TWI515000B - 用於治療病毒感染之化合物及醫藥組合物 - Google Patents

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Description

用於治療病毒感染之化合物及醫藥組合物
本發明提供用於治療有需要之宿主之病毒感染(包括C型肝炎病毒感染)之化合物、方法及醫藥組合物。在一實施例中，提供允許藥物在肝臟中濃聚之核苷胺基磷酸酯(phosphoramidate nucleoside)化合物。
本發明主張2010年4月1日申請之題為「Compounds and Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Viral Infections」之美國臨時申請案第61/320,272號的優先權。以上提及之申請案係以全文引用之方式併入本文中。
黃病毒科(Flaviviridae)病毒
黃病毒科病毒家族包含至少三個不同的屬：引起牛及豬之疾病的瘟病毒(pestivirus)；作為諸如登革熱(dengue fever)及黃熱病(yellow fever)之疾病的主要原因的黃病毒(flavivirus)；以及唯一成員為HCV之肝炎病毒(hepacivirus)。黃病毒屬包括基於血清學相關性分組之超過68個成員(Calisher等人,J. Gen. Virol,1993,70,37-43)。臨床症狀不同且包括發熱、腦炎及出血熱(Fields Virology,Fields,B. N.,Knipe,D. M.及Howley,P. M.編,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,1996,第31章,931-959)。全球關注之與人類疾病相關之黃病毒包括登革出血熱病毒(DHF)、黃熱病毒、休克症候群及日本腦炎病毒(Halstead,S. B.,Rev. Infect. Dis.,1984,6,251-264；Halstead,S. B.,Science,239:476-481,1988；Monath,T. P.,New Eng. J. Med.,1988,319,641-643)。
瘟病毒屬包括牛病毒腹瀉病毒(BVDV)、典型豬瘟病毒(CSFV，亦稱為豬霍亂病毒)及綿羊邊界病病毒(BDV)(Moennig,V.等人,Adv. Vir. Res. 1992,41,53-98)。馴養家畜(牛、豬及綿羊)之瘟病毒感染在世界範圍內造成重大經濟損失。BVDV引起牛之黏膜病且對畜牧業具有重要的經濟重要性(Meyers,G.及Thiel,H.-J.,Advances in Virus Research,1996,47,53-118；Moennig V.等人,Adv. Vir. Res. 1992,41,53-98)。人類瘟病毒不如動物瘟病毒一般得到廣泛表徵。然而，血清學調查指示人類中存在該注意之瘟病毒暴露。
瘟病毒與肝炎病毒為黃病毒科家族內密切相關之病毒群組。此家族中其他密切相關之病毒包括A型GB病毒、類A型GB病毒因子、B型GB病毒及C型GB病毒(亦稱為G型肝炎病毒，HGV)。肝炎病毒群組(C型肝炎病毒；HCV)由多種會感染人類之密切相關但在基因型方面有所區別之病毒組成。存在約6種HCV基因型及50種以上亞型。由於瘟病毒與肝炎病毒之間的相似性，以及肝炎病毒於細胞培養物中有效生長之能力不良，所以常使用牛病毒腹瀉病毒(BVDV)作為替代物來研究HCV病毒。
瘟病毒與肝炎病毒之基因構成極為相似。此等正股RNA病毒具有編碼所有為病毒複製所需之病毒蛋白質的單個大型開放閱讀框架(ORF)。此等蛋白質被表現為聚合蛋白質，該聚合蛋白質由細胞及病毒編碼之蛋白酶在轉譯同時或轉譯後被加工而產生成熟病毒蛋白質。負責複製病毒基因組RNA之病毒蛋白質大致位於羧基端內。三分之二的ORF被稱作非結構(NS)蛋白質。瘟病毒與肝炎病毒之ORF的非結構蛋白質部分的基因構成以及聚合蛋白質加工極為相似。對於瘟病毒及肝炎病毒兩者，成熟非結構(NS)蛋白質按自非結構蛋白質編碼區之胺基端至ORF之羧基端的連續順序由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B組成。
瘟病毒及肝炎病毒之NS蛋白質共有特定蛋白質功能所特有之序列結構域。舉例而言，兩個群組中之病毒的NS3蛋白質具有絲胺酸蛋白酶及解旋酶所特有之胺基酸序列基元(Gorbalenya等人,(1988) Nature 333:22；Bazan及Fletterick(1989) Virology 171:637-639；Gorbalenya等人,(1989) Nucleic Acid Res. 17.3889-3897)。同樣，瘟病毒及肝炎病毒之NS5B蛋白質具有RNA定向RNA聚合酶所特有之基元(Koonin,E.V.及Dolja,V.V.(1993) Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430)。
瘟病毒及肝炎病毒之NS蛋白質在病毒之生命週期中之實際作用及功能完全相似。在兩種狀況下，NS3絲胺酸蛋白酶負責對ORF中處於其位置下游之聚合蛋白質前驅物進行所有蛋白水解加工(Wiskerchen及Collett(1991) Virology 184:341-350；Bartenschlager等人,(1993) J. Virol. 67:3835-3844；Eckart等人,(1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:399-406；Grakoui等人,(1993) J. Virol. 67:2832-2843；Grakoui等人,(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10583-10587；Hijikata等人,(1993) J. Virol. 67:4665-4675；Tome等人,(1993) J. Virol. 67:4017-4026)。在兩種狀況下，NS4A蛋白質用作NS3絲胺酸蛋白酶之輔因子(Bartenschlager等人,(1994) J. Virol. 68:5045-5055；Failla等人,(1994) J. Virol. 68: 3753-3760；Lin等人,(1994) 68:8147-8157；Xu等人,(1997) J. Virol. 71:5312-5322)。兩種病毒之NS3蛋白質亦充當解旋酶(Kim等人,(1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215: 160-166；Jin及Peterson(1995) Arch. Biochem. Biophys.,323:47-53；Warrener及Collett(1995) J. Virol. 69:1720-1726)。最終，瘟病毒及肝炎病毒之NS5B蛋白質具有預測之RNA定向RNA聚合酶活性(Behrens等人,(1996) EMBO J. 15:12-22；Lchmann等人,(1997) J. Virol. 71:8416-8428；Yuan等人,(1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232:231-235；Hagedorn,PCT WO 97/12033；美國專利第5,981,247號、第6,248,589號及第6,461,845號；Zhong等人,(1998) J. Virol. 72.9365-9369)。
C型肝炎病毒
C型肝炎病毒(HCV)在世界範圍內為慢性肝病之主要原因(Boyer,N.等人,J. Hepatol. 32:98-112,2000)。HCV引起緩慢增長之病毒感染且為肝硬化及肝細胞癌之主要原因(Di Besceglie,A. M.及Bacon,B. R.,Scientific American,10月：80-85,(1999)；Boyer,N.等人,J. Hepatol. 32:98-112,2000)。在世界範圍內估計有17000萬人感染HCV(Boyer,N.等人,J. Hepatol. 32:98-112,2000)。在美國每年由慢性C型肝炎感染所引起之肝硬化導致8,000-12,000例死亡，且HCV感染為肝移植之最主要適應症。
據知HCV導致至少80%的輸血後肝炎且導致相當大比例之偶發性急性肝炎。在「特發性」慢性肝炎、「隱源性」肝硬化及可能存在之與其他肝炎病毒(諸如B型肝炎病毒(HBV))無關之肝細胞癌的多種狀況下，初步跡象亦涉及HCV。小比例之健康人看似為慢性HCV攜帶者，隨地理學及其他流行病學因素而變。雖然人數可能實質上超過HBV，但資訊仍為初步的；此等患有亞臨床慢性肝病之人的數目尚不清楚(The Merck Manual,第69章，第901頁，第16版,(1992))。
HCV為含有約9.4 kb之正義單股RNA基因組的包膜病毒。其病毒基因組由5'非轉譯區(UTR)、編碼具有約3011個胺基酸之聚合蛋白質前驅物之長開放閱讀框架以及短3' UTR組成。5' UTR為HCV基因組之最高度保守之部分，且對於起始及控制聚合蛋白質轉譯而言為重要的。HCV基因組之轉譯係由稱作內部核糖體進入之非帽依賴性機制起始。此機制涉及核糖體結合至稱為內部核糖體進入位點(IRES)之RNA序列。RNA假結體(pseudoknot)結構最近確定為HCV IRES之基本結構要素。病毒結構蛋白質包括核衣殼核心蛋白(C)及兩種包膜醣蛋白E1及E2。HCV亦編碼兩種蛋白酶，即由NS2-NS3區編碼之鋅依賴性金屬蛋白酶以及在NS3區中編碼之絲胺酸蛋白酶。此等蛋白酶為將前驅聚合蛋白質之特定區域裂解成成熟肽所需。非結構蛋白質5之羧基半部NS5B含有RNA依賴性RNA聚合酶。其餘非結構蛋白質NS4A及NS4B以及NS5A(非結構蛋白質5之胺基端半部)之功能仍未知。
當前抗病毒研究主要集中於研發治療人類慢性HCV感染之改良方法(Di Besceglie,A. M.及Bacon,B. R.,Scientific American,10月：80-85,(1999))。
考慮到HCV感染在世界範圍內已達到流行病程度且對受感染患者造成災難性影響的事實，仍亟需提供對宿主具有低毒性之治療C型肝炎的新型有效醫藥藥劑。
此外，考慮到其他黃病毒科病毒感染之威脅不斷上升，仍亟需提供對宿主具有低毒性之新型有效醫藥藥劑。
嘌呤及嘧啶核苷針對病毒疾病以及尤其HCV之作用模式中的基本步驟為其藉由細胞激酶進行代謝活化而產生單磷酸酯、二磷酸酯及三磷酸酯衍生物。許多核苷之生物活性物質為三磷酸酯形式，其抑制病毒DNA聚合酶、RNA聚合酶或逆轉錄酶，或引起鏈終止。
考慮到C型肝炎病毒在世界範圍內已達到流行病程度且對受感染患者造成嚴重且常為災難性的影響的事實，仍亟需提供對宿主具有低毒性之治療感染病毒之人類的新型有效醫藥藥劑。
因此，不斷需要HCV感染之有效治療。
提供多種治療劑之胺基磷酸酯化合物，以及其製造方法及用於治療包括肝臟病症之多種病症的用途。該等化合物在一些實施例中可用於使治療劑在肝臟中濃聚。
提供多種治療劑之胺基磷酸酯化合物。如本文所用，「治療劑之胺基磷酸酯化合物」包括經衍生而包括胺基磷酸酯基之治療劑。治療劑為例如包括或經衍生而包括用於連接胺基磷酸酯部分之反應性基團(諸如羥基)的抗病毒劑。該等治療劑包括(但不限於)核苷及核苷類似物，包括非環狀核苷。在一些實施例中，亦提供核苷酸及核苷酸類似物之二胺基磷酸酯，諸如1',2',3'-分支鏈核苷及4'-分支鏈核苷之二胺基磷酸酯。可依可有效治療肝臟病症(包括感染性疾病，諸如C型肝炎感染，包括其抗性株)之量投與該等化合物。
在某些實施例中，雖然不限於任何理論，但有可能母體藥物係由胺基磷酸酯化合物在肝臟中選擇性代謝而獲得，且因此母體藥物能夠在宿主之肝臟中積聚。藉由在肝臟中選擇性靶向及活化化合物，可減少活性化合物在胃腸道中可能不合需要之分佈。此外，可增加活性化合物在肝臟中之感染部位處的治療量。
在某些實施例中，母體核苷(或核苷衍生物)藥物之5'-單磷酸酯係由胺基磷酸酯化合物在肝臟中代謝而形成，使得單磷酸酯在宿主肝臟中形成且積聚。因此，在某些實施例中，胺基磷酸酯實際上提供核苷或核苷類似物之穩定化磷酸酯。在某些實施例中，在化合物需要經三磷酸化而具有活性的狀況下，此可有利地消除對初始磷酸化步驟的需要且更易於促進抑制標靶酶之活性三磷酸酯形成，且可增強核苷或核苷類似物之總體活性。
在不限於任何理論下，在一實施例中，提供核苷(諸如2'-C-甲基-核糖核苷)之胺基磷酸酯，其在經口投與後選擇性濃聚於肝臟中，且在肝細胞中代謝而產生5'-單磷酸酯，其可被酶促轉化為抑制HCV聚合酶之5'-三磷酸酯活性形式。因此，相較於投與核苷母體分子而言，可降低潛在治療劑量。
因此，在一些實施例中，在經口投與本文所述之胺基磷酸酯化合物後，該等化合物可有利地濃聚於感染部位處之肝細胞中，且在肝細胞中轉化為磷酸酯，其接著視情況經進一步磷酸化以達成其治療作用。
由於此等方法允許本文所揭示之胺基磷酸酯化合物在宿主肝臟中積聚，所以本文所述之方法可例如適用於治療及/或預防肝臟疾病或病症，諸如C型肝炎。
在某些實施例中，本文提供之化合物適用於預防及治療黃病毒科病毒感染及其他相關病況，諸如抗黃病毒科病毒抗體陽性及黃病毒科病毒陽性病況、由HCV引起之慢性肝臟炎症、肝硬化、纖維化、急性肝炎、暴發型肝炎、慢性持續性肝炎及疲勞。此等化合物或調配物亦可預防性用於防止或延遲抗黃病毒科病毒抗體或黃病毒科病毒抗原呈陽性或已暴露於黃病毒科病毒之個體的臨床疾病進展。在一特定實施例中，黃病毒科病毒為C型肝炎病毒。在某些實施例中，化合物係用於處理經由RNA依賴性RNA聚合酶複製之任何病毒。
亦提供一種用於治療宿主(包括人類)之黃病毒科病毒感染的方法，其包括投與有效量之本文提供之化合物，該化合物係視情況在醫藥學上可接受之載劑中單獨投與或與另一抗黃病毒科病毒劑組合或交替投與。
在某些實施例中，可製得多種醫藥藥劑之胺基磷酸酯化合物且其如本文所述治療性用於增強藥物向肝臟中之傳遞以及傳遞含有羥基之核苷或活性藥物之單磷酸酯。在一實施例中，化合物為胺基二磷酸酯。
本文提供之胺基磷酸酯化合物及其鹽以及包含該等化合物之組合物適用於例如治療肝臟病症，諸如HCV感染。在一實施例中，本文提供之化合物為式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶型形式，其中R為可藉由自抗病毒藥物(諸如核苷或核苷類似物)之羥基移除氫而衍生之部分；X為O或S；Q為OR4、SR4或NR5R6；各E獨立地為CR7R8；各n為1或2；R1及R2係如下選擇：
i) R1及R2各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基；
ii) R1及R2連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；或
iii) R1為氫、烷基或環烷基，且R2為(G)mC(O)Q1，其中Q1為OR4、SR4或NR5R6；各G獨立地為CR7R8；及各m為1或2；
R3及R4各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；R5及R6係如下選擇：
i) R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；或
ii) R5及R6連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；及
R7及R8係如下選擇：
i) R7及R8各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代；或
ii) R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基環。
在一態樣中，本文提供之化合物與第二治療劑(諸如，適用於治療或預防HCV感染之治療劑)組合提供或投與。例示性第二治療劑詳細提供於本文別處。
在另一態樣中，本文提供適用於治療或預防諸如HCV感染之病症的醫藥組合物、單個單位劑型及套組，其包含治療或預防有效量之本文所提供之化合物(例如式I化合物)以及治療或預防有效量之第二治療劑(諸如，適用於治療或預防HCV感染之治療劑)。
在某些實施例中，提供一種治療肝臟病症之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之胺基磷酸酯化合物。
可治療之黃病毒科病毒例如大體論述於Fields Virology,Fields,B. N.,Knipe,D. M.及Howley,P. M.編,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第31章,1996中。在本發明之一特定實施例中，黃病毒科病毒為HCV病毒。在一替代實施例中，黃病毒科病毒為黃病毒或瘟病毒。特定黃病毒包括(但不限於)：阿布塞塔羅夫病毒(Absettarov)、阿爾弗病毒(Alfuy)、阿波衣病毒(Apoi)、阿若阿病毒(Aroa)、巴格紮病毒(Bagaza)、斑齊病毒(Banzi)、博博衣病毒(Bouboui)、布蘇誇拉病毒(Bussuquara)、卡斯帕克病毒(Cacipacore)、卡勒島病毒(Carey Island)、達喀爾蝙蝠病毒(Dakar bat)、登革病毒(Dengue)1、登革病毒2、登革病毒3、登革病毒4、邊山病毒(Edge Hill)、恩特伯蝙蝠病毒(Entebbe bat)、噶傑特峽谷病毒(Gadgets Gully)、漢紮洛瓦病毒(Hanzalova)、海普病毒(Hypr)、伊列烏斯病毒(Ilheus)、以色列火雞腦膜腦炎病毒(Israel turkey meningoencephalitis)、日本腦炎病毒、朱格拉病毒(Jugra)、胡蒂亞帕病毒(Jutiapa)、凱丹姆病毒(Kadam)、卡西黃病毒(Karshi)、凱多各病毒(Kedougou)、科科貝拉病毒(Kokobera)、科坦戈病毒(Koutango)、坎姆林格病毒(Kumlinge)、庫寧病毒(Kunjin)、卡薩努森林病病毒(Kyasanur Forest disease)、蘭加特病毒(Langat)、跳躍病病毒(Louping ill)、密班病毒(Meaban)、摩多克鼠病毒(Modoc)、蒙大拿鼠耳蝙蝠白細胞腦炎病毒(Montana myotis leukoencephalitis)、墨萊溪谷腦炎病毒(Murray valley encephalitis)、納蘭哈爾病毒(Naranjal)、勒幾西病毒(Negishi)、恩塔亞病毒(Ntaya)、鄂木斯克出血熱病毒(Omsk hemorrhagic fever)、粉判蝙蝠病毒(Phnom-Penh bat)、玻瓦桑病毒(Powassan)、里奧布拉伏病毒(Rio Bravo)、羅西歐病毒(Rocio)、羅亞爾農場病毒(Royal Farm)、蘇聯春夏腦炎病毒(Russian spring-summer encephalitis)、薩博亞病毒(Saboya)、聖路易斯型腦炎病毒(St. Louis encephalitis)、塞爾維加病毒(Sal Vieja)、聖派它病毒(San Perlita)、索馬里茲里夫病毒(Saumarez Reef)、塞皮克病毒(Sepik)、索庫魯病毒(Sokuluk)、斯龐德溫尼病毒(Spondweni)、斯特拉特福特病毒(Stratford)、坦布蘇病毒(Tembusu)、秋勒尼病毒(Tyuleniy)、烏幹達S病毒(Uganda S)、烏蘇土病毒(Usutu)、韋塞爾斯布朗病毒(Wesselsbron)、西尼羅病毒(West Nile)、雅溫德病毒(Yaounde)、黃熱病病毒及寨卡病毒(Zika)。
可治療之瘟病毒大體論述於Fields Virology,Fields,B. N.,Knipe,D. M.及Howley,P. M.編,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第33章,1996中。特定瘟病毒包括(但不限於)：牛病毒腹瀉病毒(「BVDV」)、典型豬瘟病毒(「CSFV」，亦稱為豬霍亂病毒)及邊界病病毒(「BDV」)。
本文提供可用於治療個體之諸如HCV感染之肝臟病症的化合物、組合物及方法。進一步提供適用於該等方法之劑型。
定義
當提及本文提供之化合物時，除非另外指示，否則下列術語具有下列意義。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語的意義與一般技術者通常所瞭解之意義相同。在本文之某一術語存在複數種定義的狀況下，除非另外說明，否則以此部分中之定義為準。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴。在一實施例中，烷基為一級、二級或三級烴。在一實施例中，烷基包括1至10個碳原子，亦即C1至C10烷基。在一實施例中，烷基係選自由以下組成之群：甲基、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、乙基、CH2CF3、CF2CF3、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基及2,3-二甲基丁基。該術語包括經取代及未經取代之烷基，包括鹵化烷基。在一實施例中，烷基為氟化烷基。可取代烷基之部分的非限制性實例係選自由以下組成之群：鹵素(氟、氯、溴或碘)、羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其未經保護或必要時如熟習此項技術者所知，例如，如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991(其以引用方式併入本文中)中所教示加以保護。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「低碳烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴，亦即C1至C6烷基。在一實施例中，低碳烷基為一級、二級或三級烴。該術語包括經取代及未經取代之部分。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「環烷基」係指飽和環烴。在一實施例中，環烷基可為飽和及/或橋連及/或非橋連及/或稠合雙環基團。在一實施例中，環烷基包括3至10個碳原子，亦即C3至C10環烷基。在一些實施例中，環烷基具有3至15個(C3-15)、3至10個(C3-10)或3至7個(C3-7)碳原子。在一實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基、環庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基或金剛烷基。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「環烯基」係指不飽和環烴。在一實施例中，環烯基係指分別包括至少一個雙鍵之單環或多環系統。在一實施例中，環烯基可為橋連、非橋連及/或稠合雙環基團。在一實施例中，環烷基包括3至10個碳原子，亦即C3至C10環烷基。在一些實施例中，環烯基具有3至7個(C3-10)或4至7個(C3-7)碳原子。
「伸烷基」係指尤其具有1至11個碳原子之二價飽和脂族烴基，其可為直鏈或分支鏈基團。在一實施例中，伸烷基含有1至6個碳原子。該術語包括經取代及未經取代之部分。此術語係以諸如以下之基團為例：亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基異構體(例如-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)CH2-)及其類似基團。
「烯基」係指單價烯系不飽和烴基，在某些實施例中，其具有至多約11個碳原子、2至8個碳原子或2至6個碳原子，其可為直鏈或分支鏈基團且具有至少1個或1至2個烯系不飽和位點。該術語包括經取代及未經取代之部分。例示性烯基包括乙烯基(亦即-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)=CH2)及其類似基團。
「伸烯基」係指二價烯系不飽和烴基，在某些實施例中，其具有至多約11個碳原子或2至6個碳原子，其可為直鏈或分支鏈基團且具有至少1個或1至2個烯系不飽和位點。此術語係以諸如以下之基團為例：伸乙烯基(-CH=CH-)、伸丙烯基異構體(例如-CH=CHCH2-及-C(CH3)=CH-及-CH=C(CH3)-)及其類似基團。
「炔基」係指炔系不飽和烴基，在某些實施例中，其具有至多約11個碳原子或2至6個碳原子，其可為直鏈或分支鏈基團且具有至少1個或1至2個炔基不飽和位點。炔基之非限制性實例包括炔系乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)及其類似基團。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「芳基」係指苯基、聯苯基或萘基。該術語包括經取代及未經取代之部分。芳基可經任何所述部分取代，該部分包括(但不限於)一或多個選自由以下組成之群的部分：鹵素(氟、氯、溴或碘)、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其未經保護或必要時如熟習此項技術者所知，例如，如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第2版,1991中所教示加以保護。
「烷氧基」係指基團-OR'，其中R'為烷基或環烷基。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基及其類似基團。
「烷氧羰基」係指基團-C(O)-烷氧基，其中烷氧基係如本文所定義。
「胺基」係指基團-NH2。
「羧基」係指基團-C(O)OH。
術語「烷基胺基」或「芳基胺基」分別係指具有一或兩個烷基或芳基取代基之胺基。在一實施例中，烷基取代基為低碳烷基。在另一實施例中，烷基或低碳烷基未經取代。
「鹵素」或「鹵基」係指氯、溴、氟或碘。
「單烷基胺基」係指基團烷基-NR'-，其中R'係選自氫及烷基或環烷基。
「硫烷氧基」係指基團-SR'，其中R'為烷基或環烷基。
