JP2012501999A - ウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

構造式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ^１及びＱ^２は本願明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩、その製造方法、前記化合物を含有する医薬組成物及び特にＨＣＶ感染症の治療又は予防用医薬におけるその使用を開示する。

Description

本発明はヌクレオシド及びヌクレオチド誘導体、その合成並びにＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのその使用に関する。本発明の化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害剤であるため、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の治療に有用である。これらは特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、及びＣ型肝炎感染症の治療用として有用である。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は肝硬変や肝細胞癌等の慢性肝疾患につながる重要な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２〜１５％と推定される。米国疾病対策センター（Ｕ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）によると、米国だけで４５０万人が感染していると推定される。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によると、全世界の感染者数は２億人を上回り、毎年少なくとも３００万人から４００万人が感染している。感染者の約２０％からはウイルスが消えるが、残りの感染者は終生ＨＣＶを保有し続ける。慢性感染者の１０から２０％は肝臓を破壊する肝硬変又は癌を最終的に発症する。このウイルス性疾患は汚染した血液及び血液製剤、汚染した注射針により非経口感染するか又は性感染し、感染母体又は担体母体からその子孫へと垂直感染する。ＨＣＶ感染症の現行治療法は組換えインターフェロンαの単独使用又はヌクレオシドアナログリバビリンとの併用による免疫療法に限られており、臨床効果も限られている。更に、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。従って、慢性ＨＣＶ感染症を有効に抑制する改良型治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ治療のアプローチとしてはウイルスセリンプロテイナーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）、ヘリカーゼ及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害やワクチンの開発等の種々のアプローチが取られている。

ＨＣＶビリオンはエンベロープをもつプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、約３，０１０アミノ酸のポリプロテインをコードする約９６００塩基の単一オリゴリボヌクレオチドゲノム配列からなる。ＨＣＶ遺伝子の蛋白産物は構造蛋白質Ｃ、Ｅ１及びＥ２と、非構造蛋白質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂ、並びにＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂから構成される。非構造（ＮＳ）蛋白質はウイルス複製の触媒機構を提供すると考えられている。ＮＳ３プロテアーゼはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂをポリプロテイン鎖から遊離させる。ＨＣＶ ＮＳ５ＢポリメラーゼはＨＣＶの複製サイクルにおいて鋳型として機能する１本鎖ウイルスＲＮＡから２本鎖ＲＮＡを合成するために必要である。従って、ＮＳ５ＢポリメラーゼはＨＣＶ複製複合体の必須成分であるとみなされる［Ｋ．Ｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ５Ｂ Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ＲＮＡ Ｂｉｎｄｉｎｇ，”Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９）及びＶ．Ｌｏｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，”Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８）参照］。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は２本鎖ＨＣＶ ＲＮＡの形成を防止するので、ＨＣＶ特異的抗ウイルス治療の開発の魅力的なアプローチとなる。

ＨＣＶ感染症の治療用として有望なＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤の開発についてはＭ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．１２：１２６９−１２８０（２００３）及びＰ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２），”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１３：１７０７−１７２３（２００３）に記載されている。ＨＣＶポリメラーゼに対するプリンリボヌクレオシドの活性はＡ．Ｅ．Ｅｌｄｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ Ｐｕｒｉｎｅ Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＣＶ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２２８３−２２９５（２００４）により報告されている。ＨＣＶ治療用の治療アプローチとして、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としての構造的に多様なヌクレオシド誘導体が引き続き必要とされている。

Ｋ．Ｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，"Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ５Ｂ Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ＲＮＡ Ｂｉｎｄｉｎｇ，"Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９） Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，"Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，"Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８） Ｍ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，"Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，"Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．１２：１２６９−１２８０（２００３） Ｐ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２），"Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１３：１７０７−１７２３（２００３） Ａ．Ｅ．Ｅｌｄｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ Ｐｕｒｉｎｅ Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＣＶ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，"Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２２８３−２２９５（２００４）。

本発明はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の強力な阻害剤である新規類のヌクレオシド及びヌクレオチドを提供する。

本発明は構造式（Ｉ）：

の化合物とその医薬的に許容可能な塩に関し、式中、
Ｘはヌクレオシド及びヌクレオチドアナログに存在する任意に置換された塩基環系であり、Ｘは塩基環系のＮ原子を介して糖鎖環と結合しており；
Ｚは１から３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５又はＮＲ^４Ｒ^５基で置換された５又は６員複素環であり、ここで、Ｒ^４及びＲ^５は独立して水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、ＺはＸを糖鎖環と結合するＮ原子から２個の環原子であるＸの環原子と結合しており；
Ｒ^１は水素、ヒドロキシ、ハロ又は任意にフルオロで置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２はヒドロキシ、ハロ、ＯＭｅ，Ｃ_１−Ｃ_１６アルキルカルボニル又は水素であり；
Ｒ^３は水素又は任意にフルオロで置換されたアジド、エチニル、シアノもしくはＣ_１−６脂肪族基であり；
Ｑ^１は水素、一、二もしくは三リン酸基又は保護基Ｑ^３であり；
Ｑ^２は水素又は保護基Ｑ^４である。

Ｘは任意にハロ、１個以上のオキソもしくはヒドロキシ基、又は任意にＣＯＲ^６（式中、Ｒ^６はＣ_１−６脂肪族基又はフェニルである。）で置換された１個以上のアミノ基で置換されたプリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン又はピリミジン環が適切である。Ｘはアミノ基で置換されたピロロピリミジン環又はアミノ基で置換されたピラゾロピリミジン環が最も適切である。Ｘは４位をアミノ基で置換されたピロロピリミジン環が好ましい。

Ｚは酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシル基（例えばメトキシ）又はＣ_１−４アルキル基（例えばメチル）で置換された５又は６員複素環が適切である。ＺはＸ上の置換基における水素原子と水素結合することが可能な環原子をもつものが適切である。Ｚは酸素及び窒素から選択される２又は３個のヘテロ原子を含む５員複素環であり、前記ヘテロ原子の最大１個が酸素であるものが最も適切である。好ましくは、Ｚは３−オキサジアゾール、５−ピラゾール及び２−オキサゾールから選択される。

Ｒ^１は水素、ハロ又はＣ_１−４アルキルが適切である。Ｒ^１はＣ_１−４アルキル又はハロがより適切である。Ｒ^１はメチル又はフッ素がより適切である。Ｒ^１はメチルが最も適切である。

Ｒ^２はヒドロキシ、水素、クロロ又はフルオロが適切である。Ｒ^２はヒドロキシ又はハロがより適切である。Ｒ^２はヒドロキシ又はフルオロが最も適切である。

Ｒ^３は水素、アジド又はメチルが適切である。Ｒ^３は水素がより適切である。

適切なＱ^３及びＱ^４基は当業者に周知であり、例えば本願に組込まれるＷＯ２００６／０６５３３５及びＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５６１２８に記載されているものが挙げられる。例えば、Ｑ^３はＣ_１−１６アルキルカルボニル、Ｃ_２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシカルボニル又は一リン酸プロドラッグ残基

とすることができ、上記式中、Ｒ^７は水素、任意にフルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリル及び１Ｈ−インドール−３−イルから構成される群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、あるいはＲ^７は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ及びメトキシから構成される群から選択される１から２個の置換基で任意に置換されたフェニル、ベンジル又はフェネチルであり；
Ｒ^８は水素又はメチルであり；
あるいはＲ^７とＲ^８はそれらが結合している炭素原子と共に３から６員の脂肪族スピロ環系を形成し；
Ｒ^９はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又は

であり、上記式中、Ｒ^１１は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメチル及び（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^１５Ｒ^１６（式中、Ｒ^１５及びＲ^１６は独立して水素及びＣ_１−６アルキルから選択され、あるいはＲ^１５とＲ^１６はそれらが結合している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子を含み、任意にＣ_１−６アルキルで置換された４から７員の複素環を形成する。）から選択される１から３個の置換基で任意に置換されたＣ_１−１６アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、（ＣＨ_２）_０−４Ｃ_７−９シクロアルキル、（ＣＨ_２）_０−４Ｃ_３−９シクロアルケニル又はアダマンチルであり；
Ｒ^１０はヒドロキシ又はＯＲ^１６基であり、ここで、Ｒ^１６はＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１７又はＣＨ_２ＣＨ_２ＳＲ^１７であり、ここで、Ｒ^１７は任意にヒドロキシル基で置換されたＣ_１−６アルキルカルボニルであり、あるいはＲ^１６は（ＣＨ_２）_２−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−１７ＣＨ_３又はフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルから選択される芳香環であり、前記芳香環は独立してハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ及びＣ_１−４アルキルオキシカルボニルから構成される群から選択される１から５個の置換基で任意に置換されており、あるいはＲ^１０とＱ^４は結合を形成し、環状リン酸基を形成し；
Ｒ^１２はＣ_６−１６アルキル、Ｃ_２−２０アルケニル、（ＣＨ_２）_０−２Ｃ_７−９シクロアルキル、（ＣＨ_２）_０−２Ｃ_３−９シクロアルケニル、ＯＣ_１−６アルキル又はアダマンチルであり；
Ｒ^１３及びＲ^１４は独立して水素及びＣ_１−６アルキルから選択され；
あるいはＲ^１３とＲ^ｌ４はそれらが結合している炭素原子と共に３から６員の脂肪族スピロ環系を形成し；
及び／又はＱ^４はメチル、Ｃ_１−１６アルキルカルボニル、Ｃ_２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシカルボニル及び構造式：

