JPWO2015108048A1 - 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 - Google Patents

抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 Download PDF

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Abstract

【解決課題】 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤を提供する。【解決手段】 ５’−Ｘ１ＣｐＧＸ２−３’からなる配列であるＣｐＧモチーフを２〜４個含む１４〜３２ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを含むアジュバンドであって，少なくとも２つのＣｐＧモチーフの３’側にホスホロチオエート（ＰＳ）結合された核酸塩基が接続され，５’末端及び３’末端は，ＰＳ結合されたＳ型の核酸塩基であり，前記オリゴヌクレオチドは，ＰＳ修飾されていない塩基を少なくともひとつ以上含むアジュバンド。そのアジュバンドを含む抗腫瘍剤。【選択図】 図１

Description

本発明はＣｐＧオリゴヌクレオチドを用いた抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤（腫瘍の治療剤又は予防剤）に関する。より詳しく説明すると，本発明は，ＰＳ構造とＰＯ構造とを有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む抗腫瘍剤用のアジュバンドなどに関する。
特表２００２−５１３７６３号公報（特許文献１），特表２００２−５１４３９７号公報（特許文献２），及び特表２００２−５２１４８９号公報（特許文献３）には，ＣｐＧオリゴヌクレオチド及びその製造方法が開示されている。
特表２０１０−５０４７５０号公報（特許文献４）には，ＣｐＧモチーフの外側に親油性置換ヌクレオチド類似体を有するオリゴヌクレオチドがインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）産生を惹起する点が開示されている。
下記非特許文献１には，三量体のＣｐＧオリゴヌクレオチドのＳ型立体異性体がＭＡＰＫシグナルを促進する旨が開示されている。
下記非特許文献２には，全ての配列部分にホスホロチオエートが導入され，全ての配列部分がＳ型立体異性体であるＰＦ-３５１２６７６（配列番号１１９）が開示されている。天然のオリゴ核酸は生体内で容易に分解される。一方，オリゴ核酸のリン酸ジエステル結合（ＰＯ結合）をリン酸チオエステル結合（ＰＳ結合）に替えたＰＳ修飾体は，生体内で分解されにくいという特色を有する。
下記非特許文献３は，ＣｐＧオリゴヌクレオチド（ＣｐＧ配列を有するオリゴヌクレオチド）がトル様受容体（ＴＬＲ９）を介してＴｈ１免疫経路を活性化することを開示する。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは，Ａ−ｃｌａｓｓ〜Ｃ−ｃｌａｓｓの３種類に分類される。Ａ−ｃｌａｓｓに分類されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは，３’および５’-末端の１〜４塩基のリン酸結合部位がリン酸チオエステル結合（ＰＳ結合）されており，強いＩＦＮ−α産生誘導能を示すものの，Ｂ細胞増殖に対する作用は弱い。Ｂ及びＣ−ｃｌａｓｓに分類されるＣｐＧオリゴヌクレオチドは，全てのリン酸結合部位がＳ化されており，Ｂ細胞増殖作用は強いものの，ＩＦＮ−α産生能はそれほど強くない。なお，天然型のリン酸ジエステル結合（ＰＯ結合）を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドは，生体内で速やかに分解される。
下記非特許文献４は，Ａ−ｃｌａｓｓおよびＢ−ＣｌａｓｓのＣｐＧオリゴヌクレオチドの抗腫瘍作用について報告している。どちらのＣｌａｓｓのＣｐＧオリゴヌクレオチドもがん抗原と併用投与することにより抗腫瘍作用を示したが，オリゴヌクレオチド単独の投与では全く効果を示さない。また，作用を発現するためには生体内での分解を防ぐためにリポソーム製剤として投与する必要がある。
下記特許文献５は，アジュバンドを含む腫瘍治療用薬剤組成物を開示する。下記特許文献６は，ＣｐＧオリゴヌクレオチドからなるアジュバンドを含み，オリゴヌクレオチドを有効成分として含む腫瘍の治療剤を開示する。
特表２００２−５１３７６３号公報 特表２００２−５１４３９７号公報 特表２００２−５２１４８９号公報 特表２０１０−５０４７５０号公報 特許３０４４００９号公報 特許４９７７０３５号公報
Ａｕｔｈｕｒ Ｍ． Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ． ＯＬＩＧＯＮＵＣＬＲＯＴＩＤＥＳ １３： ｐｐ．４９１−４９９（２００３） Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ. ２００８ Ｊｕｌ １５;１４(１４):４５３２-４２. Ｋｒｉｅｇ, ＡＭ., Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ （２００７）１１７：１１８４-１１９４ Ｐｅｄｒｏ Ｂｅｒｒａｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ. Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７: ｐｐ．８８４７−８８５５（２００７）
例えば，非特許文献２に開示されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは，全ての配列にホスホロチオエート（ＰＳ結合）が導入される。このため非特許文献２に開示されたＣｐＧオリゴヌクレオチドは炎症を惹起する場合や，毒性反応を誘発する場合があるという問題があった。一方，非特許文献２に開示されたＣｐＧオリゴヌクレオチドのホスホロチオエート骨格修飾を除くと，ヌクレオチドの安定性が下がるという問題がある。さらに，天然型のＣｐＧオリゴヌクレオチドも，生体内で速やかに分解されるという問題がある。
特許文献５及び６に開示される腫瘍の治療剤において，アジュバンドとして抗腫瘍作用の強いものを用いれば，腫瘍の治療効果を高めることができるし，さらに化学療法剤やがん抗原ワクチンなどの有効成分が効かない患者に対してもアジュバンドにより腫瘍の治療効果を発揮できる可能性がある。
そこで，本発明は，安定性に優れ抗腫瘍作用を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含むアジュバンドを提供することを目的とする。
次に，本発明は，安定性に優れたＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む抗腫瘍剤を提供することを目的とする。特に，本発明は，安定性に優れたＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む抗腫瘍剤用のアジュバンドを提供することを目的とする。
本発明は，基本的には，オリゴ核酸の立体構造を制御することにより，オリゴ核酸の生体内での安定性を高め，これにより全ての配列にＰＳ結合を導入しなくても，生体内で安定なオリゴヌクレオチドを提供できるという知見に基づく。このオリゴヌクレオチドは，全ての配列にはＰＳ結合修飾がなされていないため，生体親和性に優れる。そして，本発明のオリゴヌクレオチドは，後述する実施例で実証されたとおり，抗腫瘍作用をも有する。
本発明の第１の側面は，抗腫瘍剤用アジュバンドに関する。このアジュバンドは，５’−Ｘ１ＣｐＧＸ２−３’からなる配列であるＣｐＧモチーフを２〜４個含む１４〜３２ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを含む。
