BG108000A - Н"кл...озидни производни, използвани ка'о инхиби'ори на зави'има о' рнк, рнк вир"'на полим...раза - Google Patents

Н"кл...озидни производни, използвани ка'о инхиби'ори на зави'има о' рнк, рнк вир"'на полим...раза Download PDF

Info

Publication number
BG108000A
BG108000A BG108000A BG10800003A BG108000A BG 108000 A BG108000 A BG 108000A BG 108000 A BG108000 A BG 108000A BG 10800003 A BG10800003 A BG 10800003A BG 108000 A BG108000 A BG 108000A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amino
methyl
pyrrolo
pyrimidine
ribofuranosyl
Prior art date
Application number
BG108000A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66207B1 (bg
Inventor
Steven S. Carroll
Malcolm Maccoss
David B. Olsen
Balkrishen Bhat
Neelima Bhat
Phillip D. Cook
Anne B. Eldrup
Thazha P. Prakash
Marija Prhavc
Quanlai Song
Original Assignee
Merck & Co.,Inc.
Isis Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27500770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG108000(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co.,Inc., Isis Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Merck & Co.,Inc.
Publication of BG108000A publication Critical patent/BG108000A/bg
Publication of BG66207B1 publication Critical patent/BG66207B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до нуклеозидни съединения и до някои техни производни, до техния синтез и тяхното използване като инхибитори на РНК-зависимата вирусна РНК полимераза. Съединенията от настоящото изобретение са инхибитори на РНК-зависимата вирусна РНК репликация и са полезни за лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция. Те са особено полезни като инхибитори на хепатит С вирусната (HCV) NS5B полимераза, като инхибитори на HCV репликацията и за лечението на хепатит С инфекция.
W ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Вирусната хепатит С инфекция (HCV) е основен здравословен проблем, който води до хронично чернодробно заболяване, такова като цироза и хепатоклетъчна карцинома в голяма част от инфектираните индивиди, която е оценена че приблизително е 2-15 % от световната популация. Съгласно U. S. Центъра за контрол на заболеваемостта се съобщава, че само в Съединените щати има 4.5 милиона заразени хора. Съгласно Световната Здравна Организация, има повече от 200 милиона заразени индивида в целия свят, като всяка година се заразяват поне от 3 до 4 милиона души. Веднъж инфектирани, около 20 % от хората се освобождават от вируса, но останалата част носят вируса HCV през остатъка от живота си. От десет до двайсет процента от хронично инфектираните индивиди развиват евентуално цироза, разрушаваща черния дроб или рак. Вирусното заболяване се пренася парентерално чрез заразена кръв и кръвни продукти, замърсени игли или по полов и вертикален път от инфектирани майки или майките износващи плода. Понастоящем лечението на HCV инфекцията, което се ограничава до имунотерапия само с рекомбинантен интерферон-α или в комбинация с нуклеозидния аналог рибавирин, има ограничен благоприятен клиничен ефект. Освен това няма установена ваксина за HCV. Следователно, има остра нужда от по-добри терапевтични средства, които да са ефективни срещу борбата с хроничната HCV инфекция.
Направен е преглед за положението на нещата от нивото на техниката за лечение на HCV инфекция и е направена справка със следните публикации: В. Dymock, et al., Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection, Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79-96 (2000); H. Rosen, et al.,Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies, Molecular Medicin Today, 5: 393-399 (1999); D. Moradpour, et al.,Current and evolving therapies for hepatitis C, European J. Gastroenterol. Hepatol,, 11: 1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy, Intervirology, 40: 378-393 (1997); G. M. Lauer and B. D. Walker, Hepatitis C Virus Infection, N. Engl. J. Med., 345: 41-52 (2001); B. W. Dymock, Emerging therapies for hepatitis C virus infection, Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001); и C. Crabb, Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C, Science: 506-507 (2001); като съдържанието на всяка една от тях е включено изцяло тук в цитираната литература.
Предприети са различни подходи при терапията на HCV, които включват подтискане на вирусната серин протеиназа (NS3 протеаза), хеликаза и РНК-зависимата РНК полимераза (NS5B) и разработването на ваксина.
HCV вирионът е опакован положително-верижен РНК вирус с единична олигонуклеотидна геномна секвенция от около 9600 бази, която кодира полипротеин от около 3,010 аминокиселини. Белтъчните продукти на HCV гена се състоят от структурните белтъци С, Е1 и Е2 и от не-структурните белтъци NS2, NS3, NS4A и NS4B, и NS5A, и NS5B. Счита се, че не-структурните (NS) белтъци имат каталитична функция за вирусната репликация. NS3 протеазата освобождава NS5B, РНК-зависимата РНК полимераза от полипротеиновата верига.
HCV NS5B полимеразата е необходима за синтезата на двойноверижна РНК от едноверижна вирусна РНК, която служи като матрица в репликационния цикъл на HCV. Следователно NS5B полимеразата се счита като много важен компонент в репликационния комплекс на HCV [виж К. Ishi, et al., Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding, Hepatology, 29: 1227-1235 (1999) и V. Lohmann, et al., Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus, Virology, 249: 108-118 (1998)]. Инхибирането на HCV NS5B полимеразата възпрепятства образуването на двойноверижна HCV RNA и следователно представлява един атрактивен подход за създаването на HCV-специфични антивирусни терапии.
Днес е открито, че нуклеозидните съединения от настоящото изобретение и някои техни производни, са мощни инхибитори на РНК-зависимата РНК вирусна репликация и поспециално на HCV репликацията. 5'-трифосфатните производни на тези нуклеозидни съединения са инхибитори на РНКзависимата вирусна РНК полимераза и по-специално на HCV NS5B полимеразата. Настоящите нуклеозидни съединения и ζ* техните производни са полезни за лечение на РНК-зависима вирусна РНК инфекция и по-специално на HCV инфекцията.
Следователно, цел на настоящото изобретение е да осигури нуклеозидни съединения и някои техни производни, които са полезни като инхибитори на РНК-зависимата вирусна РНК полимераза и по-специално като инхибитори на HCV NS5B полимеразата.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури нуклеозидни съединения и някои техни производни, които са полезни като инхибитори на репликацията на РНК-зависимата w вирусна РНК и по-специално като инхибитори на репликацията на хепатит С вируса.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури нуклеозидни съединения и някои техни производни, които са полезни за лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция и по-специално за лечението на HCV инфекцията.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури фармацевтични състави, включващи нуклеозидните съединения от настоящото изобретение, свързани с фармацевтично приемлив носител.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури фармацевтични състави, включващи нуклеозидните съединения и техните производни от настоящото изобретение, за използването им като инхибитори на РНК-зависимата вирусна РНК полимераза и по-специално като инхибитори на HCV NS5B полимеразата.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури фармацевтични състави, включващи нуклеозидните съединения и техните производни от настоящото изобретение, за Q използването им като инхибитори на РНК-зависимата вирусна
РНК репликация и по-специално като инхибитори на HCV репликацията.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури фармацевтични състави, включващи нуклеозидните съединения и техните производни от настоящото изобретение, за използването им при лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция и по-специално при лечението на HCV инфекцията.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури w фармацевтични състави, включващи нуклеозидните съединения и техните производни от настоящото изобретение, в комбинация с други средства, активни срещу РНК-зависимата вирусна РНК и по-специално срещу HCV.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури методи за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК полимераза и по-специално за подтискане на HCV NS5B полимеразата.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури методи за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК репликация и по-специално за подтискане на HCV репликацията.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури методи за лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция и по-специално за лечението на HCV инфекцията.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури методи за лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция, в комбинация с други средства, активни срещу РНК-зависимата вирусна РНК и по-специално за лечението на HCV инфекцията в комбинация с други средства, активни срещу HCV.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури нуклеозидни съединения и някои техни производни и техни фармацевтични състави, за използването им като лекарствен препарат за подтискането на РНК-зависимата вирусна РНК репликация и/или за лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция и по-специално за подтискане на HCV репликацията и/или за лечението на HCV инфекция.
Друга цел на настоящото изобретение е да осигури използването на нуклеозидните съединения и някои техни производни от настоящото изобретение и на техни фармацевтични състави, за производството на лекарствен препарат за подтискането на РНК-зависимата вирусна РНК репликация и/или за лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция и по-специално за подтискането на HCV репликацията и/или за лечението на HCV инфекция.
Тези цели както и другите ще станат очевидни от подробното описание, което следва.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до съединения със структурна формула I, с посочената стереохимична конфигурация:
или фармацевтично приемлива тяхна сол;
където
R1 е С2-4 алкенил, С2.4 алкинил, или См алкил, където алкилът не е заместен или е заместен с хидрокси, амино, См алкокси, См алкилтио, или с един до три флуорни атома;
R2 е водород, флуор, хидрокси, меркапто, См алкокси, или См алкил; или R1 и R2 заедно с въглеродният атом към който те са прикрепени, образуват от 3-до 6-членна наситена моноциклична пръстеновидна система, съдържаща по избор хетероатом, избран от О, S и NC0.4 алкил ;
R3 и R4, всеки един от тях е независимо избран от групата, съставена от водород, циано, азидо, халоген, хидрокси, меркапто, амино, См алкокси, С2.4 алкенил, С2_4 алкинил и См алкил, където алкилът не е заместен или е заместен с хидрокси, амино, См алкокси, См алкилтио, или с един до три флуорни атома;
R5 е водород, Сцо алкилкарбонил, Р3О9Н4, Р2О6Н3, или P(O)R13R14;
R6 и R7, всеки един от тях независимо е водород, метил, хидроксиметил или флуорометил;
R8 е водород, См алкил, С2.4 алкинил, халоген, циано, карбокси, Ci-4 алкилоксикарбонил, азидо, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, хидрокси, Ср6 алкокси, СЬ6 алкилтио, С1_б алкилсулфонил, (См алкил)0.2 аминометил, или С4.6 циклохетероалкил, не заместен или заместен с една до две w групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, См алкил и См алкокси;
R9 е водород, циано, нитро, См алкил, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12, C (=NH) NH2, хидрокси, CM алкокси, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, халоген, (1, З-оксазол-2-ил), (1, З-тиазол-2-ил), или (имидазол-2-ил); където алкилът не е заместен или е заместен с една до три групи, независимо избрани от халоген, амино, хидрокси, карбокси и С1_з алкокси;
R10 и R11, всеки един от тях независимо е водород, w хидрокси, халоген, См алкокси, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, С3.6 циклоалкиламино, ди (С3.6 циклоалкил) амино, или С4.6 циклохетероалкил, не заместен или заместен с една до две групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, См алкил и См алкокси;
всеки R12 е независимо водород или См алкил; и
R13 и R14, всеки един от тях независимо е хидрокси, OCH2CH2SC(=O)Cm алкил, ОСН2О(С=О)ОСМ алкил, NHCHMeCO2Me, ОСН (См алкил) 0 (С=О) См алкил, /'O~Y^'S(CH2)11CH3 +'O'x'Y^S(CH2)17CH3
O(CH2)9CH3 или OCO(CH2)14CH3 .
при условие, че когато R1 е β-метил, a R4 е водород или R4 е βметил, a R е водород, R и R са α-хидрокси, R е амино, a R , R6, R7, R8 и R11 са водород, тогава R9 не е циано или CONH2.
Съединенията с формула I са полезни като инхибитори на РНК-зависимата вирусна РНК полимераза и по-специално на HCV NS5B полимеразата. Те подтискат също така РНКзависимата вирусна РНК репликация и по-специално HCV репликацията и са полезни за лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция и по-специално за лечението на HCV инфекцията.
В настоящото изобретение са включени също така фармацевтични състави, съдържащи само съединенията или в комбинация с други средства, активни срещу РНК-зависимата вирусна РНК и по-специално срещу HCV, така както и методи за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК репликация и за лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до съединения със структурна формула I, с означената стереохимична конфигурация:
> или фармацевтично приемлива негова сол;
където
R1 е С2-4 алкенил, С2.4 алкинил, или См алкил, където алкилът не е заместен или е заместен с хидрокси, амино, См алкокси, См алкилтио или с един до три флуорни атома;
R2 е водород, флуор, хидрокси, меркапто, См алкокси, или См алкил; или R1 и R2 заедно с въглеродният атом към който те са прикрепени образуват от 3-до 6-членна наситена моноциклична пръстеновидна система, съдържаща по избор хетероатом, избран от О, S и NC0.4 алкил ;
С R3hR4, всеки един от тях е независимо избран от групата, съставена от водород, циано, азидо, халоген, хидрокси, меркапто, амино, См алкокси, С2.д алкенил, С2_4 алкинил и См алкил, където алкилът не е заместен или е заместен с хидрокси, амино, См алкокси, См алкилтио, или с един до три флуорни атома;
R5 е водород, Смо алкилкарбонил, Р3О9Н4, Р20бН3, или P(O)R13R14;
R и R, всеки един от тях независимо е водород, метил, хидроксиметил или флуорометил;
R8 е водород, См алкил, С2.4 алкинил, халоген, циано, карбокси, См алкилоксикарбонил, азидо, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, хидрокси, См алкокси, См алкилтио, Ci_6 алкилсулфонил, (См алкил)0-2 аминометил, или С4-б циклохетероалкил, не заместен или заместен с една до две групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, См алкил и См алкокси;
R9 е водород, циано, нитро, С1.3 алкил, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12, C (=NH) NH2, хидрокси, C,.3 алкокси, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, халоген, (1, З-оксазол-2-ил), (1, З-тиазол-2-ил), или (имидазол-2-ил); където алкилът не е заместен или е заместен с една до три групи, независимо избрани от халоген, амино, хидрокси, карбокси и С1_з алкокси;
R10 и R11, всеки един от тях независимо е водород, хидрокси, халоген, См алкокси, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, С3.6 циклоалкиламино, ди (С3.6 циклоалкил) амино, или С4.6 циклохетероалкил, не заместен или заместен с една до две групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, См алкил и См алкокси;
всеки R е независимо водород или См алкил; и
R13 и R14 всеки един от тях независимо е хидрокси, OCH2CH2SC(=O)C].4 алкил, ОСН2О(С=О)ОС1.4 алкил, NHCHMeCO2Me, ОСН (См алкил) О (С=О) См алкил, ^r^y^SCCH^-iCHg
О(СН2)9СН3 или 0 у S(CH2)17CH3
ОСО(СН2)14СН3 при условие, че когато R1 е β-метил, a R4 е водород или R4 е βметил, a R1 е водород, R2 и R3 са α-хидрокси, R10 е амино, a R5, R6, R7, R8 и R11 са водород, тогава R9 не е циано или CONH2.
Съединенията с формула I са полезни като инхибитори на РНК-зависимата вирусна РНК полимераза. Те подтискат също така РНК-зависимата вирусна РНК репликация и са полезни за лечението на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция.
В един вариант, съединенията със структурна формула I, са съединения със структурна формула II:
или фармацевтично приемлива тяхна сол;
където
R1 е С1_з алкил, където алкилът не е заместен или е заместен с хидрокси, амино, С1.3 алкокси, С1.3 алкилтио, или с един до три флуорни атома;
R е хидрокси, флуоро или Cj-з алкокси;
R3 е водород, халоген, хидрокси, амино или Ci_3 алкокси;
R5 е водород, Р3О9Н4, Р2О6Н3, или РО3Н2;
η
R е водород, амино или См алкиламино;
R9 е водород, циано, метил, халоген или CONH2; и
R10 и R11, всеки един от тях независимо е водород, халоген, хидрокси, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, или С3.6 циклоалкиламино;
при условие, че когато R1 е β-метил, R2 и R3 са α-хидрокси, R10 е амино, a R5, R8 и R11 са водород, тогава R9 не е циано или CONH2.
Във втори вариант, съединенията със структурна формула I са съединения със структурна формула II, където:
R1 е метил, флуорометил, хидроксиметил, дифлуорометил, трифлуорометил или аминометил;
R2 е хидрокси, флуоро или метокси;
R3 е водород, флуоро, хидрокси, амино или метокси;
R5 е водород ИЛИ Р3О9Н4;
R8 е водород или амино;
R9 е водород, циано, метил, халоген или CONH2; и
R10 и R11, всеки един от тях независимо е водород, флуоро, хидрокси или амино;
при условие, че когато R1 е β-метил, R2 и R3 са α-хидрокси, R10 е амино, a R5, R8 и R11 са водород, тогава R9 не е циано или CONH2.
Илюстративни, но не ограничаващи се само до, примери за съединения от настоящото изобретение със структурна формула I, които са полезни като инхибитори на РНКзависимата вирусна РНК полимераза са следните: 4-амино-7-(2 - С - метил^-О-арабинофуранозил) - 7Н- пироло [2,З-d] пиримидин,
4-амино-7-(2 - С - метил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
4-метиламино-7-(2- С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,З-d) пиримидин,
4-диметиламино-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,З-d] пиримидин,
4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-3-0-рибофуранозил) - 7Н пироло [2, З-d] пиримидин,
4-амино-7- (2 - С - винил - β - D - рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,З-d) пиримидин,
4-амино-7-(2-С-хидроксиметил-Р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2, З-d] пиримидин,
4-амино-7-(2-С-флуорометил-Р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин,
4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин,
4-амино-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин-5-карбоксилна киселина,
4-амино-5-бромо-7-(2-С-метил-р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин,
4-амино-5-хлоро-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин,
4-амино-5-флуоро-7-(2-С-метил-Р-0-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин,
2, 4-диамино-7-(2-С-метил-р-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
2-амино-7-(2-С-метил-р-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
- амино - 4 - циклопропиламино - 7 - (2 - С - метил - β - D рибофуранозил) -7Н-пироло [2,З-d] пиримидин, 2-амино-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин-4 (ЗН)-он,
4-амино-7-(2-С-етил^-0-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-р-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
7-(2-С-метил-Р-0-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин-4 (ЗН)-он,
2-амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил-Р-О-рибофуранозил)- 7Н пироло [2,З-d] пиримидин-4 (ЗН)-он,
4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-Р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин,
4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-р-0-арабинофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин,
4-амино-2-флуоро-7-(2-С-метил-р-0-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин,
4-амино-7-(3-С-метил-Р-О-рибофуранозил)- 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
4-амино-7-(3-С-метил-Р~0-ксилофуранозил)-7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
4-амино-7-(2,4-ди-С-метил-р-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,З-d] пиримидин, и
4- амино -7-(3- дезокси - 3 - флуоро -2-С - метил - β - D рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3d] пиримидин;
и съответните 5'- трифосфати ;
или фармацевтично приемлива тяхна сол.
Друг илюстративен пример от настоящото изобретение са съединенията, избрани от групата, съставена от:
4-амино-7-(2-С-метил-Р-О-арабинофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин,
4-амино-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3 ^]пиримидин,
4-амино-7-(2-С-флуорометил-Р-0-рибофуранозил) - 7Н пироло [2, 3-с1]пиримидин,
4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d) пиримидин,
4-амино-5-бромо-7-(2-С-метил-Р-0-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин,
4-амино-5-хлоро-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин,
4-амино-5-флуоро-7-(2-С-метил-Р~О-рибофуранозил)-7Нг пироло [2,З-d] пиримидин, и
4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин, и съответните 5'-трифосфати;
или фармацевтично приемлива тяхна сол.
В един вариант от настоящото изобретение, нуклеозидните съединения от настоящото изобретение са полезни като инхибитори на позитивна-сенс едноверижна РНКзвисима вирусна РНК полимераза, инхибитори на позитивнасенс едноверижна РНК-зависима вирусна РНК репликация и/или за лечението на позитивна-сенс едноверижна РНКзависима вирусна РНК инфекция. В една група от този вариант, позитивният-сенс едноверижен РНК-зависим РНК вирус е Flaviviridae вирус или Picornaviridae вирус. В подгрупа от тази група, Picornaviridae вирусът е риновирус, полиовирус или хепатит А вирус. Във втора подгрупа от тази група, Flaviviridae вирусът е избран от групата съставена от вируса на хепатит С, yellow fever вируса (причиняващ маларийна треска), dengue вируса (причиняващ остра заразна тропическа треска), West Nile вируса, Japanese енцефалитен вирус, Banzi вируса и говеждия вирус причиняващ диария (BVDV). В подгрупа от тази подгрупа, Flaviviridae вируса е хепатит С вирус.
Друг вариант от настоящото изобретение се отнася до метод за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК полимераза, до метод за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК репликация и/или до метод за лечение на РНКзависимата вирусна РНК инфекция в бозайник, нуждаещ се от него, включващо прилагане на бозайника на терапевтично ефективно количество от съединение със структурна формула I.
В един вариант в този аспект от настоящото изобретение, РНК-зависимата вирусна РНК полимераза е позитивна-сенс едноверижна РНК-зависима вирусна РНК полимераза В една група от този вариант, позитивната-сенс едноверижна РНКзависима вирусна РНК полимераза е Flaviviridae вирусна полимераза или Picornaviridae вирусна полимераза. В една подгрупа от тази група, Picornaviridae вирусната полимераза е риновирусна полимераза, полиовирусна полимераза или полимераза за хепатит А вирус. Във втора подгрупа от тази група Flaviviridae вирусната полимераза е избрана от групата съставена от полимераза за хепатит С вирус, полимераза за yellow fever вирус (причиняващ маларийна треска), полимераза за dengue вирус (причиняващ остра заразна тропическа треска), полимераза за West Nile вирус, полимераза за Japanese енцефалитен вирус, полимераза за Banzi вирус и полимераза за говеждия вирус причиняващ диария (BVDV). В подгрупа от тази подгрупа, Flaviviridae вирусната полимераза е полимераза за хепатит С вируса.
Във втори вариант, в този аспект от настоящото изобретение, РНК-зависимата вирусна РНК репликация е позитивна-сенс едноверижна РНК-зависима вирусна РНК репликация. В една група от този вариант, позитивната-сенс едноверижна РНК-зависима вирусна РНК репликация е Flaviviridae вирусна репликация или Picornaviridae вирусна репликация. В една подгрупа от тази група, Picronaviridae вирусната репликация е риновирусна репликация, полиовирусна репликация или репликация за хепатит А вирус. Във втора подгрупа от тази група Flaviviridae вирусната репликация е избрана от групата, съставена от хепатит С вирусна репликация, yellow fever вирусна репликация (причиняващ маларийна треска), dengue вирусна репликация (причиняващ остра заразна тропическа треска), West Nile вирусна репликация, Japanese енцефалит вирусна репликация, Banzi вирусна репликация и репликация на говеждия вирус причиняващ диария (BVDV). В подгрупа от тази подгрупа, Flaviviridae вирусната репликация е хепатит С вирусна репликация.
В трети вариант, в този аспект от настоящото изобретение, РНК-зависимата вирусна РНК инфекция е позитивна-сенс едноверижна РНК-зависима вирусна инфекция. В една група от този вариант, позитивната-сенс едноверижна РНК-зависима вирусна РНК инфекция е Flaviviridae вирусна инфекция или Picornaviridae вирусна инфекция. В една подгрупа от тази група, Picornaviridae вирусната инфекция е риновирусна инфекция, полиовирусна инфекция или хепатит А вирусна инфекция. Във втора подгрупа от тази група Flaviviridae вирусната инфекция е избрана от групата съставена от, хепатит С вирусна инфекция, yellow fever вирусна инфекция (причиняващ маларийна треска), dengue вирусна инфекция (причиняващ остра заразна тропическа треска), West Nile вирусна инфекция, Japanese енцефалит вирусна инфекция, Banzi вирусна инфекция и инфекция от говеждия вирус причиняващ диария (BVDV). В подгрупа от тази подгрупа, Flaviviridae вирусната инфекция е хепатит С вирусна инфекция.
В настоящата заявка, следващите термини имат следните посочени значения:
Алкиловите групи определени по-горе, имат за цел да включват тези алкилови групи с посочената дължина, или с права, или с разклонена конфигурация.
Примери за такива алкилови групи са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, вторичен-бутил, третичен бутил, пентил, изопентил, хексил, изохексил и други подобни.
Терминът алкенил ще означава прави или разклонени верижни алкени с два до шест общо въглеродни атома, или какъвто и да е друг брой в този обхват (например, етенил, пропенил, бутенил, пентенил и т. н.).
Терминът алкинил ще означава прави или разклонени верижни алкини с два до шест общо въглеродни атоми, или какъвто и да е друг брой в този обхват (например, етинил, пропинил, бутинил, пентинил и т. н.).
Терминът циклоалкил ще означава циклични пръстени от алкени с три до осем общо въглеродни атоми, или какъвто и да е друг брой в този обхват (т. е., циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил или циклооктил).
Терминът циклохетероалкил, има за цел да включва неароматни хетероцикли, съдържащи един или два хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра. Примери за 4-6-членен циклохетероалкил включват ацетидинил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, имидазолидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиофенил, пиперазинил и други подобни.
Терминът алкокси се отнася до прави или разклонени верижни алкоксиди с определен брой въглеродни атоми (например, См алкокси), или какъвто и да е друг брой в този обхват [т. е., метокси (МеО-), етокси, изопропокси и т. н.].
Терминът алкилтио се отнася до прави или разклонени верижни алкилсулфиди с определен брой въглеродни атоми (например, См алкилтио), или какъвто и да е друг брой в този обхват [т. е., метилтио (MeS-), етилтио, изопропилтио и т. н.].
Терминът алкиламино се отнася до прави или разклонени алкиламини с определен брой въглеродни атоми (например, См алкиламино), или какъвто и да е друг брой в този обхват [т. е., метиламино, етиламино, изопропиламино, трет-бутиламино и т. н.].
Терминът алкилсулфонил се отнася до прави или разклонено верижни алкилсулфони с определен брой въглеродни атоми (например, См алкилсулфонил), или какъвто и да е друг брой в този обхват [т. е., метилсулфонил (MeS02-), етилсулфонил, изопропилсулфонил и т. н.].