のアミノアシル残基でもよく、ここで、Ｒ^１８は水素、Ｃ_１−５アルキル又はフェニルＣ_０−２アルキルであり、Ｒ^１９は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルもしくはフェニルＣ_０−２アルキルスルホニル、又はＣＯＲ^２０基であり、ここで、Ｒ^２０は任意にフェニルで置換されたＣ_１−４アルキル、任意にフェニルで置換されたＣ_１−４アルコキシ、任意にフェニルで置換されたＣ_１−４アルキルで任意に置換されたＣ_１−４アルキルアミノである。

適切にはＱ^１は水素、一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸、Ｃ_１−Ｃ_１６アルキルカルボニル又は上記構造の一リン酸プロドラッグであり、ここで、Ｒ^７は水素、メチル又はベンジルであり、より適切には水素又はメチルであり、Ｒ^８は水素又はメチルであり、より適切には水素であり、Ｒ^９はＰｈ、ＣＯ_２Ｒ^１１又はＣＲ^１３Ｒ^１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２であり、Ｒ^１０はヒドロキシル又はＯＲ^１６であり、ここで、Ｒ^１６は芳香環もしくは複素芳香環又はＣＨ_２ＣＨ_２ＳＲ^１７であり、ここで、Ｒ^１７は任意にヒドロキシル基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルであり、より適切にはＲ^１０はヒドロキシル、Ｏ−フェニル又は任意にヒドロキシル基で置換されたＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルであり、最も適切には、Ｒ^１０はヒドロキシル又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルである。

適切にはＲ^１１はＣ_１−Ｃ_１６アルキル、好ましくはＣ_７−Ｃ_１６アルキルであり、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_１６アルキル、好ましくはＣ_７−Ｃ_１６アルキルであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は同時に水素である。

Ｑ^１は水素又はトリホスホリルが最も適切である。

適切には、Ｑ^２は水素、Ｃ_１−Ｃ_１６アルキルカルボニル又は上記構造のアミノアシル残基から選択され、ここで、Ｒ^１８は水素又はＣ_１−Ｃ_５アルキル、より適切にはメチルであり、Ｒ^１９は水素である。Ｑ^２は水素が最も適切である。

式（Ｉ）の化合物は指定の立体化学配置をとる。

式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態としては、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）：

（式中、Ｒ^１からＲ^６、Ｚ、Ｑ^１及びＱ^２は上記の通りである。）から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。

本発明の好ましい化合物としては、
５−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ピリミジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−チエニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
５−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ピリミジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
１−［５−Ｏ−（ヒドロキシ｛［ヒドロキシ（ホスホノオキシ）ホスホリル］オキシ｝ホスホリル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル｝メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝プロパン酸エチル、
２−｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル｝メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝プロパン酸エチル
及びその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として有用である。これらはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害剤でもあり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の治療、特にＨＣＶ感染症の治療に有用である。Ｑ^１及びＱ^２が夫々５’−三リン酸及びヒドロキシル以外のものである式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして作用することができ、あるいは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の治療、特にＨＣＶ感染症の治療に有用な式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

その作用メカニズムに関して限定するものではないが、本明細書に記載する本発明の化合物のプロドラッグは対応するヌクレオシド５’−一リン酸の前駆体として作用する。内在キナーゼ酵素は５’−一リン酸をＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤であるその５’−三リン酸誘導体に変換する。従って、前記プロドラッグはヌクレオシド自体よりも効率的な標的細胞透過を実現し、代謝分解しにくく、肝臓等の特定組織を標的とすることができ、その結果、治療指数を高め、抗ウイルス薬の総用量を低減できると考えられる。

上記化合物を単独で含有する医薬組成物又はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス、特にＨＣＶに対して活性な他の作用剤と共に含有する医薬組成物と、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害方法及びＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の治療方法も本発明に含まれる。

本発明の１実施形態において、本発明の化合物はプラスセンス１本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ阻害剤、プラスセンス１本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製阻害剤の前駆体として、及び／又はプラスセンス１本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の治療用として有用である。この実施形態の１分類において、プラスセンス１本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスはフラビウイルス科ウイルス又はピコルナウイルス科ウイルスである。この分類の１サブ分類において、ピコルナウイルス科ウイルスはライノウイルス、ポリオウイルス又はＡ型肝炎ウイルスである。この分類の第２のサブ分類において、フラビウイルス科ウイルスはＣ型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、バンジウイルス及びウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）から構成される群から選択される。このサブ分類の１サブ分類において、フラビウイルス科ウイルスはＣ型肝炎ウイルスである。

本発明の別の態様は該当処置を必要とする哺乳動物におけるＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害方法、及び／又はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の治療方法として、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。

本発明のこの態様の１実施形態において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼはプラスセンス１本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼである。この実施形態の１分類において、プラスセンス１本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼはフラビウイルス科ウイルスポリメラーゼ又はピコルナウイルス科ウイルスポリメラーゼである。この分類の１サブ分類において、ピコルナウイルス科ウイルスポリメラーゼはライノウイルスポリメラーゼ、ポリオウイルスポリメラーゼ又はＡ型肝炎ウイルスポリメラーゼである。この分類の第２のサブ分類において、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼはＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、黄熱病ウイルスポリメラーゼ、デングウイルスポリメラーゼ、西ナイルウイルスポリメラーゼ、日本脳炎ウイルスポリメラーゼ、バンジウイルスポリメラーゼ及びウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）ポリメラーゼから構成される群から選択される。このサブ分類の１サブ分類において、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼはＣ型肝炎ウイルスポリメラーゼである。

本発明のこの態様の第２の実施形態において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製はフラビウイルス科ウイルス複製やピコルナウイルス科ウイルス複製等のプラスセンス１本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製である。１サブ分類において、ピコルナウイルス科ウイルス複製はライノウイルス複製、ポリオウイルス複製又はＡ型肝炎ウイルス複製である。第２のサブ分類において、フラビウイルス科ウイルス複製はＣ型肝炎ウイルス複製，黄熱病ウイルス複製、デングウイルス複製、西ナイルウイルス複製、日本脳炎ウイルス複製、バンジウイルス複製及びウシウイルス性下痢ウイルス複製から構成される群から選択され、Ｃ型肝炎ウイルス複製が好ましい。

本発明のこの態様の第３の実施形態において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症はフラビウイルス科ウイルス感染症やピコルナウイルス科ウイルス感染症等のプラスセンス１本鎖ＲＮＡ依存性ウイルス感染症である。この分類の１サブ分類において、ピコルナウイルス科ウイルス感染症はライノウイルス感染症、ポリオウイルス感染症又はＡ型肝炎ウイルス感染症である。この分類の第２のサブ分類において、フラビウイルス科ウイルス感染症はＣ型肝炎ウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルス感染症、バンジウイルス感染症及びウシウイルス性下痢ウイルス感染症から構成される群から選択される。フラビウイルス科ウイルス感染症はＣ型肝炎ウイルス感染症が好ましい。

本願明細書全体を通して以下の用語は以下の意味である。

上記アルキル基は直鎖又は分岐構造の指定長のアルキル基を意味する。このようなアルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、１−プロピルブチル、オクチル、２−プロピルペンチル等である。

「アダマンチル」なる用語は１−アダマンチルと２−アダマンチルの両者を包含する。

「アルケニル」なる用語は総炭素原子数２から２０又はこの範囲内の任意数の直鎖又は分岐鎖アルケン（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、オレイル等）を意味する。

「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数又はこの範囲内の任意数の環状アルカン（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。

「シクロアルケニル」なる用語は指定炭素原子数又はこの範囲内の任意数の環状アルケン（即ちシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニル）を意味する。

「Ｃ_１−６脂肪族基」なる用語は炭素原子数１から６のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニル基を意味する。

「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−４アルコキシ）又はこの範囲内の任意数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド［即ちメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。

「アルキルアミノ」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−４アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン［即ちメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。

「アルキルスルホニル」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン［即ちメチルスルホニル（ＭｅＳＯ_２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。

「アルキルオキシカルボニル」なる用語は本発明の化合物に存在する指定炭素原子数（例えばＣ_１−８アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意数のカルボン酸又はカルバミン酸基の直鎖又は分岐鎖エステル［即ちメチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］を意味する。