ここで，上記のＣｐＧは，リン酸骨格修飾を有さない非メチル化ＣｐＧである。また，Ｘ１は，Ａ又はＴであり，Ｘ２は，Ａ又はＴである。
そして，オリゴヌクレオチドは，少なくとも２つのＣｐＧモチーフの３’側にホスホロチオエート結合された核酸塩基が接続される。５’末端及び３’末端は，ホスホロチオエート（ＰＳ）結合されたＳ型の核酸塩基である。オリゴヌクレオチドは，ＰＳ修飾されていない塩基を少なくともひとつ以上含む。ＰＳ修飾されていない塩基は，上記したＣｐＧモチーフ以外の部分にも存在することが好ましい。
抗腫瘍剤用アジュバンドは，抗腫瘍剤に用いられるアジュバンドである。
本発明のアジュバンドの好ましい例は，Ｘ１がＡであり，Ｘ２がＴのものである。そして，ＰＳ結合を有する核酸塩基は，ＰＳ結合された第１のＳ化Ｔである。すなわち，本発明のアジュバンドは，少なくとも２つのＣｐＧモチーフの３’側にＰＳ結合により核酸塩基が接続される。その好ましい例は，５’−ＡＣｐＧＴ−３に隣接して，ＴＳＰ（ＴＳＰは，ＰＳ結合が存在するＴ）が存在するものである。
本発明のアジュバンドのさらに好ましい例は，第１のＳ化Ｔに隣接してさらに第２のＳ化Ｔが存在するもの（５’−ＡＣｐＧＴＴＳＰＴＳＰ−３）であり，さらに第２のＳ化Ｔに隣接して第３のＳ化Ｔが存在するもの（５’−ＡＣｐＧＴＴＳＰＴＳＰＴＳＰ−３）も好ましい。
本発明のアジュバンドは，５‘末端に隣接する塩基が，Ｓ型立体配座を有するＰＳ結合された核酸塩基であるものが好ましい。さらに，本発明のアジュバンドは，３’末端に隣接する塩基がＳ型立体配座を有するＰＳ結合された核酸塩基であるものが好ましい。
本発明の好ましいアジュバンドは，配列番号４，６，２６，３３，４２，４３，４９〜５１，５６〜５８，６０〜６３，７４，７８〜８０，８２，８３，８５〜９６，９８，９９，１０１〜１０６，１０８，１０９，１１１〜１１８のいずれかで示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含むものである。
すなわち，本発明のオリゴヌクレオチドは，以下のいずれかの配列からなるオリゴヌクレオチドであることが好ましい。
Figure 2015108048
Figure 2015108048
上記において＊は，硫黄原子によるリン酸骨格修飾による立体異性体を示す。上記の各配列における＊のうち少なくとも１箇所は，Ｓ型の立体配座を有するものである。
本発明の好ましいオリゴヌクレオチドは，配列番号５６，５７，８２，１０３，又は１０９で示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドであるか，配列番号５６，５７，８２，１０３，又は１０９で示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドから１又は２個の塩基が欠失，置換，付加又は挿入された配列からなるオリゴヌクレオチドであって，抗腫瘍作用を有するオリゴヌクレオチドである。
本発明の第２の側面は，上記したアジュバンドを含む，抗腫瘍剤に関する。この抗腫瘍剤は，先に説明したオリゴヌクレオチドを有効成分として含むものであってもよい。また，この抗腫瘍剤は，公知の有効成分とあわせて本発明のアジュバンドが含まれるものであってもよい。その場合，本発明のオリゴヌクレオチドが抗腫瘍作用を有するため，有効成分と相乗効果を発揮する場合や，有効成分では有効に免疫誘導が活性化されない患者に対しても，アジュバンドが免疫誘導を活性化させることができうる。
本発明は，安定性に優れた抗腫瘍作用を有するＣｐＧオリゴヌクレオチドを含むアジュバンドを提供できる。
本発明は，安定性に優れたＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む抗腫瘍剤に用いられるアジュバンドを提供できる。
図１は，キラル核酸アジュバンドにおけるマウスＮＫ細胞活性を示す図である。 図２は，マウス担癌モデルにおけるキラルアジュバンドの主要増殖抑制作用を示すための腫瘍体積を示すグラフである。 図３は，マウス担癌モデルにおけるキラルアジュバンドの主要増殖抑制作用を示すための腫瘍体積を示すグラフである。 図４は，マウス担癌モデルにおける生存率に関するグラフである。
以下，本発明を実施するための形態について説明する。本発明は，以下に説明する形態に限定されるものではなく，以下の形態から当業者が自明な範囲で適宜修正したものも含む。
「オリゴヌクレオチド」または「オリゴ」は，複数のヌクレオチド（すなわち，ホスフェート基および置換可能な有機塩基（置換ピリミジン（例えば，シトシン（Ｃ），チミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ））あるいは置換プリン（例えば，アデニン（Ａ）またはグアニン（Ｇ））のいずれかである）に結合した糖（例えば，リボースまたはデオキシリボース）を含む分子）を意味する。本明細書において用いられるように，用語「オリゴヌクレオチド」は，オリゴリボヌクレオチド（ＯＲＮ）およびオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＯＤＮ）の両方を意味する。用語「オリゴヌクレオチド」はまた，オリゴヌクレオシド（すなわち，ホスフェートを含まないオリゴヌクレオチド）および任意の他の有機塩基含有ポリマーを包含する。オリゴヌクレオチドは，既存の核酸源（例えば，ゲノムまたはｃＤＮＡ）から得られ得るが，好ましくは合成である（例えば，オリゴヌクレオチド合成により産生される）。
ＣｐＧは，リン酸骨格修飾を有さない非メチル化ＣｐＧを示す。Ｃは２’−デオキシシチジンである。Ｇは２’−デオキシグアノシンである。ｐはホスホジエステルからなるヌクレオシド間結合である。
このオリゴヌクレオチドは，５’−Ｘ１ＣｐＧＸ２−３’からなるＣｐＧモチーフ以外の部分にリン酸骨格修飾を有しても良い。一方，全てのヌクレオチド間のリン酸骨格がホスホロチオエート骨格修飾を有するものは先に説明した問題があるため，たとえば，リン酸骨格のうち２０％以上９５％以下において酸素原子が硫黄原子に置換されるものが好ましく，３０％以上９５％以下でも，２０％以上９０％以下でも，４０％以上９５％以下でも，４０％以上９０％以下でも，４０％以上８０％以下でも，５０％以上９５％以下でも，５０％以上９０％以下でも，５０％以上８０％以下でも，６０％以上９５％以下でもよい。
本発明のオリゴヌクレオチドは，以下の配列のいずれかを含むか，以下のいずれかの配列からなるオリゴヌクレオチドであることが好ましい。
Figure 2015108048
Figure 2015108048
上記式中*は，リン酸骨格修飾による立体異性体を示す。上記式中 ５’−Ｘ１ＣｐＧＸ２−３’に対応する部位のＣＧは，リン酸骨格修飾を有さない非メチル化ＣｐＧを意味する。リン酸骨格修飾の例は，ホスホロチオエート骨格修飾，ホスホロジチオエート骨格修飾，又はホスホロアミデート骨格修飾である。これらの中では，ホスホロチオエート骨格修飾が好ましい。ホスホロチオエート骨格修飾は，隣接するヌクレオチド間のリン酸ジエステル結合を構成するリン原子に結合している２個の非架橋酸素原子のうちの１個を硫黄原子に変換することを意味する。上記それぞれの式における少なくとも１つの*は，Ｓ型の立体異性体である。ここでＳ型とは，上記したとおり，酸素原子の替わりに導入された原子又は基を硫黄原子とした場合に，Ｓ型の立体配座を有するものを意味する。
本発明のオリゴヌクレオチドは，上記したいずれかのものであって，ＣｐＧモチーフ以外の部分の少なくともひとつの部位に存在するリン酸骨格修飾は，ホスホロチオエートを含むオリゴヌクレオチドが好ましい。すなわち，先に説明したとおり，ＣｐＧ以外の部位においても，ホスホロチオエート骨格修飾を有するものが好ましい。この場合，先に説明したとおりＳ型の立体配座を有するものが好ましい。もっとも，本発明では，全ての配列間がホスホロチオエート骨格修飾されているのではなく，少なくとも１つ以上ホスホロチオエート骨格修飾が成されていない部分を有するものが好ましい。