Терминът алкилоксикарбонил се отнася до прави или разклонено верижни естери на производни на карбоксилна киселина от настоящото изобретение, с определен брой въглеродни атоми (например, См алкилоксикарбонил), или какъвто и да е друг брой в този обхват [т. е., метилоксикарбонил (МеОСО-), етилоксикарбонил, или бутилоксикарбонил].
Терминът арил включва и двете фенил, нафтил и пиридил. Арилната група е заместена по избор с една до три групи, независимо избрани от См алкил, халоген, циано, нитро, трифлуорометил, См алкокси и См алкилтио.
Терминът халоген има за цел да включва халогенните атоми флуор, хлор, бром и йод.
Терминът заместен ще включва много етапи на заместване чрез посочен заместител. Когато се описват или се претендира за много заместващи групи, заместващото съединение може да бъде независимо заместено с една или повече от описаните заместващи групи или със заместващите групите, за които се претендира поотделно или заедно.
Терминът 5'-трифосфат се отнася до естер производен на трифосфорната киселина, при 5'-хидроксилната група на нуклеозидното съединение от настоящото изобретение, притежаващо следната обща структурна формула III:
където R’-R11 са както са определени по-горе. Съединенията от настоящото изобретение имат за цел също така да включват фармацевтично приемливи соли на трифосфатния естер, така както и фармацевтично приемливи соли, производни на 5'монофосфатен и 5'-дифосфатен естер, респективно със структурна формула IV и V,
Терминът 5'- (8-ацил-2-тиоетил) фосфат или SATE, се отнася до моно- или ди-естерно производно на 5'-монофосфат нуклеозид производно от настоящото изобретение, респективно със структурна формул VI и VII, така както и до фармацевтично приемливи соли на моно-естера,
VII
Терминът състав, както във фармацевтичен състав има за цел да включва продукт, включващ активната съставка(и) и инертният компонент(и), от който е направен носителя, така както и всеки един продукт, който се получава директно или индиректно от комбинацията, комплексирането или агрегирането на които и да са два или повече от съставките или от дисоциацията на един или повече от съставките, или от други типове реакции или взаимодействия на една или повече от съставките. Съответно, фармацевтичните състави от настоящото изобретение включват всеки един състав, приготвен чрез смесване на съединение от настоящото изобретение и фармацевтично приемлив носител.
Под термините прилагане на” и прилагайки съединение трябва да се разбира, че означават доставяне на съединение от изобретението или на про-лекарствен препарат от съединение от изобретението на индивид, нуждаещ се от него.
Друг вариант от настоящото изобретение се отнася до метод за подтискане на HCV NS5B полимеразата, подтискане на HCV репликацията или до лечение на HCV инфекция, със съединение от настоящото изобретение, в комбинация с едно или повече средства, полезни за лечение на HCV инфекция. Такива средства, активни срещу HCV включват, но не се ограничават само до, рибавирин, левовирин, вирамидин, тимозин алфа-1, интерферон-а, PEG-свързан интерферон-а (пегинтерферон-α), комбинация от интерферон-α и рибавирин, комбинация от пегинтерферон-α и рибавирин, комбинация от интерферон-α и левовирин и комбинация от пегинтерферон-а и левовирин. Интерферон-а включва, но не се ограничава само до, рекомбинантен интерферон-а2а (такъв като Roferon интерферон, наличен от Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), PEGсвързан интерферон-а2а (Pegasys™), интерферон-а2Ь (такъв като Intron-A интерферон, наличен от Schering Corp., Kenilworth, NJ), PEG-свързан интерферон-а2Ь (Pegintron™), рекомбинантен консенсус интерферон (такъв като интерферон алфакон-1) и пречистен интерферон-α продукт.
Amgen's рекомбинантният консенсус интерферон има търговското наименование Infergen®. Левовиринът е Lенантиомер на рибавирин, който показва имуномодулираща активност, сходна с тази на рибавирина. Вирамидинът представлява аналог на рибавирин, описан във WO 01/60379 (определен от ICN Pharmaceuticals). В съответствие с този метод от настоящото изобретение, отделните компоненти от комбинацията могат да се прилагат поотделно в различни времена през време на терапевтичния курс, или едновременно като комбинирани, разделени на две или отделни форми. Следователно, трябва да е ясно, че настоящото изобретение обхваща всички тези режими на едновременно или редуващо се лечение и съответно може да се интерпретира терминът прилагайки. Ясно е, че обхватът от комбинации на съединенията от това изобретение с други средства, полезни за лечение на HCV инфекция, включва по принцип всяка една комбинация с всеки един фармацевтичен състав за лечение на HCV инфекция. Когато съединение от настоящото изобретение или негова фармацевтично приемлива сол се използват в комбинация с второ терапевтично средство, активно срещу HCV, дозата на всяко съединение може да е или същата или различна от дозата, когато се използва само съединението.
За лечението на HCV инфекция, съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат също така в комбинация със средство, което е инхибитор на HCV NS3 сериновата протеаза. HCV NS3 сериновата протеаза е един много важен вирусен ензим и е описано, че може да е прекрасна мишена за подтискане на HCV репликацията.
Както субстратните, така и не-субстратно базираните инхибитори на HCV NS3 протеазните инхибитори са описани във WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929 и GB-2337262. HCV NS3 протеазата, като мишена за разработване на инхибитори на HCV репликацията и за лечението на HCV инфекция, се дискутира във В. W. Dymock, Emerging therapies for hepatitis C virus infection, Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001).
Рибавиринът, левовиринът и вирамидинът могат да упражнят своите анти-HCV ефекти, чрез модулиране на вътреклетъчният пул от гуанинови нуклеотиди, чрез подтискане на вътреклетъчният ензим инозин монофосфат дехидрогеназа (IMPDH). IMPDH е лимитиращ скоростта ензим в биосинтетичния път, в de novo биосинтезата на гуанинов нуклеотид. Рибаваринът се фосфорилира лесно вътре в клетката и монофосфатното производно е инхибитор на IMPDH. Следователно, инхибирането на IMPDH представлява друга полезна мишена за разкриване на инхибитори на HCV репликацията.
Следователно, съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат също така в комбинация с инхибитор на IMPDH, такъв като VX-497, който е описан във WO 97/41211 и
WO 01/00622 (определен от Vertex); друг IMPDH инхибитор, като този описан във WO 00/25780 (определен от Bristol-Myers Squibb); или микофенолат мофетил [виж A. С. Allison и Е. М. Eugui, Agents Action, 44 (Suppl.): 165 (1993)].
За лечението на HCV инфекция, съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат също така в комбинация с анти-вирусното средство амантадин (1аминоадамантан [за по-подробно описание на това средство, виж J. Kirschbaum, Anal. Profiles Drug Subs. 12: 1-36 (1983)].
Използваният тук термин фармацевтично приемлив означава, че носителят, разредителят или ексципиентът, трябва да са съвместими с другите съставни части от формулировката и да не са вредни за самия реципиент.
В настоящото изобретение са включени също така фармацевтични състави, включващи нуклеозидните съединения и техни производни от настоящото изобретение, свързани с фармацевтично приемлив носител. Друг пример от изобретението е фармацевтичен състав, приготвен чрез комбиниране на всяко едно от съединенията описани по-горе и w фармацевтично приемлив носител. Друг пример от изобретението е метод за приготвяне на фармацевтичен състав, включващ комбиниране на всяко едно от съединенията описани по-горе и фармацевтично приемлив носител.
В настоящото изобретение са включени също така фармацевтични състави, полезни за подтискане на РНКзависимата вирусна РНК полимераза, по-специално на HCV NS5B полимеразата, включващи ефективно количество от съединение от настоящото изобретение и фармацевтично приемлив носител. В настоящото изобретение са включени също така и фармацевтични състави, полезни за лечение на зависимата от РНК вирусна РНК инфекция, по-специално на HCV инфекция, така както и метод за подтискане на РНКзависимата вирусна РНК полимераза, по-специално на HCV NS5B полимераза и метод за лечение на РНК-зависимата вирусна репликация и по-специално на HCV репликацията. В допълнение, настоящото изобретение е насочено до фармацевтичен състав, включващ терапевтично ефективно количество от съединение от настоящото изобретение, в комбинация с терапевтично ефективно количество от друго средство, активно срещу РНК-зависимия РНК вирус и поспециално, срещу HCV. Активните средства срещу HCV включват, но не се ограничават само до, рибавирин, левовирин, вирамидин, тимозин алфа-1, инхибитор на HCV NS3 сериновата протеаза, интерферон-ос, PEG-свързан интерферон-ос (пегинтерферон-α), комбинация от интерферон-α и рибавирин, комбинация от пегинтерферон-α и рибавирин, комбинация от интерферон-ос и левовирин и комбинация от пегинтерферон-ос и левовирин.
Интерферон-ос включва, но не се ограничава само до, рекомбинантен интерферон-ос2а (такъв като Roferon интерферон, наличен от Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), интерферон-ос2Ь (такъв като Intron-A интерферон, наличен от Schering Corp., Kenilworth, NJ), консенсус интерферон и пречистен интерферон-ос продукт. Дискусия относно рибавирина и неговата активност срещу HCV, виж J. 0. Saunders и S. A. Raybuck, Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics, and Therapeutic Potential, Ann. Rep. Med. Chem., 35: 201-210 (2000).
Друг вариант от настоящото изобретение осигурява използването на нуклеозидни съединения и техни производни и техни фармацевтични състави, за производство на лекарствен препарат, за инхибиране на РНК-зависимата вирусна РНК репликация, по-специално на HCV репликацията и/или за лечението на зависимата от РНК, вирусна РНК инфекция, поспециално на HCV инфекцията. Друг допълнителен вариант от настоящото изобретение осигурява нуклеозидни съединения и техни производни и техни фармацевтични състави, за използването им като лекарствен препарат, за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК репликация, по-специално на HCV репликацията и/или за лечение на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция, по-специално на HCV инфекцията.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение включват съединение със структурна формула I като активна съставка или фармацевтично приемлива негова сол и могат да съдържат също така фармацевтично приемлив носител и по избор други терапевтични съставки.
Съставите включват състави, подходящи за орално, ректално, локално, парентерално (включващо подкожно, интрамускулно и интравенозно), очно (офталмологично), пулмонарно (назална или букална инхалация), или назално приложение, въпреки че най-подходящия начин във всеки даден случай ще зависи от природата и степента на болестното състояние което се лекува и от природата на активната съставка. Те могат да се дават удачно като единично дозирана форма и да се приготвят чрез който и да е от методите добре известни от областта на фармацията.
При случаи когато се използват в практиката, съединенията със структурна формула I могат да се комбинират като активна съставка в смес с фармацевтичен носител, съгласно конвенционалните фармацевтични техники за приготвяне на смеси. Носителят може да има най-разнообразна форма, в зависимост от формата на препарата, необходим за прилагане, например, орално или парентерално (включително интравенозно). При приготвянето на съставите като орално дозирани форми, може да се използва всяка една от обичайните фармацевтични среди, например такива като вода, гликоли, масла, алкохоли, ароматизиращи средства, консерванти, средства за оцветяване и други подобни, в случай на орални течни препарати, например такива като суспензии, тинктури и разтвори; или носители, такива като нишестета, захари, микрокристална целулоза, разредители, средства за гранулиране, смазващи средства, свързващи средства, средства за дезинтегриране и други подобни, в случай на орални твърди препарати, например такива като прахове, твърди и меки капсули и таблетки, като за предпочитане са твърдите препарати за орално приложение пред течните препарати.
Поради лесното им приложение, таблетките и капсулите се използват с голямо предимство под формата на орално единично дозирани форми, като в този случай очевидно се използват твърдите фармацевтични носители. Ако е желателно, таблетките могат да бъдат покрити чрез стандартните техники за водни и не-водни покрития. Тези състави и препарати трябва да съдържат поне 0.1 процент от активното съединение. Процентът на активната съставка в тези смеси може да варира разбира се, като най-подходящо е той да е между около 2 процента до около 60 тегловни процента от целия препарат. Количеството на активната съставка в такива терапевтично приложими състави е такова, че да се получи ефективна доза. Активните съединения могат да се прилагат също така интраназално, например като течни капки или спрей.
Таблетките, хапчетата, капсулите и други подобни могат да съдържат също така и свързващо средство, такова като трагакантен клей, акация, царевично нишесте или желатин; ексципиенти, такива като дикалциев фосфат; дезинтегриращо средство, такова като царевично нишесте, картофено нишесте, алгинова киселина; смазващо средство като магнезиев стеарат; и средства за подслаждане, такива като захароза, лактоза или захарин. Когато единично дозираната форма е капсула, тя може да съдържа в допълнение към материалите от горния вид, течен носител, такъв като мазно масло.
Могат да присъстват и други разнообразни материали като покриващи или модифициращи физичната форма на дозираната единица. Например, таблетките могат да се покрият с шеллак, захар или и двете. Сиропът или тинктурата, в допълнение към активната съставка могат да съдържат захароза като подслаждащо средство, метил и пропилпарабени като консерватори, оцветители и подсладители, такива като придаващи вкус и аромат на череша или на портокал.
Съединенията със структурна формула I могат да се прилагат също така парентерално. Разтворите или суспензиите от тези активни съединения могат да се приготвят във вода, смесена подходящо със сърфактант, такъв като хидроксипропилцелулоза. Дисперсиите могат да се приготвят също така в глицерол, течни полиетилен гликоли и техни смеси в масла.
При стандартните условия за съхранение и използване, тези препарати съдържат консервант, за да се възпрепятства развитието на микроорганизми.
Фармацевтичните форми, подходящи за инжекционно използване, включват стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за импровизиран препарат от стерилни разтвори или дисперсии за инжектиране. Във всички случаи формата трябва да е стерилна и трябва да е течна до такава степен, че да може лесно да се инжектира. Тя трябва да бъде стабилна при условията на приготвяне и съхранение и трябва да се пази от контаминиращото действие на микроорганизмите, такива като бактерии и гъби. Носителят може да е разтворител или дисперсионна среда, съдържаща например вода, етанол, полиол (например, глицерол, пропилен гликол и течен полиетилен гликол), подходящи техни смеси и растителни масла.
За да се осигури на бозайник, по-специално на човек ефективна доза от съединение от настоящото изобретение, може да се използва всеки един от подходящите начини на прилагане. Например може да се използва орален, ректален, локален, парентерален, офталмологичен, пулмонарен, назален и други подобни начини на приложение. Дозираните форми включват таблетки, хапчета, дисперсии, суспензии, разтвори, капсули, кремове, мехлеми, аерозоли и други подобни. За предпочитане е съединенията със структурна формула I да се прилагат орално.
За орално приложение при хора, обхватът на дозата е от 0.01 до 1000 mg/kg телесно тегло, като дозата е разделена на две дози. В един вариант, обхватът на дозата е от 0.1 до 100 mg/kg телесно тегло, като дозата е разделена на две дози. В друг вариант, обхватът на дозата е от 0.5 до 20 mg/kg телесно тегло, като дозата е разделена на две дози. За орално приложение, съставите се осигуряват предимно под формата на таблетки или капсули, съдържащи от 1.0 до 1000 милиграма от активната съставка, по-специално 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 милиграма от активната съставка, за да се коригира дозата симптоматично, спрямо лекуващия се пациент.
Ефективната доза от използваната активна съставка може да варира в зависимост от използваното специфично съединение, начинът на прилагане, условията за лечение и от степента на болестното състояние, което се лекува. Тази доза може да се установи веднага от специалистите в областта. Този дозов режим може да се коригира така, че да се осигури оптимален терапевтичен отговор.
Съединенията от настоящото изобретение съдържат един или повече асиметрични центрове и следователно, могат да се срещат като рацематни и рацемични смеси, единични енантиомери, диастереомерни смеси и индивидуални диастереомери. Настоящото изобретение има за цел да включва нуклеозидни съединения, притежаващи β-D стереохимична конфигурация на пет-членен фуранозен пръстен, както е означено в структурната формула по-долу, което означава, че нуклеозидни съединения, в които заместителите при С-1 и С-4 от пет-членния фуранозен пръстен, имат (β-стереохимична конфигурация (ориентация нагоре, както е означено с плътната линия).
Някои от съединенията описан тук, съдържат олефинови двойни връзки и ако не е посочено нещо друго, означава че включват както Е , така и Z геометрични изомери.
Някои от съединенията описани тук могат да съществуват като тавтомери, такива като кето-енол тавтомери. Отделните тавтомери, така както и техните смеси са включени в съединенията със структурна формула I. Един пример за кетоенол тавтомери, които са предвидени да бъдат включени в съединенията от настоящото изобретение, е илюстриран подолу:
Съединенията със структурна формула I могат да се разделят на техните отделни диастереоизомери, например чрез фракционна кристализация с подходящ разтворител, например метанол или етил ацетат или смес от тях, или чрез хирална хроматография, като се използва оптично активна стационарна фаза.
Съответно, може да се получи всеки един стереоизомер на съединението със структурна формула I, чрез стереоспецифичен синтез, като се използват оптично чисти изходни материали или реагенти с известна конфигурация.
Стереохимията на заместителите при С-2 и С-3 позиции от фуранозния пръстен на съединенията от настоящото изобретение със структурна формула I, е показана чрез вълнообразни линии, които показват, че заместителите R , R , R3 и R4 могат да имат или а (заместител надолу) или β (заместител нагоре) конфигурация, независимо една от друга. Означението на стереохимията чрез плътна линия както при С-1 и С-4 от фуранозния пръстен показва, че заместителят има β конфигурация (заместител нагоре).
R
Съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат под формата на фармацевтично приемлива сол. Терминът фармацевтично приемлива сол, се отнася до соли, приготвени от фармацевтично приемливи не-токсични бази или киселини, включващи неорганични или органични бази и неорганични или органични киселини. Солите на основните съединения включени в термина фармацевтично приемлива сол, се отнасят до не-токсични соли на съединенията от това изобретение, които обикновено се приготвят чрез взаимодействие на свободна база с подходяща органична или неорганична киселина.
Типични соли на основни съединения от настоящото изобретение включват, но не се ограничават само до, следните: ацетат, бензенсулфонат, бензоат, бикарбонат, бисулфат, битартарат, борат, бромид, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дихидрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, хексилрезорцинат, хидрабамин, хидробромид, хидрохлорид, хидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкамин амониева сол, олеат, оксалат, памоат (ембонат), палмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сулфат, субацетат, сукцинат, танат, тартарат, теоклат, тозилат, триетийодид и валерат. Освен това, когато съединенията от изобретението носят кисела група, подходящи фармацевтично приемливи техни соли включват, но не се ограничават само до, соли, получени от неорганични бази, включващи, алуминиева амониева, калциева, медна, фери, феро, литиева, магнезиева, манганова (III), манганова (II), калиева, натриева, цинкова и други подобни. По-специално предпочитани са амониевите, калциевите, магнезиевите, калиевите и натриевите соли. Солите, получени от фармацевтично приемливи органични не токсични бази включват соли на първични, вторични и третични амини, циклични амини и основни йонообменни смоли, такива като аргинин, бетаин, кафеин, холин, N, Nдибензилетилендиамин, диетиламин, 2-диетиламиноетанол, 2диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, Nетилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминови смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и други подобни.
Също така, в случай че присъства карбоксилна киселина (-СООН) или алкохолна група в съединенията от настоящото изобретение, могат да се използват фармацевтично приемливи естери на производни на карбоксилна киселина, такива като метил, етил, или пивалоилоксиметил, или ацил производни на алкохоли, такива като ацетат или малеат. Включени са тези естерни и ацилни групи, които са известни от областта на техниката за модифициране на разтворимостта или характеристиките на хидролизата, които се използват като поддържащи-освобождаването или като про-лекарствени формулировки.
Получаване на нуклеозидни съединения и производни от изобретението
Нуклеозидните съединения и техните производни от настоящото изобретение могат да се приготвят, следвайки синтетичните методологии, добре установени в практиката на нуклеозидната и нуклеотидна химия. Направена е справка със следния текст, за описание на синтетичните методи, използвани за получаване на съединенията от настоящото изобретение: Chemistry of Nucleosides и Nucleotides, L. B. Townsend, ed., Vols. 1-3, Plenum Press, 1988, който е включен тук изцяло в цитираната литература.
Типичен общ метод за получаване на съединения от настоящото изобретение е показан на Схема 1 по-долу. Тази схема илюстрира синтезът на съединения от настоящото изобретение, със структурна формула 1-7, където фуранозния пръстен има р-О-рибо конфигурация. Изходният материал е 3,5-бис-О-защитен алкил фуранозид, такъв като метил фуранозид, със структурна формула 1-1. След това С-2 хидроксилната група се окислява с подходящо окислително средство, такова като хром триоксид или хроматен реагент, Dess-Martin перийодинан, или чрез Swern окисляване, за да се получи С-2 кетон със структурна формула 1-2. Добавянето на Grignard реагент, такъв като алкил, алкенил или алкинил магнезиев халогенид (например, MeMgBr, EtMgBr, BHHnnMgBr, aлилMgBr и eTHHiuiMgBr) или на алкил, алкенил или алкинил литий, такъв като MeLi, при тази карбонилна двойна връзка на 1-2 в подходящ органичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, диетил етер и други подобни, позволява да се получи С-2 третичен алкохол със структурна формула 1-3. След това се въвежда една лесно отцепваща се група (като С1, Вг, и I) в С-1 (аномерна) позиция на получената фуранозна захар, чрез третиране на фуранозида с формула 1-3 с халалогено водород в подходящ органичен разтворител, такъв като бромо водород в оцетна киселина, за да се получи междинния фуранозил халид 1-4. С-1 сулфоната, такъв като метансулфонат (MeSO2O-), трифлуорометансулфонат (CF3SO2O-), или р - толуенсулфонат (-OTs), могат да служат също така кат полезна оставаща група в по-следващата реакция, за да се получи гликозидната (нуклеозидна) връзка. Нуклеозидната връзка се конструира чрез третиране на междинния продукт със структурна формула 1-4, с метална сол (такава като литий, натрий или калий) на подходящо заместен 1Н-пироло [2,3-d] пиримидин 1-5, такъв като подходящо заместен 4-хало-1Н-пироло [2,3-d] пиримидин, който може да се получи in situ чрез третиране с алкален хидрид (такъв като натриев хидрид), с алкална основа (такава като калиева основа), с алкален карбонат (такъв като калиев карбонат), или с алкален хексаметилдизилазид (такъв като NaHMDS) в подходящ безводен органичен разтворител, такъв като ацетонитрил, тетрахидрофуран, 1-метил-2-пиролидинон, или N, N-диметилформамид (DMF). Реакцията на изместване може да се катализира като се използва катализатор за фазов преход, такъв като TDA-1, или триетилбензил-амониев хлорид, в двуфазова система (твърда-течна или течна-течна). След това, защитаващите по избор групи в защитения нуклеозид със структурна формула 1-6 се откъсват, следвайки установените методологии за премахване на защитата, като тези описани в Т. W. Greene and Р. G. М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999. Вмъкването no избор на амино група в 4-позиция на пироло [2,3-d] пиримидиновото ядро се повлиява чрез третиране на 4-хало междинния продукт 1-6 с подходящия амин, такъв като алкохолен разтвор на амоняк или течен амоняк, за да се получи първичен амин в позицията С-4 (-NH2), с алкиламин, за да се получи вторичен амин (-NHR), или с диалкиламин, за да се получи третичен амин (-NRR'). Съединението 7Н-пироло [2,3-d] пиримидин-4 (ЗН)он, може да се получи чрез хидролиза на 1-6 с воден разтвор на основа, такава като натриева основа във вода.
Алкохолизата (като метанолиза) на 1-6, дава възможност да се получи С-4 алкоксид (-OR), докато третирането с алкил меркаптид, дава възможност да се получи С-4 алкилтио (-SR) производно.
За да се получат желаните съединения от настоящото изобретение, могат да са необходими допълнителни химични манипулации, добре известни на практикуващите специалисти в областта на органичната/медицинска химия.
Схема 1
1-1 [О]
---—
R1MgX^ (X = Cl, Br, или I)
1-2
Pg = защитаваща група
R = низш алкил
V-OR НХ
X.R1 ---Ън X = CI,Br,
или I Рд^ Ън
1-4
1-5
--М - Li, Na, или к
X = Cl, Вг, или |
Примерите по-долу осигуряват цитати в публикациите, които съдържат детайли за получаването на крайните съединения или междинните съединения, използвани за получаването на крайните съединения от настоящото изобретение. Нуклеозидните съединения от настоящото изобретение се получават съгласно методите, описани подробно в следните примери. Примерите нямат за цел по какъвто и да е начин да ограничат обхвата на настоящото изобретение и те не трябва да се свързват с това. За специалистите в областта на *
нуклеозидния и нуклеотидния синтез ще е ясно, че могат да се използват различни варианти на условията и методите от следващите препаративни методи, за да получат тези и други съединения от настоящото изобретение. Ако не е указано нещо друго, всички температури са в градуси по Целзий.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
4-Амино-7- (2-С-метил-8-Р-арабинофуранозил)-7Н-пироло
w Към хром триоксид (1.57 g, 1.57 mmol) в дихлорометан (DCM) (10 mL) при 0° С, се добавя оцетен анхидрид (145 mg, 1.41 mmol) и след това пиридин (245 mg, 3.10 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и след това се добавя разтвор от 7 - [3, 5 - 0- [1, 1, 3, 3 - тетракис (1 - метилетил) -1,3 -дисилоксандиил] - β - D - рибофуранозил] - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин-4-амин [за приготвянето виж J. Am. Chem. Soc. 105: 4059 (1983)] (508 mg, 1.00 mmol) в DCM (3 mL). Полученият разтвор се бърка в продължение на 2 часа и след това се излива в етил ацетат (10 mL) и в последствие се филтрува през силика гел, като се използва етил ацетат като елуент. Комбинираните филтрати се изпаряват под вакуум, разтварят се в диетил етер/THF (1: 1) (20 mL), охлаждат се до - 78° С и на капки се добавя метилмагнезиев бромид (ЗМ, в THF) (3.30 mL, 10 mmol). Сместа се бърка при - 78° С в продължение на 10 минути, след това се оставя да се темперира до стайна температура (rt) и се гаси чрез добавяне на наситен воден амониев хлорид (10 mL) и се екстрахира с DCM (20 mL). Органичната фаза се изпарява под вакуум и грубият продукт се пречиства върху силика гел, като се използва 5 % метанол в дихлорометан като елуент. Фракциите съдържащи продукта се обединяват и се изпаряват под вакуум. Полученото масло се разтваря в THF (5 mL) и се добавя тетрабутиламониев флуорид (TBAF) върху силициев диоксид (1.1 mmol/g върху силициев двуокис) (156 mg). Сместа се бърка на стайна температура в продължение на 30 минути, филтрува се и се изпарява под вакуум.