術語「雜環基」或「雜環」係指單價單環非芳族環系統及/或含有至少一個非芳族環之多環系統，其中一或多個非芳族環原子為獨立地選自O、S或N之雜原子；且其餘環原子為碳原子。在某些實施例中，雜環基具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個、或5至6個環原子。雜環基經由非芳族環鍵結至分子其餘部分。在某些實施例中，雜環基為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋連之環系統且其中氮或硫原子可視情況經氧化，氮原子可視情況經四級銨化，且一些環可部分或完全飽和或為芳族環。雜環基可在任何雜原子或碳原子處連接至主結構，從而形成穩定化合物。該等雜環基之實例包括(但不限於)氮雜卓基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并硫代哌喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、烷基、色酮基、啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異烷基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環亦可視情況如本文所述經取代。
術語「雜芳基」係指單價單環芳族基及/或含有至少一個芳族環之多環芳族基，其中至少一個芳族環在環中含有一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子。雜芳基經由芳族環鍵結至分子其餘部分。雜芳基之各環可含有一或兩個O原子、一或兩個S原子及/或一至四個N原子，其限制條件為各環中雜原子總數為四個或四個以下，且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20個、5至15個、或5至10個環原子。單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、啶基、啡啉基、啡啶基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及基。在某些實施例中，雜芳基亦可視情況如本文所述經取代。
術語「烷基芳基」係指具有烷基取代基之芳基。術語「芳烷基」或「芳基烷基」包括具有芳基取代基之烷基。
術語「烷基雜環基」係指具有烷基取代基之雜環基。術語烷基雜環基包括具有雜環基取代基之烷基。
術語「烷基雜芳基」係指具有烷基取代基之雜芳基。術語烷基雜芳基包括具有雜芳基取代基之烷基。
除非另外定義，否則如本文所用之術語「保護基」係指添加至氧、氮或磷原子上以防止其進一步反應或達成其他目的之基團。多種氧及氮保護基為熟習有機合成技術者所知。
「醫藥學上可接受之鹽」係指本文所提供之化合物的保持其生物特性且不具毒性或者合乎醫藥使用需要之任何鹽。該等鹽可源自此項技術中熟知之多種有機及無機相對離子。該等鹽包括(但不限於)：(1)與諸如以下之有機或無機酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、奎尼酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當母化合物中存在之酸性質子進行以下反應時所形成之鹽：(a)該酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅及氫氧化鋇)、氨置換；或(b)該酸性質子與有機鹼進行配位反應，該有機鹼諸如脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、參(羥甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲銨及其類似物。
醫藥學上可接受之鹽進一步包括(僅舉例而言，但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及其類似物，且當化合物含有鹼性官能基時，包括無毒有機或無機酸之鹽，諸如氫鹵化物，例如鹽酸鹽及氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、羥乙酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡萄庚酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、第三丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸鹽、黏康酸鹽及其類似物。
術語「嘌呤」或「嘧啶」鹼基係指(但不限於)腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-醯基嘌呤(其中醯基為C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-苯甲基嘌呤、N6-鹵嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔系嘌呤、N6-醯基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-烷基胺基嘌呤、N6-硫烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶)、2-巰基嘧啶及/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苯甲基嘧啶、C5-鹵嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔系嘧啶、C5-醯基嘧啶、C5-羥基烷基嘌呤、C5-醯胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-胺基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞嘧啶核苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、吡啶并吡啶基、吡咯并嘧啶基及吡唑并嘧啶基。嘌呤鹼基包括(但不限於)鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤、7-去氮雜腺嘌呤、2,6-二胺基嘌呤及6-氯嘌呤。需要或必要時，鹼基上之官能性氧及氮基團可加以保護。適合之保護基為熟習此項技術者所熟知，且包括三甲基矽烷基、二甲基己基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及第三丁基二苯基矽烷基、三苯甲基、烷基及醯基(諸如乙醯基及丙醯基)、甲烷磺醯基及對甲苯磺醯基。
術語「醯基」或「O-連接型酯」係指式C(O)R'之基團，其中R'為烷基或環烷基(包括低碳烷基)；胺基酸之羧酸酯殘基；芳基，包括苯基；烷芳基；芳基烷基，包括苯甲基；烷氧基烷基，包括甲氧基甲基；芳氧基烷基，諸如苯氧基甲基；或經取代之烷基(包括低碳烷基)；視情況經氯、溴、氟、碘、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代之芳基，包括苯基；磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳基烷基磺醯基，包括甲烷磺醯基；單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；三苯甲基或單甲氧基-三苯甲基；經取代之苯甲基、烷芳基、芳基烷基(包括苯甲基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基(諸如苯氧基甲基)。酯中之芳基最佳包含苯基。尤其，醯基包括乙醯基、三氟乙醯基、甲基乙醯基、環丙基乙醯基、丙醯基、丁醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、新庚醯基、苯乙醯基、2-乙醯氧基-2-苯乙醯基、二苯乙醯基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯乙醯基、溴乙醯基、2-硝基-苯乙醯基、4-氯-苯乙醯基、2-氯-2,2-二苯乙醯基、2-氯-2-苯乙醯基、三甲基乙醯基、氯二氟乙醯基、全氟乙醯基、氟乙醯基、溴二氟乙醯基、甲氧基乙醯基、2-噻吩乙醯基、氯磺醯基乙醯基、3-甲氧基苯乙醯基、苯氧基乙醯基、第三丁基乙醯基、三氯乙醯基、單氯-乙醯基、二氯乙醯基、7H-十二氟-庚醯基、全氟庚醯基、7H-十二氟庚醯基、7-氯十二氟-庚醯基、7-氯-十二氟-庚醯基、7H-十二氟庚醯基、7H-十二氟庚醯基、九氟-3,6-二氧雜-庚醯基、九氟-3,6-二氧雜庚醯基、全氟庚醯基、甲氧基苯甲醯基、甲基3-胺基-5-苯基噻吩-2-羧基、3,6-二氯-2-甲氧基-苯甲醯基、4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醯基、2-溴-丙醯基、ω-胺基辛醯基、癸醯基、正十五醯基、硬脂醯基、3-環戊基-丙醯基、1-苯-羧基、O-乙醯基杏仁醯基、特戊醯基乙醯基、1-金剛烷-羧基、環己烷-羧基、2,6-吡啶二羧基、環丙烷-羧基、環丁烷-羧基、全氟環己基羧基、4-甲基苯甲醯基、氯甲基異噁唑基羰基、全氟環己基羧基、巴豆醯基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、異戊醯基、1-吡咯啶羰基、4-苯基苯甲醯基。
術語「胺基酸」係指天然存在及合成之α、β、γ或δ胺基酸，且包括(但不限於)蛋白質中所見之胺基酸，亦即甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸及組胺酸。在一實施例中，胺基酸呈L-構型。或者，胺基酸可為丙胺醯基、纈胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、苯丙胺醯基、色胺醯基、甲硫胺醯基、甘胺醯基、絲胺醯基、蘇胺醯基、半胱胺醯基、酪胺醯基、天冬醯胺醯基、麩醯胺醯基、天冬胺醯基、戊二醯基、離胺醯基、精胺醯基、組胺醯基、β-丙胺醯基、β-纈胺醯基、β-白胺醯基、β-異白胺醯基、β-脯胺醯基、β-苯丙胺醯基、β-色胺醯基、β-甲硫胺醯基、β-甘胺醯基、β-絲胺醯基、β-蘇胺醯基、β-半胱胺醯基、β-酪胺醯基、β-天冬醯胺醯基、β-麩醯胺醯基、β-天冬胺醯基、β-戊二醯基、β-離胺醯基、β-精胺醯基或β-組胺醯基之衍生物。
關於核苷組合物之術語「實質上不含」或「實質上不存在」係指核苷組合物包括至少85重量%或90重量%，在某些實施例中，包括95重量%、98重量%、99重量%或100重量%的彼核苷之指定對映異構體。在一實施例中，在本文提供之方法及化合物中，化合物實質上不含對映異構體。
同樣，關於核苷組合物之術語「經分離」係指核苷組合物包括至少85重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%至100重量%之核苷，其餘部分包含其他化學物質或對映異構體。
「溶劑合物」係指進一步包括藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之溶劑的本文提供之化合物或其鹽。在溶劑為水時，溶劑合物為水合物。
「同位素組成」係指既定原子所存在之各同位素之量，且「天然同位素組成」係指既定原子之天然存在之同位素組成或豐度。含有天然同位素組成之原子在本文中亦可稱作「未增濃之」原子。除非另外指定，否則本文所述之化合物的原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。舉例而言，除非另外說明，否則當將一位置特定指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有具天然同位素組成之氫。
「同位素增濃度」係指在分子中之既定原子處併入一定量的特定同位素來替換該原子之天然同位素豐度而得出的百分比。舉例而言，在一既定位置上1%之氘增濃度意謂既定樣品中1%之分子在該指定位置上含有氘。由於氘之天然存在之分佈為約0.0156%，所以使用未增濃之起始物質合成之化合物中任何位置上的氘增濃度為約0.0156%。可使用為一般技術者所知之習知分析方法(包括質譜及核磁共振光譜)測定本文提供之化合物的同位素增濃度。
「經同位素增濃」係指原子具有不同於該原子之天然同位素組成的同位素組成。「經同位素增濃」亦可指化合物含有至少一個同位素組成不同於天然同位素組成之原子。
如本文所用，「烷基」、「環烷基」、「烯基」、「環烯基」、「炔基」、「芳基」、「烷氧基」、「烷氧羰基」、「胺基」、「羧基」、「烷基胺基」、「芳基胺基」、「硫烷氧基」、「雜環基」、「雜芳基」、「烷基雜環基」、「烷基雜芳基」、「醯基」、「芳烷基」、「烷芳基」、「嘌呤」、「嘧啶」、「羧基」及「胺基酸」基團視情況在一或多個存在氫原子之位置上包含氘，且其中該或該等原子之氘組成不同於天然同位素組成。
亦如本文所用，「烷基」、「環烷基」、「烯基」、「環烯基」、「炔基」、「芳基」、「烷氧基」、「烷氧羰基」、「羧基」、「烷基胺基」、「芳基胺基」、「硫烷氧基」、「雜環基」、「雜芳基」、「烷基雜環基」、「烷基雜芳基」、「醯基」、「芳烷基」、「烷芳基」、「嘌呤」、「嘧啶」、「羧基」及「胺基酸」基團視情況包含量不同於天然同位素組成之碳-13。
如本文所用之EC50係指特定測試化合物在由該特定測試化合物所誘導、引起或增強之50%最大特定反應表現度下引發劑量依賴性反應的劑量、濃度或量。
如本文所用之IC50係指特定測試化合物在量測反應之檢定中達成對最大反應之50%抑制作用的量、濃度或劑量。
如本文所用之術語「宿主」係指病毒可複製之任何單細胞或多細胞生物體，包括細胞株及動物，且在一實施例中為人類。或者，宿主可攜帶一部分黃病毒科病毒基因組，其複製或功能可用本發明化合物來改變。術語宿主明確包括受感染之細胞、經所有或一部分黃病毒科病毒基因組轉染之細胞以及動物，尤其靈長類動物(包括黑猩猩)及人類。在本發明之大部分動物應用中，宿主為人類患者。然而，在某些適應症中，本發明明確預期獸醫學應用(諸如黑猩猩)。
如本文所用之術語「個體」與「患者」在本文中可互換使用。術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括非靈長類動物(例如母牛、豬、馬、貓、狗、大鼠及小鼠)及靈長類動物(例如猴，諸如獼猴、黑猩猩及人類)且例如人類。在一實施例中，個體對於當前用於C型肝炎感染之治療而言為難治癒的或無反應。在另一實施例中，個體為農畜(例如馬、母牛、豬等)或寵物(例如狗或貓)。在一實施例中，個體為人類。
如本文所用之術語「治療劑」係指任何可用於治療或預防病症或其一或多種症狀的藥劑。在某些實施例中，術語「治療劑」包括本文提供之化合物。在一實施例中，治療劑為已知適用於或已用於或當前用於治療或預防病症或其一或多種症狀的藥劑。
「治療有效量」係指化合物或組合物在投與個體以治療疾病時足以達成對該疾病之該種治療作用的量。「治療有效量」可尤其視化合物、疾病及其嚴重度以及所治療個體之年齡、體重等而改變。
「治療」任何疾病或病症在一實施例中係指改善個體存在之疾病或病症。在另一實施例中，「治療」包括改善個體可能不可辨別之至少一個物理參數。在另一實施例中，「治療」包括身體上(例如穩定可辨別之症狀)或生理上(例如穩定物理參數)或在該兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」包括延遲疾病或病症發病。
如本文所用，如所用之術語「預防劑」係指任何可用於預防病症或其一或多種症狀的藥劑。在某些實施例中，術語「預防劑」包括本文提供之化合物。在某些其他實施例中，術語「預防劑」不指本文提供之化合物。舉例而言，預防劑為已知適用於或已用於或當前用於預防或阻礙病症發病、產生、進展及/或嚴重度的藥劑。
如本文所用之短語「預防有效量」係指某一療法(例如預防劑)足以預防或減輕一或多種與病症相關之症狀產生、復發或發病(或足以增強或改良另一療法(例如另一預防劑)之預防性作用)之量。
化合物
可使用此項技術中可用之方法以及本文所揭示之方法形成多種治療劑之胺基磷酸酯化合物。該等化合物在一些實施例中可用於增強藥物向肝臟中之傳遞。可衍生成化合物形式之治療劑包括包括或已經衍生而包括用於連接胺基磷酸酯部分之反應性基團的抗病毒劑，包括(但不限於)核苷及核苷類似物，包括非環狀核苷。可衍生成化合物形式之治療劑亦包括包括或已經衍生而包括可衍生形成胺基磷酸酯部分之磷酸酯基的抗病毒劑，包括(但不限於)核苷及核苷類似物，包括非環狀核苷。
本文所述之核苷類似物及其他為此項技術中所知之核苷的胺基磷酸酯化合物可如本文所述而形成且可用於治療肝臟病症。胺基磷酸酯部分可例如位於5'位上。
在一實施例中，本文提供之胺基磷酸酯化合物為式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶型形式，其中R為可藉由自抗病毒藥物(諸如核苷或核苷類似物)之羥基移除氫而衍生之部分；X為O或S；Q為OR4、SR4或NR5R6；各E獨立地為CR7R8；各n為1或2；R1及R2係如下選擇：
i) R1及R2各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基；
ii) R1及R2連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；或
iii) R1為氫、烷基或環烷基，且R2為(G)mC(O)Q1，其中Q1為OR4、SR4或NR5R6；各G獨立地為CR7R8；且各m為1或2；
R3及R4各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；R5及R6係如下選擇：
i) R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；或
ii) R5及R6連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；及
R7及R8係如下選擇：
i) R7及R8各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代；或
ii) R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基環。
如本文所提供之變數X、W、Y、Z、E、G、Q、Q1、n、m、鹼基、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Re、RL及RM係如下定義。該等實施例之所有組合皆處於本發明之範疇內。
在一實施例中，X為O或S。在一實施例中，X為O。在一實施例中，X為S。
在一實施例中，W為烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基。在一實施例中，W為烷基。在一實施例中，W為環烷基。在一實施例中，W為烯基。在一實施例中，W為炔基。在一實施例中，W為低碳烷基。在一實施例中，W為甲基。在一實施例中，W為乙炔基。
在一實施例中，Y為氫或OR9，其中R9係如本文所定義。在一實施例中，Y為氫。在一實施例中，Y為OR9，其中R9係如本文所定義。在一實施例中，Y為羥基。
在一實施例中，Z為氫、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br或I，其中R5、R6及R10各自如本文所定義。在一實施例中，Z為OR10或F，其中R10係如本文所定義。在一實施例中，Z為氫。在一實施例中，Z為OR11，其中R11係如本文所定義。在一實施例中，Z為羥基。在一實施例中，Z為SR10，其中R10係如本文所定義。在一實施例中，Z為NR5R6，其中R5及R6各自如本文所定義。在一實施例中，Z為F。在一實施例中，Z為Cl。在一實施例中，Z為Br。在一實施例中，Z為I。
在一實施例中，E為CR7R8，其中R7及R8各自如本文所定義。
在一實施例中，G為CR7R8，其中R7及R8各自如本文所定義。
在一實施例中，Q為OR4、SR4或NR5R6，其中R4、R5及R6各自如本文所定義。在一實施例中，Q為OR4，其中R4係如本文所定義。在一實施例中，Q為OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2或OCH2CH2CH2CH3。在一實施例中，Q為SR4，其中R4係如本文所定義。在一實施例中，Q為NR5R6，其中R5及R6各自如本文所定義。
在一實施例中，Q1為OR4、SR4或NR5R6，其中R4、R5及R6各自如本文所定義。在一實施例中，Q1為OR4，其中R4係如本文所定義。在一實施例中，Q1為OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2或OCH2CH2CH2CH3。在一實施例中，Q1為SR4，其中R4係如本文所定義。在一實施例中，Q1為NR5R6，其中R5及R6各自如本文所定義。
在一實施例中，n為1或2。在一實施例中，n為1。在一實施例中，n為2。
在一實施例中，m為1或2。在一實施例中，m為1。在一實施例中，m為2。
在一實施例中，鹼基為經取代或未經取代之嘌呤或嘧啶。在一實施例中，鹼基為經取代或未經取代之嘌呤。在一實施例中，鹼基為經取代或未經取代之嘧啶。在一實施例中，鹼基係選自由以下組成之群：腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-醯基嘌呤(其中醯基為C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-苯甲基嘌呤、N6-鹵嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔系嘌呤、N6-醯基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-烷基胺基嘌呤、N6-硫烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶)、2-巰基嘧啶及/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苯甲基嘧啶、C5-鹵嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔系嘧啶、C5-醯基嘧啶、C5-羥基烷基嘌呤、C5-醯胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-胺基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞嘧啶核苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、吡啶并吡啶基、吡咯并嘧啶基及吡唑并嘧啶基。嘌呤鹼基包括(但不限於)鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤、7-去氮雜腺嘌呤、2，6-二胺基嘌呤及6-氯嘌呤。
在一實施例中，鹼基為腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、次黃嘌呤、胸嘧啶或尿苷。在一實施例中，鹼基為胞嘧啶。在一實施例中，鹼基為鳥嘌呤。在一實施例中，鹼基為尿苷。
在另一實施例中，鹼基係選自式(i)至式(xv)中之一者：
其中RL及RM各自如本文所定義。
在一實施例中，R為可藉由自抗病毒藥物之羥基移除氫而衍生之部分。在一實施例中，R為可藉由自核苷或核苷類似物之羥基移除氫而衍生之部分。在一實施例中，R係衍生自包含環狀或非環狀糖之核苷或其類似物。
在一實施例中，R為可藉由自可用於治療HCV病毒感染之抗病毒核苷類似物之羥基移除氫而衍生之部分，該核苷類似物係選自病毒唑(ribavirin)、偉拉咪定(viramidine)、2'-C-甲基胞嘧啶核苷、2'-C-甲基鳥苷、伐洛匹昔他濱(valopicitabine)(NM 283)、MK-0608、7-氟-MK-0608、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938及R1479。在一實施例中，R係衍生自病毒唑、偉拉咪定、2'-C-甲基胞嘧啶核苷、2'-C-甲基鳥苷、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938或R1479。在一實施例中，R係衍生自病毒唑。在一實施例中，R係衍生自2'-C-甲基胞嘧啶核苷。在一實施例中，R係衍生自2'-C-甲基鳥苷。在一實施例中，R係衍生自PSI-6130。在一實施例中，R係衍生自PSI-6206。在一實施例中，R係衍生自PSI-35938。在一實施例中，R係衍生自R1479。
在一實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基。在一實施例中，R1為氫、烷基或環烷基。在一實施例中，R1為氫。在一實施例中，R1為烷基。在一實施例中，R1為低碳烷基。在一實施例中，R1為異丙基。在一實施例中，R1為芳烷基。
在一實施例中，R2為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基。在一實施例中，R2為氫、烷基或環烷基。在一實施例中，R2為氫。在一實施例中，R2為烷基。在一實施例中，R2為低碳烷基。在一實施例中，R2為芳烷基。在一實施例中，R2為(G)mC(O)Q1，其中G、Q1及m各自如本文所定義。
在一實施例中，R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環。在一實施例中，R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環。
在一實施例中，R1為氫、烷基或環烷基，且R2為(G)mC(O)Q1，其中G、Q1及m各自如本文所定義。在一實施例中，R1為氫或低碳烷基，且R2為(G)mC(O)Q1，其中G、Q1及m各自如本文所定義。在一實施例中，R1為氫，且R2為(G)mC(O)Q1，其中G、Q1及m各自如本文所定義。
在一實施例中，R3為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在一實施例中，R3為氫、烷基或環烷基。在一實施例中，R3為氫或烷基。在一實施例中，R3為氫。
在一實施例中，R4為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在一實施例中，R4為氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基。在一實施例中，R4為氫或烷基。在一實施例中，R4為C1-C6烷基。在一實施例中，R4為C1-C4烷基。在一實施例中，R4為C1-C3烷基。在一實施例中，R4為苯基。在一實施例中，R4為苯甲基。在一實施例中，R4為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在一實施例中，R4為氫。
在一實施例中，R5為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在一實施例中，R5為氫、烷基或環烷基。在一實施例中，R5為氫。在一實施例中，R5為烷基。在一實施例中，R5為低碳烷基。