ヌクレオチドの合成方法
ヌクレオチドの合成方法は公知である。よって，本発明のヌクレオチドは公知の方法に従って製造できる。本発明のヌクレオチドは，例えば特許４５８０８７０号，又は国際公開２０１０／０６４１４６号パンフレットに開示された方法を採用できる。
ヌクレオチドの合成の上記とは別の例は，特許４９４２６４６号公報に開示される方法や，米国特許第５９１２３３２号明細書に開示されている方法である。後者は，固体支持体付着リンカーをパラレル合成に使用するか，又は制御細孔ガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｏｒｅ ｇｌａｓｓ）支持体に付着させたリン酸塩などの，汎用的な固体支持体を使用する。
また，ヌクレオチドは，例えば，特許４３８３５３４号公報に開示された方法により製造できる。例えば，β−シアノエチルホスホロアミダイト法（Ｂｅａｕｃａｇｅ ＳＬおよびＣａｒｕｔｈｅｒｓ ＭＨ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２２：１８５９）；およびヌクレオシドＨ−ホスホネート法（Ｇａｒｅｇｇら（１９８６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２７：４０５１−４；Ｆｒｏｅｈｌｅｒら（１９８６）Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １４：５３９９−４０７；Ｇａｒｅｇｇら（１９８６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２７：４０５５−８；Ｇａｆｆｎｅｙら（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２９：２６１９−２２）を使用して，新規に合成され得る。これらの化学物質は，市場において入手可能な種々の自動核酸合成機によって実施され得る。これらの核酸は，合成核酸と呼ばれる。あるいは，本発明の核酸を，プラスミド中にて大規模に生成することができる（Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｔら，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９を参照のこと）。本発明の核酸は，そしてより小さい片へと分離され得るか，または全体として投与され得る。核酸は，公知技術（例えば，制限酵素，エキソヌクレアーゼ，またはエンドヌクレアーゼを使用する技術）を使用して，既存の核酸配列（例えば，ゲノム配列またはｃＤＮＡ配列）から調製され得る。このようにして調製された核酸は，単離された核酸と呼ばれる。単離された核酸とは，一般的には，天然で通常関連している成分から分離された核酸を指す。例として，単離された核酸は，細胞から分離された核酸，核から分離された核酸，ミトコンドリアから分離された核酸，またはクロマチンから分離された核酸であり得る。本発明の組み合わせモチーフ核酸は，合成した組み合わせモチーフ核酸および単離された組み合わせモチーフ核酸の両方を包含する。
インビボでの用途の為に，この組み合わせモチーフオリゴヌクレオチドは，必要に応じて，分解に対して比較的耐性を有する（例えば，安定化されている）ものが好ましい。「安定化された核酸分子」とは，インビボでの分解（例えば，エキソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼ）に対して比較的耐性である，核酸分子を意味する。核酸安定化は，リン酸骨格改変を介して達成され得る。本発明の好ましい安定化された核酸は，改変された骨格を有する。この核酸骨格の改変は，インビボで投与された場合のこの組み合わせモチーフオリゴヌクレオチドの活性の増加を提供する。いくつかの場合，ホスホロチオエート結合を有する組み合わせモチーフオリゴヌクレオチドは，最大の活性を提供し，そして細胞内エキソヌクレアーゼおよび細胞内エンドヌクレアーゼによる分解からその核酸を保護する。他の改変された核酸としては，改変されたホスホジエステル核酸，ホスホジエステル核酸とホスホロチオエート核酸の組み合わせ（すなわち，キメラ），メチルホスホネート，メチルホスホロチオエート，ホスホロジチオエート，ｐ−エトキシ，およびそれらの組み合わせが挙げられる。
改変された骨格（例えば，ホスホロチオエート）は，ホスホロアミデート化またはＨ−ホスホネート化のいずれかを使用する自動技術を使用して，合成され得る。アリール−ホスホネートおよびアルキル−ホスホネートは，例えば，米国特許第米国特許４，４６９，８６３号に記載されるようにして，生成され得る；そしてアルキルホスホトリエステル（米国特許第５，０２３，２４３号および欧州特許第０９２，５７４号に記載されるように，荷電した酸素部分が，アルキル化されている）は，市販の試薬を使用して，自動固相合成によって調製され得る。他のＤＮＡ骨格の改変および置換を行うための方法は，公開されている（例えば，Ｕｈｌｍａｎｎ Ｅ ａｎｄ Ｐｅｙｍａｎ Ａ（１９９０）Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ ９０：５４４；Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ Ｊ（１９９０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ １：１６５を参照）。
合成により得られたオリゴヌクレオチドは，公知の方法により精製すればよい。例えば，逆相ＨＰＬＣにより精製し，脱保護し，脱塩し，透析する。このようにして，本発明のオリゴヌクレオチドを単離精製できる。
本発明は，上記したいずれかのオリゴヌクレオチドを含む組成物をも提供する。この組成物は，医薬用組成物である。そして，この組成物は，上記したいずれかのオリゴヌクレオチドを有効量含むとともに，公知の担体を適宜含んでも良い。担体は，水，アルコールといった溶媒であってもよい。また，担体は，任意の賦形剤，希釈剤，充てん剤，塩，緩衝剤，安定剤，可溶化剤，脂質，または医薬組成物への使用のために当該技術分野でよく知られているその他の物質であってもよい。
抗腫瘍剤用アジュバンドは，抗腫瘍剤に用いられるアジュバンドである。抗腫瘍剤は，免疫誘導剤，免疫活性化剤ともよばれ，ある抗原に対するサイトカイン等を分泌する免疫細胞を誘導するための剤を意味する。そして，「抗腫瘍作用」とは，生体内でインターフェロン等のサイトカインを分泌する免疫細胞を誘導する能力を意味する。抗腫瘍剤の例は，各種の癌に関する免疫の誘導を活性化させるための剤である。本発明は，癌の治療剤や予防剤をも提供する。抗腫瘍剤は，上記したアジュバンドに加えて抗腫瘍作用のある成分を有効成分として含んでもよいし，上記したアジュバンドに含まれるオリゴヌクレオチドを有効成分として含んでもよい。
オリゴヌクレオチドが抗腫瘍作用を有するか否かは，例えば公知のエリスポットアッセイ等を用いて確認することができる。具体的には，例えば抗腫瘍作用を評価すべきオリゴヌクレオチドを投与した生体から末梢血単核球等の細胞を得て，該細胞を該オリゴヌクレオチドと共存培養し，該細胞からのサイトカイン産生量を，特異抗体を用いて測定することにより，該細胞中の免疫細胞数を測定することができるので，これにより抗腫瘍作用を評価することができる