Грубият продукт се пречиства върху силикагел, като се използва 10 % метанол в дихлорометан като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаното съединение (49 mg) като безцветна твърда фаза.
!Н NMR (PMSO-d6) : δ 1.08 (s, ЗН), 3.67 (m, 2Н), 3.74 (m, 1Н), 3.83 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.08 (1H, s), 6.50 (m, 1H), 6.93 (bs, 2H), 7.33 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).
Пример 2
4-Амино-7-(2-С-метил-В-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-dl пиримидин
Етап А: 3,5-Бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-1 -О-метил-α-Ρрибофураноза
Смес от 2-О-ацетил-З, 5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)1-0-метил-ос-0-рибофураноза [за приготвянето виж: Helv. Chim. Acta 78: 486 (1995)] (52.4 g, 0.10 mol) в разтвор на К2С03 в метанол (500 mL, наситен на стайна температура), се бърка на стайна температура в продължение на 45 минути и след това се концентрира при понижено налягане. Масленият остатък се суспендира в СН2С12 (500 mL), измива се с вода (300 mL + 5 х 200 mL) и солев разтвор (200 mL), изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира, за да се получи съединението от заглавието (49.0 g) като безцветно масло, което се използва понататък без да се пречиства в Етап В по-долу.
]Н NMR (DMSO-d6) : δ 3.28 (s, ЗН, ОСН3), 3.53 (d, 2Н, J5;4 = 4.5 Hz, Н-5а, H-5b), 3.72 (dd, 1H, J3,4 = 3. 6Hz, J3, 2 = 6. 6 Hz, H-3), 3.99 (ddd, 1H, J2, j = 4. 5 Hz, J2,0H-2 = 9.6 Hz, H-2), 4.07 (m, 1H, H4), 4.50 (s, 2H, CH2Ph), 4.52, 4.60 (2d, 2H, Jgem = 13.6 Hz, CH2Ph), 4.54 (d, 1H, OH-2), 4.75 (d, 1H, H-l), 7.32-7.45, 7.52-7.57 (2m, 10H, 2Ph).
13CNMR(DMSO-d6) : δ 55.40, 69.05, 69.74, 71.29, 72.02, 78.41, 81.45, 103.44, 127.83, 127.95, 129.05, 129.28, 131.27, 131.30, 133.22, 133.26, 133.55, 133.67,135.45,135.92.
Етап В : 3, 5-Бис-О- (2, 4-дихлорофенилметил)-1-О-метил-а-Реритро-пентофураноз-2-улоза
Към ледено-студена суспензия от Dess-Martin перийодинан (50.0 g, 118 mmol) в безводен СН2С12 (350 mL) под аргон (Аг), се добавя разтвор от съединението от Етап А на капки (36.2 g, 75 mmol) в безводен СН2С12 (200 mL), в продължение на 0.5 часа. Реакционната смес се бърка при 0° С в продължение на 0.5 часа и след това на стайна температура в продължение на 3 дена. Сместа се разрежда с безводен Et2O (600 mL) и се излива в ледено-студена смес от Na2S2O3 . 5Н2О (180 g) в наситен воден NaHCO3 (1400 mL). Фазите се разделят, и органичната фаза се измива с наситен воден NaHC03 (600 mL), вода (800 mL) и солев разтвор (600 mL), изсушава се (MgSOzi), филтрува се и се изпарява, за да се получи съединението от заглавието (34.2 g), като безцветно масло, което се използва по-нататък без да се пречиства в Етап С подолу.
’Н NMR (CDC13) : δ 3.50 (s, ЗН, ОСН3), 3.79 (dd, 1Н, J5a,5b = 11.3 Hz, J5a,4 = 3. 5 Hz, H-5a), 3.94 (dd, 1H, J5b,4 = 2-3 Hz, H-5b), 4.20 (dd, 1H, J3, i = 1.3 Hz, J3, 4 = 8.4 Hz, H-3), 4.37 (ddd, 1H, H-4), 4.58, 4.69 (2d, 2H, Jgem = 13.0 Hz, CH2Ph), 4.87 (d, 1H, H-l), 4.78, 5.03 (2d, 2H, Jgem = 12.5 Hz, CH2Ph), 7.19-7.26, 7.31-7.42 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (DMSO-d6) : δ 55.72, 69.41, 69.81, 69.98, 77.49, 78.00, 98.54, 127.99, 128.06, 129.33, 129.38, 131.36, 131.72, 133.61, 133.63, 133.85, 133.97, 134.72, 135.32,208.21.
Етап C: 3,5-Бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2-С-метил-1-Ометил-ot-D рибофураноза
Към разтвор от MeMgBr в безводен Et2O (0.48 М, 300 mL), при - 55° С се добавя на капки разтвор от съединението от Етап В (17.40 g, 36.2 mmol) в безводен Et2O (125 mL). Реакционната смес се оставя да се затопли до - 30° С и се разбърква в продължение на 7 часа при - 30° С до - 15° С, след това се излива в ледено-студена вода (500 mL) и сместа се разбърква интензивно на стайна температура в продължение на 0.5 часа. Сместа се филтрува през Celite филтърен слой (10x5 cm), който се измива старателно с Et20.
Органичната фаза се изсушава (MgS04), филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в хексани (-30 mL), нанася се върху силикагел колона (10 х 7 cm, предварително пакетирана с хексани) и се елуира с хексани и хексани/EtOAc (9/1), за да се получи съединението от заглавието (16.7 g), като безцветен сироп.
‘HNMR (CDC13) : δ 1. 36 (d, ЗН, JMe,oH = 0.9 Hz, 2C-Me), 3.33 (q, 1H, OH), 3.41 (d, 1H, J3,4 = 3.3 Hz), 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.66 (d, 2H, J5j4 = 3.7 Hz, H-5a, H-5b), 4.18 (привидно q, 1H, H-4), 4.52 (s, 1H, H-l), 4.60 (s, 2H, CH2Ph), 4.63, 4.81 (2d, 2H, Jgem = 13.2 Hz, CH2Ph), 7.19-7.26, 7.34-7.43 (2m, 10H, 2Ph).
13C NMR (CDC13) : δ 24.88, 55.45, 69.95, 70.24, 70.88, 77.06, 82.18, 83.01, 107.63, 127.32, 129.36, 130.01, 130.32, 133.68, 133.78, 134.13, 134.18, 134.45, 134.58.
C* Етап D: 4-Хлоро-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорофенилметил)-2-Сметил-3-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло [2, 3-d] пиримидин
Към разтвор от съединението от Етап С (9.42 g, 19 mmol) в безводен дихлорометан (285 mL), при 0° С се добавя на капки НВг (5.7 М в оцетна киселина, 20 mL, 114 mmol). Полученият разтвор се разбърква при 0° С в продължение на 1 час и след това на стайна температура в продължение на 3 часа, изпарява се под вакуум и се съизпарява с безводен толуен (3 х 40 mL). Масленият остатък се разтваря в безводен ацетонитрил (50 mL) и се добавя към разтвор от натриева сол от 4-хлоро-1Н-пироло [2,З-d] пиримидин в ацетонитрил [получен in situ от 4-хлоро-1Нпироло [2,3-d] пиримидин [за приготвянето виж: J. Chem. Soc.: 131 (1960)] (8.76 g, 57 mmol) в безводен ацетонитрил (1000 mL), и NaH (60 % в минерално масло, 2.28 g, 57 mmol), след 4 часа интензивно разбъркване на стайна температура]. Комбинираната смес се бърка на стайна температура в продължение на 24 часа и след това се изпарява до сухост. Остатъкът се суспендира във вода (250 mL) и се екстрахира с EtOAc (2 х 500 mL).
Комбинираните екстракти се измиват със солев разтвор (300 mL), изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се изпаряват. Грубият продукт се пречиства върху силикагел колона (10 cm х 10 cm), като се използва етил ацетат/хексан (1: 3 и 1:2) като елуент. Фракциите, съдържащи продукта се комбинират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (5.05 g) като безцветна пяна.
Ή NMR (CDC13) : δ 8 0.93 (s, ЗН, CH3), 3.09 (s, 1Н, OH), 3.78 (dd, 1H, J5’, 5” = 10.9 Hz, J5; 4 = 2. 5 Hz, H-5’), 3.99 (dd, 1H, J5”,4 = Q 2.2 Hz, H-5), 4.23-4.34 (m, 2H, H-3’, H-4’), 4.63, 4.70 (2d, 2H, Jgem = 12.7 Hz, CH2Ph), 4.71, 4.80 (2d, 2H, Jgem = 12.1 Hz, CH2Ph), 6.54 (d, 1H„ J5j6 = 3.8 Hz, H-5), 7.23-7.44 (m, 10H, 2Ph).
13C NMR (CDC13): δ 21.31, 69.10, 70.41, 70.77, 79.56, 80.41, 81.05, 91.11, 100.57, 118.21, 127.04, 127.46, 127.57, 129.73, 129.77, 130.57, 130.99, 133.51, 133.99, 134.33, 134.38, 134.74, 135.21, 151.07, 151.15, 152.47.
Етап Е: 4-Хлоро-7-(2-С-метил-3-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
Към разтвор от съединението от Етап D (5.42 g, 8.8 mmol) в дихлорометан (175 mL), при -78° С, се добавя на капки борен трихлорид (1М в дихлорометан, 88 mL, 88 mmol). Сместа се бърка при - 78° С в продължение на 2.5 часа, след това при - 30° С до - 20° С в продължение на 3 часа. Реакцията се гаси чрез добавяне на метанол/дихлорометан (1:1) (90 mL) и получената смес се бърка при - 15° С в продължение на 30 минути, след това се неутрализира с воден амоняк при 0° С и се разбърква на стайна температура в продължение на 15 минути. Твърдата фаза се филтрува и се измива с СН2С12/МеОН (1/1, 250 mL). Комбинираният филтрат се изпарява и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, като се използва СН2С12 и СН2С12:МеОН (99:1, 98:2, 95:5 и 90:10) градиент като елуент, за да се получи желаното съединение (1.73 g), като безцветна пяна, която се превръща в аморфна твърда фаза след третиране с MeCN.
’Н NMR (DMSO-d6): δ 0.64 (s, ЗН, СН3), 3.61-3.71 (m, 1Н, Н-5'), 3.79-3.88 (m, 1Н, Н-5), 3.89-4.01 (m, 2H, H-3', Н-4’), 5.15-5.23 (m, ЗН, 2’-ОН, 3'-ОН, 5'-ОН), 6.24 (s, 1Н, Н-Г), 6.72 (d, 1Н, J5,6 = 3.8 Hz, Н-5), 8.13 (d, 1Н, Н-6), 8.65 (s, 1Н, H-2).
13C NMR (DMSO-d6) : δ 20.20, 59.95, 72.29, 79.37, 83.16, 91.53, 100.17, 117.63, 128.86, 151.13, 151.19, 151.45.
Етап F: 4-Амино-7-(2-С-метил-0-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
Към съединението от Етап Е (1.54 g, 5.1 mmol) се добавя метанолов разтвор на амоняк (наситен при 0° С; 150 mL).
Сместа се нагрява в автоклав от неръждаема стомана при 85° С в продължение на 14 часа, след това се охлажда и се изпарява под вакуум. Грубата смес се пречиства върху силикагел колона с СН2С12/МеОН (9/1) като елуент, за да се получи съединението от заглавието като безцветна пяна (0.8 g), която се отделя като аморфна твърда фаза след третиране с MeCN. Аморфната твърда фаза се рекристализира от метанол/ацетонитрил ; т. т. 222° С.
]Н NMR (DMSO-d6) δ 0.62 (s, ЗН, СН3), 3.57-3.67 (m, 1Н, Н-5’), 3.75-3.97 (m, ЗН, Н-5, Н-4', Н-3’), 5.00 (s, 1Н, 2’-ОН), 5.04 (d, 1Н, J3· он, у = 6.8 Hz, 3’-ОН), 5.06 (t, 1Н, J5- он, 5·, 5- = 5.1 Hz, 5’ΟΗ), 6.11 (s, 1Н, Н-Г), 6.54 (d, 1H, J5;6 = 3.6 Hz, H-5), 6.97 (br s, 2H, NH2), 7.44 (d, 1H, H-6), 8.02 (s, 1H, H-2).
13C NMR (DMSO-d6) δ 20.26, 60.42, 72.72, 79.30, 82.75, 91.20, 100.13, 103.08, 121.96, 150.37, 152.33, 158.15.
LC-MS: Намерено: 279.10 (M-H ); изчислено за Ci2Hi6N4O4+H+: 279.11.
Пример 3
4-Амино-7-(2-С-етил-6-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-dl пиримидин
Етап А: 3,5-Бис-О-(2,4-дихлорофенилметил)-2-С-етил-1-Ометил-а-Р-рибофураноза
Към диетилов етер (300 mL), при - 78° С се добавя бавно EtMgBr (3.0 М, 16.6 mL) и след това на капки съединението от Етап В of Пример 2 (4.80 g, 10.0 mmol) в безводен Et2O (100 mL). Реакционната смес се бърка при - 78° С в продължение на 15 минути, остава се, за да се затопли до - 15° С и се разбърква допълнително в продължение на още 2 часа и след това се излива при разбъркване в смес от вода (300 mL) и Et2O (600 mL). Органичната фаза се отделя, изсушава се (MgSO4) и се изпарява под вакуум. Грубият продукт се пречиства върху силикагел, като се използва етил ацетат/хексан (1:2) като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (3.87 g) като безцветно масло.
Етап В: 4-Хлоро-7-[3. 5-бис-О-(2. 4-дихлорофенилметил)-2-Сетил-3-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло [2, З-d] пиримидин
Към разтвор от съединението от Етап А (1.02 mg, 2.0 mmol) в дихлорометан (40 mL), се добавя на капки НВг (5.7 М в оцетна киселина) (1.75 mL, 10.0 mmol), при 0° С. Полученият разтвор се бърка на стайна температура в продължение на 2 часа, изпарява се под вакуум и два пъти се съизпарява от толуен (10 mL). Масленият остатък се разтваря в ацетонитрил (10 mL) и се добавя при интензивно разбъркване към смес от 4-хлоро1Н-пироло [2,З-d] пиримидин (307 mg, 2.0 mmol), калиева основа (337 mg, 6.0 mmol) и трие [2-(2-метоксиетокси) етил] амин (130 mg, 0.4 mmol) в ацетонитрил (10 mL). Получената смес се бърка на стайна температура в продължение на една нощ и след това се излива при разбъркване в смес от наситен амониев хлорид (100 mL) и етил ацетат (100 mL). Органичната фаза се отделя, измива се със солев разтвор (100 mL), изсушава се върху MgS04, филтрува се и се изпарява под вакуум. Грубият продукт се пречиства върху силикагел, като се използва етил ацетат/хексан (1:2) като елуент, за да се получи желаният продукт (307 mg) като безцветна пяна.
Етап С: 4-Хлоро-7-(2-С-етил-0-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,З-d] пиримидин
Към разтвор от съединението от Етап В (307 mg, 0.45 mmol) в дихлорометан (8 mL) се добавя боров трихлорид 1М в дихлорометан) (4.50 mL, 4.50 mmol) при - 78° С. Сместа се бърка се при - 78° С в продължение на 1 час, след това при - 10° С в продължение на 3 часа. Реакцията се гаси чрез добавяне на метанол/дихлорометан (1:1) (10 mL), разбърква се при - 15° С в продължение на 30 минути и се неутрализира чрез добавяне на амониева основа във вода. Сместа се изпарява при понижено налягане и полученото масло се пречиства върху силикагел, като се използва метанол/дихлорометан (1:9) като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (112 mg), като безцветна пяна.
Етап D: 4-Амино-7-(2-С-етил-0-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
Към съединението от Етап С (50 mg, 0.16 mmol) се добавя наситен амоняк в метанол (4 mL). Сместа се бърка при 75° С в продължение на 72 часа, в затворен контейнер, охлажда се и се изпарява под вакуум. Грубата смес се пречиства върху силикагел, като се използва метанол/дихлорометан (1:9) като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (29 mg) като а безцветен прах.
1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 0.52 (t, ЗН), 1.02 (m, 2Н), 4.013.24 (m, 6Н), 5.06 (m, 1Н), 6.01 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.95 (s br, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.99 (s, 1H).
LC-MS: Намерено: 295.2 (М+ЕЙ); изчислено за CbHi8N4O4+ Н+ : 295.14.
Пример 4
2-Амино-7-(2-С-метил-0-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2, 3-d] пиримидин-4(ЗН)-он
НО
Етап А: 2-Амино-4-хлоро-7-[3, 5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2-С-метил-0-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2, 3-d] пиримидин
Към ледено-студен разтвор на продукта от Етап С, от Пример 2 (1. 27 g, 2.57 mmol) в СН2С12 (30 mL), се добавя на капки НВг (5.7 М в оцетна киселина; 3 mL). Реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на 2 часа, концентрира се при понижено налягане и се съизпарява с толуен (2 х 15 mL). Полученото масло се разтваря в ацетонитрил (MeCN) (15 mL) и се добавя на капки в добре разбъркана смес от 2-амино-4-хлоро-7Н-пироло [2,3-d) пиримидин [за приготвянето виж, Heterocycles 35: 825 (1993)] (433 mg, 2.57 mmol), КОН (85 %, на прах) (0.51 g, 7.7 mmol), трис-[2-(2-метоксиетокси) етил] амин (165 μΕ, 0.51 mmol) в ацетонитрил (30 mL). Получената смес се бърка на стайна температура в продължение на 1 час, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел колона, като се използва хексани/ЕЮАс, 5/1, 3/1 и 2/1, като елуент, за да се получи съединението от заглавието като а безцветна пяна (0.65 g).
Етап В: 2-Амино-4-хлоро-7- (2-С-метил-6-Р-рибофуранозил)7Н-пироло [2, З-d] пиримидин
Към разтвор на продукта от Етап А (630 mg, 1.0 mmol) в СН2С12 (20 mL) при - 78° С, се добавя бор трихлорид (1М в СН2С12) (10 mL, 10 mmol). Сместа се бърка при - 78° С в продължение на 2 часа, а след това при - 20° С в продължение на 2.5 часа. Реакцията се гаси с СН2С12/МеОН (1:1) (10 mL), разбърква се при - 20° С в продължение на 0.5 часа и се неутрализира при 0° С с воден амоняк. Твърдата фаза се филтрува, измива се с СН2С12/МеОН (1:1) и комбинираният филтрат се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства върху силикагел колона с СН2С12/МеОН, 50/1 и 20/1, като елуент, за да се получи съединението от заглавието като а безцветна пяна (250 mg).
Етап С: 2-Амино-7-(2-С-метил-В-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2, З-d] пиримидин-4 (ЗН)-он
Смес от продукта от Етап В (90 mg, 0.3 mmol) във водна NaOH (2N, 9 mL), се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа, след това се неутрализира при 0° С с 2 N водна НС1 и се изпарява до сухост. Пречистването върху силикагел колона с СН2С12/МеОН, 5/1, като елуент, дава възможност да се получи съединението от заглавието, като бяла твърда фаза (70 mg).
'н NMR (200 MHz, CD30D): δ 0.86 (s, ЗН), 3.79 (m 1Н), 3.90-4.05 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 6.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H).
Пример 5
2-Амино-4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-Ь-Ррибофуранозил)-7Н-пироло [2, 3-d] пиримидин
Разтвор от 2 - амино - 4 - хлоро - 7 - (2 - С - метил - β - D рибофуранозил) -7Н-пироло [2,З-d] пиримидин (Пример 4, Етап В) (21 mg, 0.07 mmol) в циклопропиламин (0.5 mL), се нагрява при 70° С в продължение на два дни, след това се изпарява до маслен остатък и се пречиства върху силикагел колона с СНгС^/МеОН, 20/1, като елуент, за да се получи съединението от заглавието като бяла твърда фаза (17 mg).
Ή NMR (200 MHz, CD3CN) : δ 0.61 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.49 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.7 Hz, 1H).
Пример 6
4-Амино-7-(2-С-метил-0 -Р-рибофуранозил)-7Н-пироло 12, 3-d] пиримидин-5-карбонитрил
HO
Това съединение се приготвя, като се следват методите описани от Y. Murai et al. в Heterocycles 33: 391-404 (1992).
Пример 7
4-Амино-7-(2-С-метил-8 -Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2, 3-d] пиримидин- 5 -карбоксамид
Това съединение се приготвя, като се следват методите описани от Y. Murai et al. в Heterocycles 33: 391-404 (1992).
Пример 8
Общ метод за SATE пролекарствена група
8-Ацил-2-тиоетил (SATE) пронуклеотидите са дискутирани в С. R. Wagner, V. V. Iyer, and Е. J. Mclntee, Pronucleotides : Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides, Med. Res. Rev., 20: 1-35 (2000), която e включена изцяло тук в цитираната литература. SATE производни на нуклеозидите са описани също така в U. S. Патент №. 5, 770, 725; 5, 849, 905; и 6, 020, 482, като съдържанието на всеки един от тях, е включено изцяло в цитираната тук литература..
Бис (8-ацетил-2-тиоетил)-Ь1, N-диизопропилфосфорамидит
2-Меркаптоетанол (5 g, 64 mmol) се разтваря в СН2С12 (50 mL). Към този разтвор се добавя триетиламин (7.67 mL, 57.6 mmol), и реакционната смес се охлажда върху ледена баня при 0° С. На капки се добавя оцетен анхидрид (4.54 mL, 48 mmol) в продължение на 10 минути и реакционната смес се бърка в продължение на 1 час, при 0° С. След това, реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (50 mL), измива се с вода (75 mL), 5 % воден NaHC03 (75 mL) и солев разтвор (75 mL). Органичната фаза се изсушава върху безводен Na2S04 и се концентрира под вакуум, за да се получи масло. След това маслото се разтваря в безводен THF (40 mL) и се добавя безводен триетиламин (7.76 mL). Към тази смес се добавят активирани молекулни сита (4А) и се съхраняват на стайна температура в продължение на 10 минути. Реакционната смес се охлажда в ледена баня до 0° С и се добавя диизопропилфосфорамид дихлорид (6.47 g, 32.03 mmol). Реакционната смес се бърка при 0° С в продължение на 2 часа под инертна атмосфера. Към реакционната смес се добавя хексан (40 mL) и образуваният преципитат се филтрува. Филтратът се концентрира до една четвърт от обема, пречиства се чрез нанасяне върху силикагел колонна хроматография и се елуира с хексан, съдържащ 3 % триетиламин и нарастващо количество от етил ацетат (0 до 7 %), за да се получи съединението от заглавието като масло (2.36 g).
!Н NMR (CDC13) : δ 1.17 (s, 6Н), 1.21 (s, 6Н), 2.36 (s, 6Н), 3.14 (t, J = 6.44 Hz), 3.51-3.84 (m, 6H);
13C NMR (CDCI3): δ 24.47, 24.61, 30.48, 42.85, 43.1, 61.88, 62.23, 195.26;
l3P NMR (CDCI3): δ 146.96.
Пример 9
5'-Трифосфат производни
Нуклеозид 5'-трифосфатите от настоящото изобретение се приготвят, като се следват методите описани в Chem. Rev. 100: 2047 (2000).
Пример 10
Пречистване и анализ за чистота на 5'-трифосфат производни
Трифосфат производните се пречистват чрез анийонно обменна (АХ) хроматография, като се използва 30 х 100 mm Mono Q колона (Pharmacia) с буферна система от 50 тМ Трие, pH 8. Градиентите за елуиране са типични от 40 mM NaCl до 0.8 М NaCl в два колонни обема, при 6.5 mL/минута. Подходящите фракции от анийонно обменната хроматография се събират и се обезсоляват чрез хроматография с обърната фаза (RP), като се използва Luna Cl8 250 х 21 mm колона (Phenomenex), със скорост на потока от 10 mL/минути. Градиентите на елуиране обикновено са от 1 % до 95 % метанол за 14 минути, при постоянна концентрация от 5 тМ триетиламониев ацетат (ТЕАА).
Мас спектрите на пречистените трифосфати се определят чрез използване на он лайн HPLC мас спектрометър HewlettPackard (Palo Alto, СА) MSD 1100. За RP HPLC се използва Phenomenex Luna (Cl8 (2)), 150 x 2 mm, плюс 30 x 2 mm guard колона, и 3-pm размер на частиците. Прави се линеен градиент от 0 до 50 % (15 минути) от ацетонитрил в 20 тМ ТЕАА (триетиламониев ацетат) pH 7, в серии с мас спектрална детекция, при режим на отрицателна йонизация. За да се генерира електроспрей се използват азотен газ и пневматичен пулверизатор. Избира се масс обхват от 150-900. Молекулните маси се определят чрез използване на HP Chemstation комплексен анализ.