在一實施例中，R6為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在一實施例中，R6為氫、烷基或環烷基。在一實施例中，R6為氫。在一實施例中，R6為烷基。在一實施例中，R6為低碳烷基。
在一實施例中，R5及R6連同其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環。在一實施例中，R5及R6連同其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環。
在一實施例中，R7為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代。在一實施例中，R7為C2-C6烷基。在一實施例中，R7為C3-C6烷基。在一實施例中，R7為C4-C6烷基。在一實施例中，R7為氫、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代。在一實施例中，R7為氫。在一實施例中，R7為烷基。在一實施例中，R7為低碳烷基。在一實施例中，R7為甲基。
在一實施例中，R8為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代。在一實施例中，R8為氫、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代。在一實施例中，R8為氫、烷基或環烷基。在一實施例中，R8為氫。在一實施例中，R8為烷基。在一實施例中，R8為低碳烷基。在一實施例中，R8為C1-C6烷基。在一實施例中，R8為C1-C4烷基。在一實施例中，R8為C2-C10烷基。在一實施例中，R8為C2-C6烷基。在一實施例中，R8為C3-C6烷基。在一實施例中，R8為C4-C6烷基。在一實施例中，R8為甲基。在一實施例中，R8為異丁基。在一實施例中，R8為第二丁基。在一實施例中，R8為芳基。在一實施例中，R8為苯基。在一實施例中，R8為芳烷基。在一實施例中，R8為苯甲基。在一實施例中，R8為烷基雜芳基。在一實施例中，R8為1-H-吲哚-3-基甲基。在一實施例中，R8為視情況經烷氧基取代之烷基。在一實施例中，R8為第三丁氧基甲基。
在一實施例中，R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基或雜環。在一實施例中，R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成5員環烷基或雜環。在一實施例中，R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成環戊基。
在一實施例中，R9為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在一實施例中，R9為氫、烷基或環烷基。在一實施例中，R9為氫或低碳烷基。在一實施例中，R9為氫。
在一實施例中，R10為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基。在一實施例中，R10為氫、烷基或環烷基。在一實施例中，R10為氫或低碳烷基。在一實施例中，R10為氫。
在一實施例中，R9及R10連同C(O)及其所連接之氧或硫原子一起形成5員雜環。
在一實施例中，R11及R12各自獨立地為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫烷基、F、Cl、Br或I。在一實施例中，R11為氫。在一實施例中，R11為羥基。在一實施例中，R11為烷氧基。在一實施例中，R11為烷基胺基或二烷基胺基。在一實施例中，R11為硫烷基。在一實施例中，R11為F。在一實施例中，R11為Cl。在一實施例中，R11為Br。在一實施例中，R11為I。
在一實施例中，R12為氫。在一實施例中，R12為羥基。在一實施例中，R12為烷氧基。在一實施例中，R12為烷基胺基或二烷基胺基。在一實施例中，R12為硫烷基。在一實施例中，R12為F。在一實施例中，R12為Cl。在一實施例中，R12為Br。在一實施例中，R12為I。
在一實施例中，Re為氫、烷基或環烷基。在一實施例中，Re為氫。在一實施例中，Re為甲基、乙基或丙基。在一實施例中，Re為甲基。在一實施例中，Re為乙基。在一實施例中，Re為丙基。
在一實施例中，RL為氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代之芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物。在一實施例中，RL為烷基或環烷基。在一實施例中，RL為甲基、乙基、丙基或異丙基。在一實施例中，RL為甲基。在一實施例中，RL為環丙基或環戊基。在一實施例中，RL為氫。
在一實施例中，RM為氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代之芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物。在一實施例中，RM為烷基或環烷基。在一實施例中，RM為甲基、乙基、丙基或異丙基。在一實施例中，RM為甲基。在一實施例中，RL為環丙基或環戊基。在一實施例中，RM為氫。
在一實施例中，RL及RM連同其所連接之N原子一起形成雜環基。在一實施例中，RL及RM連同其所連接之N原子一起形成3員至7員雜環基。在一實施例中，RL及RM連同其所連接之N原子一起形成5員雜環基。在一實施例中，RL及RM連同其所連接之N原子一起形成吡咯啶基。在一實施例中，RL及RM連同其所連接之N原子一起形成6員雜環基。在一實施例中，RL及RM連同其所連接之N原子一起形成嗎啉基。
在一實施例中，R7及R8係如下選擇：
i) R7及R8各自獨立地為氫、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代；或
ii) R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基環。
在另一實施例中，R7或R8中之一者獨立地為氫或C2-C6烷基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為C2-C6烷基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為C3-C6烷基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為C4-C6烷基。
在一實施例中，R7或R8中之一者不為C1-C3烷基。
在一實施例中，R7或R8中之一者不為甲基。
在一實施例中，R7或R8各自為甲基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為異丁基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為第二丁基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為C6-10芳基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為苯基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為C7-10芳烷基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為苯甲基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為經取代之雜芳基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為1-H-吲哚-3-基甲基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為經取代之烷基。
在另一實施例中，R7或R8中之一者為第三丁氧基甲基。
在另一實施例中，化合物具有式I，其中R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；及m為1。
在另一實施例中，化合物具有式I，其中R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；及m為2。
在另一實施例中，化合物具有式I，其中R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；m為1；Q1為OR4；及R4為烷基。
在另一實施例中，化合物具有式I，其中R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；m為1；Q1為OR4；及R4為烷基，各R7為氫；及各R9為烷基、烷基芳基或烷基雜芳基。
在一實施例中，X為O。
在另一實施例中，Q1為OR4且R4為烷基。
在另一實施例中，Q2為OR4且R4為烷基。
在另一實施例中，R4為甲基或乙基。
在另一實施例中，R1及R2連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環。
在一些實施例中，當胺基磷酸酯經至少一個胺基酸基團取代時，該胺基酸呈L-構型。
在一些實施例中，本文提供：
(a)　如本文所述之化合物(例如式I化合物)及其醫藥學上可接受之鹽及組合物；
(b)　如本文所述之化合物(例如式I化合物)及其醫藥學上可接受之鹽及組合物，其用於治療及/或預防尤其診斷為患有黃病毒科病毒感染或有感染C型肝炎之風險的個體之肝臟病症(包括黃病毒科病毒感染)；
(c)　製備如本文所述之化合物(例如式I化合物)的方法，其係如本文別處所更詳細描述；
(d)　醫藥調配物，其包含如本文所述之化合物(例如式I化合物)或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑；
(e)　醫藥調配物，其包含視情況於醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑中的如本文所述之化合物(例如式I化合物)或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他有效之抗HCV劑；
(f)　治療及/或預防感染黃病毒科病毒之宿主的方法，其包括投與有效量之如本文所述之化合物(例如式I化合物)、其醫藥學上可接受之鹽或組合物；或
(g)　治療及/或預防感染黃病毒科病毒之宿主的方法，其包括與一或多種有效之抗HCV劑組合及/或交替投與有效量之如本文所述之化合物(例如式I化合物)、其醫藥學上可接受之鹽或組合物。
熟習此項技術者應瞭解本文提供之化合物可藉由例如在該抗病毒藥物之羥基上例如經由縮合或脫水進行反應來設計或製備。為方便起見，在本文描述中，當諸如例示性R基團之取代基識別為藥物時，熟習此項技術者應瞭解化合物(例如式I化合物)包含抗病毒藥物之衍生物，例如基團。彼等衍生物可例如藉由例如在脫水反應中消除該藥物之羥基上之氫基來製備。適當時，某些衍生物可藉由修飾抗病毒藥物之磷酸酯以產生本文提供之化合物來製備。
在某些實施例中，R為可藉由自包含環狀或非環狀糖之核苷或其類似物(包括本文所述或此項技術中已知之任何核苷或其類似物)之羥基移除氫而衍生之部分。
在某些實施例中，R為可藉由自可用於治療HCV病毒感染之抗病毒核苷類似物之羥基移除氫而衍生之部分，該核苷類似物係選自病毒唑、偉拉咪定、2'-C-甲基胞嘧啶核苷、2'-C-甲基鳥苷、伐洛匹昔他濱(NM 283)、MK-0608、7-氟-MK-0608、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938及R1479。
在一實施例中，本文提供之化合物為式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構形式、互變異構形式或多晶型形式，其中鹼基為經取代或未經取代之嘌呤或嘧啶；W為烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基；X為O或S；Y為氫或OR9；Z為氫、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br或I；Q為OR4、SR4或NR5R6；各E獨立地為CR7R8；各n為1或2；R1及R2係如下選擇：
i) R1及R2各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基；
ii) R1及R2連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；或
iii) R1為氫、烷基或環烷基，且R2為(G)mC(O)Q1，其中Q1為OR4、SR4或NR5R6；各G獨立地為CR7R8；及各m為1或2；
R3及R4各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；R5及R6係如下選擇：
i) R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；或
ii) R5及R6連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；
R7及R8係如下選擇：
i) R7及R8各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代；或
ii) R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基環；
R9及R10係如下選擇：
i) R9及R10各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；或
ii) R9及R10連同C(O)及其所取代之氧或硫原子一起形成5員環。
在一實施例中，若R2為(G)mC(O)Q1，則G為CR7R8，m為1，且R7及R8中之一者為氫，R7及R8中之另一者不為甲基。
在一實施例中，Y為OR9且Z為OR10或F。
在一實施例中，W為烷基、烯基或炔基。
在一實施例中，W為烷基。
在一實施例中，W為乙炔基；Y為OR9；Z為F；且R9為氫。
在一實施例中，W為甲基；Y為OR9；Z為F；且R9為氫。
在一實施例中，W為甲基；Y為OR9；Z為OR10；且R9及R10各自為氫。
在一實施例中，鹼基為經取代或未經取代之嘌呤；W為甲基；Y為OR9；Z為OR10；且R9及R10各自為氫。
在一實施例中，鹼基為經取代或未經取代之鳥嘌呤；W為甲基；Y為OR9；Z為OR10；且R9及R10各自為氫。
在一實施例中，Q及Q1各自為OR4且各R4為烷基。
在一實施例中，X為O。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；且m為1。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；及m為2。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；n為1；且m為1。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；n為2；且m為2。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；n為1；m為1；Q1為OR4；且R4為烷基。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；n為2；m為2；Q1為OR4；及R4為烷基。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；n為1；m為1；各R7為氫；且各R8為C2-10烷基。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；n為1；m為1；各R7為氫；各R8為C2-10烷基；且Q及Q1各自為SR4。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；n為1；m為1；各R7為氫；各R8為C2-10烷基；且Q及Q1各自為NR5R6。
在一實施例中，R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；n為1；m為1；各R7為氫；各R8為C2-10烷基；且Q及Q1各自為OR4。
在一實施例中，各R7獨立地為氫、視情況經烷氧基取代之烷基、芳基或芳烷基。
在一實施例中，各R7獨立地為氫、甲基、1-甲基丙基、(S)-1-甲基丙基、異丁基、第三丁氧基甲基、苯基或苯甲基。
在一實施例中，各R7獨立地為氫或甲基。
在一實施例中，各R8獨立地為C2-6烷基。
在一實施例中，各R8獨立地為C3-6烷基。
在一實施例中，各R8獨立地為烷基、芳基、芳烷基或烷基雜芳基。
在一實施例中，各R8獨立地為芳烷基。
在一實施例中，各R8為苯甲基。
在一實施例中，各R8為烷基雜芳基。
在一實施例中，各R8為1-H-吲哚-3-基甲基。
在一實施例中，各R8為視情況經烷氧基取代之烷基。
在一實施例中，各R8為第三丁氧基甲基。
在一實施例中，各R8獨立地為氫、甲基、1-甲基丙基、(S)-1-甲基丙基、異丁基、第三丁氧基甲基、苯基或苯甲基。
在一實施例中，R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成環戊基。
在一實施例中，Q1為OR4且R4為烷基或環烷基。
在一實施例中，R4為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
在一些實施例中，當E、Q、Q1、R1、R2、R5、R6、n及m形成至少一個胺基酸基團時，則該胺基酸呈L-構型。
在一實施例中，X為O。
在一實施例中，鹼基為腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、黃嘌呤、次黃嘌呤、胸嘧啶或尿苷。
在一實施例中，鹼基為胞嘧啶。
在一實施例中，鹼基為鳥嘌呤。
在一實施例中，鹼基為尿苷。
在另一實施例中，鹼基係選自式(i)至式(xv)中之一者：
其中RL及RM各自如本文所定義。
在一實施例中，各RL獨立地為氫、烷基或環烷基。在某些實施例中，各RL獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或環戊基。
在一實施例中，各RM獨立地為氫、烷基或環烷基。在某些實施例中，各RM獨立地為氫或甲基。
在一實施例中，當鹼基具有式(i)、(iii)、(v)、(vi)或(ix)時，各RL獨立地為氫或環丙基，且RM為氫。在一實施例中，當鹼基具有式(i)、(v)、(vi)或(ix)時，RL為環丙基，且RM為氫。
在一實施例中，當鹼基具有式(ii)、(iv)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)或(xv)時，各RL獨立地為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；且RM為氫。在一實施例中，當鹼基具有式(ii)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xiii)、(xiv)或(xv)時，RL為甲基、乙基、丙基或異丙基；且RM為氫。在一實施例中，當鹼基具有式(ii)、(iv)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)或(x)時，各RL獨立地為氫或甲基；且RM為氫。在一實施例中，當鹼基具有式(ii)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xiii)、(xiv)或(xv)時，RL為甲基且RM為氫。
在一實施例中，本文提供之化合物為下式之化合物：
其中X、E、n、Q、R1、R2及R3係如式II中所述；Y為OR9；Z為OR10或F；各R9及R10為氫；或R9及R10連同C(O)及其所連接之氧或硫原子一起形成5員雜環；各RL獨立地為氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代之芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物；及各RM獨立地為氫或烷基；或RL及RM連同其所連接之N原子一起形成雜環基。
在另一實施例中，X、E、Q、R1、R2及R3係如本文所述；Y為OR9；Z為OR10；各R9及R10為氫；RL為氫、烷基或環烷基；及RM為氫或烷基。
在另一實施例中，R9及R10連同C(O)及其所取代之氧或硫原子一起形成5員環；RL為氫、烷基或環烷基；且RM為氫。
在一實施例中，可經衍生以例如在5'位上包括胺基磷酸酯之核苷包括：
在另一實施例中，可經衍生以例如在5'位上包括胺基磷酸酯之核苷包括：
核苷胺基磷酸酯化合物之實例包括：
在一實施例中，可經衍生以例如在5'位上包括胺基磷酸酯之核苷包括：
可如本文所述衍生的適用於治療C型肝炎感染之例示性核苷藥物為：
可用作R之其他例示性抗病毒核苷類似物係揭示於國際公開案第WO 2005021568號、第WO 2006094347號及第WO 2006093987號；及美國專利公開案第US 20050215510號中；其各者之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
在一實施例中，R為可藉由自基於干擾RNA(iRNA)之抗病毒劑(包括基於短干擾RNA(siRNA)之抗病毒劑)之羥基移除氫而衍生之部分。該等化合物係描述於國際專利公開案第WO/03/070750號及第WO 2005/012525號；美國專利第7,176,304號；第7,109,165號；第7,041,817號；第7,034,009號；第7,022,828號；第6,852,535號；及第6,849,726號；及美國專利公開案第US 2004/0209831號中；其各者之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
在另一實施例中，本文提供之化合物為下式之化合物：
其中X、E、n、Q、R1、R2及R3係如本文所述；各Re為氫、烷基或環烷基；各RL獨立地為氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代之芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物；且各RM獨立地為氫或烷基；或RL及RM連同其所連接之N原子一起形成5員雜環基。
在某些實施例中，Re為甲基、乙基或丙基。
在某些實施例中，R為可藉由自核苷之羥基移除氫而衍生之部分，該核苷係描述於美國專利申請公開案第US 2006/0111324 A1號中，其內容係以全文引用之方式併入本文中。
在另一實施例中，本文提供之化合物為下式之化合物：
其中X、E、n、Q、R1、R2及R3係如本文所述；各RL獨立地為氫、烷基、環烷基、醯基、胺甲醯基、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代之芳基、磺酸酯、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、脂質、磷脂、胺基酸或碳水化合物；且各RM獨立地為氫或烷基；或RL及RM連同其所連接之N原子一起形成5員雜環基。
在另一實施例中，RL為氫。
在另一實施例中，RM為氫。
在另一實施例中，本文提供之化合物為下式之化合物：
其中X、E、n、Q、R1、R2及R3各自如本文所述。
在另一實施例中，本文提供之化合物為下式之化合物：
其中X、E、n、Q、R1、R2及R3各自如本文所述；及R11及R12各自獨立地為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫烷基、F、Cl、Br或I。
在一實施例中，R為可藉由自天然核苷之羥基移除氫而衍生之部分。在一實施例中，R為可藉由自生物活性1'C-分支鏈-β-D-核苷、2'C-分支鏈-β-D-核苷、3'C-分支鏈-β-D-核苷或4'C-分支鏈-β-D-核苷之2'-前藥或3'-前藥之羥基移除氫而衍生的部分。如本說明書中所用之術語1'C-分支鏈、2'C-分支鏈、3'C-分支鏈或4'C-分支鏈包括在1'位、2'位、3'位或4'位上具有額外非天然取代基的核苷(亦即碳鍵結至四個非氫取代基)。如本文所用之術語2'-前藥包括在2'位上具有可生物裂解之部分(包括(但不限於)醯基，且在一實施例中，為天然或合成D型胺基酸或L型胺基酸，在一實施例中，為L-胺基酸)的1'C-分支鏈-β-D-核苷、2'C-分支鏈-β-D-核苷、3'C-分支鏈-β-D-核苷或4'C-分支鏈-β-D-核苷。如本文所用之術語3'-前藥包括在3'位上具有可生物裂解之部分(包括(但不限於)醯基，且在一實施例中，為天然或合成D型胺基酸或L型胺基酸，在一實施例中，為L-胺基酸)的1'C-分支鏈-β-D-核苷、2'C-分支鏈-β-D-核苷、3'C-分支鏈-β-D-核苷或4'C-分支鏈-β-D-核苷。在一實施例中，胺基酸為纈胺酸。
前藥(其可如本文所述進一步衍生以例如在5'位上包括胺基磷酸酯部分)之實例包括β-D-2'-C-甲基-胞嘧啶核苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-胸苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-腺苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-鳥苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟胞嘧啶核苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-尿苷之2'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-胞嘧啶核苷之2'-乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-胸苷之2'-乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-腺苷之2'-乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-鳥苷之2'-乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟-胞嘧啶核苷之2'-乙醯酯；及β-D-2'-C-甲基-(胞嘧啶核苷、5-氟胞嘧啶核苷、鳥苷、尿苷、腺苷或胸苷)之2'-酯，其中(i)2'-酯為胺基酸酯；或(ii)2'-酯為烷酯或芳酯。