抗腫瘍剤における腫瘍には公知の腫瘍が含まれる。腫瘍の例は，長骨のアダマンチノーマ，腺腫，エナメル上皮腫，星状細胞腫，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨髄癌，脳腫瘍，乳癌，気管支原性肺癌，頸部癌，子宮頸癌，軟骨腫，絨毛癌，結腸癌，結腸直腸癌，嚢胞腺癌，胎生癌，子宮内膜癌，上衣腫，食道癌，線維腫，濾胞性胸腺腫，胆嚢癌，胃癌，膠芽腫，神経膠腫，頭頸部癌，心臓の癌，肝細胞癌，腹膜内腔における癌，腸の癌，腎臓の癌腫，喉頭癌，脂肪腫，肝癌，肺癌，リンパ節の癌，リンパ管の癌，悪性神経膠腫，中皮腫（ｍｅｓｅｎｔｈｅｌｉｏｍａ），髄膜腫（ｍｅｎｉｇｉｏｍａ），髄様癌，筋腫，神経芽腫，非小細胞気管支原性／肺癌，食道癌，骨肉腫，卵巣癌，膵臓癌，乳頭癌，乳頭腺癌，乳頭（ｐａｐｉｌｌａｒ）胸腺腫，クロム親和性細胞腫，前立腺癌，直腸癌，腎癌，腎細胞癌，尿管癌，脂腺癌，セミノーマ，皮膚癌，小細胞肺癌，小腸癌，軟部組織癌，脾臓癌，扁平上皮癌，胃癌，奇形腫，睾丸癌，精巣癌，胸腺腫，甲状腺癌，甲状腺腫瘍および子宮体癌である。
本発明は，上記したいずれかのオリゴヌクレオチドを含むワクチンアジュバンドをも提供する。ワクチンアジュバンドは，必要に応じて，薬学的に許容される担体を含んでも良い。特許第４１２６２５２号は，オリゴヌクレオチドを含むワクチンアジュバンドを開示する。本発明のオリゴヌクレオチドを含むワクチンアジュバンドも，この公報に開示された要素を適宜含むことができる。
本発明のオリゴヌクレオチドは，薬学的に受容可能なキャリア中の薬学的組成物として処方され得る。このオリゴヌクレオチドは，被験体に直接投与され得るか，または核酸送達複合体と組み合わせて投与され得る。核酸送達複合体とは，標的化手段（例えば，標的細胞（例えば，Ｂ細胞表面）へのより高親和性の結合および／または標的細胞による細胞取り込みの増加を生じる分子）と会合（例えば，イオン性結合もしくは共有結合，またはその手段にカプセル化）された，核酸分子を意味する。核酸送達複合体の例は，ステロール（例えば，コレステロール）と会合した核酸，脂質（例えば，カチオン性脂質，ビロゾーム，またはリポソーム）と会合した核酸，または標的細胞特異的結合因子（例えば，標的細胞特異的レセプターにより認識されるリガンド）と会合した核酸である。好ましい複合体は，その標的細胞によるインターナリゼーションの前の有意な脱カップリングを防ぐために十分にインビボで安定であり得る。しかし，その複合体は，その核酸が機能的形態で放出されるように，その細胞中で適切な条件下で切断可能である。
このオリゴヌクレオチドおよび／または抗原および／または他の治療剤は，単独で（例えば，生理食塩水もしくは緩衝液中）で投与され得るか，または当該分野で公知の任意の送達ベシクル（ビヒクル）を使用して投与され得る。
粘膜送達もしくは腫瘍局所送達のための本明細書中に記載される化合物の被験体用量は，代表的には，０．１μｇ／投与〜１０ｍｇ／投与の範囲であり，これは，その適用が毎日，毎週，または毎月投与，およびその間の他の任意の時間にされ得るかに依存する。より代表的には，粘膜用量または局所用量は，１０μｇ／投与〜５ｍｇ／投与の範囲であり，最も代表的には，１００μｇ／投与〜１ｍｇ／投与であり，２回の投与〜４回の投与が，数日間または数週間の間隔を空けられる。より代表的には，用量は，１μｇ／投与〜１０ｍｇ／投与の範囲であり，最も代表的には，１０μｇ／投与〜１ｍｇ／投与の範囲であり，毎日または毎週投与される。抗腫瘍作用を誘導するために非経口送達のための本明細書中に記載の化合物の被験体用量（は，代表的には，ワクチンアジュバントまたは免疫刺激適用のための有効粘膜用量の５倍〜１０，０００倍多く，より代表的には１０倍〜１，０００倍多く，最も代表的には２０倍〜１００倍多い。このオリゴヌクレオチドが他の治療剤と組み合わせで，もしくは特殊な送達ビヒクル中で投与される場合に，非経口送達のための本明細書中に記載される化合物の用量は，代表的には，約０．１μｇ／投与〜１０ｍｇ／投与の範囲であり，これは，その適用が毎日，毎週，または毎月投与，およびその間の他の任意の時間にされ得るかに依存する。より代表的には，これらの目的のための非経口用量は，約１０μｇ／投与〜５ｍｇ／投与の範囲であり，最も代表的には，約１００μｇ／投与〜１ｍｇ／投与であり，２回の投与〜４回の投与が，数日間または数週間の間隔を空けられる。しかし，いくつかの実施形態において，これらの目的のための非経口用量は，上記の代表的用量よりも５倍〜１０，０００倍多い範囲で使用され得る。
本明細書中で使用される場合，「有効（な）量」とは，所望される生物学的効果を実現するために必要であるかまたは十分である量を指す。例えば，疾患を処置するために有効な量のキラル核酸は，その疾患を処置するのに必要な量である。本明細書中に提供される教示と組み合わせると，種々の活性化合物および重み付け因子（例えば，効力，相対的バイオアベイラビリティー，患者の体重，有害な副作用の重篤度，および好ましい投与様式）を選択することによって，実質的な毒性を引き起こさないが特定の被験体を処置するに完全に有効である，有効な予防処置レジメンもしくは有効な治療処置レジメンが計画され得る。任意の特定の適用のための有効量は，処置される疾患もしくは状態，投与される特定のオリゴヌクレオチド，抗原，被験体の大きさ，またはその疾患もしくは状態の重篤度のような要因に依存して，変化し得る。当業者は，特定のオリゴヌクレオチドおよび／または抗原および／または他の治療剤の有効量を，過度の実験を必要とすることなく経験的に決定し得る。
本明細書中に記載される任意の化合物について，その治療上有効な量は，動物モデルからまず決定され得る。治療上有効な用量はまた，ヒトにおいて試験された（ヒト臨床試験が開始された）ＣｐＧオリゴヌクレオチドについてのヒトデータから，および同様の薬理学的活性を示すことが公知である化合物（例えば，他の粘膜アジュバント（例えば，ＬＴおよびワクチン接種用の他の抗原））について粘膜投与もしくは局所投与についてのデータから，決定され得る。より高用量が，非経口投与のために必要である。適用される用量は，投与される化合物の相対的バイオアベイラビリティーおよび効力に基づいて，調整され得る。その用量を，上記の方法および他の方法に基づいて最大効力を達成するように調整することは，当該分野で周知であり，当業者の能力の範囲内に十分に存在する。
本発明の処方物は，薬学的に受容可能な溶液中で投与され，この溶液は，慣用的には，薬学的に受容可能な濃度の塩，緩衝化剤，保存剤，適合性キャリア，アジュバント，および必要に応じて他の治療成分を含み得る。
治療における使用のために，有効量のこのオリゴヌクレオチドが，所望される表面（例えば，腫瘍病巣，粘膜表面，全身表面）にその核酸を送達する任意の様式によって，被験体に投与され得る。本発明の薬学的組成物を投与することは，当業者に公知の任意の手段によって達成され得る。好ましい投与経路としては，経口経路，非経口経路，筋肉内経路，皮下経路，皮内経路，鼻内経路，気管内経路，吸入経路，眼内経路，舌下経路，膣内経路，および直腸経路が挙げられるが，これらに限定されない。
経口投与のために，この化合物（すなわち，オリゴヌクレオチド，抗原，および他の治療剤）は，その活性化合物を，当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることによって，容易に処方され得る。そのようなキャリアは，本発明の化合物が，標的とされる被験体による経口摂取のための錠剤，ピル，糖剤，カプセル剤，液剤，ゲル剤，シロップ剤，スラリー剤，懸濁剤などとして処方されることを可能にする。経口用途のための薬学的調製物は，必要に応じて，望まれる場合は適切な助剤を添加した後に，生じた混合物を粉砕し，その顆粒混合物を処理して錠剤コアまたは糖剤コアを得ることによって，固体賦形剤として入手され得る。適切な賦形剤は，特に，充填剤（例えば，糖（ラクトース，スクロース，マンニトール，もしくはソルビトールが挙げられる）；セルロース調製物（例えば，トウモロコシスターチ，コムギスターチ，イネスターチ，ジャガイモスターチ，ゼラチン，トラガカントゴム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチル−セルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム），および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））である。望まれる場合，崩壊剤（例えば，架橋ポリビニルピロリドン，寒天，またはアルギン酸もしくはその塩（例えば，アルギン酸ナトリウム））が，添加され得る。必要に応じて，その経口処方物はまた，内部酸性状態を中和するための生理食塩水もしくは緩衝液中で処方され得るか，またはいかなるキャリアも含まずに投与され得る。
