CN101287472B - 抗病毒的4'-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的式I核苷化合物，其中R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8a、R9和R10如本文所定义，它们可用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病。本发明进一步提供用式I化合物和包含这些化合物的药物组合物治疗或预防HCV介导的疾病的方法。

Description

抗病毒的4'-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物
本发明涉及抗病毒疗法领域，确切为治疗丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病的核苷衍生物。本发明提供新的化合物、包含这些化合物的药物组合物、在单一疗法或联合疗法中采用所述化合物治疗或预防HCV介导的疾病的方法。
本发明涉及抑制HCV复制子RNA复制的核苷衍生物。确切而言，本发明涉及4’-取代核苷的氨基磷酸酯作为亚基因组HCV RNA复制抑制剂的用途和含有这类化合物的药物组合物。
丙型肝炎病毒是世界范围慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.2000 32：98-112)。被HCV感染的患者面临发展为肝硬化和随后的肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要指征。
HCV已被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，它包括黄病毒属、瘟病毒(pestiviruses)属和包括丙型肝炎病毒的肝炎病毒属(Rice，C.M.，“黄病毒：病毒和其复制”，Fields Virology，编辑：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven Publishers，费城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种被膜病毒，含有大约9.4kb的正义单链RNA基因组。病毒基因组由5’未转译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长链可读框和短链3’UTR组成。5’UTR是HCV基因组中最高度保守的部分，就多蛋白转移的引发和控制而言是重要的。
HCV的遗传分析已经鉴别了六种主要的基因型，它们超过30％的DNA序列都是不同的。已经区分了30种以上的亚型。在美国，大约70％的被感染个体具有1a和1b型感染。1b型是亚洲最普遍的亚型(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.1995 15：41-63)。不幸地，1型感染比2或3基因型都更加耐受于治疗(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，2000 13：223-235)。
病毒结构蛋白包括一个核壳核心蛋白(C)和两个被膜糖蛋白E1和E2。HCV也编码两种蛋白酶，也就是由NS2-NS3区编码的锌-依赖性金属蛋白酶和在NS3区中被编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽所需要的。非结构蛋白5 NS5B的羧基一半含有RNA-依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能和NS5A(非结构蛋白5的氨基-末端一半)的功能仍然未知。相信大多数由HCV RNA基因组编码的非结构蛋白都参与RNA复制。
目前经过批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量有限。现有疗法和目前被开发用于治疗HCV和抑制HCV NS5B聚合酶的新疗法已有文献评述：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 19：5；Di Besceglie，A.M.and Bacon，B.R.，Scientific American，10月：1999 80-85；G.Lake-Bakaar，“慢性丙型肝炎病毒肝脏疾病的目前和将来的疗法”，Curr.Drug Targ.Infect Dis.2003 3(3)：247-253；P.Hoffmann等人，“近期有关丙型肝炎病毒感染试验疗法的专利(1999-2002)”，Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11)：1707-1723；M.P.Walker等人，“有望疗慢性丙型肝炎的疗法”，Exp.Opin.Investig.Drugs 2003 12(8)：1269-1280；S.-L.Tan等人，“丙型肝炎治疗：现状和新策略”，Nature Rev.Drug Discov.2002 1：867-881；J.Z.Wu and Z.Hong，“靶向NS5B RNA依赖型RNA聚合酶的抗-HCV化学疗法”，Curr.DrugTarg.-Infect.Dis.2003 3(3)：207-219。HCV毒株以及难以用当前疗法治疗的现有毒株的耐药性的形成非常需要新的抗-HCV化合物。
现在已经鉴别了一些作为抗-HCV治疗剂药物开发的潜在分子靶，包括但不限于NS2-NS3自主蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组复制所绝对必需的。所以，这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。RNA聚合酶的核苷类抑制剂或者可充当DNA合成期间的链终止剂，或者可作为竞争性抑制剂干扰核苷酸与聚合酶结合。为了充当链终止剂，核苷类似物必须被细胞吸收，体内转化为三磷酸酯，以竞争聚合酶的核苷酸结合位点。这种所需的向相应的三磷酸酯的转化作用普遍受到细胞激酶的介导，这赋予潜在的核苷聚合酶抑制剂以附加的结构限制。另外，这将核苷作为HCV复制抑制剂的直接评价限制到细胞类测定法。核苷类呋喃糖环的修饰已经提供了具有抗病毒活性的化合物。糖环2’-与3’-位的修饰已经得到充分的研究。呋喃糖环4’-位的修饰的开发程度较弱，因为在该位置难以引入取代基。
Maag等人(“4′-叠氮基和4′-甲氧基核苷的抗HIV活性”，J.Med.Chem.1992 35：1440-1451)公开了4’-叠氮基-2-脱氧核糖核苷和4-叠氮基核苷的合成。C.O′Yang等人(Tetrahedron Lett.1992 33(1)：37-40和33(1)：41-44)公开了4’-氰基、4’-羟甲基-与4’-甲酰基核苷化合物取代的核苷的合成。这些化合物被评价为抗-HIV化合物。
在2002年12月19日公布的WO02/100415(US 2003/0236216 A1)中，R.R.Devos等人公开了表现HCV活性的4’-取代的核苷化合物。明确鉴别的四种化合物包括4’-叠氮基化合物1a、4’-乙炔基化合物1b、4’-乙氧基化合物1c和4’-乙酰基化合物1d。所例证核糖部分的其他所例证修饰包括2’-脱氧2a衍生物、3’-脱氧衍生物2b、3’-甲氧基衍生物2e、3’-氟衍生物2c和2’，3’-二氟衍生物2d。在2004年6月3日公布的WO2004/046159(US2004121980)中，J.A.Martin等人公开了可用于治疗HCV-介导疾病的单-、二-、三-与四-酰基前体药物1a。两份US申请都全文引用在此作为参考。
Y.-H.Yun等人(Arch.Pharm.Res.1985 18(5)：364-35)公开了4′-叠氮基-2′-脱氧-2′-氟-呋喃阿拉伯糖基核苷类的合成和抗病毒活性(3：R＝H、Me和Cl)。
Figure S2006800382387D00041
B＝腺嘌呤，尿嘧啶，胸腺嘧啶
G.S.Jeon和V.Nair(Tetrahedron 1996 52(39)：12643-50)公开了作为HIV逆转录酶抑制剂的4’-叠氮基甲基-2’，3’-脱氧核糖核苷4的合成(B＝腺嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶)的合成。
I.Sugimoto等人公开了4’-乙炔基-2’-脱氧胞苷(5)和其他4’-位双碳取代基的合成和HIV与单纯疱疹病毒(H.simplex)生物测定法(Nucleosidesand Nucleotides.183.作为新型抗病毒剂的4′-支链胸腺嘧啶的合成，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999 9：385-88)。T.Wada等人(Nucleosides&Nucleotides1996 15(1-3)：287-304)公开了4’-C-甲基核苷类的合成和抗-HIV活性。
在2002年3月7日公布的WO02/18404中，R.Devos等人公开了新的和已知的嘌呤和嘧啶核苷衍生物、它们作为亚基因组HCV复制的抑制剂的用途和含有所述核苷衍生物的药物组合物。所公开的化合物由具有取代的嘌呤和嘧啶碱基的核苷组成。
Figure S2006800382387D00042
H.Ohrui等人(Antimicrobial Agents and Chemother.200145(5)：1539-1546；另见S.Koghgo等人，Tennen Yuki Kagobutsu ToronkaiKoen Yoshishu 2000 42：835(Chem.Abs.2001：102156和H.Ohrui等人，2000年11月23日公布的WO2000069876)公开了4’-C-乙炔基-α-D-阿拉伯糖-与4’-C-乙炔基-2’-脱氧-α-D-核糖-呋喃戊糖基-嘧啶与-嘌呤的合成和抗-HIV活性。4-乙炔基阿糖胞苷(6a)表现良好的抗-HIV活性，而其中碱基为胸腺嘧啶的相应核苷6b则无活性。若干4’-C-乙炔基-2’-脱氧-α-D-核糖-呋喃戊糖基-嘧啶与-嘌呤是强大的HIV逆转录酶(HIV-RT)抑制剂。
K.Kitano等人(Tetrahedron 1997 53(39)：13315-13322)公开了4’-氟甲基2-脱氧-D-赤藓糖-、核糖-与阿拉伯糖-呋喃戊糖基胞嘧啶的合成和抗肿瘤活性。
4′-叠氮基胞苷、4′-叠氮基尿苷、4′-乙炔基胞苷、4′-乙炔基尿苷、4′-叠氮基-阿拉伯糖(例如参见U.S.Ser.No.60/603,778，全文引用在此作为参考)、4′-(Z-2-氯乙烯基)胞苷和4′-(Z-2-氯乙烯基)尿苷已经在细胞培养物中表现抗HCV和黄病毒的活性，或者磷酸化类似物有体外抗HCV聚合酶的活性。不过，需要更强大的化合物以提供安全的体内治疗有效水平。令人惊讶的是，现已发现某些氨基磷酸酯衍生物表现有用的抗黄病毒生物活性。
尽管核苷衍生物已被证实是有效的HCV聚合酶抑制剂，不过它们的实际应用经常受到两种因素的限制。首先，次优的物理性质和较差的药动学经常限制核苷衍生物的细胞内浓度。本发明涉及4’-取代的核苷类化合物的氨基磷酸酯衍生物，它们具有改进的物理化学和药动学性质。这些衍生物更有效地渗透肠粘膜，最终被转运至细胞内。这些“前核苷酸”增强母体核苷酸的生物活性、生物利用度或稳定性(关于评述，例如参见R.J.Jonesand N.Bischofberger，Antiviral Res.1995 27；1-15和C.R.Wagner等人，Med.Res.Rev.2000 20：417-451)。
其次，如果前体药物成功地渗透被感染的细胞并且被转化为母体核苷，这些化合物的生物活性依赖于激酶-介导的生成核苷三磷酸的磷酸化作用。被化学修饰的核苷类是有效的酶抑制剂，但经常是较差的内源性核苷激酶底物，导致无效的三磷酸酯产物。此外，核苷激酶水平低的细胞不能磷酸化核苷类似物。由核苷激酶生成一磷酸酯通常是限速性的，第二和第三磷酸化对核苷的修饰不太敏感。
流程1
Figure S2006800382387D00061
R5是H或取代基
R6是胞苷、尿苷或其5-取代的衍生物
芳氧基氨基磷酸酯衍生物7a提供克服这两种问题的机理。磷酸酯部分被中性亲脂性基团所掩蔽，得到适合的分配系数，以优化摄取和向细胞的转运。酶-介导的酯水解产生核苷单磷酸7a，其中限速性初始磷酸化是不必要的，第二和第三磷酸化不太敏感于核苷部分的结构修饰(流程I)。McGuigan等人，Antiviral Res.1992 17(4)：311-321；Antiviral.Res.199115：255-263；J.Med.Chem.1993 36(9)：1048-1052；Antiviral Res.199424：69-77；J.Med.Chem.1996 39：1748-1753；Bioorg.Med..Chem.Lett.1996 6：2359-2361；P.Franchetti等人，J.Med. Chem.1994 37：3534-3541；G.Valette等人，J.Med.Chem.1996 39：1981-1990；J.Balzarini等人FEBS Lett.1997 410：324-328；D.Saboulard等人，Mol.Pharmacol.199956：693-704；A.D.Siddiqui等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.19999：2555-2260；S.C.Tobias and R.F.Borch，J.Med.Chem.200144：4475-4480；K.S.Gudmundsson等人，Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids 2003 22(10)：1953-1961；D.Siccardi等人，Eur.J.Pharm.Sci.2004 22：25-31。
核苷化合物的氨基磷酸二酯已被报道包括AZT(齐多夫定)、d4T(司他夫定)、FudR(5-氟脱氧尿苷)、2′-脱氧尿苷、胸苷、d4A(2′，3′-二脱氢-2′，3′-二脱氧腺苷)、isoddA(2′，3′-二脱氧-3′-氧代腺苷)、FLT(阿洛夫定、3-脱氧-3-氟胸苷)、ddC(2′，3′-二脱氧胞嘧啶)、ddA(二脱氧腺苷)、hypoxallene、2′，3′-二脱氧-3′-硫杂胞苷(3TC)和Ara-C(Wagner，id.，p.438)。
本发明涉及抑制HCV聚合酶的4’-取代的核苷化合物的新的氨基磷酸酯衍生物、用所述化合物治疗由HCV介导的疾患的方法和含有所述化合物的药物组合物。
本发明的一种客体是(i)根据式I的化合物，
Figure S2006800382387D00071
其中：
R1是氢、C1-6卤代烷基或芳基，其中所述芳基是苯基或萘基，可选地被一至三个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、-N(R1a)2、C1-6酰基氨基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1a)2、-SO2C1-6烷基、COR1b、硝基和氰基；
R1a独立地是氢或C1-6烷基；
R1b是-OR1a或-N(R1a)2；
R2a和R2b(i)独立地选自下组：氢、C1-10烷基、-(CH2)rNR1a 2、C1-6羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)2S(O)pMe、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH2)mCOR1b、芳基和芳基C1-3烷基，所述芳基可选地被选自下组的基团取代：羟基、C1-10烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基；(ii)R2a是氢，R2b和R4一起是(CH2)3；(iii)R2a和R2b一起是(CH2)n；或者，(iv)R2a和R2b都是C1-6烷基；
R3是氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、芳基或芳基-C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；
R4是氢、C1-3烷基，或者R2b和R4一起是(CH2)3；
R5是叠氮基、-C≡CH或-(Z)-CH＝CHCl；
R6是A、B、C或D，其中R11是氢或C1-3烷基；
R7是氢、甲基、卤代甲基或卤素；
或者
(a)R9是OR8b，R10是氢，其中R8a和R8b(i)独立地是氢、苯甲酰基或C1-6酰基，或者(ii)R8a和R8b一起是C(Me)2、C(CH2)4、CHPh，或者
(b)R9是氢，R10是OR8b，其中R8a和R8b独立地是氢或C1-6酰基；
m是0至3；
n是4或5；
p是0至2；
r是1至6；和
其药理学上可接受的盐。
本发明的其他客体是：
(ii)根据(i)的式I化合物，
Figure S2006800382387D00081
其中：
R1是氢、C1-6卤代烷基或芳基，其中所述芳基是苯基或萘基，可选地被一至三个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；
R2a和R2b(i)独立地选自下组：氢、C1-10烷基、-(CH2)mCO2C1-6烷基、-(CH2)mS C1-6烷基、芳基和芳基C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；(ii)R2a是氢，R2b和R4一起是(CH2)3；(iii)R2a和R2b一起是(CH2)n；或者，(iv)R2a和R2b都是C1-6烷基；
R3是氢、C1-14烷基、C1-10卤代烷基、芳基或芳基-C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；
R4是氢、C1-3烷基，或者R4与R2a或R2b一起是(CH2)3；
R5是叠氮基、-C≡CH或-(Z)-CH＝CHCl；
R6是A、B、C或D；
R9是OR8b，R10是氢，其中R8a和R8b是氢，或者R8a和R8b一起是C(Me)2；
m是0至3；
n是4或5；和
其药理学上可接受的盐。
(iii)根据(ii)的式I化合物，
Figure S2006800382387D00091
其中：
R1是氢或芳基，其中所述芳基是苯基或萘基，可选地被一至三个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；
R2a和R2b(i)独立地选自下组：氢、C1-10烷基、-(CH2)mCO2C1-6烷基、-(CH2)mS C1-6烷基、芳基和芳基C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；(ii)R2a是氢，R2b和R4一起是(CH2)3；或者(iii)R2a和R2b一起是(CH2)n；
R3是氢、C1-14烷基、C1-10卤代烷基、芳基或芳基-C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；
R4是氢、C1-3烷基，或者R4与R2a或R2b一起是(CH2)3；
R5是叠氮基、-C≡CH或-(Z)-CH＝CHCl；
R6是A；
R9是OR8b，R10是氢，其中R8a和R8b是氢；
R11是氢；
m是0至3；
n是4或5。
(iv)根据(iii)的化合物，
其中：
R1是氢、苯基、4-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、1-萘基或3-溴-萘基；
R2a和R2b(i)独立地选自下组：氢、甲基、-CHMe2；-CH2CHMe2；-(CH2)2CO2Et；-(CH2)2SMe；-CH2-苯基；(ii)R2a是氢，R2b和R4一起是(CH2)3；或者(iii)R2a和R2b一起是(CH2)4；
R3是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、CH(乙基)CH3、n-C12H25、-CH2CF3、-CH2-苯基；
R4是氢、甲基，或者R4与R2a或R2b一起是(CH2)3；
R5是叠氮基、-C≡CH或-(Z)-CH＝CHCl；
R6是A；
R9是OR8b，R10是氢，其中R8a和R8b是氢；且
R11是氢。
(v)根据(ii)的式I化合物，
Figure S2006800382387D00101
其中：
R1是氢、C1-6卤代烷基或芳基，其中所述芳基是苯基或萘基，可选地被一至三个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；
R2a和R2b(i)独立地选自下组：氢、C1-10烷基、-(CH2)mCO2C1-6烷基、-(CH2)mS C1-6烷基、芳基和芳基C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；(ii)R2a是氢，R2b和R4一起是(CH2)3；(iii)R2a和R2b一起是(CH2)n；或者，(iv)R2a和R2b都是C1-6烷基；
R3是氢、C1-14烷基、C1-10卤代烷基、芳基或芳基-C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；
R4是氢、C1-3烷基，或者R4与R2a或R2b一起是(CH2)3；
R5是叠氮基、-C≡CH或-(Z)-CH＝CHCl；
R6是B；
R9是OR8b，R10是氢，其中R8a和R8b是氢，或者R8a和R8b一起是C(Me)2；
m是0至3；且
n是4或5。
(vi)根据(v)的化合物，
其中：
R1是氢、-CH2CF3、苯基、4-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基或1-萘基；
R2a和R2b(i)独立地选自下组：氢、甲基、-CHMe2；-CH2CHMe2；-CH(乙基)CH3、-CH2CO2Et、-(CH2)2CO2Et；(CH2)2SMe；-CH2-苯基；(ii)R2a是氢，R2b和R4一起是(CH2)3；或者(iii)R2a和R2b一起是(CH2)4；
R3是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH(乙基)CH3、n-C12H25、-CH2-苯基；
R4是氢、甲基，或者R4与R2a或R2b一起是(CH2)3；
R5是叠氮基；
R6是B；且
R9是OR8b，R10是氢，其中R8a和R8b是氢，或者R8a和R8b一起是C(Me)2。
(vii)根据(ii)的式I化合物，
其中：
R1是氢或芳基，其中所述芳基是苯基或萘基，可选地被一至三个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；
R2a和R2b独立地选自下组：氢、C1-6烷基；
R3是氢、C1-14烷基、芳基或芳基-C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；
R4是氢、C1-3烷基；
R5是叠氮基；
R6是C；
R8a是H；
R9是羟基；且
R10是氢。
(viii)根据(vii)的化合物，
其中：
R1是氢或萘基；
R2a和R2b独立地选自下组：氢和甲基；
R3是氢或-CH2-苯基；
R4是氢；
R5是叠氮基；
R6是C；
R8a是H；
R9是羟基；且
R10是氢。
(ix)根据(ii)的式I化合物，
其中：
R1是氢或芳基，其中所述芳基是苯基或萘基，可选地被一至三个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；
R2a和R2b独立地选自下组：氢、C1-6烷基；
R3是氢、C1-14烷基、芳基或芳基-C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；
R4是氢、C1-3烷基；
R5是叠氮基；
R6是D；
R8a是H；
R9是羟基；且
R10是氢。
(x)根据(ix)的化合物，
其中：
R1是氢或萘基；
R2a和R2b独立地选自下组：氢和甲基；
R3是氢或-CH2-苯基；
R4是氢；
R5是叠氮基；
R6是D；
R8a是H；
R9是羟基；且
R10是氢。
(xi)根据(i)至(x)任意一项的化合物，它是
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸苄基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯，
(2S，3S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-戊酸乙基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸异丙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸异丙基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸异丙基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(3，4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯三乙基胺，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸酯三乙基胺，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-琥珀酸二乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(3，4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸异丙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-((Z)-2-氯-乙烯基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-丙酸酯三乙基胺，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲硫基-丁酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲硫基-丁酸乙基酯，
{[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯，
(R)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
(R)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(3，4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸异丙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸异丙基酯，
{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸苄基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸异丙基酯，
({[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸十二烷基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸十二烷基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸；氨复合物，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯；氨复合物，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸；氨复合物，
({[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯；氨复合物，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸；氨复合物，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯三氟乙酸，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯甲酸，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-丙酸；氨复合物，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-戊二酸二乙基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸丁基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸丁基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸丁基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-戊二酸二乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯；氨复合物，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸；氨复合物，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(1-溴-萘-2-基氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-3，4-二羟基-5-(6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰氨基]-丙酸2，2，2-三氟-乙基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
戊酸(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-5-叠氮基-5-[((S)-1-苄氧羰基-乙基氨基)-苯氧基-磷酰氧基甲基]-4-戊酰氧基-四氢-呋喃-3-基酯，
1-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸乙基酯，
1-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸异丙基酯，
1-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸苄基酯，
1-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸苄基酯，
1-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸乙基酯，
1-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸乙基酯三乙基胺，
1-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸异丙基酯，
1-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸异丙基酯，
1-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙基酯，
(S)-1-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙基酯，
(S)-2-{[(3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-叠氮基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-叠氮基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸异丙基酯。
(xii)用作药物的根据(i)至(x)任意一项的化合物。
13.根据(i)至(x)任意一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病。
14.药物组合物，包含治疗有效量的根据(i)至(x)任意一项的化合物，混合有至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的一种实施方式中，提供根据式I的化合物和其药学上可接受的盐，其中I、A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、m、n、p和r如上所定义。
在本发明的一种实施方式中，提供根据式I的化合物和其药学上可接受的盐，其中R11是氢，R3是氢、C1-10烷基、芳基或芳基C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；I、A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、m、n、p和r如上所定义。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a和R2b(i)独立地是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2S(O)pMe、-(CH2)mCOR1b(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基、(4-咪唑基)亚甲基；(ii)R2a和R2b一起是(CH2)n；或者，(iii)R2a和R2b都是C1-3烷基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a和R2b(i)独立地是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2S(O)pMe、-(CH2)mCOR1b(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基、(4-咪唑基)亚甲基；(ii)R2a和R2b一起是(CH2)n；或者，(iii)R2a和R2b都是C1-3烷基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R5是叠氮基，R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a和R2b(i)独立地是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2S(O)pMe、-(CH2)mCOR1b(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基、(4-咪唑基)亚甲基；(ii)R2a和R2b一起是(CH2)n；或者，(iii)R2a和R2b都是C1-3烷基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R5是叠氮基，R6是A或B，R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a和R2b(i)独立地是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2S(O)pMe、-(CH2)mCOR1b(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基、(4-咪唑基)亚甲基；(ii)R2a和R2b一起是(CH2)n；或者，(iii)R2a和R2b都是C1-3烷基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R5是叠氮基，R6是C或D，R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a是氢，R2b是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)mCOR1b(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基或(4-咪唑基)亚甲基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R5是叠氮基或-C≡CH；R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a是氢，R2b是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)mCOR1b(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基或(4-咪唑基)亚甲基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R5是叠氮基或-C≡CH；R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被烷基铵阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a是氢，R2b是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基；R3是氢、C1-10烷基或苄基，R5是叠氮基或-C≡CH；R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a是氢，R2b是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基；R3是氢、C1-10烷基或苄基，R5是叠氮基；R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a和R2b都是Me，或者R2a和R2b一起是(CH2)n，其中n是4；R3是氢、C1-10烷基或苄基，R5是叠氮基或-C≡CH；R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a和R2b都是Me，或者R2a和R2b一起是(CH2)n，其中n是4；R3是氢、C1-10烷基或苄基，R5是叠氮基；R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a和R2b(i)独立地是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2S(O)pMe、-(CH2)mCOR1b(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基、(4-咪唑基)亚甲基；(ii)R2a和R2b一起是(CH2)n；或者，(iii)R2a和R2b都是C1-3烷基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R10是OR8b；R4、R7、R8a、R8b和R9是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a是氢，R2b是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)mCOR1b(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基或(4-咪唑基)亚甲基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R5是叠氮基或-C≡CH；R10是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R9和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a是氢，R2b是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R5是叠氮基或-C≡CH；R10是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R9和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供根据式I的化合物，其中R2a和R2b都是Me，或者R2a和R2b一起是(CH2)n，其中n是4；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R5是叠氮基或-C≡CH；R10是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R9和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物和其药学上可接受的盐治疗，其中A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如发明概述所定义。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物治疗，其中R9是OR8b；R10和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物治疗，其中R9是OR8b；R10是氢；R5是叠氮基或-C≡CH。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物治疗，其中R10是OR8b；R9和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物治疗，其中R2a是氢，R2b是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)mCOR1b(其中m是1或2)、-(CH2)r-NH2(其中r是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基或(4-咪唑基)亚甲基；R3是氢、C1-10烷基或苄基；R5是叠氮基或-C≡CH；R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物治疗，其中R2a是氢，R2b是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基；R3是氢、C1-10烷基或苄基，R5是叠氮基或-C≡CH；R9是OR8b；R4、R7、R8a、R8b、R10和R11是氢。在这种实施方式中没有具体限定的其他取代基如发明概述所定义。当R3是氢时，它可选地可以被药学上可接受的阳离子代替。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由黄病毒科病毒导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物和其药学上可接受的盐治疗，其中I、Ia、Ib、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如发明概述所定义。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物和其药学上可接受的盐与至少一种免疫系统调控剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂的组合治疗，其中A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如所定义。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物和其药学上可接受的盐与选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子和集落刺激因子的免疫系统调控剂的组合治疗，其中A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如所定义。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物和其药学上可接受的盐与干扰素或者化学衍生的干扰素的组合治疗，其中A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如发明概述所定义。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物和其药学上可接受的盐与或PEG-