前藥之其他實例為β-D-2'-C-甲基-胞嘧啶核苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-胸苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-腺苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-鳥苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟胞嘧啶核苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-尿苷之3'-L-纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-胞嘧啶核苷之3'-乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-胸苷之3'-乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-腺苷之3'-乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-鳥苷之3'-乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟-胞嘧啶核苷之3'-乙醯酯；及β-D-2'-C-甲基-(胞嘧啶核苷、5-氟胞嘧啶核苷、鳥苷、尿苷、腺苷或胸苷)之3'-酯，其中(i)3'-酯為胺基酸酯；或(ii)3'-酯為烷酯或芳酯。
前藥之額外實例包括β-D-2'-C-甲基-胞嘧啶核苷之2',3'-L-二纈胺酸酯(dival-2'-Me-L-dC)；β-D-2'-C-甲基-胸苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-腺苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-鳥苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟-胞嘧啶核苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-尿苷之2',3'-L-二纈胺酸酯；β-D-2'-C-甲基-胞嘧啶核苷之2',3'-二乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-胸苷之2',3'-二乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-腺苷之2',3'-二乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-鳥苷之2',3'-二乙醯酯；β-D-2'-C-甲基-5-氟-胞嘧啶核苷之2',3'-二乙醯酯；及β-D-2'-C-甲基-(胞嘧啶核苷、5-氟胞嘧啶核苷、鳥苷、尿苷、腺苷或胸苷)之2',3'-二酯，其中(i)2'-酯為胺基酸酯，且3'-酯為烷酯或芳酯；(ii)兩酯皆為胺基酸酯；(iii)兩酯獨立地為烷酯或芳酯；或(iv)2'-酯為烷酯或芳酯且3'-酯為胺基酸酯。
光學活性化合物
應瞭解本文提供之化合物具有若干個對掌性中心且可以光學活性形式及外消旋形式存在及分離。一些化合物可能展現多形現象。應瞭解本文提供之化合物的具有本文所述之適用特性之任何外消旋形式、光學活性形式、非對映異構形式、多晶型形式或立體異構形式或其混合物皆屬於本發明之範疇內。此項技術中熟知如何製備光學活性形式(例如，藉由經再結晶技術解析外消旋形式，藉由自光學活性起始物質合成，藉由對掌性合成，或藉由使用對掌性固定相進行層析分離)。
特定而言，由於核苷之1'碳及4'碳具有對掌性，所以其非氫取代基(分別為鹼基及CHOR基團)可相對於糖環系統呈順式(處於同一側)或反式(處於相對側)。四種光學異構體因此由下列構型呈現(當以水平面定向糖部分以使氧原子處於背面時)：順式(其中兩個基團皆「向上」，對應於天然存在之β-D-核苷之構型)、順式(其中兩個基團皆「向下」，其為非天然存在之β-L構型)、反式(其中C2'取代基「向上」且C4'取代基「向下」)及反式(其中C2'取代基「向下」且C4'取代基「向上」)。「D-核苷」為呈天然構型之順式核苷，且「L-核苷」為呈非天然存在之構型的順式核苷。
同樣，大部分胺基酸具對掌性(指定為L型或D型，其中L型對映異構體為天然存在之構型)且可以各別對映異構體形式存在。
獲得光學活性物質之方法的實例在此項技術中為已知的，且包括至少下列方法。
i)　物理分離晶體：一種人工分離個別對映異構體之宏觀晶體的技術。若各別對映異構體之晶體存在，亦即物質為叢晶體，且晶體在視覺上有區別，則可使用此技術；
ii)　同時結晶：一種使個別對映異構體自外消旋物溶液中分開結晶的技術，只有當後者在固態下為叢晶體時有可能使用此技術；
iii)　酶促解析：一種藉助於對映異構體與酶之反應速率不同而部分或完全分離外消旋物的技術；
v)　酶促不對稱合成：一種至少一個合成步驟使用酶促反應以獲得所需對映異構體之對映異構純或增濃之合成前驅物的合成技術；
v)　化學不對稱合成：一種在使產物具有不對稱性(亦即對掌性)之條件(其可使用對掌性催化劑或對掌性助劑來達成)下自非對掌性前驅物合成所需對映異構體的合成技術；
vi)　非對映異構體分離：一種使外消旋化合物與對映異構純試劑(對掌性助劑)反應以使個別對映異構體轉化為非對映異構體的技術。接著藉由藉助於其目前較為不同之結構差異進行層析或結晶來分離所得非對映異構體，且隨後移除對掌性助劑以獲得所需對映異構體；
vii)　一級及二級不對稱轉化：外消旋物中之非對映異構體平衡以在來自所需對映異構體之非對映異構體的溶解方面產生優勢或來自所需對映異構體之非對映異構體優先結晶擾亂平衡從而所有物質最終原則上轉化為結晶狀來自所需對映異構體之非對映異構體的技術。接著自非對映異構體釋放所需對映異構體；
viii)動力學解析：此技術係指藉助於對映異構體與對掌性、非外消旋試劑或催化劑在動力條件下之反應速率不相等來達成部分或完全解析外消旋物(或進一步解析經部分解析之化合物)；
ix)　自非外消旋前驅物進行對映特異性合成：一種自非對掌性起始物質獲得所需對映異構體且立體化學完整性在合成過程中不受損害或僅最低程度損害的合成技術；
x)　對掌性液相層析：一種藉助於外消旋物之對映異構體與固定相的相互作用不同而在液體移動相中將其分離的技術。固定相可由對掌性物質製成或移動相可含有額外對掌性物質以引起不同相互作用；
xi)　對掌性氣相層析：一種使外消旋物揮發且藉助於對映異構體在氣態移動相中與含有固定之非外消旋對掌性吸附劑相之管柱的相互作用不同來將其分離的技術；
xii)　用對掌性溶劑進行萃取：一種藉助於一種對映異構體優先溶解於特定對掌性溶劑中來分離對映異構體的技術；
xiii)跨對掌性膜輸送：一種置放外消旋物以使其與薄膜障壁接觸的技術。障壁通常分離兩種可混溶流體，其中一者含有外消旋物，且諸如濃度或壓差之驅動力引起優先跨膜障壁輸送。由於膜之非外消旋對掌性性質僅允許外消旋物之一種對映異構體穿過而進行分離。
在一些實施例中，提供實質上不含彼核苷之指定對映異構體的胺基磷酸酯化合物之組合物。在一實施例中，在本發明之方法及化合物中，化合物實質上不含對映異構體。在一些實施例中，組合物包括包括至少85重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%至100重量%之化合物，其餘部分包含其他化學物質或對映異構體的組合物。
同位素增濃化合物
本文亦提供同位素增濃化合物，其包括(但不限於)同位素增濃核苷胺基磷酸酯化合物。
將藥物同位素增濃(例如氘化)以改良藥物動力學(「PK」)、藥效學(「PD」)及毒性概況先前已用某些類別之藥物加以證明。參見例如Lijinsky等人,Food Cosmet. Toxicol.,20: 393(1982)；Lijinsky等人,J. Nat. Cancer Inst.,69: 1127(1982)；Mangold等人,Mutation Res. 308: 33(1994)；Gordon等人,Drug Metab. Dispos.,15: 589(1987)；Zello等人,Metabolism,43: 487(1994)；Gately等人,J. Nucl. Med.,27: 388(1986)；Wade D,Chem. Biol. Interact. 117: 191(1999)。
藥物之同位素增濃可用於例如(1)減少或消除不必要之代謝物，(2)延長母體藥物之半衰期，(3)降低達成所需作用所需之給藥數，(4)降低達成所需作用所需之劑量，(5)增強活性代謝物形成(若形成活性代謝物)，及/或(6)減少特定組織中有害代謝物產生及/或無論組合療法是否為預期的，形成針對組合療法而言更為有效之藥物及/或更安全之藥物。
將原子置換為其同位素中之一者常常會引起化學反應之反應速率變化。此現象稱作動力學同位素效應(「KIE」)。舉例而言，若在化學反應中之速率決定步驟(亦即，具有最高過渡狀態能量的步驟)期間C-H鍵斷裂，則用氘取代該氫將會使得反應速率降低且製程減慢。此現象稱作氘動力學同位素效應(「DKIE」)。(參見例如Foster等人,Adv. Drug Res.,第14卷，第1-36頁(1985)；Kushner等人,Can. J. Physiol. Pharmacol.,第77卷，第79-88頁(1999))。
DKIE之量值可表示為C-H鍵斷裂之既定反應之速率與在用氘取代氫下同一反應之速率之間的比率。DKIE可處於約1(無同位素效應)至極大數值(諸如50或50以上)(意謂當用氘取代氫時反應可減慢至50倍或50倍以上)的範圍內。高DKIE值在某種程度上可能歸因於稱作穿隧之現象，其為測不準原理之結果。穿隧歸因於氫原子之質量較小，且由於涉及質子之過渡狀態有時可在不存在所需之活化能下形成而出現。由於氘之質量大於氫，所以其經歷此現象之機率在統計學上要低得多。
氚(「T」)為氫之放射性同位素，其用於研究、熔合反應器(fusion reactor)、中子產生器及放射性藥物中。氚為在原子核中具有2個中子且原子量接近於3的氫原子。其以極低濃度天然存在於環境中，大部分通常以T2O形式被發現。氚緩慢衰變(半衰期=12.3年)且發射不能穿透人類皮膚外層之低能量β粒子。體內曝露為與此同位素有關之主要危險，但須大量攝取其才會造成顯著健康風險。相較於氘，在氚達到有害含量前須食用較少量之氚。用氚(「T」)取代氫會產生比氘更強之鍵且提供在數值上更大之同位素效應。同樣，用同位素取代其他元素，包括(但不限於)用13C或14C取代碳，用33S、34S或36S取代硫，用15N取代氮，及用17O或18O取代氧會產生相似之動力學同位素效應。
舉例而言，DKIE係用於藉由可能限制反應性物質(諸如三氟乙醯氯)產生來降低氟烷之肝臟毒性。然而，此方法可能不適用於所有藥物類別。舉例而言，併入氘會引起代謝轉換。代謝轉換之概念聲稱當外源物(xenogen)由I相酶螯合時其可能在化學反應(例如氧化)之前以多種構形短暫結合及再結合。此假說由多種I相酶中尺寸相對巨大的結合袋及多種代謝反應之混雜性質所支持。代謝轉換可潛在地產生不同比例之已知代謝物以及完全新的代謝物。此新代謝概況可能賦予或多或少之毒性。
動物體表現多種酶以達成自其循環系統中消除外來物質(諸如治療劑)的目的。該等酶之實例包括細胞色素P450酶(「CYP」)、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶及單胺氧化酶以與此等外來物質反應且將其轉化為更具極性之中間物或代謝物以經腎排泄。醫藥化合物之一些最常見代謝反應涉及將碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)pi-鍵。所得代謝物在生理條件下穩定或不穩定，且可相對於母化合物具有實質上不同之藥物動力學、藥效學以及急性及長期毒性概況。對於多種藥物，該等氧化為快速的。此等藥物因此常需要投與多個或較高之日劑量。
因此，在本文提供之化合物的某些位置上進行同位素增濃可產生可偵測KIE，與具有天然同位素組成之相似化合物相比，該KIE將影響本文提供之化合物的藥物動力學、藥理學及/或毒理學概況。
製備化合物
本文提供之化合物可藉由為熟習此項技術者所顯而易知之任何方法來製備、分離或獲得。例示性製備方法詳細描述於下文實例中。在某些實施例中，本文提供之化合物可根據以下流程1或2來製備：
在某些實施例中，在流程1及2中所述之製備方法中可包括一或多個保護或脫除保護基的步驟，其中X、Y、Z、W、E、n、Q、R1、R2及R3各自如本文所述；且鹼基'之定義與鹼基相同。
在某些實施例中，本文提供之化合物可根據以下流程3或4來製備：
另外，某些核苷及其類似物及其前藥可根據以下專利中所述之方法來製備：美國專利第6,812,219號；第7,105,493號；第7,101,861號；第6,914,054號；第6,555,676號；第7,202,224號；第7,105,499號；第6,777,395號；第6,914,054號；第7,192,936；美國公開案第2005203243號；第2007087960號；第2007060541號；第2007060505號；第2007060504號；第2007060503號；第2007060498號；第2007042991號；第2007042990號；第2007042940號；第2007042939號及第2007037735號；國際公開案第WO 04/003000號；第WO 04/022999號；第WO 04/002422號；第WO 01/90121號及第WO 01/92282號。揭示可如本文所述衍生之治療C型肝炎病毒之核苷類似物的其他專利/專利申請案包括：由BioChem Pharma,Inc.(現為Shire Biochem,Inc.)申請之PCT/CA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日申請)及PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日申請)；PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日申請)；PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日申請)；US 7,202,224；7,125,855；7,105,499及6,777,395(Merck & Co.,Inc.)；PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公開)；US 2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166及6,660,721(Roche)；PCT公開案第WO 01/79246號(2001年4月13日申請)、第WO 02/32920號(2001年10月18日申請)及第WO 02/48165號；US 2005/0009737及US 2005/0009737；7,094,770及6,927,291(Pharmasset,Ltd.)。此等參考文獻之內容係以全文引用之方式併入本文中。
醫藥組合物及投藥方法
可使用此項技術中可用之方法及本文揭示之方法將多種治療劑之胺基磷酸酯化合物調配成醫藥組合物。該等化合物在一些實施例中可用於增強藥物向肝臟中之傳遞。可衍生成胺基磷酸酯化合物形式之治療劑包括任何包括或已經衍生而包括用於連接胺基磷酸酯部分之反應性基團的抗病毒劑，包括(但不限於)核苷及核苷類似物，包括非環狀核苷。本文揭示之任何化合物可以適當醫藥組合物形式提供且藉由適合投藥途徑投與。
本文提供之方法涵蓋投與醫藥組合物，該等醫藥組合物含有至少一種如本文所述之化合物(包括通式I或II化合物，適當時，呈鹽形式)，該至少一種化合物係單獨使用或以與一或多種相容且醫藥學上可接受之載劑(諸如稀釋劑或佐劑)或與另一抗HCV劑組合之形式使用。
在某些實施例中，第二藥劑可與本文提供之化合物一起調配或封裝。當然，第二藥劑僅在根據熟習此項技術者之判斷，該種共調配不會干擾任一藥劑之活性或投藥方法時與本文提供之化合物一起調配。在某些實施例中，本文提供之化合物與第二藥劑分開調配。為了便於熟悉此項技術之專業人員，其可封裝於一起或分開封裝。
在臨床實踐中，可藉由任何習知途徑，尤其經口、非經腸、直腸或吸入(例如以氣霧劑形式)投與本文提供之活性劑。在某些實施例中，經口投與本文提供之化合物。
作為用於經口投與之固體組合物，可使用錠劑、藥丸、硬明膠膠囊、散劑或顆粒。在此等組合物中，將活性產物與一或多種惰性稀釋劑或佐劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。
此等組合物可包含除稀釋劑以外的物質，例如潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)或意欲用於控制釋放之包衣物質。
作為用於經口投與之液體組合物，可使用醫藥學上可接受之溶液、懸浮液、乳液、糖漿及含有惰性稀釋劑(諸如水或液體石蠟)之酏劑。此等組合物亦可包含除稀釋劑以外的物質，例如濕潤劑、甜味劑或調味產品。
用於非經腸投與之組合物可為乳液或無菌溶液。作為溶劑或媒劑，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(尤其為橄欖油)或可注射有機酯(例如油酸乙酯)。此等組合物亦可含有佐劑，尤其濕潤劑、等滲劑、乳化劑、分散劑及穩定劑。可以若干方式，例如使用細菌學過濾器、藉由輻射或藉由加熱進行殺菌。其亦可以無菌固體組合物形式製備，該等組合物可在使用時溶解於無菌水或任何其他可注射無菌基質中。
用於直腸投藥之組合物為栓劑或直腸膠囊，其除活性成分之外亦含有賦形劑，諸如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
組合物亦可為氣霧劑。對於以液體氣霧劑形式使用，組合物可為穩定無菌溶液或在使用時溶解於無熱原質無菌水、生理食鹽水或任何其他醫藥學上可接受之媒劑中的固體組合物。對於以意欲直接吸入之乾燥氣霧劑形式使用，活性成分呈細粉狀且與水溶性固體稀釋劑或媒劑(例如聚葡萄糖、甘露糖醇或乳糖)組合。
在一實施例中，本文提供之組合物為醫藥組合物或單個單位劑型。本文提供之醫藥組合物及單個單位劑型包含預防或治療有效量之一或多種預防劑或治療劑(例如本文提供之化合物或其他預防劑或治療劑)且通常包含一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一特定實施例中且在此上下文中，術語「醫藥學上可接受」意謂由聯邦或州政府之管理機構批准或在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他普遍公認之藥典中列出用於動物且更尤其用於人類。術語「載劑」包括可與治療劑一起投與之稀釋劑、佐劑(例如，弗氏佐劑(Freund's adjuvant)(完全及不完全))、賦形劑或媒劑。該等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成起源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。水在靜脈內投與醫藥組合物時可用作載劑。生理食鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液亦可用作液體載劑，尤其用於可注射溶液。適合醫藥載劑之實例係由E.W. Martin描述於「百明頓醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)」中。
典型醫藥組合物及劑型包含一或多種賦形劑。適合賦形劑為熟習藥學技術者所熟知，且適合賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇及其類似物。特定賦形劑是否適用於併入醫藥組合物或劑型中視多種此項技術中熟知之因素而定，包括(但不限於)投與個體劑型之方式及劑型中之特定活性成分。必要時，組合物或單個單位劑型亦可含有少量濕潤劑或乳化劑或pH值緩衝劑。
本文提供之不含乳糖之組合物可包含此項技術中熟知且列於例如美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中之賦形劑。一般而言，不含乳糖之組合物包含醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑以及潤滑劑。例示性之不含乳糖之劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。
由於水可促使某些化合物降解，所以本文進一步涵蓋包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受為模擬長期儲存以確定調配物隨時間推移之諸如存放期或穩定性之特徵的方式。參見例如Jens T. Carstensen,Drug Stability: Principles及Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80頁。實際上，水及熱會加速一些化合物分解。因此，水對調配物的影響可非常顯著，此係由於在製造、加工、封裝、儲存、運輸及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。
本文所提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件來製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間會實質上接觸水分及/或濕氣，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型可為無水的。
無水醫藥組合物應以維持其無水性質之方式來製備及儲存。因此，可使用已知防止暴露於水之物質封裝無水組合物以便可將其納入適合之調配套組中。適合封裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條帶包裝。
進一步提供包含一或多種降低活性成分分解速率之化合物的醫藥組合物及劑型。在本文中稱作「穩定劑」之該等化合物包括(但不限於)抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH值緩衝液或鹽緩衝液。
醫藥組合物及單個單位劑型可採用溶液、懸浮液、乳液、錠劑、藥丸、膠囊、散劑、持續釋放調配物及其類似物之形式。口服調配物可包括標準載劑，諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。該等組合物及劑型含有預防或治療有效量之預防劑或治療劑(在某些實施例中，呈純化形式)以及適量之載劑以便提供適用於投與個體之形式。該調配物應適於投藥方式。在某一實施例中，醫藥組合物或單個單位劑型為無菌的且呈適用於投與個體(例如動物個體，諸如哺乳動物個體，例如人類個體)之形式。
醫藥組合物係經調配以與其預期投藥途徑相容。投藥途徑之實例包括(但不限於)非經腸(例如靜脈內)、皮內、皮下、肌肉內、皮下、經口、頰、舌下、吸入、鼻內、經皮、局部、經黏膜、腫瘤內、滑膜內及直腸投藥。在一特定實施例中，根據常規程序將組合物調配成適於靜脈內、皮下、肌肉內、經口、鼻內或局部投與人類之醫藥組合物。在一實施例中，根據常規程序將醫藥組合物調配用於皮下投與人類。用於靜脈內投與之組合物通常為於無菌等張水性緩衝液中之溶液。必要時，組合物亦可包括增溶劑及緩解注射部位疼痛之諸如利多卡因(lignocamne)的局部麻醉劑。
劑型之實例包括(但不限於)：錠劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁膠劑；糖衣錠；口含錠；分散液；栓劑；軟膏；泥罨劑(泥罨劑)；糊劑；散劑；敷料；乳膏劑；藥膏；溶液；貼片；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適用於經口或黏膜投與個體之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑；適用於非經腸投與個體之液體劑型；以及可復原以提供適用於非經腸投與個體之液體劑型的無菌固體(例如結晶或非晶形固體)。
本文所提供之劑型之組成、形狀及類型通常將視其用途而變化。舉例而言，用於初始治療病毒感染之劑型相較於用於維持治療相同感染之劑型可含有較大量之一或多種其所包含之活性成分。同樣，非經腸劑型相較於用於治療相同疾病或病症之口服劑型可含有較少量之一或多種其所包含之活性成分。本文所涵蓋之特定劑型彼此不同之此等及其他方式將易於為熟習此項技術者所顯而易知。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
一般而言，組合物之成分單獨或以混合在一起之單位劑型(例如呈乾燥凍乾粉末或無水濃縮物形式)提供於指示活性劑之量的密封容器(諸如安瓿或藥囊)中。當組合物係藉由輸注投與時，其可以含有無菌醫藥級水或生理食鹽水之輸液瓶分配。當組合物係藉由注射投與時，可提供注射用無菌水或生理食鹽水之安瓿，以便在投藥前混合成分。
典型劑型包含本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其處於每日約0.1 mg至約1000 mg之範圍內，以在早晨單次每日一次給藥或在全天伴隨進食服藥之分次給藥給與。特定劑型可具有約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000 mg活性化合物。
口服劑型
適合於經口投與之醫藥組合物可以個別劑型提供，該等個別劑型諸如(但不限於)錠劑(例如咀嚼錠劑)、囊片、膠囊及液體(例如調味糖漿)。該等劑型含有預定量之活性成分，且可藉由熟習此項技術者熟知之藥學方法來製備。大體參見Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
在某些實施例中，口服劑型為固體且如上文部分中所詳細描述，在無水條件下用無水成分製備。然而，本文提供之組合物的範疇擴展超出無水固體口服劑型。因而，本文描述其他形式。
典型口服劑型係藉由根據習知醫藥混配技術將活性成分與至少一種賦形劑以精細混合物形式組合來製備。視投藥所需之製劑形式而定，賦形劑可採用多種形式。舉例而言，適用於口服液體或氣霧劑劑型中之賦形劑包括(但不限於)水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色劑。適用於固體口服劑型(例如散劑、錠劑、膠囊及囊片)中之賦形劑之實例包括(但不限於)澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。