糖剤コアは，適切なコーティングを備える。この目的のために，濃縮糖溶液が，使用され得，これは，必要に応じて，アラビアゴム，タルク，ポリビニルピロリドン，カルボポールゲル，ポリエチレングリコール，および／または二酸化チタン，ラッカー溶液，および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含み得る。染料または色素が，異なる活性化合物用量の組み合わせを同定または特徴付けるために，錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
経口的に使用され得る薬学的調製物の例は，ゼラチンから作製されたカプセル，およびゼラチンと可塑剤（例えば，グリセロールまたはソルビトール）から作製された軟らかい密封カプセルである。このカプセルは，充填剤（例えば，ラクトース），結合剤（例えば，スターチ），および／または滑沢剤（例えば，タルクまたはステアリン酸マグネシウム），および必要に応じて安定化剤と混合して，活性成分を含み得る。この軟らかいカプセルにおいて，活性化合物は，適切な液体（例えば，脂肪油，流動パラフィン，または液体ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁され得る。さらに，安定化剤が添加され得る。経口投与のために処方されたミクロスフェアもまた，使用され得る。このようなミクロスフェアは，当該分野で十分に規定されている。経口投与のためのすべての処方物は，このような投与に適切な投与量である。
経口投与のために，この組成物は，従来の様式で処方された，錠剤またはロゼンジの形態を採り得る。
吸入による投与のために，本発明に従う使用のための化合物は，加圧パックまたは噴霧器からエアロゾル噴霧提示の形態で，適切な推進剤（例えば，ジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，ジクロロテトラフルオロエタン，二酸化炭素または他の適切な気体）を使用して，従来のように送達され得る。加圧エアロゾルの場合，その投与単位は，計量した量を送達するための弁を提供することによって，決定され得る。吸入器または注入器において使用するための例えば，ゼラチンのカプセルおよびカートリッジが，その化合物と適切な粉末基剤（例えば，ラクトースまたはスターチ）との粉末混合物を含んで，処方され得る。
この化合物は，全身送達することが望ましい場合に，注入（例えば，ボーラス注入または連続注入）による非経口投与のために処方され得る。注入のための処方物は，単位投与形態で（例えば，アンプル中かまたは多用量容器にて），添加された保存剤とともに提示され得る。その組成物は，油状ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の懸濁物，溶液，またはエマルジョンのような形態を採り得，そして処方剤（例えば，懸濁剤，安定化剤，および／もしくは分散剤）を含み得る。
非経口投与のための薬学的処方物としては，水溶性形態のその活性化合物の水性溶液が挙げられる。さらに，その活性化合物の懸濁物が，適切な油状注入懸濁物として調製され得る。適切な親油性溶媒または親油性ビヒクルとしては，脂肪油（例えば，ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば，オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド），またはリポソームが挙げられる。水性注入懸濁物は，その懸濁物の粘度を増加する物質（例えば，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ソルビトール，またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて，その懸濁物はまた，非常に濃縮された溶液の調製を可能にするために，適切な安定化剤またはその化合物の溶解度を増加する薬剤を含み得る。
あるいは，その活性化合物は，適切なビヒクル（例えば，発熱物質を含まない滅菌した水）を用いて使用前に構成するための，散剤形態であり得る。
この化合物はまた，直腸組成物または膣内組成物（例えば，（例えば，従来の坐剤基剤（例えば，ココアバターまたは他のグリセリド）を含む）坐剤または貯留浣腸）の状態で処方され得る。
上記の処方物に加えて，この化合物はまた，デポー（ｄｅｐｏｔ）調製物として処方され得る。そのような長期作用処方物は，適切なポリマー物質もしくは疎水性物質を用いて（例えば，受容可能な油中のエマルジョンとして）か，またはイオン交換樹脂を用いてか，または溶解性が乏しい誘導体（例えば，溶解性が乏しい塩）として，処方され得る。
この薬学的組成物はまた，適切な固相もしくはゲル相の，キャリアもしくは賦形剤を含み得る。そのようなキャリアまたは賦形剤の例としては，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖，スターチ，セルロース誘導体，ゼラチン，およびポリマー（例えば，ポリエチレングリコール）が挙げられるが，これらに限定されない。
適切な液体薬学的調製物形態または固体薬学的調製物形態は，例えば，マイクロカプセル化されるか，キレート化されるか，微視的金粒子上にコーティングされるか，リポソーム中に含まれるか，噴霧されるエアロゾル中に含まれるか，皮膚への移植用のペレット中に含まれるか，または皮膚中を引っ掻く鋭い物体上に乾燥された，吸入用の水性溶液もしくは生理食塩水溶液である。この薬学的組成物はまた，活性化合物を長期放出する，顆粒，散剤，錠剤，コーティングした錠剤，（マイクロ）カプセル剤，坐剤，シロップ剤，エマルジョン，懸濁剤，クリーム，ドロップ，または調製物を含み，その調製物において，賦形剤および添加剤および／もしくは補助剤（例えば，崩壊剤，結合剤，コーティング剤，甘味剤，滑沢剤，矯味矯臭剤，甘味料，または可溶化剤）が，上記のように慣用的に使用される。この薬学的組成物は，種々の薬物送達系における使用のために適切である。薬物送達のための方法の簡単な概説について，Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−３３（これは，本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
このオリゴヌクレオチドおよび必要に応じて他の治療剤および／または抗原は，それ自体が（そのまま）投与され得るか，または薬学的に受容可能な塩の形態で投与され得る。薬物中で使用される場合，その塩は，薬学的に受容可能であるべきであるが，薬学的に受容可能ではない塩が，その薬学的に受容可能な塩を調製するために簡便に使用され得る。そのような塩としては，以下の酸から調製された塩が挙げられるが，それらに限定されない：塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸，マレイン酸，酢酸，サリチル酸，ｐ−トルエンスルホン酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，ギ酸，マロン酸，コハク酸，ナフタレン−２−スルホン酸，およびベンゼンスルホン酸。また，そのような塩は，アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば，カルボン酸基のナトリウム塩，カリウム塩，もしくはカルシウム塩）として調製され得る。