「アルキルカルボニル」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−８アルキルカルボニル）又はこの範囲内の任意数の直鎖又は分岐鎖アルキルアシル基［即ちメチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］を意味する。

「ハロ」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード［即ちクロロ又はフルオロ］を意味する。

「一リン酸」なる用語は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２を意味する。「二リン酸」なる用語は構造：

をもつ基を意味し、「三リン酸」なる用語は構造：

をもつ基を意味する。

「置換」なる用語は指定置換基による多重度の置換を含むものとする。複数の置換基部分を開示又は特許請求の範囲に記載する場合には、置換される化合物は開示又は特許請求の範囲に記載する置換基部分の１種以上を独立して１個又は複数個使用して置換することができる。

「５’−三リン酸」なる用語は下記一般構造式：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｑ^２及びＺは上記の通りである。）をもつ本発明のヌクレオシド化合物の５’−ヒドロキシル基の三リン酸エステル誘導体を意味する。

「医薬組成物」等における「組成物」なる用語は活性成分と担体を構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体を混合することにより製造される任意組成物を包含する。

化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものとする。

本発明の別の態様はＨＣＶ感染症を治療するために有用な１種以上の作用剤と本発明の化合物の併用によるＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害方法、ＨＣＶ複製の阻害方法又はＨＣＶ感染症の治療方法に関する。ＨＣＶに対して活性なこのような作用剤としては限定されないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ニタゾキサニド、チモシンα１、インターフェロンβ、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（ペグインターフェロンα）、インターフェロンαとリバビリンの併用剤、ペグインターフェロンαとリバビリンの併用剤、インターフェロンαとレボビリンの併用剤、及びペグインターフェロンαとレボビリンの併用剤が挙げられる。インターフェロンαとしては限定されないが、組換えインターフェロンα２ａ（例えばＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから市販されているＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロンα２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンα２ｂ（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから市販されているＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えばインターフェロンαｃｏｎ−１）、及び精製インターフェロンα製剤が挙げられる。Ａｍｇｅｎ社の組換えコンセンサスインターフェロンは商品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）である。レボビリンはリバビリンのＬエナンチオマーであり、リバビリンと同様の免疫調節活性を示している。ビラミジンはＷＯ０１／６０３７９（譲受人ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されているリバビリンの類似体である。本発明のこの方法によると、併用剤の個々の成分を治療期間中の異なる時点で別々に投与してもよいし、分割又は単独併用剤として同時に投与してもよい。従って、本発明はこのような同時又は交互投与の全レジメンを含むものとし、「投与する」なる用語は相応に解釈すべきである。当然のことながら、ＨＣＶ感染症の治療に有用な他の作用剤と本発明の化合物の併用の範囲は原則として任意のＨＣＶ感染症治療用医薬組成物との任意併用を含む。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩をＨＣＶに対して活性な第２の治療剤と併用する場合には、各化合物の用量は化合物を単独で使用する場合の用量と同一でもよいし、異なる量でもよい。

ＨＣＶ感染症の治療には、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である作用剤と本発明の化合物を併用投与してもよい。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは必須ウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製阻害の優れたターゲットであると記載されている。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の基質型及び非基質型の両者の阻害剤がＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ０２／１８３６９、ＷＯ０２／０８２４４、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２、ＷＯ０５／０３７２１４及び米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。ＨＣＶ複製阻害剤の開発とＨＣＶ感染症治療のターゲットとしてのＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼはＢ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，６：１３−４２（２００１）に記載されている。本発明の化合物と併用可能な特定のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤としてはＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ６、ＳＣＨ７及びＳＣＨ−５０３０３４が挙げられる。

リバビリン、レボビリン及びビラミジンは細胞内酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりその抗ＨＣＶ作用を発揮すると思われる。ＩＭＰＤＨは新規グアニンヌクレオチド生合成における生合成経路の律速酵素である。リバビリンは容易に細胞内リン酸化され、一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製阻害剤の発見に有用な別のターゲットである。従って、本発明の化合物はＷＯ９７／４１２１１及びＷＯ０１／００６２２（譲受人Ｖｅｒｔｅｘ）に開示されているＶＸ−４９７等のＩＭＰＤＨ阻害剤；ＷＯ００／２５７８０（譲受人Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）に開示されているもの等の別のＩＭＰＤＨ阻害剤；又はミコフェノール酸モフェチル［Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎ，４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）参照］と併用投与してもよい。

ＨＣＶ感染症の治療には、抗ウイルス剤アマンタジン（１−アミノアダマンタン）と本発明の化合物を併用投与してもよい［この薬剤の包括的記載についてはＪ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）参照］。

ＨＣＶ感染症の治療には、各々その開示内容全体が本願に組込まれるＲ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６：７６１１−７６１４（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号（１９６９年１１月２５日）；米国特許第６，７７７，３９５号（２００４年８月１７日）；米国特許第６，９１４，０５４号（２００５年７月５日）；国際公開ＷＯ０１／９０１２１（２００１年１１月２９日）；ＷＯ０１／９２２８２（２００１年１２月６日）；ＷＯ０２／３２９２０（２００２年４月２５日）；ＷＯ０２／０５７２８７（２００２年７月２５日）；ＷＯ０２／０５７４２５（２００２年７月２５日）；ＷＯ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／００２９９９（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／００３０００（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；米国特許出願公開第２００５／０１０７３１２号；ＵＳ２００５／００９０４６３；ＵＳ２００４／０１４７４６４；及びＵＳ２００４／００６３６５８に開示されている抗ウイルス２’−Ｃ−分岐型リボヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。このような２’−Ｃ−分岐型リボヌクレオシドとしては限定されないが、２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−Ｃ−メチルウリジン、２’−Ｃ−メチルアデノシン、２’−Ｃ−メチルグアノシン及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン；フラノースＣ−２’、Ｃ−３’及びＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル（例えば３’−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２’−Ｃ−メチルシチジン二塩酸塩、別称バロピシタビン二塩酸塩ないしＮＭ−２８３及び３’−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン）、並びにその５’リン酸誘導体の任意に置換された対応する環状１，３−プロパンジオールエステルが挙げられる。

ＨＣＶ感染症の治療には、米国特許第６，８６４，２４４号（２００５年３月８日）；ＷＯ０２／５１４２５（２００２年７月４日），譲受人Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐ．；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０及びＷＯ０２／４８１６５（２００２年６月２０日），譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．；ＷＯ０１／６８６６３（２００１年９月２０日），譲受人ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷＯ９９／４３６９１（１９９９年９月２日）；ＷＯ０２／１８４０４（２００２年３月７日），譲受人Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ；Ｕ．Ｓ．２００２／００１９３６３（２００２年２月１４日）；ＷＯ０２／１００４１５（２００２年１２月１９日）；ＷＯ０３／０２６５８９（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０２６６７５（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０９３２９０（２００３年１１月１３日）：ＵＳ２００３／０２３６２１６（２００３年１２月２５日）；ＵＳ２００４／０００６００７（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／０１１４７８（２００４年２月５日）；ＷＯ０４／０１３３００（２００４年２月１２日）；ＵＳ２００４／００６３６５８号（２００４年４月１日）；並びにＷＯ０４／０２８４８１（２００４年４月８日）に開示されているもの等の抗ＨＣＶ特性をもつ他のヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。

１実施形態において、本発明のヌクレオシド誘導体と併用可能なヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は以下の化合物から選択される：４’−アジドシチジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン並びにその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグ。

ＨＣＶ感染症の治療には、各々その開示内容全体が本願に組込まれるＷＯ０１／７７０９１（２００１年１０月１８日）、譲受人Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．；ＷＯ０１／４７８８３（２００１年７月５日）、譲受人Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．；ＷＯ０２／０４４２５号（２００２年１月１７日）、譲受人Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；ＷＯ０２／０６２４６（２００２年１月２４日）、譲受人Ｉｓｔｉｔｕｔｏ ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ Ｓ．ｐ．Ａ．；ＷＯ０２／２０４９７（２００２年３月３日）；ＷＯ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３）、譲受人Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．に開示されているもの；及びＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）等のＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤と本発明の化合物を併用してもよい。

１実施形態において、本発明のヌクレオシド誘導体と併用可能な非ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は以下の化合物から選択される：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸メチル；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−α］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；及びその医薬的に許容可能な塩。

「医薬的に許容可能」とは担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つその受容者に有害であってはならないことを意味する。

医薬的に許容可能な担体と共に本発明の化合物を含有する医薬組成物も本発明に含まれる。本発明の別の例は上記化合物のいずれかと医薬的に許容可能な担体を配合することにより製造される医薬組成物である。本発明の別の例は上記化合物のいずれかと医薬的に許容可能な担体を配合する段階を含む医薬組成物の製造方法である。

ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害するために有用な医薬組成物として、有効量の本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する組成物も本発明に含まれる。ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療に有用な医薬組成物と、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害方法及びＲＮＡ依存性ウイルス複製、特にＨＣＶ複製の治療方法も本発明に含まれる。更に、本発明はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス、特にＨＣＶに対して活性な治療有効量の別の作用剤と共に治療有効量の本発明の化合物を含有する医薬組成物にも関する。ＨＣＶに対して活性な作用剤としては限定されないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（ペグインターフェロンα）、インターフェロンαとリバビリンの併用剤、ペグインターフェロンαとリバビリンの併用剤、インターフェロンαとレボビリンの併用剤、及びペグインターフェロンαとレボビリンの併用剤が挙げられる。インターフェロンαとしては限定されないが、組換えインターフェロンα２ａ（例えばＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから市販されているＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、インターフェロンα２ｂ（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから市販されているＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、コンセンサスインターフェロン及び精製インターフェロンα製剤が挙げられる。リバビリンとＨＣＶに対するその活性については、Ｊ．Ｏ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓ．Ａ．Ｒａｙｂｕｃｋ，“Ｉｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，”Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：２０１−２１０（２０００）参照。

本発明の別の態様はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害用医薬、及び／又はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療用医薬の製造における本発明の化合物及びその医薬組成物の使用を提供する。本発明の更に別の態様はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害用医薬、及び／又はＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症の治療用医薬として使用するための本発明の化合物及びその医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を活性成分として含み、更に医薬的に許容可能な担体と必要に応じて他の治療成分を含むことができる。

前記組成物としては、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼球（点眼薬）、肺（鼻腔又は口腔吸入）、又は鼻腔内投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は治療する病態の種類及び重篤度と活性成分の種類によって異なる。組成物は単位用量形態にすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。

実際の使用では、式（Ｉ）の化合物を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬担体と混和することができる。担体は例えば経口又は非経口（静脈内を含む）等の投与に望ましい製剤形態に応じて多種多様の形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造するには、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、あるいは、例えば散剤、ハード及びソフトカプセル剤並びに錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用することができ、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。

投与し易いという理由から、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口用量単位形態であり、その場合には当然固体医薬担体が使用される。必要に応じて、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性成分を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物の百分率は当然のことながら変動させることができ、用量単位の重量の約２％から約６０％にすると適切である。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は有効用量が得られるように選択される。活性化合物は例えば点鼻液やスプレー等として鼻腔内投与することもできる。

錠剤、ピル、カプセル等には更に結合剤（例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチン）、賦形剤（例えばリン酸２カルシウム）、崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、及び甘味剤（例えばスクロース、ラクトース又はサッカリン）を添加してもよい。用量単位形態がカプセルである場合には、上記種の材料に加えて脂肪油等の液体担体を添加してもよい。

コーティングとして又は用量単位の物理的形状を変えるために他の各種材料を使用してもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖又は両者でコーティングしてもよい。シロップ又はエリキシル剤には活性成分以外に、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素並びにフレーバー（例えばチェリー又はオレンジフレーバー）を添加してもよい。

式Ｉの化合物は非経口投与してもよい。ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合した水中でこれらの活性化合物の溶液又は懸濁液を製造することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。通常の保存及び使用条件下では、微生物の増殖を防ぐためにこれらの製剤に防腐剤を添加する。

注射用に適した剤形としては滅菌水溶液又は分散液と、注射用滅菌水溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、剤形は無菌でなければならず、容易に注射針を通過できる程度まで流動性でなければならない。剤形は製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から防腐しなければならない。担体は例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒とすることができる。

哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するのに適した任意投与経路を利用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、鼻腔等の経路を利用できる。剤形としては錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。構造式Ｉの化合物を経口投与することが好ましい。構造式Ｉの化合物を非経口投与することも好ましい。

ヒトに経口投与する場合、用量範囲は０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重を分割投与する。１実施形態において、用量範囲は０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重を分割投与する。別の実施形態において、用量範囲は０．５から２０ｍｇ／ｋｇ体重を分割投与する。経口投与では、治療する患者の症状に用量を調節して活性成分１．０から１０００ｍｇ、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇを含有する錠剤又はカプセルとして組成物を提供することが好ましい。

使用する活性成分の有効用量は使用する特定化合物、投与方法、治療する病態及び治療する病態の重篤度により変動させることができる。このような用量は当業者が容易に確定することができる。最適治療応答が得られるようにこの用量レジメンを調節することができる。

本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物及び個々のジアステレオ異性体として存在することができる。Ｑ^２のアミノアシル残基実施形態におけるＲ^１８が式：

において水素以外の置換基であるとき、アミノアシル残基は不斉中心を含み、個々のＲ及びＳ立体異性体とＲＳジアステレオ異性体混合物を含むものとする。１実施形態において、不斉炭素の立体配置はＳ−アミノ酸の立体配置に対応し、即ち、式：

に示すような天然α−アミノ酸立体配置に対応する。

更に、Ｒ^９が

であり、Ｒ^１３とＲ^１４が同時に水素でないとき、カルボキシ残基は不斉中心を含み、個々のＲ及びＳ立体異性体とＲＳ立体異性体混合物を含むものとする。従って、Ｒ^４とＲ^５も同時に水素でないとき、アミノアルコール残基は２個の不斉中心を含み、個々のＲ，Ｒ−、Ｒ，Ｓ−、Ｓ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ジアステレオ異性体とその混合物を含むものとする。

本発明は構造式に示すような５員フラノース環のβ−Ｄ立体化学配置をもつ化合物、即ち５員フラノース環のＣ−１及びＣ−４位の置換基がβ立体化学配置（太線で示す「上向き」方向）をもつヌクレオシドホスホロアミデートを含むものとする。本明細書に記載する化合物のうちにはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むものとする。

本明細書に記載する化合物にはケト−エノール互変異性体等の互変異性体として存在するものもある。個々の互変異性体とその混合物も構造式（Ｉ）の化合物に含まれる。

構造式（Ｉ）の化合物は例えば適切な溶媒（例えばメタノール又は酢酸エチル又はその混液）からの分別結晶や、光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーによりその個々のジアステレオ異性体に分離することができる。

あるいは、既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体特異的合成により構造式（Ｉ）の化合物の任意立体異性体を得ることもできる。

本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩とは遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより一般に製造される本発明の化合物の非毒性塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としては限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の無機塩基から誘導される塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。

更に、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はヒドロキシル基が存在する場合には、カルボン酸誘導体の医薬的に許容可能なプロドラッグエステル（例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチルエステル）又はリボースＣ−２’、Ｃ−３’及びＣ−５’ヒドロキシルのプロドラッグアシル誘導体（例えばＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシル）を使用することができる。徐放又はプロドラッグ製剤として使用するように生体利用性、組織分布、溶解度及び加水分解特性を改変するために当分野で公知のエステル及びアシル基が含まれる。考えられる誘導体は必要な化合物に容易にインビボ変換可能である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」及び「投与」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示しないとしても、ヒト患者を含む哺乳動物に投与後に特定化合物にインビボ変換する化合物で指定ウイルス感染症を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の従来の選択及び製造法は例えばその開示内容全体が本願に組込まれる“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

本発明の化合物は下記スキームに概説する一般方法により製造することができる。Ｗが炭素又は窒素であり、Ｒ^１からＲ^３、Ｚ、Ｑ^１及びＱ^２が上記の通りであり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが上記のようなＸの置換基である構造１−２（スキーム１）のヌクレオシドアナログは、官能基化され、任意に保護されたヌクレオシド誘導体（例えば１−１）と適切な複素環誘導体の金属触媒クロスカップリング反応により得ることができる。Ａがハロゲン、（好ましくは臭素又はヨウ素）、トリアルキル錫、ボロン酸及びボロン酸エステルであり、Ｂが水素、ハロゲン、トリアルキル錫、ボロン酸及びボロン酸エステルである誘導体を含む各種反応パートナーを利用することができる。ヌクレオシド成分は既存合成法を利用することにより任意に適切な酸素及び窒素保護基で保護することができる（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。反応はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＣｕＩ／トランス−１，２−ジアミンシクロヘキサン又は当業者に公知の他の触媒を含む適切な金属触媒／リガンドの存在下で実施され、適切な非求核塩基（例えばトリアルキルアミン又は炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム等）も利用してもよい。カップリング反応はジメチルホルムアミドやジオキサン等の溶媒中にて８０〜１２０℃の温度でマイクロ波照射の使用下又は非使用下に実施することができる。クロスカップリング段階と任意の脱保護段階後に更にＯ部分とＮ部分の官能基化が必要な場合もある。