錠劑及膠囊因其易於投與而代表最具優勢之口服單位劑型，在該狀況下使用固體賦形劑。必要時，錠劑可藉由標準水性或非水性技術包覆。該等劑型可由藥學方法中之任一者來製備。一般而言，醫藥組合物及劑型係藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或兩者均一且精細混合，且接著必要時使產物成形為所需之呈現形式來製備。
舉例而言，錠劑可藉由壓製或模製來製備。壓製型錠劑可藉由在合適之機器中將視情況與賦形劑混合之活性成分壓製成自由流動形式(諸如散劑或顆粒)來製備。模製型錠劑可藉由在合適之機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物而製成。
可用於口服劑型中之賦形劑的實例包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適用於醫藥組合物及劑型中之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉；明膠；天然及合成樹膠，諸如阿拉伯膠、褐藻酸鈉、褐藻酸、其他褐藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠；纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如第2208號、第2906號、第2910號)、微晶纖維素，及其混合物。
適用於本文所揭示之醫藥組合物及劑型中之填充劑的實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。醫藥組合物中之黏合劑或填充劑通常以醫藥組合物或劑型之約50重量%至約99重量%存在。
微晶纖維素之適合形式包括(但不限於)以AVICEL PH 101、AVICEL PH 103、AVICEL RC 581、AVICEL PH 105(可自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA購得)出售之物質，及其混合物。特定黏合劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，其以AVICEL RC 581出售。適合之無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL PH 103TM及Starch 1500 LM。
在組合物中使用崩解劑以提供在暴露於水性環境時崩解的錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存期間崩解，而含有過少崩解劑之彼等錠劑可能無法以所需速率或在所需條件下崩解。因此，應使用既不過多亦不過少而有害地改變活性成分釋放之足夠量之崩解劑來形成固體口服劑型。所用之崩解劑的量基於調配物類型而不同，且易於由一般技術者辨別。典型醫藥組合物包含約0.5重量%至約15重量%之崩解劑，尤其約1重量%至約5重量%之崩解劑。
可用於醫藥組合物及劑型中之崩解劑包括(但不限於)瓊脂、褐藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他褐藻膠、其他纖維素、樹膠，及其混合物。
可用於醫藥組合物及劑型中之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括例如矽酸鹽矽膠(AEROSIL 200，由W.R. Grace Co.(Baltimore,MD)製造)、合成二氧化矽之凝聚型氣溶膠(由Degussa Co.(Plano,TX)出售)、CAB O SIL(由Cabot Co.(Boston,MA)出售之熱解二氧化矽產品)及其混合物。實際使用時，潤滑劑通常以併入有其之醫藥組合物或劑型之約1重量%以下之量使用。
延遲釋放劑型
諸如本文提供之化合物的活性成分可由為一般技術者所熟知的控制釋放構件或傳遞裝置投與。實例包括(但不限於)以下美國專利中所述者：美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；及第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；及第6,699,500號；其各者係以全文引用之方式併入本文中。該等劑型可用於使用例如氫丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透性體系、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合來提供一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，從而以不同之比例提供所需之釋放概況。可易於選擇為一般技術者所知之適合控制釋放調配物(包括本文所述之調配物)以與本文所提供之活性成分一起使用。因此本文涵蓋適於控制釋放的適用於經口投與之單個單位劑型，諸如(但不限於)錠劑、膠囊、凝膠膠囊(gelcap)及囊片。
所有控制釋放醫藥產品皆具改良藥物療法以超越由其非控制性對應物所達成之作用的共同目標。理想地，在醫學治療中使用經最佳設計之控制釋放製劑的特徵在於使用最少量之藥物在最短時間內治癒或控制病況。控制釋放調配物之優勢包括藥物活性延長、給藥頻率降低及個體順應性提高。另外，可使用控制釋放調配物以影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可由此影響副作用(例如不利作用)出現。
大部分控制釋放調配物經設計以最初釋放一定量藥物(活性成分)使得迅速產生所需治療作用，且逐步及連續地釋放其他量之藥物以歷經延長時段維持此治療或預防作用水準。為在體內維持此藥物恆定含量，藥物須以將替代經代謝且自體內排泄之藥物量的速率自劑型釋放。活性成分之控制釋放可受各種條件刺激，該等條件包括(但不限於)pH值、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。
在某些實施例中，可使用靜脈內輸注、植入式滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投藥方式投與藥物。在一實施例中，可使用泵(參見Sefton,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人,N. Engl. J. Med. 321:574(1989))。在另一實施例中，可使用聚合物質。在另一實施例中，可將控制釋放系統置於個體體內由熟練專業人員所確定之適當部位處(亦即，因此僅需要全身劑量之一部分)(參見例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,第2卷，第115-138頁(1984))。其他控制釋放系統係由Langer論述於評述(Science 249:1527-1533(1990))中。活性成分可分散於固體內部基質中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯的水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯之部分水解之聚乙酸乙烯酯；該固體內部基質由外部聚合膜圍繞，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、氯亞乙烯、乙烯及丙烯、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不可溶於體液中。活性成分接著在釋放速率控制步驟中經由外部聚合膜擴散。活性成分在該等非經腸組合物中之百分比在很大程度上視其特定性質及個體需要而定。
非經腸劑型
在一實施例中，提供非經腸劑型。非經腸劑型可由各種途徑投與個體，該等途徑包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內及動脈內。非經腸劑型由於其投藥通常繞過個體針對污染物之天然防禦而通常為無菌的或能夠在投與個體前得到殺菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)待注射溶液、待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之注射用媒劑中之乾燥產品、待注射懸浮液及乳液。
可用於提供非經腸劑型之適合媒劑為熟習此項技術者所熟知。實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
亦可將增強本文所揭示之一或多種活性成分溶解性的化合物併入非經腸劑型中。
經皮、局部及黏膜劑型
亦提供經皮、局部及黏膜劑型。經皮、局部及黏膜劑型包括(但不限於)眼用溶液、噴霧劑、氣霧劑、乳膏劑、洗劑、軟膏、凝膠劑、溶液、乳液、懸浮液或其他為熟習此項技術者所知的形式。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版，第18版及第20版,Mack Publishing,Easton PA(1980,1990及2000)；及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第4版,Lea及Febiger,Philadelphia(1985)。適用於治療口腔內之黏膜組織的劑型可調配成嗽口水或口服凝膠劑形式。此外，經皮劑型包括「儲集型」或「基質型」貼片，其可施用於皮膚上且敷戴一段特定時段以使所需量之活性成分滲入。
可用於提供由本文所涵蓋之經皮、局部及黏膜劑型之適合賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他物質為熟習醫藥技術者所熟知，且視既定醫藥組合物或劑型將施與之特定組織而定。請注意，典型賦形劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物以形成無毒且醫藥學上可接受之洗劑、酊、乳膏劑、乳液、凝膠劑或軟膏。必要時，亦可向醫藥組合物及劑型中添加增濕劑或保濕劑。該等額外成分之實例在此項技術中為熟知的。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版，第18版及第20版,Mack Publishing,Easton PA(1980,1990及2000)。
視欲治療之特定組織而定，可在用所提供之活性成分治療之前、同時或之後使用額外組分。舉例而言，可使用穿透增強劑來協助向組織中傳遞活性成分。適合穿透增強劑包括(但不限於)：丙酮；各種醇，諸如乙醇、油醇及四氫呋喃醇；烷基亞碸，諸如二甲基亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮；科利當(Kollidon)級(聚維酮(Povidone)，帕維酮(Polyvidone))；脲；及各種水溶性或不可溶糖酯，諸如吐溫80(Tween 80)(聚山梨醇酯80)及斯潘60(Span 60)(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
亦可調節醫藥組合物或劑型抑或施用該醫藥組合物或劑型之組織的pH值以改良一或多種活性成分的傳遞。同樣，可調節溶劑載劑之極性、其離子濃度或張力以改良傳遞。亦可向醫藥組合物或劑型中添加諸如硬脂酸鹽之化合物以有利地改變一或多種活性成分之親水性或親脂性，從而改良傳遞。就此點而言，硬脂酸鹽可用作調配物之液體媒劑，用作乳化劑或界面活性劑，及用作傳遞增強劑或穿透增強劑。活性成分之不同鹽、水合物或溶劑合物可用於進一步調節所得組合物之特性。
劑量及單位劑型
在人類治療中，醫師將確定其根據預防性或治癒性治療且根據欲治療之個體特定之年齡、體重、感染階段及其他因素而考慮最為適合的劑量學。在某些實施例中，成人劑量為每日約1 mg至約1000 mg，或為每日約5 mg至約250 mg或成人劑量為每日約10 mg至50 mg。在某些實施例中，劑量為每個成人每日約5 mg至約400 mg或每日25 mg至200 mg。在某些實施例中，亦涵蓋每日約50 mg至約500 mg之劑量率。
在其他態樣中，提供治療或預防個體之HCV感染的方法，其係藉由投與有需要之個體有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來達成。化合物或組合物有效預防或治療病症或其一或多種症狀之量將隨疾病或病況之性質及嚴重度以及投與活性成分之途徑而變。頻率及劑量亦根據各個體特定之因素而變，視所投與之特定療法(例如治療劑或預防劑)、病症、疾病或病況之嚴重度、投藥途徑以及個體之年齡、體重、反應及既往病史而定。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統得到之劑量-反應曲線推斷。
在某些實施例中，組合物之例示性劑量包括每公斤個體或樣品重量數毫克或微克量之活性化合物(例如，每公斤約10微克至每公斤約50毫克，每公斤約100微克至每公斤約25毫克，或每公斤約100微克至每公斤約10毫克)。對於本文提供之組合物，在某些實施例中，投與個體之劑量為以活性化合物重量計每公斤個體體重0.140 mg至3 mg。在某些實施例中，投與個體之劑量為每公斤個體體重0.20 mg至2.00 mg，或每公斤個體體重0.30 mg至1.50 mg。
在某些實施例中，本文提供之組合物針對本文描述之病況的建議日劑量範圍處於每日約0.1 mg至約1000 mg之範圍內，以單次每日一次給藥或在全天分次給藥形式給與。在一實施例中，每日兩次以相同分次劑量投與日劑量。在某些實施例中，日劑量範圍應為每日約10 mg至約200mg，在其他實施例中，介於每日約10 mg與約150 mg之間，在其他實施例中，介於每日約25 mg與約100 mg之間。有時可能需要使用超出本文所揭示之範圍的活性成分劑量，如為一般技術者所顯而易知。此外，應注意，臨床醫師或治療醫師應知道如何及何時結合個體反應中斷、調整或終止療法。
不同治療有效量可能適用於不同疾病及病況，如易於由一般技術者所知。同樣，足以預防、管理、治療或改善該等病症，但不足以引起或足以減少與本文提供之組合物有關之不利影響的量亦由上述劑量及給藥頻率進度所涵蓋。此外，當投與個體多個劑量之本文提供之組合物時，並非所有劑量需相同。舉例而言，可增加投與個體之劑量以改良組合物之預防或治療作用，或可降低劑量以減少特定個體經歷之一或多種副作用。
在某些實施例中，投與以預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀的本文提供之組合物的劑量以活性化合物之重量計為每公斤個體體重0.1 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、10 mg或15 mg或15 mg以上。在另一實施例中，投與以預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀的本文提供之組合物的劑量為以下單位劑量：0.1 mg至200 mg、0.1 mg至100 mg、0.1 mg至50 mg、0.1 mg至25 mg、0.1 mg至20 mg、0.1 mg至15 mg、0.1 mg至10 mg、0.1 mg至7.5 mg、0.1 mg至5 mg、0.1至2.5 mg、0.25 mg至20 mg、0.25至15 mg、0.25至12 mg、0.25至10 mg、0.25 mg至7.5 mg、0.25 mg至5 mg、0.5 mg至2.5 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至12 mg、1 mg至10 mg、1 mg至7.5 mg、1 mg至5 mg或1 mg至2.5 mg。
在某些實施例中，可用一或多個起始劑量的本文提供之化合物或組合物開始治療或預防，繼而投與一或多個維持劑量。在該等實施例中，起始劑量可為例如每日約60至約400 mg或每日約100至約200 mg，歷時一天至五週。起始劑量之後可為一或多個維持劑量。在某些實施例中，各維持劑量獨立地約為每日約10 mg至約200 mg，每日約25 mg至約150 mg，或每日約25 mg至約80 mg。維持劑量可每日投與且可以單次給藥或分次給藥形式投與。
在某些實施例中，可投與本文提供之化合物或組合物的劑量以達成個體血液或血清中活性成分之穩態濃度。穩態濃度可藉由根據熟習此項技術者可用之技術進行量測來測定或可基於個體之身體特徵(諸如身高、體重及年齡)。在某些實施例中，投與足量之本文提供之化合物或組合物以達成個體血液或血清中約300 ng/mL至約4000 ng/mL、約400 ng/mL至約1600 ng/mL或約600 ng/mL至約1200 ng/mL之穩態濃度。在一些實施例中，可投與起始劑量以達成約1200 ng/mL至約8000 ng/mL或約2000 ng/mL至約4000 ng/mL之穩態血液或血清濃度，維持1至5天。在某些實施例中，可投與維持劑量以達成個體血液或血清中約300 ng/mL至約4000 ng/mL、約400 ng/mL至約1600 ng/mL或約600 ng/mL至約1200 ng/mL之穩態濃度。
在某些實施例中，相同組合物可重複投與且投藥可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其他實施例中，相同預防劑或治療劑可重複投與且投藥可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。
在某些態樣中，本文提供呈適用於投藥之形式的包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑量。該等形式詳細描述於上文中。在某些實施例中，單位劑量包含1至1000 mg、5至250 mg或10至50 mg活性成分。在特定實施例中，單位劑量包含約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、125 mg、250 mg、500 mg或1000 mg活性成分。該等單位劑量可根據為熟習此項技術者所熟悉之技術來製備。
在本文提供之組合療法中將使用一定劑量之第二藥劑。在某些實施例中，在本文提供之組合療法中使用低於已用於或當前用於預防或治療HCV感染之劑量的劑量。第二藥劑之建議劑量可獲自熟習此項技術者之知識。對於批准用於臨床使用之第二藥劑，建議劑量係描述於例如Hardman等人編,1996,Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics,第9版,Mc-Graw-Hill,New York；Physician's Desk Reference(PDR),第57版,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ中，其係以全文引用之方式併入本文中。
在各種實施例中，療法(例如本文提供之化合物及第二藥劑)相隔不到5分鐘、相隔不到30分鐘、相隔1小時、相隔約1小時、相隔約1至約2小時、相隔約2小時至約3小時、相隔約3小時至約4小時、相隔約4小時至約5小時、相隔約5小時至約6小時、相隔約6小時至約7小時、相隔約7小時至約8小時、相隔約8小時至約9小時、相隔約9小時至約10小時、相隔約10小時至約11小時、相隔約11小時至約12小時、相隔約12小時至18小時、相隔18小時至24小時、相隔24小時至36小時、相隔36小時至48小時、相隔48小時至52小時、相隔52小時至60小時、相隔60小時至72小時、相隔72小時至84小時、相隔84小時至96小時或相隔96小時至120小時投與。在各種實施例中，療法相隔至多24小時或相隔至多48小時投與。在某些實施例中，在同次患者訪視時間內投與兩種或兩種以上療法。在其他實施例中，本文提供之化合物與第二藥劑同時投與。
在其他實施例中，本文提供之化合物與第二藥劑相隔約2至4天、相隔約4至6天、相隔約1週、相隔約1至2週或相隔2週以上投與。
在某些實施例中，相同藥劑可重複投與且投藥可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其他實施例中，相同藥劑可重複投與且投藥可相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。
在某些實施例中，以一定次序且在一定時間間隔內投與患者(例如哺乳動物，諸如人類)本文提供之化合物及第二藥劑，以使本文提供之化合物可連同另一藥劑一起起作用以提供相較於以另外方式投與其之情況而言增強之益處。舉例而言，第二活性劑可同時投與或以任何次序在不同時間點依序投與；然而，即使不同時投與，其亦應在足夠靠近之時間內投與以提供所需之治療或預防作用。在一實施例中，本文提供之化合物與第二活性劑在重疊之時間內發揮其作用。可以任何適當形成且藉由任何適合途徑單獨投與各第二活性劑。在其他實施例中，在投與第二活性劑之前、同時或之後投與本文提供之化合物。
在某些實施例中，本文提供之化合物及第二藥劑向患者週期性投與。週期性療法涉及投與第一藥劑(例如第一預防劑或治療劑)一定時段，繼而投與第二藥劑及/或第三藥劑(例如第二及/或第三預防劑或治療劑)一定時段且重複此依序投藥。週期性療法可抑制對一或多種療法產生抗性、避免或減少一種療法之副作用及/或改良治療之功效。
在某些實施例中，在不到約3週之週期內，約每兩週一次、約每10天一次或約每週一次投與本文提供之化合物及第二活性劑。一個週期可包含藉由歷經每個週期約90分鐘、每個週期約1小時、每個週期約45分鐘進行輸注來投與本文提供之化合物及第二藥劑。各週期可包含至少1週間歇期、至少2週間歇期、至少3週間歇期。投與之週期數為約1至約12個週期，更通常為約2至約10個週期，且更通常為約2至約8個週期。
在其他實施例中，向患者同步投與治療過程，亦即可分開投與個別劑量之第二藥劑但需在一定時間間隔內投與，以使本文提供之化合物可與第二活性劑一起起作用。舉例而言，一組分可每週一次投與，組合以其他組分可每兩週一次或每三週一次投與。換言之，即使治療劑並非同時或在同一天期間投與，給藥方案亦同步進行。
第二藥劑可與本文提供之化合物一起起疊加或協同作用。在一實施例中，以同一醫藥組合物同時投與本文提供之化合物與一或多種第二藥劑。在另一實施例中，以各別醫藥組合物同時投與本文提供之化合物與一或多種第二藥劑。在另一實施例中，在投與第二藥劑之前或之後投與本文提供之化合物。亦涵蓋藉由相同或不同之投藥途徑(例如經口及非經腸)投與本文提供之化合物及第二藥劑。在某些實施例中，當同時投與本文提供之化合物與潛在地產生不良副作用(包括(但不限於)毒性)的第二藥劑時，可有利地以低於引起不良副作用之臨限值的劑量投與第二活性劑。
套組
亦提供用於治療肝臟病症(諸如HCV感染)之方法中的套組。套組可包括本文提供之化合物或組合物、第二藥劑或組合物及向健康照護供應者提供關於治療病症之用法之資訊的說明書。說明書可以印刷形式或電子媒體(諸如軟碟、CD或DVD)之形式或可獲得該等說明書之網址形式提供。本文提供之化合物或組合物或第二藥劑或組合物之單位劑量可包括在投與個體時，可在個體體內維持化合物或組合物之治療或預防有效血漿含量至少1天的劑量。在某些實施例中，化合物或組合物可以無菌水性醫藥組合物或乾粉(例如凍乾)組合物之形式納入。
在一些實施例中，提供適合封裝。如本文所用，「封裝」包括常用於系統中且能夠在固定限制內容納適用於投與個體之本文提供之化合物及/或第二藥劑的固體基質或材料。該等材料包括玻璃及塑膠(例如，聚乙烯、聚丙烯及聚碳酸酯)瓶、小瓶、紙、塑膠及塑膠箔層合封袋及其類似物。若使用電子束殺菌技術，則封裝應具有足夠低之密度以允許對內容物進行殺菌。
使用方法
可使用此項技術中可用之方法以及本文所揭示之方法形成多種治療劑之胺基磷酸酯化合物。該等化合物在一些實施例中可用於增強藥物向肝臟中之傳遞。
可衍生成胺基磷酸酯化合物形式之治療劑包括任何包括或已經衍生而包括用於連接胺基磷酸酯部分之反應性基團的抗病毒劑，包括(但不限於)核苷及核苷類似物，包括非環狀核苷。
有利地，該等胺基磷酸酯化合物可有利地具有向肝臟中增強之傳遞作用。在一些實施例中，該等化合物使得向肝臟中傳遞核苷之活性5'-單磷酸酯成為可能，該5'-單磷酸酯可增強活性三磷酸化化合物的形成。
在一實施例中，本文提供治療及/或預防感染黃病毒科病毒之宿主的方法，其包括投與有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本文提供治療個體之HCV感染的方法。在某些實施例中，該等方法涵蓋投與有需要之個體有效治療或預防HCV感染之量的化合物以及有效治療或預防感染之第二藥劑的步驟。化合物可為如本文所述之任何化合物，且第二藥劑可為此項技術或本文中所述之任何第二藥劑。在某些實施例中，化合物呈如本文別處所述之醫藥組合物或劑型之形式。
可治療之黃病毒科病毒係大體論述於Fields virology,Fields,B. N.,Knipe,D. M.及Howley,P. M.編,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第31章,1996中。在本發明之一特定實施例中，黃病毒科病毒為HCV。在本發明之一替代實施例中，黃病毒科病毒為黃病毒或瘟病毒。特定黃病毒包括(但不限於)：阿布塞塔羅夫病毒、阿爾弗病毒、阿波衣病毒、阿若阿病毒、巴格紮病毒、斑齊病毒、博博衣病毒、布蘇誇拉病毒、卡斯帕克病毒、卡勒島病毒、達喀爾蝙蝠病毒、登革病毒1、登革病毒2、登革病毒3、登革病毒4、邊山病毒、恩特伯蝙蝠病毒、噶傑特峽谷病毒、漢紮洛瓦病毒、海普病毒、伊列烏斯病毒、以色列火雞腦膜腦炎病毒、日本腦炎病毒、朱格拉病毒、胡蒂亞帕病毒、凱丹姆病毒、卡西黃病毒、凱多各病毒、科科貝拉病毒、科坦戈病毒、坎姆林格病毒、庫寧病毒、卡薩努森林病病毒、蘭加特病毒、跳躍病病毒、密班病毒、摩多克鼠病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白細胞腦炎病毒、墨萊溪谷腦炎病毒、納蘭哈爾病毒、勒幾西病毒、恩塔亞病毒、鄂木斯克出血熱病毒、粉判蝙蝠病毒、玻瓦桑病毒、里奧布拉伏病毒、羅西歐病毒、羅亞爾農場病毒、蘇聯春夏腦炎病毒、薩博亞病毒、聖路易斯型腦炎病毒、塞爾維加病毒、聖派它病毒、索馬里茲里夫病毒、塞皮克病毒、索庫魯病毒、斯龐德溫尼病毒、斯特拉特福特病毒、坦布蘇病毒、秋勒尼病毒、烏幹達S病毒、烏蘇土病毒、韋塞爾斯布朗病毒、西尼羅病毒、雅溫德病毒、黃熱病病毒及寨卡病毒。
可治療之瘟病毒係大體論述於Fields Virology,Fields,B. N.,Knipe,D. M.及Howley,P. M.編,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,第33章,1996中。特定瘟病毒包括(但不限於)：牛病毒腹瀉病毒(「BVDV」)、典型豬瘟病毒(「CSFV」，亦稱為豬霍亂病毒)及邊界病病毒(「BDV」)。
