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32：98-112,2000)。據估計全世界有1億7千萬人感染C型肝炎病毒。(Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32：98-112,2000)。在美國每年8,000至12,000人死於慢性C型肝炎感染所引起的肝硬化，且C型肝炎病毒感染是肝臟移植的領先指標。
C型肝炎病毒被認為引起至少80%的輸血後肝炎與大比例的偶發性急性肝炎。初步證據也暗指C型肝炎病毒牽涉「原發性」慢性肝炎、「原因不明的」肝硬化及和其他肝炎病毒(例如B型肝炎病毒HBV)無關的可能的肝細胞癌。小比例的健康人似乎是慢性C型肝炎病毒帶原者，其隨地理與其他流行病學因素變動。雖然這些資訊還只是開始而已，但C型肝炎病毒帶原者人數可能大大超過B型肝炎病毒帶原者人數，帶原者中有多少人有無臨床症狀的慢性肝病尚不清楚。(The Merck Manual,ch.69,p.901,16th ed.,(1992))。
C型肝炎病毒是一種含有大概9.4kb的單股正向RNA基 因組的具外套膜病毒。該病毒基因組是由5'端非轉譯區(UTR)、編碼大概3011個胺基酸的多蛋白前體的長的開放閱讀框與短的3'UTR組成。該5'UTR是C型肝炎病毒基因組的最高度保守的部分並對多蛋白轉譯的啟始與控制很重要。由不須經由5'端冠端結構即可讓轉譯啟始的機轉(被稱為內部核糖體進入)來啟始C型肝炎病毒基因組轉譯。這機轉牽涉核糖體結合到RNA序列(被稱為內部核糖體進入位點(IRES))。最近RNA假結結構被認定是C型肝炎病毒內部核糖體進入位點的必要構造單元。病毒結構蛋白包括一個核衣殼核心蛋白(C)與二個外套膜糖蛋白(E1與E2)。C型肝炎病毒也編碼二種蛋白酶，一種被NS2-NS3區編碼的依憑鋅的金屬蛋白酶與一種在NS3區被編碼的絲胺酸蛋白酶。把該前驅多蛋白之特異區裂解為成熟的肽需要這些蛋白酶。非結構蛋白5(NS5B)之羧基部分包含該依憑RNA的RNA聚合酶。其餘的非結構蛋白NS4A、NS4B與NS5A(非結構蛋白5之胺基端部分)之功能是正進行的研究主題。據信NS4A是該蛋白酶NS3的輔助因子與強化因子。據信NS4B由和形成網狀膜的脂膜起相互作用讓C型肝炎病毒複製複合體與NS5B形成有機體。NS5A似乎在C型肝炎病毒生命週期內具有多種功能。
在嘌呤與嘧啶核苷抗病毒(尤其C型肝炎病毒)疾病的作用模式中的一個必要步驟是其被細胞激酶代謝活化而產生單、二與三磷酸鹽衍生物。許多核苷的活性生物種類是三磷酸鹽形式，其抑制病毒DNA聚合酶、RNA聚合酶或逆 轉錄酶，或導致鏈終止。
當前抗病毒研究明顯聚焦於發展治療人類慢性C型肝炎病毒感染的方法的改良(Di Besceglie,A.M.and Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.：80-85,(1999))。
鑒於全世界C型肝炎病毒感染已達到流行程度且受感染患者有悲劇結果這一事實，一直有提出治療C型肝炎之對宿主低毒性的新穎有效藥劑的強烈需求。再者，鑒於其他黃熱病毒科病毒感染的威脅上升，一直有提出對宿主低毒性的新穎有效藥劑的強烈需求。
因此，有對有效治療黃病毒屬病毒感染與C型肝炎病毒感染的持續需求。
本發明提出可用於(例如)治療黃病毒感染(例如C型肝炎病毒感染)之化合物。該化合物包括經取代羰氧基甲基磷酸醯胺基團。有利地，上述的經取代羰氧基甲基磷酸醯胺基團可以促進該化合物或其代謝產物集中於宿主的肝臟。本發明也提出包含該化合物之藥學組成物、製造該化合物之方法及其使用方法(例如療法)。
本發明提出之化合物包含一或多種經取代羰氧基甲基磷酸醯胺基團。本說明書中說明可用的經取代羰氧基甲基磷酸醯胺基團。上述的基團包括經取代氧基羰氧基甲基磷酸醯胺基團與經取代胺基羰氧基甲基磷酸醯胺基團。本說明書中詳細說明這些基團之具體實施例。
該化合物另外包含對治療或預防需要的宿主之病毒感染有效的一或多種基團。據信宿主可以讓該包含該二種基團之化合物分解以釋放上述的對治療黃病毒感染有效的基團。藉由讓治療藥劑有選擇性地靶向肝臟並於其中活化，可以減少有效治療藥劑可能不被希望地分佈於胃腸道內。此外，可以提高在肝臟感染部位的治療藥劑量。
在某些具體實施例中，該對治療病毒感染有效的基團是治療上述的病毒感染領域的技術人員公認的治療藥劑。該治療藥劑可被該經取代羰氧基甲基磷酸醯胺基團結合或可被修飾並被經取代羰氧基甲基磷酸醯胺基團結合。例如，該治療藥劑可被衍化以包含一連接該經取代羰氧基甲基磷酸醯胺部分的反應基(例如羥基)。本說明書中說明的可用的治療藥劑包括抗病毒藥劑、抗病毒核苷與抗病毒核苷類似物。示範的治療藥劑包括1'-、2'-、3'-與4'-支鏈核苷。
在某些具體實施例中，在肝內該經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物被代謝形成母治療性核苷或核苷衍生物之5'-單磷酸鹽使該單磷酸鹽得以在宿主肝臟內聚積。從而，在某些具體實施例中，該有效的經取代羰氧基甲基磷酸醯胺供給安定的磷酸鹽於該核苷或核苷類似物。在某些具體實施例中，活化時該核苷或核苷衍生物被三磷酸化，這有利地可以不需啟始的磷酸化步驟並促進該有效三磷酸鹽(可以抑制目標酶)更快速形成並可以提高該核苷或核苷衍生物之整體活性。
不受任何理論束縛，在某些具體實施例中，本發明提出在口服後核苷(例如2'-C-甲基-核糖核苷)之羰氧基甲基磷酸醯胺有選擇性地集中於肝臟並在肝細胞內被代謝形成5'-單磷酸鹽，其可被酶轉換為可以抑制C型肝炎病毒聚合酶的5'-三磷酸鹽活性型。從而，和投予該母核苷或核苷衍生物比較起來可以減少可能的治療藥劑劑量。
在有些具體實施例中，在口服本說明書中說明之經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物後，該化合物可有利地集中於受感染部位的肝細胞內並在該肝細胞內轉換為磷酸鹽，然後該磷酸鹽被任意進一步磷酸化以讓其治療效果生效。
在某些具體實施例中，本發明提出之化合物可用於預防與治療黃熱病毒科病毒感染及其他相關病情，其例如抗黃熱病毒科病毒抗體陽性與黃熱病毒科病毒陽性病情、C型肝炎病毒引起之慢性肝發炎、肝硬化、纖維化、急性肝炎、猛爆性肝炎、慢性持續性肝炎與疲勞。這些化合物或調合物也可被預防性地用於預防或阻止抗黃熱病毒科病毒抗體或黃熱病毒科病毒抗原陽性或已經接觸黃熱病毒科病毒的個體的臨床疾病發展。在一特異具體實施例中，該黃熱病毒科病毒是C型肝炎病毒。在某些具體實施例中，該化合物被用於治療通過依憑RNA的RNA聚合酶而複製的任何病毒。
本發明也提出一種用於治療宿主(包括人類)的黃熱病毒科病毒感染之方法，其包括投予有效量的本發明提出之化合物，以單獨投予或與另一種抗黃熱病毒科病毒藥劑聯 合投予或交替投予(任意配合藥學上可接受之載體)。
在某些具體實施例中，按本說明書中說明的可以製造與治療應用各式各樣的藥劑之經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物以加強遞送藥劑到肝臟和/或遞送核苷或含有羥基之有效藥劑的單磷酸鹽。
在某些具體實施例中，本發明提出如式I之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、或多晶型物，其中：R是可從抗病毒藥劑之羥基除去氫基團得到的部分；Q是-N(Rγ)-、-O-或-C(Rγ)2-；X是O或S；各個Rγ獨立地是氫或烷基；各個R3與R3'獨立地是氫或烷基；或R3與R3'和所連接之碳原子一起形成一3至7員環；R1與R2係如下所述選擇：i)R1與R2各獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基、或烷基雜芳基；ii)R1與R2和氮原子(被R1與R2取代者)一起形成一3至7員雜環或雜芳環，其中該環是未取代的或經C(O)Q1取代的；或iii)R1是氫、烷基、或環烷基，R2是-(G)mC(O)Q1； Q1是OR4、SR4、或NR5R6；各個G獨立地是CR7R8；且各個m是1或2；R4是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、或環烯基；R5與R6係如下所述選擇：i)R5與R6各獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、或環烯基；或ii)R5與R6和氮原子(被R5與R6取代者)一起形成一3至7員雜環或雜芳環；且R7與R8係如下所述選擇：i)R7與R8各獨立地是氫、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基、或烷基雜芳基，其中烷基任意經烷氧基取代；或ii)R7與R8和所連接之碳原子一起形成一3至7員環烷基環。
在一具體實施例中，本發明提出一種如式I之化合物，其中Q是-N(Rγ)-、-O-、-S-或-C(Rγ)2-。
一方面，將本發明提出之化合物與該第二種治療藥劑(例如可用於治療或預防C型肝炎病毒感染之治療藥劑)聯合供給或投予。示範的第二種治療藥劑在本說明書的別處被詳細提出。
另一方面，本發明提出適合用於治療或預防例如C型 肝炎病毒感染的病症的藥學組成物、單一式劑量型與套件，其包含有效治療或預防量的本發明提出之化合物(例如式I所示之化合物)與有效治療或預防量的第二種治療藥劑(例如可用於治療或預防C型肝炎病毒感染的治療藥劑)。
在某些具體實施例中，本發明提出治療肝病症之方法，其包含將有效治療量的經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物投予需要的個體。
可被治療的黃熱病毒科病毒被(例如)概括詳述於Fields Virology,Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 31,1996。在本發明一特定具體實施例中，該黃熱病毒科病毒是C型肝炎病毒。在另外的具體實施例中，該黃熱病毒科病毒是黃病毒或瘟病毒。特異的黃病毒包括(不限於)：阿布塞塔羅夫(Absettarov)病毒、阿爾弗(Alfuy)病毒、阿波伊(Apoi)病毒、阿羅阿(Aroa)病毒、巴格薩(Bagaza)病毒、班奇(Banzi)病毒、博博衣(Bouboui)病毒、巴休誇拉(Bussuquara)病毒、Cacipacore病毒、卡勒島(Carey Island)病毒、達喀爾蝙蝠(Dakar bat)病毒、登革熱1型(Dengue 1)病毒、登革熱2型(Dengue 2)病毒、登革熱3型(Dengue 3)病毒、登革熱4型(Dengue 4)病毒、厄齊丘(Edge Hill)病毒、恩特伯蝙蝠(Entebbe bat)病毒、Gadgets Gully病毒、Hanzalova病毒、Hypr病毒、伊列烏斯(Ilheus)病毒、以色列火雞腦膜腦炎病毒、日本腦炎病毒、朱格拉 (Jugra)病毒、胡提亞帕(Jutiapa)病毒、凱丹姆(Kadam)病毒、凱西(Karshi)病毒、凱道古(Kedougou)病毒、科科百拉(Kokobera)病毒、庫坦戈(Koutango)病毒、庫林(Kumlinge)病毒、庫寧(Kunjin)病毒、科薩努爾森林病(Kyasanur Forest disease)病毒、蘭加特(Langat)病毒、跳躍症(Louping ill)病毒、Meaban病毒、莫多克(Modoc)病毒、蒙大拿鼠耳蝠腦白質炎(Montana myotis leukoencephalitis)病毒、馬勒穀腦炎(Murray valley encephalitis)病毒、納蘭哈(Naranjal)病毒、納基許(Negishi)病毒、恩塔亞(Ntaya)病毒、鄂木斯克出血性熱(Omsk hemorrhagic fever)病毒、粉判蝙蝠(Phnom-Penh bat)病毒、布氏(Powassan)病毒、裏約布拉沃(Rio Bravo)病毒、羅西奧(Rocio)病毒、皇家農場(Royal Farm)病毒、俄羅斯春夏腦炎(Russian spring-summer encephalitis)病毒、薩博亞(Saboya)病毒、聖路易腦炎(St.Louis encephalitis)病毒、Sal Vieja病毒、聖伯利塔(San Perlita)病毒、索馬裏滋裏夫(Saumarez Reef)病毒、塞皮克(Sepik)病毒、索庫盧克(Sokuluk)病毒、斯龐德溫尼(Spondweni)病毒、斯特拉福(Stratford)病毒、坦布蘇(Tembusu)病毒、為勒尼(Tyuleniy)病毒、烏干達S(Uganda S)病毒、烏蘇土(Usutu)病毒、威塞爾斯布隆(Wesselsbron)病毒、西尼羅(West Nile)病毒、雅溫德(Yaounde)病毒、黃熱病病毒與濟卡(Zika)病毒。
可被治療的瘟病毒被概括詳述於Fields Virology, Editors：Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 33,1996。特異的瘟病毒包括(不限於)：牛病毒性下痢病毒(“BVDV”)、豬瘟病毒(“CSFV”，也被稱為豬霍亂病毒)與綿羊邊境病毒(“BDV”)。
在某些具體實施例中，本發明提出用於醫療之如式I、II或III中任一者之化合物。在某些具體實施例中，本發明提出用作為藥劑的如式I、II或III中任一者之化合物。在某些具體實施例中，本發明提出用於治療C型肝炎病毒感染的如式I、II或III中任一者之化合物。在某些具體實施例中，本發明提出在治療C型肝炎病毒感染上使用的如式I、II或III中任一者之化合物。在某些具體實施例中，本發明提出如式I、II或III中任一者之化合物於製造用於治療C型肝炎病毒感染的藥劑上之用途。
本發明提出可用於治療受試者之肝病症(例如C型肝炎病毒感染)之化合物、組成物與方法。本發明進一步提出可用於上述的方法之劑量型。
定義
在涉及本發明提出之化合物的時候，下列術語有下列的意義，除非另外指定。除非另外釋義，否則本說明書中所用的所有的技術與科學術語有與所屬技藝領域中普通熟 練的人員普遍理解的相同的意思。如果本說明書中所用的術語有複數個定義，則以本節中的定義為主，除非另外指定。
本說明書中所用的術語「烷基」(除非另外具體指定)涉及飽和的直鏈或支鏈烴。在某些具體實施例中，該烷基是一級、二級或三級烴。在某些具體實施例中，該烷基包含1至10個碳原子，即C1至C10烷基。在某些具體實施例中，該烷基係選自下列所組成群：甲基、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、乙基、CH2CF3、CH2CF3、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基與2,3-二甲基丁基。該烷基包括經取代與未取代烷基，其包括鹵化烷基。在某些具體實施例中，該烷基是氟化烷基。可取代該烷基的部分之非限定的實例係選自下列所組成群：鹵素(氟、氯、溴或碘)、羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，各者未被保護或視需要按此項技術中廣為人知的方式被保護，例如按Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991(以引用方式將其內容併入本文)中教示的。
本說明書中所用的術語「低級烷基」(除非另外具體指定)涉及有1至6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴，即C1至C6烷基。在某些具體實施例中，該低級烷基是一級、二 級或三級烴。該低級烷基包括經取代與未取代的部分。
本說明書中所用的術語「環烷基」(除非另外具體指定)涉及飽和的環烴。在某些具體實施例中，該環烷基可能是飽和的與/或橋聯的與/或非橋聯的與/或稠合的雙環基團。在某些具體實施例中，該環烷基包含3至10個碳原子，即C3至C10環烷基。在有些具體實施例中，該環烷基具有從3到15個(C3-15)碳原子、從3到10個(C3-10)碳原子或從3到7個(C3-7)碳原子。在某些具體實施例中，該環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基、環庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基或金剛烷基。
本說明書中所用的術語「環烯基」(除非另外具體指定)涉及不飽和的環烴。在某些具體實施例中，該環烯基涉及分別包含至少一個雙鍵的單環或多環的環系統。在某些具體實施例中，該環烯基可能是橋聯的、非橋聯的與/或稠合的雙環基團。在某些具體實施例中，該環烷基包含3至10個碳原子，即C3至C10環烷基。在有些具體實施例中，該環烯基具有從3到7個(C3-10)碳原子或從4到7個(C3-7)碳原子。
「伸烷基」涉及特定地具有1至11個碳原子(可以是直鏈或支鏈的)的二價飽和脂族烴基團。在某些具體實施例中，該伸烷基包含1至6個碳原子。該伸烷基包括經取代與未取代的部分。示範的伸烷基例如：伸甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基異構物(例如-CH2CH2CH2-與 -CH(CH3)CH2-)等。
「烯基」涉及單價烯鍵式不飽和烴基團，在某些具體實施例中，其具有多達大約11個碳原子、從2到8個碳原子、或從2到6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的並有至少1個或從1到2個的烯鍵式不飽和位置。該烯基包括經取代與未取代的部分。示範的烯基包括：乙烯基(即乙烯基或-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。
「伸烯基」涉及二價烯鍵式不飽和烴基團，在某些具體實施例中，其具有多達大約11個碳原子或從2到6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的並有至少1個或從1到2個的烯鍵式不飽和位置。示範的伸烯基例如：伸乙烯基(-CH=CH-)、伸丙烯基異構物(例如-CH=CHCH2-與-C(CH3)=CH-與-CH=C(CH3)-)等。
「炔基」涉及炔鍵式不飽和烴基團，在某些具體實施例中，其具有多達大約11個碳原子或從2到6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的並有至少1個或從1到2個的炔鍵式不飽和位置。該炔基之非限定的實例包括炔屬的乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
本說明書中所用的術語「芳基」(除非另外具體指定)涉及苯基、聯苯基或萘基。該芳基包括經取代與未取代的部分。芳基可經任何被說明的部分取代，該部分包括(但不限於)一或多個選自下列所組成群之部分：鹵素(氟、氯、溴或碘)、烷基、鹵化烷基、羥基、胺基、烷基胺 基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，各者未被保護或視需要按此項技術中廣為人知的方式被保護，例如按Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中教示的。
「烷氧基」涉及基團-OR'，其中R'是烷基或環烷基。烷氧基包括(例如)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
「烷氧羰基」涉及基團-C(O)-烷氧基，其中烷氧基係如本說明書中所定義者。
「胺基」涉及基團-NH2。
「羧基(carboxyl)」或「羧基(carboxy)」涉及基團-C(O)OH。
該術語「烷基胺基」或「芳基胺基」涉及分別具有1或2個烷基或芳基取代基的胺基。在某些具體實施例中，該烷基取代基是低級烷基。在另外的具體實施例中，該烷基或低級烷基未經取代。
「鹵素(halogen)」或「鹵素(halo)」涉及氯、溴、氟或碘。
「單烷基胺基」涉及基團烷基-NR'-，其中R'係選自氫與烷基或環烷基。
「硫代烷氧基」涉及基團-SR'，其中R'是烷基或環烷基。
該術語「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環基(heterocyclic)」涉及單價單環非芳環系統與/或含有至少一個非芳環的多環系統，其中該非芳環原子中的一或多個是獨立選自O、S或N的雜原子；且其餘的環原子是碳原子。在某些具體實施例中，該雜環基(heterocyclyl)或雜環基(heterocyclic group)具有從3到20個、從3到15個、從3到10個、從3到8個、從4到7個或從5到6個環原子。雜環基通過該非芳環與該分子的其餘部分結合。在某些具體實施例中，該雜環基是單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠環或橋環系統，其中該氮或硫原子可被任意氧化，該氮原子可被任意季銨化，且有些環可能是部份或完全飽和的或是芳香的。該雜環基可能在任何雜原子或碳原子上和主結構連接導致產生安定的化合物。上述的雜環基實例包括(但不限於)：氮雜環庚烯基、苯並二烷基、苯並二茂基、苯並呋喃酮基、苯並哌喃酮基、苯並哌喃基、苯並四氫呋喃基、苯並四氫噻吩基、苯並噻喃基、苯並基、β-哢啉基、色烷基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯並二乙異丙嗪基、二氫苯並異基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二茂烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯並四氫呋喃基、異苯並四氫噻吩基、異色烷基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑烷基、異唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、唑啶酮 基、唑啶基、氧雜環乙烷基、哌基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、硫嗎啉基、噻唑烷基、四氫喹啉基與1,3,5-三噻烷基。在某些具體實施例中，雜環基也可能如本說明書中所說明地任意經取代。
該術語「雜芳基」涉及單價單環芳族基團與/或含有至少一個芳環的多環芳族基團，其中至少一個芳環在環內包含一或多個獨立選自O、S或N的雜原子。雜芳基通過該芳環與該分子的其餘部分結合。雜芳基的各個環可包含1或2個氧原子、1或2個硫原子與/或1至4個氮原子，條件是在各個環內的雜原子總數是4個或更少且各個環包含至少一個碳原子。在某些具體實施例中，該雜芳基具有從5到20個、從5到15個或從5到10個環原子。單環雜芳基實例包括(但不限於)：呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、二唑基、唑基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三基與三唑基。二環雜芳基實例包括(但不限於)：苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並異唑基、苯並哌喃基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並三唑基、苯並唑基、呋喃並吡啶基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、吲基、吲哚基、吲唑基、異苯並呋喃基、異苯並噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、唑吡啶基、酞基、喋啶基、嘌呤基、吡啶並吡啶基、吡 咯並吡啶基、喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、噻二唑並嘧啶基與噻吩並吡啶基。三環雜芳基實例包括(但不限於)：吖啶基、苯並吲哚基、咔唑基、二苯並呋喃基、啶基、啡啉基、啡啶基、吩吡嗪基、啡基、吩噻基、啡基與呫噸基。在某些具體實施例中，雜芳基也可能如本說明書中所說明地任意經取代。
該術語「烷基芳基」涉及有烷基取代基的芳基。該術語「芳烷基」或「芳基烷基」包括有芳基取代基的烷基。
該術語「烷基雜環基」涉及有烷基取代基的雜環基。該術語烷基雜環基包括有雜環基取代基的烷基。
該術語「烷基雜芳基」涉及有烷基取代基的雜芳基。該術語烷基雜芳基包括有雜芳基取代基的烷基。
本說明書中所用的術語「保護基」(除非另外具體指定)涉及為了防止進一步反應或為了其他目的被加到氧、氮或磷原子上的基團。各式各樣的氧與氮保護基是有機合成領域的技術人員熟悉的。
「藥學上可接受之鹽」涉及本發明提出之化合物的任一種鹽，其保留該化合物之生物特性且對藥用而言沒有毒性或其他不良效果。上述的鹽類可能起源於此項技術中廣為人知的各式各樣的有機與無機的抗衡離子。上述的鹽類包括(但不限於)：(1)由下列有機酸或無機酸形成之酸式加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨 酸、抗壞血酸、羥基丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、羥基苯乙酸、苯二甲酸、十二烷酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基氨基磺酸、金雞納酸、己二烯二酸等酸；或(2)在存在於該母化合物中的酸性質子經下列處理的時候所形成之鹽：(a)經下列金屬離子替代：例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子、或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅、與氫氧化鋇、氨，或(b)與下列有機鹼配位結合：例如脂族、脂環族或芳族有機胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普羅卡因、二乙醇胺、普羅卡因、N-苯甲基苯乙胺、N-甲基葡萄糖胺哌、三(羥基甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲基銨等。
藥學上可接受之鹽另外包括(僅舉例但不限於)：鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等與(在該化合物含有鹼性官能基的時候)下列無毒有機酸鹽類或無機酸鹽類：例如氫鹵酸鹽(例如鹽酸鹽與氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、氨基 磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、羥基丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、羥基苯乙酸鹽、苯二甲酸鹽、十二烷酸鹽、甲磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環[2.2.21-辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、三級丁基乙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基氨基磺酸鹽、金雞納酸鹽、己二烯二酸鹽等。
該術語「嘌呤」鹼或「嘧啶」鹼涉及(但不限於)：腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-醯基嘌呤(其中醯基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-苯甲基嘌呤、N6-鹵化嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-醯基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-烷基胺基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧碇、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶)、2-與/或4-氫硫嘧啶、尿嘧啶、5-鹵化尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苯甲基嘧啶、C5-鹵化嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-醯基嘧啶、C5-羥基 烷基嘌呤、C5-醯胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘嘧啶、C6-碘嘧啶、C5-溴-乙烯基嘧啶、C6-溴-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-胺基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞嘧啶核苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、吡咯並嘧啶基與吡唑並嘧啶基。嘌呤鹼包括(但不限於)：鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮腺嘌呤、2,6-二胺基嘌呤與6-氯嘌呤。可以視必要或視需要將在該鹼上的氧與氮官能基加以保護。適合的保護基是本領域技術人員眾所周知的並包括：三甲基矽烷基、二甲基己基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三苯甲基、烷基與醯基(例如乙醯基、丙醯基、甲磺醯基與對甲苯磺醯基)。