Figure S2006800382387D00282
的组合治疗，其中A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如发明概述所定义。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物和其药学上可接受的盐与至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂的组合治疗，其中A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如发明概述所定义。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，包括将有此需要的患者用治疗有效量的根据式I的化合物和其药学上可接受的盐与至少一种选自下组的抑制HCV复制的抗病毒剂的组合治疗，其中A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如发明概述所定义，所述抗病毒剂选自：HCV蛋白酶抑制剂、另一种核苷类HCV聚合酶抑制剂、非核苷类HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
在本发明的另一种实施方式中，提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的根据式I的化合物和其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、R10、R11、m、n、p和r如发明概述所定义，混合有至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本文所用的措辞“一个”或“一种”实体表示一种或多种该实体；例如，一种化合物表示一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可以互换使用。
措辞“如上所定义”表示在发明概述中提供的第一和/或最广泛的定义。
本文所用的术语“可选的”或“可选地”意味着随后所述的事件或环境可以但是不必发生，该说明包括其中该事件或环境发生的情形和其中不发生的情形。例如，“可选被取代”意味着该部分可以是氢或取代基。
本文所用的术语“烷基”表示未分支或分支的链状饱和一价烃残基，优选地含有1至14个碳原子，更优选地含有1至10个碳原子。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。本文所用的“C1-10烷基”表示由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
本文所用的术语“链烯基”表示未取代的烃链基团，具有2至10个碳原子，并且具有一条或两条烯属双键，另有指定除外。本文所用的“C2-10链烯基”表示由2至10个碳组成的链烯基。实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所用的术语“炔基”表示未分支或分支的烃链基团，具有2至10个碳原子，并且具有一条或者可能的话两条叁键，另有指定除外。本文所用的“C2-10炔基”表示由2至10个碳组成的炔基。实例是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本文所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前文所限定的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基是C1-10烷基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“卤代烷基”表示如上所定义的未分支或分支链状烷基，其中1、2、3或多个氢原子被卤素取代。本文所用的“C1-3卤代烷基”表示由1至3个碳和1-8个卤素取代基组成的卤代烷基。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R基团，其中R是氢或者如本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R是如本文所定义的烷基。本文所用的术语“芳基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R是芳基；本文所用的术语“苯甲酰基”表示其中R是苯基的“芳基羰基”。
本文所用的术语“酰基氨基”表示式-NHC(＝O)R基团，其中R是氢或者如本文所定义的低级烷基。
本文所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”表示基团R’R”，其中R’分别是羟基或烷氧基，R”如本文所定义，羟基烷基的连接点将位于亚烷基上。本文所用的术语“亚烷基”表示1至6个碳原子的二价饱和直链烃基团或者3至6个碳原子的支链饱和二价烃基团，另有指示除外。亚烷基基团的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基和2-乙基亚丁基。术语“羟基烷基”在本文中也包括苏氨酸侧链-CH(OH)Me和其C3-8同系物。
本文所用的术语(1H-吲哚-3-基)甲基和(1H-咪唑-4-基)甲基分别表示(a)和(b)：
Figure S2006800382387D00301
本文所用的术语“芳基”表示苯基或萘基，可选地被一个或多个、优选一个或三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、硫代基、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基与二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基与二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，另有指示除外。作为替代选择，芳基环的两个相邻原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。
本文所用的术语“芳基-烷基”或“芳烷基”表示基团R′R″-，其中R′是如本文所定义的芳基，R″是如本文所定义的亚烷基，可以理解，芳基烷基部分的连接点将位于亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于苄基(芳基-C1烷基)、苯基乙基、3-苯基丙基。
本文所用的术语“烷基铵阳离子”表示基团NR1R2R3R4+，其中R1-R4独立地是氢或烷基。
干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应于病毒感染而产生的糖蛋白。已经识别了两种不同类型的干扰素：1型包括若干干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞重新感染。IFN抑制很多病毒的病毒复制，包括HCV，当单独治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效应是暂时的。中止治疗导致70％复发率，只有10-15％表现持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(G.Lake-Bakaar，“慢性丙型肝炎疾病的目前和未来的疗法”，Curr.Drug Targ.Infect Dis.20033(3)：247-253)。
早期IFN疗法的一种限制是血液中蛋白质的快速廓清。用聚乙二醇(PEG)化学衍生IFN已经导致蛋白质的药动学性质有实质性提高。
Figure S2006800382387D00311
是干扰素α-2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，
Figure S2006800382387D00312
是干扰素α-2b和12kD单甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.2002 24(9)：13631383；A.Kozlowski and J.M.Harris，J.Control.Release，2001 72：217-224)。
本文所用的术语“化学衍生的干扰素”表示共价连接于聚合物的干扰素分子，该聚合物改变干扰素的物理和/或药动学性质。这类聚合物的非限制性列表包括聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)；聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物，只要维持嵌段共聚物的水溶性即可。本领域技术人员将知晓大量连接聚合物和干扰素的手段(例如参见A.Kozlowski and J.M.Harris J.Control.Release 2001 72(1-3)：217-24)。本发明所针对的化学衍生的IFNα的非限制性列表包括聚乙二醇干扰素-α-2a
Figure S2006800382387D00321
和聚乙二醇干扰素-α-2b
Figure S2006800382387D00322
现已鉴定了一些作为抗-HCV治疗剂的潜在药物开发分子靶，包括但不限于NS2-NS3自主蛋白酶、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。RNS-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。
核苷类抑制剂既能充当链终止剂，也能充当竞争性抑制剂，干扰核苷酸与聚合酶结合。为了充当链终止剂，核苷类似物必须被细胞吸收，体内转化为三磷酸盐，以竞争聚合酶的核苷酸结合位点。这种向三磷酸盐的转化作用普遍受到细胞激酶的介导，这赋予任何核苷以附加的限制。另外，这还将作为HCV复制抑制剂的核苷的直接评价限制为细胞类测定法。
HIV逆转录酶的非核苷类变构抑制剂已被证实单独和与核苷抑制剂以及蛋白酶抑制剂组合都是有效的治疗剂。已经描述了若干类非核苷类HCVNS5B抑制剂，目前处于各种开发阶段，包括：苯并咪唑类(H.Hashimoto等人，WO 01/47833，H.Hashimoto等人，WO 03/000254，P.L.Beaulieu等人，WO 03/020240 A2；P.L.Beaulieu等人，US 6,448,281 B1；P.L.Beaulieu等人，WO 03/007945 A1)；吲哚类(P.L.Beaulieu等人，WO03/0010141 A2)；苯并噻二嗪类(D.Dhanak等人，WO 01/85172 A1；D.Dhanak等人，WO 03/037262 A2；K.J.Duffy等人，WO03/099801 A1，D.Chai等人，WO 2004/0526313，J.K.Pratt等人，WO 2004/041818 A1；J.K.Pratt等人，WO 2004/087577 A1)；噻吩类(C.K.Chan等人，WO02/100851 A2)；苯并噻吩类(D.C.Young和T.R.Bailey WO 00/18231)；β-酮基丙酮酸盐类(S.Attamura等人，US 6,492,423 B1，A.Attamura等人，WO 00/06529)；嘧啶类(C.Gardelli等人，WO 02/06246 A1)；嘧啶二酮类(T.R.Bailey和D.C.Young WO 00/13708)；三嗪类(K.-H.Chung等人，WO 02/079187 A1)；罗丹宁衍生物(T.R.Bailey和D.C.Young WO00/10573，J.C.Jean等人，WO 01/77091 A2)；2，4-二氧代吡喃类(R.A.Love等人，EP 256628 A2)；苯丙氨酸衍生物(M.Wang等人，J.Biol.Chem.2003278：2489-2495)。
用在本申请中的缩写包括：乙酰基(Ac)，乙酸(HOAc)，偶氮-双-异丁腈(AIBN)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，大气(Atm)，高效液相色谱(HPLC)，9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，甲基(Me)，叔丁氧羰基(Boc)，乙腈(MeCN)，焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，苄基(Bn)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，丁基(Bu)，甲醇(MeOH)，苄氧羰基(cbz或Z)，熔点(mp)，羰基二咪唑(CDI)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，质谱(ms)，二乙氨基三氟化硫(DAST)，甲基叔丁基醚(MTBE)，二亚苄基丙酮(Dba)，N-羧基酸酐(NCA)，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，1，2-二氯-乙烷(DCE)，氯铬酸吡啶鎓(PCC)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，重铬酸吡啶鎓(PDC)，二氯甲烷(DCM)，丙基(Pr)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，苯基(Ph)，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，磅每平方英寸(psi)，二异丙基乙基胺(DIPEA)，吡啶(pyr)，二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，室温(rt或RT)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，三乙胺(Et3N或TEA)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，三氟甲磺酸盐或CF3SO2-(Tf)，二甲基亚砜(DMSO)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-(二苯膦基)乙烷(dppe)，2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，1，1′-双-(二苯膦基)二茂铁(dppf)，薄层色谱(TLC)，乙酸乙酯(EtOAc)，四氢呋喃(THF)，二乙醚(Et2O)，三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)，乙基(Et)，对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)，六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，异丙基(i-Pr)，N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)，乙醇(EtOH)。在用于烷基部分时，常规的命名、包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新-具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979Pergamon Press，Oxford.)。
本发明的氨基磷酸酯化合物可以如下制备，在强碱存在下缩合4’-取代的核苷与适当取代的氯代磷酸酯(phosphochloridate)化合物12(流程2)。本发明的核苷通常含有可选被取代的嘧啶(R6＝A或B)或嘌呤(R6＝C或D)，R9和R10之一是羟基或酰氧基，R9和R10的另一个是氢。当R9是羟基时，R8和R9是二氧杂环戊烷环的可选部分。用于制备本发明化合物的4’-取代的核苷的实例可以参见非限制性的表3，本发明的核苷的范围可以参见权利要求书。缩合作用可以对未保护的核苷进行(例如13a-e；R.Devos等人，US 6,784,166，2002年6月11提交；H.Ohrui等人，WO 2000069876，2000年11月11日提交；E.-I.Kodama等人，Antimicrob.Agents Chemother.2001 45(5)：1539-1546)，或者作为替代选择，核苷的3’，4’-羟基可以被保护为丙酮化物(13f；J.A.Martin等人，US20040121980，2003年11月19日提交)或者本领域已知的其他二醇保护基团。在缩合之后，利用标准核酸化学方案进行核苷的去保护。缩合作用的一般实验工艺描述在实施例1至7中。
流程2
Figure S2006800382387D00341
用于制备本发明化合物所必要的取代的氯代磷酸酯化合物12借助两步顺序制备，包括磷酰氯(10)与适当取代的酚缩合，得到芳氧基二氯代磷酸酯(phosphorodichloridate)11(参见实施例2)，随后在TEA存在下用α-氨基酸酯的酸加成盐处理，得到芳氧基氯代磷酸酯12(关于代表性工艺，例如参见D.Curley等人，Antiviral Res.1990 14：345-356；C.McGuigan等人，Antiviral Res.1992 17：311-321；McGuigan等人，Antiviral Chem.Chemother 1990 1(2)：107-113)。代表性芳氧基二氯代磷酸酯和芳氧基氯代磷酸酯分别列在表1和2中。
Figure S2006800382387D00351
Figure S2006800382387D00352
Figure S2006800382387D00371
Figure S2006800382387D00381
在芳氧基氯代磷酸酯12与核苷13的缩合作用中，R5是-N3、-C≡CH或-(Z)-CH＝CHCl，R6是可选被取代的尿苷、胞苷、腺苷或肌苷，R8a是氢，R9和R10之一是羟基，R9和R10的另一个是氢。当R8a是氢，R9是羟基时，所得3’，4’-二醇可以生成缩醛或缩酮保护基团。在强碱存在下用芳氧基氨基磷酸酯处理核苷，得到本发明的氨基磷酸酯衍生物(关于代表性工艺，例如参见K.S.Gudmundsson，Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids 200322(10)：1953-1961)。当R8和R9是被保护的羟基时，需要随后的去保护步骤，这些步骤是本领域已知的。
式I化合物表现互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子转移互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般存在着平衡，分离个别互变异构体的尝试通常生成其化学与物理性质与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依赖于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮中，例如乙醛，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-D-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(＝O)-NH-D-C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH-D-C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明涵盖化合物的所有互变异构型。
本文所用的术语“氨基酸”表示天然存在的α氨基羧酸以及光学异构体(对映体和非对映体)、合成类似物和其衍生物。α-氨基酸包含键合于羧基的碳原子、氨基、氢原子和独特的“侧链”基团。术语“天然存在的氨基酸”表示天然存在的氨基酸的L-异构体。天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。天然存在的氨基酸的侧链包括：氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)pCOR(其中R是-OH或-NH2，p是1或2)、-(CH2)q-NH2(其中q是3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基、(4-咪唑基)亚甲基。
本发明化合物可以具有位于羧酸酯、酰胺或碳酸酯部分侧链上的不对称中心，在与核苷连接时产生非对映体。本发明化合物的所有侧链立体异构体都涵盖在内，无论是混合或者是纯的或基本上纯的形式。根据本发明的化合物的定义涵盖两种孤立的光学异构体对映体和它们的混合物，包括外消旋形式。纯的光学异构体可以借助立体特异性合成从α-D-核糖制备，或者外消旋形式可以借助物理方法拆分，例如非对映体衍生物的分步结晶、分离或结晶或者手性柱色谱分离。个别的光学异构体可以借助常规方法从外消旋物得到，例如与光学活性酸生成盐继之以结晶。
在表I-IV中提供为本发明所涵盖并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。这些实例和下列制备例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明的范围，而仅仅是说明性的和代表性的。
一般而言，用于表I-IV化合物的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。如果在所描绘的结构与给出该结构的名称之间存在不符，以所描绘的结构为准。另外，如果一种结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗线或虚线示出，该结构或该结构部分被解释为涵盖其全部立体异构体。
Figure S2006800382387D00411
Figure S2006800382387D00431
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Figure S2006800382387D00442
本发明化合物可以被配制在多种口服给药剂型和载体中。口服给药可以是片剂、包衣片、糖衣丸、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂、糖浆剂或悬液的形式。本发明化合物在通过其他给药途径给药时也是有效的，尤其包括连续(静脉内滴剂)局部肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(可以包括渗透增强剂)、口腔、鼻、吸入和栓剂给药。优选的给药方式一般是口服，采用适宜的每日服药制度，这可以根据病患的程度和患者对活性成分的反应加以调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们药学上可用的盐和一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单元剂型。药物组合物和单元剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或没有附加的活性化合物或成分，单元剂型可以含有任意适合的有效量活性成分，与所要采用的每日剂量范围相称。药物组合物可以采用固体、例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂，或者液体如溶液、悬液、乳液、酏剂或填充胶囊剂，供口用；或者栓剂，供直肠或阴道给药；或者无菌可注射溶液，供肠胃外使用。典型的制剂将含有约5％至约95％一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”打算包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员将领会到，活性成分可以存在于不同的制剂中，这依赖于靶器官或组织和所需的剂量与药动学参数。
本文所用的术语“赋形剂”表示可用于制备药物组合物的化合物，一般是安全、无毒、在生物学或其他方面都不是不可取的，包括在兽医用途以及人类药用上可接受的赋形剂。本文所用的术语“赋形剂”包括一种和多种的这类赋形剂。
活性成分的“药学上可接受的盐”形式也可以最初赋予活性成分在非盐形式中不存在的所需药动学性质，甚至就其在体内的治疗活性而言可以积极地影响活性成分的药效学。措辞化合物的“药学上可接受的盐”表示这样一种盐，它是药学上可接受的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸生成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸生成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中的酸性质子被金属离子所代替时生成的盐，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机碱配位，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当理解，所有对于药学上可接受的盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所限定的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型)。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种这样的物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适合于口服给药，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液。它们包括预计在使用前不久转化为液体形式的固体形式的制剂。乳液可以制备于溶液中，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以如下制备：将活性组分溶于水，加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水悬液可以如下制备：将微细粉碎的活性组分分散在含有粘性材料的水中，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。
本发明化合物可以被制成供肠胃外给药(例如借助注射，例如快速浓注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注器中的单元剂量形式或在其中加入有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取这样的形式，如在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性试剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，借助无菌固体无菌分离而得，或借助溶液冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体如无菌、无热原的水复原。
本发明化合物可以被配制成对表皮局部给药的软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口内局部给药的制剂包括锭剂，其在经过矫味的基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分；软锭剂，其在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分；和漱口剂，其在适合的液体载体中包含活性成分。
本发明化合物可以被配制成栓剂给药。首先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再例如通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模具内，以便冷却，和固化。
本发明化合物可以被配制成供阴道给药。子宫托、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，例如本领域已知适合的那些。
本发明化合物可以被配制成供鼻给药。借助常规手段，例如滴管、吸移管或喷雾器，将溶液或悬液直接施用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在滴管或吸移管的情况下，由患者给以适当的、预定体积的溶液或悬液实现给药。在喷雾器的情况下，例如借助计量雾化喷雾泵实现给药。
本发明化合物可以被配制成气雾剂给药，特别是对呼吸道，包括鼻内给药。化合物一般将具有小粒径，例如五(5)微米或以下的数量级。这种粒径可以借助本领域已知的手段获得，例如微粉化作用。活性成分在加压包装中提供，其中含有适合的推进剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可以适宜地含有表面活性剂如卵磷脂。借助计量阀可以控制药物的剂量。作为替代选择，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在适合粉末基质中的混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合可以是单元剂量形式，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，从中可以借助吸入器将粉末给药。
在需要时，制剂可以包有适合于活性成分的持续或控制释放给药的肠溶衣。例如，本发明化合物可以被配制在透皮或皮下药物递送装置中。当化合物的持续释放是必要的并且当患者对治疗制度的顺应性起决定性作用时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘合性固体载体。有关化合物还能够与渗透增强剂组合，例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)。借助手术或注射将缓释递送系统皮下插入至皮下层。皮下植入剂将化合物包封在液体可溶性膜内，例如硅酮橡胶，或生物可降解性聚合物，例如聚乳酸。
适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述于Remington：TheScience and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，MackPublishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内修改制剂，以提供大量制剂用于特定的给药途径，而不使得本发明组合物不稳定或者有损它们的治疗活性。
为赋予它们在水或其他媒介中更大的溶解性而对本发明化合物的修饰例如可以容易地借助微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是修改特定化合物的给药途径和剂量制度，目的是控制本发明化合物的药动学在患者中达到最大有益效果。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量将在每一特定情况中根据个体需要加以调节。剂量可以大不相同，依赖于大量因素，例如所要治疗的疾病的严重性、患者的年龄与一般健康条件、用于所治疗患者的其他药物疗法、给药的途径与方式和所涉及医务人员的偏爱与经验。就口服给药而言，在约0.01与约100mg/kg体重每天之间的每日剂量应当在单一疗法和/或联合疗法中是适当的。优选的每日剂量在约0.1与约500mg/kg体重之间，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重每天。因而，就70kg人给药而言，剂量范围将是约7mg至0.7g每天。每日剂量可以作为单一剂量或者分多次剂量给药，通常每天1至5剂。一般而言，治疗开始于低于化合物最佳剂量的较小剂量。然后以小增幅增加剂量，直至达到对个别患者的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需额外的实验并且依赖于个人的知识、经验与本申请的公开内容，将能够确定本发明化合物就既定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的实施方式中，活性化合物或盐可以与另一种抗病毒剂如利巴韦林、核苷类HCV聚合酶抑制剂、另一种HCV非核苷类聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂联合给药。当活性化合物或者其衍生物或盐与另一种抗病毒剂联合给药时，活性可以增加超过母体化合物。当治疗是联合疗法时，这类给药可以就核苷衍生物给药而言是并行或相继的。本文所用的“并行给药”因而包括各药物在相同时间或不同时间给予活性剂。两种或多种活性剂在相同时间给药可以借助含有两种或多种活性成分的单一制剂或者基本上同时给予两种或多种含有单一活性成分的剂型来实现。
将被理解的是，本文对治疗的称谓延及预防以及现有病症的治疗，并且对动物的治疗包括对人以及其他动物的治疗。此外，本文所用的治疗HCV感染也包括治疗或预防与HCV感染有关或由HCV感染介导的疾病或病症或者其临床症状。
药物制剂优选地是单元剂型。在这类剂型中，制剂被细分为单元剂量，其中含有适量活性组分。单元剂型可以是包装好的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如带包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。而且，单元剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的任意这些带包装形式。
一般方法
在预涂层的铝背平板(60 F-54，0.2mm厚；由E.Merck AG，Darmstad，Germany供应)上进行TLC，借助上行法展开。在溶剂蒸发后，用UV灯照射检测化合物，在254nm或366nm观察荧光的淬灭。在压力下，在适当的洗脱剂中，将色谱柱装载硅胶(60A，40-60μm，Phase Sep，UK)。样品作为在同一洗脱剂中的浓溶液应用，或者预吸附在硅胶上。在BrukerAdvance DPX300分光计上记录1H和13C NMR光谱(分别为300MHz和75MHz)，并相对于氘代溶剂参照峰自动校正。全部13C NMR均为质子解偶联的。在NMR信号归属中使用下列缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，qu(四重峰)，q(五重峰)，m(多重峰)，bs(宽峰信号)，dd(双重双峰)，dt(双重三峰)。在VG Platform II Fisons仪器上进行低分辨率质谱(大气压电离，电子喷射质谱)，采用负性或正性模式。
所用溶剂是无水的，从Aldrich购买使用。全部玻璃器皿均经过130℃烘箱干燥若干小时，在干燥氮气流下冷却。
实施例1
(A)制备氨基酸苄基酯盐酸盐的一般工艺
将氨基酸(1.0mol eq.)悬浮在甲苯(10mol eq.)中，加入p-TsOH(1.1moleq.)和无水苄基醇(4.0mol eq.)，将所得混合物用迪安-斯达克榻分水器在回流下加热6-24h(当从迪安-斯达克榻分水器收集到适量水时淬灭反应)。一旦冷却至RT，加入Et2O，将混合物置于冰浴中达1h，然后过滤，用Et2O洗涤。将固体溶于DCM，用10％K2CO3和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。将所得产物溶于丙酮，混合物用1M HCl中和。然后蒸发溶剂，固体用Et2O研制，得到氨基酸苄基酯盐酸盐，为白色固体。
(B)制备氨基酸酯盐酸盐的一般工艺
向搅拌着的适当的无水醇(10.0mol.当量)的溶液滴加亚硫酰氯(2.0mol.当量)。在氩气氛下冷却至0℃。将混合物在0℃搅拌1h，然后缓慢升温至RT。加入适当的氨基酸(1.0mol.当量)，将混合物在回流下加热过夜。在减压下除去溶剂(与递增的更具挥发性的溶剂共蒸发除去最后痕量的溶剂)。粗产物然后用Et2O研制，得到纯的氨基酸酯盐酸盐。
(C)制备氨基酸酯磺酸盐的一般工艺
利用Dean-Stark设备，将适当的氨基酸(1.0mol.当量)、适当的醇(15mol.当量)与对-甲苯磺酸(p-TSA)一水合物(1.1mol.当量)在甲苯中的混合物在回流下加热过夜。在减压下除去溶剂(与递增的更具挥发性的溶剂共蒸发除去最后痕量的溶剂)，得到粗产物，为固体对-甲苯磺酸盐。
实施例2
制备二氯代磷酸酯类的一般工艺
POCl3+ArOH→R1OP(＝O)Cl2
10          11：(R1＝任选取代的芳基)
向冷却至-78℃的搅拌着的磷酰氯(1.0mol.eq.)与适当的酚(1.0mol.eq.)的无水醚溶液滴加无水三乙胺(1.0mol.eq.)，使所得经搅拌的混合物达到RT过夜。抽吸过滤快速除去三乙胺盐，在真空中浓缩滤液至干，得到11，为油，无需进一步纯化即可使用。
实施例3
制备氯代磷酸酯类的一般工艺
Figure S2006800382387D00521
将芳氧基-二氯代磷酸酯(15，1.0mol.当量)和适当的氨基酯(14，1.0mol.当量)悬浮在无水DCM(123mol.当量)中。将反应物冷却至-78℃，滴加无水TEA，30至60分钟后使反应物升温至RT，搅拌过夜。借助31P NMR监测相应氯代磷酸酯的生成。在真空中除去溶剂，粗残余物经过二氧化硅过滤纯化，用EtOAc/己烷(7∶3)洗脱。然后收集含有产物的级分，在减压下蒸发溶剂，得到氯代磷酸酯12。全部氯代磷酸酯均作为在无水THF中的溶液用于随后的反应。
实施例4