在某些實施例中，個體可為感染HCV或有感染HCV風險之任何個體。感染或有感染風險可根據由熟習此項技術之專業人員認為適合之任何技術來確定。在一實施例中，個體為感染HCV之人類。
在某些實施例中，個體從未接受用於HCV感染之療法或預防措施。在其他實施例中，個體先前已接受用於HCV感染之療法或預防措施。舉例而言，在某些實施例中，個體對HCV療法無反應。舉例而言，在當前干擾素療法下，高達50%或50%以上HCV個體對療法無反應。在某些實施例中，個體可為接受療法但繼續罹患病毒感染或其一或多種症狀的個體。在某些實施例中，個體可為接受療法但不能達成持續病毒學反應的個體。在某些實施例中，個體已接受用於HCV感染之療法，但在治療12週後不能展示例如HCV RNA含量2 log10下降。咸信在治療12週後血清HCV RNA未展示2 log10以上降低的個體有97%-100%無反應之可能性。
在某些實施例中，個體為因一或多種與療法有關之不良事件而中止HCV療法的個體。在某些實施例中，個體為當前療法不適用之個體。舉例而言，某些用於HCV之療法與神經精神事件有關。干擾素(IFN)-α加上病毒唑與高比率抑鬱症有關。抑鬱症狀已與多種醫學病症中之較差結果有關。在HCV療法期間，先前患有及未患有精神異常之個體會出現危急生命或致命之神經精神事件，包括自殺、自殺及殺人觀念、抑鬱症、藥物成癮性/服藥過量復發及攻擊行為。干擾素誘發之抑鬱症限制其用於治療慢性C型肝炎，尤其用於患有精神異常之個體。精神副作用在干擾素療法下常見，且為造成約10%至20%中止當前用於HCV感染之療法的原因。
因此，提供治療或預防個體之HCV感染的方法，其中該等個體有神經精神事件(諸如抑鬱症)之風險而禁用當前HCV療法治療。在一實施例中，提供治療或預防個體之HCV感染的方法，其中該等個體之神經精神事件(諸如抑鬱症)或患有其之風險指示中止用當前HCV療法治療。進一步提供治療或預防個體之HCV感染的方法，其中該等個體之神經精神事件(諸如抑鬱症)或患有其之風險指示降低當前HCV療法之劑量。
當前療法亦禁用於對干擾素或病毒唑或兩者，或用於投與干擾素或病毒唑之醫藥產品中之任何其他組分過敏的個體。當前療法不適用於患有血紅素病(例如重型地中海貧血、鐮形細胞性貧血)之個體以及承受當前療法之血液學副作用之風險的其他個體。常見血液學副作用包括骨髓抑制、嗜中性球減少症及血小板減少。此外，病毒唑對紅血球有毒性且與溶血有關。因此，在一實施例中，提供治療或預防個體之HCV感染的方法，該等個體為對干擾素或病毒唑或兩者過敏之個體、患有血紅素病之個體(例如重型地中海貧血個體及鐮形細胞性貧血個體)及承受當前療法之血液學副作用之風險的其他個體。
在某些實施例中，個體已接受HCV療法且在施與本文提供之方法之前中止該療法。在其他實施例中，個體已接受療法且連同施與本文提供之方法一起繼續接受該療法。可根據熟習此項技術者之判斷共同施與該等方法與其他用於HBC及/或HCV之療法。在某些實施例中，本文提供之方法或組合物可與降低劑量之其他用於HBC及/或HCV之療法共同施與。
在某些實施例中，提供治療對於用干擾素治療而言難治癒之個體的方法。舉例而言，在一些實施例中，個體可為不能對以一或多種選自由以下組成之群的藥劑之治療起反應之個體：干擾素、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α、干擾素加上病毒唑、干擾素α加上病毒唑以及聚乙二醇化干擾素α加上病毒唑。在一些實施例中，個體可為對以一或多種選自由以下組成之群的藥劑之治療反應不良之個體：干擾素、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α、干擾素加上病毒唑、干擾素α加上病毒唑及聚乙二醇化干擾素α加上病毒唑。亦可使用病毒唑之前藥形式，諸如他瑞巴韋林(taribavirin)。
在某些實施例中，個體同時感染HCV與HIV或有同時感染HCV與HIV之風險。舉例而言，在美國，30% HIV個體同時感染HCV，且有證據指示感染HIV的人感染C型肝炎之時程要快得多。Maier及Wu,2002,World J Gastroenterol 8:577-57。本文提供之方法可用於治療或預防該等個體之HCV感染。咸信消除此等個體之HCV可降低因末期肝臟疾病所致之死亡率。實際上，患有嚴重AIDS限定性免疫缺乏症之個體患有進行性肝臟疾病之風險高於無AIDS限定性免疫缺乏症之個體。參見例如Lesens等人,1999,J Infect Dis 179:1254-1258。在一實施例中，本文提供之化合物已經展示可抑制HIV個體之HIV。因此，在某些實施例中，提供治療或預防有需要之個體之HIV感染及HCV感染的方法。
在某些實施例中，在肝臟移植後投與個體化合物或組合物。C型肝炎在美國為肝臟移植之主要原因，且進行肝臟移植之許多個體在移植後仍呈HCV陽性。在一實施例中，提供用本文提供之化合物或組合物治療該等復發性HCV個體的方法。在某些實施例中，提供在肝臟移植之前、期間或之後治療個體以預防復發性HCV感染的方法。
檢定方法
可根據為熟習此項技術者所知之任何檢定針對HCV活性檢定化合物。
此外，可根據為熟習此項技術者所知之任何檢定來檢定化合物在個體肝細胞中之積聚。在某些實施例中，可投與個體化合物，且可針對化合物或其衍生物(例如核苷、其磷酸核苷或三磷酸核苷衍生物)來檢定個體之肝細胞。
在一實施例中，活體內或活體外向諸如肝細胞之細胞投與核苷胺基磷酸酯化合物，且量測細胞內傳遞之三磷酸核苷含量，以指示細胞中化合物之傳遞及三磷酸化。可使用此項技術中已知之分析技術量測細胞內三磷酸核苷之含量。偵測ddATP之方法在下文中以實例方式加以描述，但其他三磷酸核苷可易於使用適當對照、校正樣品及檢定技術來偵測。
在一實施例中，在樣品中，藉由與由對照樣品製成之校正標準品進行比較來量測ddATP濃度。樣品中之ddATP濃度可使用諸如HPLC LC MS之分析方法來量測。在一實施例中，將測試樣品與以已知濃度之ddATP產生之校正曲線進行比較，從而獲得該樣品之濃度。
在一實施例中，在分析之前處理樣品以移除諸如鹽(Na+、K+等)之雜質。在一實施例中，尤其對於存在減少之鹽的肝細胞細胞提取物而言，定量之下限為約0.2 pmol/mL。
在一實施例中，該方法允許成功量測例如培養之肝細胞及HepG2細胞中以每一百萬個細胞1至10,000 pmol之含量形成的三磷酸核苷酸。
第二治療劑
在某些實施例中，本文提供之化合物及組合物適用於治療肝臟病症之方法中，該等方法包含進一步投與有效治療有需要之個體之諸如HCV感染之病症的第二藥劑。第二藥劑可為熟習此項技術者已知有效治療病症之任何藥劑，包括當前由FDA批准之藥劑。
在某些實施例中，本文提供之化合物與一種第二藥劑組合投與。在其他實施例中，第二藥劑與兩種第二藥劑組合投與。在其他實施例中，第二藥劑與兩種或兩種以上第二藥劑組合投與。
如本文所用之術語「組合」包括使用一種以上療法(例如，一或多種預防劑及/或治療劑)。使用術語「組合」並非限制向患有病症之個體投與療法(例如，預防劑及/或治療劑)的次序。第一療法(例如，預防劑或治療劑，諸如本文提供之化合物)可在投與第二療法(例如，預防劑或治療劑)之前(例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後(例如，之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)向患有病症之個體投與。
如本文所用之術語「協同」包括本文提供之化合物與另一已用於或當前用於預防、管理或治療病症之療法(例如預防劑或治療劑)之組合的有效性大於該等療法之疊加效應。療法之組合(例如，預防劑或治療劑之組合)的協同效應允許使用較低劑量之一或多種療法及/或以較低頻率向患有病症之個體投與該等療法。能夠利用較低劑量之療法(例如，預防劑或治療劑)及/或以較低頻率投與該療法可降低與向個體投與該療法有關之毒性而不降低該療法預防或治療病症的功效。另外，協同效應可使得藥劑預防或治療病症之功效得到改良。最終，療法之組合(例如，預防劑或治療劑之組合)的協同效應可避免或減少與單獨使用任一療法有關之不良或不必要之副作用。
本文提供之活性化合物可與另一治療劑(尤其為抗HCV劑)組合或交替投與。在組合療法中，共同投與有效劑量之兩種或兩種以上藥劑，而在交替或依序步驟療法中，連續或依序投與有效劑量之各藥劑。所給與之劑量視藥物之吸收、失活及排泄率以及其他為熟習此項技術者所知之因素而定。應注意，劑量值亦隨欲減輕之病況的嚴重度而變。應進一步瞭解，對於任何特定個體，應隨時間推移根據個體需要及投與或監督組合物投藥之人員的專業判斷來調整特定給藥方案及時程。在某些實施例中，展現10-15 μM，在一實施例中，低於1-5 μM之EC50的抗HCV(或抗瘟病毒或抗黃病毒)化合物為合意的。
已瞭解，在延長以抗病毒劑治療後會出現黃病毒、瘟病毒或HCV之藥物抗性變異體。藥物抗性最通常因編碼用於病毒複製之酶的基因突變而出現。可藉由與誘導與由主要藥物引起之突變不同之突變的第二及或許第三抗病毒化合物組合或交替投與化合物來延長、增強或恢復藥物針對病毒感染之功效。或者，可藉由該種組合或交替療法來改變藥物之藥物動力學、生物分佈或其他參數。一般而言，組合療法因其對病毒同時誘導多重壓力而通常優於交替療法。
[先前技術]中所述之任何病毒治療可與本說明書中所述之化合物組合或交替使用。第二藥劑之非限制性實例包括：
HCV蛋白酶抑制劑：實例包括Medivir HCV蛋白酶抑制劑(HCV-PI或TMC435)(Medivir/Tibotec)；MK-7009(Merck)、RG7227(ITMN-191)(Roche/Pharmasset/InterMune)、博塞普韋(boceprevir)(SCH 503034)(Schering)、SCH 446211(Schering)、那拉普韋(narlaprevir)SCH900518(Schering/Merck)、ABT-450(Abbott/Enanta)、ACH-1625(Achillion)、BI 201335(Boehringer Ingelheim)、PHX1766(Phenomix)、VX-500(Vertex)及塔拉普韋(telaprevir)(VX-950)(Vertex)。蛋白酶抑制劑之其他實例包括基於受質之NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等人,Antiviral peptide derivatives,PCT WO 98/22496,1998；Attwood等人,Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273；Attwood等人,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents,德國專利公開案DE 19914474；Tung等人,Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3 protease,PCT WO 98/17679)，包括α酮醯胺及肼基脲，以及在親電子試劑(諸如酸或膦酸酯)中終止之抑制劑(Llinas-Brunet等人,Hepatitis C inhibitor peptide analogues,PCT WO 99/07734)；非基於受質之NS3蛋白酶抑制劑，諸如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物(Sudo K.等人,Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,238,643-647；Sudo K.等人,Antiviral Chemistry and Chemotherapy,1998,9,186)，包括RD3-4082及RD3-4078，前者在醯胺上經14碳鏈取代而後者加工對苯氧基苯基；及Sch 68631、菲醌、HCV蛋白酶抑制劑(Chu M.等人,Tetrahedron Letters 37:7229-7232,1996)。
自真菌灰黃青黴(Penicillium griseofulvum)分離之SCH 351633係識別為蛋白酶抑制劑(Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952)。自水蛭分離之水蛭素c(eglin c)為若干絲胺酸蛋白酶(諸如灰色鏈黴菌(S. griseus)蛋白酶A及B、α-胰凝乳酶、胃促胰酶及枯草桿菌蛋白酶)之有效抑制劑。Qasim M.A.等人,Biochemistry 36:1598-1607,1997。
揭示治療HCV之蛋白酶抑制劑的美國專利包括例如美國專利第6,004,933號(Spruce等人)，其揭示一類抑制HCV肽鏈內切酶2之半胱胺酸蛋白酶抑制劑；美國專利第5,990,276號(Zhang等人)，其揭示C型肝炎病毒NS3蛋白酶之合成抑制劑；美國專利第5,538,865號(Reyes等人)；WO 02/008251(Corvas International,Inc)；以及US7,169,760、US2005/176648、WO 02/08187及WO 02/008256(Schering Corporation)。HCV抑制劑三肽係揭示於美國專利第6,534,523號、第6,410,531號及第6,420,380號(Boehringer Ingelheim)以及WO 02/060926(Bristol Myers Squibb)中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑的二芳基肽係揭示於WO 02/48172及US 6,911,428(Schering Corporation)中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑的咪唑啶酮係揭示於WO 02/08198及US 6,838,475(Schering Corporation)以及WO 02/48157及US 6,727,366(Bristol Myers Squibb)中。WO 98/17679及US 6,265,380(Vertex Pharmaceuticals)以及WO 02/48116及US 6,653,295(Bristol Myers Squibb)亦揭示HCV蛋白酶抑制劑。HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑之其他實例係提供於US 6,872,805(Bristol-Myers Squibb)；WO 2006000085(Boehringer Ingelheim)；US 7,208,600(Vertex)；US 2006/0046956(Schering-Plough)；WO 2007/001406(Chiron)；US 2005/0153877；WO 2006/119061(Merck)；WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、US 6,323,180(BoehringerIngelheim)、WO 03/064456(Boehringer Ingelheim)、US 6,642,204(Boehringer Ingelheim)、WO 03/064416(Boehringer Ingelheim)、US 7,091,184(Boehringer Ingelheim)、WO 03/053349(Bristol-Myers Squibb)、US 6,867,185、WO 03/099316(Bristol-Myers Squibb)、US 6,869,964、WO 03/099274(Bristol-Myers Squibb)、US 6,995,174、WO 2004/032827(Bristol-Myers Squibb)、US 7,041,698、WO 2004/043339及US 6,878,722(Bristol-Myers Squibb)中。
噻唑啶衍生物，其在使用NS3/4A融合蛋白及NS5A/5B受質之逆相HPLC檢定中展示相關抑制作用(Sudo K.等人,Antiviral Research,1996,32,9-18)，尤其為具有經長烷基鏈取代之稠合桂皮醯基部分的化合物RD-1-6250、RD4 6205及RD4 6193；噻唑啶及苯甲醯苯胺，其係識別於Kakiuchi N.等人,J. EBS Letters 421,217-220；Takeshita N.等人,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246中；自鏈黴菌屬(Streptomyces sp.)之醱酵培養物培養液中分離之在SDS-PAGE及自動放射照像檢定中具有針對蛋白酶之活性的菲醌；SCH 68631(Chu M.等人,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)；及自真菌灰黃青黴分離之SCH 351633，其在閃爍近接檢定中表現活性(Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9,1949-1952)；解旋酶抑制劑(Diana G.D.等人,Compounds,compositions and methods for treatment of hepatitis C,美國專利第5,633,358號；Diana G.D.等人,Piperidine derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C,PCT WO 97/36554)；HCV聚合酶抑制劑，包括核苷及非核苷聚合酶抑制劑，諸如病毒唑、偉拉咪定、氯下咪唑(clemizole)、菲利布韋(filibuvir)(PF-00868554)、HCV POL、NM 283(伐洛匹昔他濱)、MK-0608、7-氟-MK-0608、MK-3281、IDX-375、ABT-072、ABT-333、ANA598、BI 207127、GS 9190、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-35938、PSI-7851、PSI-7977、RG1479、RG7128、HCV-796、VCH-759或VCH-916。
黴膠毒素(Ferrari R.等人,Journal of Virology,1999,73,1649-1654)，及天然產物淺藍菌素(cerulenin)(Lohmann V.等人,Virology,1998,249,108-118)。
基於干擾RNA(iRNA)之抗病毒劑，包括基於短干擾RNA(siRNA)之抗病毒劑，諸如Sirna-034及國際專利公開案第WO/03/070750號及第WO 2005/012525號以及美國專利公開案第US 2004/0209831號中所述之其他者。
與病毒之5'非編碼區(NCR)中之序列延伸片段(Alt M.等人,Hepatology,1995,22,707-717)，或包含NCR之3'端的核苷酸326-348以及位於HCV RNA之核心編碼區中之核苷酸371-388(Alt M.等人,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.等人,Journal of Cellular Physiology，1999,181,251-257)互補的反義硫代磷酸寡去氧核苷酸(S-ODN。
IRES依賴型轉譯抑制劑(Ikeda N等人,Agent for the prevention and treatment of hepatitis C,日本專利公開案JP-08268890；Kai Y.等人,Prevention and treatment of viral diseases,日本專利公開案JP-10101591)。
HCV進入抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)(MK-3253)(MIGENIX Inc.)、SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)、ITX4520(iTherX)、ITX5061(iTherX)、PRO-206(Progenics Pharmaceuticals)，以及如由Progenics Pharmaceuticals在例如美國專利公開案第2006/0198855號中所揭示之其他進入抑制劑。
核糖核酸酶，諸如核酸酶抗性核糖核酸酶(Maccjak,D. J.等人,Hepatology 1999,30,abstract 995)，以及美國專利第6,043,077號(Barber等人)及美國專利第5,869,253號及第5,610,054號(Draper等人)中所揭示之核糖核酸酶；及亦已研發用於治療黃病毒科病毒感染之核苷類似物。
在某些實施例中，本文提供之化合物可與由Idenix Pharmaceuticals在國際公開第WO 01/90121號、第WO 01/92282號、第WO 2004/003000號、第2004/002422號及第WO 2004/002999號中所述之任何化合物組合投與。
揭示可用作第二藥劑來治療C型肝炎病毒之某些核苷類似物之用途的其他專利申請案包括：由BioChem Pharma,Inc.(現為Shire Biochem,Inc.)申請之PCT/CA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日申請)及PCT/CA01/00197(WO01/60315；2001年2月19日申請)；PCT/US02/01531(WO02/057425；2002年1月18日申請)；PCT/US02/03086(WO02/057287；2002年1月18日申請)；US7,202,224；7,125,855；7,105,499及6,777,395(Merck & Co.,Inc.)；PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公開)；US2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166及6,660,721(Roche)；PCT公開案第WO 01/79246號(2001年4月13日申請)、WO 02/32920(2001年10月18日申請)及WO 02/48165；US 2005/0009737；US 2005/0009737；7,094,770及6,927,291(Pharmasset,Ltd)。
可用作第二藥劑來治療C型肝炎病毒之其他化合物係揭示於Emory University之題為「2'-Fluoronucleosides」之PCT公開案第WO 99/43691號中。揭示某些2'-氟核苷治療HCV之用途。
可用作第二藥劑之其他各種化合物包括1-胺基-烷基環己烷(美國專利第6,034,134號(Gold等人))、烷基脂質(美國專利第5,922,757號(Chojkier等人))、維生素E及其他抗氧化劑(美國專利第5,922,757號(Chojkier等人))、角鯊烯、三環癸胺、膽酸(美國專利第5,846,964號(Ozeki等人))、N-(亞磷羧基乙醯基)-L-天冬胺酸(美國專利第5,830,905號(Diana等人))、苯二羧醯胺(美國專利第5,633,388號(Diana等人))、聚腺苷酸衍生物(美國專利第5,496,546號(Wang等人))、2',3'-二去氧肌苷(美國專利第5,026,687號(Yarchoan等人))、苯并咪唑(美國專利第5,891,874號(Colacino等人))、植物提取物(美國專利第5,837,257號(Tsai等人)、美國專利第5,725,859號(Omer等人)及美國專利第6,056,961號)，及哌啶(美國專利第5,830,905號(Diana等人))。
例示性用於治療HCV之第二治療劑
在一實施例中，本文提供之一或多種化合物可與諸如以下之抗C型肝炎病毒干擾素組合或交替投與：Intron (干擾素α-2b)及(聚乙二醇化干擾素α-2a)；Roferon (重組干擾素α-2a)、(複合干擾素；複合干擾素α-1(interferon alfacon-1))、PEG-(聚乙二醇化干擾素α-2b)及(聚乙二醇化干擾素α-2a)。
在一實施例中，抗C型肝炎病毒干擾素為幹復津(infergen)、IL-29(PEG-干擾素λ)、R7025(Maxy-α)、白蛋白干擾素(Belerofon)、口服干擾素α、BLX-883(Locteron)、ω干擾素、馬爾特干擾素(multiferon)、枚杜莎干擾素(medusa interferon)、阿爾布干擾素(Albuferon)或。
在一實施例中，本文提供之一或多種化合物可與諸如以下之抗C型肝炎病毒聚合酶抑制劑組合或交替投與：病毒唑、偉拉咪定、HCV POL、NM 283(伐洛匹昔他濱)、MK-0608、7-氟-M K-0608、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-35938、R1479、HCV-796或R7128。
在某些實施例中，本文提供之一或多種化合物可與病毒唑及諸如以下之抗C型肝炎病毒干擾素組合投與：Intron(干擾素α-2b)及(聚乙二醇化干擾素α-2a)；Roferon (重組干擾素α-2a)、(複合干擾素；複合干擾素α-1)、PEG-(聚乙二醇化干擾素α-2b)及(聚乙二醇化干擾素α-2a)。
在一實施例中，本文提供之一或多種化合物可與諸如以下之抗C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑組合或交替投與：ITMN-191、SCH 503034、VX950(塔拉普韋)或Medivir HCV蛋白酶抑制劑。
在一實施例中，本文提供之一或多種化合物可與諸如以下之抗C型肝炎病毒疫苗組合或交替投與：TG4040、PeviPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41或INNO0101(E1)。
在一實施例中，本文提供之一或多種化合物可與抗C型肝炎病毒單株抗體(諸如AB68或XTL-6865(以前稱HepX-C))；或抗C型肝炎病毒多株抗體(諸如斯卡維爾(cicavir))組合或交替投與。
在一實施例中，本文提供之一或多種化合物可與諸如以下之抗C型肝炎病毒免疫調節劑組合或交替投與：(胸腺法新(thymalfasin))、NOV-205或奧格魯法德(Oglufanide)。