該術語「醯基」或「O-鍵聯的酯」涉及：式C(O)R'所示之基團，其中R'是烷基或環烷基(包括低級烷基)、胺基酸之羧酸根殘基、包含苯基之芳基、烷芳基、包含苯甲基之芳烷基、包含甲氧基甲基之烷氧基烷基、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、或經取代烷基(包括低級烷基)、包含任意經氯、溴、氟、碘取代之苯基的芳基、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基、磺酸酯(例如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基)、單、二或三磷酸酯、三苯甲基或單甲氧基-三苯甲基、經取代苯甲基、烷芳基、包含苯甲基之芳烷基、包含甲氧基甲基之烷氧基烷基、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)。在該酯中的芳基次最佳化地包含苯基。特別地，醯基基團包括：乙醯基、三氟乙醯基、甲基 乙醯基、環丙基乙醯基、丙醯基、丁醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、新庚醯基、苯基乙醯基、2-乙醯氧基-2-苯基乙醯基、二苯基乙醯基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙醯基、溴乙醯基、2-硝基-苯乙醯基、4-氯-苯乙醯基、2-氯-2,2-二苯基乙醯基、2-氯-2-苯基乙醯基、三甲基乙醯基、氯二氟乙醯基、全氟乙醯基、氟乙醯基、溴二氟乙醯基、甲氧基乙醯基、2-噻吩乙醯基、氯磺醯基乙醯基、3-甲氧基苯基乙醯基、苯氧基乙醯基、三級丁基乙醯基、三氯乙醯基、單氯乙醯基、二氯乙醯基、7H-十二氟-庚醯基、全氟-庚醯基、7H-十二-氟庚醯基、7-氯十二氟-庚醯基、7-氯-十二氟-庚醯基、7H-十二氟庚醯基、7H-十二-氟庚醯基、九-氟-3,6-二氧雜-庚醯基、九氟-3,6-二氧雜庚醯基、全氟庚醯基、甲氧基苯甲醯基、甲基3-胺基-5-苯基噻吩-2-羧基、3,6-二氯-2-甲氧基-苯甲醯基、4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醯基、2-溴-丙醯基、ω-胺基酸辛醯基、癸醯基、正十五醯基、十八醯基、3-環戊基-丙醯基、1-苯-羧基、O-乙醯基杏仁醯基、三甲基乙醯基乙醯基、1-金剛烷基-羧基、環己基-羧基、2,6-吡啶二羧基、環丙基-羧基、環丁基-羧基、全氟環己基羧基、4-甲基苯甲醯基、氯甲基異唑基羰基、全氟環己基羧基、巴豆醯基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、異戊醯基、1-吡咯啶羰基、4-苯基苯甲醯基。
該術語「胺基酸」涉及：天然與合成的α、β、γ或δ胺基酸並包括(但不限於)在蛋白質中發現的胺基酸，即 甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸與組胺酸。在某些具體實施例中，該胺基酸是L-組態。或者，該胺基酸可以是下列之衍生物：丙胺醯基、纈胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、苯丙胺醯基、色胺醯基、甲硫胺醯基、甘胺醯基、絲胺醯基、蘇胺醯基、半胱胺醯基、酪胺醯基、天冬醯胺醯基、麩醯胺醯基、天冬胺醯基、麩胺醯基、離胺醯基、精胺醯基、組胺醯基、β-丙胺醯基、β-纈胺醯基、β-白胺醯基、β-異白胺醯基、β-脯胺醯基、β-苯丙胺醯基、β-色胺醯基、β-甲硫胺醯基、β-甘胺醯基、β-絲胺醯基、β-蘇胺醯基、β-半胱胺醯基、β-酪胺醯基、β-天冬醯胺醯基、β-麩醯胺醯基、β-天冬胺醯基、β-麩胺醯基、β-離胺醯基、β-精胺醯基或β-組胺醯基。
就核苷組成物而言該術語「幾乎完全沒有」或「幾乎完全不存在」涉及包含至少85或90 wt%(在某些具體實施例中95、98、99或100 wt%)的該核苷的經標出的鏡像異構物的核苷組成物。在某些具體實施例中，在本發明提出之方法與化合物中，該化合物幾乎完全沒有鏡像異構物。
同樣地，就核苷組成物而言該術語「離析出」涉及包含至少85、90、95、98、99到100 wt%的該核苷而剩餘的是其他的化學物種或鏡像異構物的核苷組成物。
「溶劑化物」涉及本發明提出之化合物或其鹽，其進 一步包含化學計量的或非化學計量的藉由非共價的分子間作用力鍵結的溶劑。在該溶劑是水的情形，該溶劑化物是水合物。
「同位素組成」涉及對一給定的原子而言各種同位素存在的量，「天然同位素組成」涉及對一給定的原子而言天然同位素組成或含量。在本說明書中也可將含有天然同位素組成之原子稱作「非濃化」原子。除非另外標出，否則本說明書中所引用之該化合物的原子旨在表示該化合物的任一種安定的同位素。例如，除非另外說明，在將一位置特異標出“H”或“氫”的時候，吾人認為該位置有天然同位素組成的氫。
「同位素濃化」涉及在給定的原子之天然同位素濃化的地方將一量的該原子的特異同位素併入一分子內的百分率。例如，在一給定的位置1%氘濃化表示在一給定的樣本內1%分子在該指定的位置含有氘。由於氘的天然分佈率是大約0.0156%，因此在一用非濃化的起始原料合成的化合物中的任一位置的氘濃化是大約0.0156%。用所屬技藝領域中普通熟練的人員眾所周知的慣用的分析法(包括質譜與核磁共振光譜)可以測定本發明提出之化合物的同位素濃化。
「同位素濃化的」涉及具有天然同位素組成以外的同位素組成的原子。「同位素濃化的」也可能涉及含有至少一個具有天然同位素組成以外的同位素組成的原子之化合物。
本說明書中所用的「烷基」、「環烷基」、「烯基」、「環烯基」、「炔基」、「芳基」、「烷氧基」、「烷氧羰基」、「胺基」、「羧基」、「烷基胺基」、「芳基胺基」、「硫代烷氧基」、「雜環基」、「雜芳基」、「烷基雜環基」、「烷基雜芳基」、「醯基」、「芳烷基」、「烷芳基」、「嘌呤」、「嘧啶」、「羧基」與「胺基酸」基團在一或多個有氫存在之位置任意包含氘，其中該原子或原子群之氘組成不同於該天然同位素組成。
此外，本說明書中所用的「烷基」、「環烷基」、「烯基」、「環烯基」、「炔基」、「芳基」、「烷氧基」、「烷氧羰基」、「羧基」、「烷基胺基」、「芳基胺基」、「硫代烷氧基」、「雜環基」、「雜芳基」、「烷基雜環基」、「烷基雜芳基」、「醯基」、「芳烷基」、「烷芳基」、「嘌呤」、「嘧啶」、「羧基」與「胺基酸」基團任意包含不同於該天然同位素組成的量的碳13。
本說明書中所用的EC50涉及一劑量、濃度或量的特定試驗化合物引起由其誘發、激發或增強的特定反應的50%最大表現的依憑劑量的反應。
本說明書中所用的IC50涉及一量、濃度或劑量的特定試驗化合物在測量上述反應的檢驗中達到50%抑制的最大反應。
本說明書中所用的術語「宿主」涉及病毒可以在其中 複製的任何單細胞或多細胞生物，其包括細胞株與動物與(在某些具體實施例中)人類。或者，該宿主可以帶有一部分的可被本發明之化合物改變其複製或功能的黃熱病毒科病毒基因組。該術語宿主特異地包括受感染細胞，受黃熱病毒科病毒基因組的全部或部份轉染的細胞與動物，特別是靈長類動物(包括黑猩猩)與人類。在本發明之大多數動物應用中，該宿主是人類患者。然而在某些指示中可以由本發明清楚地預料到獸醫應用(例如黑猩猩)。
本說明書中所用的術語「受試者」與「患者」在本說明書中可被替換使用。該術語「受試者」與「受試者類」涉及動物，例如哺乳動物，包括非靈長類動物(例如乳牛、豬、馬、貓、犬、大鼠與小鼠)與靈長類動物(例如猴，例如馬來猴、黑猩猩與人類)和(例如)人類。在某些具體實施例中，該受試者對當前C型肝炎感染治療是難治療的或無反應的。在另外的具體實施例中，該受試者是家畜(例如馬、乳牛、豬等)或寵物(例如犬或貓)。在某些具體實施例中，該受試者是人類。
本說明書中所用的術語「治療藥劑」與「治療藥劑類」涉及可被用於治療或預防病症或其一或多種症狀的任何藥劑。在某些具體實施例中，該術語「治療藥劑」包括本發明提出之化合物。在某些具體實施例中，治療藥劑是眾所周知可用於或已經被用於或當前被用於治療或預防病症或其一或多種症狀的藥劑。
「有效治療量」涉及在投予受試者以治療疾病時該化 合物或組成物的量足夠完成上述疾病的治療。「有效治療量」可以隨(特別地)該化合物、該疾病與其嚴重程度、與該要治療的受試者之年齡、體重等變動。
在某些具體實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」任何疾病或病症涉及改善存在於受試者的疾病或病症。在另外的具體實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括改善至少一種的該受試者可能覺察不出的身體特徵。在另外的具體實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括調控該疾病或病症，無論是身體上的調控(例如使可覺察的症狀穩定)或生理上的調控(例如使身體特徵穩定)或二者。在另外的具體實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括延遲該疾病或病症的初起。
本說明書中所用的術語「預防藥劑」與「預防藥劑類」涉及可被用於預防病症或其一或多種症狀的任一種藥劑。在某些具體實施例中，該術語「預防藥劑」包括本發明提出之化合物。在某些其他的具體實施例中，該術語「預防藥劑」不涉及本發明提出之化合物。例如，預防藥劑是眾所周知可用於或已經被用於或當前被用於預防或阻止病症的初起、發展、進行與/或嚴重程度。
本說明書中所用的用詞「有效預防量」涉及療法(例如預防藥劑)的量足夠導致防止或減輕與病症有關聯的一或多種的症狀之發展、復發或初起(，或足夠增加或改進另一種療法(例如另一種預防藥劑)的預防效果)。
化合物
用本技術領域中可得到的方法及本說明書中揭露的方法可以製得各式各樣的治療藥劑的經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物。在有些具體實施例中，可以用上述的化合物以增強將該藥劑遞送到肝臟。可被衍化成化合物形式的治療藥劑包括抗病毒藥劑，其包含或已經被衍化成包含用於連接羰氧基甲基磷酸醯胺部分的反應基，其包括(但不限於)核苷類與核苷類似物(包括非環式核苷)。可被衍化成化合物形式的治療藥劑也包括抗病毒藥劑，其包含或已經被衍化成包含可被衍化以形成經取代羰氧基甲基磷酸醯胺部分的磷酸根基團，其包括(但不限於)核苷類與核苷類似物(包括非環式核苷)。
本說明書所說明的核苷類似物及本技術領域中眾所周知的其他核苷類之經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物可按本說明書所說明的製得且被用於治療肝病症。該經取代羰氧基甲基磷酸醯胺部分可以(例如)是在5'位置。
在某些具體實施例中，本發明提出之經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物是一種式I所示之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、或多晶型物，其中Q、X、R、R1、R2、R3、R3'與 Rγ係如上文所定義者且在此被進一步說明。上述的具體實施例之全部組合皆在本揭露範圍內。
R是可從抗病毒藥劑(例如核苷類或核苷類似物)之羥基除去氫基團得到的部分。可用的抗病毒藥劑與R部分在後面被詳細說明。本技術領域的技術人員會公認除去該氫基團是一個有助於描寫與說明該化合物的合宜的概念。實踐本發明提出之具體實施例不需以化學方式從該抗病毒藥劑除去氫基團的可識別的步驟。本技術領域的技術人員會公認(例如)由在該抗病毒藥劑之羥基的反應(例如通過縮合或脫水)可設計或製得本發明提出之化合物。在合適的情形，由將抗病毒藥劑之磷酸根改性可以製得某些衍生物以得到本發明提出之化合物。
X是一個和在該羰氧基甲基磷酸醯胺基團中的磷原子結合的部分。X可以是氧或硫。在某些具體實施例中，X是產生硫代磷酸醯胺化合物的硫。在其他具體實施例中，X是氧。合宜地，X是氧。
Q是將該羰氧基甲基磷酸醯胺之醯基與其端基連結之連接基團。在某些具體實施例中，Q是-N(Rγ)-、-O-或-C(Rγ)2-。在特定具體實施例中，Q是-N(Rγ)-。在另外的具體實施例中，Q是-O-。在另外的具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-。在其他具體實施例中，Q是-N(Rγ)-、-O-、-S-或-C(Rγ)2-。在另外的具體實施例中，Q是-S-。
Rγ代表該羰氧基甲基磷酸醯胺之端基。視Q之特性而定，該羰氧基甲基磷酸醯胺可以有一、二或三個Rγ基團。 在某些具體實施例中，各個Rγ獨立地是氫或烷基。在合宜的具體實施例中，各個Rγ是氫或低級烷基。
各個R3與R3'是一在該羰氧基甲基磷酸醯胺上的側基或支鏈基團。在某些具體實施例中，各個R3與R3'獨立地是氫或烷基。在合宜的具體實施例中，各個R3與R3'獨立地是氫或低級烷基。在特定具體實施例中，R3與R3'中的一者是氫且另一者是氫或低級烷基。在某些具體實施例中，R3與R3'和所連接之碳原子一起形成一3至7員環。
在某些具體實施例中，R1是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基、或烷基雜芳基。在某些具體實施例中，R1是氫、烷基或環烷基。在某些具體實施例中，R1是氫、烷基或芳烷基。在某些具體實施例中，R1是氫。在某些具體實施例中，R1是烷基。在某些具體實施例中，R1是低級烷基。在某些具體實施例中，R1是異丙基。在某些具體實施例中，R1是芳烷基。
在某些具體實施例中，R2是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基、或烷基雜芳基。在某些具體實施例中，R2是氫、烷基或環烷基。在某些具體實施例中，R2是氫。在某些具體實施例中，R2是烷基。在某些具體實施例中，R2是低級烷基。在某些具體實施例中，R2是芳烷基。在某些具體實施例中，R2是(G)mC(O)Q1，其中G、Q1與m各個係如本說明書中所定義者。
在某些具體實施例中，R1與R2和所連接之氮原子一起 形成一任意經C(O)Q1取代之3至7員雜環或雜芳環。在某些具體實施例中，R1與R2和所連接之氮原子一起形成一任意經C(O)Q1取代之3至7員雜環。在某些具體實施例中，R1與R2和所連接之氮原子一起形成一經C(O)Q1取代之吡咯啶環。在某些具體實施例中，R1與R2和所連接之氮原子一起形成2-CO2(烷基)吡咯啶基。
在某些具體實施例中，R1是氫、烷基或環烷基，R2是(G)mC(O)Q1，其中G、Q1與m各個係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，R1是氫或低級烷基且R2是(G)mC(O)Q1，其中G、Q1與m各個係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，R1是氫且R2是(G)mC(O)Q1，其中G、Q1與m各個係如本說明書中所定義者。
在某些具體實施例中，R1與R2和所連接之氮原子一起形成一3至7員雜環。
在某些具體實施例中，Q1是OR4、SR4或NR5R6，其中R4、R5與R6各個係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，Q1是OR4，其中R4係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，Q1是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2或OCH2CH2CH2CH3。在某些具體實施例中，Q1是SR4，其中R4係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，Q1是NR5R6，其中R5與R6各個係如本說明書中所定義者。
在某些具體實施例中，m是1或2。在某些具體實施例中，m是1。在某些具體實施例中，m是2。
在某些具體實施例中，R4是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在某些具體實施例中，R4是氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基。在某些具體實施例中，R4是氫或烷基。在某些具體實施例中，R4是C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R4是C1-C4烷基。在某些具體實施例中，R4是C1-C3烷基。在某些具體實施例中，R4是苯基。在某些具體實施例中，R4是苯甲基。在某些具體實施例中，R4是甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在某些具體實施例中，R4是氫。
在某些具體實施例中，R5是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在某些具體實施例中，R5是氫、烷基或環烷基。在某些具體實施例中，R5是氫。在某些具體實施例中，R5是烷基。在某些具體實施例中，R5是低級烷基。
在某些具體實施例中，R6是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在某些具體實施例中，R6是氫、烷基或環烷基。在某些具體實施例中，R6是氫。在某些具體實施例中，R6是烷基。在某些具體實施例中，R6是低級烷基。
在某些具體實施例中，R5與R6和所連接之氮原子一起形成一3至7員雜環或雜芳環。在某些具體實施例中，R5與R6和所連接之氮原子一起形成一3至7員雜環。
在某些具體實施例中，R7是氫、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基任意經烷氧基取代。在某些具體實施例中，R7是C2-C6烷基。在某些具體實施例中，R7是C3-C6烷基。在某些具體實施例中，R7是C4-C6烷基。在某些具體實施例中，R7是氫、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基任意經烷氧基取代。在某些具體實施例中，R7是氫。在某些具體實施例中，R7是烷基。在某些具體實施例中，R7是低級烷基。在某些具體實施例中，R7是甲基。
在某些具體實施例中，R8是氫、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基任意經烷氧基取代。在某些具體實施例中，R8是氫、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基任意經烷氧基取代。在某些具體實施例中，R8是氫、烷基或環烷基。在某些具體實施例中，R8是氫。在某些具體實施例中，R8是烷基。在某些具體實施例中，R8是低級烷基。在某些具體實施例中，R8是C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R8是C1-C4烷基。在某些具體實施例中，R8是C2-C10烷基。在某些具體實施例中，R8是C2-C6烷基。在某些具體實施例中，R8是C3-C6烷基。在某些具體實施例中，R8是C4-C6烷基。在某些具體實施例中，R8是甲基。在某些具體實施例中，R8是異丙基。在某些具體實施例中，R8是異丁基。在 某些具體實施例中，R8是二級丁基。在某些具體實施例中，R8是芳基。在某些具體實施例中，R8是苯基。在某些具體實施例中，R8是芳烷基。在某些具體實施例中，R8是苯甲基。在某些具體實施例中，R8是烷基雜芳基。在某些具體實施例中，R8是1-H-吲哚-3-基甲基。在某些具體實施例中，R8是任意經烷氧基取代之烷基。在某些具體實施例中，R8是三級丁氧基甲基。在某些具體實施例中，R8是本技術領域的技術人員熟悉的任何胺基酸側鏈。
在某些具體實施例中，R7與R8和所連接之碳原子一起形成一3至7員環烷基或雜環。在某些具體實施例中，R7與R8和所連接之碳原子一起形成一5員環烷基或雜環。在某些具體實施例中，R7與R8和所連接之碳原子一起形成環戊基。
在某些具體實施例中，R7與R8係如下所述選擇：i)R7與R8各獨立地是氫、C2-C10烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基、或烷基雜芳基，其中烷基任意經烷氧基取代；或ii)R7與R8和所連接之碳原子一起形成一3至7員環烷基環。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者獨立地是氫或C2-C6烷基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是C2-C6烷基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是C3-C6烷基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是C4-C6烷基。
在某些具體實施例中，R7或R8各是甲基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是異丁基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是二級丁基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是C6-10芳基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是苯基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是C7-10芳烷基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是苯甲基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是經取代雜芳基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是1-H-吲哚-3-基甲基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是經取代烷基。
在某些具體實施例中，R7或R8中的一者是三級丁氧基甲基。
在某些具體實施例中，該化合物係如式I所示，其中R1是氫，R2是(G)mC(O)Q1，且m是1。
在某些具體實施例中，該化合物係如式I所示，其中R1是氫，R2是(G)mC(O)Q1，m是1，Q1是OR4，且R4是烷 基。
在某些具體實施例中，該化合物係如式I所示，其中R1是氫，R2是(G)mC(O)Q1，m是1，Q1是OR4，R4是烷基，各個R7是氫，且各個R9是烷基、烷基芳基或烷基雜芳基。
在某些具體實施例中，Q1是OR4且R4是烷基。
在某些具體實施例中，Q1是OR4且R4是烷基或環烷基。
在某些具體實施例中，R4是甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
在某些具體實施例中，R4是甲基或乙基。
在有些具體實施例中，在R1、R2與和其結合的氮形成至少一個胺基酸基團的時候，該胺基酸是L組態。
在某些具體實施例中，在該經取代羰氧基甲基磷酸醯胺經至少一個胺基酸基團取代的時候，該胺基酸是L組態。
在根據式I的某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且R1是氫。在某些具體實施例中，Q是-O-或 -C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫且R2是苯甲基。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫且R2是-CR7R8C(O)OR4。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫，R2是-CR7R8C(O)OR4，R7是氫，R8是烷基或雜烷基且R4是烷基。
在根據式I的某些具體實施例中，Q是-O-。在某些具體實施例中，Q是-O-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-O-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-O-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且R1是氫。在某些具體實施例中，Q是-O-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫且R2是苯甲基。在某些具體實施例中，Q是-O-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫且R2是-CR7R8C(O)OR4。在某些具體實施例中，Q是 -O-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫，R2是-CR7R8C(O)OR4，R7是氫，R8是烷基或雜烷基且R4是烷基。
在根據式I的某些具體實施例中，Q是-S-。在某些具體實施例中，Q是-S-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-S-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-S-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且R1是氫。在某些具體實施例中，Q是-S-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫且R2是苯甲基。在某些具體實施例中，Q是-S-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫且R2是-CR7R8C(O)OR4。在某些具體實施例中，Q是-S-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫，R2是-CR7R8C(O)OR4，R7是氫，R8是烷基或雜烷基且R4是烷基。
在根據式I的某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、 甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且R1是氫。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫且R2是苯甲基。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫且R2是-CR7R8C(O)OR4。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，R1是氫，R2是-CR7R8C(O)OR4，R7是氫，R8是烷基或雜烷基且R4是烷基。
在某些具體實施例中，R是可從核苷(包含環式糖或非環式糖或其類似物)之羥基除去氫基團得到的部分，該核苷包括本說明書中所說明的或本技術領域眾所周知的任何核苷或其類似物。在某些具體實施例中，R是可從用於治療C型肝炎病毒感染的抗病毒核苷類似物之羥基除去氫基團得到的部分，該抗病毒核苷類似物係選自：利巴韋林(ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、2'-C-甲基胞嘧啶核 苷、2'-C-甲基鳥嘌呤核苷、伐洛他濱(valopicitabine,NM 283)、MK-0608、7-Fluoro-MK-0608、PSI-6130、PSI-6206、PSI-938和R1479。在某些具體實施例中，R起源於利巴韋林(ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、2'-C-甲基胞嘧啶核苷、2'-C-甲基鳥嘌呤核苷、PSI-6130、PSI-6206、PSI-938或R1479。在某些具體實施例中，R起源於利巴韋林(ribavirin)。在某些具體實施例中，R起源於2'-C-甲基胞嘧啶核苷。在某些具體實施例中，R起源於2'-C-甲基鳥嘌呤核苷。在某些具體實施例中，R起源於PSI-6130。在某些具體實施例中，R起源於PSI-6206。在某些具體實施例中，R起源於PSI-938。在某些具體實施例中，R起源於R1479。在某些具體實施例中，R是可從用於治療C型肝炎病毒感染的抗病毒核苷類似物之羥基除去氫得到的部分，該抗病毒核苷類似物係選自：利巴韋林(ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、2'-C-甲基胞嘧啶核苷、2'-C-甲基鳥嘌呤核苷、伐洛他濱(valopicitabine,NM 283)、MK-0608、7-Fluoro-MK-0608、PSI-6130、PSI-6206、PSI-938和R1479。
在某些具體實施例中，R是可從天然核苷之羥基除去氫得到的部分。在某些具體實施例中，R是可從活性生物1'-、2'-、3'-、4'-或5'-C-支鏈的β-D核苷之2'-或3'-前藥之羥基除去氫得到的部分。本說明書中所用的術語「1'-、2'-、3'-、4'-或5'-C-支鏈的」包括在1'-、2'-、3'-、4'-或5'-位置有一另外的非天然取代基(即碳與四個非氫取代基 結合)的核苷。本說明書中所用的術語「2'-前藥」包括在2'-位置有生物可除去的部分(包括但不限於醯基)的1'-、2'-、3'-、4'-或5'-C-支鏈的-β-D核苷，及(在某些具體實施例中)天然的或合成的D或L胺基酸，(在某些具體實施例中)L胺基酸。本說明書中所用的術語「3'-前藥」包括在3'-位置有生物可除去的部分(包括但不限於醯基)的1'-、2'-、3'-、4'-或5'-C-支鏈的-β-D核苷，及(在某些具體實施例中)天然的或合成的D或L胺基酸，(在某些具體實施例中)L胺基酸。在某些具體實施例中，該胺基酸是纈胺酸。
可如本說明書所說明被進一步衍化成包括(例如)在5'-位置經取代的羰氧基甲基磷酸醯胺部分之前藥實例包括：β-D-2'-C-甲基胞嘧啶核苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基胸腺嘧啶核苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基腺嘌呤核苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基鳥嘌呤核苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟胞嘧啶核苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基尿嘧啶核苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基胞嘧啶核苷之2'-乙酸酯；β-D-2'-C-甲基胸腺嘧啶核苷之2'-乙酸酯；β-D-2'-C-甲基腺嘌呤核苷之2'-乙酸酯；β-D-2'-C-甲基鳥嘌呤核苷之2'-乙酸酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟胞嘧啶核苷之2'-乙酸酯；與β-D-2'-C-甲基-(胞嘧啶核苷、5-氟胞嘧啶核苷、鳥嘌呤核苷、尿嘧啶核苷、腺嘌呤核苷、或胸腺嘧啶核苷)之2'酯類，其中(i)該2'酯是胺基酸酯；或(ii)該2'酯是烷酯或芳酯。