氨基磷酸酯衍生物的一般工艺
Figure S2006800382387D00522
使核苷13(其中R5、R6、R8a、R9和R10如权利要求1所定义)在40℃减压下干燥5h，然后用于反应。向核苷类似物(1.0mol.当量)在无水THF中的溶液/悬液加入t-BuMgCl(2.5mol.当量)，将反应混合物搅拌15分钟。滴加适当的氯代磷酸酯(12，2.5mol.当量)的无水THF溶液(0.5M)，将反应混合物搅拌过夜。加入饱和NH4Cl溶液，将混合物搅拌30分钟。在真空中除去溶剂，粗产物经过柱色谱和/或制备型薄层色谱纯化。
实施例5
5’-单磷酸酯类的一般工艺
在0℃，向适当的修饰核苷(13，1mol.当量)与DMAP(1.5mol.当量)的(EtO)3PO(0.5mL)溶液加入磷酰氯(1.5mol.当量)。将溶液搅拌30分钟至5h，然后向溶液加入NH4HCO3。用Et2O和水萃取除去磷酸三乙酯。在减压真空中浓缩水层，得到黄色固体。
实施例6
一元盐的一般工艺
向核苷5’-单磷酸酯类(1mol.当量)与DCC(5mol.当量)在tert-BuOH(5mL)与H2O(2mL)中的溶液加入适当的氨基酸酯(7mol.当量)，搅拌所得混合物，在回流下加热4h。在真空中除去溶剂，得到所需的盐，如所述纯化。
实施例7
去保护2’，3’-亚异丙基衍生物的一般工艺
将适当的4’-叠氮基-2’，3’-亚异丙基胞苷氨基磷酸酯溶于60∶40 HOAc/水混合物，将该溶液加热至90℃过夜。TLC分析显示存在三个斑点，按照递增极性的顺序：未消耗的原料、产物和基线物质。在真空中除去溶剂，所得粗混合物经过制备型TLC纯化(9∶1 DCM/MeOH)，得到白色固体。以其他缩酮作为1，2-二醇保护基团，可以采用相同的工艺。
实施例8
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯(I-2)
Figure S2006800382387D00541
步骤1
按照实施例3合成(乙氧基-L-苯丙氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12u)，使用L-苯基丙氨酸乙基酯盐酸盐(14u，X＝Cl-；1.5g，6.53mmol)、二氯代磷酸苯基酯(11a，0.98mL，6.53mmol)和TEA(1.8mL，13.06mmol)在DCM(40mL)中进行，得到1.70g(72％)12u：
31P-NMR(CDCl3，121MHz)：δ9.21，9.25 1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ7.44-7.16(5H，m，OPh)，4.50-4.(1H，m，CH-Phe)，4.27-4.18(3H，m，OCH 2CH3和NH)，3.22-3.16(CH2-Phe)1.33-1.26(3H，m，OCH2CH 3)；
13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ14.7，14.9(CH3CH2O)，40.5，40.6，40.7，40.8(CH2-Phe)，56.2，56，7(CH-Phe)62.5，62.5(OCH2CH3)，121.1，121.2，121.3，126.6，127.9，128.0，129.2，130.3，130.5，130.6，135.7，135.8(C-Ph)，150.3，150.4，150.5(‘ipso’，O-Ph)，171.7，171.8，171.9，172.0(C＝0)。
步骤2
如实施例4所述制备标题化合物。将4’-叠氮基-胞苷一水合物(13b，200mg，0.66mmol)溶于无水吡啶(3mL)，蒸发溶剂。将该工艺重复三次，然后使用核苷类似物作为原料。将核苷13b的无水THF溶液(15mL)用tert-BuMgCl(1.65mL 1M THF溶液，1.65mmol)和(乙氧基-L-苯丙氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12u；364mg溶于1mL THF；2.46mmol)处理。用TLC监测反应，用CHCl3∶MeOH(8∶2)展开。粗产物经过梯度柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH梯度(10至20％MeOH)洗脱。回收产物，利用相同条件经过色谱处理两次，进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH(85∶15)展开，得到纯的I-2，为白色固体(20.0mg，收率5％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ4.24，4.52；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.66，7.46(1H，d，J＝7.5Hz H-6，)，7.45-7.14(10H，m，Ph)，6.27-6.20(1H，m，H-1’)，5.98，5.91(1H，d，J＝7.5Hz，H-5)，4.33-3.74(7H，m，H-2’，H-3’，H-5’，CH-Phe，OCH 2CH3)，3.22-2.93(2H，m，CH2-Phe)，1.29-1.14(3H，m，OCH2CH 3)；13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ14.8，14.8(OCH2 CH3)，41.1，41.3，41.4(CH2-Phe)，58.2，58.4(CH-Phe)，62.8，62.9(OCH2CH3)，68.6，68.7，68.8(C-5’)，73.7，74.7，74.9(C-2’，C-3’)，93.4，93.8(C-1’)，97.2(C-5)，98.7，98.9，99.0(C-4’)，121.4，121.5，121.7，121.8，126.6，126.7，128.4，128.4，130.0，130.9，131.2，138.5(C-Ph)，143.0，143.3(C-6)，152.2，152.3(‘C-ipso’O-Ph)，158.5(C-2)，168.0(C-4)，174.2，174.3，174.4(C＝O)。MS(ES+)m/e 638.3(MNa+)。精确质量：C26H30N7O9NaP要求值：638.1740；实测值：638.1734。
实施例9
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯(I-9)
步骤1-苯丙氨酸异丙基酯氯代磷酸酯(12v)
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(0.36mL，2.4mmol)、L-苯丙氨酸异丙基酯盐酸盐(14v，1.003g，2.4mmol)、无水TEA(0.67mL，4.8mmol)和无水DCM(20mL)。得到氯代磷酸酯12v，为黄色的油(1.50g，收率91％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.48，9.69。
步骤2-4’-叠氮基-5’-[苯基-(异丙氧基-L-苯丙氨酰基)]-磷酸酯尿苷(I-9)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(200mg，0.7mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL 1M THF溶液，1.4mmol)、12v(0.53g，1.4mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以制备型TLC色谱纯化，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-9，为无色的油，干燥形成白色泡沫(0.012g，收率3％)。
31P NMR(CD4OD)δ4.22，4.25；1H NMR(CD4OD)：δ6.7-7.1(10H，m，Ar-H)，6.28(1H，dd，H1’)，5.68(1H，dd，H5)，4.23(1H，m，CO2CH(CH3)2)，3.91(1H，t，NH-CH-)，3.5-3.7(2H，m，H2’，H3’)，2.99(CH 2 -Ph)，1.26-1.30(6H，m，CO2CH(CH 3 )2)。
实施例10
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯(I-18)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，200mg，0.66mmol)、tert-BuMgCl(1.3mL 1M THF溶液，1.3mmol)、12v(0.505g，1.3mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以三次制备型TLC色谱，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-18，为白色固体(0.04g，收率35％)。
31P NMR(CD4OD)：δ4.27，4.54；1H NMR(CD4OD)：δH7.91(1H，s，H6)，7.0-7.37(16H，m，Ar-H)6.15(1H，dd，H1’)，5.87(1H，dd，H5)，4.19-4.31(2H，m，H2’，H3’)，3.86(1H，t，NH-CH)，3.4-3.7(2H，m，H2′，H3′)，3.04(2H，CH 2Ph)，1.18-1.27(6H，m，CO2CH(CH 3)2)。
实施例11
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸异丙基酯(I-7)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷一水合物(13a，200.0mg，0.66mmol)的无水THF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(1.65mL1M THF溶液，1.65mmol)和12w(1.65mL 1.0M THF溶液，1.65mmol)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用DCM/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱。产物进一步经过制备型TLC纯化，用DCM/MeOH(90∶10)展开，得到I-7，为白色固体(18mg，收率4％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.45，4.19；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.61-7.54(1H，m，H-6)，7.06-7.03(13H，m，Ph-CH)7.06-7.03(2H，m，Ph-CH)，6.19-6.12(1H，m，H-1’)，5.91-5.81(1H，m，H-5)，5.14-5.09(2H，m，Bn-CH2)，4.65(1H，br，H-2’)4.30-4.15(3H，m，H-3’和H-5’)，3.89-3.80(1H，m，Phe-CH)，3.16-3.06(1H，m，Bn-CH2)，3.02-2.84(1H，m，Bn-CH2)。
实施例12
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸苄基酯(I-3)
步骤1-2-氨基-2-甲基丙酸苄基酯盐酸盐(14p)
如实施例1所述制备标题化合物，使用2-氨基-异丁酸(10.0g，0.097mmol)、p-TsOH(20.3g，0.107mmol)、苄基醇(40.0mL，0.388mmol)和甲苯(200mL)。分离苄基酯(14p)，为白色固体(13.0g，收率59％)。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ9.04(3H，bs，NH 3 Cl)，7.42-7.38(5H，m，Ph)，5.27(2H，s，CH2Ph)，1.76(6H，s，[CH 3 ]2C)；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ24.3([CH3]2C)，58.0(C[CH3]2)，68.5(CH2Ph)，128.6，129.0，129.1(C-Ph)，135.2(‘ipso’，C-Ph)，171.65(C＝O)。
步骤2--(苄氧基-2-氨基-2-甲基丙酸)氯代磷酸苯基酯
按照实施例3合成标题化合物，使用2-氨基异丁酸苄基酯盐酸盐(14p，2.00g，8.7mmol)、二氯代磷酸苯基酯(1.3mL，8.7mmol)、TEA(2.4mL，17.4mmol)在DCM(50mL)中进行，得到2.64g(82％)(12p)，为油。
31P-NMR(CDCl3，121MHz)：δ6.76(s)；1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ7.48-7.27(10H，m，Ph)，5.28(2H，s，CH2Ph)，4.79，4.75(1H，bs，NH)，1.78，1.75(6H，s，[CH3]C)；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ26.9，26.9，27.3，27.3([CH3]C)，58.9，58.9(C[CH3]2)，68.4(CH2Ph)，121.0，121.0，126.3，128.6，129.0，129.1，130.3，135.5(C-Ph)，150.2，150.3(‘ipso’，OPh)，175.0，175.1(C＝O)。
步骤3-4’-叠氮基-5’-[苯基-(苄氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)]-磷酸酯胞苷(I-3)
将4’-叠氮基-胞苷一水合物(13b，300mg，1.00mmol)溶于无水吡啶(4mL)，蒸发溶剂。将该工艺重复三次。将核苷13a溶于无水THF(10mL)与无水吡啶(4mL)的混合物。在0C加入tert-BuMgCl(2.0mL 1M THF溶液，2.0mmol)，继之以(苄氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12p；4mL 0.5M THF溶液，2.00mmol)。借助TLC监测反应(CHCl3/MeOH 8∶2)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH梯度(15至20％MeOH)洗脱。回收产物，利用相同条件重新经过色谱处理，随后经过制备型TLC纯化，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-3，为白色固体(13.4mg，收率2％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ3.04，3.07；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.64，7.61(1H，d，J＝7.5Hz H-6，)，7.36-7.16(10H，m，Ph)，6.15-6.14(1H，m，H-1’)，5.84，5.83(1H，d，J＝7.5Hz，H-5)，5.16-5.14(2H，m，CH2-Ph)，4.34-4.13(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，1.51-1.30(6H，m，[CH3]C)；13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ27.9，28.1，28.2，28.3([CH3]C)，58.6([CH3]C)，65.6，68.7，68.9，69.1，69.2(C-5’，CH2-Ph)，73.7，73.8，74.7，74.9(C-2’，C-3’)，93.9，94.1(C-1’)，97.2(C-5)，99.0，99.1，99.0(C-4’)，121.8，121.9，122.0，126.7，128.4，129.7，130.0，131.2，137.7(C-Ph)，143.3，143.5(C-6)，152.4，152.5(‘C-ipso’O-Ph)，158.6(C-2)，168.0(C-4)，176.8，176.8(C＝O)。MS(ES+)m/e 638.3(MNa+)。精确质量：C26H30N7O9NaP要求值：638.1740；实测值：638.1733。
实施例13
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸苄基酯(I-4)
按照实施例4制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a；290mg，1.01mmol)的无水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(1.5mL 1M THF溶液，1.5mmol)和(苄氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12p，3.0mL0.5M THF溶液，1.5mmol)。借助TLC监测反应，用CHCl3∶MeOH(9∶1)展开。另外一小时后，加入tert-BuMgCl(0.5mL 1M THF溶液，0.5mmol)和12p(1.0mL 0.5M THF溶液，0.5mmol)，将反应物搅拌过夜。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)洗脱。回收产物，进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)展开，得到I-4，为白色固体(132.3mg，收率21％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ3.11，3.14；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.66，7.62(1H，d，J＝8.1Hz H-6，)，7.41-7.19(10H，m，Ph)，6.17-6.16(1H，m，H-1’)，5.68，5.66(1H，d，J＝8.1，H-5)，5.18-5.17(2H，m，CH2-Ph)，4.43-4.15(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，1.53-1.52(6H，m，[CH3]C)；13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ27.9，28.1，28.2，28.3([CH3]C)，58.7([CH3]C)，68.7，69.1，68.9，69.2(C-5’，CH2-Ph)，74.2(C-2’，C-3’)，92.5，92.7(C-1’)，99.0，99.1，99.2(C-4’)，104.0(C-5)，121.8，121.9，121.9，122.0，126.7，129.7，129.7，130.0，130.6，131.2，137.7(C-Ph)，143.0，143.1(C-6)，152.3，152.4，152.6(C-2，‘C-ipso’O-Ph)，166.0(C-4)，176.8，176.9(C＝O)。MS(ES+)m/e 639.3(MNa+)。精确质量：C26H29N6O10NaP要求值：639.1580；
实测值：639.1581。
实施例14
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯(I-10)和2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸；氨复合物(I-69)
步骤1-2-氨基-2-甲基丙酸乙基酯盐酸盐
按照实施例1(A)制备标题化合物，使用2-氨基-异丁酸(8.0g，77.6mmol)、亚硫酰氯(11.3mL，155.2mmol)和无水EtOH(45.5mL，776.0mmol)。分离产物14n，为白色固体(9.12g，收率70％)。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ8.93(3H，bs，NH 3 Cl)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz，OCH 2 CH3)，1.72(6H，s，[CH 3 ]2C)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz，OCH2CH 3 )；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ14.4(OCH2 CH3)，24.3([CH3]2C)，57.8(C[CH3]2)，63.0(OCH2CH3)，171.5(C＝O)。
步骤2-(乙基-2-氨基-2-甲基丙酸酯基)氯代磷酸苯基酯
借助实施例3的工艺合成标题化合物，使用14n(2.50g，10.9mmol)、二氯代磷酸苯基酯(11a，1.6mL，10.9mmol)和TEA(3.0mL，21.8mmol)在DCM(60mL)中进行，得到3.18g(80％)纯的12n，为油。
31P-NMR(CDCl3，121MHz)：δ6.84(s)；1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ7.43-7.23(5H，m，Ph)，4.78，4.75(1H，bs，NH)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz，OCH 2 CH3)，1.73，1.70(6H，s，[CH3]2C)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz，OCH2CH 3 )；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ14.5，14.6(CH3CH2O)，26.9，27.0，27.3，27.3([CH3]2C)，58.7，58.8(C[CH3]2)，62.8(OCH2CH3)，121.0，121.1，126.3，126.3，130.3(Ph)，150.2，150.4(‘ipso’，OPh)，175.1，175.3(C＝O)。
步骤3-叠氮基-5’-[苯基-(乙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)]-磷酸酯胞苷
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷一水合物(13b，1.00g，3.31mmol)在无水THF(10mL)与无水吡啶(4mL)混合物中的溶液、tert-BuMgCl(8.3mL 1M THF溶液，8.3mmol)和12n(16.6mL 0.5MTHF溶液，8.3mmol)。借助TLC监测反应，用CHCl3∶MeOH(8∶2)展开。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH梯度(15至20％MeOH)洗脱。回收产物，利用相同条件重新经过色谱处理，进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH(85∶15)展开，得到I-10，为白色固体(136.4mg，收率7％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ3.12，3.15；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.68，7.64(1H，d，J＝7.5Hz H-6，)，7.41-7.17(5H，m，Ph)，6.17-6.16(1H，m，H-1’)，5.88，5.86(1H，d，J＝7.5Hz，H-5)，4.40-4.12(6H，m，H-2’，H-3’，H-5’，OCH 2 CH3)，1.49-1.47(6H，m，[CH 3]C)，1.26，1.25(3H，t，J＝7.1Hz，OCH2CH 3 )；13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ14.8(OCH2 CH 3 )，27.9，28.1，28.2([CH3]C)，58.6([CH3]C)，63.0(OCH2CH3)，69.0(C-5’)，73.8，73.9，74.8(C-2’，C-3’)，94.0，94.2(C-1’)，97.2(C-5)，99.0，99.1(C-4’)，121.8，121.9，122.0，126.7，131.2(C-Ph)，143.4，143.6(C-6)，152.4(‘C-ipso’O-Ph)，158.6(C-2)，168.0(C-4)，177.1，177.1(C＝O)。MS(ES+)m/e 576.1(MNa+)。精确质量：C21H28N7O9NaP要求值：576.1584；实测值：576.1587。
将氨基磷酸酯I-10(223.4mg，0.40mmol)溶于TEA/H2O(4/1)混合物(6mL)，将反应混合物在RT搅拌7天。在真空中除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化，用i-PrOH/NH3/H2O梯度(9∶0.3∶0.7至8∶0.7∶1.3)洗脱，得到I-69，为白色固体(29.5mg，收率16％)。
31P-NMR(D2O，121MHz)：δ6.14；1H-NMR(D2O，300MHz)：δ7.80(1H，d，J＝7.6Hz H-6)，6.12(1H，d，J＝3.5Hz H-1’)，6.01(1H，d，J＝7.6Hz，H-5)，4.39-4.31(2H，m，H-2’，H-3’)，4.00-3.72(2H，m，H-5’)，1.30(6H，s，[CH 3]C)。
实施例15
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯(I-6)和
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸；氨复合物(I-67)
Figure S2006800382387D00621
按照实施例4制备标题化合物I-6，使用4’-叠氮基-尿苷(13a；400mg，1.40mmol)的无水THF(15mL)溶液、tert-BuMgCl(2.8mL 1M THF溶液，1.5mmol)和12n(5.6mL 0.5M THF溶液，2.8mmol)。借助TLC监测反应，用CHCl3∶MeOH(9∶1)展开。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)洗脱。回收产物，进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)展开，得到I-6，为白色固体(203.5mg，收率26％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ3.17，3.20；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.68，7.64(1H，d，J＝8.1Hz H-6，)，7.42-7.18(5H，m，Ph)，6.16-6.14(1H，m，H-1’)，5.69，5.66(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，4.42-4.11(6H，m，H-2’，H-3’，H-5’，OCH 2 CH3)，1.49-1.48(6H，m，[CH 3]C)，1.26，1.24(3H，t，J＝7.1Hz，OCH2CH 3 )；13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ14.8(OCH2 CH 3 )，27.9，28.1，28.2([CH3]C)，58.6([CH3]C)，63.1(OCH2CH3)，69.2(C-5’)，74.1(C-2’，C-3’)，92.5(C-1’)，99.2(C-5)，103.9，104.0(C-4’)，121.9，121.9，122.0，126.7，131.2(C-Ph)，143.0，143.1(C-6)，152.4，152.6(C-‘ipso’O-Ph、C-2)，166.3(C-4)，177.1(C＝O)。MS(ES+)m/e 577.0(MNa+)。精确质量：C21H27N6O10NaP要求值：577.1424；实测值：577.1431。
如下制备二铵盐I-67：在TEA/H2O混合物(4/1，7.5mL)中水解I-6(154.5mg，0.28mmol)，将反应混合物在RT搅拌4天。在真空中除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化，用iPrOH/NH3/H2O(8∶0.7∶1.3)洗脱，得到I-67，为白色固体(55.2mg，收率41％)。
31P-NMR(D2O，121MHz)：δ6.07；1H-NMR(D2O，300MHz)：δ7.69(1H，d，J＝8.1Hz H-6)，5.93(1H，d，J＝3.9Hz H-1’)，5.71(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，4.28-4.22(2H，m，H-2’，H-3’)，3.82-3.68(2H，m，H-5’)，1.15(6H，s，[CH 3]C)；13C-NMR(D2O；75MHz)：δ27.2([CH3]C)，57.4([CH3]C)，65.3(C-5’)，71.4，73.0(C-2’，C-3’)，90.6(C-1’)，98.2，98.4(C-4’)，103.1(C-4’)，142.2(C-6)，151.0(C-2)，166.4(C-4)，184.7(C＝O)。MS(ES-)m/e 449.0(M-)。
实施例16
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸异丙基酯(I-15)
步骤1-2-氨基-2-甲基丙酸异丙基酯盐酸盐(14o)
按照实施例1(A)合成标题化合物，使用2-氨基-异丁酸(8.0g，77.6mmol)、亚硫酰氯(11.3mL，155.2mmol)和无水IPA(8.0g，77.6mmol)。分离酯14o，为白色固体(9.12g，收率70％)。粗产物用Et2O研制，不过固体残留有痕量的i-PrOH，将化合物溶于MeOH，在减压下除去溶剂。产物然后用Et2O研制，回收，为白色固体(10.23g，收率72％)。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ8.97(3H，bs，NH 3 Cl)，5.13(1H，sept，J＝6.2Hz，CH-iPr)，1.75(6H，s，[CH 3 ]2C)，1.34(6H，d，J＝6.2Hz，CH 3 -iPr)；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ21.9，24.2([CH3]2C，CH3-iPr)，57.8(C[CH3]2)，71.1(CH-iPr)，171.0(C＝O)。
步骤2-(乙基-2-氨基-2-甲基丙酸酯)氯代磷酸苯基酯(12o)
借助实施例3的工艺合成标题化合物，使用14o(1.7g，9.36mmol)、二氯代磷酸苯基酯(11a，1.4mL，9.36mmol)和TEA(2.60mL，18.72mmol)在DCM(40mL)中进行，得到1.58g(53％)12o，为油。
31P-NMR(CDCl3，121MHz)：δ6.94(s)；1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ7.45-7.23(5H，m，Ph)，5.13(1H，sept，J＝6.2Hz，CH-iPr)，4.83，4.79(1H，bs，NH)，1.74，1.71(6H，s，[CH 3 ]2C)，1.34，1.33(6H，d，J＝6.2Hz，CH3-iPr)；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ22.0(CH3-iPr)，26.9，27.3([CH3]2C)，58.7，58.8(C[CH3]2)，70.5(CH-iPr)，115.8，120.6，121.0，121，126.3，127.0，129.9，130.3，130.3，130.5(C-Ph)，150.2，150.3(‘ipso’，OPh)，174.6，174.8(C＝O)。
步骤3-4’-叠氮基-5’-[苯基-(异丙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)]-磷酸酯胞苷(I-15)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷一水合物(13b，350.0mg，1.16mmol)的无水THF(15mL)溶液、tert-BuMgCl(2.9mL1M THF溶液，2.9mmol)和12o(5.8mL 0.5M THF溶液，2.9mmol)。借助TLC监测反应(8∶2 CHCl3∶MeOH)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH梯度(15至20％MeOH)洗脱。回收产物，利用相同条件重新经过色谱处理，进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH(85∶15)展开，得到I-15，为白色固体(89.24mg，收率13％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ3.11，3.16；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.67，7.64(1H，d，J＝7.5Hz H-6，)，7.41-7.17(5H，m，Ph)，6.17-6.16(1H，m，H-1’)，5.88，5.85(1H，d，J＝7.5Hz，H-5)，5.51-4.94(1H，m，H-iPr)，4.41-4.20(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，1.48-1.47(6H，s，[CH 3]C)，1.25，1.24(6H，d，J＝6.2Hz，CH3-iPr)；13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ22.3(CH3-iPr)，27.8，27.9，28.1，28.2([CH3]C)，58.6([CH3]C)，69.1(C-5’)，70.8，73.8，73.8，74.8(C-2’，C-3’CH-iPr)，94.0，94.1(C-1’)，97.3(C-5)，99.1，99.2(C-4’)，121.9，122.0，122.0，126.7，131.2(C-Ph)，143.4，143.6(C-6)，152.5(‘C-ipso’O-Ph)，158.6(C-2)，168.0(C-4)，176.6(C＝O)。
实施例17
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸异丙基酯(I-12)
按照实施例4制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，212.4mg，0.75mmol)的无水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(1.5mL 1M THF溶液，1.5mmol)和12o(3.0mL 0.5M THF溶液，1.5mmol)。借助TLC监测反应，用CHCl3∶MeOH(9∶1)展开。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)洗脱。回收产物，进一步经制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)展开，得到I-12，为白色固体(114.0mg，收率26％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ3.18，3.21；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.67，7.63(1H，d，J＝8.1Hz H-6，)，7.41-7.19(5H，m，Ph)，6.16-6.14(1H，m，H-1’)，5.68，5.65(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，5.02-4.97(1H，m，H-iPr)，4.40-4.20(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，1.48-1.47(6H，s，[CH 3]C)，1.25，1.24(6H，d，J＝6.2Hz，CH3-iPr)；13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ22.3(CH3-iPr)，27.8，27.9，28.1，28.2，28.2([CH3]C)，58.6([CH3]C)，69.2(C-5’)，70.8，74.2(C-2’，C-3’，CH-iPr)，92.5，92.8(C-1’)，99.1，99.1，99.2，99.2(C-5)，104.0，104.1(C-4’)，121.9，121.9，122.0，126.7，131.3(C-Ph)，143.0，143.2(C-6)，152.4，152.5，152.6(‘C-ipso’O-Ph、C-2)，166.3(C-4)，176.6，176.6(C＝O)。MS(ES+)m/e 591.1(MNa+)。精确质量：C22H29N6O10NaP要求值：591.1580；实测值：591.1589。
实施例18
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸盐；三乙胺(I-22)
Figure S2006800382387D00651
将4’-叠氮基-5’-[苯基-(乙基-α，α-二甲基甘氨酰基)]-磷酸酯胞苷(I-10，90.0mg，0.16mmol)溶于5mL TEA/H2O(4/1)，将反应混合物在RT搅拌4天。在真空中除去溶剂，粗产物经过快速柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH梯度(8∶2至5∶5)洗脱，得到I-22，为白色固体(21.0mg，收率15％)。
31P-NMR(D2O，121MHz)：δ6.11；1H-NMR(D2O，300MHz)：δ7.76(1H，d，J＝7.5Hz H-6)，6.05(1H，d，J＝3.5Hz H-1’)，5.95(1H，d，J＝7.5Hz，H-5)，4.32-4.24(2H，m，H-2’，H-3’)，4.32-4.24(2H，m，H-5’)，3.05(12H，q，J＝7.3Hz，CH2-Et3NH+)，1.23(6H，s，[CH 3]C)，1.13(18H，t，J＝7.3Hz，CH3-Et3NH+)。
由色谱还分离到4’-叠氮基-5’-(乙氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)-磷酸酯胞苷(I-21)，为副产物。
31P-NMR(D2O，121MHz)：δ5.51；1H-NMR(D2O，300MHz)：δ7.71(1H，d，J＝7.5Hz，H-6)，6.05(1H，m，J＝3.1Hz，H-1’)，5.97(1H，d，J＝7.5Hz，H-5)，4.35-4.29(2H，m，H-2’，H-3’)，4.04(H-5’，J＝7.1Hz，OCH 2 CH3)3.97-3.81(2H，m，H-5’)，3.06(6H，q，J＝7.3Hz，CH2-Et3NH+)，1.30(6H，s，[CH 3]C)，1.18-1.13(12H，m，CH3-Et3NH+，OCH2CH 3)。MS(ES-)m/e 476.3(M-)。精确质量：C15H23N7O9P要求值：476.1295；实测值：476.1301。
实施例19
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯(I-28)
步骤1-2-丁氧基-L-丙氨酸盐酸盐(14g)
如实施例1(A)所述合成标题化合物，使用L-丙氨酸(8.0g，89.8mmol)、亚硫酰氯(11.3mL，180.mmol)、无水2-(R，S)-丁醇(82mL，98mmol)和甲苯(200mL)。分离2-丁基酯(14g)，为黄色泡沫(13.92g，收率85％)，无需额外纯化即可用于下一步。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ8.59(3H，bs，NH 3 Cl)，4.89-4.83(1H，m，CH-2-丁基)，4.17(1H，bs，CH-Ala)，1.65(3H，d，J＝5.5Hz，CH3-Ala)，1.60-1.50(2H，m，CH2-2-丁基)，1.19-1.16(3H，m，CH 3 -2-丁基)，0.86-0.81(3H，m，CH3-2-丁基)；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ20.8(CH3-Ala)，27.3(CH3-2-丁基)，30.4，30.5(CH3-2-丁基)，39.8(CH2-2-丁基)，60.6，60.7(CH-Ala)，86.1(CH-2-丁基)，181.0(C＝O)。MS(ES+)m/e 146(MH+)。