在一實施例中，本文提供之一或多種化合物可與以下組合或交替投與：多吉美(Nexavar)、小紅莓(doxorubicin)、PI-88、三環癸胺、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(塞羅斯維爾(Ceglosivir))、蘇薇斯(Suvus)(BIVN-401或維洛斯特(virostat))、PF-03491390(以前稱IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、巴維昔單抗(Bavituxinab)(Tarvacin)、艾麗娜(Alinia)(硝唑尼特(nitrazoxanide))或PYN17。
實例
如本文所用，與是否特定定義特定縮寫無關，此等方法、流程及實例中所用之符號及慣例與當代科學文獻(例如，美國化學學會期刊(Journal of the American Chemical Society)或生物化學期刊(Journal of Biological Chemistry))中所用者一致。特定而言(但無限制性)，在實例中及在整個本說明書中可使用下列縮寫：g(公克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫莫耳)；μM(微莫耳)；Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)；mmol(毫莫耳)；hr(小時)；min(分鐘)；MS(質譜)；ESI(電噴霧電離)；TLC(薄層層析)；HPLC(高壓液相層析)；THF(四氫呋喃)；CDCl3(氘化氯仿)；AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲亞碸)；DMSO-d 6 (氘化二甲亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；MeOH(甲醇)；及BOC(第三丁氧羰基)。
在所有下列實例中，可利用為熟習此項技術者所知之標準處理及純化方法。除非另外指示，否則所有溫度以℃(攝氏度)表示。除非另作說明，否則所有反應在室溫下進行。本文所說明之合成方法意欲經由使用特定實例來例示適當化學過程，而非指示本發明之範疇。
實例1 製備化合物3
合成化合物1：
向2-胺基-6-氯-嘌呤(1.8 g，1.2當量)於無水甲苯(86 ml)中之經攪拌懸浮液中添加N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(8.4 ml，4當量)。在120℃下攪拌混合物30分鐘(完全溶解)。接著在室溫下添加1,2,3,4-四-O-苯甲醯基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(5 g，1當量)及三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(3.9 ml，2.5當量)，且在120℃下攪拌反應混合物3小時。接著在DCM中稀釋混合物，用飽和NaHCO3溶液及NaCl溶液洗滌兩次，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc)純化，得到化合物1(45%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=628(MH+)。
合成化合物2：
在室溫下向化合物1(17 g，1當量)於MeOH(270 ml，10 ml/mol)中之經攪拌溶液中添加NaOCH3(64 g，4.4當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加AcOH以中和混合物，在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠層析(C18管柱，H2O/MeOH)純化，得到化合物2(74%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm): 0.77(s,3H),3.67(d,J=11.40 Hz,1H),3.77-3.86(m,2H),3.94(s,3H),3.98(d,J=9.20 Hz,1H),5.26(s,2H),5.60(brs,1H),5.81(s,1H),6.46(s,2H),8.20(s,1H)；MS(ESI,EI+) m/z=312(MH+)。
合成化合物3：
將化合物2(200 mg，1當量)溶解於PO(OEt)3(1 ml)中。接著在0℃下將POCl3(70 μl，1.5當量)逐滴添加至混合物中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。接著在0℃下添加L-白胺酸甲酯鹽酸鹽(548 mg，5當量)、PO(OEt)3之乙腈溶液(600 μl/2.5 ml)及Et3N(900 μl，10當量)且攪拌30分鐘。過濾混合物，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(C18管柱，H2O/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之化合物3(6%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm) 0.86(t,J=5.93 Hz,6H),0.91(dd,J=6.50 Hz及J=3.50 Hz,6H),0.98(s,3H),1.29(s,3H),1.43-1.52(m,4H),1.68-1.74(m,2H),3.50-3.71(m,7H),3.80-3.89(m,2H),4.05(s,3H),4.14-4.18(m,1H),4.28-4.30(m,1H),4.34-4.38(m,2H),5.97(s,1H),7.98(s,1H)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 13.96(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=647(MH+)。
實例2 製備化合物4
在0℃下將羰基二咪唑(10 mg，2當量)傾注至化合物3(20 mg，1當量)於無水DMF(400 μl)中之溶液上。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘且在室溫下攪拌2小時。接著藉由矽膠層析(C18，H2O/MeOH)純化粗物質，得到呈白色固體狀之化合物4(62%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=673(MH+)。
實例3 製備化合物6
合成化合物5：
在室溫下向化合物1(1 g，1當量)於EtOH(13 ml)中之經攪拌溶液中添加環丙胺(1.1 ml，10當量)。使反應混合物回流16小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗物質原樣用於下一步中。
將先前步驟之粗產物(1當量)溶解於MeOH(32 ml)中。接著在室溫下將NaOMe(290 mg，3.3當量)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時，用AcOH中和至pH 7且藉由矽膠層析(C18 DCM/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之化合物5(93%產率)。MS(ESI,EI + ) m/z =337(MH+)。
合成化合物6：
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物5(300 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽製備化合物6，得到呈白色粉末狀之化合物6(23%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=700(MH+)。
實例4 製備化合物7
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(100 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽合成化合物7，得到呈白色粉末狀之化合物7(44%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz) δ(ppm) 0.79-0.86(m,15H),1.11-1.17(m,6H),1.39(m,4H),1.68(m,2H),3.65(m,2H),3.94(s,3H),4.01-4.06(m,7H),4.07(m,1H),4.46-4.65(m,2H),5.16(s,1H),5.35(s,1H),5.83(s,1H),6.48(s,2H),7.89(s,1H)。31PNMR(DMSO-d 6 ,162 MHz) δ(ppm) 12.95(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=675(MH+)。
實例5 製備化合物8
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物5(300 mg，1當量)及L-白胺酸甲酯鹽酸鹽(810 mg，5當量)製備化合物8，得到呈白色粉末狀之化合物8(9%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=672(MH+)。
實例6 製備化合物9
遵循如對於化合物3所述之程序，自2'-C-甲基鳥苷(300 mg，1當量)及L-白胺酸甲酯鹽酸鹽(917 mg，5當量)合成化合物9，得到呈白色粉末狀之化合物9(13%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=632(MH+)。
實例7 製備化合物10
將化合物2(1 ml，1當量)添加至L-異白胺酸甲酯鹽酸鹽(500 mg，5當量)於Et3N(800 μl，10當量)及無水THF(5 ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下於氬氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。添加MeOH(10 ml)且在減壓下濃縮混合物。添加EtOAc及H2O且分離有機層，用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由半製備型層析純化粗物質，在凍乾後得到呈白色粉末狀之化合物10(14%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm)。MS(ESI,EI+) m/z=632(MH+)。
實例8 製備化合物11
遵循如對於化合物10所述之程序自化合物2(660 μl，1當量)製備化合物11，得到呈白色粉末狀之化合物11(3%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=626(MH+)。
實例9 製備化合物12
在微波照射下，於100℃下攪拌L-白胺酸(1 g，1當量)、SOCl2(1.7 ml，3當量)於異丙醇(15 ml)中之混合物1小時。接著蒸發溶劑，過濾殘餘物且添加Et2O，得到呈黃色油狀之L-白胺酸異丙酯(71%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm): 0.88(dd,J=6.41 Hz及J=2.14 Hz,6H),1.22(t,J=6.03 Hz,6H),1.60-1.75(m,3 H),3.82(t,J=7.10 Hz,1H),4.97(m,1H),8.61(s,2H)。
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(200 mg，1當量)及L-白胺酸異丙酯(550 mg，5當量)製備化合物12，得到呈白色粉末狀之化合物12(10%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=703(MH+)。31P NMR(CDCl3,162 MHz)δ(ppm): 14.49(s,1P)。
實例10 製備化合物13
遵循如對於化合物12所述之程序，自苯丙胺酸製備2-胺基-3-苯基-丙酸異丙酯，得到黃色油狀物(80%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ(ppm): 0.98(d,J=6.28 Hz,3H),1.12(d,J=6.28 Hz,3H),3.02(dd,J=13.78 Hz及J=8.50 Hz,1H),3.24(dd,J=13.78 Hz及J=5.42 Hz,1H),4.12(dd,J=8.69 Hz及J=5.42 Hz,1H),4.84(m,1H),7.23-7.33(m,5H),8.78(s,2H)。
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(200 mg，1當量)及2-胺基-3-苯基-丙酸異丙酯(660 mg，5當量)製備化合物13，得到呈白色粉末狀之化合物13(20%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=771(MH+)。31P NMR(CDCl3,162 MHz)δ(ppm): 13.88(s,1P)。
實例11 製備化合物14
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(200 mg，1當量)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽(270 mg，4當量)製備化合物14，得到呈白色粉末狀之化合物14(8%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=563(MH+)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz) δ(ppm): 15.16(s,1P)。
實例12 製備化合物15
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(150 mg，1當量)及L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽(370 mg，5當量)製備化合物15，得到呈白色粉末狀之化合物15(20%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=591(MH+)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz) δ(ppm): 12.75(s,1P)。
實例13 製備化合物16
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(300 mg，1當量)及L-苯丙胺酸乙酯鹽酸鹽(1.1 g，5當量)製備化合物16，得到呈白色粉末狀之化合物16(40%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=743(MH+)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm): 12.12(s,1P)。
實例14 製備化合物17
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(1當量)及1-胺基-環戊烷甲酸乙酯(5當量)製備化合物17，得到呈白色粉末狀之化合物17(20%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=532(MH+)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm): 0.45(s,1P)。
實例15 製備化合物21
合成化合物19：
在室溫下攪拌2-去氧-2-氟-2-C-乙炔基-β-D-赤-呋喃醣基-鳥苷(4.5 g，1當量)及乙醯氯(2.6 ml，2.5當量)於吡啶(180 ml)中之混合物45分鐘。分離有機物，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化，得到呈米色固體狀之化合物18(55%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=395(MH+)。
在微波照射下於120℃下攪拌化合物18(3.2 g，1當量)於POCl3(10 ml)中之混合物30分鐘。添加DCM且將溶液緩慢傾注於冷NaHCO3中。分離有機物，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化，得到呈米色固體狀之化合物19(35%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=412(MH+)。
合成化合物21：
遵循如對於化合物5所述之程序，自化合物19(500 mg，1當量)及環丙胺(850 μl，10當量)合成化合物20，得到呈白色粉末狀之化合物20(80%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=433(MH+)。
將甲醇鈉(1.8當量)與化合物20(1當量)混合於一起，且在50℃下攪拌40分鐘。藉由矽膠層析(MeOH/H2O)純化反應混合物，得到呈米色固體狀之化合物21(20%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=449(MH+)。
實例16 製備化合物22
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-去氧-2-氟-2-C-乙炔基-β-D-赤-呋喃醣基-鳥苷(1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(5當量)合成化合物22，得到呈白色粉末狀之化合物22(15%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=672(MH+)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 13.16(s,1P)。
實例17 製備化合物23
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-去氧-2-氟-2-C-乙炔基-B-D-赤-呋喃醣基-鳥苷(1當量)及L-白胺酸甲酯鹽酸鹽(5當量)合成化合物23，得到呈白色粉末狀之化合物23(15%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=644(MH+)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 13.10(s,1P)。
實例18 製備化合物24
遵循如對於化合物2所述之程序，自化合物1(1 g，1當量)及乙醇鈉(433 mg，4當量)製備2-(2-胺基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇，得到呈淺黃色固體狀之產物(15%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=326(MH+)。
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-(2-胺基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇(130 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(391 mg，5當量)合成化合物24，得到呈白色粉末狀之化合物24(40%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=689(MH+)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz) δ(ppm) 12.94(s,1P)。
實例19 製備化合物25
遵循如對於化合物2所述之程序，自化合物1(1 g，1當量)及異丙醇(200 ml，4當量)製備2-(2-胺基-6-異丙氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇，得到呈米色固體狀之產物(20%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=340(MH+)。
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-(2-胺基-6-異丙氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇(140 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(404 mg，5當量)合成化合物25，得到呈白色粉末狀之化合物25(25%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=702(MH+)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 12.92(s,1P)。
實例20 製備化合物26
將化合物2(115 mg，1當量)溶解於PO(OEt)3(600 μl)中。接著在0℃下將POCl3(40 μl，1.5當量)逐滴添加至混合物中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。接著在0℃下添加1-胺基-環戊烷甲酸乙酯(358 mg，5當量)、PO(OEt)3之乙腈溶液(200 μl/900 μl)及Et3N(520 μl，10當量)且在相同溫度下攪拌30分鐘。接著添加異丙胺(157 μl，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。過濾混合物，在減壓下濃縮且藉由半製備型HPLC純化，得到呈米色固體狀之化合物26(10%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=572(MH+)；31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 13.22(s,1P)。
實例21 製備化合物27
遵循如對於化合物26所述之程序，自化合物2(155 mg，1當量)及2-胺基-2-甲基丙酸乙酯(416 mg，5當量)製備化合物27，得到呈白色粉末狀之化合物27(30%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=546(MH+)。
實例22 製備化合物28
將化合物5(300 mg，1當量)溶解於PO(OEt)3(3 ml)中。接著在0℃下將POCl3(150 μl，1.5當量)逐滴添加至混合物中。在0℃下攪拌反應混合物2小時。接著在0℃下添加L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(174 mg，1當量)及Et3N(2 ml)且在室溫下攪拌2小時。過濾混合物，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(C18管柱，H2O/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之化合物28(10%產率)。31P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm) 6.56(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=558(MH+)。
實例23 製備化合物29
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物5(300 mg，1當量)及L-纈胺酸乙酯鹽酸鹽(5當量)合成化合物29，得到呈白色粉末狀之化合物29(10%產率)。31P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm) 15.22(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=671(MH+)。
實例24 製備化合物30
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物5(300 mg，1當量)及L-苯基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(5當量)合程化合物30，得到呈白色粉末狀之化合物30(8%產率)。31P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm) 13.62(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=739(MH+)。
實例25 製備化合物31
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物5(200 mg，1當量)及L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽合成化合物31，得到呈白色粉末狀之化合物31(15%產率)。31P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm) 14.02(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=616(MH+)。
實例26 製備化合物32
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物5(200 mg，1當量)及L-苯丙胺酸乙酯鹽酸鹽合成化合物32，得到呈白色粉末狀之化合物32(6%產率)。31P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm) 13.28(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=786(MH+)。