Чистотата на пречистените трифосфати се определя чрез аналитична RP и АХ HPLC. RP HPLC с Phenomonex Luna или Jupiter колона (250 х 4.6 mm), с 5-pm размер на частиците се пуска обикновено с градиент от 2-70 % ацетонитрил, за 15 минути в 100 тМ ТЕАА, pH 7. АХ HPLC се провежда върху 1.6 х 5 mm Mono Q колона (Pharmacia). Трифосфатите се елуират с градиент от 0 до 0.4 М NaCl, при постоянна концентрация от 50 тМ Трие, pH 8. Чистотата на трифосфатите обикновено е > 80 %.
Пример 11
5'-Монофосфат производни
Нуклеозид 5'-монофосфатите от настоящото изобретение се приготвят, като се следват стандартните методи описани в TeTpahedron Lett. 50: 5065 (1967).
Пример 12
Мас спектрална характеристика на 5'-трифосфат производните
Мас спектрите на 5'-трифосфатите на съединенията от настоящото изобретение се определят както е описано в Пример 10. В следващата таблица са изчислени експерименталните маси на представените 5'-трифосфати, приготвени съгласно методите описани в Пример 9. Примерните номера съответстват на изходното съединение на 5'-трифосфата.
Пример Изчислено Намерено
1 520.0 519.9
2 520.0 520.0
3 534.0 534.0
4 536.0 536.0
Пример 13 [4-Амино-7-(2-С-метил-3-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2, З-d]-пиримидин] -5'- монофосфат
Към съединението от Етап F от Пример 2 (14 mg, 0.05 mmol) (изсушено чрез съизпаряване с пиридин и няколко пъти ч»»· с толуен), се добавя триметил фосфат (0.5 mL). Сместа се бърка в продължение на една нощ в запечатан контейнер. След това тя се охлажда до 0° С и при разбъркване се добавя фосфорен оксихлорид (0.0070 mL, 0.075 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 0° С, след това реакцията се гаси чрез добавяне на тетраетиламониев бикарбонат (ТЕАВ) (1М) (0.5 mL) и вода (5 mL). Реакционната смес се пречиства и се анализира съгласно метода описан в Пример 10.
Мас спектър с електронно разпръскване (ES-MS): Намерено: 359.2 (М-Н^), изчислено за C12H17N4O7P - FT: 359.1.
Пример 14 [4-Амино-7- (2-С-метил-0-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло
12, З-сП-пиримидинЕб1- дифосфат
Към съединението от Етап F от Пример 2 (56 mg, 0.20 mmol) (изсушено чрез съизпаряване с пиридин и няколко пъти с толуен), се добавя триметил фосфат (съхраняван върху сита) (1.0 mL). Сместа се бърка в продължение на една нощ в запечатан контейнер. След това тя се охлажда до 0° С и при разбъркване се добавя фосфорен оксихлорид (0.023 mL, 0.25 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 0° С, след това се добавя трибутиламин (0.238 mL, 1.00 mmol) и С трибутиламониев фосфат (получен от фосфорна киселина и трибутиламин в пиридин, последвано от повторено азеотропно изпаряване с пиридин и ацетонитрил) (1.0 mmol в 3.30 mL ацетонитрил). Сместа се бърка допълнително в продължение на още 30 минути при О° С, след това запечатаният контейнер се отваря и реакцията се гаси чрез добавяне на ТЕАВ (1М) (1.0 mL) и вода (5 mL). Реакционната смес се пречиства и се анализира съгласно метода описан в Пример 10.
ES-MS: Намерено: 439.0 (М-Н+), изчислено за Ci2Hi8N4OioP2-H+: 439.04.
Пример 15 [4-Амино-7-(2-С-метил-0-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-dlпиримидин] -5'- трифосфат
0 0 и II п
НО-Р-О-Р-О-Р-О но но но
Към съединението от Етап F от Пример 2 (20 mg, 0.07 mmol) (изсушено чрез съизпаряване с пиридин и няколко пъти с толуен), се добавя триметил фосфат (съхраняван върху сита) (0.4 mL). Сместа се бърка в продължение на една нощ в запечатан контейнер. След това тя се охлажда до 0° С и при разбъркване се добавя фосфорен оксихлорид (0.0070 mL, 0.075 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 0° С, след това се добавя трибутиламин (0.083 mL, 0.35 mmol), трибутиламониев фосфат (127 mg, 0.35 mmol) и ацетонитрил (съхраняван върху сита) (0.25 mL). Сместа се бърка допълнително в продължение на още 30 минути при О° С, след това запечатаният контейнер се отваря и реакцията се гаси чрез добавяне на ТЕАВ (1М) (0.5 mL) и вода (5 mL). Реакционната смес се пречиства и се анализира съгласно метода описан в Пример 10.
ES-MS: Намерено: 519.0 (М-Н+), изчислено за C12H19N4O13P3 - Н+ :519.01.
Пример 16
7-(2-С-метил-В-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин-4(3 Н)-он
НО
Към съединението от Етап Е от Пример 2 (59 mg, 0.18 mmol), се добавя натриева основа във вода (1М). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час, охлажда се, неутрализира се с НС1 във вода (2М) и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства върху силикагел, като се използва дихлорометан/метанол (4:1) като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (53 mg), като безцветно масло.
!Н NMR (CD3CN) : δ 0.70 (s, ЗН), 3.34-4.15 (припокриване m, 7Н), 6.16 (s, 1Н), 6.57 (d, 3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, 3.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
Пример 17
4-Амино-5-хлоро-7-(2-С-метил-8-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2,3-di пиримидин
H0 Ън
Към предварително охладен разтвор (0° С) от съединението от Етап F от Пример 2 (140 mg, 0.50 mmol) в DMF (2.5 mL), се добавя на капки N-хлоросукцинимид (0.075 g, 0.55 mmol) в DMF (0.5 mL). Разтворът се бърка на стайна температура в продължение на 1 час и реакцията се гаси чрез добавяне на метанол (4 mL) и се изпарява под вакуум.
Грубият продукт се пречиства върху силикагел, като се използва метанол/дихлорометан (1:9) като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (55 mg) като безцветна твърда фаза.
'Н NMR (CD3CN): δ 0.80 (s, ЗН), 3.65-4.14 (припокриване m, 7Н), 5.97 (s br, 2Н), 6.17 (s, 1Н), 7.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
ES-MS: Намерено: 315.0 (M+H+), изчислено за Ci2Hi5C1N4O4 + H+: 315.09.
Пример 18
4-Амино-5-бромо-7- (2-С-метил-0-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2, З-dl пиримидин
Към предварително охладен разтвор (0° С) от съединението от Етап F от Пример 2 (28 mg, 0.10 mmol) в PMF (0.5 mL), се добавя на капки N-бромосукцинимид (0.018 g, 0. 10 mmol) в DMF (0.5 mL). Разтворът се бърка при 0° С в продължение на 20 минути, а след това на стайна температура в продължение на 10 минути. Реакцията се гаси чрез добавяне на метанол (4 mL) и се изпарява под вакуум. Грубият продукт се пречиства върху силикагел, като се използва метанол/дихлорометан (1:9) като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (13.0 mg) като безцветна твърда фаза.
Ή NMR (CD3CN) : δ 0.69 (s, ЗН), 3.46-4.00 (припокриване m, 7Н), 5.83 (s br, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
ES-MS: Намерено: 359.1 (M+H+), изчислено за СцН^ВгИдОд + H+: 359.04.
Пример 19
2-Амино-7- (2-С-метил-3-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
НО
Смес от 2 - амино - 4 - хлоро - 7 - (2 - С - метил - β - Р рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин (Пример 4, Етап В) (20 mg, 0.07 mmol) в EtOH (1.0 mL), пиридин (0.1 mL) и 10 % Pd/C (6 mg) под H2 (атмосферно налягане), се разбърква в продължение на една нощ, на стайна температура. Сместа се филтрува през Celite филтър, който е измит старателно с EtOH. Комбинираният филтрат се изпарява и се пречиства върху силикагел колона с СН2С12/МеОН, 20/1 и 10/1 като елуент, за да се получи съединението от заглавието като бяла твърда фаза (16 mg).
Ή NMR (200 MHz, CD3OD): δ 0.86 (s, ЗН, 2'C-Me), 3.82 (dd, J5·4· = 3.6 Hz, J5,5 = 12.7 Hz, 1H, H-5'), 3.94-4.03 (m, 2H, H-5', H-4'), 4.10 (d, J3-4- = 8.8 Hz, 1H, H-3'), 6.02 (s, 1H, Η-Γ), 6.41 (d, J5> 6 = 3.8 Hz, 1H, H-5), 7.39 (d, 1H, H-6), 8.43 (s, 1H, H-4).
ES MS: 281.4 (MH+).
Пример 20
2-Амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил- 0-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2,3-dl пиримидин- 4(ЗН)-он
Етап А: 2-Амино-4-хлоро-7-[3, 5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2-С-метил-0-Р-рибофуранозил1-5-метил-7Н-пироло [2,3-б1пиримидин
6Ί
Към ледено студен разтвор от продукта от Етап С от Пример 2 (1.57 g, 3.16 mmol) в СН2С12 (50 mL), се добавя на капки НВг (5.7 М в оцетна киселина; 3.3 mL). Реакционната смес се бърка при 0° С в продължение на 1 час и след това на стайна температура в продължение на 2 часа, концентрира се под вакуум и се съизпарява с толуен (2 х 20 mL). Полученото масло се разтваря в MeCN (20 mL) и на капки се добавя към разтвор от натриева сол от 2-амино-4-хлоро-5-метил-1Н-пироло [2,3-d] пиримидин в ацетонитрил [получен in situ от 2-амино-4хлоро-5-метил-1Н-пироло [2,З-d] пиримидин [за приготвянето виж, Liebigs Ann. Chem. 1984: 708-721] (1.13 g, 6.2 mmol) в безводен ацетонитрил (150 mL) и NaH (60 % в минерално масло, 248 mg, 6.2 mmol), след интензивно разбъркване в продължение на 2 часа на стайна температура]. Комбинираната смес се бърка на стайна температура в продължение на 24 часа и след това се изпарява до сухост. Остатъкът се суспендира във вода (100 mL) и се екстрахира с EtOAc (300 + 150 mL). Комбинираните екстракти се измиват със солев разтвор (100 mL), изсушават се върху Na2S04, филтруват се и се изпаряват. Грубият продукт се пречиства върху силикагел колона (5x7 cm), като се използва етил ацетат/хексан (0 до 30 % EtOAc в 5 % стъпаловиден градиент) като елуент. Фракциите съдържащи продукта се комбинират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (0.96 g), като а безцветна пяна.
Етап В: 2-Амино-4-хлоро-7-[3, 5-бис-О-(2,4-дихлорофенилметил)-2-С, 2-О- диметил-0-Р-рибофуранозил]-5-метил-7пироло [2, З-d] пиримидин
Към ледено студена смес от продукта от Етап А (475 mg, 0.7 mmol) в THF (7 mL), се добавя NaH (60 % в минерално масло, 29 mg) и се бърка се при 0° С в продължение на 0.5 часа. След това се добавя Mel (48 pL) и реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на 24 часа. Реакцията се гаси с МеОН и сместа се изпарява. Грубият продукт се пречиства върху силикагел колона (5 х 3.5 cm), като се използва хексан/етил ацетат (9/1,7/1, 5/1 и 3/1) като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и се изпаряват, за да се получи желаното съединение (200 mg), като а безцветна пяна.
Етап С: 2-Амино-7-[3, 5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2-С, 2-О-диметил-3-Р-рибофуранозил1-5-метил-7Н-пироло [2,3-dl пиримидин-4(ЗН)-он
Смес от продукта от Етап В (200 mg, 0.3 mmol) в 1,4диоксан (15 mL) и NaOH във вода (2N, 15 mL), се нагрява в бутилка под налягане в продължение на една нощ при 135° С. След това сместа се охлажда до 0° С, неутрализира се с 2N НС1 във вода и се изпарява до сухост. Грубият продукт се суспендира в МеОН, филтрува се и твърдата фаза се измива внимателно с МеОН. Комбинираният филтрат се концентрира и остатъкът се пречиства върху силикагел колона (5x5 cm), като се използва СН2С12/МеОН (40/1, 30/1 и 20/1) като елуент, за да се получи желаното съединение (150 mg), като безцветна пяна.
Етап D: 2-Амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил-0-Ррибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-dl пиримидин-4-(ЗН)-он
Смес от продукта от Етап С (64 mg, 0.1 mmol) в МеОН (5 mL) и Et3N (0.2 mL) и 10 % Pd/C (24 mg) се хидрират чрез Parr апарат за хидриране, при 50 psi, на стайна температура, в продължение на 1.5 дни, след това се филтрува през Celite филтърен слой, който е измит старателно с МеОН. Комбинираният филтрат се изпарява и остатъкът се пречиства през силикагел колона (3x4 cm) с СНгСЦ/МеОН (30/1, 20/1), като елуент, за да се получи 2-амино - 5 - метил -7-(5-0бензил - 2-С, 2-О - диметил - β - D - рибофуранозил)-7Нпироло [2,З-d] пиримидин - 4(ЗН) - он. След това, съединението (37 mg) се хидрира в EtOH (2 mL) с 10 % Pd/C и под атмосферно налягане от водород. След разбъркване в продължение на 2 дена, на стайна температура, реакционната смес се филтрува през Celite филтър, филтратът се изпарява и грубият продукт се пречиства върху силикагел колона (1x7 cm) с СНгСЦ/МеОН (30/1, 20/1 и 10/1) като елуент, за да се получи съединението от заглавието (12 mg) след замразяванеизсушаване.
!Н NMR (200 MHz, CD30D) : δ 0.81 (s, ЗН, 2'С-Ме), 2.16 (d, JH-6, С5-Ме = 1-3 Hz, ЗН, С5-Ме), 3.41 (s, ЗН, 2'-ОМе), 3.67 (dd, J5- 4’ = 3.4 Hz, J5>,5” = 12.6 Hz, 1H, H-5'), 3.81-3.91 (m, ЗН, H-5, H-4’, H3’), 6.10 (s, 1H, Н-Г), 6.66 (d, 1H, H-6).
ES MS: 323.3 (M-H)+.
Пример 21
4-Амино-5-метил-7-(2-С-метил-Р-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
Етап А: 4-Хлоро-7-[3,5-бис-О-(2,4-дихлорофенилметил)-2-Сметил-3-Р-рибофуранозил]-5-метил-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
Към ледено студен разтвор на продукта от Етап С от Пример 2 (1.06 g, 2.1 mmol) в CH2CI2 (30 mL), на капки се добавя НВг (5.7 М в оцетна киселина; 2.2 mL). Реакционната смес се бърка при 0° С, в продължение на 1 час и след това на стайна температура в продължение на 2 часа, концентрира се под вакуум и се съизпарява с толуен (2x15 mL). Полученото масло се разтваря в MeCN (10 mL) и се добавя на капки в разтвор от натриева сол, от 4-хлоро-5-метил-1Н-пироло [2,3-d] пиримидин в ацетонитрил [получен in situ от 4-хлоро-5-метил1Н-пироло [2,3-d] пиримидин [за получаването виж, J. Med. Chem. 33: 1984 (1990)] (0.62 g, 3.7 mmol) в безводен ацетонитрил (70 mL) и NaH (60 % в минерално масло, 148 mg, 3.7 mmol), след интензивно разбъркване в продължение на 2 часа, на стайна температура]. Комбинираната смес се бърка на стайна температура в продължение на 24 часа и след това се изпарява до сухост. Остатъкът се суспендира във вода (100 mL) и се екстрахира с EtOAc (250 + 100 mL). Комбинираните екстракти се измиват със солев разтвор (50 mL), изсушават се над Na2S04, филтруват се и се изпаряват. Грубият продукт се пречиства върху силикагел колона (5x5 cm), като се използва хексан/етил ацетат (9/1, 5/1, 3/1) градиент като елуент. Фракциите съдържащи продукта се комбинират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (0.87 g) като безцветна пяна.
Етап В: 4-Хлоро-5-метил-7-(2-С-метил-В-Р-рибофуранозил)7Н-пироло [2,3-di пиримидин
Към разтвор от съединението от Етап А (0.87 g, 0.9 mmol) в дихлорометан (30 mL) при - 78° С, се добавя на капки боров трихлорид (1М в дихлорометан, 9.0 mL, 9.0 mmol). Сместа се бърка при - 78° С в продължение на 2.5 часа, след това при - 30° С до - 20° С, в продължение на 3 часа. Реакцията се гаси чрез добавяне на метанол/дихлорометан (1: 1) (9 mL) и получената това се неутрализира с воден амоняк при 0° С и се бърка на стайна температура в продължение на 15 минути.
Твърдата фаза се филтрува и се измива с СН2С12/МеОН (1/1, 50 mL). Комбинираният филтрат се изпарява и остатъкът се пречиства върху силикагел колона (5x5 cm), като се използва СН2С12 и СН2С12/МеОН (40/1 и 30/1) градиент, като елуент, за да се получи желаното съединение (0.22 g) като безцветна пяна.
Етап С : 4-Амино-5-метил-7- (2-С-метил-3-Р-рибофуранозил)7Н-пироло [2, З-d] пиримидин
Към съединението от Етап В (0.2 g, 0.64 mmol), се добавя амоняк в метанол (наситен при 0° С; 40 mL). Сместа се нагрява в автоклав от неръждаема стомана, при 100° С в продължение на 14 часа, след това се охлажда и се изпарява под вакуум. Грубата смес се пречиства върху силикагел колона (5x5 cm), с СН2С12/МеОН (50/1, 30/1, 20/1) градиент, като елуент, за да се получи съединението от заглавието като бяла твърда фаза (0.12 g)· ’н NMR (DMSO-d6): δ 0.60 (s, ЗН, 2'С-Ме), 2.26 (s, ЗН, 5С-Ме), 3.52-3.61 (m, 1Н, Н-5'), 3.70-3.88 (т, ЗН, H-5, Н-4', Н-3’), 5.00 (s, 1Н, 2'-ОН), 4.91-4.99 (т, ЗН, 2'-ОН, 3'-ОН, 5'-ОН), 6.04 (s, 1Н, Н-Г), 6.48 (br s, 2Н, NH2), 7.12 (s, 1Н, Н-6), 7.94 (s, 1Н, H-2). ES MS: 295.2 (MH)+.
Пример 22
C 4-Амино-7-(2-С-метил-Р-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин-5 -карбоксилна киселина
Съединението от Пример 6 (0.035 g, 0.11 mmol) се разтваря в смес от воден амоняк (4 mL, 30 wt %) и се насища с амоняк в метанол (2 mL) и се добавя разтвор от Н2О2 във вода (2 mL, 35 wt %). Реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученият остатък се пречиства, като се използва HPLC колона с обърната фаза (Altech Altima С-18, 10 х 299 mm, А = вода, В = ацетонитрил, 10 до 60 % В за 50 минути, поток 2 mL/минута), за да се получи съединението от заглавието (0.015 g, 41 %) като бяла твърда фаза.
'HNMR (CD30D) : δ 0.85 (s, 3H, Me), 3.61 (m, 1H), 3.82 (m, 1H) 3.99-4.86 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 8.10 (s, 2H) 8.22 (s, 1H);
13C NMR (CD3OD) : 20.13, 61.37, 73.79, 80.42, 84.01, 93.00, 102.66, 112.07, 130.07, 151.40, 152.74, 159.12, 169.30.
HRMS (FAB) изчислено за 325.1148, намерено
325.1143.
Пример 23
4-Амино-7-(2-С-винил-3-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
НО
Етап А: 3,5-Бис-О-(2,4-дихлорофенилметил)-2-С-винил-1-Ометил-а-Р-рибофураноза
Цериев хлорид хептахидрат (50 g, 134.2 mmol), се раздробява ситно в предварително нагрято хаванче и се прехвърля в облодънна колба, снабдена с механична бъркалка. Колбата се нагрява под висок вакуум в продължение на една нощ, при 160° С. Вакуумът се освобождава под аргон и колбата се охлажда до стайна температура.
През тръбичка в колбата се вкарва безводен THF (300 mL). Получената суспензия се бърка на стайна температура в продължение на 4 часа и след това се охлажда до - 78° С. Добавя се винилмагнезиев бромид (1М в THF, 120 mL, 120 mmol) и се бърка непрекъснато при - 78° С в продължение на 2 часа. Към тази суспензия се добавя на капки разтвор от 3,5-бисО - (2,4 - дихлорофенилметил) -1 - О - метил - а - D - еритро пентофураноза-2-улоза (14 g, 30 mmol) [от Пример 2, Етап В] в безводен THF (100 mL), при постоянно разбъркване. Реакционната смес се бърка при - 78° С в продължение на 4 часа. Реакцията се гаси с разтвор от наситен амониев хлорид и се оставя да се темперира до стайна температура. Сместа се филтрува през celite филтърен слой и остатъкът се измива с Et2O (2 х 500 mL). Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с Et2O (2 х 200 mL). Комбинираните органични фази се изсушават над безводен Na2SO4 и се концентрират до вискозно жълто масло. Маслото се пречиства като се използва бърза хроматография (SiO2, 10 % EtOAc в хексани). Съединението от заглавието (6.7 g, 13.2 mmol) се получава като бледо жълто масло.
Етап В: 4-Хлоро-7-[3, 5-бис-О-(2-4-дихлорофенилметил)-2-Свинил-3-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло [2, З-d] пиримидин
Към разтвор от съединението от Етап А (6.4 g, 12. 6 mmol) в безводен дихлорометан (150 mL), при - 20° С се добавя на капки НВг (30 % разтвор в АсОН, 20 mL, 75.6 mmol). Полученият разтвор се бърка между - 10° С и 0° С в продължение на 4 часа, изпарява се под вакуум и се съизпарява с безводен толуен (3 х 40 mL). Масленият остатък се разтваря в безводен ацетонитрил (100 mL) и се добавя към разтвор от натриева сол от 4-хлоро-1Н-пироло [2,3-d] пиримидин (5.8 g, 37.8 mmol) в ацетонитрил (получен in situ както е описано в Пример 2) при - 20° С. Получената смес се оставя да се темперира до стайна температура и се бърка на стайна температура в продължение на 24 часа. След това сместа се изпарява до сухост, разтваря се във вода и се екстрахира с EtOAc (2 х 300 mL). Комбинираните екстракти се изсушават над Na2SO4, филтруват се и се изпаряват. Грубата смес се пречиства като се използва бърза хроматография (SiO2, 10 % EtOAc в хексани) и съединението от заглавието (1.75 g) се изолира като бяла пяна.
Етап С: 4-Амино-7-[3, 5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2-Свинил-0-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло[2, З-d] пиримидин
Съединението от Етап В (80, mg) се разтваря в минимално количество от 1,4-диоксан и се поставя в автоклав от неръждаема стомана. Автоклавът се охлажда до - 78° С и се добавя течен амоняк. Автоклавът се запечатва и се нагрява при 90° С в продължение на 24 часа. Амонякът се остава да се изпари и остатъкът се концентрира до бяла твърда фаза, която се използва в следващия етап, без да се пречиства по нататък.
Етап D: 4-Амино-7-(2-С-винил-В-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-dl пиримидин
Към разтвор от съединението от Етап С (60 mg) в дихлорометан при - 78° С, се добавя на капки бор трихлорид (1 М в дихлорометан). Сместа се бърка се при - 78° С в продължение на 2.5 часа, след това при - 30° С до - 20° С в продължение на 3 часа. Реакцията се гаси чрез добавяне на метанол/дихлорометан (1:1) и получената смес се бърка се при - 15° С в продължение на 0.5 часа, след това се неутрализира с воден амоняк при 0° С и се бърка при стайна температура в продължение на 15 минути. Твърдата фаза се филтрува и се измива с метанол/дихлорометан (1:1). Комбинираният филтрат се изпарява и остатъкът се пречиства като се използва бърза хроматография (SiO2, 10 % метанол във EtOAc, съдържащ 0.1 % триетиламин). Фракциите съдържащи продукта се изпаряват, за да се получи съединението от заглавието като бяла твърда фаза (10 mg).
‘Н NMR (DMSO-de) : δ 3.6 (m, 1Н, Н-5'), 3.8 (m, 1H, H-5), 3.9 (m d, 1-H, H-4'), 4.3 (t, 1H, H-3'), 4.8-5.3 (m, 6H, CH=CH2, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6.12 (s, 1H, Н-Г), 6.59 (d, 1H, H-5), 7.1 (br s, 1H, NH2), 7.43 (d, 1H, H-6), 8.01 (s, 1H, H-2).
ES-MS: Намерено: 291.1 (M-H-) ; изчислено за СвЩЩОд- Η’: 291.2.
Пример 24
4-Амино-7-(2-С-хидроксиметил-3-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2,3-dl пиримидин
Етап А: 4-Хлоро-7-13,5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2-Схидроксиметил-В-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло [2, 3-d] пиримидин
Към разтвор от съединението от Пример 23, Етап В (300 mg, 0.48 mmol) в 1,4-диоксан (5 mL), се добавя Nметилморфолин-И-оксид (300 mg, 2.56 mmol) и осмиев четириокис (4 % разтвор във вода, 0.3 mL). Сместа се бърка на тъмно в продължение на 14 часа. Преципитатът се отстранява чрез филтруване през celite филтър, разрежда се с вода (3 х) и се екстрахира с EtOAc. EtOAc фазата се изсушава над Na2SO4 и се концентрира под вакуум. Масленият остатък се разтваря в дихлорометан (5 mL) и се разбърква над NaIO4 върху силикагел (3 g, 10 % NaIO4) в продължение на 12 часа. Силикагелът се отстранява чрез филтруване и остатъкът се изпарява и се разтваря в абсолютен етанол (5 mL). Разтворът се охлажда в ледена баня и на малки порции се добавя натриев борохидрид (300 mg, 8 mmol). Получената смес се разбърква на стайна температура в продължение на 4 часа и след това се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се измива с вода (2 х 20 mL), солев разтвор (20 mL) и се изсушава над Na2SO4. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства като се използва бърза хроматография (SiO2, 2:1 хексани/EtOAc), за да се получи съединението от заглавието (160 mg, 0.25 mmol) като бели люспи.