適切な緩衝化剤としては，酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；およびリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。適切な保存剤としては，塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン類（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ），およびチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。
本発明の薬学的組成物は，有効量のオリゴヌクレオチド，そして必要に応じて抗原および／または他の薬剤を，必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア中に含んでもよい。用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは，ヒトまたは他の脊椎動物への投与に適切な，１つ以上の適合性の，固体もしくは液体の，充填剤，希釈剤，もしくはカプセル化剤を意味する。用語「キャリア」とは，活性成分がその適用を容易にするために合わせられる，天然もしくは合成の，有機成分もしくは無機成分を示す。その薬学的組成物の成分はまた，相互作用が存在しない様式で，本発明の化合物と，および互いと，混合可能である。
本発明の薬学的組成物は，被験体の処置のために，その化合物の活性，投与様式，その免疫の目的（すなわち，予防免疫または治療免疫），その障害の性質および重篤度，患者の年齢および体重に依存して，異なる用量が必要であり得る。所定の用量の投与は，個々の投与単位での単回投与によってか，またはより少量のいくつかの投与単位で，実行され得る。
他の送達系としては，時間放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）系，遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）系，または徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）系が挙げられ得る。そのような系は，その化合物の反復投与を回避し得，被験体および医師に対する簡便性を増加し得る。多くの型の放出送達系が，利用可能であり，そして当業者にとって公知である。それらとしては，ポリマーベースの系（例えば，ポリ（ラクチド−グリコリド），コポリオキサレート，ポリカプロラクトン，ポリエステルアミド，ポリオルトエステル，ポリヒドロキシ酪酸，およびポリ無水物が挙げられる。薬物を含む上記ポリマーのマイクロカプセルが，例えば，米国特許第５，０７５，１０９号に記載される。送達系としてはまた，非ポリマー系も挙げられ，これは，脂質（ステロール（例えば，コレステロール，コレステロールエステル），および脂肪酸もしくは天然脂肪（例えば，モノグリセリド，ジグリセリド，およびトリグリセリド）が挙げられる）；ヒドロゲル放出系；シラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）系；ペプチドベースの系；ロウコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用する圧縮錠剤；部分融合した移植物などである。特定の例としては，（ａ）本発明の薬剤がマトリックス中にある形態で含まれる，侵食系（米国特許第４，４５２，７７５号，同第４，６７５，１８９号および同第５，７３６，１５２号に記載される系）；ならびに（ｂ）ポリマーから制御された速度で活性成分が浸透する，拡散系（米国特許第３，８５４，４８０号，同第５，１３３，９７４号および同第５，４０７，６８６号に記載される）が挙げられるが，これらに限定されない。さらに，ポンプベースのハードウェア送達系が使用され得，そのうちのいくつかは，移植のために適合される。
本発明は，以下の実施例によってさらに例証される。以下の実施例は，いかようにも，さらなる限定として解釈されるべきではない。本明細書全体を通して引用された文献の全ての内容は本明細書に組み込まれる。
キラルＣｐＧオリゴ核酸の合成
ＣｐＧオリゴ核酸（ｍｉｘ体）
ホスホロアミダイト法を用いて合成し，ＨＰＬＣにて精製したオリゴ核酸（Ｍｉｘ体）をジーンデザイン社から購入した。
立体制御ＣｐＧオリゴ核酸の合成
核酸の鎖長延長を以下の（ｉ）〜(ｉｖ)のステップを繰返すことにより行なった。
(ｉ) ３％ ＤＣＡ（ジクロロ酢酸）／ＣＨ２Ｃｌ２（１５秒），
（ｉｉ） 縮合（０．１Ｍ モノマーのＭｅＣＮ溶液（下記参照）と１Ｍ ＰｈＩＭＴ（１−フェニルイミダゾリウムトリフラート）のＭｅＣＮ溶液の１：１混合溶液，５分）
(ｉｉｉ) キャップ化（０．５Ｍ ＣＦ３ＣＯＩｍのＴＨＦ溶液と１Ｍ ＤＭＡＮ（１,８−ビスジメチルアミノナフタレン）のＴＨＦ溶液の１：１混合液，３０秒），
(ｉｖ) 硫化（０．１Ｍ ＤＤＴＴのＭｅＣＮ用液，９０秒）もしくは酸化（０．０２Ｍ Ｉ２のＨ２Ｏ−ピリミジン（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ）−ＴＨＦ溶液，１５秒）。
鎖長延長後，固相担体を１．５ｍＬマイクロチューブに回収し，濃アンモニア水（１．２ ｍＬ，５５℃，４８時間）で処理した。固相担体をろ別し，ろ液を減圧乾燥後，水（１．０ ｍＬ）に溶かし，逆相ＨＰＬＣにより分取・精製することでオリゴマーを得た。
０．１Ｍ モノマーのＭｅＣＮ溶液調整法（Ｒｐ−Ｔｈの場合）
チミジル酸Ｈ−ホスホネート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）モノエステル（２５マイクロｍｏｌ）を脱水ピリジン，脱水トルエンで共沸乾燥後，ＭｅＣＮ−ＣＭＰ（Ｎ−シアノメチルピロリジン）混合液（９：１,ｖ/ｖ；２５０μＬ）に溶かした。溶液にＰｈ３ＰＣｌ２（６２．５マイクロｍｏｌ）を加え１０分間撹拌し，続いてＡＡ−Ｌ（３０マイクロｍｏｌ；Ｓｐ体の場合はＡＡ−Ｄ）を加えさらに１０分間撹拌することで，モノマー溶液を調整した。
上記の説明において，ＤＤＴＴ，ＡＡ−Ｌ及びＡＡ−Ｄは，それぞれ以下の化合物の略称である。得られたオリゴ核酸を表１に示す。
Figure 2015108048
Figure 2015108048
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Figure 2015108048
Figure 2015108048
Figure 2015108048
表中配列番号１１９で示されるオリゴヌクレオチドは，公知の化合物（化合物１１９）である。
表１中，＊は，Ｓ型及びＰ型がランダムに導入されたホスホロチオエート骨格修飾を示す。表中，ｓは，Ｓ型のホスホロチオエート骨格修飾が導入されることを示す。表中，ｒは，Ｒ型のホスホロチオエート骨格修飾が導入されることを示す。
サル末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるＩＦＮ−アルファ産生誘導
Ｂウイルス陰性カニクイザル血液（株式会社新日本科学から購入）をハンクス平衡塩（Ｈａｎｋｓ’Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で３倍希釈し，フィコール・パック・プラス（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ）比重液に重層後，遠心分離(２，６００ ｒｐｍ，３０ ｍｉｎ)を行い，末梢血単核球(ＰＢＭＣ)画分を採取した。ＰＢＭＣをＲＰＭＩ培地(＋１％ ペニシリン・ストレプトマイシン)で洗浄した後，ＲＰＭＩ培地(＋１０％ＦＢＳ，１％ ペニシリンストレプトマイシン)に細胞濃度が３×１０６ｃｅｌｌｓ/ｍＬとなるように調製した。その後，９６ウェルＵ底プレートに播種し，種々のオリゴ核酸(オリゴＤＮＡ：ＤＯＴＡＰ １：３．２混合物)とともに５％ＣＯ２インキュベーターで１７〜２４時間培養した。培養終了後，遠心分離(５００ｒｐｍ,５ｍｉｎ)により，培養上清を回収した。培養上清中のＩＦＮ−アルファの濃度をエライザキット（ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ）(ＰＢＬ社)を用いて測定した。