實例27 製備化合物33
在80℃下將正丙醇(20 ml)與NaH(60%，636 mg，10當量)混合於一起15分鐘。接著添加化合物1(1 g，1當量)且使反應混合物回流1小時。藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化混合物，得到呈米色固體狀之2-(2-胺基-6-丙氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇(45%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=340(MH+)。
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-(2-胺基-6-丙氧基-嘌呤-9-基)-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇(349 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(1 g，5當量)合成化合物33，得到呈白色粉末狀之化合物33(15%產率)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 14.04(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=703(MH+)。
實例28 製備化合物34
遵循如對於化合物2所述之程序，自化合物1(1 g，1當量)及嗎啉(4當量)合成2-(2-胺基-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇，得到呈米色固體狀之產物(53%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=367(MH+)。
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-(2-胺基-6-(N-嗎啉基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇(100 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(300 mg，5當量)合成化合物34，得到呈白色粉末狀之化合物34(15%產率)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 14.04(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=729(MH+)。
實例29 製備化合物35
遵循如對於化合物2所述之程序，自化合物1(1 g，1當量)及二甲胺(4當量)合成2-(2-胺基-6-(二甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇，得到呈米色固體狀之產物(60%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=325(MH+)。
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-(2-胺基-6-(二甲胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇(100 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(300 mg，5當量)合成化合物35，得到呈白色粉末狀之化合物35(15%產率)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 14.16(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=687(MH+)。
實例30 製備化合物36
遵循如對於化合物2所述之程序，自化合物1(1 g，1當量)及吡咯啶(10當量)合成2-(2-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇，得到呈米色固體狀之產物(60%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=351(MH+)。
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-(2-胺基-6-(吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇(200 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(558 mg，5當量)合成化合物36，得到呈白色粉末狀之化合物36(32%產率)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 14.11(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=714(MH+)。
實例31 製備化合物37
遵循如對於化合物3所述之程序，自2'-C-甲基鳥苷(200 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(655 mg，5當量)製備化合物37，得到呈白色粉末狀之化合物37(45%產率)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 17.70(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=660(MH+)。
實例32 製備化合物38
遵循如對於化合物2所述之程序，自化合物1(1 g，1當量)及環戊胺(10當量)合成2-(2-胺基-6-(環戊基胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇，得到呈米色固體狀之產物(60%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=365(MH+)。
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-(2-胺基-6-(環戊基胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇(200 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(538 mg，5當量)合成化合物38，得到呈白色粉末狀之化合物38(35%產率)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm)13.93(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=727(MH+)。
實例33 製備化合物39
2-(6-(環戊基胺基)-2-羥基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇：在0℃下將第三丁腈(1.6 ml，4.2當量)添加至化合物1(2 g，1當量)於二噁烷(60 ml)及H2O(40 ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時，冷乾且原樣用於下一步中。MS(ESI,EI+) m/z=313(MH+)。
遵循如對於化合物2所述之程序，自2-(6-(環戊基胺基)-2-羥基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-3-甲基四氫呋喃-3,4-二醇(500 mg，1當量)及環戊胺(75 mg，1.1當量)合成化合物39，得到呈米色固體狀之產物(23%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=366(MH+)。
實例34 製備化合物40
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物39(67.1 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(90 mg，2.5當量)合成化合物40，得到呈白色粉末狀之產物(10%產率)。31P NMR(CD3OD,162 MHz)δ(ppm) 9.14(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=728(MH+)。
實例35 製備化合物41
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(200 mg，1當量)及β-丙胺酸鹽酸鹽(246 mg，2.5當量)合成化合物41，得到呈白色粉末狀之產物(80%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=590(MH+)。
實例36 製備化合物42
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(200 mg，1當量)及L-苯基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(345 mg，3當量)合成化合物42，得到呈白色粉末狀之產物(80%產率)。31P NMR(MeOD,162 MHz)δ(ppm) 13.64(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=714(MH+)。
實例37 製備化合物43
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(200 mg，1當量)及L-白胺酸丙酯鹽酸鹽(404 mg，3當量)合成化合物43，得到呈白色粉末狀之產物(10%產率)。31P NMR(CD3OD,162 MHz)δ(ppm) 13.98(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=702(MH+)。
實例38 製備化合物44
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(200 mg，1當量)及L-白胺酸丁酯鹽酸鹽(431 mg，3當量)合成化合物44，得到呈白色粉末狀之產物(8%產率)。31P NMR(CD3OD,162 MHz)δ(ppm) 13.98(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=730(MH+)。
實例39 製備化合物45
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(200 mg，1當量)及L-纈胺酸乙酯鹽酸鹽(350 mg，3當量)合成化合物45，得到呈白色粉末狀之產物(15%產率)。31P NMR(CD3OD,162 MHz)δ(ppm) 15.22(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=647(MH+)。
實例40 製備化合物46
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-去氧-2-氟-2-C-甲基-β-D-赤-呋喃醣基-鳥苷(65 mg，1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(350 mg，3當量)合成化合物46，得到呈白色粉末狀之產物(45%產率)。31P NMR(DMSO-d 6,162 MHz)δ(ppm) 13.07(s，1P)。MS(ESI,EI+) m/z=662(MH+)。
實例41 製備化合物47
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物46(1當量)及L-白胺酸乙酯鹽酸鹽(5當量)合成化合物47，得到呈白色粉末狀之產物(20%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=602(MH+)。
實例42 製備化合物48
遵循如對於化合物3所述之程序，自2-去氧-2-氟-2-C-乙炔基-B-D-赤-呋喃醣基-鳥苷(1當量)及L-甘胺酸乙酯鹽酸鹽(5當量)合成化合物48，得到呈白色粉末狀之產物(25%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=560(MH+)。
實例43 製備化合物49
遵循如對於化合物3所述之程序，自2'-C-甲基鳥苷(200 mg，1當量)及L-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽(5當量)合成化合物49，得到呈白色粉末狀之產物(10%產率)。31P NMR(DMSO-d 6 ,162 MHz)δ(ppm) 12.10(s,1P)。MS(ESI,EI+) m/z=700(MH+)。
實例44 製備化合物50
遵循如對於化合物3所述之程序，自化合物2(200 mg，1當量)及L-苯丙胺酸乙酯鹽酸鹽(5當量)合成化合物50，得到呈白色粉末狀之產物(22%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=745(MH+)。
實例45 製備化合物51
在0℃下將PO(OEt)3/POCl3溶液(255 μl：2 ml/200 μl)添加至化合物5(31.1 mg，1當量)中。在0℃下於氮氣下攪拌混合物30分鐘，且經管柱(TEAB 1 M，pH值<7.5)純化，得到呈白色固體狀之化合物51(65%產率)。31P NMR(D2O,162 MHz)δ(ppm): 0.74(s,1P)。
實例46 製備化合物52
自化合物51使用鈉交換樹脂(Dowex)製備化合物52(60%產率)。31P NMR(D2O,162 MHz)δ(ppm): 0.90(s,1P)。
實例47 製備化合物53
遵循如對於化合物51所述之程序，自2-C-甲基鳥苷(476 mg，1當量)製備化合物53，得到呈白色粉末狀之產物(63%產率)。31P NMR(D2O,162 MHz)δ(ppm): 0.85(s,1P)。
實例48 製備化合物54
將化合物53(30 mg，1當量)及L-甘胺酸乙酯鹽酸鹽(60 mg，7當量)與無水吡啶共蒸發兩次。接著添加吡啶(2.3 ml)且在60℃下攪拌混合物30分鐘。在室溫下攪拌PPh3(110 mg)及4,4'-聯吡啶二硫醚(aldrithiol)(93 mg，7當量)於吡啶(1 ml)中之溶液30分鐘且添加至經冷卻之混合物中。在60℃下攪拌反應混合物，添加DCM，分離有機物，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化，得到呈白色粉末狀之化合物54(35%產率)。MS(ESI,EI+) m/z=548(MH+)。
實例49 HCV複製子檢定
使含有HCV Conl次基因組複製子之Huh-7細胞(GS4.1細胞)(C. Seeger;Fox Chase University,Philadelphia,PA,USA)在補充有10%胎牛血清(FBS)、2 mM L-麩醯胺酸、110 mg/L丙酮酸鈉、1×非必需胺基酸、100 U/mL青黴素(penicillin)-鏈黴素(streptomycin)及0.5 mg/mL G418(Invitrogen)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)中生長。在劑量反應測試中，將細胞以7.5×103個細胞/孔按50 μL體積接種於96孔板中，且在37℃/5% CO2下培育。在接種後3小時，添加50 μL之10種化合物2倍連續稀釋液(最高濃度：75 μM)且在37℃/5% CO2下，在0.5% DMSO存在下培育細胞培養物。或者，測試15 μM之單一濃度的化合物。在所有狀況下，缺乏HCV複製子之Huh-7細胞用作陰性對照。在化合物存在下培育細胞72小時，在此之後，藉由酶聯結免疫吸附劑檢定(ELISA)監測其對NS4A蛋白質之表現。為此，接著用1:1丙酮：乙醇固定各板1分鐘，用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)+0.1%吐溫20(Tween 20)洗滌兩次，在室溫下用含有10% FBS之TNE緩衝液阻斷1小時，且接著在37℃下與在相同緩衝液中稀釋之抗NS4A小鼠單株抗體A-236(ViroGen)一起培育2小時。在用PBS+0.1%吐溫20洗滌三次後，在37℃下將細胞與抗小鼠免疫球蛋白G-過氧化酶結合物在TNE+10% FBS中一起培育1小時。如上文所述洗滌後，用O-苯二胺(Zymed)使反應物顯影。在30分鐘後用2 N H2SO4停止反應且使用Sunrise Tecan分光光度計在492 nm下讀取吸光度。用Tecan Magellan軟體使用S形非線性回歸分析基於四個參數，根據抑制%相對於濃度之關係資料確定EC50值。當在單一濃度下篩選時，結果表示為在15 μM下之抑制%。在細胞毒性評估中，用如上文所述之化合物處理GS4.1細胞且使用Cell Titer 96 AQueous單溶液細胞增殖檢定(Cell Titer 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay)(Promega)監測細胞活力。用如上文所述之Tecan Magellan軟體根據細胞毒性%相對於濃度之關係資料確定CC50值。
根據上文所述之複製子檢定來檢定下表中所呈現之化合物。
ELISA 2檢定中之EC50提供如下：+++1μm，++>1-10μm及+>10μm；CC50提供如下：++75μm，+>75μm。
本說明書中引用之所有公開案及專利、申請案係以引用方式併入本文中，就如同特定且個別地指示各個別公開案或專利申請案以引用方式併入本文中一般。雖然已就各種實施例而言描述了所主張之標的，但熟練技術人員應瞭解可進行各種修改、替換、省略及變化而不背離其精神。因此，標的之範疇意欲僅受下列申請專利範圍(包括其等效形式)之範疇限制。

Claims (30)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式，其中：R為可藉由自核苷抗病毒藥物之羥基移除氫而衍生的部分；X為O或S；Q為OR4、SR4或NR5R6；各E獨立地為CR7R8；各n為1或2；R1及R2係如下選擇：i)R1及R2各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基；ii)R1及R2連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；或iii)R1為氫、烷基或環烷基，且R2為(G)mC(O)Q1，其中Q1為OR4、SR4或NR5R6；各G獨立地為CR7R8；及各m為1或2；R3及R4各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、 芳烷基、環烷基或環烯基；R5及R6係如下選擇：i)R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；或ii)R5及R6連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；及R7及R8係如下選擇：i)R7及R8各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代；或ii)R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基環；及其中若R2為(G)mC(O)Q1，則G為CR7R8；m為1，且R7或R8中之一者為氫，R7及R8中之另一者為(C4-C6)烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R7及R8係如下選擇：i)R7及R8各自獨立地為氫、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代；或ii)R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成3員至7員環烷基環。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；及m為1。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；及m為2。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1及R3各自為氫；R2為(G)mC(O)Q1；m為1；Q1為OR4；及R4為烷基；各R7為氫；及各R8為烷基、芳烷基或烷基雜芳基。
  6. 一種式II化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式，其中：鹼基為經取代或未經取代之嘌呤或嘧啶；W為烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基；X為O或S；Y為氫或OR9；Z為氫、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br或I；Q為OR4、SR4或NR5R6； 各E獨立地為CR7R8；各n為1或2；R1及R2係如下選擇：i)R1及R2各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基；ii)R1及R2連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；或iii)R1為氫、烷基或環烷基，且R2為(G)mC(O)Q1，其中Q1為OR4、SR4或NR5R6；各G獨立地為CR7R8；及各m為1或2；R3及R4各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；R5及R6係如下選擇：i)R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；或ii)R5及R6連同其所取代之氮原子一起形成3員至7員雜環或雜芳基環；R7及R8係如下選擇：i)R7及R8各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、烷基雜環基或烷基雜芳基，其中烷基視情況經烷氧基取代；或ii)R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成3員至7員環 烷基環；R9及R10係如下選擇：i)R9及R10各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基或環烯基；或ii)R9及R10連同C(O)及其所取代之氧原子或硫原子一起形成5員環。
  7. 如請求項6之化合物，其中若R2為(G)mC(O)Q1，G為CR7R8，m為1，且R7或R8中之一者為氫；則R7及R8中之另一者不為甲基。
  8. 如請求項6之化合物，其中Y為OR9且Z為OR10或F。
  9. 如請求項6之化合物，其中W為烷基。
  10. 如請求項6之化合物，其中W為乙炔基；Y為OR9；Z為F；且R9為氫。
  11. 如請求項6之化合物，其中各R7為氫；及各R8獨立地為烷基、芳基、芳烷基或烷基雜芳基。
  12. 如請求項11之化合物，其中各R8為C2-C10烷基。
  13. 如請求項11之化合物，其中各R8為異丁基、第二丁基、苯基或苯甲基。
  14. 如請求項6之化合物，其中各R7為氫；及各R8為視情況經烷氧基取代之烷基。
  15. 如請求項14之化合物，其中各R8為第三丁氧基甲基。
  16. 如請求項6之化合物，其中R7及R8各為烷基。
  17. 如請求項16之化合物，其中R7及R8各為甲基。
  18. 如請求項6之化合物，其中R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成5員環烷基環。
  19. 如請求項6之化合物，其中鹼基為腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、次黃嘌呤、胸嘧啶或尿苷。
  20. 如請求項19之化合物，其中鹼基為胞嘧啶。
  21. 如請求項19之化合物，其中鹼基為鳥嘌呤。
  22. 如請求項19之化合物，其中鹼基為尿苷。
  23. 如請求項1之化合物，其中R為可藉由自選自以下之藥物的羥基移除氫而衍生之部分：病毒唑(ribavirin)、偉拉咪定(viramidine)、伐洛匹昔他濱(valopicitabine)、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938及R1479。
  24. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構形式，其係選自：
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1或6中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該組合物為口服調配 物。
  27. 一種如請求項1或6中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療感染C型肝炎病毒之宿主的藥物。
  28. 如請求項27之用途，其中該宿主為人類。
  29. 如請求項27之用途，其中該藥物提供實質量之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物至該宿主之肝臟。
  30. 如請求項27之用途，其中該藥物與第二抗病毒劑組合或交替使用，該第二抗病毒劑係選自干擾素、病毒唑、介白素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶衍生物、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、黴膠毒素、淺藍菌素(cerulenin)、反義硫代磷酸寡去氧核苷酸、IRES依賴型轉譯抑制劑或核糖核酸酶。
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