步骤2-(苄氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12g)
借助实施例3的工艺合成标题化合物，使用14g(2.0g，9.3611.0mmol)、二氯代磷酸苯基酯(11a，1.6mL，11.0mmol)和TEA(3.1mL，22.0mmol)在DCM(40mL)中进行，得到2.33g(66％)12g，为油。
31P-NMR(CDCl3，121MHz)：δ9.00，9.35；1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ7.45-7.22(5H，m，Ph)，5.02-4.94(1H，m，CH-2-丁基)，4.46，4.36(1H，bs，NH)，4.27-4.13(CH-Ala)，1.73-1.48(5H，m，CH2-2-丁基，CH3-Ala)，1.39-1.27(3H，m，CH3-2-丁基)，0.99-0.94(3H，m，CH3-2-丁基)；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ10.0(CH3-Ala)，19.7，19.8(CH3-2-丁基)，21.1(CH3-2-丁基)，29.1(CH2-2-丁基)，51.0，51.3(CH-Ala)，74.8，74.9(CH-2-丁基)，120.9，121.0，126.4，130.1，130.4(C-Ph)，150.1，150.2(‘ipso’，OPh)，172.6(C＝O)。
步骤3-4’-叠氮基-5’-[苯基-(2-丁氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯胞苷(I-28)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷一水合物(13b，400.0mg，1.32mmol)的无水THF(15mL)溶液、tert-BuMgCl(3.3mL1M THF溶液，2.9mmol)和12g(6.6mL 0.5M THF溶液，3.3mmol)。借助TLC监测反应，用CHCl3∶MeOH(8∶2)展开。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(85∶15)洗脱。回收产物，进一步经制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH(85∶15)展开，得到I-28，为白色固体(23.1mg，收率3％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ4.77，4.61；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.68，7.64(1H，d，J＝7.5Hz，H-6)，7.41-7.19(5H，m，Ph)，6.20-6.16(1H，d，J＝4.7Hz，H-1’)，5.92，5.87(1H，d，J＝7.5Hz，H-5)，4.86-4.79(1H，m，CH-2-丁基)，4.62-4.15(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，4.01-3.90(CH-Ala)，1.66-1.53(5H，m，CH2-2-bl)，1.38-1.30(CH3-Ala)，1.23-1.19(3H，m，CH3-2-丁基)，0.91，0.90(3H，t，J＝7.5Hz，CH3-2-丁基)。MS(ES+)m/e590.1(MNa+)。精确质量：C22H30N7O9NaP要求值：590.1740；实测值：590.1754。
实施例20
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸异丙基酯(I-35)
步骤1-4’-叠氮基-2’，3’-亚异丙基胞苷-5’-O-[苯基-(异丙氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(IV-2)
按照实施例4制备标题化合物，使用4’-叠氮基-2’，3’-亚异丙基胞苷(13f，500mg，1.54mmol)、tBuMgCl(3.85mL，1M THF溶液，3.85mmol)和(异丙氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12e，3.85mmol，3.85mL，1M THF溶液)在无水THF(10mL)中进行。粗产物经过柱色谱纯化，用MeOH/DCM梯度(10至20％MeOH)洗脱。产物进一步经过制备型TLC纯化，用MeOH/DCM(10∶90)展开，得到IV-2，为白色固体(300mg，30％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.37，4.25；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.65(1H，dd，J＝7.8，4.5Hz，H-6)，7.36(2H，m，Ph-CH)，7.28(3H，m，Ph-CH)，5.89(2H，m，H-1’和H-5)，5.18(1H，dd，J＝1.7，6.4Hz，H-2’)，5.09(1H，m，H-3’)，4.35(1H，m，IPr-CH)，4.19-4.10(2H，m，H-5’)，4.00(1H，m，Ala-CH)，1.65(3H，s，CH3)，1.38(6H，s，Ala-CH3和CH3)，1.23(6H，m，iPr-CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ175.46，175.40，175.33，175.25(C＝O)，168.47(C-4)，158.06，158.02(C-2)，152.07，152.48，152.42，152.38(Ph-C)，146.17，145.75(C-6)，131.22(Ar-C)，126.7(Ar-C)，121.96，121.91，121.90，121.84((Ar-C)，116.97，116.92(C(CH3)2)，100.99，100.85(C-5)，97.01，96.61(C-4’)，86.03，85.95(C-2’)，84.73，84.75(C-3’)，70.27，70.21(C-5’)，62.87(I-Pr-CH)，26.57，26.50(CH3)，25.65，25.62(CH3)，21.02，20.94，20.86，20.77(Ala-CH3)，14.93(i-Pr-(CH3)2)。
步骤2-
按照实施例7制备标题化合物，使用4’-叠氮基-2’，3’-亚异丙基胞苷-5’-[苯基-(异丙氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(IV-2，76mg，0.128mmol)在60/40HOAc/水混合物中的溶液，加热至90℃。在真空中除去溶剂，经过制备型TLC纯化，用DCM/MeOH(9∶1)展开，得到I-35，为白色固体(21mg，30％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ3.25，3.06；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.67-7.59(1H，m，H-6)，7.39-7.33(2H，m，Ph-CH)，7.27-7.17(3H，m，Ph-CH)，6.19-6.13(1H，dd，J＝3.7和13.5Hz，H-1’)，5.89-5.83(1H，m，H-5)，4.97(1H，m，H-2’)，4.35(1H，m，H-3’)，4.29-4.16(3H，m，i-Pr-CH和H-5’)，3.90(1H，m，Ala-CH)，1.38-1.32(3H，m，Ala-CH3)，1.29-1.23(6H，m，i-Pr-CH3)。
实施例21
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯(I-43)
借助标准方法从4′-叠氮基-胞苷制备4-氨基-1-(6-叠氮基-6-羟基甲基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-嘧啶-2-酮(13f)(例如参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts；“有机合成中的保护基”，第3版，Ed.，J.T.Wiley&Sons：纽约，NY，1999，207-215页)。如实施例4所述缩合13f和12h，制备2-{[6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-叠氮基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯。
按照实施例7制备标题化合物，将2-{[6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-叠氮基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯(40mg，0.07mmol)溶于60/40 HOAc/水混合物，加热至90℃。在真空中除去溶剂，经过制备型TLC纯化，用DCM/MeOH(9∶1)展开，得到I-43，为白色固体(12mg，32％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.86，4.33；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.69-7.62(1H，m，H-6)，7.41-7.35(2H，m，Ph-CH)，7.29-7.19(3H，m，Ph-CH)，6.21-6.15(m，1H，H-1’)，5.92-5.86(m，1H，H-5)，4.47-4.06(6H，m，H-2’，H-3’，H-5’和CH2CH3)，3.99-3.86(m，1H，Ala-CH)，1.38-1.28(m，3H，Ala-CH3)，1.26-1.23(m，3H，CH2CH3)。
实施例22
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯(I-20)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷一水合物(13b，500.0mg，1.643mmol)的无水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(4.11mL1M THF溶液，4.11mmol)和12an(4.11mL 1.0M THF溶液，4.11mmol)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用DCM/MeOH梯度(10至20％MeOH)洗脱。产物进一步经过制备型TLC纯化，用DCM/MeOH(90∶10)展开，得到I-20，为白色固体(49mg，收率5％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.70，4.49；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.65-7.58(1H，m，H-6)，7.36-7.34(7H，m，Ph-CH)，7.26-7.19(3H，m，Ph-CH)，6.20-6.13(1H，dd，J＝4.7和14.3Hz，H-1’)，5.92-5.85(1H，m，H-5)，5.20(2H，s，Ph-CH2)，4.37-4.29(2H，m，H-2’和H-3’)，4.23-4.11(2H，m，H-5’)，4.01(1H，m，Ala-CH)，1.41-1.25(3H，m，Ala-CH3)。13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ174.94，174.88，174.62，174.56(C＝O)，167.62(C-4)，158.34(C-2)，152.05，151.97(Ph-C)，143.12，142.93(C-6)，137.41，137.25(Ar-C)，130.96，130.17，130.31，130.171(Ar-C)，129.66，129.59，129.41，129.36，129.29(Ar-C)，126.44(Ar-C)，124.34(Ar-C)，123.92(Ar-C)121.66，121.60，121.47，121.41(Ar-C)，121.28，121.22(Ar-C)，98.83，98.72，98.60(C-5)，97.04(C-4’)，93.87，93.42(C-1’)，74.57，74.37(C-3’)，73.50(C-2’)，68.82，68.75(Bn-CH2)，68.12，67.74(Ala-CH)，20.52，20.43，20.30，20.20(Ala-CH3)。
实施例23
(S)-2-{[(3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-叠氮基-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯(IV-1)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-叠氮基-2’，3’-亚异丙基胞苷(13f，200mg，0.62mmol)的无水THF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(1.54mL 1M THF溶液，1.54mmol)和12an(1.54mL 1.0M THF溶液，1.54mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用DCM/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱。产物进一步经过制备型TLC纯化，用DCM/MeOH(90∶10)展开，得到IV-1，为白色固体(170mg，收率67％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.31，4.19；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.65-7.60(1H，m，H-6)，7.32-7.21(7H，m，Ph-CH)，7.32-7.21(3H，m，Ph-CH)，5.88(2H，m，H-1’和H-5)，5.15(2H，m，H-2’和Bn-CH2)，5.05(2H，m，H-3’和Bn-CH2)，4.29(2H，m，H-5’)，4.06(1H，m，Ala-CH)，1.66(3H，s，CH3)，1.38(6H，m，CH3和Ala-CH3)。
实施例24
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯(I-29)
步骤1-(叔丁氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12f)
借助实施例3的工艺合成标题化合物，使用叔丁氧基-L-丙氨酸盐酸盐(14f，1.30g，7.16mmol)、二氯代磷酸苯基酯(11a，1.1mL，7.16mmol)和TEA(2.0mL，14.32mmol)在DCM(40mL)中进行，得到1.48g(66％)12f，为油。
31P-NMR(CDCl3，121MHz)：δ9.17，9.54；1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ7.52-7.26(5H，m，Ph)，4.53，4.41(1H，bs，NH)，4.18-4.05(1H，m，CH-Ala)，1.55，1.54(3H，s，CH3-t-丁基)；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ20.9，21.0(CH3-Ala)，28.3(CH3-t-丁基)，51.3，51.7(CH-Ala)，83.0，83.1(C[CH3]3)，120.9，121.0，126.3，130.3，130.7(C-Ph)，150.1，150.2，150.2，150.3(‘ipso’，OPh)，172.1，172.2，172.3(C＝O)。
步骤2-4，-叠氮基-5’-[苯基-(叔丁氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯胞苷(I-29)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷一水合物(13b，350.0mg，1.15mmol)的无水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(2.9mL1M THF溶液，2.9mmol)和12f(5.8mL 0.5M THF溶液，2.9mmol)。借助TLC监测反应(8∶2 CHCl3∶MeOH)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(85∶15)洗脱。回收产物，进一步经过制备型TLC纯化(85∶15CHCl3∶MeOH)展开，得到I-29，为白色固体(18.6mg，收率3％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ3.15，3.25；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.64，7.61(1H，d，J＝7.5Hz，H-6)，7.39-7.17(5H，m，Ph)，6.17，6.13(1H，d，J＝4.8Hz，H-1’)，5.88，5.86(1H，d，J＝7.5Hz，H-5)，4.36-4.11(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，3.89-3.78(1H，m，CH-Ala)，1.43(3H，s，CH3-t-丁基)，1.32-1.28(3H，m，CH3-Ala)。MS(ES+)m/e 590.0(MNa+)。精确质量：C22H30N7O9NaP要求值：590.1740；实测值：590.1751。
实施例25
{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸苄基酯(I-33)
步骤1-(苄氧基-甘氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12a)
借助实施例3的工艺合成标题化合物，使用甘氨酸苄基酯盐酸盐(14a，2.00g，9.91mmol)、二氯代磷酸苯基酯(11a，1.5mL，9.91mmol)和TEA(2.8mL，19.8mmol)在DCM(50mL)中进行，得到2.42g(72％)12a，为油。
31P-NMR(CDCl3，121MHz)：δ9.95；1H-NMR(CDCl3；300MHz)：δ7.50-7.24(5H，m，Ph)，5.29(2H，s，OCH 2-Ph)，4.40，4.33(1H，bs，NH)，4.04-3.97(2H，m，CH2-Gly)；13C-NMR(CDCl3；75MHz)：δ43.6(CH2-Gly)，68.2(CH2-Ph)，120.9，121.0，121.1，126.5，126.5，129.0，129.1，129.2，130.4，135.2(C-Ph)，150.1，150.2(‘ipso’，OPh)，169.7，169.8(C＝O)。
步骤2-4’-叠氮基-5’-[苯基(苄氧基-甘氨酰基)]-磷酸酯尿苷(I-33)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，300.0mg，1.05mmol)的无水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(2.1mL 1MTHF溶液，2.10mmol)和12a(4.2mL 0.5M THF溶液，2.10mmol)。借助TLC监测反应(9∶1 CHCl3∶MeOH)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)洗脱。回收产物，进一步经过制备型TLC纯化(9∶1CHCl3∶MeOH)展开，得到I-33，为白色固体(78.2mg，收率13％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ4.23，4.44；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.63，7.61(1H，d，J＝8.1Hz，H-6，)，7.37-7.15(10H，m，Ph)，6.14-6.12(1H，m，H-1’)，5.68，5.63(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，5.16(2H，s，OCH 2-Ph)，4.37-4.16(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，3.83-3.78(2H，m，CH2-Gly)。MS(ES+)m/e 611.0(MNa+)。精确质量：C24H25N6O10NaP要求值：611.1267；实测值：611.1254。
实施例26
({[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙基酯(I-61)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.7mmol)、tert-BuMgCl(1.8mL 1M THF溶液，1.8mmol)、12b(0.51g，1.75mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以两次制备型TLC色谱，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-61，为白色固体(0.02g，收率5.4％)。
31P NMR(CD4OD)：δ4.39，4.64；1H NMR(CD4OD)：δ7.99(1H，d，H6)，6.98-7.21(5H，m，Ar-H)，6.21(1H，dd，H1’)，5.83(1H，dd，H5)，4.31-4.42(2H，m，H2’，H3’)，4.21(2H，s，CH 2 -CO2Et)，4.11(2H，q，O-CH 2 -CH3)，2.8(3H，bs，n-CH3)，1.46(3H，t，O-CH2-CH 3 )。
实施例27
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯(I-50)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200.0mg，0.70mmol)的无水THF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(1.4mL 1MTHF溶液，1.40mmol)和12f(2.8mL 0.5M THF溶液，1.40mmol)。借助TLC监测反应(9∶1 CHCl3∶MeOH)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)洗脱。回收产物，进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)洗脱，得到I-50，为白色固体(45.2mg，收率11％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ4.99，4.73；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.67，7.64(1H，d，J＝8.1Hz，H-6，)，7.37-7.15(5H，m，Ph)，6.20-6.15(1H，m，H-1’)，5.75，5.68(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，4.24-4.14(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，3.91-3.84(1H，m，CH-Ala)，1.48(3H，s，CH3-t-丁基)，1.46-1.32(3H，m，CH3-Ala)。13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ21.1，21.2(CH3-Ala)，28.6(C[CH 3]3)52.5，52.7(CH-Ala)，69.2，69.3(C-5’)，74.0，74.2(C-2’，C-3’)，83.1，83.2(C[CH3]3)，92.3，92.8(C-1’)，99.0，99.1(C-5)，104.0，104.1(C-4’)，121.7，121.8，126.8，131.3，(C-Ph)，142.9，143.0(C-6)，152.4，152.6(‘C-ipso’O-Ph，C-2)，166.2(C-4)，174.4，174.3(C＝O)。
实施例28
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯(I-34)
借助实施例7的工艺合成标题化合物。将4’-叠氮基-2’，3’-亚异丙基胞苷-5’-[苯基-(乙氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(IV-3，95mg，0.159mmol)溶于60/40 HOAc/水(5mL)，加热至90℃。在真空中除去溶剂后，粗产物经过制备型TLC纯化(9∶1 DCM/MeOH)，得到I-34，为白色固体(40mg，45％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.75，4.60；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.69-7.62(1H，m，H-6)，7.41-7.35(2H，m，Ph-CH)，7.29-7.19(3H，m，Ph-CH)，6.21-6.15(1H，m，H-1’)，5.92-5.86(1H，m，H-5)，4.63-4.11(6H，m，H’-2，H-3’，H-5’和CH2CH3)，3.96(m，1H，Ala-CH)，1.38-1.28(m，3H，Ala-CH3)，1.26-1.23(m，3H，CH2CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ175.56，175.51，175.29，175.23(C＝O)，168.07(C-4)，152.38，152.30(Ar-C)，143.52，143.35(C-6)，131.30(Ar-C)，126.81(Ar-C)，121.81，121.74(Ar-C)，99.13，99.00，98.89(C-5)，97.34(C-4’)，94.26，93.87(C-1’)，74.87，74.70(C-3’)，73.85(C-2’)，69.22，69.08，69.02(C-5’)，62.93(CH2CH3)，52.15，51.98(Ala-CH，q)。
实施例29
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯(I-42)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-乙炔基-尿苷(13c150.0mg，0.56mmol)的无水THF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(1.1mL 1MTHF溶液，1.10mmol)和12f(2.2mL 0.5M THF溶液，1.12mmol)。借助TLC监测反应(9∶1 CHCl3∶MeOH)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)洗脱。回收产物，进一步经过制备型薄层色谱纯化两次。第一平板用CHCl3∶MeOH(9∶1)展开，第二平板用CHCl3∶MeOH(95∶5)展开，得到I-42，为白色固体(43.9mg，收率14％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ4.73，4.58；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.63，7.60(1H，d，J＝8.1Hz，H-6，)，7.40-7.21(5H，m，Ph)，6.03-6.00(1H，m，H-1’)，5.69，5.65(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，4.34-4.20(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，3.89-3.83(1H，m，CH-Ala)，3.33-3.32(1H，m，≡CH)，1.46(3H，s，CH3-t-丁基)，1.36-1.33(3H，m，CH3-Ala)。13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ20.3，20.4，20.5，20.6(CH3-Ala)，28.1，28.3(C[CH 3]3)52.0，52.2(CH-Ala)，69.5，69.6，69.7，69.7(C-5’)，71.8，73.9，74.0(C-2’，C-3’)，78.6，79.0，79.4，80.1，82.6，82.7，82.9，83.1，83.2(C≡CH，C≡CH，C-4’，C[CH3]3)，91.0，91.1(C-1’)，103.3，103.4(C-5)，121.3，121.4，126.2，130.7，(C-Ph)，142.5，142.6(C-6)，151.9，152.0，152.1，152.2(‘C-ipso’O-Ph，C-2)，165.8(C-4)，173.8，173.9，174.0，174.2(C＝O)。MS(ES+)m/e 574.1(MNa+)。精确质量：C24H30N3O10NaP要求值：574.1567；实测值：574.1575.
实施例30
{[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸苄基酯(I-49)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-乙炔基-尿苷(13a，106.7mg，0.40mmol)的无水THF(10mL)溶液、tert-BuMgCl(0.80mL 1MTHF溶液，0.80mmol)和12a(1.6mL 0.5M THF溶液，0.80mmol)。借助TLC监测反应，用CHCl3∶MeOH(9∶1)展开。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(95∶5)洗脱。回收产物，进一步经过制备型薄层色谱纯化两次。第一平板用CHCl3∶MeOH(95∶5)展开两次，第二平板用CHCl3∶MeOH(95∶5)展开四次，得到I-49，为白色固体(25.2mg，收率11％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ5.89，5.60；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.53，7.48(1H，d，J＝8.1Hz，H-6)，7.32-7.10(10H，m，Ph)，5.96-5.92(1H，m，H-1’)，5.59，5.54(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，5.43(2H，s，OCH 2-Ph)，4.34-4.09(4H，m，H-2’，H-3’，H-5’)，3.78-3.71(2H，m，CH2-Gly)，3.33(1H，m，≡CH)。
实施例31
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯(I-56)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-乙炔基-尿苷(13c，150mg，0.56mmol)、tert-BuMgCl(1.2mL 1M THF溶液，1.2mmol)、(苄氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12an，1.2mL 1M THF溶液，1.2mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱。产物进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-56，为白色固体(40mg，收率12％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.64，4.42；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.61-7.54(1H，dd，J＝8.2，12.2Hz，H-6)，7.39-7.29(7H，m，Ph--CH)，7.26-7.08(3H，m，Ph-CH)，6.02-5.99(1H，m，H-1’)，5.70-5.60(1H，dd，J＝19.7，8.0Hz，H-5)，5.16(2H，m，Bn-CH2)，4.33-4.19(4H，m，H-2’，H-3’和H-5’)，4.33-3.99(1H，m，Ala-CH)，3.20(1H，m，C≡C-H)，1.39-1.31(3H，m，Ala-CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ174.93(C＝O)，166.34(C-4)，152.36(C-2和Ph-C)，143.04(C-6)，137.60(Ar-C)，131.27(Ar-C)，130.01，129.72(Ar-C)，126.71(Ar-C)，121.85，121.78(Ar-C)，103.84(C-5)，91.65，91.55(C-1’)，83.57，83.45(C≡C)，74.53，74.43(C-2’)，72.34，72.29(C-3’)，70.19(C≡C)，68.45(C-5’和Bn-CH2)，52.01(Ala-CH)，20.86，20.78(Ala-CH3)。
实施例32
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯(I-41)
借助实施例4的工艺合成标题化合物，使用4’-乙炔基-尿苷(13c，150mg，0.559mmol)、tert-BuMgCl(1.1mL 1M THF溶液，1.119mmol)和(苄氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12m，1.1mL 1M THF溶液，1.119mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(90∶10)洗脱。回收产物，进一步经过制备型硅胶薄层色谱纯化，用CHCl3/MeOH(9∶1)展开，得到I-41，为白色固体(100mg，0.1723mmol，收率17％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.80，4.14；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.55(1H，m，H6-尿苷)，7.35(7H，m，CH-苯基)，7.23(3H，m，CH-苯基)，6.00(1H，m，H1’-尿苷)，5.65(1H，m，H2-尿苷)，5.16(2H，s，CH2-苄基)，4.32(1H，m，H3’-胞苷)，4.28(1H，m，H2’-胞苷)，4.15(2H，m，H5’-胞苷)，4.05(1H，m，CHα)，3.18(1H、CH-乙炔基)，1.36(3H，m，CH3-丙氨酸)；13C NMR(d4-CH3OH)：δ175.33，175.28，175.08，175.01(1C，C＝O酯)，166.37(1C，C4-尿苷)，152.68，152.58，152.39，152.32(1C，C2-尿苷)，143.13，143.06(1C，C6-尿苷)，137.62，137.55(1C，C-苯基)，131.30，131.27(2C，CH-苯基)，130.01(2C，CH-苯基)，129.78，129.76，129.71(2C，CH-苯基)，127.42(1C，C-乙炔基)，126.77(1C，CH-苯基)，121.91，121.85，121.77，121.70(2C，CH-苯基)，103.87，103.82(1C，C5-尿苷)，99.11，98.98(1C，C4’-尿苷)，91.97，91.41(1C，C1’-尿苷)，74.55，74.44(1C，C3’-尿苷)，72.40，71.99(1C，C2’-尿苷)，70.32，70.25(1C，CH-乙炔基)，69.62，69.56(1C，CH2-苄基)，68.53，68.45(1C，C5’-尿苷)，52.17，51.89(1C，CHα)，20.87，20.78，20.68(1C，CH3-侧链(lateral chain))；MS(ES)m/e：608.1(MNa+，100％)；精确质量：C27H28N3O10NaP要求值：608.1410；实测值：608.1402。
实施例33
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯(I-73)
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸；氨复合物(I-72)和
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸乙基酯；氨复合物(I-71)
Figure S2006800382387D00781
借助实施例4的工艺合成标题化合物I-71，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，300mg，1.05mmol)的无水THF(13mL)溶液、tert-BuMgCl(2.1mL 1M THF溶液，2.1mmol)和12u(4.2mL 0.5M THF溶液，2.1mmol)。借助TLC监测反应(9∶1 CHCl3∶MeOH)。加入PS-Trisamine树脂(1.5g，6.16mmol)，将反应混合物搅拌1h。过滤树脂，在真空中除去溶剂，得到粗产物，经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(9∶1)洗脱。回收产物，进一步经过柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(93∶7)洗脱，得到I-73，为白色固体(73.7mg，收率11％)。
31P-NMR(CD3OD，121MHz)：δ4.54，4.31；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.58，7.55(1H，d，J＝8.0Hz H-6，)，7.38-7.07(10H，m，Ph)，6.17，6.11(1H，d，J＝5.3Hz，H-1’)，5.74，5.64(1H，d，J＝8.0Hz，H-5)，4.33-3.74(7H，m，H-2’，H-3’，H-5’，CH-Phe，OCH 2CH3)，3.55-2.86(2H，m，CH2-Phe)，1.24-1.16(3H，m，OCH2CH 3)；13C-NMR(CD3OD；75MHz)：δ14.8，14.9(OCH2 CH3)，41.3，41.4(CH2-Phe)，58.2，58.4(CH-Phe)，62.8，62.9(OCH2CH3)，68.8(C-5’)，74.0，74.2(C-2’，C-3’)，92.5(C-1’)，98.7，98.9(C-5)，104.0，104.1(C-4’)，121.4，121.5，121.7，121.8，126.7，128.4，130.0，130.9，131.3，138.5(C-Ph)，142.6，143.0(C-6)，152.2，152.3，152.6(‘C-ipso’O-Ph、C-2)，166.2(C-4)，174.2，174.3(C＝O)。
将I-73(54.4mg，0.089mmol)溶于4∶1 TEA/H2O(2.5mL)溶液，将反应混合物在RT搅拌2天。在真空中除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化，用i-PrOH/NH3/H2O(9∶0.3∶0.7)洗脱，得到I-72，为白色固体(15.8mg，收率32％)。