同様に、Ｒ^１からＲ^３、Ｚ、Ｑ^１及びＱ^２が上記の通りであり、Ｒ^ｂが上記のようなＸの置換基である構造２−３及び２−５（スキーム２）の化合物は、適切に官能基化されたシチジン誘導体２−２又はウリジン誘導体２−４と適切な複素環成分の金属触媒クロスカップリング反応により製造することができる。他方、中間体２−２は任意に保護されたシチジン誘導体２−１又は官能基化され、任意に保護されたウリジン誘導体２−４から既存合成法に従ってカルボニル活性化とアミン誘導体（好ましくはＮＨ_３）との反応により得ることができる（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１，２，３，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ編，Ｐｌｅｎｕｍ ｐｒｅｓｓ）。更に、構造２−３の化合物は、官能基化され、任意に保護されたウリジン誘導体２−５からカルボニル活性化、アミン誘導体（好ましくはＮＨ_３）との反応、及び場合により脱保護により得ることもできる。クロスカップリング段階と任意の脱保護段階後に更にＯ部分とＮ部分の官能基化が必要な場合もある。

本発明の化合物のうちにはスキーム３に示すように製造できるものもある。Ｗが炭素又は窒素であり、Ｒ^１からＲ^３、Ｚ、Ｑ^１及びＱ^２が上記の通りであり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが上記のようなＸの置換基であり、Ｅが窒素、ＣＨ，Ｃ−Ａｌｋ又はＣ−Ａｒであり得る構造３−１のヌクレオシド誘導体を適切な有機アジド（Ｒ’＝トリアルキルシリルメチル、トリアルキル錫）と反応させると、更に官能基化（例えば窒素アルキル化）、任意のＯ／Ｎ脱保護及び更に任意のＯ／Ｎ官能基化後に化合物３−２及び３−３が得られる。

本明細書に記載する化合物の別の製造方法をスキーム４に示す。Ｗが炭素又は窒素であり、Ｒ^１からＲ^３、Ｑ^１及びＱ^２が上記の通りであり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが上記のようなＸの置換基であり、Ｒ^ｄが上記のようなＺの置換基である構造４−１の任意に保護されたヌクレオシド誘導体をヒドロキシルアミンと反応させた後、オルトエステル又はカルボン酸誘導体で処理すると、任意の脱保護後に構造４−２の生成物が得られる。

Ｗが炭素又は窒素であり、Ｒ^１からＲ^３、Ｚ、Ｑ^１及びＱ^２が上記の通りである本明細書に記載するヌクレオシドアナログは本発明の化合物のこの構造分類の１種についてスキーム５に示すように、公知方法を利用してその対応する一リン酸エステル、二リン酸エステル及び三リン酸エステルに変換することができる。

本発明の他の化合物はスキーム６に示すように製造することもできる。任意に保護された構造６−１のヌクレオシド誘導体はＷが炭素又は窒素であり、Ｒ^１からＲ^３、Ｑ^１及びＱ^２、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが上記の通りである構造６−４の１，３，４−オキサジアゾールヌクレオシド誘導体に変換することができる。特に、（例えばｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブテン及び一塩基性リン酸ナトリウムの共存下に亜塩素酸ナトリウムで処理することにより）当業者に公知の方法の１種により６−１を対応するカルボン酸に変換し、（例えば先に得られたカルボン酸とヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのカップリング後にＮ−Ｂｏｃ保護基の除去により）更に構造６−２のヒドラジド誘導体とすることができる。ルイス酸（例えばＣＨ（ＯＥｔ）_３，ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）の共存下にオルトエステルで処理後に必要に応じて脱保護し、官能基を操作すると、目的の構造６−４のオキサジアゾール誘導体が得られる。

当業者に公知の方法を利用してスキーム７に示すように本明細書に記載するヌクレオシドアナログを対応するその一リン酸プロドラッグに変換することもできる（例えばＵｃｈｉｙａｍａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３７３；Ｋａｍａｉｋｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９８７，６，６９９；Ｎｉｓｈｉｄａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，３３８６）。特に、Ｗが炭素又は窒素であり、Ｚ、Ｒ^１からＲ^３及びＲ^７からＲ^１０が上記の通りである構造７−３のホスホロアミデートプロドラッグは、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドで処理後に構造７−２の適切なホスホロクロリデート試薬で処理することにより任意に保護された式７−１のヌクレオシド誘導体（例えばＰ＝テトラヒドロピラニル基）から得ることができる（例えばＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，３５０４）。目的の誘導体７−３を得るために保護基の除去が必要になる場合がある（例えば８０％ギ酸水溶液による酸処理）。

一般合成手順
全溶媒は市販品とし、それ以上精製せずに使用した。日常的な脱保護段階とカップリング段階を除き、反応はオーブン乾燥（１１０℃）したガラス容器で窒素雰囲気下に実施した。有機抽出層を硫酸ナトリウムで乾燥し、（乾燥剤の濾過後に）減圧下にロータリーエバポレーターで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは公開手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３：２９２３）に従ってシリカゲルで実施するか、又はプレパックカラムを利用する半自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで実施した。

試薬は通常通りに商業的供給業者から直接入手（及び供給状態で使用）したが、一部の化合物は社内調達した。後者の場合、試薬は科学文献に報告されているか又は当業者に公知の日常的合成段階を使用して容易に製造可能である。

^１Ｈ、^１９Ｆ及び^３１Ｐ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズ分光計を周波数３００から６００ＭＨｚ（報告値）で運転して記録した。交換不能なプロトン（及び検出される場合には交換可能なプロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）をテトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録し、残留溶媒ピークを基準として使用して測定する。シグナルは多重度（ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，広幅，及びその組み合わせ）；ヘルツ（Ｈｚ）で表したカップリング定数；プロトン数の順に示す。質量分析（ＭＳ）データはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤを負（ＥＳ⁻）又は正（ＥＳ^＋）イオン化モードで運転して取得し、質量対電荷（ｍ／ｚ）比として結果を報告する。分取規模のＨＰＬＣ分離は１）Ｗａｔｅｒｓ ２４８７デュアルλ吸光度検出器を取付けたＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００分取クロマトグラフィーシステム、２）ＬＣ−８Ａ分取液体クロマトグラフィーモジュールと、ＳＰＤ−１０Ａ ＵＶ−ＶＩＳ検出器と、ＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターモジュールを搭載した自動（紫外線励起）ＲＰ−ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰシステムで実施した。どちらの場合も、利用した固定相はＡｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ５μｍ ＯＢＤ（１９×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ_１８ ５μｍ ＯＢＤ（１９×１５０ｍｍ）とした。特に指定しない限り、移動相はＭｅＣＮ（＋０．１％ ＴＦＡ）と水（＋０．１％ ＴＦＡ）、又はＭｅＣＮと水中５ｍＭ重炭酸ジメチルヘキシルアンモニウムの二元混液の直線勾配から構成し、１５から２５ｍＬ／分の流速を使用した。マイクロ波照射下の反応はＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｗｅｄｅｎ製Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ反応器で実施した。

スキーム及び実施例では以下の略語を使用する：
ＡｃＯＨ：酢酸；ａｑ．：水溶液；ｂｓ：広幅一重線；ｂｔ：広幅三重線；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｅｑ．：当量；Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；（ＨＮＢｕ_３）_２Ｈ_２Ｐ_２Ｏ_７：ピロリン酸ビストリブチルアンモニウム；ｈ：時間；Ｍ：モル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；（ＭｅＯ）_３ＰＯ：リン酸トリメチル；ｍｉｎ：分；ＮａＢＨ_３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム；ＮＢｕ_３：トリブチルアミン；ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＰＥ：石油エーテル；Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３：オキシ塩化リン；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高性能液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＳＰＥ：固相抽出；ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

三リン酸合成：一般手順
０℃又は室温で（シーブ上に保存しておいた）リン酸トリメチルに（ピリジンとトルエンの共蒸発により予め乾燥しておいた）適切なヌクレオシドを溶解した０．１５Ｍ溶液に原液ＰＯＣｌ_３（２．５ｅｑ）をシリンジで滴下した。得られた混合物を２時間０℃又は室温で撹拌後、ピロリン酸ビストリブチルアンモニウム（６．０ｅｑ）とトリブチルアミン（５．０ｅｑ）のＤＭＦ中０．５Ｍ溶液を反応混合物に激しい撹拌下に一度に加えた。１分間０℃又は室温で激しく撹拌後、炭酸水素トリエチルアンモニウムバッファー（１Ｍ水溶液，５０ｅｑ，ｐＨ＝７．５）を反応混合物に加えた後、更に３時間室温で撹拌し、減圧濃縮した（冷浴）。残渣を水に溶解し、０．５Ｍ ＴＥＡＢ（ｐＨ＝７．５）のバッファー系とのアニオン交換ＳＰＥ後にＲＰ−ＨＰＬＣ精製（移動相：５ｍＭ重炭酸ジメチルヘキシルアンモニウム，ｐＨ＝８．０／ＭｅＣＮ）により三リン酸エステルを回収し、標記化合物をトリスジメチルヘキシルアンモニウム塩（油状物）として得た。典型的な収率は２％から４０％であった。