測定結果を表２及び表３に示す。表２は，配列番号１〜４８で示されるオリゴヌクレオチドに関する実験により得られた，本発明のオリゴヌクレオチドのサル末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるＩＦＮ−アルファ産生誘導作用を示す。
Figure 2015108048
表３は，配列番号４９〜１１８で示されるオリゴヌクレオチドに関する実験により得られた，本発明のオリゴヌクレオチドのサル末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるＩＦＮ−アルファ産生誘導作用を示す。表３は，配列番号１１９で示される塩基配列（tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt）を有するヌクレオチド（従来のヌクレオチド：化合物１１９）との相対値を用いて示したものである。
Figure 2015108048
Figure 2015108048
［比較例１］
配列番号１１９で示される塩基配列を有するヌクレオチド（従来のヌクレオチド：化合物１１９）について実施例２と同様に実験を行い，ＩＦＮ−アルファの濃度を測定した。その結果を表４に示す。
Figure 2015108048
マウス脾臓細胞に対する増殖作用
実験方法
マウス脾臓細胞単離
脾臓細胞単離には１０〜１３週齢のＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社から購入）から採取した脾臓を用いた。採取した脾臓を，滅菌ＰＢＳ内でニードルを用いて粉砕し細胞懸濁液を７０μｍのセルストレーナーに通して回収した。遠心分離後，赤血球溶解液を添加し赤血球を取り除き，ＰＢＳで洗浄したものをマウス脾臓細胞として測定に用いた。
脾臓細胞増殖測定（ＢｒｄＵ アッセイ）
マウス脾臓細胞をアッセイ培地：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋１００ ＩＵ/ｍＬペニシリン＋１００μｇ/ｍＬストレプトマイシンを用いて１×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製し９６ウェル平底プレートに５０μＬ／ｗｅｌｌずつ播種した。ＲＰＭＩ培地で最終濃度の２倍濃度に希釈した種々の化合物を５０μＬ／ｗｅｌｌずつ添加して２０〜２４時間培養した。培養後，製造業者の指示書に従い，Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ, ＢｒｄＵ （ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて細胞増殖測定を実施した。その結果を表５に示す。
Figure 2015108048
Figure 2015108048
実験結果
結果は対照化合物（化合物１１９）の値を１００％として表示した。いずれの化合物もマウス脾臓細胞の増殖を誘導した。
サル末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるサイトカイン産生プロファイル
Ｂウイルス陰性カニクイザル血液（株式会社新日本科学から購入）をハンクス平衡塩（Ｈａｎｃｋｓ’ Ｂａｌａｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２倍希釈し，フィコール・パックプラス（Ｆｉｃｏｌｌ-Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ）比重液に重層後，遠心分離（２，６００ ｒｐｍ，３０分）を行い，末梢血単核球（ＰＢＭＣ）画分を採取した。ＰＢＭＣを洗浄用培地：ＲＰＭＩ+１００ ＩＵ/ｍＬペニシリン+１００μｇ/ｍＬストレプトマイシンで洗浄した後，アッセイ培地：ＲＰＭＩ+１０％ＦＢＳ+１００ＩＵ/ｍＬぺニシリン+１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンに細胞濃度が3×106 cells/mLとなるように調製した。その後，96ウェルU底プレートに播種し，種々の化合物（ＣｐＧ ＯＤＮ：DOTAP 1：3.2混合物）と共に5%CO2インキュベーターで16〜20時間培養した。培養終了後，遠心分離（500 ｒｐｍ，5分）し培養上清を回収した。培養上清中のサイトカインプロファイルは，Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ ＭＡＰ Ｋｉｔ Ｎｏｎ−Ｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄｓ Ｐａｎｅｌ（Ｍｅｒｃｋ）を用いてＩＦＮ−γ，ＩＬ−4，ＩＬ−6，ＩＬ−10，ＩＬ−12/23(ｐ40)，ＩＬ−8，ＴＮＦ−αの7種のサイトカインを測定した。
実験結果
サイトカインの結果は対照化合物（化合物１１９）の値を１００％として表示した。いずれの化合物もサル末梢血単核球に対して，Ｔｈ１サイトカイン（ＩＦＮ−γ）および抗腫瘍サイトカイン（ＴＮＦ−α）に対して強い産生誘導作用を示したが，Ｔｈ２サイトカインであるＩＬ−４に対しては影響を及ぼさなかった（表６）。
Figure 2015108048
Figure 2015108048
マウスＮＫ細胞における細胞傷害活性
化合物の投与
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社から購入）に，種々のオリゴ核酸を（２０μｇ／Ｂｏｄｙ）を腹腔内に単回投与した。投与前，投与後１及び４時間後，剖検時（投与後約２４時間）に採血を実施し採取した血清をサイトカイン測定に用いた。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の細胞傷害活性測定
マウス脾臓細胞単離
脾臓細胞単離には８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社から購入）から採取した脾臓を用いた。採取した脾臓を，滅菌ＰＢＳ内でニードルを用いて粉砕し細胞懸濁液を７０μｍのセルストレーナーに通して回収した。遠心後，赤血球溶解液を添加し赤血球を取り除き，ＰＢＳで洗浄したものをマウス脾臓細胞としてアッセイに用いた。
細胞傷害活性測定
細胞傷害活性測定は，エフェクター細胞にマウス脾臓細胞，ターゲット細胞にＹＡＣ-１を用いて実施した。ターゲット細胞をカルセインで染色し，エフェクター細胞によって傷害されたターゲット細胞から放出されるカルセインの蛍光強度を測定した。細胞傷害活性は以下の式で算出した。
細胞傷害活性(％) = (Ｔｅｓｔ − Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ-Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ)／
(Ｍａｘｉｍｕｍ Ｒｅｒｅａｓｅ − Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ-Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ)
Ｃａｌｃｅｉｎ-ＡＭによるターゲット細胞の染色