31P-NMR(D2O，121MHz)：δ7.33；1H-NMR(D2O，300MHz)：δ7.65(1H，d，J＝8.1Hz H-6)，7.21-7.10(5H，m，H-Ph)，5.99(1H，d，J＝4.5Hz H-1’)，5.78(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，4.30-4.18(2H，m，H-2’，H-3’)，3.65-3.53(3H，m，H-5’，CH-Phe)，2.80-2.77(2H，m，CH2-Phe)。
从I-73的水解作用还分离到I-71，为白色固体(20.8mg，收率42％)。
31P-NMR(D2O，121MHz)：δ6.56；1H-NMR(D2O，300MHz)：δ7.70(1H，d，J＝8.1Hz H-6)，7.29-7.16(5H，m，H-Ph)，6.09(1H，d，J＝4.1Hz H-1’)，5.84(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，4.69-4.62(2H，m，H-2’，H-3’)，4.40-3.64(7H，m，H-5’，CH-Phe，OCH 2CH3)，3.19-3.12(2H，m，CH2-Phe)，1.14-1.02(3H，m，OCH2CH 3)。
实施例34
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-苯基-丙酸苄基酯(I-8)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL 1M THF溶液，1.75mmol)、无水THF(10mL)、无水THF(10mL)和12w(1.75mL 1M THF溶液，1.75mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(10至20％MeOH)洗脱，继之以制备型TLC纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-8，为白色固体(20mg，收率15％)。
31P NMR(121.5MHz、CDCl3)：δ4.56，4.47；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.55(1H，m，H-6)，7.33-7.01(15H，m，Ph-CH)，6.15-6.08(1H，m，H-1’)，5.69-5.58(1H，m，H-5)，5.08(2H，m，Bn-CH2)，4.50(1H，br，H-2’)4.29-4.06(2H，m，H-5’)，3.99-3.66(2H，m，H-3’和Phe-CH)，3.15-3.00(1H，m，Bn-CH2)，2.91-2.84(1H，m，Bn-CH2)。
实施例35
1-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸苄基酯(II-3)
步骤1-环戊基甘氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐
借助实施例1(C)的工艺，从环戊基甘氨酸(5.0g，39.0mmol)、TsOH一水合物(8.159g，42.9mmol)、苄基醇(20.4mL，194mmol)和甲苯(50mL)制备环戊基甘氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐。分离产物14al，为白色固体(9.15g，23.4mmol，60％)。
δH(d4-CH3OH)：8.56(3H，s，NH3 +-氨基酸酯)，7.72(2H，d，甲苯磺酸盐，J＝9.0Hz)，7.4(2H，m，CH-苯基)，7.35-7.30(5H，m，CH-苯基)，7.25(2H，d，CH-苯基-甲苯磺酸盐，J＝9.0Hz)，5.28(2H，s，CH2-苄基)，2.37(3H，s，CH3-甲苯磺酸盐)，2.33(2H，m，CH2-环戊基)，1.93(2H，m，CH2-环戊基)，1.89(2H，m，CH2-环戊基)。
步骤2-(苄氧基-环戊基甘氨酰基)氯代磷酸苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，1.56mL，7.67mmol)、14al(3.0g，7.67mmol)、无水TEA(2.138mL，15.34mmol)和无水DCM(15mL)。得到产物12al，为澄清黄色的油(2.57g，6.54mmol，85％)。
31P NMR(CDCl3)：δ7.90；1H NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，CH-苯基，J＝8.4Hz)，7.44(2H，m，CH-苯基)，7.39(4H，m，CH-苯基)，7.27(2H，d，CH-苯基，J＝8.4Hz)，5.24(2H，s，CH2-苄基)，4.65(1H，s，NH)，2.43(4H，m，CH2-环戊基)，1.98(4H，CH2-环戊基)。
步骤3-叠氮基-胞苷5’-O-[苯基(苄氧基-环戊基甘氨酰基)]磷酸酯(II-3)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，300mg，0.986mmol)、tert-BuMgCl(2.46mL，1M THF溶液，2.46mmol)和(苄氧基-环戊基甘氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12al，2.46mL 1M THF溶液，2.46mmol)。粗产物经过柱色谱纯化两次，使用CHCl3/MeOH(95∶5)作为第一柱的洗脱剂，CHCl3/MeOH(80∶20)作为第二柱的洗脱剂。第二色谱产物进一步经过制备型二氧化硅TLC纯化，用CHCl3/MeOH(9∶1)展开，得到II-3，为白色固体(30mg，0.047mmol，5％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δP 3.70，3.67；1H NMR(d4-CH3OH)：δH 7.55(1H，m，H6-胞苷，J＝7.3Hz)，7.24(7H，m，CH-苯基)，7.13(3H，m，CH-苯基)，6.07(1H，m，H1’-胞苷)，5.75(1H，m，H5-胞苷，J＝7.3Hz)，5.05(2H，s，CH2-苄基)，4.23(1H，m，H2’-胞苷)，4.15(1H，m，H3’-胞苷)，4.10(2H，m，H5’-胞苷)，2.00(2H，m，CH2-环戊基)，1.92(2H，m，CH2-环戊基)，1.63(2H，m，CH2-环戊基)，1.55(2H，m，CH2-环戊基)；13C NMR(d4-CH3OH)：δC 176.82(1C，C＝O酯)，167.99(1C，C4-胞苷)，158.56(1C，C2-胞苷)，152.49，152.42(1C，C-苯基)，143.48，143.36(1C，C6-胞苷)，137.74，137.73(1C，C-苯基)，131.73，131.55，131.20(2C，CH-苯基)，130.20，129.98(1C，CH-苯基)，129.73，129.71，129.71，129.69(2C，CH-苯基)，129.59，129.45(1C，CH-苯基)，127.37，126.70(1C，CH-苯基)，122.05，121.99，121.92(1C、苯基)，99.16，99.04，99.02(1C，C5-胞苷)，97.24(1C，C4’-胞苷)，93.87，93.75(1C，C1’-胞苷)，74.88，74.84(1C，C3’-胞苷)，73.79，73.70(1C，C2’-胞苷)，69.16，69.07，68.99，68.76(1C，C5’-胞苷)，68.72(1C，C-环戊基)，68.61(1C，CH2-Ph)，40.34，40.23，40.16，40.05(1C，CH2-环戊基)，39.62，39.56，39.50(1C，CH2-环戊基)，25.10，25.00(1C，CH2-环戊基)，24.98(1C，CH2-环戊基)。
实施例36
1-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸乙基酯(II-1)
步骤1-环戊基甘氨酸乙基酯盐酸盐
借助实施例1(B)的工艺制备环戊基甘氨酸乙基酯盐酸盐，使用环戊基甘氨酸(5.0g，38.7mmol)、亚硫酰氯(6.0mL，77.4mmo1)和EtOH(34.10mL，58.1mmol)。得到乙基酯14aj，为白色固体(2.25g，10.86mmol，56％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δH 8.82(3H，s，NH3 +-氨基酸酯)，4.19(2H，m，CH2-乙基，J＝7.1Hz)，2.08(2H，m，CH2-环戊基)，1.96(2H，m，CH2-环戊基)，1.89(2H，m，CH2-环戊基)，1.72(2H，m，CH2-环戊基)，1.23(3H，t，CH3-乙基，J＝7.1Hz)。
步骤2-(乙氧基-环戊基甘氨酰基)氯代磷酸苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，2.64mL，12.9mmol)、14aj(2.5g，12.9mmol)、无水TEA(3.60mL，25.8mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12aj，为澄清白色固体(3.37g，10.19mmol，79％)。
31P NMR(CDCl3)：δP 8.09；1H NMR(CDCl3)：δH 7.47(1H，m，CH-苯基)，7.34(2H，m，CH-苯基)，7.30(2H，m，CH-苯基)，4.74(1H，s，NH)，4.27(2H，m，CH2-乙基，J＝6.7Hz)，2.30(4H，m，CH2-环戊基)，1.92(2H，m，CH2-环戊基)，1.87(2H，m，CH2-环戊基)，1.35(3H，t，CH3-乙基，J＝6.7Hz)。
步骤3-叠氮基-胞苷5’-O-[苯基(乙氧基-环戊基甘氨酰基)磷酸酯(II-1)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，300mg，0.986mmol)、tert-BuMgCl(2.46mL 1M THF溶液，2.46mmol)和12aj(2.46mL 1M THF溶液，2.46mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到II-1，为白色固体(100mg，0.172mmol，18％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δP 3.74；1H NMR(d4-CH3OH)：δH 7.70(1H，m，H6-胞苷，J＝7.6Hz)，7.38(2H，m，CH-苯基)，7.36(1H，m，CH-苯基)，7.25(2H，m，CH-苯基)，6.19(1H，m，H1’-胞苷)，5.87(1H，m，H2-胞苷，J＝7.6Hz)，4.37(2H，m，CH2-乙基)，4.28(1H，m，H2’-胞苷)，4.26(1H，m，H3’-胞苷)，4.15(2H，m，H5’-胞苷)，2.00(2H，m，CH2-环戊基)，1.92(2H，m，CH2-环戊基)，1.63(2H，m，CH2-环戊基)，1.55(2H，m，CH2-环戊基)，1.25(3H，m，CH3-乙基)；13C NMR(d4-CH3OH)：δC 177.05(1C，C＝O酯)，168.05(1C，C4-胞苷)，158.62(1C，C2-胞苷)，152.52，152.43(1C，C-苯基)，143.51，143.43(1C，C6-胞苷)，131.00(2C，CH-苯基)，126.70(1C，CH-苯基)，122.07，122.00，121.93(2C，CH-苯基)，99.22，99.19，99.09，99.05(1C，C5-胞苷)，97.21(1C，C4’-胞苷)，93.86，93.79(1C，C1’-胞苷)，74.86(1C，C3’-胞苷)，73.87，73.79(1C，C2’-胞苷)，69.20，69.12，69.05(1C，C5’-胞苷)，68.72，68.69(1C，C-环戊基)，62.93(1C，CH2-乙基)，40.35，40.23(1C，CH2-环戊基)，40.10，39.54(1C，CH2-环戊基)，25.11，25.00(1C，CH2-环戊基)，24.98(1C，CH2-环戊基)，14.86(1C，CH3-乙基)。
实施例37
1-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸乙基酯；三乙基胺(II-6)
向搅拌着的TEA(2mL，0.014mmol)与水(8mL，0.444mmol)的溶液加入叠氮基-胞苷5’-O-[苯基(乙氧基-环戊基甘氨酰基)磷酸酯(II-1，(240mg，0.414mmol)。将反应物搅拌三天。在真空中除去溶剂，得到白色固体，从丙酮中结晶，得到II-6，为白色固体沉淀(5.6mg，0.0096mmol，2％)。
31P NMR(D2O)：δ4.67；1H NMR(D2O)：δ7.73(1H，d，H6-胞苷，J＝7.6Hz)，6.05(1H，d，H1’-胞苷)，5.98(1H，d，H5-胞苷，J＝7.6Hz)，4.35(2H，s，H2’-胞苷，H3’-胞苷)，4.05(2H，m，CH2-乙基，J＝7.1Hz)，3.90(2H，m，H5，-胞苷)，3.08(6H，m，CH2-NH+-三乙铵盐)，1.90(2H，m，CH2-环戊基)，1.78(2H，m，CH2-环戊基)，1.60(2H，m，CH2-环戊基)，1.55(2H，m，CH2-环戊基)，1.18(3H，m，CH3-乙基，J＝7.1Hz)，1.14(9H，m，CH3-NH+-Et3NH盐)。
实施例38
1-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸苄基酯(II-4)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，300mg，1.052mmol)、tert-BuMgCl(2.10mL 1M THF溶液，2.10mmol)和(苄氧基-环戊基甘氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12al，2.10mL 1M THF溶液，2.10mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以硅胶制备型TLC，用CHCl3/MeOH(9∶1)展开，得到II-4，为白色固体(130mg，0.202mmol，20％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ3.77，3.74；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.58(1H，m，H6-尿苷，J＝8.13Hz)，7.28(7H，m，5 CH-苯基、2 CH-苄基)，7.15(3H，m，CH-苄基)，6.09(1H，m，H1’-尿苷)，5.55(1H，m，H5-尿苷，J＝8.13Hz)，5.08(2H，s，CH2-苯基)，4.29(1H，m，H2’-尿苷)，4.24(1H，m，H3’-尿苷)，4.09(2H，m，H5’-尿苷)，2.04(2H，m，CH2-环戊基)，1.98(2H，m，CH2-环戊基)，1.64(2H，m，CH2-环戊基)，1.55(2H，m，CH2-环戊基)；13C NMR(d4-CH3OH)：δ176.83(1C，C＝O酯)，166.20(1C，C4-尿苷)，152.62，152.48，152.39(1C，C2-尿苷)，143.00，142.88(1C，C6-尿苷)，137.75，137.73(1C，C-苯基)，131.22(2C，CH-苯基)，129.98(1C，C-苄基)，129.73(2C，CH-苯基)，129.69(1C，CH-苯基)，126.74(2C，CH-苄基)，122.00(1C，Ch-苄基)，121.98，121.93(2C，CH-苄基)，103.99，103.96(1C，C5-尿苷)，99.23，99.20，99.06(1C，C4’-尿苷)，92.32，92.13(1C，C1’-尿苷)，74.86(1C，C3’-尿苷)，69.32(1C，C2’-尿苷)，69.25，68.79、(1C，C5’-尿苷)，68.75，68.62(2C，CH2-苄基)，40.35，40.24(1C，CH2-环戊基)，40.07，39.55(1C，CH2-环戊基)，25.10(1C，CH2-环戊基)，24.99(1C，CH2-环戊基)。
实施例39
1-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸乙基酯(II-5)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，300mg，1.052mmol)、tert-BuMgCl(2.10mL 1M THF溶液，2.10mmol)和(乙氧基-环戊基甘氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12aj，2.10mL 1M THF溶液，2.10mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以硅胶制备型TLC，用CHCl3/MeOH(9∶1)展开，得到II-5，为白色固体(100mg，0.1723mmol，16％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ3.85，3.83；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.69(1H，m，H6-尿苷，J＝8.1Hz)，7.38(2H，m，CH-苯基)，7.27(1H，m，CH-苯基)，7.23(2H，m，CH-苯基)，6.18(1H，m，H1’-尿苷)，5.87(1H，m，H5-尿苷，J＝8.1Hz)，4.40(2H，m，CH2-乙基)，4.35(1H，m，H2’-尿苷)，4.22(1H，m，H3’-尿苷)，4.17(2H，m，H5’-尿苷)，2.11(2H，m，CH2-环戊基)，1.97(2H，m，CH2-环戊基)，1.73(2H，m，CH2-环戊基)，1.64(2H，m，CH2-环戊基)，1.25(3H，m，CH3-乙基)；13C NMR(d4-CH3OH)：δ177.05(1C，C＝O酯)，166.22(1C，C4-尿苷)，152.63，152.51，152.42(1C，C2-尿苷)，143.06，142.94(1C，C6-尿苷)，131.23(2C，CH-苯基)，126.75(1C，CH-苯基)，122.05，121.99，121.93(2C，CH-苯基)，103.94(1C，C5-尿苷)，99.29，99.24，99.15，99.10(1C，C4’-尿苷)，92.23，92.14(1C，C1’-尿苷)，74.30，74.24(1C，C3’-尿苷)，69.34(1C，C2’-尿苷)，68.75(1C，C5’-尿苷)，62.95(1C，C-环戊基)，55.20(1C，CH2-乙基)，40.37，40.25(1C，CH2-环戊基)，40.12，39.52，39.47(1C，CH2-环戊基)，25.10，(1C，CH2-环戊基)，24.99(1C，CH2-环戊基)，14.85(1C，CH3-乙基)。
实施例40
1-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-环戊烷甲酸异丙基酯(II-7)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，300mg，1.052mmol)、tert-BuMgCl(2.10mL 1M THF溶液，2.10mmol)和(乙氧基-环戊基甘氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12ak，2.10mL 1M THF溶液，2.10mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以硅胶制备型TLC，用CHCl3/MeOH(9∶1)展开，得到II-7，为白色固体(110mg，0.1995mmol，12％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ3.87，3.83；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.69(1H，m，H6-尿苷，J＝8.1Hz)，7.37(2H，m，CH-苯基)，7.27(1H，m，CH-苯基)，7.24(2H，m，CH-苯基)，6.18(1H，m，H1’-尿苷)，5.66(1H，m，H5-尿苷，J＝8.1Hz)，5.01(1H，m，CH-异丙基，J＝3.4Hz)，4.40(1H，m，H2’-尿苷)，4.35(1H，m，H3’-尿苷)，4.24(2H，m，H5’-尿苷)，2.10(2H，m，CH2-环戊基)，2.02(2H，m，CH2-环戊基)，1.73(2H，m，CH2-环戊基)，1.67(2H，m，CH2-环戊基)，1.24(6H，d，2 CH3-异丙基，J＝3.4Hz)；13C NMR(d4-CH3OH)：δ176.58(1C，C＝O酯)，166.20(1C，C4-尿苷)，152.64(1C，C2-尿苷)，152.52，152.43(1C，C4-尿苷)，143.10，142.95(1C，C6-尿苷)，131.26(1C，CH-苯基)，126.76(1C，C-苯基)，122.07，122.08，121.95(1C，C-苯基)，104.00，103.95(1C，C5-尿苷)，99.26，99.17，99.12(1C，C4’-尿苷)，92.35，92.15(1C，C1’-尿苷)，74.86(1C，C3’-尿苷)，70.65(1C，C2’-尿苷)，69.37，69.30，68.76(1C，C5’-尿苷)，67.31(1C，C-环戊基)，40.35，40.24(1C，CH2-环戊基)，39.51(1C，CH2-环戊基)，25.19(1C，CH2-环戊基)，25.10(1C，CH2-环戊基)，22.35(2C，2 CH3-异丙基)。
实施例41
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯(I-5)
步骤1-亮氨酸乙基酯氯代磷酸酯(12q)
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(0.76mL，5.1mmol)、L-亮氨酸乙基酯盐酸盐(14q，1.000g，5.1mmol)、无水TEA(1.1mL，7.6mmol)和无水DCM(20mL)。得到氯代磷酸酯12q，为黄色油(1.58g，收率93％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.50，9.72。
步骤2-叠氮基-尿苷5’-O-[苯基(乙氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯(I-5)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.7mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL 1M THF溶液，1.4mmol)、12q(2.5mL0.27/g/mL THF溶液，2.1mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-5，为澄清无色的油，固化为白色泡沫(0.01g，收率35％)。
31P NMR(CD4OD)：δ4.22，4.25；1H NMR(CD4OD)：δ8.32(1H，d，H6)，6.9-7.2(5H，m，Ar-H)，6.27(1H，dd，H1’)，5.68(1H，dd，H5)，4.3-4.5(2H，m，H2’，H3’)，4.06(2H，q，CH3-CH 2 )，3.45(1H，t，NH-CH-CO2Et))，1.9(3H，m，CH 2 -CH(CH3)2)，1.24(3H，t，CH 3 -CH2)0.97-1.00(6H，m，CH2-CH(CH 3 )2)；13C NMR(CD4OD)：δ173.2，165.8，156.7，153.2，142.1，130.0，128.7，121.3，118.1，111.1，87.2，82.2，63，2，58.3，43.2，42.8，34.7，25.8，23.2，22.9，22.1，11.1。
实施例42
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯(I-27)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，400mg，1.32mmol)、tert-BuMgCl(3.3mL 1M THF溶液，3.3mmol)、12q(1.05gmL，3.31mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-27，为澄清无色的油，固化为白色泡沫(0.01g，收率35％)。
31P NMR(CD4OD)：δ3.22，3.53；1H NMR(CD4OD)：δ8.10(1H，d，H6)，6.9-7.2(5H，m，Ar-H)，6.24(1H，dd，H1’)，5.85(1H，dd，H5)，4.2-4.3(2H，m，H2’，H3’)，3.96(2H，q，CH3-CH 2 )，3.74(1H，t，NH-CH-CO2Et))，1.6-1.8(3H，m，CH 2 -CH(CH3)2)，1.43(3H，t，CH 3 -CH2)，0.96-1.00(6H，m，CH2-CH(CH 3 )2)；13C NMR(CD4OD)：δ168，158，143，131.3，126.7，121.7，121.6，98.9，97.2，94.0，74.8，73.9，62.7，54.9，31.1，26.0，23.5，22.3，14.8。
实施例43
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸异丙基酯(I-57)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，400mg，1.32mmol)、tert-BuMgCl(3.3mL 1M THF溶液，3.3mmol)、12r(1.05gmL，3.31mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(85∶15)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-57，为白色固体(0.024g，收率3％)。
31P NMR(CD4OD)：δ4.35，4.51；1H NMR(CD4OD)：δ8.18(1H，d，H6)，6.72-7.05(5H，m，Ar-H)，6.32(1H，dd，H1’)，5.76(1H，dd，H5)，4.15-4.36(2H，m，H2’，H3’)，4.29(1H，m，O-CH-(CH3)2)，3.56(1H，t，NH-CH-CO2Et))，1.79(2H，m，CH 2 -CH(CH3)2)，1.35-1.48(6H，m，O-CH-(CH 3 )2)，)0.95-1.1(6H，m，CH2-CH(CH 3 )2)。
实施例44
{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸苄基酯(I-58)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，400mg，1.32mmol)、tert-BuMgCl(3.3mL 1M THF溶液，3.3mmol)、12r(1.26gmL，3.33mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以三次制备型TLC色谱，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-58，为白色固体(0.06g，收率8％)。
31P NMR(CD4OD)：δ4.11，4.34；1H NMR(CD4OD)：δH 8.42(1H，d，H6)，6.72-7.05(5H，m，Ar-H)，6.32(1H，dd，H1’)，5.76(1H，dd，H5)，4.15-4.36(2H，m，H2’，H3’)，4.29(1H，m，O-CH-(CH3)2)，3.56(1H，t，NH-CH-CO2Et))，1.79(2H，m，CH 2 -CH(CH3)2)，1.35-1.48(6H，m，O-CH-(CH 3 )2)，0.95-1.1(6H，m，CH2-CH(CH 3 )2)。
实施例45
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸苄基酯(I-19)
步骤1-亮氨酸苄基酯氯代磷酸酯
如实施例B所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，0.55mL，3.7mmol)、L-亮氨酸苄基酯甲苯磺酸盐(14s 1.01g，3.7mmol)、无水TEA(1.0mL，7.4mmol)和无水DCM(20mL)。得到氯代磷酸酯12s，为黄色的油(1.50g，收率91％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.36，9.60。
步骤2-叠氮基-胞苷5’-O-[苯基(苄氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯(I-19)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，400mg，1.32mmol)、tert-BuMgCl(3.3mL 1M THF溶液，3.3mmol)、12s(1.41g，3.3mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以三次制备型TLC色谱，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-19，为白色固体(0.04g，收率35％)。
31P NMR(CD4OD)：δ4.66，5.00；1H NMR(CD4OD)：δ7.82(5H，m，Ar-H，7.35(1H，s，H6)，7.28(5H，m，Ar-H)，6.31(1H，dd，H1’)，5.79(1H，dd，H5)，5.19(2H，s，CH 2 -Ph)，4.1-4.3(2H，m，H2’，H3’)，4.1(1H，t，NH-CH-CO2Et))，3.91(2H，q，CH3-CH 2 )，1.5-1.7(3H，m，CH 2 -CH(CH3)2)，0.98(6H，m，CH2-CH(CH 3 )2)，175.8，154.5，131.33，131.27，130.72，130.42，129.8，126.9，126.8，124.8，121.9，121.8，121.7，121.63，121.57，26.0，25.8，23.6，23.5，22.3，21.9，14.9，14.86，9.6。
实施例46
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸苄基酯(I-36)
步骤1-缬氨酸苄基酯氯代磷酸酯(12aq)
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，1.22mL，8.2mmol)、L-缬氨酸苄基酯盐酸盐(2.000g，8.2mmol)、无水TEA(2.3mL，16.4mmol)和无水DCM(20mL)。得到氯代磷酸酯12aq，为黄色的油(2.97g，收率95％)。
31P NMR(CDCl3)：δ10.30，10.87。
步骤2-如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，400mg，1.32mmol)、tert-BuMgCl(3.3mL 1M THF溶液，3.3mmol)、12aq(1.26g，3.3mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以三次制备型TLC色谱，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-36，为白色固体(0.08g，收率10％)。
31P NMR(CD4OD)：δ5.36，5.66；1H NMR(CD4OD)：δ8.12(1H，s，H6)，7.31(5H，m，Ar-H)，7.2(5H，m，Ar-H)，6.24(1H，m，H1’)，5.89(1H，m，H5)，5.21(2H，s，CH 2 -Ph)，4.3-4.4(2H，m，H2’，H3’)，3.52(CH-CH(CH3)2)，2.10(1H，m，-CH(CH3)2)，0.7-1.0(m，6H，-CH(CH 3 )2)，)。
实施例47
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸苄基酯(I-46)
如实施例4C1所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.70mmol)、tert-BuMgCl(1.8mL 1M THF溶液，1.8mmol)、12aq(0.669g，1.75mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以制备型TLC色谱，用CHCl3/MeOH(88∶12)展开，得到I-46，为白色固体(0.055g，收率15％)。
31P NMR(CD4OD)：δ5.21，5.40；1H NMR(CD4OD)：δ8.20(1H，s，H6)，7.3-7.4(5H，m，Ar-H)，7.1-7.35(5H，m，Ar-H)，6.10(1H，m，H1’)，5.81(1H，m，H5)，5.27(2H，s，CH 2 -Ph)，4.1-4.4(2H，m，H2’，H3’)，3.62(CH-CH(CH3)2)，2.1-2.2(1H，m，-CH(CH3)2)，0.7-1.0(m，6H，-CH(CH 3 )2)，)。
实施例48
(2S，3S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-戊酸乙基酯(I-11)
步骤1-L-异亮氨酸乙基酯盐酸盐
借助实施例1(B)的工艺制备L-异亮氨酸乙基酯盐酸盐，使用L-异亮氨酸(5.0g，38.1mmol)、亚硫酰氯(8.3mL，11.44mmol)和EtOH(33.54mL，57.15mmol)。得到乙基酯14t，为无色的油(2.5g，14.91mmol，39％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.71(3H，s，NH3-氨基酸酯)，4.21(2H，m，CH2-乙基)，3.97(1H，m，CHα)，2.15(1H，m，CH-侧链)，1.48(2H，m，CH2-侧链)1.25(3H，s，CH3-乙基)，1.04(3H，s，CH3-侧链)，0.90(3H，s，CH3-侧链)。
步骤2-(乙氧基-L-异亮氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12t)
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，1.00mL，6.76mmol)、14t(1.4g，6.76mmol)、无水TEA(1.88mL，13.52mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12t，为澄清白色固体(1.6g，4.8mmol，71％)。
31P NMR(CDCl3)：δ10.64，10.01；1H NMR(CDCl3)：δ7.26(1H，m，CH-苯基)，7.19(2H，m，CH-苯基)，7.16(2H，m，CH-苯基)，7.28(1H，m，CH-苯基)，4.76(1H，m，NH)，4.15(2H，m，CH2-乙基，J＝7.08Hz)，3.89(1H，m，CHα)，1.82(1H，m，CH-侧链)，1.43(2H，m，CH2-侧链)，1.16(3H，m，CH3-乙基)，0.87-0.86(6H，2 CH3-侧链)。
步骤3-叠氮基-胞苷5’-O-[苯基(乙氧基-L-异亮氨酰基)磷酸酯(I-11)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，300mg，0.986mmol)、tert-BuMgCl(2.46mL 1M THF溶液，2.46mmol)和12t(2.46mL 1M THF溶液，2.46mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-11，为白色固体(20mg，0.034mmol，3％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ5.55，5.30；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.62(1H，m，H6-胞苷，J＝7.7Hz)，7.34(2H，m，CH-苯基)，7.23(1H，m，CH-苯基)，7.17(2H，m，CH-苯基)，6.14(1H，m，H1’-胞苷，J＝9.51Hz)，5.83(1H，m，H5-胞苷，J＝7.7Hz)，4.31(2H，m，CH2-乙基)，4.19(1H，m，H2’-胞苷)，4.13(1H，m，H3’-胞苷)，4.08(2H，m，H5’-胞苷)，3.71(1H，m，CHα)，1.74(1H，m，CH-侧链)，1.45(2H，m，CH2-侧链)1.15(3H，m，CH3-乙基)，0.85-0.82(6H，m，2CH3-侧链)。
实施例49
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯(I-1)
按照实施例7制备标题化合物，将4’-叠氮基-2’，3’-亚异丙基胞苷-5’-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(IV-4，140mg，0.248mmol)溶于60/40乙酸/水混合物，加热至90C。在真空中除去溶剂，经过制备型TLC纯化，用DCM/MeOH(9∶1)展开，得到I-1，为白色固体(37mg，22％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.71，4.54；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.71-7.63(1H，m，H-6)，7.39-7.35(2H，m，Ph-CH)，7.28-7.20(3H，m，Ph-CH)，6.20-6.14(1H，dd，J＝4.5和14.5Hz，H-1’)，5.94-5.87(1H，m，H-5)，4.40-4.19(4H，m，H-2’，H-3’和H-5’)，4.02-3.97(1H，m，Ala-CH)，3.71(3H，m，-OCH3)，1.37-1.33(3H，m，Ala-CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ175.09，175.04，174.81，174.75(C＝O)，167.17(C-2)，157.72(C-4)，151.53，151.44，151.43(Ph-C)，142.62，142.48(C-6)，130.41(Ar-C)，125.92(Ar-C)，120.94，120.88(Ar-C)，98.27，98.16，98.14，98.03(C-5)，96.46(C-4’)，93.36，92.94(C-1’)，74.00，73.83(C-3’)，72.99(C-2’)，68.31，68.24，68.19，68.12(C-5’)，52.40(OCH3)，51.16，51.01(Ala-CH)，20.02，19.93，19.79，19.69(Ala-CH3)。
实施例50
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯(I-54)  如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL 1M THF溶液，1.4mmol)、无水THF(10mL)和12c(1.4mL 1M THF溶液，1.4mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-54，为白色固体(29mg，收率10％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.78，4.57；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.68-7.61(1H，m，H-6)，7.42-7.36(2H，m，Ph-CH)，7.28-7.20(3H，m，Ph-CH)，6.18-6.11(1H，m，H-1’)，5.75-5.66(1H，m，H-5)，4.42-4.35(2H，m，H-2’和H-3’)，4.23-4.16(2H，m，H-5’)，4.06-3.95(1H，m，Ala-CH)，3.70(3H，m，-OCH3)，1.38-1.33(3H，m，Ala-CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ176.01，175.96，175.70(C＝O)，166.25(C-2)，152.66，152.59，152.40，152.31(Ph-C)，143.12(C-6)，131.32(Ar-C)，126.82(Ar-C)，121.80，121.73(Ar-C)，104.09，104.01(C-5)，99.19，99.05，98.92(C-4’)，92.83，92.44(C-1’)，74.00，73.84(C-3’)，74.20，74.15，74.04(C-2’)，69.28，69.21，69.13，69.06(C-5’)，53.30(-OCH3)，52.03，51.87(Ala-CH)，20.91，20.83，20.68，20.58(Ala-CH3)。