代表的実施例
本発明の化合物の細胞毒性と抗ウイルス特異性も以下のカウンタースクリーニングで評価した。

以上、本発明をその特定実施形態に関して記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の趣旨と範囲を逸脱せずに種々の変更、変形及び置換を行うことができる。例えば、治療するヒトの応答はＨＣＶ感染症の重篤度により異なるので、上記のような好適用量以外の有効用量も適用可能な場合がある。同様に、観察される薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬担体の有無や、使用する製剤種及び投与方法により変動する可能性があり、考えられる結果のこのような変動又は相違は本発明の目的と実施に従って予想される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲のみに限定され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。

実施例１（エントリー番号１，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ａ）及び７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｂ）

ステップＡ：７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄｉｎｇ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５，７２５）をトルエンとＤＭＦの６：１ ｖ：ｖ混液に溶解した０．１５Ｍ溶液にアジドトリブチル錫（６ｅｑ）を加え、得られた混合物を３０分間マイクロ波照射下で１３０℃に加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＨＣｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液で希釈し、減圧濃縮した。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を固体として得た（７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_８Ｏ_４計算値：３４８，実測値：３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ａ）及び７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｂ）
ステップＡからの７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンとＫ_２ＣＯ_３（１．０５ｅｑ）をアセトンとＤＭＦの１：１ ｖ：ｖ混液に溶解した０．１Ｍ溶液にヨードメタン（２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、ＨＣｌのＭｅＯＨ中１．２５Ｍ溶液で希釈し、揮発分を減圧除去した。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記生成物Ａ及びＢを２：１混合物の固体として得た（２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７７（ｓ，１ＨＢ），８．６５（ｓ，１ＨＡ）８．３８（ｓ，１ＨＡ），８．３６（ｓ，１ＨＢ），６．２７（ｓ，１ＨＢ），６．２５（ｓ，１ＨＡ），４．４６（ｓ，３ＨＡ），４．２５（ｓ，３ＨＢ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１ＨＢ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１ＨＡ），４．０１−３．８３（ｍ，２ＨＡ＋Ｂ），３．８０−３．６５（ｍ，１ＨＡ＋Ｂ），０．８０（ｓ，３ＨＢ），０．７６（ｓ，３ＨＡ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_８Ｏ_４計算値：３６２，実測値：３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２（エントリー番号２，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５−ヨード−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンと２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）オキサゾール（３．０ｅｑ）のＤＭＦ中０．１Ｍ溶液にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．１ｅｑ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下で１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水／ヘキサンに分配し、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として水相を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を固体として得た（１１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_５計算値：３４７，実測値：３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３（エントリー番号３，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ピリミジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）オキサゾールの代わりに２−トリブチルスタニルピリミジンを使用し、実施例３に記載したと同一の手順に従い、１７％単離収率で標記化合物を得た。マイクロ波照射時間は４０分間に短縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）δ１０．７９（ｂｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_４計算値：３５８，実測値：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４（エントリー番号７，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄｉｎｇ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５，７２５）のエタノール中０．２Ｍ溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．５ｅｑ）とトリエチルアミン（２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を５０℃に６時間加熱し、室温まで冷却し、減圧濃縮し、４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを固体として得た［ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_５計算値：３３８．１，実測値：３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋］。固体残渣をオルトギ酸トリエチルに懸濁し（３．０ｅｑ）、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．３ｅｑ）で処理し、１００℃に１５分間加熱した。室温まで冷却後、混合物を水で希釈し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（０．１Ｍ）で希釈し、０℃まで冷却し、ＢＢｒ_３のＤＣＭ中１Ｍ溶液（６．０ｅｑ）で処理した。３時間室温で撹拌後、反応混合物を０℃にてＭｅＯＨで希釈し、アンモニアのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液で処理し、減圧濃縮した。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を固体として得た（２５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ_５計算値：３４８，実測値：３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５（エントリー番号５，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５−ヨード−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンと、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（１．５ｅｑ）と、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ水溶液，１５ｅｑ）をジオキサンに溶解した０．１Ｍ溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１ｅｑ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１２０℃に５００秒間加熱後、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を固体として得た（６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１４（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_４計算値：３４６，実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６（エントリー番号４，表１）
５−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩

１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸の代わりに２−メトキシ−４−（トリブチルスタニル）チアゾールを使用し、実施例５に記載したと同一の手順に従い、１６％単離収率で標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−７３．８８；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ計算値：３９３，実測値：３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７（エントリー番号６，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸の代わりに１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を使用し、実施例５に記載したと同一の手順に従い、５５％単離収率で標記化合物を得た。マイクロ波照射時間は１２００秒間に延ばした。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１，（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_４計算値：３４６，実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８（エントリー番号８，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩

Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．５ｅｑ）と硫酸銅（ＩＩ）５水和物（０．０５ｅｑ）を加えた水と^ｔＢｕＯＨの１：１ ｖ：ｖ混液に５−エチニル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを溶解した０．２５Ｍ溶液にトリメチルシリルメチルアジド（３．０ｅｑ）を加えた。不均一混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。ＮａＯＨ（５．０ｅｑ）をＭｅＯＨとＨ_２Ｏの１：１ ｖ：ｖ混液に溶解した１Ｍ水溶液で残渣を処理した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌後、減圧濃縮した。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を固体として得た（２１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−７３．９０；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ_４計算値：３６１，実測値：３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９（エントリー番号２１，表１）
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ステップＡ：７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＩＡＤ（２．８ｅｑ）をＰｈ_３Ｐ（３．０ｅｑ）のアセトニトリル中０．０５Ｍ溶液に加え、得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した。次に溶液を４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２ｅｑ）と３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−Ｄ−リボフラノース（１．０ｅｑ）のアセトニトリル中０．１Ｍ溶液に−４０℃にてカニューレで加えた。得られた薄茶色懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔでクエンチし、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。揮発分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％→５％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから勾配溶出後、５％ ＡｃＯＥｔ／ヘキサンからアイソクラチック溶出）により精製し、４−クロロ−７−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを最初に溶出するアノマーとして得た。これをＮＨ_３のＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中７Ｍ溶液に溶解し、得られた混合物を密閉容器にて一晩１１０℃で撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ １：９を溶離液として残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色泡状物として得た（２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ−１６０．８９；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＩＮ_４Ｏ_３計算値：４０８，実測値：４０９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップＢ：７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−ヨード−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用し、実施例５に記載したと同一の手順に従い、標記化合物を得た（６８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ８．１９（ｂｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ−１６２．６４；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＮ_５Ｏ_３計算値：３４８，実測値：３４９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１０（エントリー番号２２，表１）
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５−ヨード−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用し、実施例２に記載したと同一の手順に従い、２０％単離収率で標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ−１６３．１４；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_１６ＦＮ_５Ｏ_４計算値：３４９，実測値：３５０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１１（エントリー番号２３，表１）
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの代わりに４−アミノ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用し、実施例４に記載したと同一の手順に従い、２７％単離収率で標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ／Ｄ_２Ｏ）δ−１６３．２６；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１４Ｈ_１５ＦＮ_６Ｏ_４計算値：３５０，実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１２（エントリー番号１０，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

Ａ：Ｂ＝２：１。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．６１−８．１６（ｍ，１ＨＡ＋１ＨＢ），８．０２（ｓ，１ＨＡ），８．００（ｓ，１ＨＢ），６．３３（ｓ，１ＨＢ），６．２５（ｓ，１ＨＡ），４．６０（ｍ，１ＨＡ ｏｒ １ＨＢ），４．５５−４．３９（ｍ，１ＨＡ＋１ＨＢ），４．３８−４．２７（ｍ，１ＨＡ＋１ＨＢ），４．１７（ｍ，１ＨＡ ｏｒ １ＨＢ），３．２８−３．０８（ｍ，６Ｈ），３．０５−２．７６（ｍ，１８Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，１８Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１２Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．０８−−１１．２６（ｍ，２ＰＡ＋２ＰＢ），−２２．７０−−２３．５６（ｍ，１ＰＡ＋１ＰＢ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_８Ｏ_１３Ｐ_３計算値：６０２．０，実測値：６０１［Ｍ−Ｈ］⁻，６２３［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ］⁻。

実施例１３（エントリー番号１１，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．８１（ｍ，１８Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．２６（ｍ，１８Ｈ），１．００−０．８６（ｍ，９Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．４９（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｐ），−１１．０７（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｐ），−２３．０８（ｔ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_１４Ｐ_３計算値：５８７．０，実測値：５８６［Ｍ−Ｈ］⁻，６０８［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ］⁻。

実施例１４（エントリー番号１２，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ピリミジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．６６（ｂｓ，２Ｈ），８．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，１８Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，９Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．４６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｐ），−１０．７５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｐ），−２２．８４（ｂｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_１３Ｐ_３計算値：５９８．０，実測値：５９７［Ｍ−Ｈ］⁻，６１９［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ］⁻。

実施例１５（エントリー番号１３，表１）
５−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，１８Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．２６（ｍ，１８Ｈ），０．９８−０．８５（ｍ，９Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．５０（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｐ），−１１．２６（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｐ），−２２．９７（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_１４Ｐ_３Ｓ計算値：６３３．０，実測値：６３２［Ｍ−Ｈ］⁻，６５４［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ］⁻。

実施例１６（エントリー番号１４，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｍ，１８Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．２７（ｍ，１８Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，９Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．２３（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｐ），−１１．１３（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｐ），−２２．９０（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_１３Ｐ_３計算値：５８６．０，実測値：５８５［Ｍ−Ｈ］⁻，６０７［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ］⁻。

実施例１７（エントリー番号１５，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｍ，１８Ｈ），１．８３−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．１９（ｍ，１８Ｈ），０．９８−０．８６（ｍ，９Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．５０（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｐ），−１１．２０（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｐ），−２３．０２（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_１３Ｐ_３計算値：５８６．０，実測値：５８５［Ｍ−Ｈ］⁻，６０７［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ］⁻。

実施例１８（エントリー番号１６，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

収率１０％；純度５０％。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｍ，１８Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．２９（ｍ，１８Ｈ），０．９８−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．４５−−１１．１５（ｍ，２Ｐ），−２２．９２（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_１４Ｐ_３計算値：５８８．０，実測値：５８７［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例１９（エントリー番号１７，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｍ，１８Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，９Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−９．４６（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｐ），−１１．１８（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｐ），−２２．７０（ｔ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_１３Ｐ_３計算値：６０１．０，実測値：６００［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２０（エントリー番号１８，表１）
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｍ，１８Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．２７（ｍ，１８Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，９Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．６０（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｐ），−１１．１２（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｐ），−２２．９９（ｔ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１６１．３５（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮ_６Ｏ_１３Ｐ_３計算値：５９０．０，実測値：５８９［Ｍ−Ｈ］⁻，６１１［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ］⁻。

実施例２１（エントリー番号１９，表１）
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．２９（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｍ，１８Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，１８Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，９Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．３６（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｐ），−１１．２３（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｐ），−２３．０７（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１６２．２２（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１５Ｈ_１９ＦＮ_５Ｏ_１３Ｐ_３計算値：５８９．０，実測値：５８８［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２２（エントリー番号２０，表１）
７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｍ，１８Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，１８Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，９Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−９．８８（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｐ），−１１．２４（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｐ），−２２．８２（ｔ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１６２．９３（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１５Ｈ_２０ＦＮ_６Ｏ_１２Ｐ_３計算値：５８８．０，実測値：５８７［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２３（エントリー番号２５，表１）
１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（２２），３４２４−３４３０に記載の手順に従って製造した）１−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンをジオキサン／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏの１：１：１ ｖ／ｖ／ｖ混液に溶解し、０．０７Ｍ溶液を得た。１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（２．０ｅｑ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６ｅｑ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０６ｅｑ）をアルゴン下で加え、得られた反応混合物を１０時間還流下に撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで数回抽出した。有機抽出相を合わせて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、０．０７Ｍ溶液を得、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．２ｅｑ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、ｐＨ７に達するまで２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応混合物を中和した。ＨＰＬＣ精製後に２段階を経て２８％収率で標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７６−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９７−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８１（２Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_７Ｏ_４計算値：３４７，実測値：３４８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２４（エントリー番号２６，表１）
１−［５−Ｏ−（ヒドロキシ｛［ヒドロキシ（ホスホノオキシ）ホスホリル］オキシ｝ホスホリル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．４１（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．５５（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｐ），−１０．９５（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｐ），−２３．００（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_７Ｏ_１３Ｐ_３計算値：５８７．３，実測値：５８６［Ｍ−Ｈ］。

実施例２５（エントリー番号２７，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ステップ１：４−アミノ−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸
２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２Ｍ，２０ｅｑ）を加えたｔ−ブタノールに（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９８３，２，１１３及びＳｅｅｌａ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９７，１０６７に報告されている手順に従って製造した）４−アミノ−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒドを溶解した０．０５Ｍ溶液に０℃で亜塩素酸ナトリウム（１０ｅｑ）と一塩基性リン酸ナトリウム（７．５ｅｑ）の２．０Ｍ水溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に濃縮乾涸した。ＤＣＭ中０％→５％ ＭｅＯＨを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色固体として得た（９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_９計算値：４５０．４，実測値：４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド
ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｅｑ）と１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物（２．０ｅｑ）を加えたＴＨＦに４−アミノ−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸を溶解した０．２Ｍ溶液を０℃に冷却し、撹拌下に４−メチルモルホリン（１．０ｅｑ）を加えた。０℃で５分間撹拌後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で１２時間撹拌後、０℃まで冷却し、セライトのショートパッドで濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。残渣を減圧下に蒸発乾涸し、４−アミノ−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_１０計算値：５６４．６５，実測値：５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

固体残渣をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解し（２５ｅｑ）、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、水／Ｅｔ_２Ｏに分配した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨを中性にし、抽出した。水層を減圧蒸発させ、残渣を得、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液としてＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３，１９×１５０ｍｍ，５ｕｍ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．００−１０．６３（ｂｓ，１Ｈ），９．０６−８．４９（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_５計算値３３８．３２，実測値３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
オルトギ酸トリエチル（２．０ｅｑ）を加えたＤＭＦに４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（１．０ｅｑ）を溶解した０．５Ｍ溶液に撹拌下にＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．２ｅｑ）を滴下した。反応混合物を７０℃に１８０分間加熱し、目的分子と７−［２，３−Ｏ−（エトキシメチリデン）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン中間体の１：１混合物を得た。次に反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でおよそｐＨ２まで２０分間処理後、６Ｍ ＮＨ_４ＯＨ水溶液で（およそｐＨ８まで）処理し、室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物を減圧蒸発させ、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（２５％）を白色綿毛状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１７−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）；（ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ_５計算値３４８．３１，実測値３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６（エントリー番号２８，表１）
７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｓ，１２Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．２８（ｍ，１８Ｈ），０．９９−０．８４（ｍ，１２Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ−１０．３４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｐ），−１１．１４（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，１Ｐ），−２２．９１（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_１４Ｐ_３計算値：５８８．０，実測値：５８７［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２７（エントリー番号２９，表１）
２−｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル｝メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝プロパン酸エチル

７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５）の無水ＴＨＦ中０．１Ｍ溶液に−７８℃でｔ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，２．２ｅｑ．）を滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌後、０℃で更に３０分間撹拌した。次にＬ−アラニン−Ｎ−クロロフェノキシホスフィニルエチルエステル（ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，３５０４）（無水ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，１．５ｅｑ．）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で６０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液２ｍｌでクエンチした。揮発分を減圧除去し、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３，１９×１５０ｍｍ，５ｕｍ）により精製し、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ＋Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ１１．８６（ｂｓ，１Ｈ），１０．８７（ｂｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）。^３１Ｐ（２４３ＭＨｚ．ＣＤ_３ＣＮ＋Ｄ_２Ｏ）δ３．８５，３．４９。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_７Ｏ_８Ｐ計算値６０１．２，実測値６０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８（エントリー番号３０，表１）
２−｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル｝メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝プロパン酸エチル

標記化合物は７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５）の代わりに７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２）を利用した以外は実施例２７に記載したように製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ＋Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ８．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，０．５Ｈ），７．５１（ｓ，０．５Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，６Ｈ），６．２９−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，５Ｈ），１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｓ，１．５Ｈ），０．８３（ｓ，１．５Ｈ）。^３１Ｐ（３００ＭＨｚ．ＣＤ_３ＣＮ＋Ｄ_２Ｏ，３００Ｋ）δ３．７２，３．６４。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ_９Ｐ計算値６０２．２，実測値６０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

下表１は本発明の特定化合物の一覧である。同表は各化合物の構造及び名称と、ＥＳ−ＭＳにより測定した質量実測値を夫々正イオン化モードではその分子イオン＋Ｈ（Ｍ＋１）又は負イオン化モードではその分子イオン−Ｈ（Ｍ−１）として示す。観測された場合には、分子イオン＋Ｎａ＋Ｈ（Ｍ＋２２＋１）及び分子イオン＋Ｎａ−Ｈ（Ｍ＋２２−１）も報告する。化合物を製造するために利用したスキームを最終列に示す。

（生物学的アッセイ）
ＨＣＶ ＮＳ５ＢポリメラーゼとＨＣＶ複製の阻害を測定するために使用したアッセイについて以下に記載する。

ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の阻害剤としての本発明の化合物の有効性を下記アッセイで測定した。

Ａ．ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害アッセイ：
本アッセイは本発明のヌクレオシド誘導体がヘテロマーＲＮＡ鋳型上のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の酵素活性を阻害する能力を測定するために使用した。

手順：
アッセイバッファー条件：（合計５２．５μＬ／反応）
−２０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５
−４５ｍＭ ＫＣｌ
−２ｍＭ ＭｇＣｌ_２
−０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
−１μｇ ＢＳＡ，ＤＮａｓｅ Ｆｒｅｅ
−１ｍＭ ＤＴＴ
−２ｎＭ ＤＣ５５−１ｂ．ＢＫ又は１０ｎＭ ＤＣ５５−２ｂ．２
−２０ｎＭ異種鋳型ｄＣｏｈ
−ＵＴＰ １ｕＭ
−ＡＴＰ １ｕＭ
−ＣＴＰ １ｕＭ
−ＧＴＰ １ｕＭ
−３Ｈ−ＵＴＰ １，０００，０００ｃｐｍ
−Ｈ_２Ｏ中の阻害剤化合物２．５μｌ／反応。

化合物を終濃度１００μＭまでの各種濃度で試験した。ヌクレオシド誘導体を９６ウェルプレートのウェルにピペット注入した。反応バッファーで希釈した酵素をウェルにピペット注入し、室温で１０分間温置後、鋳型ｄＣｏｈを加え、室温で１０分間温置した。放射性標識ＵＴＰを加えたヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰ）混合物の添加により反応を開始し、室温で２時間進行させた。ｄＣｏｈ鋳型を加えないブランクサンプルを作製した。２０％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）／２０ｍＭ ＮａＰＰｉ ５０ｕｌの添加により反応をクエンチし、プレートを５分間氷中に入れた。次に、混合物をＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ ９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過し、２．５％ ＴＣＡで洗浄した。シンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）５０ｕｌ／ウェルを加え、プレートをシンチレーションカウンターで計数した。

次式：阻害率％＝［１−（試験反応液のｃｐｍ−ブランクのｃｐｍ）／（対照反応液のｃｐｍ−ブランクのｃｐｍ）］×１００に従って阻害率百分率を計算した。

代表的化合物をＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイで試験し、結果をＩＣ_５０活性範囲として表２に報告する。

Ｂ．ＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害アッセイ：
本発明の化合物がサブゲノムＨＣＶレプリコンを含む培養肝癌（ＨｕＨ−７）細胞中でＣ型肝炎ウイルスＲＮＡの複製に作用する能力も評価した。アッセイの詳細を以下に記載する。このレプリコンアッセイはＶ．Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｆ．Ｋｏｒｎｅｒ，Ｊ−Ｏ．Ｋｏｃｈ，Ｕ．Ｈｅｒｉａｎ，Ｌ．Ｔｈｅｉｌｍａｎｎ，ａｎｄ Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，“Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｕｂ−ｇｅｎｏｍｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＲＮＡｓ ｉｎ ａ Ｈｅｐａｔｏｍａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０（１９９９）に記載されているアッセイの変法である。

プロトコール：
アッセイはｉｎ ｓｉｔｕリボヌクレアーゼ保護シンチレーション近接型プレートアッセイ（ＳＰＡ）とした。９６ウェルＣｙｔｏｓｔａｒプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で０．８ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を添加した培地１００〜２００μＬに細胞１０，０００〜４０，０００個を撒いた。０から１８時間の時点で１％ＤＭＳＯ中１００μＭまでの各種濃度の化合物を細胞に添加後、２４〜９６時間培養した。細胞を固定し（２０分，１０％ホルマリン）、透過性にし（２０分，０．２５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／ＰＢＳ）、ＲＮＡウイルスゲノムに含まれる（プラス）鎖ＮＳ５Ｂ（又は他の遺伝子）に相補的な１本鎖^３３Ｐ ＲＮＡプローブとハイブリダイズさせた（一晩，５０℃）。細胞を洗浄し、ＲＮＡｓｅで処理し、洗浄し、６５℃まで加熱し、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで計数した。複製の阻害をカウント毎分（ｃｐｍ）の低下として読取った。

サブゲノムレプリコンを含むものを選択したヒトＨｕＨ−７肝癌細胞はＨＣＶ５’非翻訳領域（ＮＴＲ）、ネオマイシン選択マーカー、ＥＭＣＶ ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）、及びＨＣＶ非構造蛋白質ＮＳ３からＮＳ５Ｂとそれに続く３’ＮＴＲから構成される細胞質ＲＮＡをもつ。

代表的化合物をＨＣＶ複製アッセイで試験し、結果をＩＣ_５０活性範囲として表３に報告する。

（医薬製剤の実施例）
本発明の化合物の経口組成物の１特定実施形態として、総量５８０から５９０ｍｇを提供するために十分な微粉状ラクトースと実施例のいずれか１種の化合物５０ｍｇを配合し、サイズＯハードゼラチンカプセルに充填する。

以上、本発明をその特定実施形態に関して記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の趣旨と範囲を逸脱せずに種々の変更、変形及び置換を行うことができる。例えば、治療するヒトの応答はＨＣＶ感染症の重篤度により異なるので、上記のような好適用量以外の有効用量も適用可能な場合がある。同様に、観察される薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬担体の有無や、使用する製剤種及び投与方法により変動する可能性があり、考えられる結果のこのような変動又は相違は本発明の目的と実施に従って予想される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲のみに限定され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。

Claims (15)

1. 構造式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｘはヌクレオシド及びヌクレオチドアナログに存在する任意に置換された塩基環系であり、Ｘは塩基環系のＮ原子を介して糖鎖環と結合しており；
   Ｚは１から３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５又はＮＲ^４Ｒ^５基で置換された５又は６員複素環であり、ここで、Ｒ^４及びＲ^５は独立して水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、ならびにＺはＸを糖鎖環と結合するＮ原子から２個の環原子であるＸの環原子と結合しており；
   Ｒ^１は水素、ヒドロキシ、ハロ又は任意にフルオロで置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^２はヒドロキシ、ハロ、ＯＭｅ，Ｃ_１−Ｃ_１６アルキルカルボニル又は水素であり；
   Ｒ^３は水素又は任意にフルオロで置換されたアジド、エチニル、シアノもしくはＣ_１−６脂肪族基であり；
   Ｑ^１は水素、一、二もしくは三リン酸基又は保護基Ｑ^３であり；ならびに
   Ｑ^２は水素又は保護基Ｑ^４である。］
   の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
2. Ｘが任意にハロ、１個以上のオキソもしくはヒドロキシ基、又は任意にＣＯＲ^６（Ｒ^６はＣ_１−６脂肪族基又はフェニルである。）で置換された１個以上のアミノ基で置換されたプリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン又はピリミジン環である請求項１に記載の化合物。
3. Ｚが酸素及び窒素から選択される２又は３個のヘテロ原子を含む５員複素環であり、前記ヘテロ原子の最大１個が酸素である請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^１がメチル又はフッ素であり、Ｒ^２がヒドロキシ又はフルオロであり、ならびにＲ^３が水素である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｑ^１が水素、一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸、又はＣ_１−Ｃ_１６アルキルカルボニル又は一リン酸プロドラッグ残基
   

   

   ［Ｒ^７は水素、メチル又はベンジルであり、より適切には水素又はメチルであり、Ｒ^８は水素又はメチルであり、より適切には水素であり、Ｒ^９はＰｈ、ＣＯ_２Ｒ^１１又はＣＲ^１３Ｒ^１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２であり、Ｒ^１０はヒドロキシル又はＯＲ^１６であり、ここで、Ｒ^１６は芳香環もしくは複素芳香環又はＣＨ_２ＣＨ_２ＳＲ^１７であり、ここで、Ｒ^１７は任意にヒドロキシル基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルである。］
   から選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｑ^１が水素又はトリホスホリルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｑ^２が水素、Ｃ_１−Ｃ_１６アルキルカルボニル又は構造：
   

   

   （Ｒ^１８は水素又はＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、ならびにＲ^１９は水素である。）のアミノアシル残基から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 化合物が式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１からＲ^６、Ｚ、Ｑ^１及びＱ^２は上記の通りである。）から選択される請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
9. 化合物が、
   ５−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ピリミジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−チエニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ５−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ピリミジン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   １−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   １−［５−Ｏ−（ヒドロキシ｛［ヒドロキシ（ホスホノオキシ）ホスホリル］オキシ｝ホスホリル）−２−Ｃ−メチル− −Ｄ−リボフラノシル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ７−（２−Ｃ−メチル−５−トリホスホ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   ２−｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル｝メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝プロパン酸エチル、
   ２−｛［（Ｒ）−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−アミノ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル｝メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝プロパン酸エチル
   から選択される請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
10. 医薬的に許容可能な担体と共に請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
11. 医薬用としての請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
12. ＨＣＶ感染症の治療又は予防用としての請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
13. ＨＣＶ感染症の治療又は予防用医薬の製造における請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
14. 有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物によりＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する、ＨＣＶ複製を阻害する又はＨＣＶ感染症を治療する方法。
15. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物とＨＣＶ感染症を治療するために有用な１種以上の作用剤を併用して、有効量の本発明の化合物によりＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する、ＨＣＶ複製を阻害する又はＨＣＶ感染症を治療する方法。