１．５×１０６ ｃｅｌｌｓのターゲット細胞を２．５ ｍＬの増殖培地：ＲＰＭＩ+ＲＰＭＩ+１００ＩＵ/ｍＬペニシリン＋１００μｇ/ｍＬストレプトマイシンに懸濁し，１ｍｇ／ｍＬ Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ ｓｏｌｕｔｉｏｎを２５μＬ添加した。２〜３回転倒混和にて混合し，１５分間５％ＣＯ２インキュベーターでインキュベーションする工程を２回繰り返した。その後，遠心分離（１１００ｒｐｍ，５分，室温）し，上清を除去して増殖培地で２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製し，ターゲット細胞溶液とした。
エフェクター細胞の調製
単離したマウス脾臓細胞を増殖培地で１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製し，エフェクター細胞溶液とした。
細胞の播き込み
ターゲット細胞溶液とエフェクター細胞溶液を９６ｗｅｌｌ Ｕ底プレートに以下の組成で細胞を播き込み，４時間５％ＣＯ２インキュベーターでインキュベーションし培養上清の蛍光強度を測定した。
Figure 2015108048
Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ：増殖培地の蛍光強度
Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ：ターゲット細胞が自然に放出するカルセイン蛍光強度
Ｍａｘｉｍｕｍ Ｒｅｌｅａｓｅ：ターゲット細胞をＴｒｉｔｏｎで傷害した際に放出するカルセイン蛍光強度
Ｔｅｓｔ：エフェクター細胞によりターゲット細胞が傷害され放出されるカルセイン蛍光強度
実験結果
実験結果を図１に示す。図１は，ＮＫ細胞活性を示す図である。図１では，左から化合物５６，５７，８２，１０１，１０３，又は１０９及び立体異性が無処置のものを示す。化合物５６,５７,８２，１０３および１０９のＳｐ型立体異性体は無処置（Ｎａｉｖｅ）と比較して，ＮＫ細胞活性が増強されていた（図１）。
マウス担癌モデルにおける腫瘍増殖に対する作用
実験方法
担癌モデルの作製および化合物の投与
７週齢のＣ３Ｈ／Ｈｅマウスの皮下に３×１０6個のＦＭ３Ａ細胞を接種し，担癌マウスを作製した。細胞接種から１４日目に腫瘍体積を測定し，その腫瘍内に本化合物投与液（３０μｇ／個体）または生理食塩水（対照群）を投与した。
腫瘍体積の測定
化合物投与−１１，−７，−４，−１，０，２，４，７，９，１１，１４，１６，１８，２１，２３，２５，２８，２９日目に１回，腫瘍径を電子ノギスで測定し，下記の計算式に従い腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ3）＝長径（ｍｍ）×［短径（ｍｍ）］2／２
実験結果
実験結果を図２に示す。図２は腫瘍体積を示すグラフである。データは，左から生理食塩水，化合物７８（Ｓ型），化合物７８と同じ配列を有し，化合物７８のＳｐ型の立体異性体部分の一部がＲｐ型の立体異性体に置き換わったＳｐ型及びＲｐ型の混合物，比較対象としての化合物１１９を示す。化合物７８投与群では，生理食塩水および対照化合物投与群と比較して腫瘍体積が縮小した。さらに，化合物７８を用いて立体異性体の作用を比較検討すると，Ｓｐ立体異性体は立体混合体（Ｍｉｘ）に比べて顕著な腫瘍増殖抑制作用を示した。
マウス担癌モデルにおける腫瘍増殖に対する作用
実験方法
担癌モデルの作製および化合物の投与
６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの皮下に２×１０５個のＢ１６Ｆ１０細胞および本化合物（化合物７８）投与液（３０μｇ／個体）を接種し，担癌マウスを作製した。対照群には，生理食塩水もしくは陽性対照ヌクレオチド（化合物１１９）投与液（３０μg/個体）を投与した。
腫瘍体積の測定
化合物投与７，９，１１，１４，１６，１８，２１，２３，２５，２８，３０，３２，３４日目に１回，腫瘍径を電子ノギスで測定し，下記の計算式に従い腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×［短径（ｍｍ）］２／２
生存率の算出
化合物投与開始日（０日目）から，剖検日（３４日目）まで飼および一般状態の観察を実施した。腫瘍体積の測定にて腫瘍径が２０ｍｍ（腫瘍体積として４０００ｍｍ３）を超えた動物は瀕死と判断し，速やかに剖検して死亡例として扱った。生存率は下記の計算式に従い算出した。
生存率（％）＝死亡例（匹）/生存例（匹）×１００
実験結果
化合物７８投与群では，生理食塩水と比較して腫瘍の増殖速度が顕著に低下した。さらに，化合物７８を用いて立体異性体の作用を比較検討すると，Ｓｐ立体異性体は立体混合体（Ｍｉｘ）あるいは陽性対照ヌクレオチド（化合物１１９）に比べて明らかな腫瘍増殖抑制作用を示した（図３）。
生存率に対しても，本化合物（化合物７８及び化合物７８ Ｓｐ型立体異性体）及び陽性対照ヌクレオチド（化合物１１９）投与群は生理食塩水と比較して顕著に高い生存率を示し，化合物７８を用いて立体異性体の作用を比較検討すると，Ｓｐ立体異性体は立体混合体（Ｍｉｘ）に比べて明らかな生存率の向上を示した（図４）。
本発明は，製薬産業において利用されうる。

Claims (7)

  1. ５’−Ｘ１ＣｐＧＸ２−３’からなる配列であるＣｐＧモチーフを２〜４個含む１４〜３２ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを含むアジュバンドであって，
    前記ＣｐＧは，リン酸骨格修飾を有さない非メチル化ＣｐＧであり，
    前記Ｘ１は，Ａ又はＴであり，
    前記Ｘ２は，Ａ又はＴであり，
    少なくとも２つのＣｐＧモチーフの３’側にホスホロチオエート（ＰＳ）結合された核酸塩基が接続され，
    ５’末端及び３’末端は，ＰＳ結合されたＳ型の核酸塩基であり，
    前記オリゴヌクレオチドは，ＰＳ修飾されていない塩基を少なくともひとつ以上含む，
    抗腫瘍剤用アジュバンド。
  2. 請求項１に記載のアジュバンドであって，
    前記Ｘ１は，Ａであり，
    前記Ｘ２は，Ｔであり，
    前記ホスホロチオエート結合された核酸塩基は，ＰＳ結合された第１のＳ化Ｔである，
    アジュバンド。
  3. 請求項２に記載のアジュバンドであって，
    前記第１のＳ化Ｔの３’側にＰＳ結合された第２のＳ化Ｔを含み，
    ５‘末端に隣接する塩基は，ＰＳ結合されたＳ型の核酸塩基であり，
    ３’末端に隣接する塩基は，ＰＳ結合されたＳ型の核酸塩基である，
    アジュバンド。
  4. 請求項１に記載のアジュバンドであって，
    前記オリゴヌクレオチドは，配列番号４，６，２６，３３，４２，４３，４９〜５１，５６〜５８，６０〜６３，７４，７８〜８０，８２，８３，８５〜９６，９８，９９，１０１〜１０６，１０８，１０９，１１１〜１１８から選択されるいずれかの塩基配列を有するオリゴヌクレオチドである，
    アジュバンド。
  5. 請求項１に記載のアジュバンドであって，
    前記オリゴヌクレオチドは，
    配列番号５６，５７，８２，１０３，又は１０９で示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドであるか，
    配列番号５６，５７，８２，１０３，又は１０９で示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドから１又は２個の塩基が欠失，置換，付加又は挿入された配列からなるオリゴヌクレオチドであって，抗腫瘍作用を有するオリゴヌクレオチドである，
    アジュバンド。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載のアジュバンドを含む，抗腫瘍剤。
  7. 請求項１〜５のいずれかに記載のアジュバンドを含み，
    前記オリゴヌクレオチドを有効成分として含む，抗腫瘍剤。
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