实施例51
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯(I-32)
步骤1-(苄氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12m)
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，0.637mL，4.27mmol)、D-丙氨酸苄基酯磺酸盐(14m，0.9g，4.27mmol)、无水TEA(1.19mL，8.54mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12m，为澄清的油(1.15g，3.25mmol，76％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.29，9.05；1H NMR(CDCl3)：δ7.41(6H，m，5 CH-苯基、1 CH-苄基)，7.32-7.30(4H，m，CH-苄基)，5.26(2H，d，CH2-苄基)，4.66(1H，m，NH)，4.34(1H，m，CHα)，1.57(3H，m，CH3-丙氨酸)。
步骤2-叠氮基-胞苷5’-O-[苯基(苄氧基-D-丙氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，300mg，0.986mmol)、tert-BuMgCl(2.46mL 1M THF溶液，2.46mmol)和12m(2.46mL 1M THF溶液，2.46mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-31，为白色固体(20mg，0.033mmol，3％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.80，4.26；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.63(1H，m，H6-胞苷，J＝7.6Hz)，7.35(6H，m，5 CH-苯基、1 CH-苄基)，7.23(4H，m，CH-苄基)，6.15(1H，m，H1’-胞苷)，5.89(1H，m，H5-胞苷，J＝7.6Hz)，5.16(2H，s，CH2-苄基)，4.35(2H，m，H5’-胞苷)，4.26(1H，m，H2’-胞苷)，4.23(1H，m，H3’-胞苷)，4.16(1H，m，CHα)，1.34(3H，m，CH3-丙氨酸)。
实施例52
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯(I-24)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.70mmol)、tert-BuMgCl(1.74mL 1M THF溶液，1.74mmol)和12d(1.74mL 1M THF溶液，1.74mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-24，为白色固体(17mg，收率5％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.84，4.61；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.69-7.62(1H，m，H-6)，7.42-7.36(2H，m，Ph-CH)，7.29-7.20(3H，m，Ph-CH)，6.19-6.11(1H，m，H-1’)，5.75-5.66(1H，m，H-5)，4.82(1H，s，H-2’)，4.25(1H，m，H-3’)，4.17-4.12(2H，m，H-5’)，4.00-3.92(1H，m，Ala-CH)，1.38-1.32(3H，m，Ala-CH3)，1.29-1.23(3H，m，CH2CH3)。
实施例53
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯(I-53)
步骤1-(叔丁氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，1.640mL，11.00mmol)、D-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(14j，2.00g，11.00mmol)、无水TEA(1.61mL，22.00mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12j，为澄清的油(1.43g，4.46mmol，41％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.48，9.30；1H NMR(CDCl3)：δ7.37-7.12(5H，m，5CH-苯基)，4.84(1H，m，NH)，4.80(1H，m，CHα)，1.93(9H，s，CH3-叔丁基)，1.39(3H，d，CH3-丙氨酸，J＝4.2Hz)。
步骤2-叠氮基-胞苷5’-O-[苯基(叔丁氧基-D-丙氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，250mg，0.821mmol)、tert-BuMgCl(2.05mL 1M THF溶液，2.054mmol)和12j(2.05mL 1M THF溶液，2.054mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-53，为白色固体(3.5mg，0.033mmol，1％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.91，4.45；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.67(1H，m，H6-胞苷，J＝7.5Hz)，7.45(5H，m，CH-苯基)，6.17(1H，m，H1’-胞苷)，5.92(1H，m，H5-胞苷，J＝7.5Hz)，4.40-4.18(2H，m，H2’-胞苷，H3’-胞苷，H5’-胞苷)，3.85(1H，m，CHα)，1.45(9，s，CH3-叔丁基)，1.37(3H，m，CH3-丙氨酸)；MS(ES)m/e：590(MNa+，100％)；精确质量：C22H30N7O9NaP要求值：590.1761；实测值：590.1740。
实施例54
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯(I-13)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL 1M THF溶液，1.75mmol)和12an(1.75mL 1M THF溶液，1.75mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-13，为白色固体(29mg，收率7％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.80，4.54；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.65-7.58(1H，m，H-6)，7.36-7.34(7H，m，Ph-CH)，7.26-7.19(3H，m，Ph-CH)，6.17-6.13(1H，m，H-1’)，5.72-5.64(1H，m，H-5)，5.16(2H，s，Bn-CH2)，4.35(2H，m，H-2’和H-3’)，4.17-4.12(2H，m，H-5’)，4.05(1H，m，Ala-CH)，1.41-1.34(3H，m，Ala-CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ176.98，174.97，174.89(C＝O)，166.34(C-4)，152.66，152.31(Ph-C)，143.04，142.82(C-6)，137.77，173.58(Ar-C)，131.30(Ar-C)，130.51，130.00，129.92，129.70(Ar-C)，126.77(Ar-C)，124.25(Ar-C)，122.02(Ar-C)，121.96，1221.82，121.78，121.72(Ar-C)，104.10，104.00(C-5)，99.04，98.91(C-4’)，92.80，92.33(C-1’)，74.24，74.14，74.05(C-2’和C-3’)，69.28(C-5’)，68.46，68.06(Bn-CH2)，52.20，52.02(Ala-CH)，21.89，21.82，20.87，20.78(Ala-CH3)。
实施例55
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯(I-40)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL 1M THF溶液，1.402mmol)和(苄氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12m，2.10mL 1M THF溶液，2.10mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(9∶1)展开，得到I-40，为白色固体(100mg，0.1723mmol，16％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.89，4.29；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.61(1H，m，H6-尿苷)，7.36(7H，m，CH-苯基)，7.25(3H，m，CH-苯基)，6.15(1H，m，H1’-尿苷)，5.68(1H，m，H5-尿苷)，5.17(2H，s，CH2-苄基)，4.38(1H，m，H3’-胞苷)，4.32(1H，m，H2’-胞苷)，4.23(2H，m，H5’-胞苷)，4.05(1H，m，CHα)，1.36(3H，m，CH3-丙氨酸)；13C NMR(d4-CH3OH)：δ175.34，175.29，175.07，1 75.01(1C，C＝O酯)，166.22(1C，C4-尿苷)，152.65，152.56，152.40，152.36，152.31，152.27(1C，C2-尿苷)，142.94，142.86(1C，C6-尿苷)，137.60，137.54(1C，C-苯基)，131.31(2C，CH-苯基)，130.00(2C，CH-苯基)，129.79，129.76，129.72(2C，CH-苯基)，126.79(1C，CH-苯基)，121.83，121.77，121.71，121.64(2C，CH-苯基)，104.03，103.99(1C，C5-尿苷)，99.11，98.98(1C，C4’-尿苷)，92.69，92.43(1C，C1’-尿苷)，74.22，74.16(1C，C3’-尿苷)，74.13，73.93(1C，C2’-尿苷)，69.28，69.21(1C，CH2-苄基)，68.71，68.65，68.54，68.48(1C，C5’-尿苷)，52.17，51.92(1C，CHα)，20.80，20.70，20.59(1C，CH3-侧链)：MS(ES)m/e：625.1(MNa+，100％)；精确质量：C25H27N6O10NaP要求值：625.1424；实测值：625.1424。
实施例56
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸异丙基酯(I-60)
步骤1-D-丙氨酸异丙基酯盐酸盐
借助实施例1(B)的工艺制备D-丙氨酸异丙基酯盐酸盐，使用D-丙氨酸(7.0g，78.6mmol)、亚硫酰氯(11.42mL，157.2mmol)和IPA(90mL，1.178mmol)。得到异丙基酯14ap，为白色固体(8.3g，49.70mmol，64％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.70(3H，s，NH3 +-氨基酸酯)，4.87(1H，m，CH-异丙基，J＝6.3Hz)，1.54(3H，m，CH3-丙氨酸)，1.25(6H，d，CH3异丙基，J＝6.3Hz)。
步骤2-(异丙氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，1.79mL，12.0mmol)、14ap(2.0g，12.0mmol)、无水TEA(3.34mL，24.0mmol)和无水DCM(25mL)。得到氯代磷酸酯12ap，为澄清黄色的油(0.77g，2.52mmol，21％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.41，9.09；1H NMR(CDCl3)：δ7.43(2H，m，CH-苯基)，7.25(1H，m，CH-苯基)，6.80(2H，m，CH-苯基)，5.00(1H，m，NH)，4.97(1H，m，CH-异丙基)，1.48(3H，m，CH3-丙氨酸)，1.27(6H，m，CH3-异丙基)。
步骤3-叠氮基-尿苷5’-O-[苯基(异丙氧基-环戊基甘氨酰基)]磷酸酯(I-60)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.0mL 1M THF溶液，1.052mmol)和12ap(1.0mL 1M THF溶液，1.052mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(9∶1)展开，得到I-60，为白色固体(19.7mg，0.0355mmol，4％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.97，4.41；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.71(1H，m，H6-尿苷)，7.30(2H，m，CH-苯基)，7.27(1H，m，CH-苯基)，7.20(2H，m，CH-苯基)，6.18(1H，m，H1’-尿苷)，5.66(1H，m，H5-尿苷)，4.98(1H，m，CH-异丙基，J＝3.4Hz)，4.42(1H，m，H2’-尿苷)，4.37(1H，m，H3’-尿苷)，4.24(2H，m，H5’-尿苷)，1.45(3H，m，CH3-丙氨酸)，1.24(6H，d，2 CH3-异丙基，J＝3.4Hz)。
实施例57
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸异丙基酯(I-14)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，100mg，0.35mmol)、tert-BuMgCl(0.87mL 1M THF溶液，0.87mmol)和12e(0.871M THF溶液，0.87mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-14，为白色固体(33.6mg，收率17％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.87，4.64；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.64(1H，m，H-6)，7.39(2H，m，Ph-CH)，7.29(3H，m，Ph-CH)，6.15(1H，m，H-1’)，5.66(1H，m，H-5)，4.97(1H，s，H-2’)，4.37(2H，m，iso-Pr-CH和H-3’)，4.17-4.12(2H，m，H-5’)，3.99-3.92(1H，m，Ala-CH)，1.34(3H，m，Ala-CH3)，1.24(6H，m，iso-Pr-CH3)。
实施例58
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯(I-62)
步骤1-D-丙氨酸2-丁基酯对甲苯磺酸盐
借助实施例1(C)的工艺，从D-丙氨酸(5.0g，56.1mmol)、pTsOH一水合物(11.747g，61.7mmol)、2-丁醇(26mL，280mmol)和甲苯(50mL)制备D-丙氨酸2-丁基酯对甲苯磺酸盐。分离产物14k，为白色固体(12.44g，39.2mmol，70％)。
1H NMR(d4-CH3OH)：δ8.49(3H，s，NH3 +-氨基酸酯)，7.85(2H，d，甲苯磺酸盐，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，CH-甲苯磺酸盐，J＝8.0Hz)，4.20-4.00(2H，CHα，CH-2-丁基)，2.42(3H，s，CH3-甲苯磺酸盐)，1.49(3H，d，CH3-丙氨酸，J＝9.0Hz)，1.24-1.20(5H，m，CH2-2-丁基，CH3-2-丁基)，0.94(3H，m，CH3-2-丁基)。
步骤2-(2-丁氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，1.40mL，9.45mmol)、14k(3.0g，9.45mmol)、无水TEA(2.63mL，18.90mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12k，为澄清黄色的油(2.70g，8.44mmol，71.93％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.51，9.32；1H NMR(CDCl3)：δ7.37-7.12(5H，m，5CH-苯基)，4.96-4.76(1H，m，NH，CHα)，4.05(1H，m，CH-2-丁基)，1.41(3H，d，CH3-丙氨酸)，1.24-1.19(5H，m，CH2-2-丁基，CH3-2-丁基)，0.92(3H，m，CH3-2-丁基)。
步骤3-叠氮基-尿苷5’-O-[苯基(2-丁氧基-D-丙氨酰基)磷酸酯(I-62)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL 1M THF溶液，1.402mmol)和12k(1.40mL 1M THF溶液，1.402mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(85∶15)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(9∶1)展开，得到I-62，为白色固体(18.2mg，0.033mmol，5％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.97，4.96，4.45，4.41；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.70(1H，m，H6-胞苷，J＝10.0Hz)，7.42-7.21(5H，m，CH-苯基)，6.15(1H，m，H1’-胞苷)，5.72(1H，m，H5-胞苷，J＝10.0Hz)，4.40-4.15(2H，m，H2’-胞苷，H3’-胞苷，H5’-胞苷)，3.91(1H，m，CHα)，1.61(3H，d，CH3-丙氨酸)，1.40-1.19(5H，m，CH2-2-丁基，CH3-2-丁基)，0.91(3H，m，CH3-2-丁基)；13CNMR dept(d4-CH3OH)：δ143.03，142.94(1C，C6-尿苷)，131.32(1C，CH-苯基)，121.86，121.79(2C，CH-苯基)，121.72，121.66(2C，CH-苯基)，104.05(1C，C5-胞苷)，92.60-92.43(1C，C1’-尿苷)，75.30，74.84(1C，C3’-尿苷)，74.27，74.15，74.09，74.04(1C，C2’-尿苷)，69.26(1C，C5’-尿苷)，68.86(1C，CH-2-丁基)，52.01(1C，CH-α)，30.20，30.16(1C，CH2-2-丁基)，20.53，20.47(1C，CH3-侧链)，20.18，20.14(1C，CH3-2-丁基)，20.05，19.97(1C，CH3-2-丁基)。
实施例59
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸十二烷基酯(I-64)
步骤1-D-丙氨酸十二烷基酯对甲苯磺酸盐
借助实施例1(C)的工艺，从D-丙氨酸(2.5g，28.0mmol)、TsOH一水合物(5.87g，30.9mmol)、十二烷基醇(13.0g，280mmol)和甲苯(50mL)制备D-丙氨酸十二烷基酯对甲苯磺酸盐(14l)。分离产物，为白色固体(7.92g，18.48mmol，66％)。
1H NMR(d4-CH3OH)：δ8.45(3H，s，NH3 +-氨基酸酯)，7.82(2H，d，甲苯磺酸盐，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，CH-甲苯磺酸盐，J＝8.1Hz)，4.16-4.00(3H，CHα，CH2-十二烷基)，2.40(3H，s，CH3-甲苯磺酸盐)，1.49(3H，d，CH3-丙氨酸，J＝7.2Hz)，1.30(22H，m，CH2-十二烷基)，0.94(3H，t，CH3-十二烷基，J＝6.3Hz)。
步骤2-(十二烷氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，0.521mL，3.49mmol)、D-丙氨酸十二烷基酯甲苯磺酸盐(14l，1.5g，3.49mmol)、无水TEA(0.959mL，6.88mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12l，为澄清的油(1.00g，2.34mmol，67％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.38，9.15；1H NMR(CDCl3)：7.41-7.19(5H，m，5CH-苯基)，4.78(1H，m，NH)，4.25-4.00(3H，m，CHα、CH2-十二烷基)，1.54(3H，m，CH3-丙氨酸)，1.28(22H，m，11 CH2-十二烷基)，0.91(3H，t，CH3-十二烷基，J＝6.3Hz)。
步骤3-叠氮基-胞苷5’-O-[苯基(十二烷氧基-D-丙氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，200mg，0.657mmol)、tert-BuMgCl(1.64mL 1M THF溶液，1.640mmol)和12l(1.64mL 1M THF溶液，1.64mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(85∶15)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-64，为白色固体(22.6mg，0.033mmol，5％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.80，4.33；1H NMR(d4-CH3OH)：δH 7.65(1H，m，H6-胞苷，J＝9.0Hz)，7.42-7.18(5H，m，5H，CH-苯基)，6.18(1H，m，H1’-胞苷)，5.90(1H，m，H5-胞苷)，4.40-3.95(2H，m，H2’-胞苷，H3’-胞苷，H5’-胞苷，CHα，CH2-十二烷基)，1.54(3H，m，CH3-丙氨酸)，1.30(22H，m，11 CH2-十二烷基)，0.92(3H，t，CH3-十二烷基，J＝6.5Hz)。
实施例60
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸十二烷基酯(I-63)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.40mL 1M THF溶液，1.402mmol)和(十二烷基-D-丙氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12l，1.40mL 1M THF溶液，1.402mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(85∶15)展开，得到I-63，为白色固体(18.2mg，0.033mmol，4％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.92，4.38；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.67(1H，m，H6-尿苷，J＝8.7Hz)，7.42-7.22(5H，m，5H，CH-苯基)，6.15(1H，m，H1’-胞苷)，5.73(1H，m，H5-胞苷，J＝8.7Hz)，4.40-3.95(2H，m，H2’-胞苷，H3’-胞苷，H5’-胞苷，CHα，CH2-十二烷基)，1.64(3H，m，CH3-丙氨酸)，1.30(22H，m，11 CH2-十二烷基)，0.92(3H，t，CH3-十二烷基)。
实施例61
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲硫基-丁酸乙基酯(I-48)。
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.70mmol)、tert-BuMgCl(1.80mL 1 M THF溶液，1.8mmol)、(乙氧基-L-甲硫氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12x，0.615g 1.75mmol)和THF(10mL)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-48，为白色固体(0.42g，0.07mmol，10％)。
31P NMR(CD4OD)：δ4.23，4.35；1H NMR(CD4OD)：δ8.21(1H，d，H6)，6.7-7.1(5H，m，Ar-H)，6.02(1H，dd，H1’)，5.76(1H，dd，H5)，4.08(2H，q，O-CH 2 -CH3)，3.6-3.9(2H，m，H2’，H3’)，3.29(1H，t，NH-CH-CO2Et))，2.3-2.4(4H，m，CH 2- CH 2 -S-CH3)，1.98(3H，s，S-CH 3 )1.28(3H，t，OCH2-CH 3 )。
实施例62
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲硫基-丁酸乙基酯(I-47)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，400mg，1.32mmol)、tert-BuMgCl(3.3mL 1M THF溶液，3.3mmol)、(乙氧基-L-甲硫氨酰基)氯代磷酸苯基酯(12x，1.16g，3.3mmol)和THF(10mL)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(85∶15)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-47，为白色固体(0.23g，0.038mmol，3％)。
31P NMR(CD4OD)：δ4.01，4.27；1H NMR(CD4OD)：δ7.96(1H，d，H6)，6.5-7.1(5H，m，Ar-H)，6.23(1H，dd，H1’)，5.94(1H，dd，H5)，4.15(2H，q，O-CH 2 -CH3)，3.7-3.9(2H，m，H2’，H3’)，3.39(1H，t，NH-CH-CO2Et))，2.2-2.45(4H，m，CH 2- CH 2 -S-CH3)，2.07(3H，s，S-CH 3 )1.21(3H，t，OCH2-CH 3 )。
实施例63
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-戊二酸二乙基酯(I-83)
步骤1-(乙氧基-L-乙基天冬氨酰基)氯代磷酸苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸苯基酯(11a，0.670mL，4.49mmol)、L-乙基天冬氨酸乙基酯盐酸盐(14y，1.0g，4.49mmol)、无水TEA(1.25mL，8.98mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12y，为澄清的油(1.137g，3.143mmol，70％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.78，9.54；1H NMR(CDCl3)：δ7.31-7.06(5H，m，5CH-苯基)，4.86(1H，m，NH)，4.25-4.00(5H，m，CHα，CH2-乙基，CH2-乙基侧链)，2.78(2H，m，CH2-侧链)，1.23(6H，m，CH3-乙基，CH3-乙基侧链)。
步骤2-叠氮基-胞苷5’-O-[苯基(乙氧基-L-乙基天冬氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，300mg，0.986mmol)、tert-BuMgCl(1.97mL 1M THF溶液，1.972mmol)和12y(1.97mL 1M THF溶液，1.972mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(85∶15)洗脱，得到I-83，为白色固体(30.15mg，0.0493mmol，5％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.67，4.40；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.70(1H，m，H6-胞苷)，7.40-7.16(5H，m，CH-苯基)，6.16(1H，m，H1’-胞苷)，5.85(1H，m，H5-胞苷)，4.40-4.00(8H，m，H2’-胞苷，H3’-胞苷，H5’-胞苷，CHα，CH2-乙基，CH2-乙基侧链)，2.78(2H，m，CH2-侧链)，1.23(6H，m，CH3-乙基，CH3-乙基侧链)；MS(ES)m/e：634.1(MNa+，100％)；精确质量：C23H30N7O11NaP要求值：634.1639；实测值：634.1624。
实施例64
(S)-1-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙基酯(III-1)
按照实施例7制备标题化合物，将4’-叠氮基-2’，3’-亚异丙基胞苷-5’-[苯基-(乙氧基-L-脯氨酰基)]-磷酸酯(70mg，0.105mmol)溶于60/40乙酸/水混合物，加热至90C。在真空中除去溶剂，经过制备型TLC纯化，用DCM/MeOH(9∶1)展开，得到III-1，为白色固体(14mg，35％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ2.79，2.43；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.72-7.61(1H，dd，J＝7.1，25.0Hz，H-6)，7.42-7.36(2H，m，Ph--CH)，7.31-7.20(3H，m，Ph-CH)，6.21-6.02(1H，dd，J＝4.6，50Hz，H-1’)，5.93-5.86(1H，dd，J＝14.2，8.1Hz，H-5)，4.45-4.09(6H，m，H-5’，Pro-CH和Ala-CH)，3.46-3.34(2H，m，CH2CH3)，2.28-2.14(1H，m，Pro-CH)，2.05-1.82(3H，m，Pro-CH)，1.33-1.20(3H，m，CH2CH3)。
实施例65
(S)-1-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙基酯(III-2)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.440mL 1M THF溶液，1.40mmol)、无水THF(10mL)、无水THF(10mL)和12am(1.40mL 1M THF溶液，1.40mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到III-2，为白色固体(17mg，收率5％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ2.83，2.46；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.71-7.61(1H，dd，J＝8.1，19.0Hz，H-6)，7.43-7.38(2H，m，Ph--CH)，7.31-7.21(3H，m，Ph-CH)，6.19-6.05(1H，dd，J＝5.4，37Hz，H-1’)，5.77-5.65(1H，dd，J＝25.1，8.2Hz，H-5)，4.43-4.27(3H，m，H-5’和Pro-CH)，4.26-4.11(4H，m，Pro-CH和Ala-CH)，3.34-3.31(2H，m，CH2CH3)，2.29-2.17(1H，m，Pro-CH)，2.04-1.85(3H，m，Pro-CH)，1.32-1.22(3H，m，CH2CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ175.13(C＝O)，166.22(C-4)，158.87(C-2)，152.46(Ph-C)，142.98，142.77(C-6)，131.46，131.33(Ar-C)，126.85(Ar-C)，121.75，121.69，121.44，121.38(Ar-C)，103.90(C-5)，98.97，98.85(C-4’)，92.83，92.27(C-1’)，74.25，74.01，73.83(C-2’和C-3’)，69.57(C-5’)，62.93，62.78(Pro-CH)，62.25，62.16(Pro-CH)，32.84，32.72(Pro-CH)，26.54，26.42(PrO-CH)，14.85(CH2CH3)。
实施例66
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯(I-16)
步骤1-二氯代磷酸对氯-苯基酯
如实施例2所述，从对氯苯酚(3.0g，0.023mol)、POCl3(2.17mL，0.023mol)、TEA(3.25mL，0.023mol)和无水Et2O(25mL)制备二氯代磷酸对氯-苯基酯。得到二氯代磷酸酯11b，为黄色澄清的油(4.15g，0.0169mol，40％)，无需进一步纯化即可使用。
31P NMR(CDCl3)：δ5.00；1H NMR(CDCl3)：δ7.44(2H，m，CH-苯基)，7.30(2H，m，CH-苯基)。
步骤2-(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸对氯-苯基酯(12ab)
如实施例3B所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸对氯苯基酯(11b，1.88mL，7.66mmol)、L-亮氨酸乙基酯盐酸盐(14q，1.5g，7.66mmol)、无水TEA(2.14mL，15.32mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ab，为澄清的油(2.16g，5.87mmol，77％)。
31P NMR(CDCl3)：δP 9.75，9.73；1H NMR(CDCl3)：δH 7.23(2H，m，CH-苯基)，7.12(2H，m，CH-苯基)，4.37(1H，m，NH)，4.13(2H，m，CH2-乙基)，3.99(1H，m，CH-α)，1.78(1H，m，CH-侧链)，1.53(2H，m，CH2-侧链)，1.16(6H，m，CH3-侧链)，0.82(3H，m，CH3-乙基)。
步骤3-叠氮基-胞苷5’-O-[对氯-苯基(乙氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，350mg，1.15mmol)、tert-BuMgCl(2.87mL 1M THF 溶液，2.876mmol)和12ab(1.06g，2.88mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，得到I-16，为白色固体(100mg，0.162mmol，14％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δP 5.19，4.92；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.74(1H，m，H6-胞苷，J＝7.4Hz)，7.36(2H，m，CH-苯基)，7.24(2H，m，CH-苯基)，6.15(1H，m，H1’胞苷)，5.96(1H，m，H5-胞苷，J＝7.4Hz)，4.37(1H，m，H2’-胞苷)，4.25(1H，m，H3’-胞苷)，4.15(2H，m，CH2-乙基)，4.13(2H，m，H5’-胞苷)，3.88(1H，m，CH-α)，1.73(1H，m，CH-侧链)，1.55(2H，m，CH2-侧链)，1.25(3H，m，CH3-侧链)，1.19(3H，m，CH3-侧链)，0.90(3H，m，CH3-乙基)；MS(ES)m/e：638.1(MNa+，100％)；精确质量：C23H31N7O9NaPCl要求值：638.1495；实测值：638.1507。
实施例67
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯(I-30)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，250mg，0.876mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL 1M THF溶液，1.753mmol)和12ab(0.644g，1.753mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，得到I-30，为白色固体(100mg，0.162mmol，14％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：3.76，3.46；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.67(1H，m，H6-胞苷，J＝10.4Hz)，7.38(2H，d，CH-苯基，J＝9.0Hz)，7.26(2H，d，CH-苯基，J＝9.0Hz)，6.15(1H，m，H1’胞苷)，5.72(1H，m，H5-胞苷，J＝10.4Hz)，4.38(1H，m，H2’-胞苷)，4.36(1H，m，H3’-胞苷)，4.17(2H，m，CH2-乙基)，4.13(2H，m，H5’-胞苷)，3.89(1H，m，CH-α)，1.73(1H，m，CH-侧链)，1.55(2H，m，CH2-侧链)，1.26(3H，m，CH3-侧链)，1.23(3H，m，CH3-侧链)，0.91(3H，m，CH3-乙基)；MS(ES)m/e：639.1(MNa+，100％)；精确质量：C23H31N7O9NaPCl要求值：639.1348；实测值：639.1347。
实施例68