Етап В: 4-Амино-7-ГЗ, 5-бис-О-(2,4-дихлорофенилметил)-2-Схидроксиметил-0-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло [2,3-dl пиримидин
Съединението от Етап А (150 mg, 0.23 mmol), се разтваря в минимално количество от 1,4-диоксан (10 mL) и се поставя в автоклав от неръждаема стомана. Автоклавът се охлажда до 78° С и се добавя течен амоняк. Автоклавът се запечатва и се нагрява при 90° С в продължение на 24 часа. Остава се амонякът да се изпари и остатъкът се концентрира до бяла твърда фаза, която се използва в следващия етап без да се пречиства по-нататък.
Етап С: 4-Амино-7-(2-С-хидроксиметил-0-Р-рибофуранозил)7Н-пироло [2,3-dl пиримидин
Съединението от Етап В (120 mg, 0.2 mmol) се разтваря в 1:1 метанол/дихлорометан, добавя се 10 % Pd-C и суспензията се бърка под Н2 атмосфера, в продължение на 12 часа.
Катализаторът се отстранява чрез филтруване през celite филтър и се измива с обилни количества от метанол. Комбинираният филтрат се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства като се използва бърза хроматография (SiO2, 10 % метанол в EtOAc, съдържащ 0.1 % триетиламин), за да се получи съединението от заглавието (50 mg) като бял прах.
Ή NMR (СР3ОР) : δ 3.12 (d, 1H, CH2'), 3.33 (d, 1H, CH2), 3.82 (m, 1H, H-5'), 3.99-4.1 (m, 2H, H-4’, H-5), 4.3 (d, 1H, H-3'), 6.2 (s, 1H, Η-Γ), 6.58 (d, 1H, H-5), 7.45 (d, 1H, H-6), 8.05 (s, 1H, H-2). LC-MS: Намерено: 297.2 (M+H ) ; изчислено за Ci2Hi6N4O5 + H+ : 297. 3.
Пример 25
4-Амино-7-(2-С-флуорометил-0-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-di пиримидин
Етап A : 4-Хлоро-7-[3,5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2-Сфлуорометил-В-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло [2, 3-dl пиримидин
Към разтвор от съединението от Пример 24, Етап А (63 mg, 0.1 mmol) в безводен дихлорометан (5 mL) под аргон, се добавя 4-диметиламинопиридин (DMAP) (2 mg, 0.015 mmol) и триетиламин (62 pL, 0.45 mmol). Разтворът се охлажда в ледена баня и се добавя р-толуенсулфонил хлорид (30 mg, 0.15 mmol). Реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на една нощ, измива се с NaHCO3 (2 х 10 mL), вода (10 mL), солев разтвор (10 mL), изсушава се над Na2SO4 и се концентрира до розова твърда фаза под вакуум. Твърдата фаза се разтваря в безводен THF (5 mL) и се охлажда в леденостудена баня. Добавя се тетрабутиламониев флуорид (1М разтвор в THF, 1 mL, 1 mmol) и сместа се бърка на стайна температура, в продължение на 4 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря в дихлорометан и се измива с NaHC03 (2x10 mL), вода (10 mL) и солев разтвор (10 mL). Фазата от дихлорометан се изсушава над безводен Na2SO4, концентрира се под вакуум и се пречиства като се използва бърза хроматография (SiO2, 2:1 хексани/EtOAc), за да се получи съединението от заглавието (20 mg) като бяла твърда фаза.
W Етап В: 4-Амино-7-[3,5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2-Сфлуорометил-0-Р-рибофуранозил1-7Н-пироло [2, 3-d] пиримидин
Съединението от Етап А (18 mg, 0.03 mmol) се разтваря в минимално количество от 1,4-диоксан и се поставя в автоклав от неръждаема стомана. Автоклавът се охлажда до - 78° С и се добавя течен амоняк. Автоклавът се запечатва и се нагрява при 90° С в продължение на 24 часа. Остава се амонякът да се изпари и остатъкът се концентрира до бяла твърда фаза, която по-нататък се използва в следващия етап без да се пречиства.
Етап С: 4-Амино-7-(2-С-флуорометил-0-Р-рибофуранозил)7Н-пироло [2,3-dl пиримидин
Съединението от Етап В (16 mg) се разтваря в 1:1 метанол/дихлорометан, добавя се 10 % Pd-C и суспензията се бърка под Н2 атмосфера, в продължение на 12 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през celite филтър и се измива с обилни количества от метанол. Комбинираният филтрат се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства, като се използва бърза хроматография (SiO2, 10 % метанол в EtOAc, съдържащ 0.1 % триетиламин), за да се получи съединението от заглавието (8 mg) като бял прах.
Ή NMR (DMSO-d6) : δ 3.6-3.7 (m, 1Η, H-5'), 3.8-4.3 (m, 5H, H5”, Н-4', Н-3', СН2) 5.12 (t, 1Н, 5'-ОН), 5.35 (d, 1Н, 3'-ОН), 5.48 (s, 1Н, 2'-ОН), 6.21 (s, 1Н, Н-Г), 6.52 (d, 1Н, Н-5), 6.98 (br s, 2Н, NH2), 7.44 (d, 1 Η, Н-6), 8.02 (s, 1Н, H-2).
19F NMR (DMSO-d6): δ -230. 2 (t).
ES-MS: Намерено: 299.1 (M+H4), изчислено за Ci2Hi5FN4O4+ H4 : 299.27.
Примери 26 и 27
4-Амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-0-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2,3-dl пиримидин и 4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-0Р-арабинофуранозил)-7Н-пироло [2,3-dl пиримидин
Етап А: 7-[2,5 -бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)- β-Ρрибофуранозил]-7Н-пироло [2, З-d] пиримидин и 7-[3,5-бис-О(трет-бутилдиметилсилил)-Р-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло Г2, З-d] пиримидин
При разбъркване към разтвор от туберцидин (5.0 g, 18. 7 mmol) в смес от пиридин (7.5 mL) и PMF (18.5 mL), се добавя сребърен нитрат (6.36 g, 38. 8 mmol).
Тази смес се бърка на стайна температура в продължение на 2 часа. Тя се охлажда в ледено-студена баня и се добавя THF (37.4 mL) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (5.6 g, 37 mmol) и сместа се бърка на стайна температура в продължение на 2 часа. След това сместа се филтрува през филтър от celite и се измива с THF. Филтратът и промивните води се разреждат с етер, съдържащ малко количество от хлороформ. Органичната фаза се измива последователно с натриев бикарбонат и вода (3 х 50 mL), изсушава се над безводен натриев сулфат и се концентрира. Пиридинът се отстранява чрез съизпаряване с толуен и остатъкът се пречиства, като се използва бърза хроматография върху силикагел, като се използва 5-7 % МеОН в СН2С12 като елуент; добив 3.0 g.
Етап В: 7-Г2,5-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-3-Ррибофуранозил)]-4-Гди-(4-метоксифенил) фенилметил] амино7Н-пироло [2, З-d] пиримидин и 7-[3,5-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-3-Р-рибофуранозил1-4-[ ди-(4-метоксифенил) фенилметил] амино-7Н-пироло [2, З-dl пиримидин
Към разтвор от смес от съединенията от Етап А (3.0 g, 6.0 mmol) в безводен пиридин (30 mL), се добавя 4,4'диметокситритил хлорид (2.8 g, 8.2 mmol) и реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на една нощ. След това сместа се стрива на прах с воден пиридин и се екстрахира с етер. Органичната фаза се измива с вода, изсушава се върху безводен натриев сулфат и се концентрира до жълта пяна (5.6 g). Остатъкът се пречиства, като се използва бърза хроматография върху силикагел, чрез използване на 20-25 % EtOAc в хексани като елуент. Подходящите фракции се събират w и се концентрират за да се получи 2', 5'-бис-О-(третбутилдиметил-силил)- и 3', 5'-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил) защитени нуклеозиди, като безцветни пяни (2.2 g и 1.0 g, респективно).
Етап С: 7-[2,5-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-3-О-тозил-3-Ррибофуранозил)1-4-[ди-(4-метоксифенил) фенилметил] амино7Н-пироло [2, З-d] пиримидин
Към ледено-студен разтвор от 2', 5'-бис-О-(третбутилдиметилсилил)- защитен нуклеозид от Етап В (2.0 g, 2.5 mmol) в пиридин (22 mL), се добавя р-толуенсулфонил хлорид (1.9 g, 9.8 mmol). Реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на четири дена. След това тя се стрива с воден пиридин (50 %, 10 mL) и се екстрахира с етер (3 х 50 mL), съдържащ малко количество от СН2С12 (10 mL).
Органичната фаза се измива с натриев бикарбонат и вода (3 х 30 mL). Органичната фаза се изсушава над безводен Na2SO4 и се концентрира. Пиридинът се отстранява чрез съизпаряване с толуен (3 х 25 mL). Масленият остатък се филтрува през филтърен слой от силикагел, като се използва хексан:етил ацетат (70:30) като елуент; добив 1.4 g.
Етап D: 4-[ди-(4-метоксифенил) фенилметил] амино-7-[3-Отозил-0-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло [2, З-dl пиримидин
Разтвор от съединението от Етап С (1.0 g, 1.1 mmol) и THE (10 mL) се разбъркват с тетрабутиламониев флуорид (1М w разтвор в THF, 2.5 mL), в продължение на 0.5 часа. Сместа се охлажда и се разрежда с етер (50 mL). Разтворът се измива с вода (3 х 50 mL), изсушава се над безводен Na2SO4, и се концентрира до масло. Остатъкът се пречиства чрез преминаване през филтърен слой от силикагел, като се използва хексан:етил ацетат (1: 1) като елуент; добив 780 mg.
Етап Е: 4-Амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-3-Р-рибофуранозил)7Н-пироло Г2,3^]-пиримидин и 4-амино-7-(3-дезокси-2-Сметил-Р-Р-арабинофуранозил)-7Н-пироло-[2,З-d] пиримидин
Разтвор от CH3MgI (3.0 М разтвор в етер, 3.0 mL) в безводен толуен (3.75 mL), се охлажда в ледено-студена баня. Към него се добавя разтвор от съединението от Етап D (500 mg, 0.8 mmol) в безводен толуен (3.7 mL). Получената смес се бърка на стайна температура в продължение на 3.5 часа. Тя се охлажда и се третира с воден NH4CI разтвор и се екстрахира с етер (50 mL, съдържащ 10 mL от СН2С12). Органичната фаза се отделя и се измива със солев разтвор (2 х 30 mL) и вода (2 х 25 mL), изсушава се над безводен Na2SO4 и се концентрира до масло, което се пречиства, като се използва бърза хроматография върху силикагел, чрез използване на 4 % МеОН в СН2С12, за да се получи 2-С-а-метил съединението (149 mg) и 2-С-р-метил съединението (34 mg). Тези производни се третират поотделно с 80 % оцетна киселина и реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на 2.5 часа. Оцетната киселина се отстранява като се повтаря съизпаряването с етанол и толуен. Остатъкът се разделя на части между хлороформ и вода. Водната фаза се измива с хлороформ и се концентрира. Изпареният остатък се пречиства върху силикагел като се използва 5-10 % МеОН в СН2С12 като елуент, за да се получат желаните съединения като бели твърди фази.
4-Амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-3-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2,3-0]пиримидин (9.0 mg):
’Н NMR (DMSO-d6): δ 0.74 (s, ЗН, CHj), 1.77 (dd, 1H, H-3'), 2.08 (t, 1H, H-3), 3.59 (m, 1H, H-5'), 3.73 (m, 1H, H-5), 4.15 (m, 1H,
Н-4’), 5.02 (t, 1Н, OH-5’), 5.33 (s, 1H, OH-2'), 6.00 (s, 1H, Н-Г), 6.54 (d, 1H, H-7), 6.95 (br s, 2H, NH2), 7.47 (d, 1H, H-8), 8. 00 (s, 1H, H-2);
ES-MS: 263.1 [М-Н].
4-Амино-7- (3-дезокси-2-С-метил-8-Р-арабинофуранозил)-7Нпироло Г2, 3-dl пиримидин (15 mg):
Ή NMR (DMSO-d6) : δ 1.23 (s, ЗН, CH3), 2.08 (ddd, 2H, H-3’ и 3), 3.57 (m, 2Н, Н-5' и 5), 4.06 (m, 1Н, Н-4), 5.10 (s, 1Н, ОН-2'), 5.24 (t, 1Н, ОН-5'), 6.01 (s, 1Н, Н-Г), 6.49 (d, 1Н, Н-7), 6.89 (br s, 2Н, NH2), 7.35 (d, 1Н, H-8), 8.01 (s, 1H, H-2).
ES-MS: 265.2 [М+Н].
Пример 28
4-Амино-7-(2, 4-С-диметил-8-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло
Γ2,3-ά] пиримидин
Етап А: 5-Дезокси-1, 2-О-изопропилиден-Р-ксилофураноза
1,2-О-Изопропилиден-Р-ксилофураноза (38.4 g, 0.2 mol),
4-диметиламинопиридин (5 g), триетиламин (55.7 mL, 0.4 mol) се разтварят в дихлорометан (300 mL). р-Толуенсулфонил хлорид (38. 13 g, 0.2 mol) се добавя и реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се излива в наситен воден натриев бикарбонат (500 mL) и двете фазите се разделят. Органичната фаза се измива с воден разтвор на лимонена киселина (20 %, 200 mL), изсушава се (Na2SO4) и се изпарява, за да се получи твърда фаза (70.0 g). Твърдата фаза се разтваря в сух THF (300 mL) и се добавя на порции LiAlH4 (16.0 g, 0.42 mol) в Сг продължение на 30 минути. Сместа се бърка на стайна температура в продължение на 15. На капки се добавя етил ацетат (100 mL) в продължение на 30 минути и сместа се филтрува през пласт от силикагел. Филтратът се концентрира и полученото масло се пуска на хроматография върху силикагел (ЕЮАс/хексан 1/4), за да се получи продукта като твърда фаза (32.5 g).
Етап В: 3,5-Бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-1-О-метил-4метил-а-Р-рибофураноза & *
Хромов оксид (50 g, 0.5 mol), оцетен анхидрид (50 mL, 0.53 mol) и пиридин (100 mL, 1.24 mol) се добавят към дихлорометан (1 L) в ледено-студена баня и сместа се разбърква в продължение на 15 минути. Добавя се 5-дезокси-1, 2-Оизопропилиден-О-ксилофураноза (32 g, 0.18 mol) в дихлорометан (200 mL), и сместа се бърка при същата температура в продължение на 30 минути. Реакционният разтвор се разрежда с етил ацетат (1 L) и се филтрува през слой от силикагел. Филтратът се концентрира, за да се получи жълто масло. Маслото се разтваря в 1,4-диоксан (1 L) и формалдехид (37 %, 200 mL). Разтворът се охлажда до 0° С и се добавя КОН в твърдо състояние (50 g). Сместа се бърка на стайна температура в продължение на една нощ и след това се екстрахира с етил ацетат (6 х 200 mL). След концентриране, остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (EtOAc), за да се получи продукта като масло (1.5 g). Маслото се разтваря в 1метил-2-пиролидинон (20 mL) и се добавя 2,4дихлорофенилметил хлорид (4 g, 20.5 mmol) и NaH (60 %, 0.8 g). Сместа се бърка в продължение на една нощ и се разрежда с толуен (100 mL). След това сместа се измива с наситен воден натриев бикарбонат (3 х 50 mL), изсушава се (Na2SO4) и се изпарява.
Остатъкът се разтваря в метанол (50 mL) и се добавя НС1 в диоксан (4 М, 2 mL). Разтворът се бърка в продължение на една нощ и се изпарява. Остатъкът се пуска на хроматография върху силикагел (ЕЮАс/хексан:1/4), за да се получи желаният продукт като масло (2.01 g).
Етап С : 3, 5-Бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2, 4-ди-Сметил-1 -О-метил-а-Р-рибофураноза
Продуктът (2.0 g, 4.0 mmol) от Етап В и Dess-Martin перийодинан (2.0 g) в дихлорометан (30 mL), се разбъркват в продължение на една нощ, на стайна температура и след това се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се стрива на прах с етер (50 mL) и се филтрува. Филтратът се измива с разтвор от Na2S2O3.5H2O (2.5 g) в наситен разтвор от воден натриев бикарбонат (50 mL), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в безводен Et2O (20 mL) и се добавя на капки към разтвор of MeMgBr в Et2O (3 Μ, 10 mL), при - 78° C. Реакционната смес се затопля до - 30° С и се бърка при - 30°Сдо-15°Св продължение на 5 часа, след това се излива в наситен воден амониев хлорид (50 mL). Двете фази се разделят и органичната фаза се изсушава (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пуска на хроматография върху силикагел (ЕЮАс/хексан:1/9), за да се получи съединението от заглавието като сироп (1.40 g).
Етап D: 4-Хлоро-7-[3, 5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)2, 4-ди-С-метил-3-Р-рибофуранозил1-7Н-пироло [2, 3-dl пиримидин
Към съединението от Етап С (0.70 g, 1.3 mmol), се добавя НВг (5.7 М в оцетна киселина, 2 mL). Полученият разтвор се бърка на стайна температура в продължение на 1 час, изпарява се под вакуум и се съизпарява с безводен толуен (3x10 mL).
Смесват се 4-хлоро-1Н-пироло [2,3-d] пиримидин (0.5 g,
3.3 mmol) и прахообразна КОН (85 %, 150 mg, 2.3 mmol) в 1метил-2-пиролидинон (5 mL) в продължение на 30 минути и сместа се съизпарява с толуен (10 mL). Полученият разтвор се излива в по-горния бромо захарен остатък и сместа се бърка в продължение на една нощ.
Сместа се разрежда с толуен (50 mL), измива се с вода (3 х 50 mL) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пуска на хроматография върху силикагел, като се елуира с ЕЮАс/хексан (15/85), за да се получи твърда фаза (270 mg).
Етап Е: 4-Амино-7-(2,4-С-диметил-в-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2, З-d] пиримидин
Съединението от Етап Р (270 mg) се разтваря в диоксан (2 mL) и се добавя течен амоняк (20 g) в автоклав от неръждаема стомана. Сместа се нагрява при 100° С в продължение на 15, след това се охлажда и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (EtOAc), за да се получи твърда фаза (200 mg). Твърдата фаза (150 mg) и Pd/C (10 % 150 mg) в метанол (20 mL), се разклащат под Н2 (30 psi), в продължение на 3 часа, филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се пуска на хроматография върху силикагел (МеОН/СН2С12 : 1/9), за да се получи желаният продукт като твърда фаза (35 mg).
Ή NMR (DMSO-d6) : δ 0.65 (s, ЗН), 1.18 (s, ЗН), 3.43 (m, 2H), 4.06 (d, 1H, J 6. 3 Hz), 4.87 (s, 1H), 5.26 (br, 1H), 5.08 (d, 1H, J 6. 3 Hz), 5.25 (t, 1H, J 3. 0 Hz), 6.17 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J 3. 5 Hz), 6.97 (s, br, 2H), 7.54 (d, 1H, J 3. 4 Hz), 8.02 (s, 1H).
13C NMR (PMSO-d6): δ 18.19, 21.32, 65.38, 73.00, 79.33, 84.80, w 90.66, 99.09, 102.41, 121.90, 149.58, 151.48, 157.38.
LC-MS: Намерено: 295.1 (M+H+); изчислено за Ο^Η^ΝΛ + H+ :295.1.
Пример 29
4-Амино-7-(3-дезокси-3-флуоро-2-С-метил-0-Ррибофуранозил)-7Н-пироло T2,3-d] пиримидин
Етап A: 3-Дезокси-3-флуоро-1 -О-метил-5-О-толуоил-а-Ррибофураноза
1,2-О-Изопропилиден-Р-ксилофураноза (9.0 g, 50 mol) и р-толуоил хлорид (7.0 mL, 50 mmol) в пиридин (50 mL), се разбъркват в продължение на 30 минути. Добавя се вода (10 mL) и сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в толуен (500 mL) и разтворът се измива с вода (200 mL) и наситен воден натриев бикарбонат (200 mL). Двете фазите се разделят и органичната фаза се изпарява. Остатъкът се разтваря в метанол (100 mL) и се добавя НС1 в диоксан (4 М, 10 mL). Сместа се бърка на стайна температура в продължение на една нощ и се след това се изпарява при понижено налягане. Полученото масло се пречиства чрез хроматография върху силикагел (ЕЮАс/хексан: 1/1), за да се получи масло (10.1 g). Маслото се разтваря в дихлорометан (100 mL) и се добавя диетиламиносерен трифлуорид (DAST) (5.7 mL). Сместа се бърка в продължение на една нощ и се след това се излива в разтвор от наситен воден натриев бикарбонат (100 mL). Сместа се екстрахира с толуен (2 х 50 mL) и комбинираните органични фази се концентрират. Остатъкът се пуска на хроматография върху силикагел (EtOAc/хексан: 15/85), за да се получи съединението от заглавието като масло (1.50 g).
Етап В: 3-Дезокси-3-флуоро-2-С-метил-1-О-метил-5-Отолуоил-а-Р-рибофураноза
Продуктът от Етап А (1.0 g, 3.5 mmol) и Pess-Martin перийодинан (2.5 g) в дихлорометан (20 mL), се разбъркват в продължение на една нощ, на стайна температура и след това се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се стрива на прах с диетилов етер (50 mL) и се филтрува. Филтратът се измива с разтвор от Na2S2O3.5H2O (12.5 g) в наситен разтвор от воден натриев бикарбонат (100 mL), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в безводен THF (50 mL). Добавя се TiCl4 (3 mL) и метил магнезиев бромид в етилов етер (3 М, 10 mL) при - 78° С и сместа се бърка при 50° С до - 30° С в продължение на 2 часа. Сместа се излива в наситен воден разтвор от натриев бикарбонат (100 mL) и се филтрува през Celite филтър. Филтратът се екстрахира с толуен С (ЮО mL) и се изпарява. Остатъкът се пуска на хроматография върху силикагел (EtOAc/хексан: 15/85), за да се получи съединението от заглавието като масло (150 mg).
Етап С: 4-Амино-7-(3-дезокси-3-флуоро-2-С-метил-0-Ррибофуранозил)-7Н-пироло [2, З-d] пиримидин
Продуктът от Етап В (150 mg, 0.5 mmol) се разтваря в НВг (30 %) в оцетна киселина (2 mL). След един час, сместа се изпарява при понижено налягане и се съизпарява с толуен (10 mL). Смесват се 4-хлоро-1Н-пироло [2,З-d] пиримидин (0.5 g,
3.3 mmol) и прахообразна КОН (85 %, 150 mg, 2.3 mmol) в DMF (3 mL), в продължение на 30 минути и сместа се съизпарява с толуен (2 mL). Полученият разтвор се излива в по-горния бромо захар и сместа се бърка в продължение на една нощ. Сместа се разрежда с толуен (50 mL), измива се с вода (3 х 50 mL) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът су пуска на хроматография върху силикагел (ЕЮАс/хексан: 15/85), за да се получи масло (60 mg). Маслото се разтваря в доиксан (2 mL) и се добавя течен амоняк (20 g) в автоклав от неръждаема стомана. Сместа се нагрява при 85° С в продължение на 18 часа, след това се охлажда и се изпарява. Остатъкът се пуска на хроматография върху силикагел (метанол/дихлорометан: 1/9), за да се получи съединението от заглавието като твърда фаза (29 mg).
Ή NMR (DMSO-d6) : δ 0.81 (s, ЗН), 3.75 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 5.09 (dd, 1H, J 53.2, 7.8 Hz), 5. 26 (br, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.15 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.59 (d, 1H, J 3.4 Hz), 7.02 (s br, 2H), 7.39 (d, 1H, J
3.4 Hz), 8.06 (s, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): 19.40, 59.56, 77.24, 79.29, 90.15, 91.92, 99.88,102.39,121.17,149.80,151.77,157.47.
19F NMR (DMSO-d6): δ 14.66 (m).
ES-MS: Намерено: 283.1 (M+H*) ; изчислено за Ci2H]5FN4O3 + H+:283.1.
Пример 30
4-Амино-7- (2-C, 2-О-диметил-3-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло Г2, 3-d] пиримидин
Етап А: 4-хлоро-7-[3,5-бис-О-(2, 4-дихлорофенилметил)-2-С, 2О-диметил-3-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин ** Към предварително изстуден (0° С) разтвор от съединението от Пример 2, Етап Р (618 mg, 1.0 mmol) в THF (8 mL) се добавя метил йодид (709 mg, 5.0 mmol) и NaH (60 % в минерално масло) (44 mg, 1. 1 mmol). Получената смес се бърка в продължение на една нощ на стайна температура и след това при разбъркване се излива в смес от наситен воден амониев хлорид (50 mL) и дихлорометан (50 mL). Органичната фаза се измива с вода (50 mL), изсушава се (MgSO4) и се изпарява под вакуум. Полученият груб продукт се пречиства върху силикагел, като се използва етил ацетат/хексан като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (735 mg) като безцветна пяна.
Етап В: 4-амино-7-[3, 5-бис-О-(2,4-дихлорофенилметил)-2-С, 2О-диметил-3-Р-рибофуранозил]-7Н-пироло [2, З-d] пиримидин
Към съединението от Етап А (735 mg, 1.16 mmol), се добавя амоняк в метанол (наситен при 0° С) (20 mL). Сместа се нагрява в автоклав от неръждаема стомана при 80° С, в продължение на една нощ, след това се охлажда и съдържанието се изпарява под вакуум. Грубата смес се пречиства върху силикагел, като се използва етил ацетат/хексан като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (504 mg) като безцветна пяна.