前藥的另外的實例是：β-D-2'-C-甲基胞嘧啶核苷之 3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基胸腺嘧啶核苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基腺嘌呤核苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基鳥嘌呤核苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟胞嘧啶核苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基尿嘧啶核苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基胞嘧啶核苷之3'-乙酸酯；β-D-2'-C-甲基胸腺嘧啶核苷之3'-乙酸酯；β-D-2'-C-甲基腺嘌呤核苷之3'-乙酸酯；β-D-2'-C-甲基鳥嘌呤核苷之3'-乙酸酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟胞嘧啶核苷之3'-乙酸酯；與β-D-2'-C-甲基-(胞嘧啶核苷、5-氟胞嘧啶核苷、鳥嘌呤核苷、尿嘧啶核苷、腺嘌呤核苷、或胸腺嘧啶核苷)之3'酯類，其中(i)該3'酯是胺基酸酯；或(ii)該3'酯是烷酯或芳酯。
前藥的另外的實例包括：β-D-2'-C-甲基胞嘧啶核苷之2',3'-L-二纈胺酸酯(dival-2'-Me-L-dC)；β-D-2'-C-甲基胸腺嘧啶核苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基腺嘌呤核苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基鳥嘌呤核苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟胞嘧啶核苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基尿嘧啶核苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基胞嘧啶核苷之2',3'-二乙酸酯；β-D-2'-C-甲基胸腺嘧啶核苷之2',3'-二乙酸酯；β-D-2'-C-甲基腺嘌呤核苷之2',3'-二乙酸酯；β-D-2'-C-甲基鳥嘌呤核苷之2',3'-二乙酸酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟胞嘧啶核苷之2',3'-二乙酸酯；與β-D-2'-C-甲基-(胞嘧啶核苷、5-氟胞嘧啶核苷、鳥嘌呤核苷、尿嘧啶核苷、腺嘌呤核 苷、或胸腺嘧啶核苷)之2',3'-二酯類，其中(i)該2'酯是胺基酸酯且該3'酯是烷酯或芳酯；(ii)該2'酯與3'酯皆是胺基酸酯；(iii)該2'酯與3'酯獨立地是烷酯或芳酯；或(iv)該2'酯是烷酯或芳酯且該3'酯是胺基酸酯。
在某些具體實施例中，本發明提出如式II之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、或多晶型物，其中Q、X、R1、R2、R3、R3'與Rγ係如上文所定義者且在此被進一步說明。
在某些具體實施例中，W是烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基。在某些具體實施例中，W是烷基。在某些具體實施例中，W是環烷基。在某些具體實施例中，W是烯基。在某些具體實施例中，W是炔基。在某些具體實施例中，W是低級烷基。在某些具體實施例中，W是甲基。在某些具體實施例中，W是乙炔基。
在某些具體實施例中，Y是氫或OR9，其中R9係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，Y是氫。在某些具體實施例中，Y是OR9，其中R9係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，Y是羥基。
在某些具體實施例中，Z是氫、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br或I，其中R5、R6與R10各個係如本說明書中所定 義者。在某些具體實施例中，Z是OR10或F，其中R10係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，Z是氫。在某些具體實施例中，Z是羥基。在某些具體實施例中，Z是SR10，其中R10係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，Z是NR5R6，其中R5與R6各個係如本說明書中所定義者。在某些具體實施例中，Z是氟。在某些具體實施例中，Z是氯。在某些具體實施例中，Z是溴。在某些具體實施例中，Z是碘。
在某些具體實施例中，R9是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在某些具體實施例中，R9是氫、烷基或環烷基。在某些具體實施例中，R9是氫或低級烷基。在某些具體實施例中，R9是氫。
在某些具體實施例中，R10是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在某些具體實施例中，R10是氫、烷基或環烷基。在某些具體實施例中，R10是氫或低級烷基。在某些具體實施例中，R10是氫。
在某些具體實施例中，R9與R10和所連接之C(O)與氧或硫原子一起形成一5員雜環。
在某些具體實施例中，W與Z和所連接之碳一起形成一3至7員環或雜環。在某些具體實施例中，W與Z和所連接之碳一起形成一3至7員環。在某些具體實施例中，W與Z和所連接之碳一起形成一環丙基環。
在某些具體實施例中，U是氫、烷基、烯基或炔基。在某些具體實施例中，U是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6 炔基。在某些具體實施例中，U是氫或甲基。在某些具體實施例中，U是氫。在某些具體實施例中，U是甲基。
在某些具體實施例中，U是氫，Y是OR9且Z是OR10或F。
在某些具體實施例中，U是氫，W是烷基、烯基或炔基。
在某些具體實施例中，U是氫，W是烷基。
在某些具體實施例中，U是氫，W是乙炔基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
在某些具體實施例中，U是氫，W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
在某些具體實施例中，U是氫，W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，U是甲基，Y是OR9且Z是OR10或F。
在某些具體實施例中，U是甲基，W是烷基、烯基或炔基。
在某些具體實施例中，U是甲基，W是烷基。
在某些具體實施例中，U是甲基，W是乙炔基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
在某些具體實施例中，U是甲基，W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
在某些具體實施例中，U是甲基，W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在根據式II的某些具體實施例中，Q是-N(Rγ)-、-O-、-S-、或-C(Rγ)2-，其中Rγ係如式I的說明中所定義者。在某些具體實施例中，Q是-S-。在根據式II的某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；且R1是氫。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫且R2是苯甲基。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；且R2是-CR7R8C(O)OR4。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基且R4是烷基。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是 -CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；R4是烷基；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10或F；R9是氫；且R10是氫。在某些具體實施例中，Q是-O-或-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；R4是烷基；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10或F；R9是氫；且R10是氫。
在根據式II的某些具體實施例中，Q是-O-。在某些具體實施例中，Q是-O-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-O-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-O-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且R1是氫。在某些具體實施例中，Q是-O-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；且R2是苯甲基。在某些具體實施例中，Q是-O-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；且R2是-CR7R8C(O)OR4。在某些具體實施例中，Q是-O-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙 基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；且R4是烷基。在某些具體實施例中，Q是-O-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；R4是烷基；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10或F；R9是氫；且R10是氫。在某些具體實施例中，Q是-O-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；R4是烷基；U是或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10或F；R9是氫；且R10是氫。
在根據式II的某些具體實施例中，Q是-S-。在某些具體實施例中，Q是-S-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-S-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-S-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，且R1是氫。在某些具體實施例中，Q是-S-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；且R2是苯甲基。在某些具體實施例中，Q是-S-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基； 各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；且R2是-CR7R8C(O)OR4。在某些具體實施例中，Q是-S-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；且R4是烷基。在某些具體實施例中，Q是-S-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；R4是烷基；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10或F；R9是氫；且R10是氫。在某些具體實施例中，Q是-S-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；R4是烷基；U是或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10或F；R9是氫；且R10是氫。
在根據式II的某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-，且各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；且R1是氫。在某些具體 實施例中，Q是-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；且R2是苯甲基。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫且R2是-CR7R8C(O)OR4。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；且R4是烷基。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；R4是烷基；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10或F；R9是氫；且R10是氫。在某些具體實施例中，Q是-C(Rγ)2-；各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；R1是氫；R2是-CR7R8C(O)OR4；R7是氫；R8是烷基或雜烷基；R4是烷基；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10或F；R9是氫；且R10是氫。
在某些具體實施例中，Base是一經取代或未取代嘌呤或嘧啶。在某些具體實施例中，Base是一經取代或未取代嘌呤。在某些具體實施例中，Base是一經取代或未取代嘧啶。在某些具體實施例中，Base係選自下列所組成群：腺 嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-醯基嘌呤(其中醯基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-苯甲基嘌呤、N6-鹵化嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-醯基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-烷基胺基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧碇、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶)、2-與/或4-氫硫嘧啶、尿嘧啶、5-鹵化尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苯甲基嘧啶、C5-鹵化嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-醯基嘧啶、C5-羥基烷基嘌呤、C5-醯胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘嘧啶、C6-碘嘧啶、C5-溴-乙烯基嘧啶、C6-溴-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-胺基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞嘧啶核苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、吡咯並嘧啶基與吡唑並嘧啶基。嘌呤鹼包括(但不限於)：鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮腺嘌呤、2,6-二胺基嘌呤與6-氯嘌呤。
在某些具體實施例中，Base是腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、次黃嘌呤、胸腺嘧碇、或尿嘧啶。在某些具體實施例中，Base是胞嘧啶。在某些具體實施例中，Base是鳥嘌呤。在某些具體實施例中，Base是尿嘧啶。
在另一具體實施例中，Base係選自式(i)至(xxvii)中的一者： ，其中RL、RM與RN各個係如本說明書中所定義者。
在某些具體實施例中，RL是氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-經取代芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物。在某些具體實施例中，RL是烷基或環烷基。在某些具體實施例中，RL是甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，RL是甲基。在某些具體實施例中，RL是環丙基或環戊基。在某些具體實施例中，RL是氫。
在某些具體實施例中，RM是氫、羥基、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-經取代芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物。在某些具體實施例中，RM是烷基或環烷基。在某些具體實施例中，RM是甲基、乙基、丙基或異丙基。在某些具體實施例中，RM是甲基。在某些具體實施例中，RL是環丙基或環戊基。在某些具體實施例中，RM是氫。在某些具體實施例中，RM是羥基。
在某些具體實施例中，RN是氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-經取代芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物。在某些具體實施例中，RN是烷基或環烷基。在某些具體實施例中，RN是甲基、乙基、丙基或異丙基。 在某些具體實施例中，RN是甲基。在某些具體實施例中，RN是環丙基或環戊基。在某些具體實施例中，RN是氫。
在某些具體實施例中，RL與RM和所連接之氮原子一起形成一任意經取代雜環基。在某些具體實施例中，RL與RM和所連接之氮原子一起形成一任意經取代3至7員雜環基。在某些具體實施例中，RL與RM和所連接之氮原子一起形成一任意經取代5-雜環基。在某些具體實施例中，RL與RM和所連接之氮原子一起形成吡咯啶基。在某些具體實施例中，RL與RM和所連接之氮原子一起形成6員雜環基。在某些具體實施例中，RL與RM和所連接之氮原子一起形成嗎啉基。在某些具體實施例中，RL與RM和所連接之氮原子一起形成哌啶基。在某些具體實施例中，RL與RM和所連接之氮原子一起形成4,4-二氟-哌啶基。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代嘌呤；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代鳥嘌呤；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代嘌呤；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代鳥嘌呤；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代嘧啶；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代胞嘧啶；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代尿嘧啶；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代嘧啶；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代胞嘧啶；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代尿嘧啶；U是氫或甲基；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代嘌呤；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代鳥嘌呤；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代嘌呤； U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代鳥嘌呤；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代嘧啶；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代胞嘧啶；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代尿嘧啶；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代嘧啶；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代胞嘧啶；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9各是氫。
在某些具體實施例中，Base是經取代或未取代尿嘧啶；U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9各是氫。
在某些具體實施例中，各個RL獨立地是氫、烷基或環烷基。在某些具體實施例中，各個RL獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或環戊基。
在某些具體實施例中，各個RM獨立地是氫、烷基或環烷基。在某些具體實施例中，各個RM獨立地是氫或甲基。
在某些具體實施例中，各個RN獨立地是氫、烷基或環 烷基。在某些具體實施例中，各個RN獨立地是氫或甲基。
在某些具體實施例中，在Base是式(i)、(iii)、(v)、(vi)或(ix)中的一者的時候，各個RL獨立地是氫或環丙基，且RM是氫。在某些具體實施例中，在Base是式(i)、(v)、(vi)或(ix)中的一者的時候，RL是環丙基，且RM是氫。
在某些具體實施例中，在Base是式(ii)、(iv)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)或(xv)中的一者的時候，各個RL獨立地是氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；且RM是氫。在某些具體實施例中，在Base是式(ii)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xiii)、(xiv)或(xv)中的一者的時候，RL是甲基、乙基、丙基或異丙基；且RM是氫。在某些具體實施例中，在Base是式(ii)、(iv)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)或(x)中的一者的時候，各個RL獨立地是氫或甲基；且RM是氫。在某些具體實施例中，在Base是式(ii)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xiii)、(xiv)或(xv)中的一者的時候，RL是甲基且RM是氫。
在有些具體實施例中，本發明提出如式III之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、或 多晶型物，其中：各個R3、R4與RL獨立地是氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、烷基、苯甲基或芳基；且Z是氟或羥基。
在有些具體實施例中，本發明提出：(a)如本說明書中所說明之化合物，例如式I、II或III所示之化合物，和其藥學上可接受之鹽與組成物；(b)如本說明書中所說明之化合物，例如式I、II或III所示之化合物，和其藥學上可接受之鹽與組成物，其係用於治療與/或預防肝病症(包括黃熱病毒科病毒感染)，尤其被診斷為有黃熱病毒科病毒感染的個體或身處感染C型肝炎之風險的個體的肝病症；(c)用於製備如本說明書中所說明之化合物，例如式I、II或III所示之化合物的方法，其在本說明書的別處被更詳細說明；(d)藥學調合物，其包含如本說明書中所說明之化合物，例如式I、II或III所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之載體或稀釋劑；(e)藥學調合物，其包含如本說明書中所說明之化合物，例如式I、II或III所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽與一或多種的其他有效的抗C型肝炎病毒藥劑，任意與藥學上可接受之載體或稀釋劑； (f)一種用於治療與/或預防感染黃熱病毒科病毒的宿主之方法，其包含投予有效量的如本說明書中所說明之化合物，例如式I所示之化合物，其藥學上可接受之鹽或組成物；或(g)一種用於治療與/或預防感染黃熱病毒科病毒的宿主之方法，其包含將有效量的如本說明書中所說明之化合物，例如式I所示之化合物，其藥學上可接受之鹽或組成物和一或多種其他有效的抗C型肝炎病毒藥劑聯合投予與/或交替投予。
在某些具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中X、Q、R1、R2、R3與R3'如式II中所說明；Y是OR9； Z是OR10或F；各個R9與R10是氫；或R9與R10和所連接之C(O)與氧或硫原子一起形成一5員雜環；各個RL獨立地是氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-經取代芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物；且各個RM與RN獨立地是氫或烷基；或RL與RM和所連接之氮原子一起形成雜環基。
在另一具體實施例中，X、Q、R1、R2、R3與R3'如本說明書中所說明；Y是OR9；Z是OR10或F；各個R9與R10是氫；RL是氫、烷基或環烷基；且各個RM與RN獨立地是氫或烷基；或RL與RM和所連接之氮原子一起形成雜環基。
在另一具體實施例中，R9與R10和C(O)與該氧或硫原子(被R9與R10取代者)一起形成一5員環；RL是氫、烷基或環烷基；且RM是氫。
在另一具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3、R3'、R9與R10如式II中所說明且各個RL獨立地是氫、胺甲醯基、直鏈烷基、支鏈烷基或環烷基；醯基(包括低級醯基)；CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-經取代芳基、磺酸酯(例如烷基或芳烷基磺醯基，包括甲磺醯基與苯甲基，其中該苯基任意經取代)；烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、脂質(例如磷脂)；胺基酸；胺基酸殘基或碳水化合物。
在某些具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3、R3'、R9與R10如本說明書中所說明；RL是氫、烷基或環烷基；且各個RM與RN獨立地是氫或烷基；或RL與RM和所連接之氮原子一起形成雜環基。
在某些具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3、R3'、R9與R10如本說明書中所說明；且RL是氫、烷基或環烷基。
在某些具體實施例中，RL是低級烷基。在某些具體實施例中，RL是甲基。在某些具體實施例中，RL是乙基。
在某些具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3、R3'、R9與R10如本說明書中所說明；且RL是氫、烷基或環烷基。
在某些具體實施例中，RL是低級烷基。在某些具體實施例中，RL是甲基。在某些具體實施例中，RL是乙基。
在某些具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3、R3'、R9與R10如本說明書中所說明；且各個RL或RM是氫、烷基或環烷基。
在某些具體實施例中，RL是低級烷基。在某些具體實施例中，RL是甲基。在某些具體實施例中，RL是乙基。
在某些具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3、R3'、R9與R10如本說明書中所說明；且RL是氫、烷基或環烷基。
在某些具體實施例中，RL是低級烷基。在某些具體實 施例中，RL是甲基。在某些具體實施例中，RL是乙基。
在某些具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3、R3'、R9與R10如本說明書中所說明；且RL是氫、烷基或環烷基。
在某些具體實施例中，RL是低級烷基。在某些具體實施例中，RL是甲基。在某些具體實施例中，RL是乙基。