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯(I-45)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL 1M THF溶液，1.4mmol)、无水THF(10mL)和12z(1.4mL 1M THF溶液，1.4mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱，继之以制备型TLC纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-45，为白色固体(25mg，收率6％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.81，4.67；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.57-7.49(1H，m，H-6)，7.27-7.20(7H，m，Ph-CH)，7.16-7.08(2H，m，Ph-CH)，6.06-5.95(1H，m，H-1’)，5.64-5.55(1H，m，H-5)，5.05(2H，m，Bn-CH2)，4.28(2H，m，H-5’)，4.15-4.03(2H，m，H-2’和H-3’)，3.99-3.89(1H，m，Ala-CH)，1.32-1.20(3H，m，Ala-CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ173.19，173.14，172.90，172.83(C＝O)，164.22(C-2)，150.61，150.53(Ph-C)，145.80，145.70(C-6)，141.23，141.01(Ar-C)，135.54(Ar-C)，129.98，129.19，128.59(Ar-C)，127.99，127.76，127.21，127.70(Ar-C)，126.37(Ar-C)，121.43，121.36(Ar-C)，1 16.05(Ar-C)，102.04，101.95(C-5)，97.08，96.96，96.83(C-4’)，91.21，90.75(C-1’)，72.09，71.93(C-3’)，67.38，67.21，67.15，66.46(C-2’)，66.46(Bn-CH2)，50.15，50.00(Ala-CH)，18.86，18.77，18.63，18.52(Ala-CH3)。
实施例69
(R)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯(I-51)
步骤1-(苄氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸对氯-苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用5.7mL 1M二氯代磷酸对氯苯基酯(11b，1.40mL，5.69mmol)的DCM溶液、D-丙氨酸苄基酯甲苯磺酸盐(14m，2g，5.69mmol)、无水TEA(1.6mL，11.38mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12aa，为澄清的油(2.16g，5.87mmol，77％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.37，9.11；1H NMR δH(CDCl3)：7.39(9H，m，CH-苯基)，5.18(2H，d，CH2-苄基)，4.52(1H，m，NH)，4.18(1H，m，CH-α)，1.45(3H，m，CH3-侧链)。
步骤2-叠氮基-尿苷5’-O-[对氯-苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，215mg，0.754mmol)、tert-BuMgCl(1.1mL 1M THF溶液，1.130mmol)和1.1mL1M(苄氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸对氯-苯基酯(12aa，0.400g，2.88mmol)溶液。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱。产物进一步经过制备型硅胶TLC纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-51，为白色固体(10mg，0.162mmol，2％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δP 4.92，4.43；1H NMR 1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.62(1H，m，H6-胞苷)，7.36(6H，m，CH-苯基)，7.24(3H，m，CH-苯基)，6.12(1H，m，H1’胞苷)，5.70(1H，t，H5-胞苷，J＝7.41Hz)，5.16(2H，CH2-苄基)，4.39(1H，m，H2’-胞苷)，4.22(1H，m，H3’-胞苷)，4.15(2H，m，CH2-乙基)，4.05(2H，m，H5’-胞苷)，3.68(1H，m，CH-α)，1.35(3H，m，CH3-侧链)；ms(ES)m/e：659.0(MNa+，100％)；精确质量：C25H26N6O10NaPCl要求值：659.1029；实测值：659.1034。
实施例70
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯(I-17)
步骤1-二氯代磷酸3，4-二氯-苯基酯
如实施例2所述，从对氯苯酚(3.79g，0.023mol)、POCl3(2.17mL，0.023mol)、TEA(3.25mL，0.023mol)和无水Et2O(25mL)制备二氯代磷酸3，4-二氯-苯基酯。得到二氯代磷酸酯11c，为黄色澄清的油(2.93g，0.0105mol，45％)，无需进一步纯化即可使用。
31P NMR(CDCl3)：δ4.79；1H NMR(CDCl3)：δ7.41(1H，m，CH-苯基)，7.38(1H，m，CH-苯基)，7.33(1H，m，CH-苯基)。
步骤2-(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸3，4-二氯-苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸3，4-二氯-苯基酯(11c，7.6mL 1M DCM溶液，2.14g，7.66mmol)、L-亮氨酸乙基酯盐酸盐(14q，1.5g，7.66mmol)、无水TEA(2.14mL，15.32mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ac，为澄清的油(2.28g，5.66mmol，75％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.84，9.78；1H NMR(CDCl3)：δ7.41(1H，m，CH-苯基)，7.38(1H，m，CH-苯基)，7.33(1H，m，CH-苯基)，4.59(1H，m，NH)，4.28(1H，m，CHα)，4.09(2H，m，CH2-乙基)，3.88(1H，m，CH-α)，1.70(1H，m，CH-侧链)，1.45(2H，m，CH2-侧链)，1.03(6H，m，CH3-侧链)，0.78(3H，m，CH3-乙基)。
步骤3-叠氮基-胞苷5’-O-[3，4-二氯-苯基(乙氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，350mg，1.15mmol)、tert-BuMgCl(2.87mL 1M THF溶液，2.876mmol)和2.87mL1M(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸3，4-二氯-苯基酯(12ac，1.06g，2.88mmol)溶液。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，得到I-17，为白色固体(40mg，0.061mmol，5％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ5.27，4.99；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.70(1H，m，H6-胞苷，J＝7.5Hz)，7.54-7.48(2H，m，CH-苯基)，7.25，7.18(1H，m，CH-苯基)，6.13(1H，m，H1’胞苷)，5.93(1H，t，H5-胞苷，J＝7.5Hz)，4.39(1H，m，H2’-胞苷)，4.28(1H，m，H3’-胞苷)，4.13(2H，m，CH2-乙基)，4.11(2H，m，H5’-胞苷)，3.89(1H，m，CH-α)，1.74(1H，m，CH-侧链)，1.56(2H，m，CH2-侧链)，1.28(3H，m，CH3-侧链)，0.90(3H，m，CH3-乙基)；13C NMR(d4-CH3OH)：δ175.19(1C，C＝O酯)，168.05(1C，C4-胞苷)，156.62(1C，C2-胞苷)，151.31(1C，C-苯基)，143.96，143.49(1C，C6-胞苷)，132.70(2C，CH-苯基)，131.85(1C，CH-苯基)，124.17，124.10(1C，CH-苯基)，122.32，122.13，122.06(1C，CH-苯基)，98.96，98.83(1C，C5-胞苷)，97.35，97.23(1C，C4’-胞苷)，94.14(1C，C1’-胞苷)，74.84，74.55(1C，C3’-胞苷)，73.94，73.81(1C，C2’-胞苷)，69.65，69.58(1C，C5’-胞苷)，62.87，62.78(1C，CH2-乙基)，55.05，54.98(1C，CH-α)，44.38，44.29(1C，CH2-侧链)，26.04，25.91(1C，CH-侧链)，23.68，23.62，23.52(1C，CH3-侧链)，22.23，21.84(1C，CH3-侧链)，14.86(1C，CH3-乙基)；MS(ES)m/e：672.1(MNa+，100％)，674.1(MNa+，48％)；精确质量：C23H30N7O9NaPCl2要求值：672.1101；实测值：672.1117。
实施例71
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(3，4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯(I-31)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，250mg，1.7535mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL 1M THF溶液，1.753mmol)和2.87mL1M(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸3，4-二氯-苯基酯(12ac，0.706g，1.753mmol)溶液。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱。产物进一步经过制备型硅胶TLC纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-31，为白色固体(40mg，0.061mmol，5％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ3.84，3.52；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.67(1H，m，H6-胞苷，J＝12.0Hz)，7.53(1H，d，CH-苯基，J＝9.0Hz)，7.48(1H，m，CH-苯基)，7.22(1H，d，CH-苯基，J＝9.0Hz)，6.12(1H，m，H1’-胞苷)，5.72(1H，m，H5-胞苷，J＝12.0Hz)，4.39(1H，m，H2’-胞苷)，4.36(1H，m，H3’-胞苷)，4.22(2H，m，CH2-乙基)，4.12(2H，m，H5’-胞苷)，3.88(1H，m，CH-α)，1.72(1H，m，CH-侧链)，1.55(2H，m，CH2-侧链)，1.30(3H，m，CH3-侧链)，1.25(3H，m，CH3-侧链)，0.92(3H，m，CH3-乙基)；13C NMR dept(d4-CH3OH)：δ141.92(1C，C6-尿苷)，131.19(1C，C5-尿苷)，122.61，122.55(1C，CH-苯基)，120.56，120.49(1C，CH-苯基)，102.44(1C，Ch-苯基)，98.65(1C，C5-尿苷)，92.03(1C，C1’-尿苷)，72.77，72.66(1C，C3’-尿苷)，72.56，72.41(1C，C2’-尿苷)，68.15(1C，C5’-尿苷)，61.26(1C，CH2-乙基)，53.44(1C，CH-α)，42.85，42.76(1C，CH2-侧链)，24.53(1C，CH-侧链)，22.15，22.08(1C，CH3-侧链)，20.68，20.28(1C，CH3-侧链)，13.32(1C，CH3-乙基)；MS(ES)m/e：673.1(MNa+，100％)；精确质量：C23H30N7O9NaPCl2要求值：673.0968；实测值：673.0958。
实施例72
(R)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(3，4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯(I-52)
步骤1-(苄氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸3，4-二氯-苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用4.3mL 1M二氯代磷酸3，4-二氯苯基酯的DCM溶液(11c，1.19gmL，4.267mmol)、D-丙氨酸苄基酯甲苯磺酸盐(1.5g，4.267mmol)、无水TEA(1.2mL，8.534mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ad，为澄清的油(1.26g，3.24mmol，76％)。
31P NMR(CDCl3)：δ9.52，9.35；1H NMR(CDCl3)：δ7.40(8H，m，CH-苯基)，5.26(2H，d，CH2-苄基)，4.59(1H，m，NH)，4.28(1H，m，CH-α)，1.58(3H，m，CH3-侧链)。
步骤2-叠氮基-尿苷5’-O-[3，4-二氯-苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，215mg，0.754mmol)、tert-BuMgCl(1.1mL 1M THF溶液，1.130mmol)和1.1mL1M(苄氧基-D-丙氨酰基)氯代磷酸3，4-二氯-苯基酯(12ad，0.400g，2.88mmol)溶液。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱。产物进一步经过制备型硅胶TLC纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-52，为白色固体(10mg，0.162mmol，2％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ4.85，4.56；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.62(1H，m，H6-胞苷)，7.35(8H，m，CH-苯基)，6.08(1H，m，H1’胞苷)，5.69(1H，t，H5-胞苷)，5.17(2H，CH2-苄基)，4.39(1H，m，H2’-胞苷)，4.24(1H，m，H3’-胞苷)，4.20(2H，m，CH2-乙基)，4.05(2H，m，H5’-胞苷)，3.70(1H，m，CH-α)，1.38(3H，m，CH3-侧链)；MS(ES)m/e：693.0(MNa+，100％)；精确质量：C25H25N6O10NaPCl2要求值：693.0630；实测值：693.0645。
实施例73
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯(I-77)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL 1M THF溶液，1.4mmol)、1.4mL 1M(苄氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸对甲基苯基酯(12ae，1.4mmol)溶液和无水THF(10mL)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱。产物进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-77，为白色固体(31mg，8％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.97，4.73；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.72-7.63(1H，m，H-6)，7.25-7.15(5H，m，Ph-CH)，6.23-6.17(1H，m，H-1’)，5.78-5.69(1H，m，H-5)，4.41(2H，m，H-5’)，4.24-4.15(4H，m，H-2’，H-3’和CH2CH3)，4.05-3.98(1H，m，Ala-CH)，2.38(3H，br s，Ar-CH3)，1.47-1.38(3H，m，CH2CH3)，1.32-1.20(3H，m，Ala-CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ175.52，175.26，175.19(C＝O)，166.25(C-2)，152.62(Ph-C)，150.19，150.10(C-6)，143.01，142.83(Ar-C)，136.66(Ar-C)，131.68(Ar-C)，121.51，121.44(Ar-C)，104.09，104.01(C-5)，99.22，99.07，98.94(C-4’)，92.68，92.24(C-1’)，74.25，74.18，74.08(C-3’)，69.23，69.17(C-2’)，62.89(O-CH2)，52.14，51.96(Ala-CH)，55.20(Ar-CH3)，21.14，20.96，20.87，20.63(Ala-CH3)，14.84(CH2CH3)。
实施例74
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯(I-25)
步骤1-二氯代磷酸对甲基-苯基酯
如实施例2所述，从对甲苯酚(4.00g，0.037mol)、POCl3(3.45mL，0.037mol)、TEA(5.15mL，0.037mol)和无水Et2O(25mL)制备二氯代磷酸对甲基苯基酯。得到二氯代磷酸酯11e，为黄色澄清的油(7.91g，0.027mol，72％)，无需进一步纯化即可使用。
31P NMR(CHCl3)：δ4.98；1H NMR(CHCl3)：δ7.22(4H，m，CH-苯基)，2.39(3H，s，CH3-对甲苯酚)。
步骤2-(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸对甲基-苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸对甲基苯基酯(11e，7.6mL 1M DCM溶液，1.72g，7.66mmol)、L-亮氨酸乙基酯盐酸盐(14q，1.5g，7.66mmol)、无水TEA(2.14mL，15.32mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ag，为澄清的油(2.28g，5.66mmol，75％)。
31P NMR(CHCl3)：δ10.06，9.63；1H NMR(CHCl3)：δ7.05(2H，d，CH-苯基)，7.00(2H，m，CH-苯基)，4.67(1H，m，NH)，4.26(1H，m，CHα)，4.12(2H，m，CH2-乙基)，1.87(1H，m，CH-侧链)，1.69(2H，m，CH2-侧链)，1.45(3H，m，CH3-乙基)，1.32(3H，m，CH3-侧链)，1.02(3H，m，CH3-侧链)。
步骤3-叠氮基-胞苷5’-O-[对甲基-苯基(乙氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，350mg，1.15mmol)、tert-BuMgCl(2.87mL 1M THF溶液，2.876mmol)和(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸对甲基-苯基酯(12ag，2.87mL 1M溶液，1.06g，2.88mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(85∶15)洗脱，得到I-74，为白色固体(14mg，0.061mmol，4％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ5.24，4.90；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.65(1H，m，H6-胞苷，J＝7.5Hz)，7.15(2H，m，CH-苯基)，7.06(2H，m，CH-苯基)，6.20(1H，m，H1’胞苷)，5.89(1H，t，H5-胞苷，J＝7.5Hz)，4.32(1H，m，H2’-胞苷)，4.23(1H，m，H3’-胞苷)，4.17(2H，m，CH2-乙基)，4.11(2H，m，H5’-胞苷)，4.07(1H，m，CH-α)，2.26(3H，s，CH3-p-苯基)，1.72(1H，m，CH-侧链)，1.55(2H，m，CH2-侧链)，1.25(3H，m，CH3-侧链)，1.18(3H，m，CH3-侧链)，0.91(3H，m，CH3-乙基)；13C NMR(d4-CH3OH)：δ175.31(1C，C＝O酯)，167.97(1C，C4-胞苷)，150.11(1C，C2-胞苷)，143.31，143.08(1C，C6-胞苷)，131.65，131.60(1C，C-苯基)，130.86(2C，CH-苯基)，121.65，121.59(1C，C-苯基)，121.47，121.41(2C，CH-苯基)，98.92(1C，C5-胞苷)，97.35(1C，C4’-胞苷)，93.89(1C，C1’-胞苷)，75.03，74.83(1C，C3’-胞苷)，73.89(1C，C2’-胞苷)，69.26，69.07(1C，C5’-胞苷)，62.78，62.72(1C，CH2-乙基)，54.96(1C，CHα)，44.54(1C，CH2-侧链)，26.03，25.81(1C，CH-侧链)，23.65，23.56，23.44(1C，CH3，侧链)，23.18，22.39(1C，CH3，侧链)，14.67，14.45(1C，CH3-乙基)。
实施例75
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯(I-37)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，250mg，1.753mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL 1M THF溶液，1.753mmol)和(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸对甲基-苯基酯(12ae，1.75mL 1M溶液，0.610g，1.753mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，得到I-37，为白色固体(50mg，0.084mmol，5％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ5.63，5.22；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.55(1H，m，H6-胞苷)，7.08(2H，m，CH-苯基)，7.04(2H，m，CH-苯基)，6.08(1H，m，H1’胞苷)，5.60(1H，m，H5-胞苷)，4.25(1H，m，H2’-胞苷)，4.23(1H，m，H3’-胞苷)，4.08(2H，m，CH2-乙基)，4.04(2H，m，H5’-胞苷)，3.79(1H，m，CH-α)，2.23(3H，s，CH3-苯基)，1.64(1H，m，CH-侧链)，1.47(2H，m，CH2-侧链)，1.15(3H，m，CH3-侧链)，1.13(3H，m，CH3-侧链)，0.80(3H，m，CH3-乙基)；13C NMR(d4-CH3OH)：δ175.34(1C，C＝O酯)，166.19(1C，C4-尿苷)，152.71，152.59(1C，C2-尿苷)，142.95，142.66(1C，C6-尿苷)，131.68，131.63(2C，CH-苯基)，121.65(1C，C-苯基)，121.59(1C，C-苯基)，121.43，121.36(2C，CH-苯基)，99.29，99.04，98.91(1C，C5-尿苷)，92.52(1C，C4’-尿苷)，91.76(1C，C1’-尿苷)，74.45，74.36(1C，C3’-尿苷)，74.19，74.13(1C，C2’-尿苷)，69.33，69.26(1C，C5’-尿苷)，62.81，62.76，62.66(1C，CH2-乙基)，55.07，54.93(1C，CHα)，44.53，44.44(1C，CH2-侧链)，44.10，43.99(1C，CH3-苯基)，26.22，26.04，25.82(1C，CH2-侧链)，23.67，23.58，23.46(1C，CH3，侧链)，22.87，22.39，21.99，21.17(1C，CH3，侧链)，14.93，14.87(1C，CH3-乙基)；MS(ES)m/e：619.1(M+Na)+，100％；精确质量：C24H34N7O9NaP要求值：619.1891；实测值：619.1893。
实施例76
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯(I-26)
步骤1-二氯代磷酸对甲氧基-苯基酯
如实施例2所述，从对氧基苯酚(4.00g，0.032mol)、POCl3(3.00mL，0.032mol)、TEA(4.49mL，0.032mol)和无水Et2O(25mL)制备二氯代磷酸对甲氧基苯基酯(11d)。得到二氯代磷酸酯11d，为黄色澄清的油(5.1g，0.021mol，67％)，无需进一步纯化即可使用。
31P NMR(CHCl3)：δ5.45；1H NMR(CHCl3)：δ7.10(2H，d，CH-苯基，J＝9.1Hz)，6.80(2H，d，J＝9.1 Hz)，3.69(3H，s，CH3O-对苯酚)。
步骤2-(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸对甲氧基-苯基酯
如实施例3所述制备标题化合物，使用二氯代磷酸对甲氧基苯基酯(11d，7.6mL 1M THF溶液，1.85g，7.66mmol)、L-亮氨酸乙基酯盐酸盐(14q，1.5g，7.66mmol)、无水TEA(2.14mL，15.32mmol)和无水DCM(15mL)。得到氯代磷酸酯12ai，为澄清的油(1.71g，4.70mmol，61％)。
31P NMR(CHCl3)：δ10.54，10.22；1H NMR(CHCl3)：δ7.12(2H，d，CH-苯基，J＝9.0Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，4.46(1H，m，NH)，4.28(1H，m，CHα)，3.85(3H，s，CH3O-p-苯基)，1.86(1H，m，CH-侧链)，1.65(2H，m，CH2-侧链)，1.37(3H，m，CH3-乙基)，1.32(3H，m，CH3-侧链)，0.96(3H，m，CH3-侧链)。
步骤3-叠氮基-胞苷5’-O-[对甲氧基-苯基(乙氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，350mg，1.15mmol)、tert-BuMgCl(2.87mL 1M THF溶液，2.876mmol)和(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸对甲氧基-苯基酯(12ai，2.87mL 1M THF溶液，1.05g，2.876mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，得到I-26，为白色固体(20mg，0.032mmol，3％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ5.59，5.22；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.71(1H，m，H6-胞苷，J＝7.6Hz)，7.17(2H，m，CH-苯基)，6.91(2H，m，CH-苯基)，6.22(1H，m，H1’胞苷)，5.96(1H，m，H2-胞苷，J＝7.6Hz)，4.36(1H，m，H2’-胞苷)，4.34(1H，m，H3’-胞苷)，4.17(2H，m，CH2-乙基)，4.10(2H，m，H5’-胞苷)，3.91(1H，m，CH-α)，3.79(3H，s，CH3O-苯基)，1.74(1H，m，CH-侧链)，1.56(2H，m，CH2-侧链)，1.27(3H，m，CH3-侧链)，1.21(3H，m，CH3-侧链)，0.92(3H，m，CH3-乙基)；13C NMR(d4-CH3OH)：δ175.33(1C，C＝O酯)，167.50(1C，C4-胞苷)，158.99(1C，C2-胞苷)，145.85，145.76(1C，C-苯基)，143.64，143.42(1C，C6-胞苷)，122.85，122.79(1C，C-苯基)，122.67，122.61(2C，CH-苯基)，157.11(1C，C-苯基)，99.30，99.10，98.97(1C，C5-胞苷)，97.47，97.39(1C，C4’-胞苷)，93.90(1C，C1’-胞苷)，74.99，74.75，74.05(1C，C3’-胞苷)，73.90(1C，C2’-胞苷)，69.22，69.15(1C，C5’-胞苷)，62.80，62.73，62.23(1C，CH2-乙基)，56.53，56.44(1C，CH3O-苯基)，55.10，54.96(1C，CHα)，44.55，44.45(1C，CH2-侧链)，26.04，25.81(1C，CH-侧链)，23.69，23.59，23.46，23.23(1C，CH3，侧链)，22.41，21.97(1C，CH3，侧链)，14.78，14.56(1C，CH3-乙基)。
实施例77
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯(I-66)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，300mg，0.999mmol)、tert-BuMgCl(2.0mL 1M THF溶液，2.876mmol)、(苄氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸对甲氧基苯基酯(12ah，2.0mL 1M THF溶液，2.0mmol)和无水THF(15mL)。粗产物经过两次柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱。产物进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-66，为白色固体(40mg，6％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δP 5.17，4.94；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.64-7.56(1H，dd，J＝7.1，14.2Hz，H-6)，7.35-7.23(5H，m，Ph--CH)，7.17-7.09(2H，m，Ph-CH)，6.89-6.85(2H，m，Ph-CH)，6.18-6.12(1H，dd，J＝5.3，13.7Hz，H-1’)，5.72-5.65(1H，dd，J＝14.2，8.1Hz，H-5)，5.16(2H，m，Bn-CH2)，4.43-4.30(2H，m，H-2’和H-3’)，4.14(2H，m，H-5’)，4.05-3.99(1H，m，Ala-CH)，3.83(3H，m，-OCH3)，1.39-1.31(3H，m，Ala-CH3)；13CNMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ175.00，174.93(C＝O)，168.02(C-2)，158.89，158.58(C-4)，145.80(C-6)，143.45，143.27(Ar-C)，137.60(Ar-C)，130.00，129.92，129.73，129.69，129.61(Ar-C)，122.73，122.67(Ar-C)，116.13，115.53(Ar-C)，99.16，99.05，98.93(C-4’)，94.14，93.70(C-1’)，74.90，74.72，73.86(C-3’)，69.05(C-2’)，68.43(Bn-CH2)，56.48(-OCH3)，52.20，52.03(Ala-CH)，20.90，20.81，20.57(Ala-CH3)。
实施例78
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯(I-38)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，250mg，1.753mmol)、tert-BuMgCl(1.75mL 1M THF溶液，1.753mmol)和(乙氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸对甲氧基-苯基酯(12ai，0.638g，1.75mL 1M THF溶液，1.753mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脱，得到I-38，为白色固体(42mg，0.069mmol，4％)。
31P NMR(d4-CH3OH)：δ5.64，5.23；1H NMR(d4-CH3OH)：δ7.65(1H，m，H1-胞苷，J＝16Hz)，7.18(2H，m，CH-苯基)，6.91(2H，m，CH-苯基)，7.22(1H，d，CH-苯基)，6.17(1H，m，H1’胞苷)，5.71(1H，m，H2-胞苷，J＝16Hz)，4.36(1H，m，H2’-胞苷)，4.34(1H，m，H3’-胞苷)，4.18(2H，m，CH2-乙基)，4.14(2H，m，H5’-胞苷)，3.89(1H，m，CH-α)，3.78(3H，s，CH3O-苯基)，1.75(1H，m，CH-侧链)，1.57(2H，m，CH2-侧链)，1.26(3H，m，CH3-侧链)，0.97(3H，m，CH3-侧链)，0.90(3H，m，CH3-乙基)；13C NMR dept(d4-CH3OH)：δ142.95，142.67(1C，C6-尿苷)，122.83，122.77，122.63，122.56(2C，CH-苯基)，116.16，116.12(2C，CH-苯基)，104.18，104.08(1C，C5-尿苷)，92.52(1C，C4’-尿苷)，91.78(1C，C1’-尿苷)，74.44，74.37(1C，C3’-尿苷)，74.19，74.12(1C，C2’-尿苷)，69.33，69.26(1C，C5’-尿苷)，62.81，62.76，62.47(1C，CH2-乙基)，56.52(1C，CH3O-苯基)，55.08，54.93(1C，CHα)，45.16，44.56(1C，CH2-侧链)，44.46，43.99(1C，CH3-苯基)，26.25，26.05，25.82(1C，CH2-侧链)，23.71，23.61，23.54(1C，CH3，侧链)，22.90，22.41，21.98(1C，CH3，侧链)，14.90(1C，CH3-乙基)；MS(ES)m/e：635.1(MNa+，100％)；精确质量：C21H34N7O10NaP要求值：635.1852；实测值：635.1843。
实施例79
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-甲氧基-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯(I-65)
如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-尿苷(13a，200mg，0.701mmol)、tert-BuMgCl(1.4mL 1M THF溶液，1.4mmol)、无水THF(10mL)和12ah(1.4mL 1M THF溶液，1.4mmol)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱，继之以制备型TLC，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-65，为白色固体(55mg，收率12％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ＝5.24，4.97；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.64-7.56(1H，dd，J＝7.1，14.2Hz，H-6)，7.35-7.23(5H，m，Ph--CH)，7.17-7.09(2H，m，Ph-CH)，6.89-6.85(2H，m，Ph-CH)，6.18-6.12(1H，dd，J＝5.3，13.7Hz，H-1’)，5.72-5.65(1H，dd，J＝14.2，8.1Hz，H-5)，5.16(2H，m，Bn-CH2)，4.38-4.30(2H，m，H-2’和H-3’)，4.14(2H，m，H-5’)，4.05-3.99(1H，m，Ala-CH)，3.77(3H，m，-OCH3)，1.39-1.31(3H，m，Ala-CH3)；13CNMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ175.33，175.01，174.94(C＝O)，166.23(C-2)，158.87(C-4)，152.69，152.61(Ph-C)，145.80，145.70(C-6)，142.98，142.77(Ar-C)，137.58(Ar-C)，130.00，129.74，129.71，129.68，129.60(Ar-C)，128.66，128.39(Ar-C)，122.72，122.69，122.63(Ar-C)，116.15(Ar-C)，104.10，104.01(C-5)，99.05，98.92(C-4’)，92.67，92.22(C-1’)，74.25，74.16，74.06(C-3’)，69.21，69.15(C-2’)，68.45(Bn-CH2)，56.48(-OCH3)，52.20，52.02(Ala-CH)，20.91，20.82，20.68(Ala-CH3)。
实施例80
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-羟基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯；氨复合物(I-68)
步骤1-叠氮基-胞苷5’-一磷酸酯
如实施例5所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-胞苷(13b，200mg，0.657mmol)、POCl3(0.092mL，0.985mmol)、DMAP(120.34mg，0.985mmol)和PO(OEt)3(1mL)。粗产物经过柱色谱纯化，用iso-PrOH/浓NH3/H2O(8∶1.2∶0.8)洗脱，得到叠氮基-胞苷一磷酸酯，为纯的黄色固体(180mg，0.497mmol，76％)。
31P NMR(D2O)：δ3.56；1H NMR(D2O)：δ7.84(1H，d，H6-胞苷，J＝7.5Hz)，6.08(1H，d，H1’-胞苷，J＝3.9Hz)，6.00(1H，d，H5-胞苷，J＝7.5Hz)，4.39-4.29(2H，s，H2’-胞苷，H3’-胞苷)，3.95-3.78(2H，m，H5’-胞苷)；13CNMR(d4-CH3OH)：δ166.16(1C，C4-胞苷)，157.34(1C，C2-胞苷)，142.15(1C，C6-胞苷)，98.44(1C，C5-尿苷)，96.97(1C，C4’-尿苷)，91.67(1C，C1’-尿苷)，73.40(1C，C3’-尿苷)，71.14(1C，C2’-尿苷)，65.34(1C，C5’-尿苷)；MS(ES)m/e：363.2(M-，100％)；精确质量：C9H12N6O8P要求值：363.0454；