Етап С: 4-амино-7-(2-С, 2-О-диметил-0-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2, З-dl пиримидин
Смес от продукта от Етап С (64 mg, 0.1 mmol), MeOH (5 mL), Et3N (0.2 mL) и 10 % Pd/C (61 mg) се хидрират в Parr апарат за хидриране при 50 psi на стайна температура, в продължение на една нощ. Сместа се филтрува през celite, изпарява се под вакуум и се филтрува през слой от силикагел, като се използва 2 % метанол в дихлорометан като елуент. Събира се желаният продукт и се изпарява под вакуум. Съединението се разтваря отново в метанол (10 mL) и се добавя 10 % Pd/C (61 mg). Сместа се хидрира в Parr апарат за хидриране при 55 psi на стайна температура в продължение на две седмици. Сместа се филтрува през celite, изпарява се под вакуум и се пречиства върху силикагел, като се използва 10 % метанол в дихлорометан като елуент. Фракциите съдържащи продукта се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт (110 mg) като а безцветна пяна.
‘н NMR (DMSO-d6): δ 0.68 (s, ЗН,), 3.40 (s, ЗН), 3.52-3.99 (припокриване m, 4Н), 4.92 (d, 1Н), 5.07 (t, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.00s br, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.05 (s, 1H).
LC-MS: Намерено: 293.1 (M-H+); изчислено за Ci2Hi6N4O4-H+:
293.12.
Пример 31
4-Метиламино-7-(2-С-метил-3-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2, З-d] пиримидин
Съединението от Етап Е, от Пример 2 (200 mg, 0.67 mmol) се добавя към метиламин (5 mL, кондензиран в малък автоклав от неръждаема стомана) и се загрява при 85° С в продължение на 48 часа, след това се охлажда и се изпарява под вакуум. Грубата смес се пречиства върху силикагел с етанол като елуент, за да се получи съединението от заглавието, което се отделя като аморфна твърда фаза, след третиране с MeCN. Аморфната твърда фаза се разтваря във вода и се лиофилизира, за да се получи безцветен прах (144 mg).
’Н NMR (PMSO-d6) : δ 0.63 (s, ЗН, СН3), 3.32 (s, ЗН, N СН3), 3.58-3.67 (т, 1Н, Н-5’), 3.79-3.39 (т, ЗН, H-5, Н-4', Н-3’), 5.03 (s, 1Н, 2'-ОН), 5.04-5.11 (1Н, 3’-ОН, 1Н, 5'-ОН), 6.14 (s, 1Н, НГ), 6.58 (d, 1Н, J5,6 = 3.6 Hz, H-5), 7.46 (d, 1H, H-6), 7.70 (br s, 1H, NH), 8.14 (s, 1H, H-2).
LC-MS: Намерено: 295.1 (M-H); изчислено за C13H18N4O4 + ЕТ :
294.3.
Пример 32
4-Диметиламино-7-(2-С-метил-В-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
Съединението от Етап Е, от Пример 2 (200 mg, 0.67 mmol) се добавя към диметиламин (5 mL кондензиран в малък автоклав от неръждаема стомана ) и се нагрява при 85° С в продължение на 48 часа, след това се охлажда и се изпарява под вакуум. Грубата смес се пречиства върху силикагел с етанол като елуент, за да се получи съединението от заглавието, което се отделя като аморфна твърда фаза, след третиране с MeCN. Аморфната твърда фаза се разтваря във вода и се лиофилизира, за да се получи безцветен прах (164 mg).
'Н NMR (PMSO-d6) : δ 0.64 (s, ЗН, СН3), 3.29 (s, ЗН, N СН3), 3.32 (s, ЗН, N СНз), 3.60-3.66 (m, 1Н, Н-5'), 3.77-3.97 (т, ЗН, Н5, H-4', Н-3'), 5.04 (s, 1Н, 2'-ОН), 5.06-5.11 (1Н, 3'-ОН, 1Н, 5'ОН), 6.21 (s, 1Н, Н-Г), 6.69 (d, 1Н, J5, 6 = 3.6 Hz, Н-5), 7.55 (d, 1Н, Н-6), 8.13 (s, 1Н, Н-2).
LC-MS: Намерено: 309.3 (M-H ); изчислено за Ci4H2oN404+H+ :
308.33.
Пример 33
4-Циклопропиламино-7-(2-С-метил-Ь-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2,3-d] пиримидин
Съединението от Етап Е, от Пример 2 (200 mg, 0.67 mmol) се добавя към циклопропиламин (5 mL, кондензиран в малък автоклав от неръждаема стомана ) и се загрява при 85° С в продължение на 48 часа, след това се охлажда и се изпарява под вакуум. Грубата смес се пречиства върху силикагел с етанол като елуент, за да се получи съединението от заглавието, което се отделя като аморфна твърда фаза, след третиране с MeCN. Аморфната твърда фаза се разтваря във вода и се лиофилизира, за да се получи безцветен прах (148 mg).
Ή NMR (DMSO-d6) : δ 0.51- 0.58 (m, 2H), 0.64 (s, ЗН, CH3), 0.740.076 (m, 2Н), 3.62-3.67 (tn, 1Н, H-5’), 3.79-3.82 (m, ЗН, H-5”), 3.92-3.96 (m, Н-4', Н-3'), 5.03 (s, 1Н, 2'-ОН), 5.05-5.10 (1Н, 3'-ОН,
1Н, 5'-0H), 6.15 (s, 1H, Н-Г), 7.48 (d, 1H, J5,6 = 3.6 Hz, H-5), 7.59 (d, 1H, H-6), 8.13 (s, 1H, H-2).
LC-MS: Намерено: 321. 1 (М-ИГ); изчислено за Ci5H2oN404 + Н+ : 320.3.
Пример 34
4-Амино-7-(3-С-метил-3-Р-ксилофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d| пиримидин
Етап А: 7-[2,5-Бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-Ь-Ррибофуранозил)]-4-Г(4 метоксифенил) дифенилметил] амино7Н-пироло [2, З-d] пиримидин и 7-ГЗ, 5-бис-О-(третбутилдиметилсилил)-3-Р-рибофуранозил]-4-Г(4 метоксифенил) дифенилметил] амино-7Н-пироло[2,3^]пиримидин
Към разтвор на смес от съединенията от Етап А от Примери 26 и 27 (0.32 g, 0.65 mmol) в безводен пиридин (6 mL), се добавя монометокситритил хлорид (0.30 g, 0.98 mmol) и реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на една нощ. След това сместа се концентрира и остатъкът се разделя между СН2С12 (70 mL) и вода (20 mL).
100
Органичната фаза се измива с вода и солев разтвор, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства върху силикагел колона, като се използва 5-13 % EtOAc в хексани като елуент. Подходящите фракции се събират и се концентрират за да се получи 2', 5'-бис-О- (третбутилдиметилсилил)-и 3', 5'-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил) защитени нуклеозиди като безцветни пени (343 mg и 84 mg, съответно).
Етап В: 7-[2, 5-Бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-3-Р-еритропентофураноз-3- улозил]-4-[(4-метоксифенил) дифенилметил] амино-7Н-пироло [2, З-d] пиримидин
При разбъркване, към суспензия от хромов триоксид (91 mg, 0.91 mmol) в СН2С12 (4 mL) при 0° С, се добавя пиридин (147 μΕ, 1.82 mmol) и след това оцетен анхидрид (86 pL, 0.91 mmol). Сместа се бърка се на стайна температура в продължение на 0.5 часа. След това се добавя 2', 5'-бис-О-(третбутилдиметилсилил) защитен нуклеозид от етап А (343 mg 0.45 mmol) в СН2С12 (2.5 mL) и сместа се бърка на стайна температура в продължение на 2 часа. След това сместа се излива в ледено-студен EtOAc (10 mL) и се филтрува през къса колона със силикагел, като се използва EtOAc като елуент. Филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства върху силикагел колона с хексани и хексани/EtOAc (7/1) като елуент, за да се получи съединението от заглавието (180 mg).
Етап С : 7-[2, 5-Бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-3-С-метил-3Р-рибофуранозил)-4-[(4-метоксифенил) дифенилметил] амино
101
7Н-пироло [2, З-d] пиримидин и 7-[2, 5-Бис-О-(третбутилдиметилсилил)-3-С-метил-8-Р-ксилофуранозил)-4-[(4метоксифенил) дифенилметил] амино-7Н-пироло [2, 3-dl пиримидин
Към смес от MeMgBr (3.0 М разтвор в етер; 0.17 mL, 0.5 mmol) в безводни хексани (1.5 mL), на стайна температура, се добавя на капки разтвор от съединението от Етап В (78 mg, 0.1 mmol) в безводни хексани (0.5 mL). След разбъркване в продължение на 2 часа, на стайна температура, реакционната смес се излива в ледено-студена вода (10 mL) и се разрежда с EtOAc (20 mL), след това се филтрува през филтър Celite, който след това се измива внимателно с EtOAc. Фазите се разделят и органичната фаза се измива със солев разтвор, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства върху силикагел колона, като се използва 8 до 25 % EtOAc в хексани като елуент, за да се получи З-С-метил ксило- (60 mg) и 3-Сметил рибо-изомер (20 mg).
w Етап D: 4-Амино-7-(3-С-метил-8-Р-ксилофуранозил)-7Нпироло [2,3-dl пиримидин
Към ледено-студен разтвор от З-С-метил-ксило изомер от Етап С (60 mg, 0.08 mmol) в TE1F (2 mL), се добавя TBAF (1 М в THF; 0.32 mL, 0.32 mmol). Реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на 5 часа, след това се разрежда с CH2CI2 (50 mL), измива се с вода (3 х 15 mL), изсушава се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в диоксан (0.3 mL) и се добавя 80 % оцетна киселина (3 mL). Реакционната
102 смес се бърка на стайна температура в продължение на 1 ден и след това се изпарява. Остатъкът се съизпарява с диоксан, разтваря се във вода (50 mL) и се измива с СН2С12 (2x10 mL). Водната фаза се концентрира и след това се изсушава чрез замразяване. Остатъкът се пречиства върху силикагел колона с СН2С12/МеОН (20/1 и 10/1) като елуент, за да се получи съединението от заглавието като бяло пухкаво съединение, след изсушаване чрез замразяване (10 mg).
Ή NMR (CD3CN) : δ 1.28 (s, ЗН, CH3), 3.56 (br s, 1H, OH), 3.78 (m, ЗН, H-4', H-5', H-5), 4.10 (br s, 1H, OH), 4.44 (d, 1H, J2> r= 3. 9 Hz, H-2’), 5.58 (d, 1H, Н-Г), 5.85 (br s, 2H, NH2), 6.15 (br s, 1H, OH), 6.48 (d, 1H, J5, 6 = 3.7 Hz, H-5), 7.23 (d, 1H, H-6), 8.11 (s, 1H, H-2).
ES-MS: 281 [MH] +.
Пример 35
4-Амино-7-(3-С-метил-3-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
Ha рибо-изомера (20 mg) от Етап C, от Пример 32 се премахва защитата, като се използва методът описан в Етап D,
103 от Пример 32, за да се получи съединението от заглавието (4 mg).
Ή NMR (CD3CN) : δ 1.43 (s, ЗН, CH3), 3.28 (br s, Ш, OH), 3.58 (m, 2H, H-5’, H5), 3.99 (m, 1H, H-4'), 4.10 (br s, 1H, OH), 4.62 (d, 1H, J2. r = 8.1 Hz, H-2'), 5.69 (d, 1H, Н-Г), 5.88 (br s, 3H, OH, NH2), 6.45 (br s, 1H, OH), 6. 51 (d, 1H, J5,6 = 3.7 Hz, H-5), 7.19 (d, 1H, H-6), 8.12 (s, 1H, H-2).
ES-MS: 281 [MH] +.
Пример 36
2,4-Диамино-7-(2-С-метил-3-Р-рибофуранозил)-7Н-пироло r2,3-d] пиримидин
NH2
Смес от продукта от Етап В, от Пример 4 (24 mg) във воден амоняк (30 %, 10 mL), се загрява в автоклав от неръждаема стомана при 100° С, в продължение на една нощ, след това се охлажда и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел колона с СН2С12/МеОН (10/1 и 5/1) като елуент, за да се получи съединението от заглавието (15 mg).
104 ’H NMR (DMSO-d6) : δ 0.68 (s, ЗН, CH3), 3.48-3.58 (m 1Н, Н-5'), 3.68-3.73 (m, 2Н, Н-5, Н-4'), 3.84 (m, 1Н, Н-3'), 4.72 (s, 1Н, 2'ОН), 4.97-5.03 (т, 2Н, 3'-ОН, 5'-ОН), 5.45 (br s, 2Н, ΝΉ2), 6.00 (s, 1Н, Η-Γ), 6.28 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-5), 6.44 (br s, 2H, NH2), 6.92 (d, 1H J = 3.7 Hz, H-6).
ES MS: 294.1 (M-H+).
Пример 37
4-Амино-2-флуоро-7- (2-С-метил-0-Р-рибофуранозил)-7Нпироло [2, З-d] пиримидин
Към разтвор от HF/пиридин (70 %, 2 mL), разреден с пиридин (1 mL), при - 30° С, се добавя съединението of Пример 36 (60 mg, 0.2 mmol) в 0.5 mL пиридин, последвано от третбутил нитрит (36 pL, 0.3 mmol). Бъркането продължава в продължение на 5 минути при - 25° С. След това разтворът се излива в ледено-студена вода (5 mL), неутрализира се с 2 N NaOH във вода и се изпарява до сухост. Остатъкът се пречиства върху силикагел колона с СН2С12/МеОН (20/1 и 10/1), като елуент, за да се получи съединението от заглавието.
105
Пример 38
4-Амино-5-флуоро-7-(2-С-метил-В-Р-рибофуранозил)-7Нпироло Γ2,3-ά] пиримидин
Етап А: 4-Ацетиламино-7-(2,3,5-три-О-ацетил-2-С-метил-3-Ррибофуранозил)-7Н-пироло [2,З-d] пиримидин
Към разтвор от съединението от етап F, от Пример 2 (280 mg, 1.00 mmol) в пиридин, се добавя оцетен анхидрид (613 mg, 6.0 mmol). Полученият разтвор се бърка в продължение на една нощ, на стайна температура, изпарява се под вакуум и получената груба смес се пречиства върху силикагел, като се използва етил ацетат/хексан като елуент. Фракциите съдържащи желаният продукт се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт.
Етап В : 4-Ацетиламино-5-бромо-7-(2,3,5-три-О-ацетил-2-Сметил-β-Ρ рибофуранозил)-7Н-пироло [2, З-dl пиримидин
Към предварително охладен (0° С) разтвор от съединението от Етап А (460 mg, 1.00 mmol) в DMF, се добавя
106
N-бромосукцинимид (178 mg, 1.0 mmol) в DMF. Полученият разтвор се бърка се при 0° С в продължение на 30 минути, след това на стайна температура допълнително в продължение на още 30 минути. Реакцията се гаси чрез добавяне на метанол и се изпарява под вакуум. Получената груба смес се пречиства върху силикагел, като се използва етил ацетат/хексан като елуент. Фракциите съдържащи желаният продукт се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт.
Етап С: 4-Лмино-5-флуоро-7-(2-С-метил-Р-Р-рибофуранозил)7Н-пироло [2,3-d] пиримидин
Към предварително изстуден (- 78° С) разтвор от съединението от Етап В (529 mg, 1.00 mmol) в THF, се добавя бутил литий (2М в хексани) (0.5 mL, 1.00 mmol). Полученият разтвор се бърка се при - 78° С в продължение на 30 минути и след това се гаси с N-флуоробензенсулфонимид (315 mg, 1.00 mmol) в THF. Полученият разтвор се оставя много бавно да се темперира до стайна температура и след това се излива при разбъркване в смес от наситен воден амониев хлорид и дихлорометан. Органичната фаза се изпарява под вакуум и се третира с амониева основа при 55° С, в затворен контейнер в продължение на една нощ. Получената груба смес се пречиства върху силикагел, като се използва дихлорометан/метанол като елуент. Фракциите съдържащи желаният продукт се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи желаният продукт.
107
БИОЛОГИЧНИ МЕТОДИ
Методите използвани за да се оцени подтискането на HCV NS5B полимеразата и HCV репликацията, са описани по-долу.
Ефективността на съединенията от настоящото изобретение като инхибитори на HCV NS5B РНК-зависимата РНК полимераза (RdRp), се измерва чрез следният метод.
А. Метод за подтискане на HCV NS5B полимераза :
Този метод се използва за да се измери способността на нуклеозидните производни от настоящото изобретение да подтискат ензимната активност на РНК-зависимата РНК полимераза (NS5B), на хепатит С вируса (HCV), върху хетеромерна РНК матрица.
Метод:
Буферни условия при метода: (50 цЬ-общо/реакция) 20 шМ Трие, pH 7. 5 μΜ EDTA mM DTT mM MgCl2 mMKCl
0.4 U/μΤ RNAsin (Promega, стокът е 40 единици/μΕ)
0.75 Eg t500 (500-нд РНК, направена чрез използване на Т7 при транскрипцията, със секвенция от NS2/3 областта от генома на хепатит С)
1.6 pg пречистена NS5B от хепатит С (форма, при която в Скрая липсват 21 амино киселини)
108 μΜ A, C, U, GTP (Нуклеозид трифосфатна смес) [алфа-32Р]-СТР или [алфа-33Р]-ОТР
Съединенията се анализират при различни концентрации, до 100 μΜ крайна концентрация.
Приготвя се подходящ обем от реакционния буфер, включващ ензим и матрица t500. Нуклеозидните производни от настоящото изобретение се накапват в 96-ямкова плака. Приготвя се смес от нуклеозид трифосфати (NTP's), включваща радиоактивно белязан GTP и се накапва в ямките на 96ямковата плака. Реакцията се инициира чрез добавяне на реакционен разтвор от ензим-матрица и се остава да протича на стайна температура в продължение на 1 -2 часа.
Реакцията се спира чрез добавяне на 20 pL 0. 5М EDTA, pH 8.0. Включени са и реакции с празна проба, при които се добавя разтвор за спиране на реакцията към NTPs, преди добавянето на реакционния буфер.
pL от изгасената реакционна смес се нанася върху DE81 филтърни дискчета (Whatman) и се оставя да изсъхне в продължение на 30 минути. Филтрите се измиват с 0.3 М амониев формат, pH 8 (150 mL/измиване, докато срт в 1 mL от промивката е по-малко от 100, обикновено 6 измивания). Филтрите се преброяват в 5-mL сцинтилационна течност, в сцинтилационен брояч.
Процентът на подтискане се изчислява съгласно следното уравнение: % инхибиране = [1- (срт в анализираната реакция срт в празната проба)/ (срт в контролната реакция-cpm в празната проба)] х 100.
109
Представените съединения анализирани чрез метода за HCV NS5B полимераза, показват IC5o's по-малка от 100 микромоларна.
В. Метод за подтискане на HCV РНК репликация :
Съединенията от настоящото изобретение се оценяват също така за способността им да повлияват репликацията на хепатит С вирусната РНК в култивирани хепатомни клетки (НиН7), съдържащи субгеномен HCV репликон. Подробностите за метода са описани по-долу. Този метод с използване на репликона е модификация на този, описан от V. Lohmann, F. Korner, J-O. Koch, U. Herian, L. Theilmann, и R. Bartenschlager, Replication of a Sub-genomic Hepatitis C Virus RNAs in Hepatoma Cell Line, Science 285: 110(1999).
Протокол:
Методът e in situ рибонуклеазна протекция, базиращ се на Scintillation Proximity метод върху плака (SPA). 10,000-40,000 клетки се засяват в 100-200 pL среда, съдържаща 0.8 mg/mL G418 в 96-ямкови cytostar плаки (Amersham).
Съединенията се добавят към клетките в различни концентрации, до 100 μΜ в 1 % DMSO, при време от О до 18 часа и след това се култивират в продължение на 24-96 часа. Клетките се фиксират (20 минути, 10 % формалин), пермеабилизират се (20 минути, 0.25 % Triton X-100/PBS) и се хибридизират (в продължение на една нощ, при 50° С) с
110 едноверижна 33Р РНК сонда, комплиментарна на (+) веригата на NS5B (или на други гени), съдържащи се в РНК вирусния геном. Клетките се измиват, третират се с РНКаза, измиват се, нагряват се до 65° С и се преброяват в Top-Count. Подтискането на репликацията се отчита като намаляване на броя на импулсите за минута (срш).
Човешки НиН-7 хепатомни клетки, които са избрани да съдържат субгеномен репликон, имат цитоплазмена РНК, съставена от HCV 5' не-транслираща се област (NTR), селективен маркер за неомицин, EMCV IRES (вътрешно рибозомално място) и от HCV не-структурни белтъци NS3 до NS5B, последвана от 3' NTR.
Представените съединения анализирани в метода за репликация показват ЕС5о's по-малка от 100 микромоларна.
Нуклеозидните производни от настоящото изобретение се оценяват също така и за клетъчна токсичност и анти-вирусна специфичност чрез counter/противоположно/screens, описани по-долу.
С. Радиоактивен скрининг:
Способността на нуклеозидните производни от настоящото изобретение да подтискат човешка ДНК полимераза, се измерва чрез следните анализи.
а. Подтискане на човешка ДНК полимераза алфа и бета:
Условия за реакцията:
pL реакционен обем
Ill
Компоненти на реакционния буфер:
mM Трис-HCl, pH 7.5
200 pg/mL говежди серумен албумин lOOmMKCl mM β-меркаптоетанол lOmMMgCh
1.6pMdA, dG, dC, dTTP a-33P-dATP
Ензим и матрица:
0.05 mg/mL ДНК матрица от сперма на риба с празнини
0.01 U/ pL DNA полимераза а или β
Приготвяне на ДНК матрица от сперма на риба с празни места:
Добавете 5 pL IM MgCl2 към 500 pL активирана спермална ДНК от риба (USB 70076);
Нагрейте до 37° С и добавете 30 pl от 65 U/pL от екзонуклеаза III (GibcoBRL 18013-011);
Инкубирайте 5 минути при 37° С ;
Спрете реакцията чрез нагряване до 65° С в продължение на 10 минути;
Нанесете 50-100 pL аликвоти върху Bio-spin 6 хроматографски колонки (Bio-Rad 732-6002), уравновесени с 20 шМ Трис-HCl, pH 7.5;
Елуирайте чрез центрофугиране при 1,000 х g за 4 минути;
Съберете елуатът и измерете абсорбцията при 260 шп, за да определите концентрацията.
112
ДНК матрицата се разрежда в подходящ обем от 20 шМ
Трис-HCl, pH 7.5 и ензимът се разрежда в подходящ обем от 20 mM Трис-HCl, съдържащ 2 тМ β-меркаптоетанол и 100 шМ KCI. Матрицата и ензимът се накапват в микроепруветки за центрофугиране или в 96-ямкова плака. Правят се също така реакции с празна проба, изключващи ензима и контролни реакции изключващи съединението за анализ, като се използват респективно, буфер за разреждане на ензима и разтворител на съединението за анализ. Реакцията се инициира с реакционен ζ* буфер с компонентите, които са изброени по-долу.
Реакционната смес се инкубира в продължение на 1 час при 37°
С. Реакцията се спира чрез добавяне на 20 pL 0.5 М EDTA. 50 pL от реакционна смес, след спиране на реакцията се нанася върху Whatman DE81 филтърни дискчета и се изсушават. Филтърните дискчета се измиват няколко пъти с 150 mL 0.3 М амониев формат, pH 8, докато 1 mL от промивката е < 100 срт. Дискчетата се измиват два пъти с 150 mL абсолютен етанол и еднократно с 150 mL безводен етер, изсушават се и се преброяват в 5 mL сцинтилационна течност.
С Процентът на подтискане се изчислява съгласно следното уравнение : % инхибиране = [1- (срт в анализираната реакция срт в празната проба)/ (срт в контролната реакция - срт в празната проба)] х 100.
Ь. Подтискане на човешка ДНК полимераза гама:
Възможността за подтискане на човешка ДНК полимераза гама се измерва в реакции, които включват 0.5 ng/pL ензим; 10 рМ dATP, dGTP, dCTP, и TTP; 2 pCi/реакция [a-33P]-dATP и 0.4
113 pg/pL активирана ДНК от сперма на риба (закупена от US Biochemical) в буфер, съдържащ 20 тМ Трие pH 8, 2 тМ βмеркаптоетанол, 50 mM КС1, 10 тМ MgCl2, и 0.1 pg/pL BSA. Реакцията продължава в продължение на 1 час при 37° С и се гаси чрез добавяне на 0.5 М EDTA, до крайна концентрация от 142 тМ. Количеството на образуваният продукт се определя чрез анийонно обменно филтърно свързване и сцинтилационно преброяване. Съединенията се анализират до 50 рМ.
Процентът на подтискане се изчислява съгласно следното уравнение : % инхибиране = [1- (ерт в анализираната реакция ерт в празната проба)/ (ерт в контролната реакция - ерт в празната проба)] х 100.
Способността на нуклеозидните производни от настоящото изобретение да подтискат HIV инфекцията и разпространението на HIV се измерва чрез следните методи.
с. Метод за HIV инфекция
Анализите се извършват с вариант на HeLa Magi клетки, с експресиращи както CXCR4 така и CCR5, избрани с нисък фон за β-галактозидазна (β-gal) експресия. Клетките се инфектират в продължение на 48 часа и количеството на β-gal продукция от интегрирания HIV-1 LTR промотор се определя чрез хемилуминесцентен субстрат (Galactolight Plus, Tropix, Bedford, МА). Инхибиторите се титруват (двойно) в двукратни серийни разреждания, като се започва от 100 μΜ; процентът на подтискане за всяка концентрация се изчислява по отношение на инфекцията в контролите.