在某些具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3、R3'、R9與R10如本說明書中所說明；且各個RL或RM是氫、烷基或環烷基。
在某些具體實施例中，RL是低級烷基。在某些具體實施例中，RL是甲基。在某些具體實施例中，RL是乙基。
在某些具體實施例中，可被衍化成包含(例如)在5'位置經取代的羰氧基甲基磷酸醯胺的該核苷類包括：
在另一具體實施例中，可被衍化成包含(例如)在5'位 置經取代的羰氧基甲基磷酸醯胺的該核苷類包括：
經取代羰氧基甲基磷酸醯胺核苷化合物之另外的實例包括：
在某些具體實施例中，可被衍化成包含(例如)在5'位置經取代的羰氧基甲基磷酸醯胺的該核苷類包括：
可用於治療C型肝炎感染之示範的核苷藥劑(可如本說明書中所說明被衍化者)是：
可被用作為R之另外的示範的抗病毒核苷類似物被揭露於：International Publication Nos.WO2005021568、WO2006094347與WO2006093987；與US Patent Publication No.US20050215510；各案以引用方式將其全部內容併入本文。
在某些具體實施例中，R是可從干擾RNA(iRNA)基底的(包括短干擾RNA(siRNA)基底的)抗病毒藥劑之羥基除去氫得到的部分。該化合物被說明於：International Patent Publication Nos.WO/03/070750與WO 2005/012525；US Patent Nos.7,176,304；7,109,165；7,041,817；7,034,009；7,022,828；6,852,535與6,849,726；與US Patent Publication No.US 2004/0209831；各案以引用方式將其全部內容併入本文。
在另一具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3與R3'如本說明書中所說明；各個Re是氫、烷基或環烷基；各個RL獨立地是氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-經取代芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物；且各個RM獨立地是氫或烷基；或RL與RM和所連接之氮原子一起形成5員雜環基。
在某些具體實施例中，Re是甲基、乙基或丙基。
在某些具體實施例中，R是可從下列所說明的核苷之 羥基除去氫得到的部分：U.S.Patent Application Publication No.US 2006/0111324 A1，以引用方式將其全部內容併入本文。
在另一具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3與R3'如本說明書中所說明；各個RL獨立地是氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-經取代芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯 基、芳烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物；且各個RM獨立地是氫或烷基；或RL與RM和所連接之氮原子一起形成5員雜環基。
在另一具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3與R3'如本說明書中所說明；各個RL獨立地是氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-經取代芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯 基、芳烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物；且各個RM獨立地是氫或烷基；或RL與RM和所連接之氮原子一起形成5員雜環基。
在另一具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3與R3'如本說明書中所說明。
在另一具體實施例中，本發明提出如下式之化合物： ，其中Rγ、X、Q、R1、R2、R3與R3'如本說明書中所說明；且R11與R12各獨立地是氫、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫代烷基、F、Cl、Br或I。
旋光性化合物
應瞭解本發明提出之化合物有幾個手性中心且可能以旋光物與外消旋物形式存在及被離析出。有些化合物可能顯現多晶型現象。請理解擁有本說明書中所說明的有用特性的本發明提出之化合物之任一種外消旋物、旋光物、非鏡像異構物、多晶型物、或立體異構物或其混合物係在本發明範圍以內。如何製備旋光物，例如由再結晶法把該外消旋物離析、由旋光性起始原料合成、由手性合成、或由 用手性固定相的層析是此項技術領域中廣為人知的。
特別地，由於核苷之1'碳與4'碳是手性的，對該糖環系統而言其之非氫取代基(分別是該鹼與該CHOR基團)可以是順式(在同一面上)或反式(在對面)。因此該四個旋光異構物被下列組態表示(在將該糖部分定位於水平面時，該氧原子是在背面)：順式(有二個基團「向上」，其與天然β-D核苷類組態一致)、順式(有二個基團「向下」，其是非天然β-L組態)、反式(有該C2'取代基「向上」與該C4'取代基「向下」)與反式(有該C2'取代基「向下」與該C4'取代基「向上」)。該「D-核苷類」天然組態是順式核苷類且該「L-核苷類」非天然組態是順式核苷類。
同樣地，大多數的胺基酸類是手性的(被標成L或D，其中該L鏡像異構物是天然組態)且可以個別鏡像異構物存在。
得到旋光性原料的方法之實例是此項技術領域中廣為人知的且至少包括下列。
i)結晶之物理分離-手工將個別鏡像異構物之巨觀的結晶分離之技術。如果該個別鏡像異構物結晶存在，即該原料是一種晶團且該結晶看起來不同，則可以使用此技術；ii)同時結晶-從該外消旋物溶液讓該個別鏡像異構物分開結晶之技術，可能僅限於後者在固態是一種晶團時；iii)酶離析-由於該鏡像異構物與酶反應速率不同而 使外消旋物部份或完全分離之技術；iv)酶不對稱合成-該合成法的至少一個步驟使用一種酶反應以得到該期望的鏡像異構物之鏡像純的或濃化的合成前驅物之合成技術；v)化學不對稱合成-在讓該產物產生不對稱性(即手性)(可用手性觸媒或手性助劑達到)的條件下從非手性前驅物合成該期望的鏡像異構物之合成技術；vi)非鏡像異構物分離-讓外消旋化合物與鏡像純試劑(該手性助劑，其將該個別鏡像異構物轉變成非鏡像異構物)反應，然後憑藉非鏡像異構物結構較不同的差異由層析或結晶讓該所得非鏡像異構物分離，然後除去該手性助劑以得到該期望的鏡像異構物之技術；vii)一級與二級不對稱轉換-讓來自該外消旋物之非鏡像異構物達到平衡在來自該期望的鏡像異構物的非鏡像異構物溶液中形成優勢之技術，或來自該期望的鏡像異構物的該非鏡像異構物優先結晶擾亂該平衡使得最後原則上該原料全部被轉變成來自該期望的鏡像異構物的該非鏡像異構物結晶之技術。然後從該非鏡像異構物釋放出該期望的鏡像異構物；viii)動力學離析-此技術涉及憑藉在動力學條件下該鏡像異構物與手性非外消旋試劑或觸媒之不等的 反應速率讓外消旋物部份或完全離析(或將部份離析的化合物進一步離析)；ix)來自非外消旋性前驅物之對應專一的合成-從該非手性起始原料得到該期望的鏡像異構物並在合成期間不損害或僅最少損害立體化學的完整性之合成技術；x)手性液相層析-憑藉外消旋物之該鏡像異構物在液體移動相中與靜止相中不同的相互作用使其分離之技術。該靜止相可以由手性原料製得或該移動相可以含有另外的手性原料以引起該不同的相互作用；xi)手性氣相層析-讓該外消旋物揮發並憑藉該鏡像異構物在氣體移動相中與含有固定的非外消旋手性吸附劑相的管柱中不同的相互作用使其分離之技術；xii)用手性溶劑提取-憑藉一種鏡像異構物優先溶於特定的手性溶劑中使該鏡像異構物分離之技術；xiii)穿過手性薄膜運輸-讓外消旋物與薄膜隔板接觸之技術。該薄膜隔板代表性地讓二種可互溶的流體分開，一種含有該外消旋物，且驅動力(例如濃度差或壓力差)導致優先穿過手性薄膜運輸。 由於薄膜(只讓該外消旋物的一種鏡像異構物穿過)的非外消旋手性而讓分離發生。
在有些具體實施例中，本發明提出經取代羰氧基甲基 磷酸醯胺化合物(幾乎完全沒有該核苷之被標出的鏡像異構物)之組成物。在某些具體實施例中，在本發明之方法與化合物中，該化合物幾乎完全沒有鏡像異構物。在有些具體實施例中，該組成物包含至少85、90、95、98、99到100 wt%的該化合物，其餘的包含其他的化學物種或鏡像異構物。
同位素濃化的化合物
本發明也提出同位素濃化的化合物，其包括(但不限於)同位素濃化的經取代羰氧基甲基磷酸醯胺核苷化合物。
藥劑同位素濃化(例如氘化)以改進藥物動力學(「PK」)、藥效學(「PD」)與毒性概況在早前業已被一些種類的藥劑證實。見(例如)Lijinsky et.al.,Food Cosmet.Toxicol.,20：393(1982)；Lijinsky et.al.,J.Nat.Cancer Inst.,69：1127(1982)；Mangold et.al.,Mutation Res.308：33(1994)；Gordon et.al.,Drug Metab.Dispos.,15：589(1987)；Zello et.al.,Metabolism,43：487(1994)；Gately et.al.,J.Nucl.Med.,27：388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
藥劑同位素濃化可以用於(例如)：(1)減少或消除不需要的代謝產物，(2)增加該母體藥劑之半衰期，(3)減少達到期望的效果所需要的藥劑數，(4)減少達到期望的效果所必需的劑量，(5)增加有效的代謝產物(如果任一者形成的 話)形成，與/或(6)決定在特異組織中有害的代謝產物的產生與/或創造用於聯合治療之更有效的藥劑與/或更安全藥劑(不管該聯合治療是否是有意的)。
以一原子替代其同位素中的一者通常會導致化學反應之反應速率改變。此現象被稱為動態同位素效應(「KIE」)。例如，如果一C-H鍵在化學反應之速率決定步驟(即有最高的過渡狀態能量的步驟)期間斷裂，則以氘替代該氫會導致反應速率下降且該程序會減慢。此現象被稱為氘動態同位素效應(「DKIE」)。(見，例如Foster et al.,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999))。
氘動態同位素效應值可被表示成一給定的反應(其中一C-H鍵斷裂)的速率與相同反應(其中以氘替代氫)的速率之間的比值。該氘動態同位素效應可以在從大約1(無同位素效應)到很大的數目(例如50或更多)範圍內，其表示在以氘替代氫的時候該反應可以是50或更多倍的慢。高的氘動態同位素效應值可能部分地歸因於被稱為穿隧的現象(其是測不準原理的結果)。吾人把穿隧現象歸因於氫原子的小質量，且其存在是由於牽涉一個質子有時可以在所需要的活化能不存在下形成的過渡狀態。由於氘的質量比氫大，其在統計上有更低的經歷此現象的機率。
氚(「T」)是氫的放射性同位素，其被用於研究核融合反應器、中子發生器與放射性藥劑。氚是一種在該核內有2個中子的氫原子並具有接近於3的原子量。氚以非常低 的濃度天然地存在於環境中，最常見者是T2O。氚衰變緩慢(半衰期=12.3年)並發射出低能β粒子(不能穿透人類皮膚的外皮)。內部暴露是主要的與此同位素有關的危害，但必須大量攝取此同位素才引起重大的健康危險。與氘相比，更少量的氚必須在其到達危害濃度前被耗盡。然而以氚(「T」)替代氫導致比氘更強的鍵並產生更大的同位素效應。同樣地，以同位素替代其他元素(包括但不限於：以13C或14C替代碳、以33S、34S或36S替代硫、以15N替代氮、與以17O或18O替代氧)可能導致相似的動態同位素效應。
例如，由大概地限制反應物種(例如三氟乙醯氯)的產生用該氘動態同位素效應來減少鹵乙烷的肝毒性。然而，此方法可能不可用於所有的藥劑種類。例如，併入氘可以導致代謝轉換。該代謝轉換之概念主張異型在被第一階段酶隔離的時候其在該化學反應(例如氧化)之前可以被暫時結合與以各式各樣的構象被再結合。此假說被相當大量的在許多第一階段酶中的結合口袋與許多代謝反應之雜亂的特性支撐。代謝轉換可能導致不同比例的已知的代謝產物及全然新的代謝產物。此新的代謝概況可能產生更多或更少的毒性。
該動物身體表現各式各樣的酶目的是從其循環系統消除外來物質(例如治療藥劑)。上述的酶實例包括該細胞色素P450酶(「CYPs」)、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶、與單胺氧化酶，上述的酶與這些外來物質反應並將其轉變 成腎排泄用的極性較高的中間物或代謝產物。有些藥用化合物之最常見的代謝反應牽涉將碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)鍵或碳-碳(C-C)π鍵。在生理條件下該所得代謝產物可能是安定的或是不安定的，並可以有相對於該母體化合物而言幾乎完全不同的藥物動力學、藥效學、與急性的及長期的毒性概況。對許多藥劑而言，上述的氧化是快速的。因此這些藥劑常常需要多種的或高的日劑量投予。
因此，在本發明提出之化合物的某些位置的同位素濃化會產生可發覺的動態同位素效應，與具有天然同位素組成的類似化合物相比，該動態同位素效應會影響本發明提出之化合物的藥物動力學、藥理學、與/或毒物學概況。
製備化合物
由本領域技術人員顯而易知的任何方法可以製得、離析出或得到本發明提出之化合物。示範的製備法被詳細說明於下列實施例中。在某些具體實施例中，根據反應計畫1或2可以製得本發明提出之化合物：
在某些具體實施例中，在反應計畫1與2中所說明之製備法中可能包括一或多個保護或脫保護步驟，其中X、Y、Z、W、Rγ、X、Q、R1、R2、R3與R3'各個係如本說明書中所定義者；且Base'與Base之定義相同。
在某些具體實施例中，根據反應計畫3或4可以製得本 發明提出之化合物：
根據反應計畫5可以製得本發明提出之示範的化合物2：
此外，根據在下列中被說明之方法可以製得某些核苷類與其類似物與其前藥：U.S.Patent Nos.6,812,219；7,105,493；7,101,861；6,914,054；6,555,676；7,202,224；7,105,499；6,777,395；6,914,054； 7,192,936；US publication Nos.2005203243；2007087960；2007060541；2007060505；2007060504；2007060503；2007060498；2007042991；2007042990；2007042940；2007042939；2007037735；20090238790；與20090169504；International Publication Nos.WO 04/003000；WO 04/022999；WO 04/002422；WO 01/90121；與WO 01/92282。揭露可以如本說明書中所說明被衍化之治療C型肝炎病毒的核苷類似物的其他專利/專利申請案包括：BioChem Pharma,Inc.(現在是Shire Biochem,Inc.)提出申請之PCT/CA00/01316(WO 01/32153；於2000年11月3日提出申請)與PCT/CA01/00197(WO 01/60315；於2001年2月19日提出申請)；Merck & Co.,Inc.提出申請之PCT/US02/01531(WO 02/057425；於2002年1月18日提出申請)；PCT/US02/03086(WO 02/057287；於2002年1月18日提出申請)；US 7,202,224；7,125,855；7,105,499；與6,777,395；Roche提出申請之PCT/EP01/09633(WO 02/18404；於2001年8月21日公告)；US 2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166；與6,660,721；Pharmasset,Ltd.提出申請之PCT Publication Nos.WO 01/79246(於2001年4月13日提出申請)；WO 02/32920(於2001年10月18日提出申請)與WO 02/48165；US 2005/0009737與US 2005/0009737；7,094,770與6,927,291。這些參考文獻以引用方式將其全部內容併入本文。
藥學組成物與投予法
用本領域可取得之方法與本說明書中所揭露之方法可以把各式各樣的治療藥劑之經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物配製成藥學組成物。在有些具體實施例中可以用經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物以加強遞送該藥劑到肝臟。可被衍化成經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物形式之治療藥劑包括任一種抗病毒藥劑，其包含或已經被衍化成包含用於連接經取代羰氧基甲基磷酸醯胺部分之反應基，其包括(但不限於)核苷類與核苷類似物(包括非環式核苷)。本發明揭露之化合物中的任一者可以適當藥學組成物形式被提供並由一合適的投予途徑被投予。
本發明提出之方法包含投予藥學組成物，其含有至少一種如本說明書中所說明的化合物(包括通式I、II或III所示之化合物，視情況以鹽的形式)，其以單獨使用或與一或多種相容的且藥學上可接受的載體(例如稀釋劑或佐劑)或與另一種抗C型肝炎病毒藥劑聯合的形式被使用。
在某些具體實施例中，可以將該第二種藥劑與本發明提出之化合物配製或包裝。當然，在根據本領域技術人員的判斷上述的共同調合物不能妨礙任一種藥劑的活性或投予法的時候，會只將該第二種藥劑與本發明提出之化合物配製。在某些具體實施例中，把本發明提出之化合物與該第二種藥劑分開配製。為了本領域技術從事者的方便起見可以把本發明提出之化合物與該第二種藥劑一起包裝或分 開包裝。
在臨床實務上，由任一種慣用途徑，尤其口服、非經口投予、直腸或吸入(例如以氣溶膠形式)途徑可以投予本發明提出之該有效藥劑。在某些具體實施例中，以口服投予本發明提出之化合物。
下列可被用作為口服用之固體組成物：錠劑、藥丸、硬明膠膠囊、粉劑或粒劑。在這些組成物中，把該有效產物與一或多種惰性稀釋劑或佐劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。
這些組成物可以包含稀釋劑以外的物質，例如潤滑劑(例如硬脂酸鎂)或被用來控制釋放的塗膜。
下列可被用作為口服用之液體組成物：藥學上可接受之溶液、懸浮液、乳液、糖漿與含有惰性稀釋劑(例如水或液體石蠟)之酏劑。這些組成物也可以包含稀釋劑以外的物質，例如潤濕劑、甜味劑或調味劑。
用於非經口投予之組成物可以是乳液或無菌溶液。下列可被用作為溶劑或溶媒：丙二醇、聚乙二醇、植物油(尤其橄欖油)、或可注射的有機酯類(例如油酸乙酯)。這些組成物也可以包含佐劑，尤其潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑與安定劑。滅菌可以幾種方式進行，例如利用細菌濾器、放射、或加熱。該組成物也可以被製成無菌固體組成物，其可以在用於無菌水或任一種其他可注射的無菌介質中的時候被溶解。
用於直腸投予的組成物是栓劑或直腸膠囊，其除了該 有效成分外還包含賦形劑，例如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
該組成物也可以是氣溶膠。對以液體氣霧劑形式的利用而言，該組成物可以是安定的無菌溶液或在用於不生熱的無菌水、鹽水或任一種其他的藥學上可接受之溶媒中的時候被溶解的固體組成物。對以旨在被直接吸入的乾氣霧劑形式的利用而言，該有效成分是極細的並與水溶性固體稀釋劑或溶媒(例如聚葡萄糖、甘露糖醇或乳糖)併用。
在某些具體實施例中，本發明提出之組成物是一種藥學組成物或一種單一式劑量型。本發明提出之藥學組成物或單一式劑量型包含有效預防或治療量的一或多種的預防藥劑或治療藥劑(例如本發明提出之化合物、或其他預防藥劑或治療藥劑)，與代表性地一或多種的藥學上可接受之載體或賦形劑。在特異具體實施例與本文中，術語「藥學上可接受的」表示被美國聯邦政府或州政府的管理機構認可的或在U.S.Pharmacopeia或其他普遍公認的藥典(用於動物與較特別地用於人類)中被列舉出的。術語「載體」包括稀釋劑、佐劑(例如弗羅因德佐劑(完全佐劑與不完全佐劑))、賦形劑、或溶媒，其與該治療藥劑被投予。上述的藥用載體可以是無菌液體，例如水與油類，包括石油、動物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。在該藥學組成物被靜脈投予的時候可把水用作為載體。鹽水和葡萄糖與甘油水溶液也可被用作為液體載體，尤其對可注射的溶液而言。合適的藥用載體實 例被說明於E.W.Martin發表的「Remington's Pharmaceutical Sciences」。
代表性的藥學組成物與劑量型包含一或多種的賦形劑。合適的賦形劑是製藥學領域的技術人員眾所周知的，且合適的賦形劑之非限定的實例包括：澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二元醇、水、乙醇等。特定賦形劑是否適合併入藥學組成物或劑量型內取決於本領域技術人員眾所周知的各式各樣的因素，其包括(但不限於)該劑量型會被投予受試者的方式與在該劑量型中的特異的有效成分。該組成物或單一式劑量型也可以視需要包含少量的潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。
本發明提出之無乳糖的組成物可以包含本領域技術人員眾所周知的與在(例如)U.S.Pharmocopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中被列舉出的賦形劑。一般說來，無乳糖的組成物包含藥學相容的與藥學上可接受的量的一有效成分、一黏結劑/填料與一潤滑劑。示範的無乳糖的劑量型包含一有效成分、微晶型纖維素、預膠凝澱粉與硬脂酸鎂。
由於水可以促進有些化合物的降解，本發明進一步包含含有有效成分的無水藥學組成物與劑量型。例如，加入水(例如5%)被製藥領域廣泛接受作為一種模擬長期儲存的方法，以資測定調合物隨時間推移的特性，例如儲存壽命 或安定性。見，例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379 80。實際上，水與熱讓有些化合物的分解加速。因此，由於在製造、處理、包裝、儲存、裝運、與調合物的使用期間常遭遇濕氣與/或濕度，水對調合物的效果可以具有很大的重要性。
用無水的或含有低濕氣的成分與低濕氣或低濕度條件可以製得本發明提出之無水藥學組成物與劑量型。若預期在製造、包裝與/或儲存期間與濕氣與/或濕度大大地接觸，則包含乳糖與至少一種的有效成分(含有一級胺或二級胺)的藥學組成物與劑量型可以是無水的。
無水藥學組成物應該被製備並儲存從而保持其無水的特性。因此，可以用已知的防止接觸水的原料包裝無水組成物從而可以將該組成物包含於合適的處方套件內。合適的包裝實例包括(但不限於)：密封的箔、塑膠、單位劑量容器(例如小藥瓶)、泡殼包裝與帶狀包裝。
本發明另外提出包含讓有效成分的分解速率降低的一或多種化合物的藥學組成物與劑量型。上述的化合物(在此被稱為「安定劑」)包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
該藥學組成物與單一式劑量型可以採取下列形式：溶液、懸浮體、乳液、錠劑、藥丸、膠囊、粉劑、緩釋調合物等。口服調合物可以包括標準載體，例如醫藥級的甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂 等。上述的組成物與劑量型會包含有效預防或治療量的預防或治療藥劑，在某些具體實施例中，其以提純的形式連同適當量的載體一起，為的是提供適合投予該受試者的形式。該調合物應該適合投予模式。在某些具體實施例中，該藥學組成物或單一式劑量型是無菌的且是適合投予受試者(例如動物受試者，例如哺乳動物受試者，例如人類受試者)的形式。
藥學組成物被配製成和其預定的投予途徑相容。投予途徑實例包括(但不限於)非經口投予，例如靜脈內投予、皮內投予、皮下投予、肌內投予、皮下投予、口服、經頰投予、舌下投予、吸入投予、鼻內投予、透過皮膚投予、局部性投予、透過黏膜投予、腫瘤內投予、滑液膜內投予、與直腸投予。在一特異具體實施例中，根據例行的步驟將該組成物配製成適合靜脈內、皮下、肌內、口服、鼻內或局部性投予人類的一種藥學組成物。在一具體實施例中，根據用於皮下投予人類的例行的步驟配製一種藥學組成物。代表性地，用於靜脈內投予之組成物是無菌等滲性含水緩衝劑之溶液。在有需要的情况下，該組成物也可以包含助溶劑與局部麻醉劑(例如lignocamne)以減輕在注射部位的疼痛。
劑量型實例包括(但不限於)：錠劑；膠囊形糖衣藥片；膠囊(例如軟的彈性明膠膠囊)；扁囊劑；片劑；菱形錠劑；分散體；栓劑；軟膏；泥罨劑(糊藥)；糊劑；粉劑；敷料；乳膏；硬膏劑；溶液；貼片；氣霧劑(例如鼻 噴劑或吸入器)；凝膠；適合經口或黏膜投予受試者的液體劑量型，包括懸浮體(例如水性或非水性懸浮液、水基乳劑或油基乳劑)；溶液；與酏劑；適合非經口投予受試者的液體劑量型；與可被重配製以提供適合非經口投予受試者的液體劑量型的無菌固體(例如結晶或非晶型固體)。
本發明提出之組成物、型式與式樣會代表性地隨其用途變動。例如，被用於病毒感染初步處治的劑量型可包含比被用於病毒感染維持治療的劑量型更大量的一或多種的有效成分。同樣地，非經口劑量型可包含比被用於治療同樣的疾病或病症的口服劑量型更少量的一或多種的有效成分。本發明包含的特異劑量型彼此不同的這些與其他方式對本領域技術人員是顯而易知的。見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
大體上，組成物之成分被分別供應或以單一式劑量型被混合在一起，例如在指定有效藥劑的量的密封容器(例如安瓿或小藥囊)中的冷凍真空乾燥粉劑或無水濃縮物。在輸注投予該組成物的情形，可以含有無菌醫藥級水或鹽水的輸液瓶來施給。在注射投予該組成物的情形，可以提供用於注射的無菌水或鹽水的安瓿以便該成分在投予前可被混合。
代表性的劑量型包含本發明提出之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物(在每日從大約0.1 mg到大約1000 mg範圍內)，按一日一次在早上或一日數次配合食 物投予。特定劑量型可以有大約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000 mg的該有效化合物。
口服劑量型
適合口服的藥學組成物可以分散的劑量型存在，其例如(但不限於)：錠劑(例如咀嚼片)、膠囊形糖衣藥片、膠囊與液體(例如風味糖漿)。上述的劑量型含有預定量的有效成分並可由本領域技術人員眾所周知的製藥學方法被製得。大體上見Remington's Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
在某些具體實施例中，該口服劑量型是固體並按照前面部份所詳細說明的用無水成分在無水條件下被製得。然而，本發明提出之組成物的範圍超出無水固體口服劑量型。因此，在此說明另外的劑量型。
根據慣用的藥物配製技術將在均勻混合物中的該有效成分與至少一種的賦形劑混合製得有代表性的口服劑量型。賦形劑可以視期望投予的製劑形式而定採取各式各樣的形式。例如，適合用於口服液體或氣霧劑劑量型的賦形劑包括(但不限於)：水、二元醇類、油類、醇類、調味劑類、防腐劑類、與色料。適合用於固體口服劑量型(例如粉劑、錠劑、膠囊與膠囊形糖衣藥片)的賦形劑實例包括(但不限於)：澱粉類、糖類、微晶型纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏結劑與崩解劑。
由於易於投予，錠劑與膠囊代表最有利的口服單一式劑量型(利用固體賦形劑)。視需要，由標準的水性或非水性技術可以將錠劑塗膜。由任一種製藥學方法可以製得上述的劑量型。一般說來，由一致且均勻地混合該有效成分與液體載體、極細的固體載體、或二者，然後視需要將該產物塑造成期望的外觀來製得藥學組成物與劑量型。
例如，由壓製或模製可製得錠劑。在適合的機器中將任意與賦形劑混合的流動性良好(例如粉體或粒體)的該有效成分壓製可以製得壓錠。在適合的機器中將經惰性液體稀釋劑潤濕的化合物粉劑混合物模製可以製得模製錠。
可被用於口服劑量型的賦形劑實例包括(但不限於)黏結劑、填料、崩解劑與潤滑劑。適合用於藥學組成物與劑量型的黏結劑包括(但不限於)：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然膠與合成膠(例如阿拉伯樹膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、黃蓍樹膠粉、瓜爾豆膠、纖維素與其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如2208號、2906號、2910號)、微晶型纖維素、與其混合物。
適合用於本說明書中所揭露之藥學組成物與劑量型的填料實例包括(但不限於)：滑石粉、碳酸鈣(例如粒劑或粉劑)、微晶型纖維素、纖維素粉、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉、與 其混合物。在藥學組成物中的該黏結劑或填料代表性地以該藥學組成物與劑量型的從大約50到大約99重量百分率(wt%)存在。
微晶型纖維素之合適的形式包括(但不限於)以AVICEL PH 101、AVICEL PH 103、AVICEL RC 581、AVICEL PH 105出售的原料(購自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及其混合物。一種特異黏結劑是微晶型纖維素與以AVICEL RC 581出售的羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低溼氣的賦形劑或添加劑包括AVICEL PH 103TM與Starch 1500 LM。
崩解劑被用於該組成物以提供在暴露於含水的環境的時候崩解的錠劑。含有太多崩解劑的錠劑在儲存時可能會崩解，而含有太少崩解劑的錠劑可能不會以期望的速率崩解或不會在期望的條件下崩解。因此，不太多也不太少不會不利地改變該有效成分的釋放的足夠量的崩解劑應被用於形成固體口服劑量型。崩解劑的量隨調合物種類變動並對本領域技術人員是容易識別的。代表性的藥學組成物包含從大約0.5到大約15重量百分率的崩解劑，特異地從大約1到大約5重量百分率的崩解劑。
可被用於藥學組成物與劑量型的崩解劑包括(但不限於)：瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶型纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、澱粉羥基乙酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠、其他 纖維素、樹膠類、與其混合物。
可被用於藥學組成物與劑量型的潤滑劑包括(但不限於)：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二元醇類、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油與黃豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、十二酸乙酯、瓊脂、與其混合物。另外的潤滑劑包括(例如)：syloid矽膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.of Baltimore,MD製造)、凝結的合成氧化矽氣溶膠(由Degussa Co.of Plano,TX銷售)、CAB O SIL(一種致熱的二氧化矽產品，由Cabot Co.of Boston,MA銷售)、與其混合物。若被全然使用的話，潤滑劑代表性地以少於大約1重量百分率的被其併入的藥學組成物或劑量型的量被使用。
延時釋放劑量型
由控制釋放方式或由本技藝領域中普通熟練的人員眾所周知的遞送裝置可以投予有效成分(例如本發明提出之化合物)。實例包括(但不限於)被說明於下列者：U.S.Patent Nos.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945； 5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；與6,699,500；各案以引用方式將其全部內容併入本文。上述的劑量型可被用來提供緩釋或控制釋放一或多種的有效成分，其利用下列以提供不同比例的該期望的釋放概況：例如羥基丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層塗膜、微粒、脂質體、微球體、或其組合。本領域中普通熟練的人員眾所周知的合適的控制釋放調合物(包括本說明書中所說明者)可以被容易地選擇用於本發明提出之該有效成分。因此本發明包含適合口服的單一式劑量型，其例如(但不限於)錠劑、膠囊、膠囊丸與適合控制釋放的膠囊形糖衣藥片。
所有的控制釋放的藥品有一個改善藥劑療法以超越其之非控制的對應物所達成的共同目標。理想地，最理想設計的控制釋放製劑於醫療上之使用的特徵在於在最少的時間內用最少量的藥物治癒或控制住該病情。控制釋放調合物之優勢包括延長藥劑的作用、減少給藥頻率與提高受試者順應性。此外，控制釋放調合物可被用來影響作用或其他特徵(例如藥劑的血中濃度)的初起時間從而可影響副作用(例如不良作用)的出現。
大多數控制釋放調合物被設計成最初釋放迅速產生期望的治療效果的量的藥劑(有效成分)，且逐步並連續地釋放其餘量的藥劑以長期保持此水平的治療效果或預防效 果。必須以會讓被身體代謝與排泄的量的藥劑還原的速率從該劑量型釋放藥劑，目的是讓體內保持此固定水平的藥劑。由包括(但不限於)pH、溫度、酶、水或其他生理情況或化合物的各種條件可以促進有效成分的控制釋放。
在某些具體實施例中，用靜脈輸注、植入式滲泵、皮膚藥貼、脂質體或其他投予模式可投予該藥劑。在某些具體實施例中，可使用泵(見Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.,Surgery 88：507(1980)；Saudek et al.,N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一具體實施例中，可使用聚合物原料。在另一具體實施例中，可以把控制釋放系統放置於受試者的由開業醫師決定的適當位置，即從而只需要全身性劑量的一小部份(見，例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,vol.2,pp.115-138(1984))。其他控制釋放系統在Langer的評論中被詳述(Science 249：1527-1533(1990))。可將該有效成分分散於下列固體內部基質中：例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(例如丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的水溶膠)、膠原、交聯聚乙烯醇與交聯部份水解聚醋酸乙烯酯；該固體內部基質外面被下列不溶於體液的外部聚合物膜包圍：例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚 物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯與丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物與乙烯/乙烯氧乙醇共聚物。然後在釋放速率控制階段該有效成分擴散穿過該外部聚合物膜。在上述的非經口投予組成物中的有效成分百分率高度取決於其特異性及該受試者的需要。
非經口的劑量型
在某些具體實施例中，本發明提出非經口的劑量型。由下列的各種途徑可將非經口的劑量型投予受試者：包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括快速濃注)、肌內與動脈內。由於非經口的劑量型之投予代表性地繞過受試者對污染物的自然防禦，所以在投予受試者前非經口的劑量型代表性地是無菌的或能被滅菌的。非經口的劑量型實例包括(但不限於)：對注射有適合準備的溶液、對被溶於或懸浮於用於注射的藥學上可接受之溶媒有適合準備的乾產品、對注射有適合準備的懸浮液與乳劑。
可被用於供給非經口的劑量型的合適的溶媒是本領域技術人員眾所周知的。實例包括(但不限於)：Water for Injection USP；水性溶媒例如(但不限於)Sodium Chloride Injection、Ringer's Injection、Dextrose Injection、 Dextrose and Sodium Chloride Injection、與Lactated Ringer's Injection；可和水混溶的溶媒例如(但不限於)乙醇、聚乙二醇與聚丙二醇；與非水性溶媒例如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四酸異丙酯與苯甲酸苯甲酯。
讓本說明書所揭露之一或多種的該有效成分溶解度增加的化合物也可被併入該非經口的劑量型。
透過皮膚、局部與黏膜劑量型
本發明也提出透過皮膚、局部與黏膜劑量型。透過皮膚、局部與黏膜劑量型包括(但不限於)：眼用溶液、噴霧劑、氣霧劑、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳劑、懸浮液、或本領域技術人員熟悉的其他形式。見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,16th,18th and 20th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980,1990&2000)；與Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。適合於治療口腔內黏膜組織的劑量型可被配製成漱口藥或口服凝膠。再者，透過皮膚劑量型包括「儲庫型」或「基質型」藥貼，其可被用於皮膚上並被塗抹一段特異的時間以允許期望量的有效成分滲透。
可被用於提供本發明所包含的透過皮膚、局部與黏膜劑量型的合適的賦形劑(例如載體與稀釋劑)與其他原料是製藥領域技術人員眾所周知的，並取決於指定的藥學組成 物或劑量型會被施用的該特定的組織。請記住下列事實，形成洗劑、酊劑、乳膏、乳劑、凝膠、或軟膏的無毒且藥學上可接受的代表性的賦形劑包括(但不限於)：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、十四酸異丙酯、十六酸異丙酯、礦物油、與其混合物。也可視需要將潤膚膏或保濕劑加入藥學組成物與劑量型中。上述的輔助成分實例是本技術領域中廣為人知的。見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,16th,18th and 20th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980,1990&2000)。
視要治療的該特異組織而定，在用本發明提出之有效成分治療之前、同時或之後可用輔助成分。例如，可用滲透促進劑以促進有效成分遞送到該組織。合適的滲透促進劑包括(但不限於)：丙酮；各種醇類(例如乙醇、十八烯醇與四氫呋喃醇)；烷基亞碸類(例如二甲亞碸)；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯烷酮類(例如聚乙烯吡咯烷酮)；Kollidon等級(聚乙烯吡咯烷酮Povidone、Polyvidone)；脲；與各種水溶性或水不溶性糖酯(例如Tween 80(聚山梨醇酯80)與Span 60(去水山梨糖醇單硬脂酸酯))。
藥學組成物或劑量型的pH或被施用該藥學組成物或劑量型的該組織的pH也可被調整以改善一或多種的有效成分的遞送。同樣地，溶劑載體的極性、其離子強度或滲性可被調整以改善遞送。化合物(例如硬脂酸酯)也可被加入藥學組成物或劑量型中以有利地改變一或多種的有效成分的 親水性或親油性以便改善遞送。在這方面，硬脂酸酯類可充當用於該調合物的脂質溶媒、乳化劑或界面活性劑、與遞送促進劑或滲透促進劑。該有效成分的不同的鹽類、水合物類或溶劑化物類可被用於進一步調整該所得組成物的特性。
劑量與單一式劑量型
在人類治療法中，醫師根據預防處理或治療處理並根據要處理的特異的受試者的年齡、體重、感染程度與其他因素會決定其認為最合適的劑量學。在某些具體實施例中，成人的劑量是每日從大約1到大約1000 mg，或每日從大約5到大約250 mg，或每日從大約10到大約50 mg範圍內。在某些具體實施例中，成人的劑量是每日從大約5到大約400 mg或每日從25到200 mg範圍內。在某些具體實施例中，也涵蓋每日從大約50到大約500 mg範圍內的劑量。
另一方面，本發明提出由將有效量的本發明提出之化合物或其藥學上可接受之鹽投予需要的受試者以治療或預防其C型肝炎病毒感染的方法。預防或治療病症或其一或多種的症狀有效的化合物或組成物的量會隨該疾病或病情的特性或嚴重程度與該有效成分被投予的途徑變動。該頻率與劑量也會隨各個受試者的下列的特異因素變動：被投予的特異療法(例如治療藥劑或預防藥劑)、該病症、疾病或病情的嚴重程度、投予途徑、與該受試者的年齡、身體、體重、反應與過去的病史。從源自體外或動物模型試 驗系統的劑量-反應曲線可外推出有效劑量。
在某些具體實施例中，示範的組成物劑量包括mg或μg的該有效化合物/kg的受試者或樣本重量(例如從大約10 μg/kg到大約50 mg/kg，從大約100 μg/kg到大約25 mg/kg，或從大約100 μg/kg到大約10 mg/kg範圍內)。對本發明提出之組成物而言，在某些具體實施例中，該被投予受試者的劑量是從0.140 mg/kg到3 mg/kg範圍內(劑量/受試者體重)。在某些具體實施例中，該被投予受試者的劑量是從0.20 mg/kg到2.00 mg/kg範圍內或從0.30 mg/kg到1.50 mg/kg範圍內(劑量/受試者體重)。
在某些具體實施例中，對本發明所說明之病情而言本發明提出之組成物的建議每日劑量範圍是在每日從大約0.1 mg到大約1000 mg範圍內，其按一日一劑或一日數劑被投予。在某些具體實施例中，每日劑量是以每日二次被均分的劑量被投予。在某些具體實施例中，每日劑量範圍應是每日從大約10 mg到大約200 mg範圍內，在其他具體實施例中，應是每日從大約10 mg到大約150 mg範圍內，在另外的具體實施例中，應是每日從大約25 mg到大約100 mg範圍內。在有些案例中可能必須用在本發明所揭露之劑量範圍以外的劑量的有效成分(對本領域普通熟練的人員是顯而易知的)。此外，請注意臨床醫師或主治醫師配合受試者反應會知道如何與何時中斷、調整或結束治療。
不同的有效治療量可用於不同的疾病與病情(對本領域普通熟練的人員是顯而易知的)。同樣地，前面所說明 的劑量與給藥頻率計畫表也包含足夠預防、管理、治療或改善上述的病症但不夠引起或足夠減少與本發明提出之該組成物有關聯的反作用的劑量。再者，在將多劑量的本發明提出之組成物投予受試者時，並非全部的劑量都必須相同。例如，被投予該受試者的劑量可被提高以改善該組成物的預防效果或治療效果，或可被減少以減少特定受試者經驗的一或多種的副作用。
在某些具體實施例中，被投予以預防、治療、管理或改善受試者的病症或其一或多種的症狀的本發明提出之組成物劑量是0.1 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg、或15 mg/kg或更多(根據該有效化合物的劑量/受試者體重)。在另一具體實施例中，被投予以預防、治療、管理或改善受試者的病症或其一或多種的症狀的該組成物或本發明提出之組成物的劑量是從0.1 mg到200 mg、從0.1 mg到100 mg、從0.1 mg到50 mg、從0.1 mg到25 mg、從0.1 mg到20 mg、從0.1 mg到15 mg、從0.1 mg到10 mg、從0.1 mg到7.5 mg、從0.1 mg到5 mg、從0.1 mg到2.5 mg、從0.25 mg到20 mg、從0.25 mg到15 mg、從0.25 mg到12 mg、從0.25 mg到10 mg、從0.25 mg到7.5 mg、從0.25 mg到5 mg、從0.5 mg到2.5 mg、從1 mg到20 mg、從1 mg到15 mg、從1 mg到12 mg、從1 mg到10 mg、從1 mg到7.5 mg、從1 mg到5 mg、或從1 mg到2.5 mg範圍內的單位劑量。
在某些具體實施例中，可依序以一或多種負荷劑量與 一或多種維持劑量的本發明提出之化合物或組成物開始治療或預防。在上述的具體實施例中，該負荷劑量可以是(例如)每日從大約60到大約400 mg範圍內或每日從大約100到大約200 mg範圍內(進行一日到5週)。該負荷劑量後面可以接著一或多種維持劑量。在某些具體實施例中，各個維持劑量獨立地是每日從大約10 mg到大約200 mg、每日從大約25 mg到大約150 mg、或每日從大約25 mg到大約80 mg範圍內。維持劑量可被每日投予並可被單劑量投予或被分劑量投予。
在某些具體實施例中，可投予一劑量的本發明提出之化合物或組成物以達到受試者的血液或血清內的有效成分穩定態濃度。該穩定態濃度可依據本領域技術人員可取得的技術的測量被測定或可以受試者的身體特徵(例如身高、體重與年齡)為基礎。在某些具體實施例中，投予足量的本發明提出之化合物或組成物以達到在下列範圍內的受試者血液或血清內的穩定態濃度：從大約300到大約4000 ng/mL、從大約400到大約1600 ng/mL、或從大約600 到大約1200 ng/mL範圍內。在有些具體實施例中，可投予負荷劑量一到五日以達到在下列範圍內的血液或血清內的穩定態濃度：從大約1200到大約8000 ng/mL或從大約2000到大約4000 ng/mL範圍內。在某些具體實施例中，可投予維持劑量以達到在下列範圍內的受試者血液或血清內的穩定態濃度：從大約300到大約4000 ng/mL、從大約400到大約1600 ng/mL、或從大約600到大約1200 ng/mL範圍內。
在某些具體實施例中，可重複投予本發明提出之化合物且該投予之間可能間隔至少1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2個月、75日、3個月、或6個月。在其他具體實施例中，可重複投予本發明提出之預防藥劑或治療藥劑且該投予之間可能間隔至少1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2個月、75日、3個月、或6個月。
在某些方面，本發明提出適合於投予的形式的單位劑量，其包含化合物或其藥學上可接受之鹽。上述的單位劑量形式在前面被詳細說明。在某些具體實施例中，該單位劑量包含1到1000 mg、5到250 mg、或10到50 mg的有效成分。在特定具體實施例中，該單位劑量包含大約1、5、10、25、50、100、125、250、500、或1000 mg的有效成分。上述的單位劑量可依據本領域技術人員熟悉的技術被製得。
在本發明提出之聯合治療中使用該劑量的第二種藥劑。在某些具體實施例中，在本發明提出之聯合治療中使用比已經或當前被用於預防或治療C型肝炎病毒感染的劑量更低的劑量。從技術人員的知識可得到第二種藥劑的建議劑量。對那些被核准臨床用途的第二種藥劑而言，建議劑量被說明於(例如)Hardman et al.,eds.,1996,Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed,Mc-Graw-Hill,New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57th Ed.,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ，以引用方式將其全部內容併入本文。
在各種具體實施例中，該療法(例如本發明提出之化合物與該第二種藥劑)間隔下列時間被投予：間隔少於5分、間隔少於30分、間隔1小時、間隔大約1小時、間隔大約1小時到大約2小時、間隔大約2小時到大約3小時、間隔大約3小時到大約4小時、間隔大約4小時到大約5小時、間隔大約5小時到大約6小時、間隔大約6小時到大約7小時、間隔大約7小時到大約8小時、間隔大約8小時到大約9小時、間隔大約9小時到大約10小時、間隔大約10小時到大約11小時、間隔大約11小時到大約12小時、間隔大約12小時到18小時、間隔18小時到24小時、間隔24小時到36小時、間隔36小時到48小時、間隔48小時到52小時、間隔52小時到60小時、間隔60小時到72小時、間隔72小時到84小時、間隔84小時到96小時、或間隔96小時到120小時。在各種具體實施例中，該療法間隔不超過24小時或不超過48小時被投予。在某些具體實施例中，二或多種療法在同一患者就診內被投予。在其他具體實施例中，本發明提出之化合物與該第二種藥劑被同時投予。
在其他具體實施例中，本發明提出之化合物與該第二種藥劑間隔大約2到4日、間隔大約4到6日、間隔大約1週、間隔大約1到2週、或間隔多於2週被投予。
在某些具體實施例中，可重複投予本發明提出之化合物與該第二種藥劑且該投予之間可能間隔至少1日、2日、 3日、5日、10日、15日、30日、45日、2個月、75日、3個月、或6個月。在其他具體實施例中，可重複投予本發明提出之化合物與該第二種藥劑且該投予之間可能間隔至少1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2個月、75日、3個月、或6個月。
在某些具體實施例中，本發明提出之化合物與第二種藥劑在使得本發明提出之化合物可和該其他藥劑一起作用以產生比被不同地投予更高的優勢的順序與時間間隔內被投予患者，例如哺乳動物(例如人類)。例如，該第二種有效藥劑可同時或以任何不同時間點的順序被投予；然而若不同時被投予，則應在時間上夠接近地被投予以便產生期望的治療效果或預防效果。在某些具體實施例中，本發明提出之化合物與該第二種有效藥劑在重疊的時間發揮其效果。各個第二種有效藥劑可以任何合適的形式與由任何適當的途徑被分開投予。在其他具體實施例中，在投予該第二種有效藥劑之前、同時、或之後投予本發明提出之化合物。
在某些具體實施例中，本發明提出之化合物與該第二種藥劑被週期性地投予患者。週期療法涉及投予第一種藥劑(例如第一種預防藥劑或治療藥劑)一段時間，然後投予第二種藥劑與/或第三種藥劑(例如第二種與/或第三種預防藥劑或治療藥劑)一段時間並重複此相繼投予。週期療法可減少一或多種療法的抗藥性發展，避免或減少該療法中的一者的副作用，與/或改善該治療的效力。
在某些具體實施例中，本發明提出之化合物與該第二種有效藥劑在下列週期中被投予：少於大約3週、每二週大約1次、每10日大約1次、或每週大約1次。一週期可包含每週期花大約90分、每週期花大約1小時、每週期花大約45分輸注投予本發明提出之化合物與該第二種藥劑。各個週期可包含至少1週的休息、至少2週的休息、至少3週的休息。被投予的週期數是從大約1到大約12個週期、更具代表性地從大約2到大約10個週期、且更具代表性地從大約2到大約8個週期。
在其他具體實施例中，療程被同時投予患者，即在一時間間隔內特有劑量的該第二種藥劑被分開投予以使本發明提出之化合物可以和該第二種有效藥劑一起作用。例如，將一種可被每週投予一次的成分與其他可被每二週投予一次或每三週投予一次的成分聯合投予。換言之，即使治療藥劑不同時或不在同一日被投予，該劑量方案還是被同時進行。
該第二種藥劑可與本發明提出之化合物累加地或增效地作用。在某些具體實施例中，在同一藥學組成物中本發明提出之化合物與一或多種的第二種藥劑被同時投予。在另一具體實施例中，在不同藥學組成物中本發明提出之化合物與的一或多種的第二種藥劑被同時投予。在另一具體實施例中，在投予第二種藥劑之前或之後投予本發明提出之化合物。本發明也涵蓋由相同或不同的投予途徑(例如口服與非經口投予)來投予本發明提出之化合物與第二種 藥劑。在某些具體實施例中，在本發明提出之化合物與第二種藥劑(可能產生有害的副作用，包括但不限於毒性)被同時投予的時候，該第二種有效藥劑可在落在引起有害的副作用的閾以下的劑量被有利地投予。
套件
本發明也提出用於治療肝病症(例如C型肝炎病毒感染)的方法的套件。該套件可包括本發明提出之化合物或組成物、第二種藥劑或組成物、與指示(提供關於治療肝病症的用法的資訊給醫療保健提供者)。指示可以印刷品或電子媒體(例如軟碟、CD或DVD)或可取得上述指示的網址形式被提供。本發明提出之化合物或組成物或第二種藥劑或組成物的單位劑量可包括使在被投予受試者的時候，可讓該受試者體內有效治療或預防的血中濃度的該化合物或組成物維持至少一日的劑量。在有些具體實施例中，一化合物或組成物可被包含作為無菌水性藥學組成物或乾粉(例如冷凍真空乾燥的)組成物。
在有些具體實施例中，本發明提出合適的包裝。本說明書中所用的「包裝」包括習慣上被用於系統中並能將本發明提出之化合物與/或適合於投予受試者的第二種藥劑容納於固定的範圍內的固體基質或材料。上述的材料包括玻璃瓶與塑膠(例如聚乙烯、聚丙烯與聚碳酸酯)瓶、小藥瓶、紙、塑膠與塑膠箔層合的外包體等。若使用電子束滅菌技術，該包裝應有足夠低的密度以允許將該內容物滅 菌。
用法
用本領域中可取得的方法與本說明書中所揭露之方法可製得各式各樣的治療藥劑的該經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物。在有些具體實施例中，可用上述的化合物來促進該藥劑輸送到肝臟。
可被衍化成經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物形式之治療藥劑包括任一種抗病毒藥劑，其包含或已經被衍化成包含用於連接該經取代羰氧基甲基磷酸醯胺部分之反應基，其包括(但不限於)核苷類與核苷類似物(包括非環式核苷)。
有利地，上述的經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物可有利地促進輸送到肝臟。在有些具體實施例中，該化合物允許有效的核苷之5'-單磷酸鹽輸送到肝臟，其可促進有效的三磷酸化的化合物形成。
在某些具體實施例中，本發明提出用於治療與/或預防感染黃熱病毒科病毒的宿主的方法，其包括投予有效量的本發明提出之化合物或其藥學上可接受之鹽。在某些具體實施例中，本發明提出治療受試者的C型肝炎病毒感染的方法。在某些具體實施例中，該方法包含將對治療或預防C型肝炎病毒感染有效的量的化合物和對治療或預防C型肝炎病毒感染有效的第二種藥劑聯合投予需要的受試者的步驟。該化合物可以是本說明書中所說明的任一種化合 物，且該第二種藥劑可以是本領域或本說明書中所說明的任何第二種藥劑。在某些具體實施例中，該化合物是在本說明書的別處中所說明的藥學組成物或劑量型形式。
可被治療的黃熱病毒科病毒被概括詳述於Fields Virology,Editors：Fields B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 31,1996。在本發明之特定具體實施例中，該黃熱病毒科病毒是C型肝炎病毒。在本發明另一具體實施例中，該黃熱病毒科病毒是黃病毒或瘟病毒。特異的黃病毒包括(不限於)：阿布塞塔羅夫(Absettarov)病毒、阿爾弗(Alfuy)病毒、阿波伊(Apoi)病毒、阿羅阿(Aroa)病毒、巴格薩(Bagaza)病毒、班奇(Banzi)病毒、博博衣(Bouboui)病毒、巴休誇拉(Bussuquara)病毒、Cacipacore病毒、卡勒島(Carey Island)病毒、達喀爾蝙蝠(Dakar bat)病毒、登革熱1型(Dengue 1)病毒、登革熱2型(Dengue 2)病毒、登革熱3型(Dengue 3)病毒、登革熱4型(Dengue 4)病毒、厄齊丘(Edge Hill)病毒、恩特伯蝙蝠(Entebbe bat)病毒、Gadgets Gully病毒、Hanzalova病毒、Hypr病毒、伊列烏斯(Ilheus)病毒、以色列火雞腦膜腦炎病毒、日本腦炎病毒、朱格拉(Jugra)病毒、胡提亞帕(Jutiapa)病毒、凱丹姆(Kadam)病毒、凱西(Karshi)病毒、凱道古(Kedougou)病毒、科科百拉(Kokobera)病毒、庫坦戈(Koutango)病毒、庫林(Kumlinge)病毒、庫寧(Kunjin)病毒、科薩努爾森林病(Kyasanur Forest disease)病毒、蘭加特(Langat)病毒、跳 躍症(Louping ill)病毒、Meaban病毒、莫多克(Modoc)病毒、蒙大拿鼠耳蝠腦白質炎(Montana myotis leukoencephalitis)病毒、馬勒穀腦炎(Murray valley encephaliti)病毒、納蘭哈(Naranjal)病毒、納基許(Negishi)病毒、恩塔亞(Ntaya)病毒、鄂木斯克出血性熱(Omsk hemorrhagic fever)病毒、粉判蝙蝠(Phnom-Penh bat)病毒、布氏(Powassan)病毒、裏約布拉沃(Rio Bravo)病毒、羅西奧(Rocio)病毒、皇家農場(Royal Farm)病毒、俄羅斯春夏腦炎(Russian spring-summer encephalitis)病毒、薩博亞(Saboya)病毒、聖路易腦炎(St.Louis encephalitis)病毒、Sal Vieja病毒、聖伯利塔(San Perlita)病毒、索馬裏滋裏夫(Saumarez Reef)病毒、塞皮克(Sepik)病毒、索庫盧克(Sokuluk)病毒、斯龐德溫尼(Spondweni)病毒、斯特拉福(Stratford)病毒、坦布蘇(Tembusu)病毒、為勒尼(Tyuleniy)病毒、烏干達S(Uganda S)病毒、烏蘇土(Usutu)病毒、威塞爾斯布隆(Wesselsbron)病毒、西尼羅(West Nile)病毒、雅溫德(Yaounde)病毒、黃熱病病毒與濟卡(Zika)病毒。
可被治療的瘟病毒被概略詳述於Fields Virology,Editors：Fields B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter 33,1996。特異的瘟病毒包括(不限於)牛病毒性下痢病毒(「BVDV」)、豬瘟病毒(「CSFV」，也稱為豬霍亂病毒)與綿羊邊境病毒(「BDV」)。
在某些具體實施例中，該受試者可以是感染C型肝炎病毒或處於感染C型肝炎病毒風險中的任何受試者。感染或處於感染風險可被本領域的開業醫師依據其認為合適的任何技術測定。在某些具體實施例中，受試者是感染C型肝炎病毒的人類。
在某些具體實施例中，該受試者從未接受過C型肝炎病毒感染的治療或預防。在另外的具體實施例中，該受試者先前曾接受過C型肝炎病毒感染的治療或預防。例如，在某些具體實施例中，該受試者已對C型肝炎病毒治療沒有反應。例如，在當前的干擾素治療下，多達50%或更多的C型肝炎病毒受試者對治療沒有反應。在某些具體實施例中，該受試者可以是接受過治療但繼續受苦於病毒感染或其一或多種的症狀的受試者。在某些具體實施例中，該受試者可以是接受過治療但達不到持久的病毒學反應的受試者。在某些具體實施例中，該受試者已經接受C型肝炎病毒感染的治療但沒能顯示(例如)在治療12週後C型肝炎病毒RNA水平的2 log10下降。據信在治療12週後沒能顯示血清C型肝炎病毒RNA比2 log10下降更多的受試者有97到100%的機會沒有反應。
在某些具體實施例中，該受試者是由於一或多種的與C型肝炎病毒療法有關聯的有害事件而中斷該治療的受試者。在某些具體實施例中，該受試者是當前的療法不被指定的受試者。例如，某些C型肝炎病毒療法與精神方面事件有關。干擾素(IFN)α加上利巴韋林(ribavirin)與高憂鬱 比率有關。憂鬱症已經與許多病症更惡化的結果有關。威脅生命的或致命的精神方面事件(包括自殺、自殺與殺人思想作用、憂鬱、藥物成癮/藥物過量的復發、與攻擊性行為)已經在C型肝炎病毒治療期間在有與無前述的精神異常的受試者身上出現。對慢性C型肝炎治療(尤其對有精神異常的受試者)而言干擾素誘發的憂鬱是一個限制。精神的副作用是干擾素治療常見的並對大約10%到20%的當前的C型肝炎病毒感染治療中斷有責任。
因此，本發明提出在精神方面事件(例如憂鬱)的風險下治療或預防用當前的C型肝炎病毒療法的處治是禁忌的受試者的C型肝炎病毒感染的方法。在某些具體實施例中，本發明提出在精神方面事件(例如憂鬱)或需要中斷用當前的C型肝炎病毒療法的處理的風險下治療或預防受試者的C型肝炎病毒感染的方法。本發明另外提出在精神方面事件(例如憂鬱)或需要減少當前的C型肝炎病毒療法的劑量的風險下治療或預防受試者的C型肝炎病毒感染的方法。
當前的療法對干擾素或利巴韋林(ribavirin)或二者或用於投予干擾素或利巴韋林(ribavirin)的藥品中的任一種其他成分過敏的受試者也是禁忌。當前的療法不被患血紅素病(例如地中海重貧血症與鐮形血球性貧血)的受試者與當前的療法有血液副作用風險的其他受試者需要。常見的血液副作用包括骨髓抑制、嗜中性白血球減少症、與血小板減少症。此外，利巴韋林(ribavirin)對紅血球有毒性並 與溶血現象有關。因此，在某些具體實施例中，本發明提出治療或預防對干擾素或利巴韋林(ribavirin)或二者過敏的受試者、患血紅素病(例如地中海重貧血症與鐮形血球性貧血)的受試者、與當前的療法有血液副作用風險的其他受試者的C型肝炎病毒感染的方法。
在某些具體實施例中，該受試者已經接受C型肝炎病毒療法並在投予本發明提出之方法之前已經中斷該療法。在另外的具體實施例中，該受試者已經接受療法並繼續接受該療法伴隨投予本發明提出之方法。依據本領域技術人員的判斷可將該方法與用於HBC與/或HCV的其他療法共同投予。在某些具體實施例中，可將本發明提出之方法或組成物與減劑量的用於HBC與/或HCV的其他療法共同投予。
在某些具體實施例中，本發明提出治療用干擾素難治療的受試者的方法。例如，在有些具體實施例中，該受試者可以是已經對用一或多種選自下列所組成群之藥劑的治療沒有反應的受試者：干擾素、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α、干擾素加上利巴韋林(ribavirin)、干擾素α加上利巴韋林(ribavirin)、與聚乙二醇化干擾素α加上利巴韋林(ribavirin)。在有些具體實施例中，該受試者可以是已經對用一或多種選自下列所組成群之藥劑的治療反應不佳的受試者：干擾素、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α、干擾素加上利巴韋林(ribavirin)、干擾素α加上利巴韋林(ribavirin)、與聚乙二醇化干擾素α加上利巴韋林(ribavirin)。也可用利巴韋林(ribavirin)之前藥形式，例如 他立韋林(taribavirin)。
在某些具體實施例中，該受試者有HCV與HIV的共同感染或處於HCV與HIV的共同感染風險中。例如，在美國有30%的HIV受試者共同感染HCV且證據指出感染HIV的人們有更快速感染HCV的進程。Maier and Wu,2002,World J Gastroenterol 8：577-57。本發明提出之方法可被用於治療或預防上述的受試者的HCV感染。據信除去這些受試者的HCV會降低歸因於末期肝病的死亡率。當然，患嚴重的AIDS界定免疫不全的受試者比未患嚴重的AIDS界定免疫不全的受試者有更高的進行性肝病的風險。見，例如Lesens et al.,1999,J Infect Dis 179：1254-1258。在某些具體實施例中，已證實本發明提出之化合物抑制HIV受試者的HIV。因此，在某些具體實施例中，本發明提出治療或預防需要的受試者的HIV感染與HCV感染的方法。
在某些具體實施例中，在肝移植後將該化合物或組成物投予受試者。C型肝炎在美國是肝移植的一個主要病因且許多接受肝移植的受試者在移植後HCV仍是陽性的。在某些具體實施例中，本發明提出用本發明提出之化合物或組成物治療上述的再發的HCV受試者的方法。在某些具體實施例中，本發明提出在肝移植之前、期間、或之後治療受試者以防止再發的HCV感染的方法。
檢驗法
依據本領域技術人員熟悉的任一種檢驗可檢驗化合物 的HCV活性。
此外，依據本領域技術人員熟悉的任一種檢驗可檢驗化合物在受試者肝細胞中的聚積。在某些具體實施例中，化合物可被投予受試者且可檢驗該受試者肝細胞中的該化合物或其衍生物，例如其核苷、磷酸核苷或三磷酸核苷衍生物。
在某些具體實施例中，在體內或在體外將經取代羰氧基甲基磷酸醯胺核苷化合物投予細胞(例如肝細胞)，並測量細胞內遞送的三磷酸核苷濃度以指出在細胞內該化合物與三磷酸核苷的遞送。用本領域中廣為人知的分析技術可測量細胞內三磷酸核苷濃度。檢測ddATP的方法通過舉例在下面被說明，但其他三磷酸核苷類可被合適的對照品、校正樣本與檢驗技術容易地檢測。
在某些具體實施例中，與由對照樣本製得的校正標準品相比測得在樣本中的ddATP濃度。用分析法(例如HPLC LC MS)可測得在樣本中的ddATP濃度。在某些具體實施例中，將試驗樣本與用已知的ddATP濃度建立的校正曲線作比較從而得到該樣本的濃度。
在某些具體實施例中，在分析之前將該樣本除去雜質，例如鹽(Na+、K+等)。在某些具體實施例中，肝細胞提取物的定量下限是大約~0.2 pmol/mL(尤其在還原鹽存在的情形)。
在某些具體實施例中，該方法讓測量在(例如)已培養肝細胞與HepG2細胞中所形成的三磷酸核苷酸(在1到 10,000 pmol/百萬個細胞的水平)得以成功。
第二種治療藥劑
在某些具體實施例中，本發明提出之化合物與組成物可用於治療肝病症的方法，其包含另外投予對治療需要的受試者的肝病症(例如HCV感染)有效的第二種藥劑。該第二種藥劑可以是本領域技術人員熟悉的任一種藥劑，其對治療該病症有效並包括當前被FDA核准者。
在某些具體實施例中，將本發明提出之化合物與一種第二種藥劑聯合投予。在另外的具體實施例中，將一種第二種藥劑與二種第二種藥劑聯合投予。在另外的具體實施例中，將一種第二種藥劑與二或多種的第二種藥劑聯合投予。
本說明書中所用的術語「聯合」包括使用多於一種的療法(例如一或多種的預防藥劑與/或治療藥劑)。術語「聯合」之使用不限制被投予患病症的受試者的療法(例如預防藥劑與/或治療藥劑)的順序。第一種療法(例如預防藥劑或治療藥劑，例如本發明提出之化合物)可在第二種療法(例如預防藥劑或治療藥劑)被投予的下列時間點被投予患病症的受試者：在(例如)5分、15分、30分、45分、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週之前；同時；或在(例如)5分、15分、30分、45分、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48 小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週之後。
本說明書中所用的術語「增效」包括本發明提出之化合物與已經或當前被用於預防、管理或治療病症的另一種療法(例如預防藥劑或治療藥劑)聯合，該聯合比該療法的累加效應更有效。聯合療法(例如預防藥劑或治療藥劑聯合)之增效允許使用較低劑量的一或多種的療法與/或較少次將前述療法投予患病症的受試者。用較低劑量的療法(例如預防藥劑或治療藥劑)的能力與/或較少次投予前述療法的能力在不讓前述療法在預防或治療病症上的效力減少下讓與被投予受試者的前述療法有關聯的毒性減少。此外，增效可導致藥劑在預防或治療病症上的效力改善。最後，聯合療法(例如預防藥劑或治療藥劑聯合)之增效可避免或減少與單獨用任一療法有關聯的有害的或不要的副作用。
本發明提出之有效化合物與另一種治療藥劑(特別是抗C型肝炎病毒藥劑)可被聯合投予或交替投予。聯合療法係將有效劑量的二或多種藥劑一起投予，反之，交替療法或相繼療法係將有效劑量的各種藥劑連續或相繼投予。被給予的劑量會取決於該藥劑的吸收、滅能與排泄速率與本領域技術人員熟悉的其他因素。值得注意的是劑量也會隨要緩和的該病情的嚴重程度變動。另外請理解對任一特定受試者而言，特異的劑量方案與計畫表應依據個體需要與執行或指導該組成物之投予的人員的專業判斷隨時間推移 被調整。在某些具體實施例中，一抗C型肝炎病毒(或抗瘟病毒或抗黃病毒)化合物顯出10到15 μM的EC50。在某些具體實施例中，吾人希望少於1到5 μM。
人們已經認識到黃病毒、瘟病毒或C型肝炎病毒的抗藥性變異體在延長用抗病毒藥劑治療之後會出現。最有代表性地因編碼被用於病毒複製的酶的基因之突變而出現抗藥性。由將該化合物與第二種(可能與第三種)抗病毒化合物(其引起與該主要藥劑所引起的突變不同的突變)聯合投予或交替投予可延長、加強或復原藥劑抗該病毒感染的效力。或者，由上述的聯合療法或交替療法可改變該藥劑的藥物動力學、生物分布或其他參數。一般說來，由於聯合療法引起同時多重的壓力於病毒上，所以聯合療法代表性地優於交替療法。
在本發明之背景中被說明的病毒治療中的任一者可以與本說明書中所說明的化合物被聯合使用或交替使用。第二種藥劑之非限定的實例包括：C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑類：實例包括Medivir HCV Protease Inhibitor(HCV-PI或TMC435)(Medivir/Tibotec)；MK-7009(Merck)；RG7227(ITMN-191)(Roche/Pharmasset/InterMune)、伯賽佩韋(boceprevir)(SCH 503034)(Schering)、SCH 446211(Schering)、納拉佩韋(narlaprevir)SCH 900518(Schering/Merck)、ABT-450(Abbott/Enanta)、ACH-1625(Achillion)、BI 201335(Boehringer Ingelheim)、PHX1766(Phenomix)、VX-500 (Vertex)與特拉匹韋(telaprevir)(VX-950)(Vertex)。蛋白酶抑制劑類另外的實例包括：受質基底的NS3蛋白酶抑制劑(Attwood et al.,Antiviral peptide derivatives,PCT WO 98/22496,1998；Attwood et al.,Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273；Attwood et al.,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents,German Patent Pub.DE 19914474；Tung et al.,Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3 protease,PCT WO 98/17679)，其包括α酮醯胺與肼基脲、與在親電子劑中中止的抑制劑，例如硼酸或膦酸鹽(Llinas-Brunet et al,Hepatitis C inhibitor peptide analogues,PCT WO 99/07734)；非受質基底的NS3蛋白酶抑制劑類，例如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物(Sudo K.et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,238,643-647；Sudo K.et al.,Antiviral Chemistry and Chemotherapy,1998,9,186)，其包括RD3-4082與RD3-4078(該前者在該醯胺上被14碳鏈取代且該後者處理對苯氧基苯基)；與Sch 68631，一種菲醌，一種C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑(Chu M.et al.,Tetrahedron Letters 37：7229-7232,1996)。
從該灰黃青黴離析出的SCH 351633被確定是一種蛋白酶抑制劑(Chu M.et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)。從水蛭離析出的Eglin c是下列幾種絲胺酸蛋白酶的有效力的抑制劑；灰色鏈黴菌 蛋白酶A與B型、α胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶與枯草桿菌蛋白酶。Qasim M.A.et al.,Biochemistry 36：1598-1607,1997。
揭露用於治療C型肝炎病毒的蛋白酶抑制劑的美國專利包括(例如)：U.S.Patent No.6,004,933(Spruce et al.，其揭露用於抑制C型肝炎病毒肽鏈內切酶2型的一種半胱胺酸蛋白酶抑制劑)；U.S.Patent No.5,990,276(Zhang et al.，其揭露C型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制劑)；U.S.Patent No.5,538,865(Reyes et al.)；WO 02/008251(Corvas International,Inc)；與US7,169,760；US2005/176648；WO 02/08187；與WO 02/008256(Schering Corporation)。US Patent Nos.6,534,523、6,410,531與6,420,380(Boehringer Ingelheim)與WO 02/060926(Bristol Myers Squibb)揭露C型肝炎病毒抑制劑三肽類。WO 02/48172與US 6,911,428(Schering Corporation)揭露作為C型肝炎病毒的NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑的二芳基肽類。WO 02/08198與US 6,838,475(Schering Corporation)和WO 02/48157與US 6,727,366(Bristol Myers Squibb)揭露作為C型肝炎病毒的NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑的咪唑啶酮類。WO 98/17679與US 6,265,380(Vertex Pharmaceuticals)和WO 02/48116與US 6,653,295(Bristol Myers Squibb)也揭露C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑。下列提出C型肝炎病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑的另外的實例：US 6,872,805(Bristol-Myers Squibb)；WO 2006000085(Boehringer Ingelheim)；US 7,208,600 (Vertex)；US 2006/0046956(Schering-Plough)；WO 2007/001406(Chiron)；US 2005/0153877；WO 2006/119061(Merck)；WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)；US 6,323,180(Boehringer Ingelheim)；WO 03/064456(Boehringer Ingelheim)；US 6,642,204(Boehringer Ingelheim)；WO 03/064416(Boehringer Ingelheim)；US 7,091,184(Boehringer Ingelheim)；WO 03/053349(Bristol-Myers Squibb)；US 6,867,185、WO 03/099316(Bristol-Myers Squibb)、US 6,869,964、WO 03/099274(Bristol-Myers Squibb)、US 6,995,174、WO 2004/032827(Bristol-Myers Squibb)、US 7,041,698、WO 2004/043339與US 6,878,722(Bristol-Myers Squibb)。
噻唑烷衍生物，其在逆相HPLC檢驗中顯現與NS3/4A融合蛋白與NS5A/5B受質有關的抑制作用(Sudo K.et al.,Antiviral Research,1996,32,9-18)，特別是化合物RD-1-6250(其擁有經長烷鏈取代的稠合肉桂醯部分)、RD4 6205與RD4 6193；噻唑烷類與苯甲醯苯胺類，其被鑑定於Kakiuchi N.et al.,J.EBS Letters 421,217-220；Takeshita N.et al.,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246；一種菲醌，SCH 68631(從鏈黴菌屬的發酵液中被離析出)，其在SDS-PAGE與自動放射線攝影檢驗中擁有抗蛋白酶的活性(Chu M.et al.,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)與SCH 351633(從灰黃青黴被離析出)，其在閃 爍親近檢測中顯示活性(Chu M.et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949-1952)；蝸牛酶抑制劑(Diana G.D.et al.,Compounds,compositions and methods for treatment of hepatitis C,U.S.Pat.No.5,633,358；Diana G.D.et al.,Piperidine derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C,PCT WO 97/36554)；C型肝炎病毒聚合酶抑制劑，其包括核苷與非核苷聚合酶抑制劑，例如利巴韋林(ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、氯芐咪唑、filibuvir(PF-00868554)、HCV POL、NM 283(伐洛他濱(valopicitabine))、MK-0608、7-Fluoro-MK-0608、MK-3281、IDX-375、ABT-072、ABT-333、ANA598、BI 207127、GS 9190、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-938、PSI-7851、PSI-7977、RG1479、RG7128、HCV-796VCH-759或VCH-916。
膠黴毒素(Gliotoxin)(Ferrari R.et al.,Journal of Virology,1999,73,1649-1654)與天然產品淺藍菌素(cerulenin)(LohmannV.et al.,Virology,1998,249,108-118)；干擾RNA(iRNA)基底的抗病毒藥劑，其包括短干擾RNA(siRNA)基底的抗病毒藥劑，例如Sirna-034與在下列被說明的其他藥劑：International Patent Publication Nos.WO/03/070750與WO 2005/012525與US Patent Publication No.US 2004/0209831。
與序列互補的反股硫代磷酸寡脫氧核苷酸類(S-ODN)在下列伸展：該病毒的該5'非編碼區(NCR)(Alt M.et al.,Hepatology,1995,22,707-717)，或包含該非編碼區的3'端的第326至348位核苷酸與位於該C型肝炎病毒RNA的核心編碼區的第371至388位核苷酸(Alt M.et al.,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.et al.,Journal of Cellular Physiology,1999,181,251-257)；依憑IRES的轉譯抑制劑(Ikeda N et al.,Agent for the prevention and treatment of hepatitis C,Japanese Patent Pub.JP-08268890；Kai Y.et al.,Prevention and treatment of viral diseases,Japanese Patent Pub.JP-10101591)；C型肝炎病毒進入抑制劑，例如西戈斯韋(celgosivir)(MK-3253)(MIGENIX Inc.)、SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)、ITX4520(iTherX)、ITX5061(iTherX)、PRO-206(Progenics Pharmaceuticals)與其他進入抑制劑(Progenics Pharmaceuticals)，例如在U.S.Patent Publication No.2006/0198855中被揭露者。
核糖酶類，例如核酸酶抗性的核糖酶(Maccjak,D.J.et al.,Hepatology,1999,30,abstract 995)與在U.S.Patent No.6,043,077(Barber et al.)與U.S.Patent Nos.5,869,253與5,610,054(Draper et al.)中被揭露者；且核苷類似物也已經被發展用於治療黃熱病毒科病毒感染。
在某些具體實施例中，可以將本發明提出之化合物與在下列中的Idenix Pharmaceuticals所說明的化合物中任一者聯合投予：International Publication Nos.WO 01/90121、WO 01/92282、WO 2004/003000、2004/002422與WO 2004/002999。
揭露可被用作為的第二種藥劑的某些核苷類似物於治療C型肝炎病毒的用途之其他的專利申請案包括：BioChem Pharma,Inc.(現在是Shire Biochem,Inc.)提出申請之PCT/CA00/01316(WO 01/32153；於2000年11月3日提出申請)與PCT/CA01/00197(WO 01/60315；於2001年2月19日提出申請)；Merck & Co.,Inc.提出申請之PCT/US02/01531(WO 02/057425；於2002年1月18日提出申請)；PCT/US02/03086(WO 02/057287；於2002年1月18日提出申請)；US 7,202,224；7,125,855；7,105,499與6,777,395；Roche提出申請之PCT/EP01/09633(WO 02/18404；於2001年8月21日提出公告)；US 2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166與6,660,721；Pharmasset,Ltd.提出申請之PCT Publication Nos.WO 01/79246(於2001年4月13日提出申請)；WO 02/32920(於2001年10月18日提出申請)與WO 02/48165；US 2005/0009737；US 2005/0009737；7,094,770與6,927,291。
可被用作為治療C型肝炎病毒的第二種藥劑的另外的化合物被揭露於PCT Publication No.WO 99/43691(Emory University)，其標題為「2'-Fluoronucleosides」。某些2'-氟核苷於治療C型肝炎病毒的用途被揭露。
可被用作為第二種藥劑的其他各種各樣的化合物包括：1-胺基-烷基環己烷類(U.S.Patent No.6,034,134，Gold et al.)、烷基脂類(U.S.Pat.No.5,922,757，Chojkier et al.)、維生素E與其他抗氧化劑(U.S.Pat.No.5,922,757，Chojkier et al.)、鯊烯、金剛烷胺、膽酸類(U.S.Pat.No.5,846,964，Ozeki et al.)、N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬胺酸(U.S.Pat.No.5,830,905，Diana et al.)、苯二甲醯胺類(U.S.Pat.No.5,633,388，Diana et al.)、聚腺苷酸衍生物(U.S.Pat.No.5,496,546，Wang et al.)、2',3'-二脫氧肌苷(U.S.Pat.No.5,026,687，Yarchoan et al.)、苯並咪唑類(U.S.Pat.No.5,891,874，Colacino et al.)、植物浸出液(U.S.Patent No.5,837,257，Tsai et al.；U.S.Patent No.5,725,859，Omer et al.；與U.S.Patent No.6,056,961)、與哌啶類(U.S.Patent No.5,830,905，Diana et al.)。
用於治療C型肝炎病毒的示範的第二種治療藥劑
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與下列抗C型肝炎病毒干擾素聯合投予或交替投予：例如Intron A®(干擾素α-2b)與Pegasys®(Peginterferon α-2a)；Roferon A®(重組干擾素α-2a(Recombinant interferon α-2a))、Infergen®(複合干擾素；interferon alfacon-1)、PEG-Intron®(聚乙二醇化干擾素α-2b)與Pegasys®(聚乙二醇化干擾素α-2a)。
在某些具體實施例中，該抗C型肝炎病毒干擾素是干擾素IL-29(PEG-Interferon lambda)、R7025(Maxy-alpha)、Belerofon、Oral Interferon alpha、BLX-883(Locteron)、ω干擾素(omega interferon)、multiferon、medusa干擾素(medusa interferon)、Albuferon或REBIF®。
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與下列抗C型肝炎病毒聚合酶抑制劑聯合投予或交替投予：例如利巴韋林(ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、HCV POL、NM 283(伐洛他濱(valopicitabine))、MK-0608、7-Fluoro-MK-0608、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-938、R1479、HCV-796或R7128。
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與利巴韋林(ribavarin)和下列抗C型肝炎病毒干擾素聯合投予：例如Intron A®(干擾素α-2b)與Pegasys®(Peginterferon α-2a)；Roferon A®(重組干擾素α-2a)、Infergen®(複合干擾素；interferon alfacon-1)、PEG-Intron®(聚乙二醇化干擾素α-2b)與Pegasys®(聚乙二醇化干擾素α-2a)。
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與下列抗C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑聯合投予或交替投予：例如ITMN-191、SCH 503034(伯賽佩韋 (bocepravir))、VX950特拉匹韋(telaprevir)或Medivir HCV Protease Inhibitor。
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與下列抗C型肝炎病毒疫苗聯合投予或交替投予：例如TG4040、PeviPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41或INNO0101(E1)。
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與一種抗C型肝炎病毒單株抗體(例如AB68或XTL-6865(從前HepX-C))或一種抗C型肝炎病毒多克隆抗體(例如cicavir)聯合投予或交替投予。
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與下列抗C型肝炎病毒免疫調節劑聯合投予或交替投予：例如Zadaxin®(胸腺法新(thymalfasin))、NOV-205或Oglufanide。
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與下列聯合投予或交替投予：蕾莎瓦(Nexavar)、阿黴素(doxorubicin)、PI-88、金剛烷胺、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(Ceglosivir)、Suvus(BIVN-401或virostat)、PF-03491390(從前IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、Bavituxinab(Tarvacin)、Alinia(硝唑尼特(nitrazoxanide))或PYN17。
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與可選擇地選自下列所組成群的第二種抗病毒藥 劑聯合投予或交替投予：干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環孢素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑、親環素抑制劑、和其組合。
在某些具體實施例中，可以將一或多種的本發明提出之化合物與選自下列所組成群的第二種抗病毒藥劑聯合投予或交替投予：特拉匹韋(telaprevir)、伯賽佩韋(bocepravir)、干擾素alfacon-1(interferon alfacon-1)、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、利巴韋林(ribavirin)、和其組合。
實施例
本說明書中所用的，不管特定縮寫是否被特異地定義，在這些方法、反應計畫與實施例中使用的該符號與規則和下列同時期的科學文獻中所用者一致：例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。專一地說(但不限於)，下列縮寫可被用於實施例與整件說明書中：g(公克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫莫耳濃度)；μM(微莫耳濃度)；Hz(赫茲)；MHz(百萬赫茲)；mmol(毫莫耳)；hr或hrs(小時)；min(分)；MS(質譜)；ESI(電噴灑離子化)；TLC(薄層層析)；HPLC(高壓液相層析)；THF(四氫呋喃)；CDCl3(氘化三氯甲烷)；AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲 亞碸)；DMSO-d6(氘化二甲亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；MeOH(甲醇)；與BOC(三級丁氧羰基)。
對下列實施例全部而言，可以利用本領域技術人員熟悉的標準加工與提純法。除非另外指出，所有的溫度以℃(攝氏溫度)表示。除非另外指明，所有的反應是在室溫下進行。本說明書中所說明的合成研究法旨在通過使用特異實施例來舉例說明合適的化學並非象徵本揭露的範圍。
反應計畫A到D係關於下列實施例：
實施例1 製備中間物1
取7N氨之甲醇溶液(30ml)溶解2'-C-甲基鳥嘌呤核苷-5'-[2-[(3-羥基-2,2-二甲基-1-酮基丙基)硫代]乙基N-(苯基甲基)磷酸醯胺](在專利US 7,951,789 B2中被說明)(1g,1eq)。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時。由逆相管柱層析直接提純該混合物以得到白色粉體的該期望的中間物(84%產率)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)0.80(s,3H),3.79-3.91(m,4H),4.0(brs,1H),4.34(brs,1H),4.84(brs,1H),5.65(s,1H),6.80(brs,2H),7.12-7.16(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.31-7.33(m,2H),7.85(s,1H)； 31 P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm)6.97(s,1P)；與MS(ESI,EI + )m/z=467.2(MH+)。
實施例2 製備化合物2
取2,2-二甲基丙酸氯甲酯(0.31ml,5eq)與DIEA(0.371ml,5eq)加入中間物1(0.2g,1eq)之DMF(10ml/mmol)溶液中。在微波照射(4趟：15分/60℃-20分/80℃-20分/80 ℃與30分/90℃)下攪拌該反應混合物。用二乙醚稀釋該反應混合物且用0.5N氯化銨溶液清洗(沉澱)。在減壓下讓該水層濃縮並由逆相管柱層析提純該粗製品2次以得到白色冷凍真空乾燥固體的2種非鏡像異構物之混合物(4%產率)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)0.82(s,3H),1.12(s,4.35H),1.13(s,4.65H),3.96-4.03(m,4H),4.15-4.28(m,2H),5.17(s,1H),5.37-5.43(m,1H),5.46-5.55(m,2H),5.75(s,1H),5.76-5.85(m,1H),6.53(brs,2H),7.20-7.30(m,5H),7.74(s,1H)； 31 P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm)9.02(s,0.48P),9.12(s,0.52P)；與MS(ESI,EI + )m/z=580.8(MH+)。
實施例3 製備化合物3
在0℃與氮氣下取POCl3(0.25ml)逐滴加入2-(2-胺基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇(McGuigan et al.,2010,Bioorg.Med.Chem.Lett.20：4850-4854)(0.5g,1eq)之P(O)(OEt)3(2.5ml)溶液中。在0℃下將該混合物攪拌1小時。取苯甲胺(0.35ml,2eq)/無水乙腈(7.5ml)逐滴加入，接著加入三乙胺到pH=7為止(1ml)。在0℃下將該反應混合物攪拌30分。取水(0.3ml)加入，在0 ℃到室溫下將該混合物攪拌1.5小時。由逆相管柱層析(TEAB 0.5M/CH3CN)與製備級MS直接提純該反應混合物以得到白色冷凍真空乾燥的粉體的該期望的化合物(20%產率)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)0.78(s,3H),1.10(t,J=7.09Hz,12H),2.88(q,J=7.09Hz,8H),3.87-3.94(m,4H),3.94(s,3H),4.07-4.16(m,2H),5.79(s,1H),6.58(brs,2H),7.13-7.16(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.31-7.33(m,2H),8.06(s,1H)； 31 P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm)6.80(s,1P)；與MS(ESI,EI + )m/z=481.2(MH+)。
實施例4 製備化合物4
取二乙醚(50ml)溶解氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(Aldrich)(5g,1.01eq)。在室溫下取丙-2-醇(Aldrich)(2.20ml,1eq)加入，接著在0℃下取吡啶(6ml)逐滴加入。在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。過濾且用二乙醚清洗以除去該吡啶鎓鹽，然後取水、飽和碳酸氫鈉溶液與鹽水清洗該有機層。在硫酸鈉上讓該有機層乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到無色油體的該標題中間物(85%產率)。 1 H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)0.99-1.02(m,6H),1.25-1.28(m,6H),2.08-2.19(m,1H),4.88(七重峰，J=6.23Hz,1H),6.12(d,J=4.51Hz,1H)。
實施例5 製備化合物5
取碳酸(1-氯-1-甲基-乙基)乙酯(0.345ml,5eq)與DIEA(0.36ml,5eq)加入中間物3(0.2g,1eq)之DMF(4ml)溶液中。在微波照射下在100℃將該反應混合物攪拌30分。取乙酸乙酯稀釋該混合物並取水與鹽水清洗。在硫酸鈉上讓該有機層乾燥，過濾，在真空下濃縮。由製備級MS(管柱：Sunfire preparative C18(19x150mm)，洗提液：水(0.05%甲酸)/乙腈(0.05%甲酸))提純該粗製品以得到白色冷凍真空乾燥固體的2種非鏡像異構物之混合物(1%產率)。 1 H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)0.95(s,1.7H),0.96(s,1.3H),1.23(t,J=7.05Hz,1.3H),1.25(t,J=7.06Hz,1.7H),1.84-1.85(m,6H),4.06-4.23(m,9H),4.34-4.44(m,2H),5.96(s,0.55H),5.98(s,0.45H),7.16-7.33(m,5H),7.93(s,0.55H),7.99(s,0.45H)； 31 P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)3.61(s,0.45P),3.74(s,0.55P)；與MS(ESI,EI + )m/z=611.4(MH+)。
實施例6 製備化合物6
取中間物4(0.2ml,5eq)與DIEA(0.35ml,10eq)加入中間物3(0.1g,1eq)之DMF(2ml)溶液中。在微波照射下在100℃下將該反應混合物攪拌45分。反應不完全所以取中間物4(0.2ml,5eq)加入，在微波照射下在100℃將該反應混合物加熱1小時。取乙酸乙酯稀釋該混合物並取水與鹽水清洗。在硫酸鈉上讓該有機層乾燥，過濾，在真空下濃縮。由製備級MS提純該粗製品以得到白色冷凍真空乾燥固體的非鏡像異構物之混合物(1%產率)。 1 H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)0.78-0.88(m,9H),1.10-1.19(m,6H),1.84-1.95(m,1H),3.96(s,3H),3.94-4.33(m,7H),4.61-4.76(m,1H),5.84-5.86(m,1H),6.01-6.06(m,1H),7.05-7.29(m,6H),7.74-7.85(m,1H)； 31 P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)9.06(s,0.25P),8.16(s,0.5P),8.43(s,0.25P)；與MS(ESI,EI + )m/z=639.17(MH+)。
實施例7 製備化合物7
在0℃與氮氣下取POCl3(0.1ml)逐滴加入2-(2-胺基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇(0.2g,1eq)之P(O)(OEt)3(1ml)溶液中。在0℃下將該混合物攪拌1小時。在0℃下取鹽酸(2S)-2-胺基-4-甲基-戊酸異丙酯(0.175g,1.3eq)/無水乙腈(3ml)逐滴加入，然後加入DIEA(1.12ml,10eq)。在0℃到室溫下將該反應混合物攪拌1小時。取水(0.6ml)加入，在室溫下將該混合物攪拌15分，然後加入硫酸鈉。過濾，取碳酸氯甲基異丙酯(0.44ml,5eq)與DIEA(0.77ml,7eq)加入，在微波照射下在100℃下將該反應混合物攪拌45分。取乙酸乙酯稀釋該混合物並取水清洗。讓該有機層乾燥，過濾，在減壓下濃縮。依序由矽膠管柱層析(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 0到10%)與製備級MS提純該粗製品以得到白色冷凍真空乾燥固體的2種非鏡像異構物之混合物。 1 H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)0.88-0.92(m,6H),0.98(s,1.44H),0.99(s,1.56H),1.21-1.29(m,12H),1.48-1.54(m,2H),1.72-1.79(m,1H),3.77-3.83(m,1H),4.06(s,3H),4.15-4.20(m,1H),4.26-4.31(m,1H),4.37-4.53(m,2H),4.84-5.03(m,2H),5.57-5.67(m,2H),5.96(s,0.52H),5.99(s,0.48H),7.95(s,0.48H),7.98(s,0.52H)； 31 P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)7.60(s,0.48P),7.80(s,0.52P)；與MS(ESI,EI + )m/z=663.4(MH+)。
實施例8 製備化合物8
在-30℃與氮氣下取1M的LiAl(OtBu)3/THF(80.5ml,1.5eq)逐滴加入機器攪拌的3,5-二苯甲醯基-2-脫氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內酯(合成法在WO2007075876A2中被說明)(20g,1eq)之四氫呋喃(140ml)溶液中。在-20℃到-15℃下將該反應混合物攪拌40分。取飽和氯化銨溶液(白色懸浮液)讓該混合物鈍化，在矽藻土上過濾。取乙酸乙酯提取該濾液(2次)，在硫酸鈉上讓該複合的有機層乾燥，過濾，在減壓下濃縮。由矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯)提純該殘渣以得到該期望的中間物(78%產率)(化合物α與β 1-羥基之混合物)。 1 H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.56(d,J=22.60Hz,2.4H),1.58(d,J=22.60Hz,0.6H),3.36(s,0.8H),3.41-3.45(m,0.2H),4.44-4.70(m,3H),5.28(dd,J=9.34Hz與J=10.89Hz,0.2H),5.34(dd,J=2.80Hz與J=9.55Hz,0.8H),5.42(dd,J=8.09Hz與J=18.98Hz,0.2H),5.65(dd,J=7.31Hz與J=23.37Hz,0.8H),7.34-7.39(m,2H),7.44-7.55(m,3H),7.59-7.63(m,1H),7.97-8.11(m,4H)； 19 F NMR(CDCl3,376.5MHz) δ(ppm)-117.54(s,0.2F),-169.33(s,0.8F)。
實施例9 製備化合物9
在-20℃與氮氣下取PPh3(15g,1.4eq)加入機器攪拌的中間物8(15.35g,1eq)之二氯甲烷(180ml)溶液中。將該反應混合物攪拌15分，取CBr4(20.4g,1.5eq)分批加入。在-20℃到-15℃下將該反應混合物攪拌1.5小時。由矽膠管柱層析提純(不加工與濃縮)該反應混合物以得到該期望的中間物(69%產率)。 1 H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.71(d,J=21.48Hz,3H),4.63(dd,J=4.46Hz與J=12.53Hz,1H),4.78(dd,J=3.15Hz與J=12.49Hz,1H),4.86-4.89(m,1H),5.29(dd,J=2.98Hz與J=5.40Hz,1H),6.34(s,1H),7.42-7.49(m,4H),7.56-7.63(m,2H),8.02(d,J=7.71Hz,2H),8.13(d,J=7.71Hz,2H)； 19 F NMR(CDCl3,376.5MHz)δ(ppm)-150(s,1F)。
實施例10 製備化合物10
在氮氣下取tBuOK(9.3g,3.03eq)慢慢並分批加入2-胺基-6-氯嘌呤(13.92g,3eq)之三級丁醇(302ml)溶液中。在室溫下將該反應混合物攪拌1小時。然後取中間物9(12g,1eq)之乙腈溶液慢慢加入，在65℃下將該反應混合物攪拌3小時。取飽和氯化銨溶液(100ml)讓該混合物鈍化，在矽藻土上過濾。取乙酸乙酯提取該濾液，在硫酸鈉上讓該有機層乾燥，過濾，在真空下濃縮。由矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯)提純該粗製品以得到該期望的中間物(44%產率)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)1.29(d,J=22.76Hz,3H),4.68-4.73(m,2H),4.78-4.83(m,1H),6.17(dd,J=7.83Hz與J=21.30Hz,1H),6.35(d,J=19.20Hz,1H),7.13(brs,2H),7.39-7.42(m,2H),7.54-7.63(m,3H),7.70-7.74(m,1H),7.89(d,J=7.71Hz,2H),8.03(d,J=7.71Hz,2H),8.36(s,1H)； 19 F NMR(DMSO-d 6 ,376.5 MHz)δ(ppm)-155.73(s,1F)；與MS(ESI,EI + )m/z=526(MH+)。
實施例11 製備化合物11
在室溫與氮氣下取CH3ONa(0.37g,3eq)加入中間物10(1.2g,1eq)之甲醇(12ml)溶液中。在50℃下將該反應混合 物攪拌1小時。取乙酸讓該混合物中和，取石油醚提取，然後在減壓下濃縮。由矽膠管柱層析(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 0到16%)提純該粗製品以得到該期望的化合物(80%產率)。 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)1.05(d,J=22.36Hz,3H),3.65-3.70(m,1H),3.81-3.91(m,2H),3.95(s,3H),4.11-4.23(m,1H),5.24-5.26(m,1H),5.68(d,J=6.79Hz,1H),6.04(d,J=17.80Hz,1H),6.59(brs,2H),8.16(s,1H)； 19 F NMR(DMSO-d 6 ,376.5MHz)δ(ppm)-161.64(s,1F)；與MS(ESI,EI + )m/z=314.2(MH+)。
實施例12至15 製備化合物12，13，14與15
按化合物7(在微波照射下t=1小時)所說明者由中間物11(0.3g,1eq)、L-丙胺酸異丙酯(0.385g,2.4eq)與碳酸1-氯乙基乙酯(1.12ml)合成這些化合物，以得到部份被提純成白色冷凍真空乾燥的粉體的4種非鏡像異構物之混合物(15%產率)。
化合物12：
由製備級MS提純一部份的前述的混合物以得到白色 冷凍真空乾燥的粉體的4種非鏡像異構物之純混合物(88%產率)。 1 H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)1.19-136(m,15H),1.53-1.56(m,3H),3.79-3.91(m,1H),4.06(s,3H),4.09-4.24(m,3H),4.37-4.60(m,3H),4.89-5(m,2H),6.14-6.22(m,1H),6.34-6.48(m,1H),7.96-7.99(m,1H)； 31 P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)5.19(s,0.23P),5.42(s,0.25P),5.66(s,0.22P),5.72(s,0.30P)； 19 F NMR(MeOD,376.5MHz)δ(ppm)-162.96 to -162.46(m,1F)與MS(ESI,EI + )m/z=623.2(MH+)。
化合物13，化合物14與化合物15：
由手性半製備級HPLC(管柱：regis technologies(S,S)-whelk-O1,25cmx21.1mm與等位洗提=己烷/異丙醇：75/25,70分)提純上述的4種非鏡像異構物之混合物，然後離析出該化合物13、14與15。
化合物13(非鏡像異構物1與2之混合物)：
滯留時間=33.48分，白色冷凍真空乾燥的粉體(33%產率)； 1 H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)1.19-1.27(m,12H),1.30-1.35(m,3H),1.54-1.56(m,3H),3.79-3.90(m,1H),4.06(s,3H),4.08-4.21(m,3H),4.37-4.62(m,3H),4.88-5(m,2H),6.16(d,J=18.42Hz,0.42H),6.20(d,J=18.42Hz,0.58H),6.39-6.44(m,1H),7.97(s,0.42H),7.98(s,0.58H)； 31 P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)5.66(s, 0.42P),5.71(s,0.58P)； 19 F NMR(MeOD,376.5MHz)δ(ppm)-162.95(s,0.58F),-162.58(s,0.42F)；與MS(ESI,EI + )m/z=623.4(MH+)。
化合物14(非鏡像異構物3)：
滯留時間=41.58分，白色冷凍真空乾燥的粉體(12%產率)； 1 H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)1.19-1.33(m,15H),1.54(d,J=5.24Hz,3H),3.81-3.89(m,1H),4.06(s,3H),4.16-4.22(m,3H),4.37-4.48(m,2H),4.52-4.61(m,1H),4.89-4.95(m,1H),6.16(d,J=18.58Hz,1H),6.42-6.48(m,1H),7.96(s,1H)； 31 P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)5.19(s,1P)； 19 F NMR(MeOD,376.5MHz)δ(ppm)-162.58(s,1F)；與MS(ESI,EI + )m/z=623.4(MH+)。
化合物15(非鏡像異構物4)：
滯留時間=54.63分，白色冷凍真空乾燥的粉體(17%產率)； 1 H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)1.19-1.25(m,9H),1.27(t,J=7.14Hz,3H),1.35(d,J=7.11Hz,3H),1.54(d,J=5.30Hz,3H),3.83-3.91(m,1H),4.06(s,3H),4.18-4.23(m,3H),4.40-4.45(m,1H),4.49-4.61(m,2H),4.93.5.02(m,1H),6.18(d,J=18.61Hz,1H),6.34-6.40(m,1H),7.98(s,1H)； 31 P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)5.42(s,1P)； 19 F NMR(MeOD,376.5MHz)δ(ppm)-162.78 (s,1F)；與MS(ESI,EI + )m/z=623.4(MH+)。
實施例16&17 製備化合物16&17
由製備級MS提純化合物13後單離出這2種化合物： 管柱：Sunfire preparative C18(19x150mm)
洗提液： 溶劑A：水(0.05%甲酸)
溶劑B：乙腈(0.05%甲酸)
化合物16(非鏡像異構物1)：
滯留時間=50.24分，白色冷凍真空乾燥的粉體(27%產率)， 1 H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.21-1.27(m,9H),1.31(t,J=7.18Hz,3H),1.36(d,J=6.99Hz,3H),1.61(d,J=5.31Hz,3H),3.60-3.65(m,1H),3.85-3.94(m,1H),4.06(s,3H),4.20-4.25(m,1H),4.24(t,J=7.08Hz,2H),4.28-4.34(m,1H),4.69-4.76(m,1H),4.89-4.96(m,1H),4.97-5.04(m,1H),5.36(brs,2H),5.98(d,J=18.71Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),7.64(s,1H)； 31 P NMR(CDCl3,162 MHz)δ(ppm)4.95(s,1P)； 19 F NMR(CDCl3, 376.5MHz)δ(ppm)-161.01(s,1F)；與MS(ESI,EI + )m/z=623.4(MH+)。
化合物17(非鏡像異構物2)：
滯留時間=51.25分，白色冷凍真空乾燥的粉體(33%產率)； 1 H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.24-1.31(m,12H),1.38(d,J=7.09Hz,3H),1.60(d,J=5.31Hz,3H),3.66-3.71(m,1H),3.91-4(m,1H),4.07(s,3H),4.17-4.24(m,3H),4.37-4.43(m,1H),4.68-4.75(m,1H),4.81-4.90(m,1H),4.99-5.08(m,1H),5.24(brs,2H),6.06(d,J=18.88Hz,1H),6.39-6.45(m,1H),7.72(s,1H)； 31 P NMR(CDCl3,162 MHz)δ(ppm)5.63(s,1P)； 19 F NMR(CDCl3,376.5MHz)δ(ppm)-161.33(s,1F)；與MS(ESI,EI + )m/z=623.4(MH+)。
實施例18 C型肝炎病毒複製子檢驗
在Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)中讓包藏一種C型肝炎病毒基因型1b複製子與一種螢光素酶報告基因的Huh-7-衍生的細胞株(Zluc)生長(補充10%胎牛血清、2 mM GlutaMAX、1%MEM非必需胺基酸類、100 IU/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素與0.5 mg/mL Geneticin®(G418))。對劑量反應試驗而言，取該細胞接種於96孔盤中(各個孔容積50μL，有7.5x103個細胞)，在37℃與 5%CO2下培養。在Huh-7培養基中補充新鮮藥液成為2X儲備原液。取這些儲備原液在DMEM(無G418)中製得10份另外的5倍稀釋液。在Zluc細胞被接種至少3小時後，一式二份地取50μL藥劑稀釋液加到該盤中啟始藥劑處理。最終藥劑濃度是在從100 nM到0.0000512 nM範圍內。然後在37℃與5%CO2下培養細胞。交替地在二種濃度(10 nM與100 nM)下試驗化合物。在所有情況下，Huh-7(不包藏該C型肝炎病毒複製子)可充當負對照。培養72小時後，將由螢火蟲螢光素酶把5'-氟螢光素單加氧反應成氧氟螢光素後發射的光子加以量化測得C型肝炎病毒複製作用的抑制。為此，通過輕柔地放液從該盤除去培養基。取50μL的ONE-glo螢光素酶檢驗試劑加到各孔中。在室溫下將該盤輕柔地搖動3分，在用700 nm截止濾光片的Victor3 V 1420多標記計數器(Perkin Elmer)上以1秒的讀出時間測得發光。由來自Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體測定得到的最佳擬合方程式的劑量反應曲線計算出該EC50值。在以2種固定濃度篩選的時候，該結果被表示成在10 nM與100 nM下的抑制率(%)。
對細胞毒性評估而言，如上文所說明的取化合物處理Zluc細胞，取20μL的檢驗液加到各孔中利用CellTiter-Blue Cell Viability Assay(Promega)監測細胞活力。然後在37℃與5%CO2下將該盤培養至少3小時。在Victor3 V 1420多標記計數器(Perkin Elmer)中分別用560 nm激發波長與590 nm發射波長檢測盤中的發光，並用Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體測定得到CC50值。
按照上文所說明的該複製子檢驗來檢驗在下表1中被呈現的化合物。
EC50係如下所述提出： ++++100 nM
100 nM<+++1 μM
1 μM<++10 μM
+>10 μM
CC50係如下所述提出： ++50 μM
+>50 μM
實施例19 安定性檢驗
縮寫：HLM=人肝微粒體；HIM=人腸微粒體；HLS9=人肝S9組分；HIS9=人腸S9組分；SGF=模擬胃液；SIF=模擬腸液。
在模擬胃液與腸液中的安定性：按照U.S.Pharmacopoeia USP291 procedure(www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_ris1s126.html)製得分別含有胃蛋白酶與胰酶的模擬胃液與腸液。在37℃ 下一式二份地在合適的液體中溫育試驗化合物(最終濃度100 μM)2小時。取200 μl冷乙腈讓該樣本鈍化，漩渦攪動30秒，然後以16,100 g離心10分。由HPLC在C-18管柱上用252 nm的UV檢測來分析該上清液。取模擬胃液或模擬腸液加入該鈍化溶劑中，然後取該試驗化合物加入製得該時間0樣本。由溫育後試驗化合物峰面積測定該化合物的安定性並計算該安定性為在時間0看到的峰面積百分率。結果見下表2。
在肝與腸亞細胞組分內之安定性：在各個基質一式二份的人肝與腸亞細胞組分(微粒體與S9)中測定化合物1與其非鏡像異構物的安定性。混合肝與腸微粒體與肝與腸S9蛋白質(1.0 mg/mL)，讓其在培養緩衝液(100 mM磷酸鉀、5 mM MgCl2與0.1 mM EDTA，pH 7.4)中懸浮，在37℃取該懸浮液與由DMSO稀釋10 mM儲備原液(最終DMSO濃度是0.1%)所得的10 μM試驗化合物液預培養5分，加入NADPH(最終濃度3 mM)啟始該反應。在特異的時間點(0與60分)，取0.1 mL樣本，加入4倍的終止液(以含500 ng/mL磺胺丁脲的乙腈作為內標準)終止該反應。將該樣本漩渦攪動30秒，以16,000 g離心10分。取100 μL上清液移到預先填裝100 μL蒸餾水的96深孔盤，在混合後由LC-MS/MS分析。計算出該試驗化合物對該內標準的MS峰面積比，用該比值計算出60分的未改變的試驗化合物百分率。結果見表2。
實施例20 代謝檢驗
在Huh-7細胞內的有效代謝產物釋放檢驗。以每孔80萬、40萬與20萬個細胞的濃度取Huh-7細胞塗敷於6孔盤內的1 mL培養基(DMEM，含有葡萄糖、L-麩醯胺酸與丙酮酸鈉、10% FBS、100 IU/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基酸)，分別處理24、48與72小時。在37℃的培養箱中培養該被塗敷的細胞整夜。
隔日早上由DMSO與被預熱到37℃的新鮮培養基稀釋儲備原液得到20 μM試驗化合物液，取1 mL該液加到各個孔的細胞上。各個孔的最終培養基體積是2.0 mL，在孔內的該試驗化合物濃度是10 μM，最終DMSO濃度是0.1%。
在24、48或72小時後，小心地除去該培養基，取2 mL冰冷PBS清洗各孔的單細胞層2次。在最後一次清洗後，小心地除去所有的PBS，取1.0 mL提取液(冰冷70%甲醇)加 入。依序用Parafilm、塑膠盤蓋與Parafilm牢牢覆蓋該培養盤，在-20℃提取細胞內容物24小時。
在24小時後將提取物移到聚丙烯微離心管中，用冷凍離心濃縮器(refrigerated centrivap concentrator)乾燥。用250 μL HPLC等級水重配製乾的殘渣，以16,000 x g離心10分。取100 μL上清液移到96孔盤的各個孔內，加入2'-C-甲基-腺嘌呤核苷5'-三磷酸三鈉鹽(最終濃度4 ng/mL)作為用於LC-MS/MS分析的內標準(IS)。
縮寫：FHH=新鮮人肝細胞；Ms=小鼠；MsH=小鼠肝細胞；TP=三磷酸鹽；AUC=在濃度-時間曲線底下的面積；Cmax=最大的看到的濃度。
在原代肝細胞內的有效代謝產物釋放檢驗：在冰上取得新鮮的人與小鼠肝細胞盤。除去該培養基，替換成肝細胞培養基(William's E，被補充青黴素-鏈黴素、1%L-麩醯胺酸、1%胰島素-運鐵蛋白-硒與0.1 μM地塞米松(Dexamethasone)(Invitrogen)，或Invitro GRO HI培養基(被補充Torpedo抗生素(Celsis))。將細胞留在37℃的培養器中整夜以適應培養與該培養基。
在每孔最終體積0.5 mL的肝細胞培養基下進行肝細胞培養(對人而言每孔80萬個細胞，對小鼠而言每孔50萬個細胞；12孔盤無覆蓋，膠原覆蓋)。從培養整夜的細胞除去培養基，替換以預熱到37℃的新鮮培養基(含由DMSO稀釋儲備原液所得的10 μM試驗化合物(最終DMSO濃度是0.1%))。在各個特異的時間點，除去培養基，小心地取冰 冷PBS清洗單細胞層2次。在最後一次清洗後，小心地除去所有的PBS，取1.0 mL提取液(冰冷70%甲醇/30%水)加入。刮起細胞並讓其在提取液中懸浮，移到2 mL聚丙烯微離心管中，在-20℃提取細胞內容物整夜。
在處理整夜後，以16,000 x g離心10分除去細胞碎片製得細胞提取物。然後用冷凍centrivap濃縮器乾燥該殘留的樣本。用1000 μL HPLC等級水重配製乾的提取物，以16,000 x g離心10分。將數份(100 μL)上清液移到96孔盤的各個孔，加入2'-C-甲基-腺嘌呤核苷5'-三磷酸三鈉鹽(最終濃度4 ng/mL)作為用於LC-MS/MS分析的內標準(IS)。
對人肝細胞而言培養時間點是6、24與48小時，對小鼠肝細胞而言培養時間點是1、4、8、12與24小時。結果見下表3。
實施例21 在一劑口服劑後在CD-1小鼠的血漿與肝藥物動力學
縮寫：Ms=小鼠；2'-F,2'-MeG=2'-氟，2'-甲基鳥嘌呤核苷；2'-F,2'-MeGTP=2'-氟，2'-甲基鳥嘌呤核苷三磷酸。
將一劑口服劑的化合物1(25 mg/kg)與PEG 200(劑量5 mL/kg)投予9隻CD-1雄性小鼠。5隻未治療的小鼠被用於採集對照的血漿與肝。按照投予之後4、12與24小時的時間點從3隻小鼠採集每期的血漿與肝樣本。在切開後立即從所有的小鼠採集肝樣本。在切下前先用被儲存於液態氮中的冷凍鉗讓該肝冷凍。
由LC-MS/MS分析血漿樣本的2'-甲基鳥嘌呤核苷(2'- MeG)。該內標準(IS)是2'-MeG-D3。對蛋白質沉澱與提取而言，用500 μL0.2%甲酸/乙腈與20 μL內標準使用溶液處理各個血漿樣本(50 μL)。在漩渦攪動與離心後，將500 μL該樣本提取物移到新的盤，在氮氣與~28℃下乾燥，用75 μL0.2%甲酸(FA)/水重配製。在用0.2%甲酸/水與乙腈梯度系統的Aquasil C18管柱上層析該提取物。用MDS Sciex API5000(裝備Turbo Ionspray®介面)由串聯式質譜儀在陽離子模式下檢測並量化該被測物。該校正範圍是0.500(LLOQ)到200 ng/mL小鼠血漿。該對應的莫耳濃度單位範圍是1.68到673 pmol/mL。
由LC-MS/MS分析肝樣本的有效物種2'-甲基鳥嘌呤核苷三磷酸(2'-MeGTP)。在冰上將已知重量的小鼠肝與4倍體積的0.95 M三氯乙酸(TCA)勻漿化以檢驗2'-F,2'-MeGTP濃度。取內標準液加到該勻漿中，然後用20%氫氧化銨溶液中和，取500 μL1%甲酸加入。由弱陰離子交換固相提取(SPE)提取該組織樣本。在提取後，在氮氣下讓該洗出液蒸發，先重配製後才注入該LC-MS/MS系統。在用乙酸銨(1 mM到20 mM，pH 8.0到pH 10.0)/水與乙腈(70：30)梯度系統的Luna NH2管柱上層析該樣本。用API4000(裝備Turbo Ionspray®介面)由串聯式質譜儀在陽離子模式下檢測並量化該被測物。該校正範圍是10到10000 pmol/mL小鼠肝勻漿(50到50000 pmol/g小鼠肝)。
結果見下表4。
實施例22 合成化合物18至24 化合物18：
在氮氣與室溫下取乙醇鈉(Aldrich)(0.3g,4eq)加入中間物10(0.58g,1eq)之無水乙醇(20ml)溶液中。在60℃下將該反應混合物攪拌整夜。在減壓下讓該溶劑蒸發，並由矽膠管柱層析(洗提液：CH2Cl2/MeOH 0到20%)提純該粗製混合物以得到白色泡沫體的該期望的中間物(78.9%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)1.05(d,J=22.40Hz,3H),1.35(t,J=7.20Hz,3H),3.65-3.70(m,1H),3.81-3.90(m,2H),4.11-4.22(m,1H),4.43-4.45(q,J=7.20Hz,J=1.6Hz,2H),5.22(m,1H),5.64(d,J=7.20Hz,1H),6.03(d,J=18.0Hz,1H),6.52(brs,2H),8.15(s,1H)；19F NMR(DMSO-d 6 ,376.5MHz)δ(ppm) -161.53(s,1F)；與MS(ESI,EI + )m/z=328.0(MH+)。
化合物19：
在0℃下取亞硫醯氯(Aldrich)(2.8ml,5eq)逐滴加入L-三級白胺酸(1g,1eq)之無水乙醇(30ml)溶液中。在80℃下將該反應混合物加熱整夜。在減壓下讓該溶劑蒸發。取石油醚清洗所得的白色粉體，過濾，在減壓下濃縮以得到白色固體的該標題中間物(69%產率)。1H NMR(DMSO,400 MHz)δ(ppm)1.00(s,9H),1.23(m,3H),3.68(s,1H),4.20(m,2H),8.47(m,3H)。
化合物20：
取氯甲酸1-氯-甲酯(Alfa Aesar)(6ml,1.1eq)逐滴加入冷(-20℃)的鹽酸乙胺(Aldrich)(5g,1eq)與三乙胺(Aldrich)(21.5ml,2.5eq)之無水二氯甲烷(180ml)溶液中。在-20℃下將該反應混合物攪拌15分，然後加入水，並加入1N鹽酸將pH調整為pH=3。將該有機相分開，取水清洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾，最後在減壓下濃縮。由矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/EtOAc 0到50%)提純該粗製混合物以得到無色油體的該標題中間物(20%產率)。1H NMR (CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.18(t,J=7.20Hz,3H),3.29(m,2H),4.90(brs,1H),5.76(s,2H)。
化合物21與22：
在0℃與氮氣下取POCl3(Aldrich)(0.22ml,1.5eq)逐滴加入中間物18(0.5g,1eq)之P(O)(OEt)3(Aldrich)(5ml)溶液中。在0℃下將該混合物攪拌1小時。在0℃下取中間物19(0.36g,1.2eq)/無水乙腈(5ml)逐滴加入，然後取Et3N(1ml,4eq)加入。在0℃下將該反應混合物攪拌2小時。取水(10ml)與碳酸鉀(600mg)加入，在室溫下將該混合物攪拌15分，然後取硫酸鈉加入，過濾，在減壓下蒸發。取所得殘渣加入無水DMF(20ml)中，然後加入DIEA(1ml,7eq)與中間物20(0.25ml,2eq)。在微波照射與100℃下將該反應混合物攪拌15分，由LC/MS監測。加入中間物20(2x0.25ml,4eq)，然後在100℃下攪拌2x 15分，取乙酸乙酯稀釋該混合物，用水清洗。在硫酸鈉上讓該有機層乾燥，過濾，在減壓下濃縮。依序由矽膠管柱層析(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 0到10%)與逆相管柱層析(洗提液：水/CH3CN 0到100%)提純該粗製混合物。最後由製備級MS讓該二種非鏡 像異構物21與22分開： 管柱：Sunfire preparative C18(19x150mm)
洗提液： 溶劑A：水(0.05% HCO2H)
溶劑B：CH3CN(0.05% HCO2H)
化合物21(非鏡像異構物1)：滯留時間=11.70分，白色冷凍真空乾燥的粉體(0.12%產率)；1H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)0.82(s,9H),1.02(m,3H),1.09(m,6H),1.34(m,3H),3.04-3.06(m,2H),3.41-3.44(d,J=12.0Hz,1H),4.02-4.11(m,3H),4.28-4.30(m,1H),4.37-4.46(m,4H),5.40-5.41(m,1H),5.44-5.51(m,1H),6.05(d,J=20.0Hz,1H),7.85(s,1H)；31P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)8.23(s,1P)；19F NMR(MeOD,376.5MHz)δ(ppm)-162.50(s,1F)；與MS(ESI,EI+)m/z=650.4(MH+)。
化合物22(非鏡像異構物2)：滯留時間=12.05分，白色冷凍真空乾燥的粉體(0.1%產率)；1H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)0.83(s,9H),1.03(m,3H),1.14(m,6H),1.34(m,3H),3.05-3.07(m,2H),3.40-3.43(d,J=12.0Hz,1H),4.03-4.09(m,3H),4.28-4.35(m,2H),4.41-4.46(m,3H),5.46-5.51(m,2H),(m,1H),6.07(d,J=16.0Hz, 1H),7.88(s,1H)；31P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)8.18(s,1P)；19F NMR(MeOD,376.5MHz)δ(ppm)-162.50(s,1F)；與MS(ESI,EI+)m/z=651.2(MH+)。
化合物23：
取二乙醚(40ml)溶解氯甲酸1-氯-2-甲酯(Aldrich)(1.9g,1.0eq)。在室溫下取乙硫醇(Aldrich)(0.987ml,1.0eq)加入，然後在0℃下取吡啶(1.18ml,1.2eq)逐滴加入。在室溫下將該反應混合物攪拌7小時。過濾並用二乙醚清洗以除去該吡啶鎓鹽，用水、飽和碳酸氫鈉溶液與鹽水清洗該有機層。在硫酸鈉上讓該有機層乾燥，過濾，在減壓下濃縮以得到無色油體的該標題中間物(25%產率)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(ppm)1.25-1.28(m,3H),1.82(d,J=7.0Hz,3H),2.92(m,2H),6.60(m,1H)。
化合物24：
在0℃與氮氣下取POCl3(0.1ml)逐滴加入中間物18 2-(2-胺基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇(0.2g,1eq)之P(O)(OEt)3(1ml)溶液中。在0℃下將該混合物攪拌1小時，然後在室溫下攪拌整夜。在0℃下取鹽酸L-丙胺酸異丙酯(0.13g,1.3eq)/無水乙腈(3ml)逐滴加入，然後取DIEA(1.12ml,10eq)加入。在0℃到室溫下將該反應混合物攪拌1小時。取水(0.6ml)加入，在室溫下將該混合物攪拌15分，然後取硫酸鈉加入。過濾，取乙硫基甲酸1-氯乙酯(0.35g,5eq)與DIEA(0.10ml,7eq)加入，在微波照射與100℃下將該反應混合物攪拌60分。取乙酸乙酯稀釋該混合物並用水清洗。乾燥該有機層，過濾，在減壓下濃縮。依序由矽膠管柱層析(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 0到10%)與製備級MS提純該粗製品以得到白色冷凍真空乾燥的固體的4種非鏡像異構物之混合物。1H NMR(MeOD,400 MHz)δ(ppm)1.05-1.20(m,6H),1.25(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.43(t,J=5.4Hz,3H),2.69-2.81(m,2H),3.69-3.80(m,1H),4.06-4.12(m,1H),4.28-4.36(m,1H),4.39-4.48(m,3H),4.88(ds,J=6.0與0.7Hz,1H), 6.0-6.12(m,1H),6.43-6.57(m,1H),7.83-7.87(m,1H)；31P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm)5.15(s,0.26P),5.48(s,0.24P),5.63(s,0.24P),5.70(s,0.26P)；19F NMR(MeOD-d 6 ,376.5MHz)δ(ppm)-162.77(m,1F)；與MS(ESI,EI+)m/z=653.03(MH+)。
在本說明書中被引用的所有的公告與專利、申請案以引用方式將其內容併入本文，就像各件公告或專利申請案被特異地與個別地指明以引用方式將其內容併入本文。而該被主張的申請專利內容業已被各種具體實施例說明，熟練的工匠會瞭解在不脫離本發明之精神下可進行各種的修改、替代、省略與改變。因此吾人希望該申請專利內容之範圍僅被下列申請專利範圍(包括其等效物)之範圍限制。

Claims (51)

  1. 一種式I所示之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物、互變異構物、或多晶型物，其中：R是可從抗病毒藥劑之羥基除去氫基團得到的部分；Q是-N(Rγ)-、-O-、-S-、或-C(Rγ)2-；X是O或S；各個Rγ獨立地是氫或烷基；各個R3與R3'獨立地是氫或烷基；或R3與R3'和所連接之碳原子一起形成一3至7員環；R1與R2係如下所述選擇：i)R1與R2各獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基、或烷基雜芳基；ii)R1與R2和氮原子(被R1與R2取代者)一起形成一3至7員雜環或雜芳環，其中該環是未取代的或經C(O)Q1取代的；或iii)R1是氫、烷基、或環烷基，且R2是-(G)mC(O)Q1；Q1是OR4、SR4、或NR5R6；各個G獨立地是CR7R8；且各個m是1或2；R4是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、或 環烯基；R5與R6係如下所述選擇：i)R5與R6各獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、或環烯基；或ii)R5與R6和氮原子(被R5與R6取代者)一起形成一3至7員雜環或雜芳環；且R7與R8係如下所述選擇：i)R7與R8各獨立地是氫、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基、或烷基雜芳基，其中烷基可選擇地經烷氧基取代；或ii)R7與R8和所連接之碳原子一起形成一3至7員環烷基環。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q是-O-或-C(Rγ)2-。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、或異丙基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、或異丙基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是氫。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是氫，且R2是苯甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是氫，且R2是-CR7R8C(O)OR4。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R7是氫，R8是烷基或雜烷基，且R4是烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1與R2和所連接之氮原子一起形成至少一個L-胺基酸殘基或其酯。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中R是可從選自利巴韋林(ribavirin)、韋拉米啶(viramidine)、伐洛他濱(valopicitabine)、PSI-6130、PSI-6206、PSI-938、和R1479之化合物之羥基除去氫基團得到的部分。
  11. 一種式II所示之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、或多晶型物，其中：Base是一經取代或未取代之嘌呤或嘧啶；Q是-N(Rγ)-、-O-、-S-、或-C(Rγ)2-；U是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；W是烷基、環烷基、烯基、環烯基、或炔基；Z是氫、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br、或I；或W與Z和所連接之碳原子一起形成一3至7員環或雜環；X是O或S；Y是氫或OR9； 各個Rγ獨立地是氫或烷基；各個R3與R3'獨立地是氫或烷基；或R3與R3'和所連接之碳原子一起形成一3至7員環；R1與R2係如下所述選擇：i)R1與R2各獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基、或烷基雜芳基；ii)R1與R2和氮原子(被R1與R2取代者)一起形成一3至7員雜環或雜芳環，其中該環是未取代或經C(O)Q1取代；或iii)R1是氫、烷基、或環烷基，且R2是-(G)mC(O)Q1；Q1是OR4、SR4、或NR5R6；各個G獨立地是CR7R8；且各個m是1或2；R4是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、或環烯基；R5與R6係如下所述選擇：i)R5與R6各獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、或環烯基；或ii)R5與R6和氮原子(被R5與R6取代者)一起形成一3至7員雜環或雜芳環；且R7與R8係如下所述選擇：i)R7與R8各獨立地是氫、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基、或烷基雜芳基，其中烷基可選擇地經烷氧基取代；或 ii)R7與R8和所連接之碳原子一起形成一3至7員環烷基環；且R9與R10係如下所述選擇：i)R9與R10各獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、或環烯基；或ii)R9與R10和C(O)與該氧或硫原子(被R9與R10取代者)一起形成一5員環。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中U是氫，Y是OR9，且Z是OR10或F。
  13. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中U是氫，且W是烷基、烯基、或炔基。
  14. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中W是烷基。
  15. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中U是氫；W是乙炔基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
  16. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是F；且R9是氫。
  17. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中U是氫；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；且R9與R10各是氫。
  18. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中Q是-O-或-C(Rγ)2-。
  19. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中各個Rγ獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、或異丙基。
  20. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中各個R3與R3'獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、或異丙基。
  21. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1是氫。
  22. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1是氫，且R2是苯甲基。
  23. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1是氫，且R2是-CR7R8C(O)OR4。
  24. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R7是氫，R8是烷基或雜烷基，且R4是烷基。
  25. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1與R2和所連接之氮原子一起形成至少一個L-胺基酸殘基或其酯。
  26. 如申請專利範圍第11至25項中任一項之化合物，其中Base是腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、次黃嘌呤、胸腺嘧碇、或尿嘧啶。
  27. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中Base是胞嘧啶。
  28. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中Base是鳥嘌呤。
  29. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中Base是尿嘧啶。
  30. 如申請專利範圍第11至25項中任一項之化合物，其中Base係選自式(i)至(xxvii)中的一者： ，其中：各個RL獨立地是氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-經取代芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯 基、芳烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸、或碳水化合物；且各個RM與RN獨立地是氫或烷基；或RL與RM和所連接之氮原子一起形成雜環基。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中RL是氫、烷基、或環烷基。
  32. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中RL是環丙基或環戊基。
  33. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中RL是甲基、乙基、丙基、或異丙基。
  34. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中RM是氫。
  35. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中RM是甲基。
  36. 一種藥學組成物，包含如申請專利範圍第1項之化合物與藥學上可接受之賦形劑、載體或稀釋劑。
  37. 如申請專利範圍第36項之藥學組成物，其中該組成物是一口服調合物。
  38. 一種藥學組成物，包含如申請專利範圍第11項之化合物與藥學上可接受之賦形劑、載體或稀釋劑。
  39. 如申請專利範圍第38項之藥學組成物，其中該組成物是一口服調合物。
  40. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物於製造用於治療HCV感染的藥物上之用途。
  41. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物 於製造用於聯合第二種抗病毒藥劑治療HCV感染的藥物上之用途，該第二種抗病毒藥劑可選擇地選自下列所組成群：干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環孢素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑、親環素抑制劑、和其組合。
  42. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該第二種抗病毒藥劑係選自下列所組成群：特拉匹韋(telaprevir)、伯賽佩韋(bocepravir)、干擾素alfacon-1(interferon alfacon-1)、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、利巴韋林(ribavirin)、和其組合。
  43. 一種如申請專利範圍第11至35項中任一項之化合物於製造用於治療HCV感染的藥物上之用途。
  44. 一種如申請專利範圍第11至35項中任一項之化合物於製造用於聯合第二種抗病毒藥劑治療HCV感染的藥物上之用途，該第二種抗病毒藥劑可選擇地選自下列所組成群：干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環孢素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑、親環素抑制劑、和其組合。
  45. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該第二種抗病毒藥劑係選自下列所組成群：特拉匹韋(telaprevir)、伯賽佩韋(bocepravir)、干擾素alfacon-1(interferon alfacon-1)、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化 干擾素α-2b、利巴韋林(ribavirin)、和其組合。
  46. 一種如申請專利範圍第36或37項之組成物於製造用於治療HCV感染的藥物上之用途。
  47. 一種如申請專利範圍第36或37項之組成物於製造用於聯合第二種抗病毒藥劑治療HCV感染的藥物上之用途，該第二種抗病毒藥劑可選擇地選自下列所組成群：干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環孢素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑、親環素抑制劑、和其組合。
  48. 如申請專利範圍第47項之用途，其中該第二種抗病毒藥劑係選自下列所組成群：特拉匹韋(telaprevir)、伯賽佩韋(bocepravir)、干擾素alfacon-1(interferon alfacon-1)、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、利巴韋林(ribavirin)、和其組合。
  49. 一種如申請專利範圍第38或39項之組成物於製造用於治療HCV感染的藥物上之用途。
  50. 一種如申請專利範圍第38或39項之組成物於製造用於聯合第二種抗病毒藥劑治療HCV感染的藥物上之用途，該第二種抗病毒藥劑可選擇地選自下列所組成群：干擾素、核苷酸類似物、聚合酶抑制劑、NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、進入抑制劑、非核苷聚合酶抑制劑、環孢素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B-RNA結合抑制劑、鎖核酸mRNA抑制劑、親環素抑制劑、和其組合。
  51. 如申請專利範圍第50項之用途，其中該第二種抗病毒藥劑係選自下列所組成群：特拉匹韋(telaprevir)、伯賽佩韋(bocepravir)、干擾素alfacon-1(interferon alfacon-1)、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、利巴韋林(ribavirin)、和其組合。
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