实测值：363.0454。
步骤2-叠氮基-胞苷5 ’-O-(苄氧基-D-丙氨酰基)磷酸酯
如实施例5所述制备标题化合物，使用叠氮基-胞苷一磷酸酯(100mg，0.294mmol)、D-丙氨酸苄基酯甲苯磺酸盐(14m，368.83mg，2.058mmol)、DCC(302.82mg，1.47mmol)、tert-BuOH(5mL)和H2O。粗产物经过柱色谱纯化，用iso-PrOH至iso-PrOH/浓NH3/H2O(90∶7∶3，85∶10∶5和80∶12∶8)梯度洗脱，得到I-68，为白色固体(7.8mg，0.0139mmol，7％)。
31P NMR(D2O)：δ6.52；1H NMR(D2O)：δ7.63(1H，d，H6-胞苷，J＝7.8Hz)，7.25(5H，CH-苄基)，5.91(1H，d，H1’-胞苷，J＝3.0Hz)，5.86(1H，d，H5-胞苷，J＝7.8Hz)，5.00(2H，s，CH2-苄基)，4.25-4.13(2H，m，H2’-胞苷，H3’-胞苷)，3.84(2H，m，CH2(2H，m，H5’-胞苷)，3.71(1H，m，CHα)，1.37(3H，d，CH3-侧链)；MS(ES)m/e：524.0(M-，100％)；精确质量：C19H23N7O9P要求值：524.1295；实测值：524.1295。
实施例81
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-((Z)-2-氯-乙烯基)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯(I-39)
如实施例4所述制备标题化合物，使用顺式-4’-(2-氯乙烯基)-尿苷(13e，100mg，0.33mmol)、tert-BuMgCl(0.7mL 1M THF溶液，0.7mmol)、(苄氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸苯基酯(12an，0.7mL 1M THF溶液，0.7mmol)和无水THF(10mL)。粗产物经过柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90∶10至80∶20)洗脱。产物进一步经过制备型TLC纯化，用CHCl3/MeOH(90∶10)展开，得到I-39，为白色固体(19mg，收率9％)。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δ4.98，4.67；1H NMR(300MHz，d4-MeOH)：δ7.73-7.66(1H，dd，J＝7.1，13.4Hz，H-6)，7.39-7.34(7H，m，Ph--CH)，7.33-7.18(2H，m，Ph-CH)，6.89-6.85(2H，m，Ph-CH)，6.18-6.12(1H，dd，J＝5.3，13.7Hz，H-1’)，6.02-5.96(2H，m，C＝C-H)，5.70-5.61(1H，dd，J＝18.8，8.1Hz，H-5)，5.19-5.15(2H，m，Ph-CH2)，4.45-4.31(3H，m，H-5’和H’-3)，4.25-4.22(1H，t，J＝5.4Hz，H’-2)，4.07-3.98(1H，m，Ala-CH)，1.39-1.31(3H，m，Ala-CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δ175.24，174.90(C＝O)，166.37(C-4)， 158.87(C-2)，152.88，152.45(Ph-C)，142.78，142.73(C-6)，137.64，137.59(Ar-C)，131.29，131.01，130.01，129.74，129.71，129.69，129.58，1 29.54(Ar-C)，128.38(Ar-C)，1 26.75(Ar-C)，122.60，122.53(Ar-C)，121.83，121.79，121.76，121.73(Ar-C)，103.81，103.75(C-5)，90.17(C-1’)，88.56，88.51，88.44，88.40(C＝C)，75.39，75.32(C-3’)，72.99，72.90(C-2’)，68.79，68.44，68.40(C-5’)，65.62(Bn-CH2)，52.19，52.02(Ala-CH)，20.95，20.67，20.57(Ala-CH3)。
实施例82
2-[[2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(3-溴-萘-2-基氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯(I-86)
Figure S2006800382387D01231
步骤1-利用标准方法，容易地从核苷完成将核糖2’，3’-二醇保护为亚环戊基缩酮(T.W.Greene和P.G.M.Wuts；“有机合成中的保护基”，第3版，Ed.，J.T.Wiley & Sons：纽约，NY，1999，215-217页)。如实施例4所述制备氨基磷酸酯21，使用13h(140mg，0.4mmol)、tert-BuMgCl(0.8mL，1M THF溶液，0.8mmol)、12ar(387mg，0.8mmol)和无水THF(8mL)。粗产物经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(98∶2)洗脱，得到310mg(97％)21，为白色泡沫。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δP＝2.99；1H NMR(500MHz，d4-MeOH)：δH 8.25-8.21(1H，m，Ar-CH)，7.88-7.84(5H，m，Ar-CH)，7.69-7.52(3H，m，Ar-CH和H-6)，7.34-7.27(3H，m，Ar-CH)，5.94-5.88(1H，m，H-1’)，5.66-5.60(1H，m，H-5)，5.15-4.95(4H，m，Bn-CH2和H-5’)，4.39-4.29(2H，m，H-2’和H-3’)，4.21-4.20(1H，m，Ala-CH)，2.10-2.06(2H，m，CyPt-CH)，1.71-1.62(6H，m，CyPt-H)，1.44-1.42(3H，m，Ala-CH3)；13CNMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δC 174.75，174.71，174.61(C＝O)，165.98(C-4)，151.84，151.77(C-2)，147.34(Ar-C)，145.11，144.73(C-6)，137.11(Ar-C)，134.08，134.03(Ar-C)，133.20(Ar-C)，130.32，130.28，(Ar-C)129.64，129.60，129.51，129.39，129.34，129.28，129.25，(Ar-C)，127.78，127.76，127.36，(Ar-C)，126.18(Ar-C)，121.27，121.24(Ar-C)，114.04，113.97(Ar-C)，103.39，103.23(C-5)，100.58，100.51(C-4’)，95.20，94.79(C-1’)，85.12，85.08(C-2’)，84.77，83.62(C-3’)，70.00，69.95(C-5’)，68.18，68.12(Bn-CH2)，51.80，51.66(Ala-CH)，37.28，37.13(CyPt-CH2)，36.29，36.18(CyPt-CH2)，24.85(CyPt-CH2)，24.06(CyPt-CH2)，20.66，20.61，20.53，20.47(Ala-CH3)。
步骤2-将21(310mg，0.39mmol)溶于60/40 HCO2H/H2O混合物(15mL)，在RT搅拌8h。粗产物经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(梯度，100∶0至97∶3)洗脱，得到186mg(64％)I-86，为白色泡沫。
31P NMR(121.5MHz，d4-MeOH)：δP＝3.50，3.27；1H NMR(500MHz，d4-MeOH)：δH 8.25-8.23(1H，m，Ar-CH)，7.92-7.87(2H，m，Ar-CH)，7.71-7.63(3H，m，Ar-CH和H-6)，7.58-7.53(1H，m，Ar-CH)，7.35-7.27(5H，m，Ar-CH)，6.17-6.11(1H，m，H-1’)，5.69-5.53(1H，m，H-5)，5.14-5.07(2H，m，Bn-CH2)，4.43-4.37(2H，m，H-5’)，4.36-4.26(2H，m，H-2’和H-3’)，4.22-4.13(1H，m，Ala-CH)，1.42-1.40(3H，m，Ala-CH3)；13C NMR(75.5MHz，d4-MeOH)：δC 174.20(C＝O)，165.78(C-4)，152.24(C-2)，147.24，147.22(Ar-C)，142.54，142.40(C-6)，137.12(Ar-C)，134.02(Ar-C)，133.22(Ar-C)，130.46，130.42(Ar-C)，129.62，129.60，129.53，129.53，129.30(Ar-C)，127.69，127.47，127.44(Ar-C)，121.02，120.97(Ar-C)，113.80(Ar-C)，103.81，103.61(C-5)，98.73，98.65(C-4’)，92.33，91.85(C-1’)，73.99，73.86，73.65(C-2’和C-3’)，69.31，69.28(C-5’)，68.16，68.12(Bn-CH2)，51.86，51.70(Ala-CH)，20.55，20.50，20.32，20.25(Ala-CH3)。
实施例83
2-[[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯(I-87)
Figure S2006800382387D01251
步骤1-将碘(35.43g，0.140mol)和Ph3P(36.80g，0.140mol)加入到腺苷(24，25g，0.093mol)的吡啶(200mL)溶液中。2h后加入饱和Na2S2O3溶液，在真空中除去溶剂，黄色固体经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(9∶1)洗脱，得到60g(＞100％)25，其纯度足以用于随后的步骤。
1H NMR δH(d6-(CH3)2SO)：8.82(1H，s，NH2-腺苷)，8.59(1H，s，H2-腺苷)，8.36(1H，s，H8-腺苷)，5.95(1H，d，H1’-腺苷，J＝5.6Hz)，4.75(1H，t，H2’-腺苷)，4.16(1H，t，H3’-腺苷)，4.01(1H，m，H4’-腺苷)，3.60(1H，m，H5’-腺苷)，3.46(1H，m，CH5’-腺苷)。
步骤2-向5’-脱氧-5’-碘-腺苷(25，35g，0.093mol)的吡啶(200mL)溶液加入叔丁醇钾(47.0g，0.418mol)，将反应物在80℃搅拌1h。在减压下除去溶剂，黑色固体经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(90％至70％CHCl3)洗脱，得到18.54g(80％)26，为褐色固体。
1H NMR δH(d6-(CH3)2SO)：8.37(1H，s，H2-腺苷)，8.16(1H，s，H8-腺苷)，7.32(2H，s，NH2-腺苷)，6.16(1H，d，H1’-腺苷，J＝5.3Hz)，5.73(1H，s，OH 2’-腺苷)，5.58(1H，s，OH 3’-腺苷)，4.83(1H，t，H2’-腺苷)，4.73(1H，t，H3’-腺苷)，4.31(1H，s，H5’-腺苷)，4.21(1H，s，H5’-腺苷)。
步骤3-将叠氮化钠(11.73g，0.1804mol)加入到ICl(14.65g，0.0902mol)的DMF(50mL)溶液中，将所得溶液在30℃搅拌20分钟。然后历经30分钟间隔滴加1-(5-脱氧-β-D-甘油-呋喃戊-4-烯糖基)-腺苷(26，9g，0.0361mmol)的DMF(200mL)溶液。1h后加入饱和NasS2O3溶液，在减压下除去溶剂。将所得固体溶于MeOH，过滤除去所有沉淀。在真空中除去MeOH，黄色固体经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH(9∶1)洗脱，得到19g(＞100％)27，为黄色固体。
1H NMR δH(d4-CH3OH)：8.86(1H，s，H2-腺苷)，8.78(1H，s，H8-腺苷)，6.26(1H，d，H1’-腺苷，J＝5.1Hz)，5.28(1H，m，H2’-腺苷)，4.73(1H，t，H3’-腺苷)，3.71(1H，s，H5’-腺苷)，3.68(1H，s，H5’-腺苷)；13C NMR δC(d4-CH3OH)：157.39(1C，C4-腺苷)，154.17(1C，CH2-腺苷)，153.80(1C，CH8-腺苷)，150.68(1C，C6-腺苷)，120.70(1C，C5-腺苷)，98.77(1C，C4’-腺苷)，91.22(1C，CH1’-腺苷)，75.30(1C，CH3’腺苷)，73.98(1C，CH2’-腺苷)，9.61(1 C，CH25’-腺苷)。
步骤4-向27的吡啶溶液加入苯甲酰氯。15h后在真空中除去溶剂，所得深色固体经过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(3∶7)洗脱，得到8.5g(35％)28a，为黄色固体。
1H NMR δH(d4-CH3OH)：8.76(1H，s，H2-腺苷)，8.67(1H，s，H8-腺苷)，8.06-7.86(10H，m，苯甲酰基)，7.63-7.40(10H，m，苯甲酰基)，6.88(1H，d，H3’-腺苷，J＝3.0Hz)，6.60-6.59(2H，m，H2’-腺苷，H1’-腺苷)，3.93(1H，m，H5’-腺苷)；13C NMR δC(d4-CH3OH)：166.46(1C，C＝O-苯甲酰基)，166.07(1C，C＝O-苯甲酰基)，153.94(1C，C＝O-苯甲酰基)，153.32(1C，C＝O-苯甲酰基)，135.39(2C，C-苯甲酰基)，135.15(1C，CH-苯甲酰基)，135.08(1C，CH-苯甲酰基)，134.38(1C，CH-苯甲酰基)，134.03(1C，CH-苯甲酰基)，131.07(2C，CH-苯甲酰基)，131.07(2C，CH-苯甲酰基)，130.90(4C，CH-苯甲酰基)，130.74(2C，CH-苯甲酰基)，130.55(2C，CH-苯甲酰基)，129.91(2C，CH-苯甲酰基)，129.80(2C，CH-苯甲酰基)，129.73(2C，CH-苯甲酰基)，129.46(2C，CH-苯甲酰基)，97.93(1C，C4’-腺苷)，89.94(1C，CH3’-腺苷)，74.74(1C，CH2’-腺苷)，74.67(1C，CH1’-腺苷)，6.70(1C，CH5’-腺苷)。
步骤5-向4-N，N-二苯甲酰基，2’，3’-O，O-二苯甲酰基-4’-叠氮基-5’-脱氧-5’-碘-腺苷(28a，2.20g，2.64mmol)的20mL DCM(用1％水饱和)溶液加入85％MCPBA(3.63g，15.84mmol)，将反应物在40C搅拌1h。加入EtOAc，所得溶液用饱和NasS2O3溶液洗涤。将EtOAc溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。将黄色固体溶于6mL 1N甲醇钠的甲醇溶液，搅拌1h。在真空中除去挥发性溶剂，所得粗产物经过SiO2色谱纯化，用CHCl3/MeOH(9∶1，含有1％浓NH4OH)洗脱，得到200mg(24％)13i。
1H NMR δH(d4-CH3OH)：8.31(1H，s，H2-腺苷)，8.19(1H，s，H8-腺苷)，6.25(1H，d，H1’-腺苷，J＝6.4Hz)，5.00(1H，t，H2’-腺苷)，4.53(1H，d，H3’-腺苷)，3.77(1H，d，H5’-腺苷，J＝12.2Hz)，3.60(1H，d，H5’-腺苷，J＝12.2Hz)；低分辨率ms(ES)m/e：331.1(MNa+，100％)；高分辨率ms：C10H12N8O4Na要求值：331.0879；实测值：331.0886。
步骤6-如实施例4所述制备标题化合物，使用4’-叠氮基-腺苷(13i，165.6mg，0.0537mmol)、tBuMgCl(1.34mL 1M THF溶液，1.343mmol)和(苄氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸α-萘基酯(1.34mL 1M THF溶液，1.343mmol)。粗产物经过SiO2制备型HPLC纯化，用CHCl3/MeOH(85∶15)洗脱，得到20.2mg(6％)I-87，为白色固体。
31P NMR δP(d4-CH3OH)：3.71，3.67；1H NMR δH(d4-CH3OH)：8.26(1H，d，H2-腺苷)，8.17(1H，s，H8-腺苷)，8.17(1H，s，CH-萘基)，7.88(1H，d，CH-萘基，J＝7.9Hz)，7.69(1H，m，CH-萘基)，7.53-7.43(4H，m，3 CH-萘基，1CH-苯基)，7.38-7.25(5H，CH-萘基，4 CH-苯基)，6.28(1H，d，H1’-腺苷，J＝5.1Hz)，5.05(2H，m，CH2-苄基)，4.95(1H，m，H2’-腺苷)，4.70(1H，d，H3’-腺苷，J＝5.4Hz)，4.40(2H，m，H5’-腺苷)，4.05(1H，m，CHα)，1.28(3H，m，CH3-丙氨酸)；低分辨率ms(ES)m/e：698.1(MNa+，100％)；高分辨率ms：C30H30N9O7Na要求值：698.1853；实测值：698.1852.
实施例84
2-[[2-叠氮基-3，4-二羟基-5-(6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯(I-88)
Figure S2006800382387D01281
步骤1-向肌苷(20.00g，74.56mmol)的吡啶(200mL)悬液加入Ph3P(30.40g，113.34mmol)和I2(28.77，113.34mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，加入MeOH，在真空中蒸发溶剂。粗产物经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(10至20％MeOH)洗脱。将所得固体悬浮在EtOH中，回流0.5h，过滤，得到20.32g(72％)30，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；500MHz)：δ12.42(1H，bs，H-1)，8.35(1H，s，H-8)，8.10(1H，s，H-2)，5.91(1H，d，3J＝5.8Hz，H-1’)，4.71(1H，ψt，3J＝5.4Hz，H-2’)，4.13(1H，ψd，3J＝4.6Hz，H-3’)，4.01(1H，m，H-4’)，3.62-3.59和3.48-3.44(2H，2m，H-5’)；13C-NMR(DMSO-d6；125.7MHz)：δ7.65(C-5’)，73.08，73.17(C-3’+C-2’)，83.98(C-4’)，87.39(C-1’)，124.41(C-5)，139.02(C-8)，146.00(C-2)，148.33(C-4)，156.51(C-6)。
步骤2-将1M甲醇钠溶液(32mL)加入到5’-脱氧-5’-碘肌苷(30，3.11g，8.22mmol)的MeOH(100mL)悬液中。将溶液在回流下加热5h，在RT冷却，经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(10至20％MeOH)洗脱，得到1.25g(61％)31，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；500MHz)：δ12.44(1H，bs，H-1)，8.35(1H，s，H-8)，8.11(1H，s，H-2)，6.35(1H，d，3J＝4.3Hz，H-1’)，5.83(1H，bs，OH-2’)，5.58(1H，bs，OH-3’)，4.76(1H，m，H-2’)，4.65(1H，m，H-3’)，4.33，4.23(2H，2s，H-5’)；13C-NMR(MeOD；125.7MHz)：δ69.45(C-3’)，72.27(C-2’)，85.01(C-5’)，87.73(C-1’)，124.65(C-5)，139.20(C-8)，146.17(C-2)，148.30(C-4)，156.52(C-6)，161.89(C-4’)；MS(ES+)m/e 273.07(MNa+，100％)。
步骤3-在室温氩下，将叠氮化钠(1.55g，23.9mmol)加入到搅拌着的一氯化碘(1.94g，11.95mmol)的DMF(30mL)溶液中。将混合物在室温搅拌20分钟，然后历经30分钟滴加9-(5-脱氧-β-D-赤型-呋喃戊-4-烯糖基)次黄嘌呤(31，1.20g，4.78mmol)的DMF(300mL)溶液。将混合物搅拌4h，然后加入饱和碳酸氢钠溶液继之以硫代硫酸钠。在真空中蒸发溶剂，粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(20至30％MeOH)洗脱，得到1.16g(58％)32，为白色固体(1.16g，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6；500MHz)：δ12.41(1H，bs，H-1)，8.46(1H，s，H-8)，8.12(1H，s，H-2)，6.41(1H，bs，OH-2’)，6.17(1H，d，3J＝7.0Hz，H-1’)，5.88(1H，bs，OH-3’)，5.02-4.99(1H，m，H-2’)，4.47-4.46(1H，m，H-3’)，3.73，3.60(2H，2d，2J＝11.1Hz，H-5’)；13C-NMR(MeOD；125.7MHz)：δ11.33(C-5’)，72.18(C-2’)，74.57(C-3’)，87.51(C-1’)，97.42(C-4’)，124.61(C-5)，139.29(C-8)，146.28(C-2)，148.43(C-4)，156.50(C-6)。
步骤4-向32 (1.10g，2.62mmol)与PTSA (81mg，0.66mmol)的吡啶(20mL)溶液加入苯甲酰氯(1.47g，10.48mmol，1216μL)，将反应物在RT搅拌3.5h。在真空中除去溶剂，粗产物经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(2至5％MeOH)洗脱，得到1.49g(91％)33，为黄色固体。
1H-NMR(MeOD；500MHz)：δ8.34(1H，s，H-8)，8.20(1H，s，H-2)，8.05-7.38(10H，m，Bz)，6.80-6.79(1H，m，H-1’)，6.54-6.53(1H，m，H-3’)，6.50-6.48(1H，m，H-2’)，3.96，3.90(2H，2d，2J＝1 1.4Hz，H-5，)。
步骤5-将33 (4.08g，6.50mmol)与MCPBA (5.83g，4.49mmol)在水-饱和的DCM中的溶液在回流下加热并搅拌4h。将反应混合物用EtOAc稀释，用焦亚硫酸钠溶液继之以饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发，得到泡沫。将该泡沫溶于MeOH(30mL)，加入1M甲醇钠的甲醇溶液(5mL)，将反应物在RT搅拌1h。将反应物用树脂中和，过滤，在真空中除去溶剂。粗产物经过两次连续的SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/IPA/H2O(88/10/2)洗脱，得到217mg(11％)13j。
1H-NMR(MeOD；500MHz)：δ8.36(1H，s，H-8)，8.12(1H，s，H-2)，6.30(1H，d，3J＝5.8Hz，H-1’)，4.88-4.86(1H，m，H-2’)，4.43(1H，d，3J＝5.4Hz，H-3’)，3.69(1H，m，H-5’)；13C-NMR(MeOD；125.7MHz)：δ 65.69(C-5’)，74.31(C-3’)，75.22(C-2’)，91.04(C-1’)，101.42(C-4’)，126.10(C-5)，141.10(C-8)，147.09(C-2)，149.81(C-4)，154.84(C-6)；  ms(ES+)m/e 332.08(MNa+，100％)。
步骤6-将13j用环戊烷酮、HC(OMe)3和pTSA在MeCN中处理，引入亚环戊基保护基团。利用实施例4的工艺引入氨基磷酸酯，使用13j(65mg，0.17mmol)、(苄氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸1-萘基酯(12as，1MTHF溶液，0.433mmol，433μL)、叔丁基氯化镁(1M THF溶液，433μL)和THF(15mL)。将反应物搅拌4h，除去溶剂，粗产物经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(始于5％MeOH)洗脱。收集适当的级分，在减压下除去溶剂，得到75mg(59％)35，为白色固体。
31P-NMR(MeOD；202.5MHz)：δ3.69，3.56；1H-NMR(MeOD；500MHz)：δ8.18，8.17(1H，2s，H-8)，8.15-7.23(13H，m，萘基，PhCH2和H-2)，6.45-6.41(1H，2s，H-1’)，5.36-5.02(2H，m，PhCH 2 +H-2’+H-3’)，4.37-4.32(1H，m，H-5’)，4.11-4.04(1H，m，CH3CH)，2.29-2.12(2H，m，亚环戊基)，1.89-1.61(6H，m，亚环戊基)，1.5-1.34(3H，m，CH 3 CH)。
步骤7-将35 (75mg，0.101mmol)与HCOOH(80％v/v水溶液，10mL)的溶液在RT搅拌10h。除去溶剂，粗产物经过SiO2柱色谱纯化，用CHCl3/MeOH梯度(从5至8％MeOH)洗脱，得到45mg(66％)I-88，为白色固体。
31P-NMR(MeOD；202.5MHz)：δ3.76，3.65；1H-NMR(MeOD；500MHz)：δ8.22，8.21(1H，2s，H-8)，8.13-7.24(13H，m，萘基、PhCH2和H-2)，6.28-6.26(1H，m，H-1’)，5.09-5.01(2H，m，PhCH 2 )，4.92-4.89(1H，m，H-2’)，4.67-4.64(1H，m，H-3’)，4.39-4.28(1H，m，H-5’)，4.06-4.01(1H，m，CH3CH)，1.30(3H，d，3J＝7.05，CH 3 CH)；13C-NMR(MeOD；125.7MHz)：δ20.20，20.26，20.38，20.43(CH3CH)，51.68，51.79(CH3 CH)，67.97，68.03(PhCH2)，68.75，68.79，68.91(C-5’)，73.95，74.08，74.16(C-2’+C+3’)，91.26，91.37(C-1’)，99.18，99.26(C-4’)，116.16，116.28，116.30，122.53，122.66，126.08，126.30，126.35，126.47，127.48，127.57，127.68，127.73，127.79，127.83，128.83，128.93，129.20，129.24，129.28，129.52，129.54，136.16，136.25，137.10，137.15(萘酚，PhCH2和C-5)，141.29(C-8)，146.85，146.95(C-2)，147.70，147.76(‘ipso’，萘酚)，149.83(C-4)，158.81(C-6)，174.82，174.85(COOBn)。
实施例85
Renilla荧光素酶测定法
该测定法测量式I化合物抑制HCV RNA复制的能力，由此测量它们治疗HCV感染的潜在用途。该测定法采用报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简单读数。将Renilla荧光素酶基因引入复制子构建体NK5.1的第一可读框(Krieger等人，J.Virol.75：4614)，紧随内部核糖体进入位点(IRES)序列之后，再经由口蹄疫病毒自裂解肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(Ryan & Drew，EMBO Vol 13：928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔到人肝细胞瘤Huh7细胞内，分离和扩充G418-耐受性集落。经过稳定性选择的细胞系2209-23含有复制型HCV亚基因组RNA，Renilla荧光素酶被复制子表达的活性反映了它在细胞内的RNA水平。测定在一式两份平板上进行，一块为不透明白色，另一块是透明的，目的是平行测量化合物的抗病毒活性和细胞毒性，以确保所观察到的活性不是由细胞增殖减少所致。
将Renilla荧光素酶HCV复制子细胞(2209-23)培养在含有5％胎牛血清(FCS，GibcoBRL cat.no.10106-169)的Dulbecco′s MEM(GibcoBRL catno.31966-021)中，按5000个细胞每孔接种在96孔平板上，孵育过夜。24小时后，向细胞加入化合物在生长培养基中的不同稀释液，然后在37℃进一步孵育三天。在孵育期结束时，收获白色平板中的细胞，利用双荧光素酶报道基因测定系统(Promega cat no.E1960)测量荧光素酶活性。以下段落所述所有试剂都包括在厂商的试剂盒中，按照厂商的指导准备试剂。将细胞用200μl磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)(PBS)每孔洗涤两次，用25μl 1x被动裂解缓冲液裂解，然后在室温孵育20分钟。向每孔加入100μl LAR II试剂。然后将平板插入到LB 96V微量平板发光计(MicroLumatPlus，Berthold)中，向每孔内注射100μl Stop &
Figure S2006800382387D01321
试剂，利用2-秒延迟、10-秒测量程序测量信号。从荧光素酶活性减少百分比-药物浓度图可以计算IC50，即相对于未经处理的细胞对照值而言减少复制子水平达50％所需的药物浓度。
使用来自Roche Diagnostic的WST-1试剂(cat no.1644807)进行细胞毒性测定。向每孔加入10μl WST-1试剂，包括仅含有介质作为空白的孔。然后将细胞在37℃孵育1至1.5小时，利用96孔平板读数器测量450nm下的OD值(参照滤光器的波长为650nm)。仍然从WST-1值减少百分比-药物浓度图可以计算CC50，即相对于未经处理的细胞对照值而言减少细胞增殖达50％所需的药物浓度。
化合物编号 荧光素酶活性IC50(μM)
I-34 0.382
I-28 0.615
I-13 0.754
I-14 0.864
I-35 0.991
实施例86
如本实施例所述制备本发明化合物经由若干途径给药的药物组合物。
口服给药组合物(A)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合，分装到胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊将近似于总日剂量。
口服给药组合物(B)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
将各成分合并，用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药组合物(C)
  成分   ％wt./wt.
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  颗粒状糖   25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100mL
将各成分混合，制成口服给药悬液。
肠胃外制剂(D)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水至   100mL
将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠，同时搅拌，使溶液等渗。将溶液用其余注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
栓剂(E)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分在蒸汽浴上一起熔化混合，倒入模具中，含有2.5g总重量。
上述说明书或下列权利要求书或附图所公开的特征以它们的具体方式或借助实施所公开功能的手段或用于达到所公开结果的方法或过程来表示，这些特征酌情可以单独地或以这类特征的任意组合用于实现本发明的不同方式。
出于澄清和理解的目的，已经借助说明和举例描述了上述发明的一些细节。对本领域技术人员而言显而易见的是，在所附权利要求的范围内可以实现改变和修改。因此，上述说明是举例而非限制。本发明的范围因此应当不取决于上述说明，而应当取决于下列所附的权利要求，以及这类权利要求所赋予的等价方式的完整范围。
在本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物都全文结合在此作为参考，如同每份个别的专利、专利申请或出版物被个别引用一样。

Claims (8)

1.根据式I的化合物，
Figure FSB00000328098600011
其中：
R1是苯基或萘基，可选地被一至三个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；
R2a和R2b独立地选自下组：氢和C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、芳基或芳基-C1-3烷基，其中所述芳基是苯基；
R4是氢或C1-3烷基；
R5是叠氮基或-C≡CH或-(Z)-CH＝CHCl；
R6是A或B，其中R11是氢；
R9是OR8b，R10是氢，其中R8b是氢；和
其药理学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，
其中：R6是A。
3.根据权利要求2的化合物，
其中：
R1是苯基、4-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、1-萘基或3-溴-萘基；
R2a和R2b独立地选自下组：氢、甲基、-CHMe2；-CH2CHMe2；；
R3是甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、CH(乙基)CH3、-CH2-苯基；
R4是氢、甲基；
R5是叠氮基、-C≡CH或-(Z)-CH＝CHCl。
4.根据权利要求1的式I化合物，
其中：R6是B。
5.根据权利要求4的化合物，
其中：
R1是苯基、4-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、4-甲基-苯基或4-甲氧基-苯基；
R2a和R2b独立地选自下组：氢、甲基、-CHMe2；-CH2CHMe2；或-CH(乙基)CH3；
R3是甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH(乙基)CH3、-CH2-苯基；
R4是氢或甲基；
R5是叠氮基。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物，它是
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸甲基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸苄基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯，
(2S，3S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-戊酸乙基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸异丙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸异丙基酯，
2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-2-甲基-丙酸异丙基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(3，4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯，
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(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯，
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(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(3，4-二氯-苯氧基)-磷酰氨基]-4-甲基-戊酸乙基酯，
(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸苄基酯，
{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸异丙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸乙基酯，
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(R)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯，
(S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨]基]-丙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-3-甲基-丁酸苄基酯，
{[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-乙炔基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-乙酸苄基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸叔丁基酯，
(R)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(4-氯-苯氧基)-磷酰氨基]-丙酸苄基酯，
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(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸异丙基酯，
(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-4-甲基-戊酸异丙基酯，
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({[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基}-甲基-氨基)-乙酸乙基酯，
(R)-2-{{(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰氨基}-丙酸仲丁基酯，
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(S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-对-甲苯氧基-磷酰氨基}-丙酸乙基酯，
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7.根据权利要求1至6任意一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗由丙型肝炎病毒介导的疾病。
8.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至6任意一项的化合物，混合有至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
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