114
d. Подтискане на разпространението на HIV
Способността на съединенията от настоящото изобретение да подтискат разпространението на вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), се измерва чрез метода, описан в U. S. Патент № 5, 413, 999 (Май 9, 1995) и J. Р. Vcca, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91: 4096-4100 (1994), които са включени изцяло тук в справката.
Нуклеозидните производни от настоящото изобретение се скринират също така за цитотоксичност срещу култивирани хепатомни (НиН-7) клетки, съдържащи субгеномен HCV Репликон, въз основа на MTS клетъчен метод, както е описано в метода по-долу. Клетъчната линия НиН-7 е описана от Н. Nakabayashi, et al., Cancer Res., 42: 3858 (1982).
e. Метод за цитотоксичност:
Клетъчните култури се приготвят в подходяща среда с концентрации приблизително от 1.5 х 105 клетки/mL за суспензионни култури, при 3 дневна инкубация и 5.0 х 104 клетки/mL, за адхерентни култури, при 3 дневна инкубация. 99 pL от клетъчната култура се пренася в 96-ямкова за тъканно култивиране плака и се добавя 1 pL от 100-кратната крайна концентрация от съединението за анализ в DMSO. Плаките се инкубират при 37° С и 5 % С02 за определен период от време. След периода на инкубация, към всяка ямка се добавя 20 pL от CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay реагент (MTS) (Promega) и плаките се инкубират при 37° С и 5 % С02 за допълнителен период от време до 3 часа. Плаките се клатят, за
115 да стане добро смесване и чрез апарат за отчитане на абсорбцията в плаките, се отчита абсорбцията при 490 пш. Прави се стандартна крива на клетките от суспензионната култура с известен брой клетки, непосредствено преди добавянето на MTS реагента. Метаболитно активните клетки редуцират MTS до формазан. Абсорбцията на формазана е при 490 пш. Абсорбцията при 490 пш в присъствие на съединението се сравнява с абсорбцията на клетките без да е добавено което и да е съединение.
Справка: Cory, А. Н. et al., Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture, Cancer Commun. 3: 207 (1991).
Използвани са следните методи, за да се измери активността на съединенията от настоящото изобретение срещу други РНК-зависими РНК вируси:
а. Определяне на in vitro анти-вирусната активност на съединенията срещу риновирус (Анализ за подтискане на цитопатичен
Условията за метода са описани в статията на Sidwell и Huffman, Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies, Appl. Microbiol. 22: 797-801 (1971).
Вируси:
Използва се риновирусен тип 2 (RV-2), щам HGP, с КВ клетки и среда (0.1% NaHC03, без антибиотици), както се
116 съобщава в справката на Sidwell и Huffman. Вирусът получен от АТСС, е от секрет на гърлото на възрастен мъж със средно остро фиброзно заболяване на горния респираторен тракт.
Риновирусът тип 9 (RV-9), щам 211 и риновирусът тип 14 (RV-14), щам Tow, са получени също така от American Type Culture Collection (АТСС) в Rockville, MD. RV-9 е от промивка на човешко гърло, a RV-14 е от секрет от гърло на млад човек с респираторно заболяване на горните дихателни пътища. И двата вируса са използвани с HeLa Ohio-1 клетки (Dr. Fred Hayden, Univ, of VA), които са човешки цервикални епителоидни ракови клетки. Като среда за растеж се използва MEM (Eagle's minimum essential medium) c 5 % фетален говежди серум (FBS) и 0.1 % NaHCO3.
Средата за антивирусен анализ и за трите типа вируси е MEM с 5 % FBS, 0.1 % NaHCO3, 50 pg гентамицин/mL и 10 mM MgCl2.
Най-високата концентрация използвана за анализ на съединенията от настоящото изобретение е 2000 pg/mL. Вирусът се добавя към плаката за анализ приблизително 5 минути след съединението за анализ. Пускат се също така и съответните контроли. Плаките за анализ се инкубират при влажност на въздуха и 5 % С02 при 37° С. Цитотоксичността се контролира микроскопски в контролните клетки за морфологични промени. Регресивният анализ на данните от СРЕ вируса и данните за токсичен контрол, дават ED50 (50 % ефективна доза) и СС50 (50 % цитотоксична концентрация). Индексът на селективност (SI) се изчислява чрез формулата: SI = СС50 - ED50.
117
Ь. Определяне на in vitro анти-вирусната активност на съединенията срещу Dengue, Banzi и Yellow fever (Анализ за подтискане на СРЕ)
Подробностите за анализа са дадени в справката на Sidwell и Huffman по-горе.
Вируси:
Dengue вирус тип 2, New Guinea щам, е получен от Центъра за контрол на заболяванията. Използвани са две клетъчни линии от бъбрек на африканска зелена маймуна за култивиране на вируса (Vero) и за провеждането на антивирусен анализ (МА-104). И двата вируса, Yellow fever вируса предизвикващ треска, щам 17D, получен от инфектиран мозък на мишка, така и Banzi вируса, щам Н 336, изолиран от серум на момче с фибрилна треска от Южна Африка, са получени от ATCC. Vero клетките се използват и с двата вируса и за анализа.
Клетки и среда:
МА-104 клетките (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD) и Vero клетките (ATCC), се използват със среда 199 с 5 % FBS и 0.1 % NaHCO3 и без антибиотици.
Средата за анализ на dengue, yellow fever и Banzi вирусите е MEM, 2 % FBS, 0.18 % NaHCO3 и 50 pg гентамицин/mL.
Анти-вирусният анализ на съединенията от настоящото изобретение се провежда съгласно справката на Sidwell и Huffman и по подобен начин както по-горе за риновирусния
118 антивирусен анализ. Отчетен е адекватен цитопатичен ефект (СРЕ), постигнат след 5-6 дни за всеки от тези вируси.
c. Определяне на in vitro анти-вирусната активност на съединенията срещу West Nile вируса (Анализ за подтискане на СРЕ)
Подробностите за анализа са дадени в справката на Sidwell и Huffman, цитирана по-горе. West Nile вирус, New York, изолиран от мозък на крава, е получен от Центъра за контрол на заболяванията. Отглеждат се Vero клетки и се използват както е описано по-горе. Средата за анализ е MEM, 1 % FBS, 0.1 % NaHC03 и 50 pg гентамицин/mL.
Антивирусният анализ на съединенията от настоящото изобретение се провежда съгласно методите на Sidwell и Huffman, които са подобни на тези, използвани за анализа на риновирусната активност. Отчетен е адекватен цитопатичен ефект (СРЕ) след 5-6 дни.
d. Определяне на in vitro анти-вирусната активност на съединенията срещу rhino, yellow fever, dengue, Banzi и West Nile вирусите (Анализ за поемане на Neutral Red)
След провеждане на анализа за подтискане на СРЕ погоре, се използва допълнителен метод за цитопатична детекция, който е описан в Microtiter Assay for Interferon: Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect, Appl. Environ. Microbiol. 31: 35-38 (1976). Използва се Model EL309 микроплаков апарат (Bio-Tek Instruments Inc.), за да се
119 отчете анализа в плаката. ED5O's и CD5O's се изчисляват както по-горе.
ПРИМЕР ЗА ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМУЛИРОВКА
Като специфичен вариант на орален състав на съединение от настоящото изобретение, 50 mg от съединението от Пример 1 или Пример 2 се формулира с достатъчно фино разпределена лактоза, за да се осигури общо количество от 580 до 590 mg, за С да се запълни твърда желатинова капсула с размер О.
Тъй като изобретението е описано и илюстрирано по отношение на неговите специфични варианти, за специалистите в областта ще е ясно, че могат да се направят различни промени, модификации и замествания, без да се отклоняват от духа и обхвата на изобретението. Например, могат да се прилагат ефективни дози, които са различни от предпочитаните дози съобщени тук по-горе, вследствие на различния отговор на човека, който се лекува от тежка HCV инфекция. По подобен начин, наблюдавания фармакологичен отговор може да варира ** в зависимост от избраното специфично активно съединение или в зависимост от това, дали присъстват фармацевтични носители, така като и от вида на формулировката и начина който се използва за прилагането и, като такива очаквани вариации и различия в резултатите са предвидени съгласно целите и практиката на настоящото изобретение. Следователно планирано е изобретението да бъде лимитирано само от обхвата на претенциите, които следват и тези претенции могат да се интерпретират толкова широко, колкото е приемливо.

Claims (26)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение със структурна формула I:
    или фармацевтично приемлива негова сол;
    където R1 е С2-4 алкенил, С2.4 алкинил, или См алкил, където алкилът не е заместен или е заместен с хидрокси, амино, См алкокси, См алкилтио, или с един до три флуорни атома;
    R е водород, флуор, хидрокси, меркапто, См алкокси, или См алкил; или R1 и R2 заедно с въглеродният атом към който те са прикрепени образуват от 3-до 6-членна наситена моноциклична пръстеновидна система, съдържаща по избор хетероатом, избран от О, S и NCo-4 алкил ;
    R3 и R4 всеки един от тях е независимо избран от групата, съставена от водород, циано, азидо, халоген, хидрокси, меркапто, амино, См алкокси, С2.4 алкенил, С2.4 алкинил и См алкил, където алкилът не е заместен или е заместен с хидрокси, амино, См алкокси, См алкилтио, или с един до три флуорни атома;
    R5 е водород, Сцо алкилкарбонил, Р3О9Н4, Р2О6Н3, или P(O)R13R14;
    121
    R6 и R7 всеки един от тях независимо е водород, метил, хидроксиметил или флуорометил;
    R8 е водород, См алкил, С2.4 алкинил, халоген, циано, карбокси, См алкилоксикарбонил, азидо, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, хидрокси, Ci_6 алкокси, См алкилтио, Ci_6 алкилсулфонил, (См алкил)о-2 аминометил, или С4.6 циклохетероалкил, не заместен или заместен с една до две групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, См алкил и См алкокси;
    R9 е водород, циано, нитро, Ci_3 алкил, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12, C (=NH) NH2, хидрокси, Cb3 алкокси, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, халоген, (1, З-оксазол-2-ил), (1, З-тиазол-2-ил), или (имидазол-2-ил); където алкилът не е заместен или е заместен с една до три групи, независимо избрани от халоген, амино, хидрокси, карбокси и С1_3 алкокси;
    R10 и R11 всеки един от тях независимо е водород, хидрокси, халоген, См алкокси, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, С3.6 циклоалкиламино, ди (С3.6 циклоалкил) амино, или С4_6 циклохетероалкил, не заместен или заместен с една до две групи, независимо избрани от халоген, хидрокси, амино, См алкил и См алкокси;
    всеки R е независимо водород или См алкил; и
    R13 и R14 всеки един от тях независимо е хидрокси, OCH2CH2SC(=O)Cm алкил, ОСН2О(С=О)ОСм алкил, NHCHMeCO2Me, ОСН (См алкил) О (С=О) СЬ4 алкил,
    122
    O(CH2)9CH3 или ОСО/СНгГдСНз .
    при условие че когато R1 е β-метил, a R4 е водород или R4 е βметил, a R е водород, R и R са α-хидрокси, R е амино, a R , R6, R7, R8 и R11 са водород, тогава R9 не е циано или CONH2.
  2. 2. Съединението съгласно Претенция 1 със структурна формула II:
    или фармацевтично приемлива негова сол;
    където R1 е Сьз алкил, където алкилът по избор е заместен с хидрокси, амино, Cj.3 алкокси, Ci_3 алкилтио, или с един до три флуорни атома;
    R е хидрокси, флуоро или См алкокси;
    R3 е водород, халоген, хидрокси, амино или См алкокси;
    R5 е водород, Р3О9Н4, Р2О6Н3, или РО3Н2;
    Q
    R е водород, амино или См алкиламино;
    R9 е водород, циано, метил, халоген или CONH2; и
    R10 и R11 всеки един от тях независимо е водород, халоген, хидрокси, амино, См алкиламино, ди (См алкил) амино, или С3-6 циклоалкиламино;
    123
    1 9 з 10 при условие, че когато R е β-метил, R и R са ос-хидрокси, R е амино, a R5, R8 и R11 са водород, тогава R9 не е циано или CONH2.
  3. 3. Съединението съгласно Претенция 2, където:
    R1 е метил, флуорометил, хидроксиметил, дифлуорометил, трифлуорометил или аминометил;
    -ч
    R е хидрокси, флуоро или метокси;
    R е водород, флуоро, хидрокси, амино или метокси;
    R5 е водород или Р3О9Н4;
    R8 е водород или амино;
    R9 е водород, циано, метил, халоген или CONH2; и R10nRn всеки един от тях независимо е водород, флуоро, хидрокси или амино;
    при условие, че когато R е β-метил, R и R са α-хидрокси, R е амино, a R5, R8 и R11 са водород, тогава R9 не е циано или CONH2.
  4. 4. Съединението съгласно Претенция 1 избрано от групата, съставена от:
    4-амино-7-(2 - С - метил^-О-арабинофуранозил) - 7Н- пироло [2,З-d] пиримидин,
    4-амино-7-(2 - С - метил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-метиламино-7-(2- С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин, 4-диметиламино-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил)-7Н- пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-циклопропиламино-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2, З-d] пиримидин,
    124
    4-амино-7- (2 - С - винил - β - D - рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин, 4-амино-7-(2-С-хидроксиметил^-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2, З-d] пиримидин, 4-амино-7-(2-С-флуорометил^-Р-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин, 4-амино-5-метил-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин, 4-амино-7-(2-С-метил^-Р-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин- 5 -карбоксилна киселина, 4-амино-5-бромо-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин, 4-амино-5-хлоро-7-(2-С-метил^-Р-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин, 4-амино-5-флуоро-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин,
    2, 4-диамино-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
    2-амино-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
    2 - амино - 4 - циклопропиламино - 7 - (2 - С - метил - β - D рибофуранозил) -7Н-пироло [2,3-d] пиримидин, 2-амино-7-(2-С-метил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин-4 (ЗН)-он,
    4-амино-7-(2-С-етил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-амино-7-(2-С,2-О-диметил^-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,З-d] пиримидин,
    125
    7-(2-С-метил-3-0-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин-4 (ЗН)-он,
    2-амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил-3-О-рибофуранозил)- 7Н пироло [2,3-d] пиримидин-4 (ЗН)-он,
    4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-3-0-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин,
    4-амино-7-(3-дезокси-2-С-метил-Р-О-арабинофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-амино-2-флуоро-7-(2-С-метил-3-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-амино-7-(3-С-метил-р-О-рибофуранозил)- 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-амино-7-(3-С-метил-Р-О-ксилофуранозил)-7Н - пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-амино-7-(2,4-ди-С-метил-р-0-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,З-d] пиримидин, и
    4- амино -7-(3- дезокси - 3 - флуоро - 2 - С - метил - β - D рибофуранозил)-7Н-пироло [2,З-d] пиримидин;
    и съответните 5'- трифосфати ;
    или фармацевтично приемлива тяхна сол.
  5. 5. Съединението съгласно Претенция 4, избрано от групата съставена от:
    4-амино-7-(2-С-метил-р-О-арабинофуранозил)-7Н-пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-амино-7-(2-С-метил-р-О-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3 ^{пиримидин,
    4-амино-7-(2-С-флуорометил-р-0-рибофуранозил) - 7Н пироло [2, 3^]пиримидин,
    126
    4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-3-Р-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-амино-5-бромо-7-(2-С-метил-р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин,
    4-амино-5-хлоро-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,З-d] пиримидин,
    4-амино-5-флуоро-7-(2-С-метил-Р-О-рибофуранозил)-7Нпироло [2,З-d] пиримидин, и
    4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-р-Р-рибофуранозил) - 7Н пироло [2,3-d] пиримидин, и съответните 5'-трифосфати;
    или фармацевтично приемлива тяхна сол.
  6. 6. Съединението съгласно Претенция 5, което е
    4-амино -7 - (2-С-метил-р-О-арабинофуранозил) - 7Н - пироло [2,З-d] пиримидин; или фармацевтично приемлива негова сол.
  7. 7. Съединението съгласно Претенция 5, което е
    4-амино -7 - (2-С-метил-р-П-рибофуранозил) - 7Н - пироло [2,3-d] пиримидин; или фармацевтично приемлива негова сол.
  8. 8. Съединението съгласно Претенция 5, което е
    Г* 4 - амино -7 - (2 - С - флуорометил - β - D - рибофуранозил) - 7Н ’И®··*
    - пироло [2,3-d] пиримидин; или фармацевтично приемлива негова сол.
  9. 9. Съединението съгласно Претенция 5, което е
    4 - амино - 5 - хлоро - 7 - (2 - С - метил - β - D - рибофуранозил) -7Н-пироло [2,3-d] пиримидин; или фармацевтично приемлива негова сол.
  10. 10. Съединението съгласно Претенция 5, което е
    127
    4 - амино - 5 - бромо - 7 - (2 - С - метил - β - D - рибофуранозил) -7Н-пироло [2,З-d] пиримидин; или фармацевтично приемлива негова сол.
  11. 11. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  12. 12. Фармацевтичният състав съгласно Претенция 11, характеризиращ се с това, че е полезен за подтискане на РНКзависимата вирусна РНК полимераза, за подтискане на РНКзависимата вирусна РНК репликация и/или за лечение на РНКзависимата вирусна РНК инфекция.
  13. 13. Фармацевтичният състав съгласно Претенция 12, характеризиращ се с това, че споменатата РНК-зависима вирусна РНК полимераза е HCV NS5B полимераза, споменатата РНК-зависима вирусна РНК репликация е HCV репликация и споменатата РНК-зависима вирусна РНК инфекция е HCV инфекция.
  14. 14. Използване на съединение съгласно Претенция 1, за получаване на лекарствен препарат, за подтискане на РНКзависимата вирусна РНК полимераза, и/или за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК репликация, включващо прилагане на ефективно количество от съединение на бозайник, нуждаещ се от такова подтискане.
  15. 15. Използване съгласно Претенция 14, където споменатата РНК-зависима вирусна РНК полимераза е HCV NS5B полимераза и споменатата РНК-зависима вирусна РНК репликация е HCV вирусна репликация.
  16. 16. Използване на съединение съгласно Претенция 1, за получаване на лекарствен препарат, за лечение на РНК
    128 зависимата вирусна РНК инфекция, включващо прилагане на ефективно количество от съединение на бозайник, нуждаещ се от такова лечение.
  17. 17. Използване съгласно Претенция 16, където споменатата РНК-зависима вирусна РНК инфекция е HCV инфекция.
  18. 18. Използване съгласно Претенция 17 в комбинация с терапевтично ефективно количество от друго средство, активно срещу HCV.
  19. 19. Използване съгласно Претенция 18, където споменатото средство, активно срещу HCV е рибавирин; левовирин; тимозин алфа-1; инхибитор на NS3 серинова протеаза; инхибитор на инозин монофосфат дехидрогеназата; интерферон-α или PEG-свързан интерферон-α, самостоятелно или в комбинация с рибавирин или левовирин.
  20. 20. Използване съгласно Претенция 19, където споменатото средство, активно срещу HCV е интерферон-α или PEG-свързан интерферон-α, самостоятелно или в комбинация с рибавирин.
  21. 21. Използване на съединение съгласно Претенция 1 за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК полимераза или за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК репликация в бозайник.
  22. 22. Използване на съединение съгласно Претенция 1, за лечение на РНК-зависимата вирусна РНК инфекция в бозайник.
  23. 23. Използване съгласно Претенция 22, където споменатата РНК-зависима вирусна РНК инфекция е хепатит С инфекция.
    129
  24. 24. Използване на съединение съгласно Претенция 1, за производство на лекарствен препарат, за подтискане на РНКзависимата вирусна РНК полимераза или за подтискане на РНК-зависимата вирусна РНК репликация в бозайник.
  25. 25. Използване на съединение съгласно Претенция 1, за производство на лекарствен препарат, за лечение на РНКзависимата вирусна РНК инфекция в бозайник.
  26. 26. Използване съгласно Претенция 25, където споменатата РНК-зависима вирусна РНК инфекция е хепатит С г инфекция.
BG108000A 2001-01-22 2003-07-17 Нуклеозидни производни използвани като инхибитори на рнк-зависима вирусна рнк полимераза BG66207B1 (bg)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26331301P 2001-01-22 2001-01-22
US28206901P 2001-04-06 2001-04-06
US29932001P 2001-06-19 2001-06-19
US34452801P 2001-10-25 2001-10-25
PCT/US2002/003086 WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-01-18 Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108000A true BG108000A (bg) 2004-08-31
BG66207B1 BG66207B1 (bg) 2012-04-30

Family

ID=27500770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108000A BG66207B1 (bg) 2001-01-22 2003-07-17 Нуклеозидни производни използвани като инхибитори на рнк-зависима вирусна рнк полимераза

Country Status (38)

Country Link
US (7) US6777395B2 (bg)
EP (5) EP1707571B1 (bg)
JP (3) JP3914156B2 (bg)
KR (1) KR100828453B1 (bg)
CN (1) CN1267446C (bg)
AT (1) ATE526339T1 (bg)
AU (2) AU2002243791B2 (bg)
BG (1) BG66207B1 (bg)
BR (1) BR0206614A (bg)
CA (2) CA2434386C (bg)
CY (1) CY1109012T1 (bg)
CZ (1) CZ20032005A3 (bg)
DE (1) DE60217465T2 (bg)
DK (1) DK1355916T3 (bg)
DZ (1) DZ3487A1 (bg)
EA (1) EA007491B1 (bg)
EE (1) EE05709B1 (bg)
EG (1) EG24465A (bg)
ES (2) ES2532836T3 (bg)
GE (1) GEP20053601B (bg)
HK (1) HK1066014A1 (bg)
HR (1) HRP20030565B1 (bg)
HU (1) HUP0400726A3 (bg)
IL (1) IL156641A0 (bg)
IS (1) IS2449B (bg)
JO (1) JO2318B1 (bg)
MX (1) MXPA03006514A (bg)
MY (1) MY134070A (bg)
NO (1) NO326431B1 (bg)
NZ (1) NZ526703A (bg)
PE (1) PE20020823A1 (bg)
PL (1) PL207405B1 (bg)
PT (1) PT1355916E (bg)
RS (1) RS50236B (bg)
SI (1) SI1355916T1 (bg)
SK (1) SK286630B6 (bg)
TW (1) TWI261056B (bg)
WO (2) WO2002057425A2 (bg)

Families Citing this family (468)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA001915B1 (ru) 1996-10-18 2001-10-22 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, в частности ns3 протеазы вируса гепатита c (hvc)
KR20100003313A (ko) * 2000-04-13 2010-01-07 파마셋 인코포레이티드 간염 바이러스 감염 치료를 위한 3'- 또는 2'-하이드록시메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) * 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US8481712B2 (en) * 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2434845C (en) 2001-01-23 2013-11-19 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hepatitis c virus replicons and replicon enhanced cells
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2005504087A (ja) * 2001-09-28 2005-02-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
AU2002353164A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003062255A2 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
CA2474563C (en) 2002-02-13 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
AU2003260578A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hcv antiviral and cytotoxicity drug screening assay
EP1495040A4 (en) * 2002-04-12 2006-01-25 Achillion Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BETA-L-FLUORO-2 ', 3'-DIDEOXY-DIDEHYDROCYTIDINE (BETA-L-FD4C)
US20060128692A1 (en) 2002-04-26 2006-06-15 Gilead Sciences, Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
RU2004135392A (ru) * 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
AU2003269890A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) * 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
TW200500374A (en) * 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
CA2490666A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
WO2004011478A2 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
CA2493949C (en) 2002-07-26 2015-06-02 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
MXPA05001298A (es) * 2002-08-01 2005-11-04 Pharmasset Inc Compuestos con el sistema biciclo[4.2.1] nonano para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US7425547B2 (en) 2002-09-30 2008-09-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
BR0315806A (pt) * 2002-10-31 2005-09-13 Metabasis Therapeutics Inc Fosfato diésteres cìclicos de 1,3-propano-1-aril diós e seu uso na preparação de pró-drogas
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
EP2319853B1 (en) 2002-12-12 2014-03-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2'-branched nucleosides
KR20050110611A (ko) * 2002-12-23 2005-11-23 이데닉스 (케이만) 리미티드 3'-뉴클레오사이드 프로드럭의 생산 방법
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) * 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
MXPA05010419A (es) * 2003-03-28 2006-05-31 Pharmasset Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
US7417055B2 (en) 2003-04-25 2008-08-26 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitory phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
SI2604620T1 (sl) 2003-05-30 2016-10-28 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Modificirani fluorirani nukleozidni analogi
WO2004108687A2 (en) 2003-06-04 2004-12-16 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives for the treatment of hcv-infection
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
RU2361875C2 (ru) * 2003-06-30 2009-07-20 Айденикс (Кайман) Лимитед СИНТЕЗ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
ES2351603T3 (es) * 2003-07-25 2011-02-08 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Análogos de nucleósidos de purina para el tratamiento de enfermedades causadas por flaviridae incluyendo hepatitis c.
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
CN1863813B (zh) 2003-08-27 2011-03-30 生物区科学管理控股有限公司 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸
TW201127828A (en) 2003-09-05 2011-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
MXPA06003963A (es) 2003-10-14 2006-08-25 Intermune Inc Acidos carboxilicos macrociclicos y acilsulfonamidas como inhibidores de replicacion del hcv.
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
JP2007508843A (ja) 2003-10-24 2007-04-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用化合物の同定のための方法および組成物
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
AU2004295291A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-16 Smithkline Beecham Corporation Nucleoside compounds for treating viral infections
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7169918B2 (en) 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
EP1680436A1 (en) 2003-10-27 2006-07-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005063751A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
US20070258946A1 (en) * 2003-12-23 2007-11-08 Blatt Lawrence M Combination Therapy for Treating Hepatitis C Virus Infection
WO2005062949A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
UA86962C2 (en) 2004-02-20 2009-06-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Viral polymerase inhibitors
US7754718B2 (en) 2004-05-05 2010-07-13 Yale University Antiviral helioxanthin analogs
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2571675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
US20070265222A1 (en) * 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
JP4283738B2 (ja) * 2004-07-08 2009-06-24 浜松ホトニクス株式会社 半導体レーザ装置
NZ552927A (en) * 2004-07-21 2010-05-28 Pharmasset Inc Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
JP2008508291A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｈｉｖ剤としてのヌクレオシドホスホネート結合体
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
JP2006077004A (ja) * 2004-08-11 2006-03-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗ｈｃｖ作用を有する化合物およびそれを含む医薬組成物
DE602005015466D1 (de) * 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
EP3109244B1 (en) 2004-09-14 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
KR20070061570A (ko) * 2004-10-01 2007-06-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제 저해
WO2006065335A2 (en) * 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8133870B2 (en) 2004-10-29 2012-03-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
WO2006068760A2 (en) 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
WO2006121468A1 (en) * 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
EA200701849A1 (ru) 2005-02-28 2008-02-28 Дженелабс Текнолоджис, Инк. Пролекарственные соединения трициклических нуклеозидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения и/или ингибирования вирусной инфекции у млекопитающего
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
CA2600886A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EP1898934A1 (en) * 2005-03-09 2008-03-19 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
US7250416B2 (en) * 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
WO2006101911A1 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion dna replication
US9029345B2 (en) * 2005-03-16 2015-05-12 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
WO2006102594A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
WO2007084157A2 (en) * 2005-03-23 2007-07-26 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside prodrugs for treating viral infections
EP2537520A1 (en) 2005-03-29 2012-12-26 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatics C therapies
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
TW200720285A (en) 2005-04-25 2007-06-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
JP4705164B2 (ja) 2005-05-02 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
WO2006122207A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Valeant Research & Development 6-hydrazinopurine 2'-methyl ribonucleosides and nucleotides for treatment of hcv
KR20080016597A (ko) 2005-05-13 2008-02-21 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법
CN100478349C (zh) * 2005-06-20 2009-04-15 河南省凯特化学实业总公司 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP1913016B1 (en) 2005-08-01 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
EP2402331A1 (en) * 2005-08-02 2012-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
CA2634749C (en) 2005-12-23 2014-08-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
JP2009526070A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｈｃｖプロテアーゼ阻害薬とｈｃｖポリメラーゼ阻害薬との組み合わせ、ならびにそれらに関連する処置の方法
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
NZ571280A (en) 2006-03-16 2011-10-28 Vertex Pharma Deuterated hepatitis C protease inhibitors
EP2004634A1 (en) 2006-04-04 2008-12-24 F.Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
KR20090017498A (ko) 2006-04-04 2009-02-18 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 Ｐｉ３ 키나제 길항물질
MX2008013119A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Inhibidores de hcv/vih y sus usos.
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
US7655419B2 (en) * 2006-08-25 2010-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying anti-HCV agents
EA018935B1 (ru) 2006-10-10 2013-11-29 Медивир Аб Нуклеозидный ингибитор для вгс (hcv)
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
CA2667266C (en) * 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) * 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051477A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008057208A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007318165B2 (en) 2006-10-27 2011-11-17 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
KR101165936B1 (ko) 2006-11-09 2012-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드
PL2104674T3 (pl) 2006-11-15 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Canada Incorporated Analogi tiofenu do leczenia lub zapobiegania zakażeniom flawiwirusowym
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CN103224506A (zh) * 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8071568B2 (en) 2007-01-05 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
TW200838550A (en) * 2007-02-09 2008-10-01 Novartis Ag Organic compounds
NZ579295A (en) 2007-02-27 2012-03-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
AU2008219607B2 (en) 2007-02-27 2013-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
PT2308514E (pt) 2007-03-23 2013-09-06 To Bbb Holding B V Conjugados para a administração orientada de medicamentos através da barreira hematoencefálica
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
AU2008251555B2 (en) * 2007-05-10 2012-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-D] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2009005615A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying agents that inhibit an ns4b-mediated neoplastic cellular phenotype of hcv infected cells
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
WO2009010783A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
CA2699891C (en) 2007-07-19 2013-10-22 Nigel Liverton Macrocyclic compounds as antiviral agents
ATE530546T1 (de) 2007-08-30 2011-11-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US20090318380A1 (en) * 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US8648085B2 (en) 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
WO2009077365A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazole-substituted arylamides
SI2234976T1 (sl) 2007-12-17 2013-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Novi s pirazolom substituirani arilamidi
CA2708228C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
EP2225213B1 (en) 2007-12-17 2015-04-29 F. Hoffmann-La Roche AG Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and /or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US8415321B2 (en) * 2008-04-15 2013-04-09 Raymond F. Schinazi Nucleoside derivatives for treatment of Caliciviridae infections, including Norovirus infections
KR101681559B1 (ko) * 2008-04-23 2016-12-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 1'-치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체
AU2013216595B2 (en) * 2008-04-23 2016-07-28 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2009134624A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5820722B2 (ja) 2008-06-06 2015-11-24 スシネキス インク シクロスポリン類似体及びｈｃｖ感染の治療におけるその使用
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP2011522552A (ja) * 2008-06-13 2011-08-04 リボックス・ゲーエムベーハー 化学的に修飾されたｒｎａの酵素的合成のための方法
ES2458358T3 (es) * 2008-07-02 2014-05-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones víricas
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
WO2010005986A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
JP5146785B2 (ja) * 2008-07-24 2013-02-20 国立大学法人九州大学 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸誘導体
JP4621926B2 (ja) * 2008-07-24 2011-02-02 国立大学法人九州大学 酵素基質修飾ヌクレオシド三リン酸、核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブ、マルチラベル化核酸プローブの製造方法および標的核酸の検出方法
WO2010015637A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
EA019204B1 (ru) 2008-08-11 2014-01-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные аденина и их применение в терапии
EA201100114A1 (ru) 2008-08-11 2011-10-31 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные пурина для применения в лечении аллергических, воспалительных и инфекционных заболеваний
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
CA2736304A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5645840B2 (ja) 2008-12-02 2014-12-24 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ リン原子修飾核酸の合成方法
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
KR20110104074A (ko) * 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
EP2376088B1 (en) 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
RU2489153C2 (ru) * 2009-01-21 2013-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтические композиции, включающие пролекарство ингибитора полимеразы hcv
DK2396340T3 (en) * 2009-02-10 2014-03-10 Gilead Sciences Inc Carbanucleosidanaloge to antiviral therapy
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
EA201190178A1 (ru) * 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
PT2414363E (pt) 2009-03-31 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona e sua utilização como moduladores de pde9a
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
JP5721275B2 (ja) * 2009-04-22 2015-05-20 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエス シーアール， ブイ．ブイ．アイ． 治療的使用のための新規７−デアザプリンヌクレオシド
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3027B1 (ar) * 2009-05-14 2016-09-05 Janssen Products Lp نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان
WO2010135520A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
WO2010149578A2 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
CN102438989B (zh) 2009-06-22 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺
CA2761921A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole, indazole and benzimidazole arylamides
EP2451461A4 (en) 2009-07-06 2013-05-29 Ontorii Inc NOVEL NUCLEIC ACID PRODRUGS AND METHOD OF USE THEREOF
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
TW201118099A (en) 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
US8796394B2 (en) * 2009-08-27 2014-08-05 Northwestern University Antifouling hydrogels, coatings, and methods of synthesis and use thereof
ES2730805T3 (es) * 2009-09-21 2019-11-12 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleósido sustituido por 2'-fluoro para el tratamiento antiviral
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) * 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2011035250A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
CA2778949C (en) 2009-10-30 2018-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as pde10 inhibitors
RU2012122637A (ru) 2009-11-14 2013-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Биомаркеры для прогнозирования быстрого ответа на лечение гепатита с
AU2010319999B2 (en) * 2009-11-16 2014-01-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2'-Fluoro-6'-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
SG181104A1 (en) 2009-12-02 2012-07-30 Hoffmann La Roche Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
JP5704481B2 (ja) * 2010-01-22 2015-04-22 国立大学法人九州大学 核酸検出用キット
MX337050B (es) * 2010-01-28 2016-02-10 Riboscience Llc Compuestos 4'-azido-nucleósidos como anti-vhc.
JP2013518124A (ja) 2010-01-29 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置のための治療法
WO2011098452A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{ [ (1s)-1-methylbutyl] oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8h-purin-8-one maleate
EP2534148A1 (en) 2010-02-10 2012-12-19 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives and their pharmaceutical uses
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010918A (es) 2010-03-24 2013-01-18 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2011123672A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Purine nucleoside phosphoramidate
HUE034239T2 (en) 2010-03-31 2018-02-28 Gilead Pharmasset Llc Method for Crystallization of (S) -isopropyl 2 - (((S) (perfluorophenoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate \ t
US8680071B2 (en) 2010-04-01 2014-03-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013531011A (ja) 2010-06-28 2013-08-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
MX2012014918A (es) 2010-06-28 2013-04-08 Vertex Pharma Compuestos y metodos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
EP2593105A1 (en) 2010-07-14 2013-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
EP2596004B1 (en) 2010-07-19 2014-09-10 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
MX2013000744A (es) 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
UA110347C2 (uk) 2010-08-12 2015-12-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх ПОХІДНІ 6-ЦИКЛОАЛКІЛ-1,5-ДИГІДРОПІРАЗОЛО[3,4-d]ПІРИМІДИН-4-ОНУ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ІНГІБІТОРІВ PDE9A
MX2013001869A (es) 2010-08-17 2013-06-28 Vertex Pharma Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones virales por flaviviridae.
JP2013538230A (ja) * 2010-09-20 2013-10-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス治療用の２’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
EP2620428B1 (en) 2010-09-24 2019-05-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
AU2011311880B2 (en) 2010-10-08 2014-07-24 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
AU2011349278C1 (en) 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
CN103491962B (zh) 2011-02-23 2016-10-12 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9150603B2 (en) 2011-04-13 2015-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof useful for the treatment of viral diseases
AU2012242517B2 (en) 2011-04-13 2016-12-15 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP6115962B2 (ja) 2011-06-27 2017-04-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． １−アリール−４−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9605019B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
AR087345A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Metodos para la preparacion de compuestos de tiofeno
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
LT2750768T (lt) 2011-08-30 2019-02-11 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabino darinio kompozicijos
US9988680B2 (en) 2011-09-01 2018-06-05 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
JP2014526474A (ja) 2011-09-12 2014-10-06 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SG11201400664WA (en) 2011-09-16 2014-04-28 Gilead Pharmassett Llc Methods for treating hcv
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE202012013117U1 (de) 2011-10-21 2015-01-16 Abbvie Inc. Kombinationsbehandlung (z.B. mit ABT-072 oder ABT-333 von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV)
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE112012003510T5 (de) 2011-10-21 2015-03-19 Abbvie Inc. Verfahren zur Behandlung von HCV umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin aber nicht Interferon
EP2776438A4 (en) * 2011-11-10 2015-04-29 Inhibitex Inc SUBSTITUTED PURIN NUCLEOSIDES, PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHORDIAMIDATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP3750544A3 (en) 2011-11-30 2021-03-24 Emory University Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of viral infection
WO2013084165A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
US9364484B2 (en) 2011-12-06 2016-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
CN107459544B (zh) 2011-12-22 2021-03-16 詹森生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
AU2013235220C1 (en) 2011-12-22 2019-03-28 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
AU2013221571A1 (en) 2012-02-14 2014-08-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4] heptanes for treatment of Flaviviridae infections
SI2834258T1 (sl) * 2012-03-13 2017-04-26 Gilead Sciences, Inc. 2'-substituirani karba-nukleozidni analogi za protivirusno zdravljenje
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
EP2852603B1 (en) 2012-05-22 2021-05-12 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid compounds for liver disease
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
US9206412B2 (en) * 2012-05-31 2015-12-08 Colorado State University Research Foundation Thioxothiazolidine inhibitors
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014001314A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
ES2607184T3 (es) 2012-07-09 2017-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10
BR112015000784A8 (pt) 2012-07-13 2018-04-03 Wave Life Sciences Japan Grupo auxiliar assimétrico
PL2872147T3 (pl) 2012-07-13 2023-09-25 Wave Life Sciences Ltd. Sposób wytwarzania chiralnych oligonukleotydów
RU2677639C2 (ru) 2012-07-13 2019-01-18 Шин Ниппон Биомедикал Лэбораториз, Лтд. Хиральный адъювант нуклеиновой кислоты
WO2014033617A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
SG11201502750UA (en) 2012-10-08 2015-06-29 Idenix Pharmaceuticals Inc 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014078463A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
SG11201504554UA (en) * 2012-12-21 2015-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2894541A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PT2950786T (pt) 2013-01-31 2020-03-03 Gilead Pharmasset Llc Formulação de combinação de dois compostos antivirais
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9821173B2 (en) * 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
BR112015025716A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-18 Achillion Pharmaceuticals Inc pró-fármacos de nucleosídeo submetidos a deutério úteis para o tratamento de hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US9422322B2 (en) 2013-06-26 2016-08-23 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9815864B2 (en) 2013-06-26 2017-11-14 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2927010C (en) 2013-10-11 2022-06-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CZ305466B6 (cs) * 2013-11-04 2015-10-14 Ústav organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky, v. v. i. Substituované 7-deazapurinové ribonukleosidy pro terapeutické použití
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
US10144933B2 (en) 2014-01-15 2018-12-04 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
WO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
EP3095459A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent
CN113278617A (zh) 2014-01-16 2021-08-20 波涛生命科学有限公司 手性设计
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015124591A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyrrolo[3,2] pyrimidine derivatives as inducers of human interferon
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
EP3131914B1 (en) * 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015191303A2 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Agilent Technologies, Inc. Protecting groups for "z nucleotide" and methods thereof
AU2015280248B2 (en) 2014-06-24 2021-04-08 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
MX2016017381A (es) 2014-06-24 2017-08-14 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
BR112017009648A2 (pt) 2014-11-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa composto, métodos para tratamento de doenças alérgicas ou outras condições inflamatórias ou prevenção de doença, de rinite alérgica ou asma, composição, e, uso de um composto.
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
CA2978085C (en) 2015-03-06 2023-01-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
ES2933032T3 (es) 2015-06-03 2023-01-31 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Procesos mejorados para la preparación de sofosbuvir e intermedios del mismo
JP6768722B2 (ja) 2015-07-02 2020-10-14 大塚製薬株式会社 凍結乾燥医薬組成物
AU2016301188A1 (en) 2015-08-06 2018-02-15 Chimerix, Inc. Pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof useful as antiviral agents
UA123701C2 (uk) 2015-08-13 2021-05-19 Мерк Шарп І Доум Корп. Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting
CA2997170A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
JP6980649B2 (ja) 2015-09-14 2021-12-15 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体の固体形態、それを製造する方法、それを含む組成物、及びそれを使用する方法
US10251904B2 (en) 2015-09-16 2019-04-09 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
CN108289931B (zh) * 2015-09-23 2022-10-11 默沙东公司 4’-取代的核苷逆转录酶抑制剂及其制备
EP3366691A1 (en) 2015-12-03 2018-08-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
TWI740910B (zh) 2016-03-09 2021-10-01 美商艾洛斯生物製藥公司 非環抗病毒劑
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
FI3433257T3 (fi) 2016-03-24 2024-01-08 Novartis Ag Alkynyylinukleosidianalogeja ihmisen rinoviruksen estäjinä
AU2017247806B2 (en) 2016-04-07 2019-11-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
CA3019630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
US20190169221A1 (en) * 2016-08-12 2019-06-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2018048937A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
WO2018089306A1 (en) * 2016-11-10 2018-05-17 Oyagen, Inc. Methods of treating and inhibiting ebola virus infection
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018110643A1 (ja) * 2016-12-14 2018-06-21 ヤマサ醤油株式会社 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体
CN110248951B (zh) 2017-02-01 2022-10-28 阿堤亚制药公司 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐
KR102318320B1 (ko) 2017-03-14 2021-10-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
EP4219513A1 (en) 2017-05-01 2023-08-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CA3071755A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof
WO2019053696A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Alios Biopharma, Inc. SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
WO2019060692A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Chimerix, Inc. MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7- (3,4-DIHYDROXY-5- (HYDROXYMETHYL) -ETRAHYDROFURAN-2-YL) -2-METHYL-7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND THEIR USES
JP7291130B2 (ja) 2017-10-05 2023-06-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド インターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
JP7417529B2 (ja) 2018-03-07 2024-01-18 サノフイ ヌクレオチド前駆体、ヌクレオチド類似体およびこれを含むオリゴマー化合物
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
CN112384228A (zh) 2018-04-12 2021-02-19 莫迪斯治疗公司 用于治疗由失衡的核苷酸池引起的疾病的脱氧核苷的前药
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3122410A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Janssen Biopharma, Inc. Cyclopentyl nucleoside analogs as anti-virals
CN113939504A (zh) 2018-12-12 2022-01-14 詹森生物制药有限公司 作为抗病毒药的环丁基核苷类似物
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
EP3969438A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN114728999A (zh) 2019-09-05 2022-07-08 赛诺菲 含有核苷酸类似物的寡核苷酸
TWI789695B (zh) 2020-01-27 2023-01-11 美商基利科學股份有限公司 治療sars cov-2感染之方法
WO2021158248A1 (en) 2020-02-04 2021-08-12 Oyagen, Inc. Method for treating coronavirus infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN115298181A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 吉利德科学公司 制备1’-氰基核苷的方法
WO2021207049A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
KR20230018473A (ko) 2020-05-29 2023-02-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 렘데시비르 치료 방법
IL299202A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Gilead Sciences Inc 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
EP4204421A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
JP2023546199A (ja) 2020-10-20 2023-11-01 サノフイ アシアロ糖タンパク質受容体のための新規リガンド
CN112979735B (zh) * 2021-04-25 2021-09-17 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用
CN113278041B (zh) * 2021-07-16 2021-10-19 南京颐媛生物医学研究院有限公司 一种核苷磷酸酯及其合成方法与抗肝炎病毒的制药应用
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
CN115651047B (zh) * 2022-11-14 2023-03-17 天津奥瑞芙生物医药有限公司 2’-o-甲基核苷的制备方法

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE408366C (de) 1924-04-17 1925-01-15 Ernst Otto Baum Druckluftlokomotive
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3654262A (en) 1969-08-21 1972-04-04 Merck & Co Inc 3-deoxy-3-c-lower alkyl glycosides and nucleosides
US4315000A (en) 1980-07-07 1982-02-09 Warner-Lambert Company β-D-Arabinofuranosylimidazo(4,5-c)pyridine compounds and methods for their production
US4439604A (en) 1981-01-29 1984-03-27 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
US6110901A (en) * 1990-07-03 2000-08-29 American Cyanamid Company Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
FR2685331A1 (fr) * 1991-12-12 1993-06-25 Centre Nat Rech Scient Phosphotriesters de la ddu, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0598910A1 (en) 1992-03-11 1994-06-01 Japan Tobacco Inc. Process for producing nucleoside derivative
US5770725A (en) 1992-05-25 1998-06-23 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US5849905A (en) 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
US6020482A (en) 1992-05-25 2000-02-01 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
GB9218810D0 (en) * 1992-09-04 1992-10-21 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5916791A (en) * 1995-11-24 1999-06-29 Hirschberg; Joseph Polynucleotide molecule from Haematococcus pluvialis encoding a polypeptide having a β--C--4--oxygenase activity for biotechnological production of (3S,3S)astaxanthin
US6128582A (en) 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
EA001915B1 (ru) 1996-10-18 2001-10-22 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, в частности ns3 протеазы вируса гепатита c (hvc)
EP0948256A4 (en) * 1996-10-28 2007-10-24 Univ Washington INDUCTION OF VIRAL MUTATION BY INCORPORATION OF RIBONUCLEOSIDE ANALOGS TO CODING IN VIRAL RNA
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0866070A1 (en) 1997-03-20 1998-09-23 Amersham Pharmacia Biotech Inc Derivatives of 7 deaza 2' deoxy guanosine 5' triphosphate, preparation and use thereof
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
CN1195769C (zh) * 1997-06-03 2005-04-06 森庸厚 天然抗肿瘤性或抗病毒性物质及其用途
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
DE69933860T2 (de) * 1998-02-25 2007-05-31 Emory University 2'-fluoronukleoside
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JP4690545B2 (ja) 1998-03-31 2011-06-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2348234A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
MXPA02000294A (es) 1999-06-25 2002-06-21 Vertex Pharma Profarmacos de carbamatos inhibidores de impdh.
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2001032153A2 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
SK13752001A3 (sk) * 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
JP2003523978A (ja) 2000-02-18 2003-08-12 シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド ヌクレオシドアナログを用いるｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置もしくは予防するための方法
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
KR20100003313A (ko) 2000-04-13 2010-01-07 파마셋 인코포레이티드 간염 바이러스 감염 치료를 위한 3'- 또는 2'-하이드록시메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
CN1935833A (zh) 2000-04-19 2007-03-28 先灵公司 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CA2426187C (en) * 2000-10-18 2011-08-16 Pharmasset Limited Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
AU2002232660A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU2002252183A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
JP3707394B2 (ja) * 2001-04-06 2005-10-19 ソニー株式会社 無電解メッキ方法
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
US6887690B2 (en) * 2001-06-22 2005-05-03 Pe Corporation Dye-labeled ribonucleotide triphosphates
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
US6585967B2 (en) * 2001-07-05 2003-07-01 Closure Medical Corporation Adhesive treatment for tinea cruris
CA2456292A1 (en) 2001-08-14 2003-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel virus growth inhibitor and/or virucidal method, and novel pyrazine nucleotide or pirazine nucleoside analog
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
JP2005504087A (ja) 2001-09-28 2005-02-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003051881A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies
WO2003051896A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Cytidine libraries and compounds synthesized by solid-phase combinatorial strategies
WO2003051897A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Nucleoside analog libraries and compounds
AU2002353164A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062255A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
RU2004135392A (ru) 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
PL363216A1 (en) 2004-11-15
YU56903A (sh) 2006-03-03
EP1355916B1 (en) 2007-01-10
IL156641A0 (en) 2004-01-04
ATE526339T1 (de) 2011-10-15
HRP20030565B1 (en) 2011-12-31
BG66207B1 (bg) 2012-04-30
EP2399588B1 (en) 2020-04-29
EG24465A (en) 2009-07-27
ES2278009T3 (es) 2007-08-01
MXPA03006514A (es) 2004-12-02
CA2434386A1 (en) 2002-08-25
EP1539188A2 (en) 2005-06-15
IS6860A (is) 2003-06-25
NO20033289L (no) 2003-09-19
RS50236B (sr) 2009-07-15
US20050272676A1 (en) 2005-12-08
SK286630B6 (sk) 2009-02-05
EE05709B1 (et) 2014-04-15
GEP20053601B (en) 2005-08-10
JP2007224045A (ja) 2007-09-06
US7202224B2 (en) 2007-04-10
AU2002243600B2 (en) 2006-09-28
DK1355916T3 (da) 2007-05-07
CA2434386C (en) 2006-12-05
JO2318B1 (en) 2005-09-12
EP1539188A4 (en) 2009-09-30
US20040072788A1 (en) 2004-04-15
TWI261056B (en) 2006-09-01
JP2004520367A (ja) 2004-07-08
US7125855B2 (en) 2006-10-24
US20060205686A1 (en) 2006-09-14
EP2399588A1 (en) 2011-12-28
NO326431B1 (no) 2008-12-08
HUP0400726A3 (en) 2007-05-29
US6777395B2 (en) 2004-08-17
KR100828453B1 (ko) 2008-05-13
SI1355916T1 (sl) 2007-04-30
JP3914156B2 (ja) 2007-05-16
EP1707571A1 (en) 2006-10-04
EE200300338A (et) 2003-10-15
EP2360166A1 (en) 2011-08-24
KR20040002854A (ko) 2004-01-07
DE60217465D1 (de) 2007-02-22
ES2532836T3 (es) 2015-04-01
IS2449B (is) 2008-11-15
BR0206614A (pt) 2004-02-17
US20040067901A1 (en) 2004-04-08
WO2002057425A2 (en) 2002-07-25
HUP0400726A2 (hu) 2004-06-28
HK1066014A1 (en) 2005-03-11
PT1355916E (pt) 2007-04-30
DE60217465T2 (de) 2007-10-18
CN1267446C (zh) 2006-08-02
CA2433878C (en) 2008-11-25
JP4931683B2 (ja) 2012-05-16
WO2002057287A3 (en) 2002-10-10
SK9322003A3 (en) 2003-12-02
EP1355916A2 (en) 2003-10-29
PL207405B1 (pl) 2010-12-31
US20020147160A1 (en) 2002-10-10
CY1109012T1 (el) 2014-07-02
US20070275912A1 (en) 2007-11-29
EP1539188B1 (en) 2015-01-07
CA2433878A1 (en) 2002-07-25
NZ526703A (en) 2004-12-24
CN1498221A (zh) 2004-05-19
PE20020823A1 (es) 2002-09-11
DZ3487A1 (fr) 2002-07-25
US20060264390A1 (en) 2006-11-23
EA200300819A1 (ru) 2004-04-29
EP1707571B1 (en) 2011-09-28
CZ20032005A3 (en) 2004-04-14
NO20033289D0 (no) 2003-07-21
MY134070A (en) 2007-11-30
WO2002057287A2 (en) 2002-07-25
HRP20030565A2 (en) 2005-06-30
AU2002243791B2 (en) 2006-06-29
EA007491B1 (ru) 2006-10-27
WO2002057425A3 (en) 2005-04-21
JP2004532184A (ja) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1355916B1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2002243791A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20060264389A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2002243600A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase