CN101808987A - 作为皮层儿茶酚胺能神经传递调节剂的二取代的苯基吡咯烷 - Google Patents

作为皮层儿茶酚胺能神经传递调节剂的二取代的苯基吡咯烷 Download PDF

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Abstract

本发明涉及增加哺乳动物大脑的大脑皮层区中儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素的细胞外水平的化合物的用途，更具体地涉及3-二取代的苯基-1-吡咯烷醇在治疗中枢神经系统障碍中的用途。

Description

作为皮层儿茶酚胺能神经传递调节剂的二取代的苯基吡咯烷
技术领域
本发明涉及新型二取代的苯基吡咯烷和这些化合物的用途，以及更具体地涉及3-二取代的芳基-吡咯烷醇用于治疗中枢神经系统障碍的用途，所述这些化合物增加哺乳动物大脑的大脑皮层区中儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素的细胞外水平。
背景技术
大脑皮层包括几个主要的区域，所述区域参与诸如思考、感觉、记忆和制定计划之类的高级功能(Principles of Neural science，2nd Edition，Elsevier Science Publishing co.，Inc.1985，671-687页)。生物胺(biogenic amines)，即多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺，对哺乳动物皮层功能是重要的。升高的多巴胺和去甲肾上腺素途径神经支配皮层。中枢神经系统的5-羟色胺能神经元几乎映射大脑的所有区域，包括大脑皮层(Fundamental Neuroscience，Academic press 1999，207-212页)。这些途径活性中的原发性或继发性功能紊乱导致在这些脑区域中对多巴胺和去甲肾上腺素以及5-羟色胺受体活性的异常调节，随后导致呈现精神病和神经学症状。
皮层的生物胺调节皮层功能的几个方面，所述皮层功能控制感情、焦虑、积极性、认知、注意力、唤醒和失眠(Neuropsychopharmacology，5thgeneration of Progress，Lippincott，Williams和Wilkins 2002，第34章)。因此，儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素对额叶皮层区产生强烈影响，额叶皮层区的完整性对所谓的执行认知功能是关键的，所述认知功能例如涉及注意力、计划行动和控制冲动(the role of thecatecholamines in these respects is reviewed in Arnsten and Li，2005，Biol Psychiatry；57；1377-1384)。去甲肾上腺素在调节焦虑和害怕的回路中起重要作用，因此认为去甲肾上腺素在焦虑障碍(诸如，惊恐障碍、泛化性焦虑障碍症(GAD)和特异恐怖症)中被异常调节(Sullivan等人1999，Biol Psychiatry；46：1205-121)。关于情绪和情感功能，促进特别是去甲肾上腺素和5-羟色胺神经传递的化合物在治疗抑郁症和焦虑中的有效性强烈地促成这个被广泛接受的概念，即这些神经递质均参与情感功能的调节(Goodman&Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，Tenth Edition，McGraw-Hill，2001)。
通常，特异性影响生物胺，更准确地一元胺(去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺)传递的化合物，被成功地用于减轻患者中情感、认知或注意症状，所述患者患有例如抑郁症、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
此外，已知皮层中的一元胺系统与精神分裂症的核心症状直接或间接相关。基于生物化学和遗传学发现以及表示精神分裂症中特定皮层区功能紊乱的神经心理学观察的综合，提出该障碍由于各种病理病因会聚于皮层功能，导致皮层微回路异常调节而出现，其在临床上表现为精神分裂症的症状(Harrison和Weinberger，2005，MolecularPsychiatry；10：40-68)。该皮层微回路受数个神经递质调节，包括谷胺酸酯、GABA和多巴胺。
之前已经报导了属于取代的3-苯基-吡咯烷类的化合物。在这些化合物中，一些在CNS中没有活性，一些展现5-羟色胺能或混合的5-羟色胺能/多巴胺能药理学特征，而一些是对多巴胺受体具有高亲合力的完全或部分多巴胺受体激动剂或拮抗剂。
Figure G2008800188206D00031
在WO 00/05225(Preparation of biphenyl derivatives asseroton in antagonists)中已经公开了上述化合物作为合成中间体，以及Haglid等人公开了上述化合物作为烟碱类似物(Acta ChemicaScandinavica，1963，17(6)，1743-50)。
Figure G2008800188206D00032
3-氯-苯基-3-吡咯烷作为合成中间体在WO 2006/117669(Preparation of hydroxyarylcarboxamide derivatives fortreating cancer)和WO 2006/112685(Preparation of triazoles andtetrazoles containing carbamoyl group as anticonvulsants)中已经公开。4-氯-苯基-3-吡咯烷已经公开于J.Med.Chem.(2002)，45(17)3721-3738(Highly Potent Geminal Bisphosphonates.FromPamidronate Disodium(Aredia)to Zoledronic Acid(Zometa))、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1999)，9(10)，1379-1384(N-Substituted 3-arylpyrrolidines：potent andselective ligands at the serotonin 1A receptor)和Journal ofMedicinal Chemistry(1989)，32(6)(Metabolism of3-(p-chlorophenyl)pyrrolidine.Structural effects inconversion of a prototype γ-aminobutyric acid prodrug to lactamand γ-aminobutyric acid type metabolites)。3-氟-苯基-3-吡咯烷已经公开于US 5,128,362和EP 325963(Preparation of1-(aminomethyl)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalenes as α2-adrenergic antagonists)。4-氟-苯基-3-吡咯烷已经公开于WO2006/117669(Preparation of hydroxyarylcarboxamidederivatives for treating cancer)，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(1999)，9(10)，1379-1384(N-Substituted3-arylpyrrolidines：potent and selective ligands at theserotonin 1A receptor)和US 5,128,362(Preparation of1-aminomethyl-1，2，3，4-tetrahydronaphthalenes as adrenergic α2 antagonists)。4-溴-苯基-3-吡咯烷已经公开于WO 2006/117669(Preparation of hydroxyarylcarboxamide derivatives fortreating cancer)、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1999)，9(10)，1379-1384(N-Substituted 3-arylpyrrolidines：potent and selective ligands at the serotonin 1A receptor)、US 5,128,362(Preparation of 1-aminomethyl-1，2，3，4-tetrahydronaphthalenes as adrenergic α2 antagonists)和WO01/16136(Preparation of tricyclic inhibitors ofpoly(ADP-ribose)polymerases)。
Figure G2008800188206D00041
3，4-二氟-苯基-3-吡咯烷作为合成中间体在WO 2005/028438(Preparation of piperidine compounds as histamine H3antagonists or inverse agonists)中已经公开。
Figure G2008800188206D00042
如上所述的带有二级胺的吡咯烷醇已经被Wu等人(3-substituted-3-pyrrolidinols，US3118907)、Gould等人(Pyrrolidines.IX.3-Aryl-3-pyrrolidinols；J.Med.Chem.1964，7，60-7)、Lunsford等人(Substituted amino alcohols，US2,878,264)、Hesley等人(1-Substituted-3-phenylpyrrolidines andtheir pharmacological effects on the central nervous system；DE 2017255)、Lunsford等人(Tranquilizing and analgetic1，3-disubstituted-pyrrolidines；GB 1202747)、Ablordeppey等人(Haloperidol analogs as antipsychotic agents；WO 00/70531)、Ablordeppey等人(Evaluation of the eutomer of 4-[3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1(4-fluorophenyl)butan-1-one，((+))-SYA 09)，a pyrrolidine analog of haloperidol；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3219-3223)、Ablordeppey等人(Preparation of haloperidols as dopamine receptorantagonists；US 2006-052363)、Luly等人(Preparation oftricyclic-substituted piperidinols and analog sa schemokinereceptor antagonists：US 2002-0169155和US 2005-0070549)、Kato等人(Heterocyclic diphenylmethane derivatives as MIP-1a/RANTES receptor antagonists；WO 97/24325)、Ablordeppey等人(Design and synthesis of novel analogs of haloperidol incapableof forming MPP+like species：Medicinal Chemistry Research 1993，7，459-67)和Wu等人(Pyrrolidines.VIII.3-Acyloxy-3-aryl-1-ethyl-and-1-methylpyrrolidines；J.Medicinal&PharmaceuticalChemistry 1962，5，762-69)公开。
Figure G2008800188206D00051
Lunsford等人(DE1144279B1(1958)；US 2,878,264(1959))已经公开上述吡咯烷醇作为交感神经系统的阻断剂、类肾上腺素阻断剂和血压作用。
已经公开了式1的化合物(WO 92/18475)具有多巴胺能稳定剂性能。
式1：
Figure G2008800188206D00061
根据具有式1的化合物，Sonesson等人(J.Med.Chem.1994，37，2735-2753)已经公布了一系列具有优先的自身受体拮抗剂性能的苯基哌啶。作者发现这些化合物在100μmol/kg的浓度下提高纹状体中DOPAC的水平，这是多巴胺D2拮抗剂的标志。来自该出版物的一些实例如下所示。
Figure G2008800188206D00062
实例26                实例27           实例10             实例16
来自J.Med.Chem.1994，37，2735-2753的实例。
据了解，在WO 01/46146中下述结构为合成中间体。
Figure G2008800188206D00071
制备例10                   制备例11                   制备例15
WO01/46146                  WO01/46146                  WO01/46146
WO 2005/121092涉及下述哌啶化合物：
Figure G2008800188206D00072
它们中的一些列于表1(如下)。
此外，Sonesson等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，241-246)已经公开了在苯环的间位被吸电子基团取代的3-苯基-吡咯烷表现优先的多巴胺自身受体拮抗剂性能。来自这个系列的一个实例显示如下：
Figure G2008800188206D00073
现有技术教导J.Med.Chem.1994，37，2735或Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，241-246中的3-苯基-哌啶和3-苯基-吡咯烷对多巴胺的代谢具有特异有效和特征性作用，测量为在纹状体中DOPAC(3，4-二羟基苯乙酸)组织含量的增加(参见表1)。对皮层下多巴胺代谢的影响不是本发明的目的。
此外，使用微透析技术显示来自J.Med.Chem.1994，37，2735-2753的化合物发现有增加一元胺(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的细胞外水平，在哺乳动物大脑的纹状体和大脑皮层区中具有相同的效果(参见图1-10)。换句话说，本发明化合物在纹状体和大脑皮层区中的区域选择性性能在现有技术中不存在。
因此，在WO 92/18475、WO 2005/121092、J.Med.Chem.1994，37，2735或Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，241-246中没有关于如何获得优先增加额叶皮层的去甲肾上腺素和多巴胺神经传递的指导。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于治疗用途的新型化合物，更准确地，提供调节哺乳动物大脑(包括人大脑)中多巴胺和去甲肾上腺素神经传递的化合物。本发明的另一个目的是提供在口服给药后具有治疗效果的化合物。另一个目的是提供具有更佳的药效性质(例如动力学行为、生物利用度、溶解度或功效)的化合物。
本发明涉及本发明化合物对大脑皮层中一元胺的药理学效果的意想不到发现，和本发明化合物治疗某些CNS障碍的用途。通过大鼠的体内药理学测试，证实本发明化合物在额叶皮层中区域选择性地增加儿茶酚胺水平。由于儿茶酚胺对涉及认知、注意力和感情的皮层功能的特异性调节作用，本发明化合物可用于治疗特征在于在这些区域中功能紊乱的障碍。因此，所述化合物可用于治疗认知障碍、ADHD、抑郁症和焦虑。所述化合物还可以用来治疗精神分裂症，其特征在于表现为认知失败和精神错乱的大脑皮层的功能紊乱。
发明详述
在本发明中将使用下述缩写：
NA：去甲肾上腺素，NM：去甲变肾上腺素；DA：多巴胺，DOPAC：3，4-二羟基苯乙酸；3-MT：3-甲氧酪胺；5-HT：5-羟色胺(5-羟色胺)。
本发明涉及新型4-(二取代芳基)-吡咯烷醇，具体地涉及游离碱形式的4-(邻，对-二取代苯基)-1-吡咯烷醇、4-(间，对-二取代苯基)-1-吡咯烷醇、4-(间，间-二取代苯基)-1-吡咯烷醇和4-(邻，间-二取代苯基)-1-吡咯烷醇，或其药学可接的盐，含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。
具体地，本发明涉及式(2)的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐，
Figure G2008800188206D00091
其中：
Ar选自苯基、噻吩基、呋喃基、2-嘧啶基、噁唑基和噻唑基；
R1选自F和Cl；
R2选自F和Cl；
R3选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、s-Bu、t-Bu、环丙甲基、CFH2CH2CH2-、CF2HCH2CH2-、CF3CH2CH2-、烯丙基和CH3OCH2CH2-，和
X选自F或OH；条件是当X为OH时，R3不是H。
在第一个实施方案中，本发明涉及式(2)的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐，
其中：
Ar选自苯基、噻吩基、呋喃基、2-嘧啶基、噁唑基和噻唑基；
R1选自F和Cl；
R2选自F和Cl；
R3选自H、Me、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、烯丙基和CH3OCH2CH2-，和
X选自F或OH；条件是当X为OH时，R3不是H。
在一个实施方案中，Ar是2-噻吩基、2-呋喃基、2-噁唑基或2-噻唑基。
合适地，Ar为苯基。在进一步的实施方案中，本发明的化合物为
式(3)：
Figure G2008800188206D00101
或式(4)：
Figure G2008800188206D00102
或式(5)：
Figure G2008800188206D00111
或式(6)：
Figure G2008800188206D00112
的化合物，或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3和X如上所定义。
在一个实施方案中，R1为F。在进一步的实施方案中，R1为Cl。在另一进一步的实施方案中，R2为F。在进一步的实施方案中，R2为Cl。在另一进一步的实施方案中，R1为F且R2为F。在进一步的实施方案中，R1为Cl且R2为Cl。在另一进一步的实施方案中，R1为Cl且R2为F。在进一步的实施方案中，R1为F且R2为Cl。
在另一进一步的实施方案中，R3为Et或n-Pr。在进一步的实施方案中，R3为n-Pr。在另一进一步的实施方案中，R3为Et。在进一步的实施方案中，R3为丁基，诸如n-Bu或i-Bu。在另一进一步的实施方案中，R3为丙基，诸如n-Pr或i-Pr。在进一步的实施方案中，R3为H。在另一进一步的实施方案中，R3为H或Me，且R2为F。在进一步的实施方案中，R3为Me。在另一进一步的实施方案中，R3为烯丙基。在进一步的实施方案中，R3为CH3OCH2CH2-。在另一进一步的实施方案中，R3为环丙甲基。在进一步的实施方案中，R3为CF3CH2CH2-。本发明的一个实施方案是吡咯烷醇，即其中X是OH。当X是OH时，在一个实施方案中，R3是n-Pr。本发明的另一个实施方案是氟代吡咯烷，即其中X为F。当X为F时，在一个实施方案中，R3优选为Me。
式(3)的实施方案：在式(3)的化合物的一个实施方案中，X为OH。在进一步的实施方案中，R1为F。在另一进一步的实施方案中，R2为F。在一个具体的实施方案中，R1和R2均为F。在进一步的实施方案中，R3为Me。
式(4)的实施方案：在式(4)的化合物的一个实施方案中，X为OH。在进一步的实施方案中，R1为F。在另一进一步的实施方案中，R1为Cl。在进一步的实施方案中，R2为F。在另一进一步的实施方案中，R2为Cl。在一个具体的实施方案中，R1和R2均为F。在进一步的实施方案中，R1为Cl且R2为F。在另一进一步的实施方案中，R1和R2均为Cl。在进一步的实施方案中，R3为Me。在另一进一步的实施方案中，R3为Et。在进一步的实施方案中，R3为n-Pr。在另一进一步的实施方案中，R3为i-Pr。
式(5)的实施方案：在式(5)的化合物的一个实施方案中，X为OH。在进一步的实施方案中，X为F。在另一进一步的实施方案中，R1为F。在进一步的实施方案中，R1为Cl。在另一进一步的实施方案中，R2为F。在进一步的实施方案中，R2为Cl。在一个具体的实施方案中，R1和R2均为F。在进一步的实施方案中，R1为Cl且R2为F。在另一进一步的实施方案中，R1和R2均为Cl。在进一步的实施方案中，R3为H。在另一进一步的实施方案中，R3为Me。在进一步的实施方案中，R3为Et。在另一进一步的实施方案中，R3为n-Pr。在进一步的实施方案中，R3为n-Bu。在另一进一步的实施方案中，R3为i-Bu。在进一步的实施方案中，R3为烯丙基。在进一步的实施方案中，R3为CH3OCH2CH2-。
式(6)的实施方案：在式(6)的化合物的一个实施方案中，X为OH。在进一步的实施方案中，X为F。在另一进一步的实施方案中，R1为F。在进一步的实施方案中，R1为Cl。在另一进一步的实施方案中，R2为F。在进一步的实施方案中，R2为Cl。在一个具体的实施方案中，R1和R2均为F。在进一步的实施方案中，R1为Cl且R2为F。在另一进一步的实施方案中，R1和R2均为Cl。在进一步的实施方案中，R3为H。在另一进一步的实施方案中，R3为Me。在进一步的实施方案中，R3为Et。在另一进一步的实施方案中，R3为n-Pr。在进一步的实施方案中，R3为n-Bu。在另一进一步的实施方案中，R3为i-Bu。在进一步的实施方案中，R3为烯丙基。在进一步的实施方案中，R3为CH3OCH2CH2-。在另一进一步的实施方案中，R3为环丙甲基。在进一步的实施方案中，R3为CF3CH2CH2-。
如通过微透析技术所测量的，已经发现式2-6的化合物优先提高额叶皮层中去甲肾上腺素和多巴胺的细胞外水平，但在纹状体中没有或基本上只有较小的影响。这些化合物的皮层去甲肾上腺素和多巴胺的空前增加描述于图1-10。
本发明的化合物为：
3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氯苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氯苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氯苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-4-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-4-氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-4-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-4-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氯苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(2，3-二氯苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氯苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氯苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(2，3-二氯苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-3-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-3-氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-3-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(2-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-3-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(2-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(2-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氯苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氯苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氯苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氯苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氯苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氯苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
1-丁基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
1-烯丙基-3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；和
1-丁基-3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇。
其中X为F的本发明的进一步化合物为：
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(3，5-二氯苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(3-氯-2-氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(3-氯-2-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(2-氯-3-氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(2-氯-3-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(2，3-二氯苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(2，3-二氯苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(2，3-二氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(2，3-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(2-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(2-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(2，4-二氯苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(2，4-二氯苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(2，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(4-氯-3-氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(4-氯-3-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(3，4-二氯苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(3，4-二氯苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(3，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；和
3-(3，5-二氯苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物为：
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(3，5-二氯苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-3-氟吡咯烷；
(+)-3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-1-丁基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(-)-1-烯丙基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
(-)-1-丁基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-1-烯丙基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-醇；
(-)-1-(环丙甲基)-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-醇；
(+)-1-丁基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
(+)-1-烯丙基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-1-丁基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
(+)-1-烯丙基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-醇；
(+)-1-(环丙甲基)-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
或其药学可接受的盐。
认为如上所述的两个或多个实施方案的任何组合在本发明的范围内。
药学可接受的盐
可以以任何适合预期给药的形式提供本发明的化合物。适合的形式包括药学(即，生理学)可接受的盐，和本发明化合物的前药或前体药物形式。
药学可接受的加成盐的实例包括，但不限于无毒的无机和有机酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、醋酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。所述盐可以通过本领域中熟知和描述的方法形成。
可以认为不是药学可接受的其它酸，诸如草酸，可用于制备在获得本发明的化合物及其药学可接受的酸加成盐中用作中间体的盐。
本发明化合物的药学可接受的阳离子盐的实例包括，但不限于含有阴离子基团的本发明化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸鎓盐和铵盐等。所述阳离子盐可以通过本领域中熟知和描述的方法形成。
在本发明的上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被认为是药学可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基鎓盐、环烷基鎓盐和环烷基烷基鎓盐。
本发明化合物的前药或前体药物的实例包括本发明物质的合适前体药物的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应基团或可衍生基团上进行修饰的化合物。特别感兴趣的是在羧基、羟基或氨基上进行修饰的化合物。合适衍生物的实例是酯或酰胺。
本发明化合物前体药物的具体实例是下面提到的N-氧化物和下述的N-羟基-衍生物。
3-(3-氯-2-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(2-氯-3-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(2，3-二氯苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(2-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(2，4-二氯苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(4-氯-3-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(3，4-二氯苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(3，5-二氯苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-醇。
本发明化合物可以以可溶形式或不溶形式与药学可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)一起提供。可溶形式还可包括水合形式，诸如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常，认为可溶形式与不溶形式就本发明目的而言是等效的。
立体异构体
本领域的技术人将理解本发明化合物可以以不同的立体异构体形式存在。
本发明包括所有这些异构体和其任何混合物，包括外消旋混合物。
通过已知方法和技术可以将外消旋形式拆分成旋光对映异构体。一种分离对映异构体化合物(包括对映中间体)的方法是：在所述化合物是手性酸的情况下-通过使用光学活性胺，并通过用酸处理来释放非对映立体异构体拆分的盐。将外消旋物拆分为旋光对映异构体的另一种方法是基于光学活性基质的色谱。因此，可以将本发明的外消旋化合物拆分成它们的旋光对映异构体，例如，通过D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶。
本发明的化合物还可以通过下述方式进行拆分：通过将本发明化合物与诸如衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸的光学活性的活化羧酸反应来形成非对映异构体酰胺，或通过将本发明化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应来形成非对映异构体的氨基甲酸盐。
其他用于拆分光学异构体的方法是本领域已知的。这些方法包括Jaques J，Collet A，&Wilen S在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的那些。
光学活性化合物还可以由光学活性的原料制备。
N-氧化物
在本发明上下文中，N-氧化物指叔胺的氧化衍生物，包括芳香N-杂环化合物、非芳香N-杂环化合物、三烷基胺和三链烯基胺的氮原子。例如，含有吡啶基的化合物的N-氧化物可以是1-氧基-吡啶-2，-3或-4-基衍生物。
本发明化合物的N-氧化物可以通过下述方式制备：用常规的氧化剂(诸如过氧化氢)在酸(诸如乙酸)的存在下，在高温下氧化对应的含氮碱基，或通过与高酸(诸如过乙酸)在合适的溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯)中反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过苯甲酸反应。
下述N-氧化物作为本发明化合物的前体药物；
式(7)及其药学可接受的盐：
Figure G2008800188206D00241
其中：
Ar选自苯基、噻吩基、呋喃基、2-嘧啶基、噁唑基和噻唑基；
R1选自F和Cl；
R2选自F和Cl；
R3选自H、Me、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、烯丙基和CH3OCH2CH2-，
X选自F或OH；条件是当X是OH时，R3不是H。
特别感兴趣的是具有式(8)：
Figure G2008800188206D00242
或式(9)：
或式(10)：
或式(11)：
Figure G2008800188206D00252
的前体药物及其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3和X如上所定义。适合地，R1为F。R3可以是E t或n-Pr，且优选为n-Pr。当R3是H或Me时，R2可以是F。在一个实施方案中，R3为Me。本发明的另一实施方案是吡咯烷醇，即其中X是OH。
根据本发明的N-氧化物包括：
3-(3-氯-2-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(2，3-二氯苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(2-氯-3-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(2，3-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(2，4-二氯苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(2-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(2，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(4-氯-3-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(3，4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(3，4-二氯苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(3，5-二氯苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷1-氧化物；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇1-氧化物；和
3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇1-氧化物。
标记化合物
本发明的化合物可以以其标记或未标记形式使用。在本发明的上下文中，所述标记化合物的一个或多个原子被具有不同于自然中通常发现原子量或质量数的原子量或质量数的原子替代。所述标记使得所述化合物容易定量检测。
本发明的标记化合物可以在各种诊断方法中用作诊断工具、放射性示踪剂或追踪试剂，且可以用于体内受体成像。
本发明的标记异构体优选含有至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素都是使用的备选。在本发明上下文中，所述放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明标记异构体的物理方法可以选自正电子发射体层摄影(PET)、单光子成像计算机断层显像(SPECT)、核磁共振波谱学(MRS)、核磁共振成像(MRI)、和计算机化X射线轴向分层造影(CAT)，或其组合。
生物活性
本发明的化合物具有去甲肾上腺素、多巴胺和一定程度的5-羟色胺-调节性能，它们以及其药物组合物都用于治疗多种中枢神经系统障碍，包括精神障碍。特别地，所述化合物及其药物组合物用于治疗其中皮层单胺能系统因直接或间接原因功能紊乱的CNS障碍。
本发明的化合物和组合物能用于治疗认知障碍，包括神经退行性障碍(例如，痴呆和年龄相关的认知损害)和发育性障碍，诸如自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders)、ADHD、脑瘫、抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette′s syndrome)、以及作为精神分裂症的核心症状的一部分发生的认知障碍。
本发明的化合物的组合物能用于治疗情感障碍，包括抑郁症和双相情感障碍。它们还可用于治疗精神分裂症和精神分裂症样精神障碍。
本发明的化合物和组合物可用于治疗焦虑障碍，包括泛化性焦虑障碍(GAD)、特异恐怖症和惊恐障碍(PD)。它们还用于治疗睡眠障碍。
已经显示本发明的化合物增加大脑片层中多巴胺和去甲肾上腺素的细胞外水平，和在一些情况下还增加5-羟色胺的细胞外水平。
然而，本发明的化合物对纹状体中多巴胺的代谢没有影响，对纹状体中的多巴胺代谢的影响是现有技术中所述的化合物的药理学作用的特征。因此本发明的化合物具有惊人的和不同的药效(参见表1)。
表1：在全身施用测试化合物(100μmol/kg皮下注射)后，在大鼠纹状体中DOPAC((3，4-二羟基苯乙酸)水平增加。表示为相对对照值的％-增加。关于方法参见所附的说明。
比较实施例1   DOPAC％-增加
  参考文献1的实施例10   +2622
  参考文献1的实施例16   +1502
  参考文献1的实施例26   +672
  参考文献1的实施例27   +742
  参考文献2的实施例9d   +633
  参考文献2的实施例11d   +1973
  WO2005/121092的实施例1   +217
  WO2005/121092的实施例3   +144
比较实施例1   DOPAC％-增加
  WO2005/121092的实施例4   +107
  WO2005/121092的实施例5   +185
  WO2005/121092的实施例8   +121
  WO2005/121092的实施例2   +169
实施例   DOPAC％-增加
  实施例1   0
  实施例2   -16
  实施例3   -28
  实施例4   -10
  实施例5   -26
  实施例6   -10
  实施例7   0
  实施例8   -24
  实施例9   -5
  实施例10   -26
  实施例11   -4
  实施例12   -19
  实施例32   +8
  实施例36   -15
1现有技术的比较实施例；参考文献1：J.Med.Chem.1994，37，2735；参考文献2：Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，241-246；参考文献3：WO2005/121092。2数据来自参考文献1中的表2。3数据来自参考文献2中的表2。来自该参考文献的数据是DOPA累积而不是DOPAC。DOPAC和DOPA均为实验动物的大脑中多巴胺浓度的间接变化的测量。DOPAC和DOPA水平的增加显示该系统中多巴胺的合成和转换增加。DOPA的累积测量了在大脑的纹状体区域中3，4-二羟基苯丙氨酸浓度增加。DOPAC测量了大脑的纹状体区域中3，4-二羟基苯乙酸浓度增加。在DOPA和DOPAC之间存在强的关系。
由此可见，在给药后，在WO 2005/121092、J.Med.Chem.1994，37，2735和Bioorg.Med.Chem.Lett.1997中描述的那些测试化合物使得纹状体DOPAC水平显著增加。相比，令人吃惊的是，本发明的化合物显示对纹状体DOPAC水平具有弱的影响。另一方面，如由微透析技术评价的多巴胺和去甲肾上腺素细胞外水平所测量的，本发明化合物的关键特征是使得儿茶酚胺的皮层水平增加，而对皮层下儿茶酚胺没有或至多只有弱的影响(图1-10)。
关于本发明中使用的动物模型的描述
从20世纪60年代起，在研究领域中已经很好地建立了DOPAC组织含量的测量方法。简言之，在斩首前60分钟，给雄性Sprague-Dawely大鼠施用测试化合物。迅速取出大脑并解剖。迅速冷冻纹状体并随后通过HPLC和电化学检测就DOPAC的含量进行定量分析。用于每个测试化合物/媒介物的动物数量是4只/组。
微透析技术(Ungerstedt，Herrera-Marschitz等人1982)是一种已经很好建立的用于测量神经递质细胞外水平的技术(Ungerstedt1991)。所述微透析技术用于测量药物对一元胺传递素的影响。所附的图(图20和21)显示一种已经确认的抗抑郁剂(米氮平)对纹状体和额叶皮层中一元胺的影响，以及本发明所要求保护的化合物对对纹状体和额叶皮层中一元胺的影响(图1-10)。用于每个所测试的化合物的动物数量(n)显示于图的说明中。
对皮层区中多巴胺和去甲肾上腺素的影响
认知
认知功能(包括记忆、注意力和工作记忆)的潜在皮层回路包括谷氨酸能和GABA能神经元的网，其受升高的多巴胺能和去甲肾上腺素能突起物的神经支配(Harrison和Weinberger 2005，Arnsten和Li2005)。通过DA D1受体起作用的多巴胺增强认知功能，而皮层DA传递的机能减退产生特异性认知缺陷(综述于Goldman-Rakic，2004)。同样地，已经发现去甲肾上腺素增强认知功能，推测依赖于在前额叶皮层中对突触后α-2受体的刺激(Arnsten，2004)。关于皮层DA和NE缺乏的影响的临床实例为在精神分裂症和ADHD中所见的认知障碍。在精神分裂症中，皮层DA缺乏被认为是认知功能紊乱的潜在关键特征(Perlman等人，2004，Goldman-Rakic，2004)。认为所述皮层DA功能减退发生的一个作用机理是在COMT编码基因中已被详细描述的一个点突变，其导致COMT活性增大，并因此消除DA的速率增加，接着发生的是，DA水平的降低，特别是在皮层中(Harrison和Weinberger2005，Perlman等人，2004)。该COMT突变遗传上与精神分裂症相关以及与健康个体中的认知表现相关。除了COMT异常外，提出了许多其他导致精神分裂症中功能上类似的皮层功能紊乱状态的致病通路，表现为在精神分裂症患者中所见的认知功能的特征性异常(Harrison和Weinberger，2005)。例如，认为许多易感基因优先影响NMDA受体介导的谷氨酸传递。由于对扩增的DA D1受体刺激的认知功能的有益影响，皮层DA传递的加强能使精神分裂症以及其他病症中皮层活性正常化并增强认知功能(Goldman-Rakic，2004)。此外，因为皮层微回路中的异常被认为是临床症状中的潜在核心特征，所以通过促进DA传递来恢复微回路不仅能改善精神分裂症中的认知功能，而且还降低精神病症状。因此，皮层DA传递的正常化作为次生效应将导致皮层下DA传递的正常化，从而缓和与皮层下多巴胺功能过强相关的症状(Goldman-Rakic，2004，Perlman等人，2004)。此外，非典型安定药的共同特征(假设与其他安定药化合物相比，为其优越功效和较少副作用的基础)是它们增加皮层多巴胺的能力(Moghaddam和Bunney，1990，Deutch等人，1991)。值得注意的是在本发明中所述获得认知提高和抑制精神病效果的原理依赖于区域选择性地增加皮层DA和NE，而不需要增加皮层下(例如纹状体)的DA。总之，增加皮层DA但不增加皮层下DA传递的本发明化合物在精神分裂症中将改善认知功能并降低精神病症状。
显示DA和NE在认知功能中作用的其他临床实例是ADHD的临床特征，包括用于减轻该障碍中症状的化合物的作用模式。ADHD的关键特征是缺乏注意力，缺乏长时间关注一个目标的能力，冲动和过度兴奋(Biederman 2005，Arnsten和Li 2005)。在神经心理学测试中，ADHD患者在测试中表现很差，特别是在评估前额皮层功能的测试中(Arnsten和Li，2005)。这些皮层功能的潜在皮层回路结构暗示DA和NE传递不足将导致在ADHD中发现的特异性神经心理学缺陷。关于ADHD病因学的研究均指向DA和NE的异常调节，特别是在皮层区中。可利用的药学治疗主要是精神兴奋药，包括右旋苯丙胺和哌甲酯，其增加大部分脑区域中的DA和NE。在治疗ADHD中的一个新发展是化合物阿托西汀(US 5,658,590)，其区域选择性地增加皮层DA和NE，减轻核心症状同时避免与皮层下DA传递增加相关的副作用，因此支持了对儿茶酚胺的皮层影响而不是皮层下影响对ADHD药物的临床功效是必要的(Pliszka，2005)。
总之，存在提高皮层DA和NE传递将改善ADHD症状(包括认知改善)的可靠证据。此外，皮层DA和NE在认知功能中的作用暗示皮层DA传递的提高还改善在认知障碍以及健康个体中的认知机能，所述认知障碍由精神分裂症或ADHD以外的原因引起。这得到了健康个体中COMT活性和认知表现之间的相关性的支持(Perlman等人，2004)并得到了在啮齿动物、灵长类和人中涉及在健康状态以及在不同障碍中皮层DA和NE对认知功能的影响的多个研究的支持(Arnsten，2004Goldman-Rakic，2004)。结果，由于本发明化合物能产生区域选择性增加皮层DA和NE的能力，本发明化合物通常将用于治疗ADHD以及认知障碍的症状。
抗焦虑和抗抑郁作用
所有类型的临床有效的抗抑郁剂的一个共同特性是提高皮层中多巴胺和去甲肾上腺素的水平(Tanda，Carboni等人1994；Millan，Lejeune等人2000)。例如，已经显示临床有效的抗抑郁剂米氮平(瑞美隆)显著增加皮层中细胞外的去甲肾上腺素和多巴胺(参见图21和Devoto，Flore等人，2004)。由于本发明中要求保护的化合物提高皮层中多巴胺和去甲肾上腺素水平，这支持了我们关于它们用作抗抑郁剂的主张(参见图1-10)。此外，去甲肾上腺素与神经通路强相关，包括蓝斑、扁桃体和大脑皮层，控制恐惧和焦虑等，皮层去甲肾上腺素传递的调节调节焦虑状态(Sullivan等人1999，BiolPsychiatry；46：1205-121)。因此，据报道改变皮层去甲肾上腺素能传递的化合物在治疗焦虑障碍中是有效的。更具体地，NE调节性化合物，如米氮平(瑞美隆)，其通过除了NE再摄取抑制外的机理显著增加皮层NE水平(图21)，和文拉法辛，其通过去甲肾上腺素再摄取的抑制增加皮层NE，两者在临床研究中均具有抗焦虑性质(Neuropsychopharmacology，5th generation of Progress，Lippincott，Williams and Wilkins 2002，pp 967-980)。基于关于增强的皮层去甲肾上腺素传递对焦虑障碍的有益影响的证据，以及证实去甲肾上腺素在控制焦虑中的关键作用的神经生物学背景，得出的结论是显著增加皮层NE的本发明化合物将在治疗焦虑障碍中是有效的。
根据本发明的实施例(图1-10)
图1.实施例1，50mol/kg皮下p.f.皮层胺
在0时间点注射实施例1(皮下注射)。在图1中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图2.实施例1，50mol/kg皮下注射纹状体胺
在0时间点注射实施例1(皮下注射)。在图2中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图3.实施例2，50mol/kg皮下p.f.皮层胺
在0时间点注射实施例2(皮下注射)。在图3中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图4.实施例2，50μmol/kg皮下注射纹状体胺
在0时间点注射实施例2(皮下注射)。在图4中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图5：实施例9，50mol/kg皮下p.f.皮层胺
在0时间点注射实施例9(皮下注射)。在图5中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图6.实施例9，50mol/kg皮下注射纹状体胺
在0时间点注射实施例9(皮下注射)。在图6中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图7：实施例11，50μmol/kg皮下p.f.皮层胺
在0时间点注射实施例11(皮下注射)。在图7中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；Error-bars＝SEM
图8.实施例11，50mol/kg皮下注射纹状体胺
在0时间点注射实施例11(皮下注射)。在图8中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图9.实施例12，50μmol/kg皮下注射纹状体胺
在0时间点注射实施例12(皮下注射)。在图9中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图10.实施例12，50mol/kg皮下p.f.皮层胺
在0时间点注射实施例12(皮下注射)。在图10中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
比较实施例(图11-21)
图11.(S)-(-)-3-[3-甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶(在J.Med. Chem.1994，37，2735中的实施例16)50mol/kg皮下注射纹状 体
在0时间点注射(S)-(-)-3-[3-甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶(皮下注射)。在图11中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图12.(S)-(-)-3-[3-甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶(在J.Med. Chem.1994，37，2735中的实施例16)50μmol/kg皮下p.f.皮层
在0时间点注射(S)-(-)-3-[3-甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶(皮下注射)。在图12中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图13.4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-丙基-哌啶(WO01/46146 中的实施例9)50μmol/kg皮下注射纹状体胺
在0时间点注射4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-丙基-哌啶(皮下注射)。在图13中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图14.WO 2005/121092的实施例3，50μmol/kg皮下注射纹状 体胺
在0时间点注射WO 2005/121092的实施例3(皮下注射)。在图14中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图15.WO 2005/121092的实施例3，50μmol/kg皮下p.f.皮 层
在0时间点注射4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-乙基-哌啶(皮下注射)。在图15中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图16.WO 2005/121092的实施例8，50μmol/kg皮下注射纹状 体胺
在0时间点注射4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-乙基-哌啶(皮下注射)。在图16中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图17.WO 2005/121092的实施例8，50mol/kg皮下p.f.皮 层
在0时间点注射WO 2005/121092的实施例8(皮下注射)。在图17中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图18.WO 2005/121092的实施例2，50μmol/kg皮下注射纹状 体胺
在0时间点注射WO 2005/121092的实施例2(皮下注射)。在图18中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图19.WO 2005/121092的实施例2，50mol/kg皮下p.f.皮 层
在0时间点注射WO 2005/121092的实施例2(皮下注射)。在图19中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图20.米氮平(瑞美隆)10mg/kg皮下p.f.纹状体
在0时间点注射瑞美隆(皮下注射)。在图20中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
图21.米氮平(瑞美隆)10mg/kg皮下p.f.皮层
在0时间点注射瑞美隆(皮下注射)。在图21中所述的值表示相对基线值的对照的百分比。在清醒和自由移动的大鼠中进行微透析。多巴胺＝DA；去甲肾上腺素＝NA；5-羟色胺＝5-HT；误差棒＝SEM
参考文献
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制备方法
可以如下面的方案1所述制备本发明的化合物。然而，本发明不限于这些方法。还可以如现有技术中关于结构上相关的化合物所描述的制备所述化合物。可以根据标准方法进行所述反应(例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations Richard C.Larock，22 October，1999Wiley-VCH，ISBN：0471190314；或March′sAdvanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版，MichaelB.Smith，Jerry March，January 15，2001 Wiley-Interscience，ISBN：0471585890)或如操作实施例中所述进行。用于本申请中所描述的方法的原料是已知的或可以容易地通过常规方法由可商购的化学物品制备。
本领域的技术人员将理解，为了在备选的方案中-和在一些情况下获得本发明化合物，更方便的方式-在上文所述的各个方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或各个反应在整个路线中在不同的阶段进行(即，上文中与一个具体反应相关的那些反应的不同中间体可以进行化学转化)。
在下述方案1中概述本发明化合物的合成。
方案1
Figure G2008800188206D00401
在方案1中的取代基如下所示：Z为离去基团，A为烷基或保护基团，Ar、R1、R2和R3如上所定义。(III)向(IV)的氧化采用标准的氧化方法和试剂进行(例如，Handbook of Reagents for OrganicSynthesis-Oxidising and Reducing Agents.S.D.Burke，R.L.Danheiser(Eds.)；John.Wiley&Sons，Chichester，1999，ISBN0-471-97926-0)。
通过标准方法可以以任何纯度水平分离本发明的化合物，且纯化可以通过本领域技术人员已知的常规方法来实现，例如蒸馏、重结晶和色谱。
药物组合物
在另一方面，本发明提供新型药物组合物，其包括治疗有效量的本发明化合物。
本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物，其在治疗CNS障碍中的用途。有机和无机酸均可以用来形成本发明化合物无毒的药学可接受的酸加成盐。合适的本发明化合物的酸加成盐包括与药学可接受的盐形成的那些，诸如如上所提到的。
包含本发明化合物的药物组合物还可包括用于促进药物制剂生产或制剂给药的物质。这些物质是本领域技术人员熟知的，且例如可以是药学可接受的佐剂、载体和防腐剂。
在临床实践中，根据本发明的化合物通常以药物制剂形式通过口服、直肠、鼻或注射给药，所述药学制剂包括为游离碱或药学可接受的无毒酸加成盐(诸如，盐酸盐、乙酸盐或氨基磺酸盐)的活性成分，与药学可接受的载体相关。所述载体可以为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。通常，所述活性物质将组成制剂重量的0.1～99％，更特别地为打算用于注射的制剂重量的0.5～20％和适合口服给药的制剂重量的0.2～50％。
为了制备用于口服施用的剂量单位形式的含有本发明化合物的药物制剂，所选的化合物可以与固体赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉诸如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉，纤维素衍生物、粘结剂诸如明胶或聚乙烯吡咯烷，和润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等)混合，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，所述核(如上所述制备)可以用浓缩的糖溶液包衣，所述糖溶液可含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等。或者，所述片剂可以用本领域技术人员已知的聚合物包衣，所述聚合物溶于易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。可以将染料加入到这些包衣中以易于区别含有不同活性物质或含有不同量活性化合物的片剂。
为了制备软明胶胶囊，可以将所述活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有活性物质的颗粒，使用所提到的用于片剂的赋形剂例如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)，纤维素衍生物或明胶。还可以将液体或半固体药物填充到硬明胶胶囊中。
适合于口服给药的片剂和胶囊制剂的实例如下给出：
片剂I                  mg/片
化合物                 100
乳糖Ph.Eur             182.75
交联羧甲基纤维素钠     12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)   2.25
硬脂酸镁               3.0
片剂II                 mg/片
化合物                 50
乳糖Ph.Eur                    223.75
交联羧甲基纤维素钠            6.0
玉米淀粉                      15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)      2.25
硬脂酸镁                      3.0
片剂III                       mg/片
化合物                        1.0
乳糖Ph.Eur                    93.25
交联羧甲基纤维素钠            4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)          0.75
硬脂酸镁                      1.0
胶囊                          mg/胶囊
化合物                        10
乳糖Ph.Eur                    488.5
镁                            1.5
直肠施用的剂量单位可以是溶液或悬浮剂或可以制成包含活性物质与中性脂肪碱混合的栓剂形式，或者包括活性物质与植物油或石蜡油混合的明胶直肠胶囊。口服施用的液体制剂可以是糖浆或悬浮液的形式，例如含有约0.2％至约20wt％的本文所述活性物质的溶液，余量为糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，所述液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其他赋形剂。
通过注射用于肠胃外施用的溶液可制成活性物质的水溶性药学可接受的盐的水溶液，优选浓度为0.5wt％至约10wt％。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂，且可以方便地以各种剂量单位安瓿提供。对待治疗患者的所述用途和给药对本领域的技术人员来说是显而易见的。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的化合物可以以溶液、干粉或悬浮剂形式递送。给药可以经由由患者挤压或抽吸的泵喷雾容器或通过来自加压的容器或喷雾器的气溶胶喷雾呈递进行，使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其他合适气体。还可以经由干粉吸入器以与载体物质(例如，糖类)结合的细分散粉末或微滴施用本发明化合物。所述吸入剂、泵喷雾或气溶胶喷雾可以单一剂量或多剂量。所述剂量可以通过递送标准量活性物质的阀来控制。
还可以以受控释放制剂施用本发明的化合物。以所需速率释放所述化合物以在所需的一段时间内维持恒定的药学活性。所述剂量形式在预定的一段时间内给身体提供药物，因此在治疗范围内维持药物水平的时间比常规的非受控制剂长。所述化合物还可以制成其中活性化合物的释放被靶定的受控释放制剂。例如，所述化合物的释放可通过制剂的pH敏感性而被局限于消化系统的特定区域。所述制剂是本领域技术人员所熟知的。
可在最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences(MaackPublishing Co.，Easton，PA)中找到关于配制和给药技术的进一步细节。
根据所述障碍和待治疗的患者以及施用途径，可以以各种剂量施用所述组合物。所述剂量还取决于吸收能力与施用频率和途径的关系。可以每天施用所述剂量一次，两次或三次或三次以上。可以以0.01mg-500mg/kg体重/天的剂量给受试者施用本发明化合物，虽然根据待治疗的受试者的体重、性别和病症、待治疗的疾病状态和所选的具体给药途径进行变化是必须的。然而，为了治疗疾病，在人中最理想使用的是0.1mg-10mg/kg体重/天的范围内的剂量水平(单一剂量或分开剂量)。或者，所述剂量水平使得获得0.1nM至10μM化合物的血清浓度。
在下面的实施例中进一步详细说明本发明，其无论以任何方式都不旨在限制本发明的范围。
实施例1：
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在环境温度下搅拌3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.17g，0.85mmol)的对映异构体E2、乙腈(4mL)、碳酸钠(0.11g，2.12mmol)和碘乙烷(0.13g，0.85mmol)的混合物72个小时。加入水(30ml)并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)纯化得到标题化合物化合物(0.11g)。[α]D＝-21.4°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.111-112℃；MSm/z(相对强度，70eV)227(M+，19)，212(15)，141(15)，127(15)，71(bp)。
实施例2：
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在100℃的微波辐射下加热3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.14g，0.70mmol)、乙腈(4mL)、碳酸钾(0.09g，1.75mmol)和碘乙烷(0.12g，0.77mmol)的混合物5分钟。加入水(30mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，2∶1至1∶1)纯化得到标题化合物(0.11g)。[α]D＝+18.7°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.137-139℃；MS m/z(相对强度，70eV)227(M+，19)，212(15)，141(15)，127(15)，71(bp)。
实施例3：
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
根据实施例2进行制备：3-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.31g，1.46mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.20g，1.46mmol)、碘乙烷(0.12mL，1.5mmol)。在100℃下微波辐射20分钟。在Waters OBDC18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，55∶45)纯化。产量：0.19g。将所述胺转化为延胡索酸盐并从乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.157-158℃；MS m/z(相对强度，70eV)243(M+，9)，228(9)，157(13)，129(10)，71(bp)。
实施例4：
3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
根据实施例2进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.30g，1.50mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.21g，1.50mmol)、碘乙烷(0.12mL，1.50mmol)。在100℃下微波辐射20分钟。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，1∶1)纯化。将所述胺转化为延胡索酸盐并从乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.119-120℃；MS m/z(相对强度，70eV)227(M+，14)，212(11)，141(14)，127(11)，71(bp)。
实施例5：
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
根据实施例8进行制备：3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.30g，1.4mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钠(0.19g，3.5mmol)、碘乙烷(0.22g，1.4mmol)。产量：0.17g。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.169-170℃；MS m/z(相对强度，70eV)243(M+，8)，228(7)，157(7)，129(7)，72(30)，71(bp)。
实施例6：
3-(3，5-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
根据实施例8进行制备：3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷-3-醇(0.34g，1.46mmol)、乙腈(24mL)、碳酸钠(0.20g，3.65mmol)、碘乙烷(0.23g，1.46mmol)。加热回流15分钟。产量：0.24g。将所述胺转化为延胡索酸盐并蒸发成固体残余物。MS m/z(相对强度，70eV)259(M+，5)，244(5)，173(4)，145(44)，71(bp)。
实施例7：
3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
根据实施例1进行制备：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.34g，1.7mmol)、乙腈(5mL)、碳酸钠(0.33g，2.4mmol)、碘代丙烷(0.17mL，1.7mmol)。在环境温度下搅拌3个小时。在Biotage Isolute SCX-3SPE柱(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺4∶1洗脱)上纯化。产量：0.15g。将所述胺转化为草酸盐并从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.131-132℃；MS m/z(相对强度，70eV)241(M+，9)，212(bp)，182(34)，141(19)，84(93)。
实施例8：
3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.50g，2.5mmol)于乙腈(25mL)的混合物中加入中碳酸钠(0.34g，6.25mmol)和碘乙烷(0.39g，2.5mmol)，并将所述混合物回流1小时。加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)纯化得到标题化合物(0.12g)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从水中冻干。MS m/z(相对强度，70eV)227(M+，19)，212(15)，141(15)，127(15)，71(bp)。
实施例9：
3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
根据实施例8进行制备：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.54g，2.7mmol)、乙腈(30mL)、碳酸钠(0.38g，6.75mmol)、碘代丙烷(0.26mL，2.7mmol)。产量：0.22g。将所述胺转化为延胡索酸盐：M.p.136-137℃；MS m/z(相对强度，70eV)241(M+，8)，213(13)，212(bp)，182(34)，84(60)。
实施例10：
3-(3，4-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
根据实施例2进行制备：3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.34g，1.46mmol)、乙腈(3mL)、一滴甲醇、碳酸钠(0.20g，1.46mmol)、碘乙烷(0.12mL，1.46mmol)。产量：0.18g。将所述胺转化为延胡索酸盐并在乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.184-185℃；MSm/z(相对强度，70eV)259(M+，7)，244(6)，239(8)，173(7)，71(bp)。
实施例11：
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷
在85℃下加热在甲酸(2.45mL)中的3-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷(0.17g，0.85mmol)和甲醛水溶液(40％，2.2mL)的混合物1小时。加入水(100mL)和乙醚，并将各相分离，通过加入氢氧化钠水溶液(5M，20mL)来碱化水相。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)纯化得到标题化合物(0.12g)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.128-129℃；MS m/z(相对强度，70eV)215(M+，bp)，194(29)，193(36)，151(33)，57(92)。
实施例12：
3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
根据实施例8进行制备：3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.38g，1.9mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钠(0.26g，4.75mmol)、碘乙烷(0.29g，1.9mmol)。回流2小时。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，35∶65至50∶50)纯化。产量：0.26g。将所述胺转化为延胡索酸盐并从2-丙醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.157-158℃；MS m/z(相对强度，70eV)227(M+，26)，212(18)，141(30)，127(23)，113(22)，71(bp)。
实施例13：
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷
用氮气吹扫1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷(0.65g，2.2mmol)和甲酸铵(1.4g，22mmol)于甲醇(50mL)中的混合物并加入碳载钯(65mg)。将所述混合物回流8个小时并分别在4h、6h和7h时加入碳载钯(30mg)。将所述混合物冷却到环境温度下并通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，加入碳酸钠水溶液(10％，50mL)并用二氯甲烷(2x50mL)萃取水相。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶1到0∶1)纯化得到标题化合物(0.14g)。将所述胺转化为草酸盐并从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.176-177℃；MS m/z(相对强度，70eV)201(M+，bp)，181(20)，180(29)，158(21)，151(53)。
实施例14：
3-(3，5-二氯苯基)-3-氟吡咯烷
根据制备2进行制备：3-(3，5-二氯苯基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.45g，1.34mmol)、二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)。在环境温度下搅拌4个小时。在Biotage Isolute SCX-3SPE柱上(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)，接着在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，20∶80至60∶40)和在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)纯化。产量：0.15g。将所述胺转化成盐酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.201-202℃；MS m/z(相对强度，70eV)235(M+，64)，233(M+，bp)，213(28)，133(49)，120(32)。
实施例15：
3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例26进行制备：3-(2，4-二氟苯基)-3-吡咯烷-3-醇(0.44g，2.21mmol)、甲酸(6.41mL)、甲醛水溶液(40％，5.75mL)。在85℃下3个小时。产量：0.395g。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/乙醇/乙醚中重结晶：M.p.117-119℃；MS m/z(相对强度，70eV)213(M+，27)，194(38)，127(19)，58(41)，57(bp)。
实施例16：
3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例26进行制备：3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇(1.32g，6.63mmol)、甲酸(19.2mL)、甲醛水溶液(40％，17.2mL)。在60℃下24小时。产量：0.83g。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.164-166℃；MS m/z(相对强度，70eV)213(M+，7)，141(10)，113(10)，58(43)，57(bp)。
实施例17：
3-(2，3-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在环境温度下搅拌3-(2，3-二氯苯基)吡咯烷-3-醇(0.35g，1.51mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钾(0.019g，3.77mmol)和碘乙烷(0.24g，1.51mmol)的混合物过夜，加入另外的碘乙烷(0.02mL)并搅拌所得的混合物过夜。加入水(50mL)，用甲基叔丁基醚(2x50mL)萃取水相并干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)纯化得到标题化合物(0.13g)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/乙醇/乙醚中重结晶：M.p.206-207℃；MS m/z(相对强度，70eV)259(M+，5)，173(7)，145(6)，72(23)，71(bp)。
实施例18：
3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例11进行制备：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.125g，0.628mmol)、甲酸(1.82mL)、甲醛水溶液(40％，1.63mL)。在65℃下过夜。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/乙醚中重结晶(0.126g)。M.p.159-162℃；MS m/z(相对强度，70eV)213(M+，27)，141(13)，113(15)，58(32)，57(bp)。
实施例19：
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例26进行制备：3-(3-氯-2-氟苯基)-吡咯烷-3-醇(0.6g，2.78mmol)，甲酸(8.1mL)，甲醛水溶液(40％，7.2mL)。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，2∶8至3∶8)和在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，20∶80至100∶0)纯化。产量：0.3g。将所述胺转化为延胡索酸盐并蒸发成固体残余物：MS m/z(相对强度，70eV)229(M+，10)，157(8)，129(5)，58(28)，57(bp)。
实施例20：
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在120℃的微波辐射下加热3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.5g，2.32mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.48g，3.48mmol)和碘乙烷(0.36g，2.32mmol)的混合物20分钟。加入碳酸钠水溶液(10％，50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取所述水相。干燥(Na2SO4)合并的有机有机相并蒸发。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，20∶80至50∶50)纯化得到标题化合物。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶(0.249g)。M.p.142-145.5℃；MS m/z(相对强度，70eV)243(M+，24)，228(19)，157(15)，72(27)，71(bp)。
实施例21：
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
根据实施例22进行制备：3-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.8g，3.72mmol)、碳酸钾(1.03g，7.45mmol)、碘代丙烷(0.83mg，4.86mmol)、乙腈(20mL)。在硅胶上通过快速色谱柱(乙酸乙酯/甲醇，1∶1至0∶1)纯化。产量：520mg。将所述胺转化为延胡索酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.157.9℃；MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，8)，228(bp)，198(30)，157(15)，84(88)。
实施例22：
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
在环境温度下，搅拌3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇(1.10g，5mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钾(1.4g，10.1mmol)和碘代丙烷(1.13mg，6.65mmol)的混合物2小时。在此期间，将所述温度立刻升到40℃两次。加入水并用乙酸乙酯萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机相，并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)纯化得到标题化合物(0.57g)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.157.2℃；MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，8)，228(bp)，198(46)，129(36)，84(59)。
实施例23：
3-(2，3-二氟苯基)-3-氟吡咯烷
在氮气下，向1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)-3-氟吡咯烷(1.6g，5.5mmol)的无水1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(600μl，5.5mmol)。在环境温度下搅拌所述混合物7小时，之后加入甲醇并蒸发所述混合物。加入甲醇(10mL)并加热回流所述混合物4个小时。蒸发所述混合物并在硅胶上通过柱色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)纯化得到标题化合物(214mg)。将所述胺转化成盐酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.136℃；MS m/z(相对强度，70eV)201(M+，35)，151(bp)，158(69)，138(45)，133(42)。
实施例24：
(+)-3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在80℃的微波辐射下加热3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.26g，1.3mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.269g，1.95mmol)和碘乙烷(0.20g，1.3mmol)的混合物25分钟。加入碳酸钠水溶液(10％，50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，35∶65至50∶50)纯化得到标题化合物(0.117g)。[α]D＝+19.4°(甲醇)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.136-137℃；MS m/z(相对强度，70eV)227(M+，10)，207，(19)，141(20)，72(42)，71(bp)。
实施例25：
(-)-3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
根据实施例24进行制备：3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.27g，1.35mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.279g，2.02mmol)和碘乙烷(0.21g，1.35mmol)。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH 3，35∶65至50∶50)进行纯化。产量：0.14g。[α]D＝-18.8°(甲醇)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.136-137℃；MS m/z(相对强度，70eV)227(M+，11)，141，(20)，113(17)，72(43)，71(bp)。
实施例26：
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
在85℃下加热在甲酸(5.4mL)中的3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.4g，1.85mmol)和甲醛水溶液(40％，4.8mL)的混合物2.5个小时。加入碳酸钠水溶液(10％，50mL)并用乙酸乙酯(2x70mL)萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH 3，20∶80至100∶0)纯化得到标题化合物(0.131g)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.129-131℃；MS m/z(相对强度，70eV)229(M+，7)，157(5)，129(6)，58(30)，57(bp)。
实施例27：
(+)-3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
根据实施例24进行制备：3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.26g，1.3mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.269g，1.95mmol)和碘代丙烷(0.22g，1.3mmol)。在Waters OBD C18，5μm中通过HPLC(MeOH/33mM NH3，45∶55至60∶40)进行纯化。产量：0.156g。[α]D＝+19.0°(甲醇)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.127-129℃；MS m/z(相对强度，70eV)241(M+，9)，212，(bp)，182(32)，141(17)，84(58)。
实施例28：
(-)-3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
根据实施例24进行制备：3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.27g，1.35mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.279g，2.02mmol)和碘代丙烷(137μl，1.35mmol)。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，45∶55至60∶40)进行纯化。产量：0.125g。[α]D＝-21.1°(甲醇)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.128-129℃；MS m/z(相对强度，70eV)241(M+，9)，212，(bp)，182(32)，141(17)，84(62)。
实施例29：
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
根据实施例24进行制备：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.53g，2.66mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.55g，3.99mmol)和碘代丙烷(260μl，2.66mmol)。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，40∶60至60∶40)进行纯化。产量：0.274g。[α]D＝+21.2°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.117-118℃；MS m/z(相对强度，70eV)241(M+，8)，212，(bp)，182(35)，127(12)，84(45)。
实施例30：
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
根据实施例24进行制备：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.53g，2.66mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.55g，3.99mmol)和碘代丙烷(260μl，2.66mmol)。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，40∶60至60∶40)进行纯化。产量：0.295g。[α]D＝-22.7°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从甲醇/乙醚中重结晶：M.p.118-119℃；MS m/z(相对强度，70eV)241(M+，9)，213，(12)，212(bp)，182(32)，84(36)。
实施例31：
(-)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
回流(-)-1-苄基-3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.66g，2.16mmol)和碘乙烷(4mL，50.2mmol)的混合物4个小时。蒸发所述混合物并加入甲基叔丁基醚(20mL)。将溶剂倒出，加入吗啉(5mL)并在120℃的微波辐射下加热所述混合物30分钟。蒸发所述混合物并在硅胶上通过快速色谱(甲醇/乙酸乙酯，7∶3至3∶7和相等的1∶1)纯化两次得到标题化合物(0.26g)。[α]D＝-21.4°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.117-118℃；MS m/z(相对强度，70eV)243(M+，23)，157，(78)，130(82)，129(95)，71(bp)。
实施例32：
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在70℃的微波辐射下加热(-)-1-苄基-3-(2，3-二氟苯基-吡咯烷-3-醇(0.3g，1.04mmol)和碘乙烷(3mL，30.6mmol)的混合物4个小时。蒸发所得的混合物，加入吗啉(2mL)和乙腈(2mL)并在130℃的微波辐射下加热所述混合物30分钟。蒸发所述混合物并在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH 3，20∶80至45∶55)纯化得到标题化合物：[α]D＝-18.7°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/乙醚中重结晶。M.p.118-120℃；MS m/z(相对强度，70eV)227(M+，15)，141，(17)，127(15)，72(26)，71(bp)。
实施例33：
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
根据实施例34进行制备：(-)-1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.40g，1.38mmol)、二甲基甲酰胺(3mL)、碘代丙烷(1.35mL，13.8mmol)和吗啉(2mL)。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，40∶60至60∶40)进行纯化。产量：0.174g。[α]D＝-22.1°(甲醇)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.97-100℃；MS m/z(相对强度，70eV)241(M+，10)，212，(bp)，182(34)，84(53)，57(14)。
实施例34：
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在80℃的微波辐射下加热(+)-1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.40g，1.38mmol)、二甲基甲酰胺(3mL)和碘代丙烷(1.35mL，13.8mmol)的混合物45分钟。蒸发所得的混合物，加入吗啉(2mL)并在130℃的微波辐射下加热所述混合物30分钟。加入碳酸钠水溶液(10％，50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相，用LiCl水溶液(5％，50mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，40∶60至60∶40)纯化得到标题化合物(0.115g)。[α]D＝+22.8°(甲醇)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.95-98℃；MS m/z(相对强度，70eV)241(M+，8)，212，(bp)，182(41)，84(88)，57(24)。
实施例35：
(+)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在80℃的微波辐射下加热(+)-1-苄基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.31g，1.01mmol)、二甲基甲酰胺(3mL)和碘乙烷(0.16mL，2.02mmol)的混合物2x15分钟。蒸发所得的混合物，加入吗啉(2mL)并在130℃的微波辐射下加热所述混合物30分钟。加入LiCl水溶液(5％，50mL)并用乙酸乙酯(2x50)mL萃取水相，干燥(Na 2SO4)并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)纯化得到标题化合物(0.131g)。[α]D＝+27.2°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.71-74℃；MS m/z(相对强度，70eV)243(M+，13)，228，(10)，157(12)，72(26)，71(bp)。
实施例36：
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
根据实施例34进行制备：(+)-1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.40g，1.38mmol)、二甲基甲酰胺(3mL)、碘乙烷(1.1mL，13.8mmol)和吗啉(2mL)。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，20∶80至45∶55)进行纯化。产量：0.11g。[α]D＝+19.8°(甲醇)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.118-120℃；MS m/z(相对强度，70eV)228(M+，14)，141，(16)，127(14)，72(26)，71(bp)。
实施例37：
(-)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在80℃的微波辐射下加热(-)-1-苄基-3-(2-氟-3-氯苯基-吡咯烷-3-醇(0.31g，1.01mmol)、二甲基甲酰胺(3mL)和碘乙烷(1.35mL，13.8mmol)的混合物45分钟。蒸发所得的混合物，加入吗啉(2mL)并在130℃的微波辐射下加热所述混合物30分钟。加入LiCl水溶液(5％，50mL)并用乙酸乙酯(2x50)mL萃取水相，干燥(Na 2SO4)并蒸发。在硅胶上通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)得到标题化合物(0.128g)。[α]D＝-27.8°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.72-74℃；MS m/z(相对强度，70eV)243(M+，11)，228，(9)，157(12)，72(27)，71(bp)。
实施例38：
(-)-1-丁基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
在密封管中，在环境温度下搅拌3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.5g，2.5mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和正丁基溴(0.25mL，2.6mmol)的混合物30分钟，之后，加入额外量的正丁基溴(0.12mL，1.25mmol)并搅拌所述混合物1小时。加入水并用乙酸乙酯萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)纯化得到标题化合物(0.35g)。[α]D＝-26°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.155.3℃；MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，8)，182(30)，98(25)，57(16)，212(bp)。
实施例39：
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇
根据实施例38进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.5g，2.5mmol)的对映异构体E2、乙腈(20mL)、碳酸钾(0.69g，5mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(0.32mL，2.97mmol)。搅拌4个小时。在硅胶上通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，2∶1)。产量：0.16g。[α]D＝-16.1°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.176℃；MS m/z(相对强度，70eV)255(M+3)，182(45)，213(12)，127(6)212(bp)。
实施例40：
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例11进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.5g，2.5mmol)于甲酸(7.2mL)和甲醛水溶液(40％，6.5mL)中的溶液。在65℃下5小时。加入水(50mL)，并用乙醚洗涤所述混合物。用NaOH(5M)碱化水相并用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并蒸发。如上所述用相同量的甲酸和甲醛水溶液再次处理粗制化合物5个小时。在硅胶上通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，4∶1至2∶1)。产量：0.7g。[α]D＝-21.5°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.134.3℃；MS m/z(相对强度，70eV)213(M+，20)，58(27)，141(16)，127(11)，57(bp)。
实施例41：
(-)-1-烯丙基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据实施例8进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.5g，2.5mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和3-溴-1-丙烷(0.23mL，2.78mmol)。回流2个小时。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，5∶1)进行纯化。产量：0.33g。[α]D＝-26.6°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.120℃；MS m/z(相对强度，70eV)(239(M+，25)，198(48)，141(35)，127(23)，83(bp)。
实施例42：
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇
根据实施例43进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.5g，2.5mmol)的对映异构体E2、乙腈(20mL)、碳酸钾(0.69g，5mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.255mL，2.7mmol)。在环境温度下搅拌1个小时。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.05mL，0.53mmol)，在40℃下搅拌2分钟。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，4∶1)进行纯化。产量：0.32g。[α]D＝-20.8°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.146.7℃；MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，2)，212(bp)，182(56)，141(9)，127(12)。
实施例43：
(-)-1-丁基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
在密封管中，在环境温度下搅拌3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.29g，1.45mmol)、乙腈(15mL)、碳酸钾(0.4g，2.9mmol)和正丁基溴(0.15mL，1.59mmol)的混合物5个小时，然后在60℃下搅拌2个小时。加入碳酸钠水溶液(10％，5mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，7∶1)纯化得到标题化合物(0.175g)。[α]D＝-19.8°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.146-147℃；MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，6)，212(bp)，98(46)，182(35)，57(29)，127(13)。
实施例44：
(-)-1-烯丙基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
在密封管中，在60℃下加热3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.29g，1.45mmol)、乙腈(15mL)、碳酸钾(0.4g，2.9mmol)和烯丙基溴(0.13mL，1.59mmol)的混合物2个小时。加入碳酸钠水溶液(10％，5mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，7∶1)纯化得到标题化合物(0.08g)。[α]D＝-20.3°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.102-103℃；MS m/z(相对强度，70eV)239(M+，22)，83(bp)，198(52)，82(33)，84(29)，113(27)。
实施例45：
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇
在密封管中，在环境温度下搅拌3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.29g，1.45mmol)、乙腈(15mL)、碳酸钾(0.4g，2.9mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.145mL，1.55mmol)的混合物4个小时，然后在80℃下搅拌1个小时。加入碳酸钠水溶液(10％，5mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)纯化得到标题化合物(0.157g)。[α]D＝-18.9°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.130-131℃；MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，2)，212(bp)，182(52)，127(12)，213(12)，58(8)。
实施例46：
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在环境温度下搅拌3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.28g，1.45mmol)，乙腈(15mL)，碳酸钾(0.4g，2.9mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(0.15mL，1.59mmol)的混合物5个小时，然后在60℃下搅拌2个小时。加入碳酸钠水溶液(10％，5mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)纯化得到标题化合物(0.193g)。[α]D＝-22.9°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.162-163℃；MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，2)，212(bp)，182(46)，213(13)，57(10)，127(10)。
实施例47：
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例11进行制备：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.29g，1.45mmol)、甲酸(3.8mL)、甲醛水溶液(40％，3.4mL)。在65℃下5个小时。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)纯化。产量：0.19g。[α]D＝-22.8°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.134-135℃；MSm/z(相对强度，70eV)213(M+，15)，57.1(bp)，58.1(31)，113(13)，127(11)，141(11)。
实施例48：
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-醇
根据实施例43进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.5g，2.5mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钾(0.69g，5mmol)、1，1，1-三氟-3-碘代丙烷(0.32mL，3.1mmol)。在环境温度下搅拌2个小时并在40℃下搅拌2x 5分钟；在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，4∶1)纯化。产量：0.2g。[α]D＝-14.6°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.144℃；MS m/z(相对强度，70eV)295(M+，24)，212(31)，182(12)，139(bp)，127(20)。
实施例49：
(-)-1-(环丙甲基)-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据实施例43进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.58g，2.9mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钾(0.69g，5mmol)、环丙甲基溴(0.308mL，3.18mmol)。在环境温度下搅拌2个小时并在40℃下搅拌2x 5分钟；在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，4∶1)纯化。产量：0.28g。[α]D＝-14.3°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.172.8℃；MS m/z(相对强度，70eV)253(M+，4)55(50)，141(18)，127(14)，96(bp)。
实施例50：
3-(3，4-二氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-醇
在密封管中，在120℃的微波辐射下加热3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.192g，0.963mmol)、乙腈(3mL)、碳酸钾(0.133g，0.963mmol)和异丙基溴(0.118g，0.963mmol)的混合物25分钟。过滤所述混合物并蒸发。在硅胶上通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，4∶1至1∶1)并在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，20∶80至55∶45)纯化得到标题化合物(0.092g)。将所述胺转化为延胡索酸盐并从乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.143-147℃；MS m/z(相对强度，70eV)241(M+，11)，226(bp)，182(46)，85(53)，84(31)。
实施例51：
(+)-1-丁基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
在密封管中，在120℃的微波辐射下加热3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.18g，0.92mmol)、乙腈(5mL)、碳酸钾(0.25g，1.84mmol)和正丁基溴(0.1mL，1.01mmol)的混合物45分钟。加入碳酸钠水溶液(10％，5mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发。在Biotage IsoluteSCX-3SPE柱(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)并在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，7∶1)纯化得到标题化合物(0.13g)。[α]D＝+21.9°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.146-147℃；MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，5)，212(bp)，98(66)，57(51)，182(39)，127(18)。
实施例52：
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例11进行制备：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.18g，0.92mmol)、甲酸(2.6mL)、甲醛水溶液(40％，2.45mL)。在Biotage Isolute SCX-3SPE柱(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)上并在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)纯化。产量：0.125g。[α]D＝+19.8°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.150℃；MS m/z(相对强度，70eV)213(M+，14)，57(bp)，58(31)，113(13)，127(11)，141(10)。
实施例53：
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇
根据实施例51进行制备：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E 1(0.18g，0.92mmol)、乙腈(6mL)、碳酸钾(0.25g，1.84mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(0.1mL，0.92mmol)。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，9∶1)。产量：0.18g。[α]D＝+22.6°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.164-165℃；MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，2)，212(bp)，182(46)，213(12)，127(8)，98(6)1-溴-2-甲基丙烷。
实施例54：
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇
根据实施例进行制备51：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.18g，0.92mmol)、乙腈(6mL)、碳酸钾(0.25g，1.84mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.09mL，0.92mmol)。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)。产量：0.118g。[α]D＝+22.3°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.131-132℃；MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，2)，212(bp)，182(52)，213(13)，127(13)，58(9)。
实施例55：
(+)-1-烯丙基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据实施例51进行制备：3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.18g，0.92mmol)、乙腈(6mL)、碳酸钾(0.25g，1.84mmol)和烯丙基溴(0.077mL，0.92mmol)。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)。产量：0.1g。[α]D＝+22.4°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.104-105℃；MS m/z(相对强度，70eV)239(M+，40)，83(bp)，198(84)，82(13)，14(33)，127(31)。
实施例56：
(+)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例34进行制备：(+)-1-苄基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.93g，3.05mmol)和碘甲烷(1mL，15.9mmol)、二甲基甲酰胺(3mL)、吗啉(2mL)。在硅胶上通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)。产量：0.289g。[α]D＝+25.9°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.123-125℃；MS m/z(相对强度，70eV)229(M+，7)，157(8)，129(6)，58(29)，57(bp)。
实施例57：
(-)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例34进行制备：(-)-1-苄基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.748g，2.45mmol)，碘甲烷(1mL，15.9mmol)，二甲基甲酰胺(3mL)，吗啉(2mL)。在硅胶上进行快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)。产量：0.193g。[α]D＝-25.7°(甲醇)。将所述胺转化成草酸盐并从甲醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.123-125℃；MS m/z(相对强度，70eV)229(M+，14)，157(11)，129(7)，58(27)，57(bp)。
实施例58：
(+)-1-丁基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据实施例51进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.15g，0.77mmol)、乙腈(6mL)、碳酸钾(0.21g，1.55mmol)、正丁基溴(0.08mL，0.77)。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，7∶1)。产量：0.085g。[α]D＝+24.8°；将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.157-158℃；MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，7)，212(bp)，98(52)，57(40)，182(37)，127(16)。
实施例59：
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例11进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.15g，0.72mmol)、甲酸(1.95mL)、甲醛水溶液(40％，2.17mL)。搅拌所述混合物5个小时，之后，加入另外的甲醛水溶液(1.5mL)并回流所述混合物过夜。在硅胶上进行快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)。产量：0.09g。[α]D＝+19.1°；将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶/二异丙基醚；M.p.131-132℃；MS m/z(相对强度，70eV)213(M+，15)，57(bp)，58(28)，141(15)，127(10)，113(10)。
实施例60：
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇
根据实施例51进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.15g，0.75mmol)，乙腈(6mL)、碳酸钾(0.208g，1.5mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.07mL，0.75mmol)。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)。产量：0.07g。[α]D＝+22.5°；将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶/二异丙基醚；M.p.149-150℃；MS m/z(相对强度，70eV)257(M+，1)，212(bp)，182(65)，127(22)，141(16)，213(12)。
实施例61：
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇
根据实施例进行制备51：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.15g，0.75mmol)、乙腈(6mL)、碳酸钾(0.208g，1.5mmol)1-溴-2-甲基丙烷(0.08mL，0.75mmol)。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，9∶1)。产量：0.09g。[α]D＝+17.9°；将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶/二异丙基醚；M.p.168-169℃；MS m/z(相对强度，70eV)255(M+，2)，212(bp)，182(56)，127(15)，141(12)，213(12)。
实施例62：
(+)-1-烯丙基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据实施例进行制备51：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.15g，0.75mmol)、乙腈(6mL)、碳酸钾(0.208g，1.5mmol)和烯丙基溴(0.065mL，0.76mmol)。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)。产量0.1g。[α]D＝+23.4°；将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶/二异丙基醚；M.p.119-120℃；MSm/z(相对强度，70eV)239(M+，13)，83(bp)，141(41)，82(39)，198(35)，84(32)。
实施例63：
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-醇
根据实施例51进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.15g，0.75mmol)、乙腈(6mL)、碳酸钾(0.208g，1.5mmol)和1，1，1-三氟-3-碘代丙烷(0.09mL，0.76mmol)。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/异辛烷，1∶1至1∶2)。产量0.1g。[α]D＝+16.5°；将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶/二异丙基醚；M.p.144-145℃；MS m/z(相对强度，70eV)295(M+，12)，139(bp)，140(70)，141(46)，127(36)，212(30)。
实施例64：
(+)-1-(环丙甲基)-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据实施例51进行制备：3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.11g，0.55mmol)、乙腈(6mL)、碳酸钾(0.140g，1mmol)环丙甲基溴化物(0.05mL，0.51mmol)。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，10∶1)进行纯化。产量：0.045g。[α]D＝+12.5°；将所述胺转化成草酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶/二异丙基醚；Mp.170-171℃；MS m/z(相对强度，70eV)253(M+，27)，96(bp)，97(60)，55(44)，141(32)，98(2)。
实施例65：
(-)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例34进行制备：(-)-1-苄基-3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.115g，0.38mmol)和碘甲烷(1mL，15.9mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)、吗啉(2mL)。在硅胶上通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)。产量：0.1g。[α]D＝-21.7°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.117-118℃；MS m/z(相对强度，70eV)229(M+，6)，129(7)，109(6)，58(28)，57(bp)。
实施例66：
(+)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇
根据实施例34进行制备：(+)-1-苄基-3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.1g，0.33mmol)和碘甲烷(1mL，15.9mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)、吗啉(2mL)。在硅胶上通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)。产量：0.05g。[α]D＝+21°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/乙醚/二异丙基醚中重结晶：M.p.114-115℃；MS m/z(相对强度，70eV)229(M+，7)，129(9)，109(7)，58(30)，57(bp)。
实施例67：
(+)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇
根据实施例34进行制备：(+)-1-苄基-3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.1g，0.33mmol)碘乙烷(1mL，12.37mmol)，二甲基甲酰胺(2mL)，吗啉(2mL)。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇，1∶0至1∶1)进行纯化。产量：0.05g。[α]D＝+16.7°(甲醇)。将所述胺转化为草酸盐并从乙醇/二异丙基醚中重结晶：M.p.113-114℃；MSm/z(相对强度，70eV)243(M+，6)，157(7)，129(11)，72(33)，71(bp)。
实施例68：
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇1-氧化物
将3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇(0.65g，2.67mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中并分批加入间氯苯甲酸(1.38g，8.01mmol)，在环境温度下搅拌所述混合物15个小时，之后蒸发掉约75％的溶剂。在碱性Al2O3上通过快速色谱用甲醇洗脱来纯化所述浆液。蒸发所述甲醇并加入二氯甲烷(50ml)和碳酸钠水溶液(10％，50mL)。干燥有机相(MgSO4)并蒸发得到标题化合物(0.45g)。将所述胺转化成盐酸盐并从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.158-160℃。
实施例69：
3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇1-氧化物
根据实施例68进行制备：(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇(1.3g，5.4mmol)、二氯甲烷(60ml)、间氯苯甲酸(2.7g，16.2mmol)。产量：1.15g。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.06(t，J＝7.41Hz，3H)1.96-2.16(m，2H)2.69-2.83(m，1H)2.84-3.00(m，1H)3.35(dt，J＝10.92，5.46Hz，2H)3.50(br.s.，2H)3.67(d，J＝9.75Hz，1H)3.77(d，J＝10.92Hz，1H)3.89-3.99(m，1H)7.18(d，J＝1.56Hz，1H)7.13-7.20(m，1H)7.62(td，J＝6.63，5.46Hz，1H)。
下述制备物用于合成上述实施例。
制备1：
3-(3，5-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气下，向1-溴-3，5-二氟苯(3.13g，16.2mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入镁屑(0.39g，16.2mmol)。回流混合物1个小时，冷却到环境温度并逐滴加入1-N-boc-3-吡咯烷酮(2.0g，10.8mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。回流所得的混合物1个小时，冷却到环境温度，加入饱和的氯化铵水溶液(40mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发得到标题化合物(3.38g)。MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，1)，243(42)，198(49)，168(31)，127(28)，57(bp)。
制备2：
3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
向3-(3，5-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.38g，11.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。在环境温度下搅拌混合物1个小时，之后蒸发溶剂。在Biotage Isolute SCX-3SPE柱(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)上纯化得到标题化合物(1.04g)。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，bp)，141(52)，127(52)，114(36)，113(63)。
制备3：
(+)和(-)-1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据制备1进行制备：1-溴-3，5-二氟苯(2.0g，10.3mmol)、镁屑(0.25g，10.3mmol)、1-苄基吡咯烷-3-酮(1.65g，9.3mmol)。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/异辛烷，1∶4至1∶1)进行纯化。产量：0.81g。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，2)，198(26)，133(32)，132(23)，91(bp)。在Kromasil 5-Cellucoat上通过HPLC(庚烷/2-丙醇/二乙胺，99∶1∶0.1)分离对映异构体：(+)-对映异构体(0.23g)。[α]D＝+28.3°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，5)，198(48)，133(48)，132(37)，91(bp)。(-)-对映异构体(0.35g)。[α]D＝-28.1°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，9)，198(58)，133(48)，132(40)，91(bp)。
制备4：
3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
向1-苄基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.55g，1.9mmol)和甲酸铵(0.36g，5.7mmol)于乙醇(20mL)中的混合物加入碳载钯(0.11g)并回流所述混合物1个小时，冷却到环境温度并通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发得到标题化合物(0.4g)。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，bp)，180(51)，150(60)，141(90)，113(75)。
制备5：
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气下，向1-溴-3-氯-5-氟苯基(4.0g，19.1mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入镁屑(0.47g，21.0mmol)和一小块碘。用热风枪加热混合物直至颜色消失，然后在环境温度下搅拌0.5个小时，之后逐滴加入1-N-boc-3-吡咯烷酮(2.8g，15.3mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物0.5个小时，然后用水(70mL)淬灭。加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/异辛烷，1∶1)纯化得到标题化合物(2.43g)。MS m/z(相对强度，70eV)315(M+，1)，259(14)，214(22)，184(13)，143(11)，57(bp)。
制备6：
3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据制备5进行制备：4-溴-2-氯-1-氟苯基(4.0g，19.1mmol)、无水四氢呋喃(50mL)、镁屑(0.5g，21.0mmol)和1-N-boc-3-吡咯烷酮(3.89g，21.0mmol)。产量：1.65g。MS m/z(相对强度，70eV)315(M+，1)，259(50)，214(63)，157(44)，57(bp)。
制备7：
3-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据制备2进行制备：3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.87g，2.77mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)。搅拌5个小时。产量：0.31g。MS m/z(相对强度，70eV)215(M+，72)，157(bp)，133(53)，130(62)，129(98)。
制备8：
3-(2，3-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据制备23进行制备：1-溴-2，3-二氟苯(3.12g，16.2mmol)、无水乙醚(30mL)、叔丁基锂(2.5M，6.5mL，16.2mmol)、1-N-boc-3-吡咯烷酮(2.0g，10.8mmol)。加入1-N-boc-3-吡咯烷酮前在-78℃下搅拌2个小时，加入1-N-boc-3-吡咯烷酮后在环境温度下搅拌1个小时。产量：1.72g。MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，1)，243(46)，226(38)，198(68)，57(bp)。
制备9：
3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据制备2进行制备：3-(2，3-二氟苯基)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.72g，5.75mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)。搅拌3个小时。产量：0.31g。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，bp)，141(87)，127(60)，114(38)，113(63)。
制备10：
3-(3，5-二氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据制备5进行制备：1-溴-3，5-二氯苯(5.0g，22.1mmol)、无水四氢呋喃(100mL)、镁屑(0.54g，24.3mmol)和1-N-boc-3-吡咯烷酮(3.25g，17.7mmol)。产量：2.1g。MS m/z(相对强度，70eV)332(M+，1)，232(17)，231(23)，230(22)，57(bp)。
制备11：
3-(3，5-二氯苯基)吡咯烷-3-醇
根据制备2进行制备：3-(3，5-二氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.9mmol)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(3mL)。搅拌1个小时。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，20∶80至40∶60)进行纯化。产量：0.57g。MS m/z(相对强度，70eV)233(M+，64)，231(M+，bp)，145(56)，111(55)，75(72)。
制备12：
3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据制备1进行制备：4-溴-1，2-二氯苯(2.0g，8.85mmol)、无水四氢呋喃(35mL)、镁屑(0.21g，8.85mmol)和1-N-boc-3-吡咯烷酮(1.63g，8.85mmol)。在加入1-N-boc-3-吡咯烷酮前回流1个小时，在加入后回流2个小时。产量：1.0g。MS m/z(相对强度，70eV)332(M+，1)，275(41)，232(37)，231(28)，230(52)，57(bp)。
制备13：
3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷-3-醇
根据制备2进行制备：3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.0mmol)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。搅拌12个小时。产量：0.34g。MS m/z(相对强度，70eV)233(M+，66)，231(M+，bp)，173(59)，145(47)，75(40)。
制备14：
1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷
向冷却(0℃)的1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(1.9g，6.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中逐滴加入溶于二氯甲烷(5mL)的二乙基氨基三氟化硫(1.05mL，7.26mmol)，并在环境温度下搅拌混合物1个小时。加入另外的二乙基氨基三氟化硫(0.1mL，0.69mmol)并继续搅拌0.5个小时。加入碳酸钠水溶液(10％，50mL)并分离各相。用二氯甲烷(50mL)萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发。通过快速色谱柱纯化得到标题化合物(0.65g)。MS m/z(相对强度，70eV)291(M+，44)，200(17)，133(51)，132(45)，91(bp)。
制备15：
3-(3，5-二氯苯基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向冷却(0℃)的3-(3，5-二氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.88g，2.65mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中逐滴加入溶于二氯甲烷(20mL)的二乙基氨基三氟化硫(0.35mL，2.65mmol)，并在0℃下搅拌混合物20分钟，在环境温度下搅拌10分钟。加入碳酸钠水溶液(10％，50mL)并分离各相。用二氯甲烷(2x50mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机有机相并蒸发。通过快速柱色谱纯化得到标题化合物(0.45g)。MS m/z(相对强度，70eV)334(M+，1)，278(8)，277(6)，260(8)，57(bp)。
制备16：
3-(2，4-二氟苯基)-3-吡咯烷-3-醇
用氮气吹扫1-苄基-3-(2，4-二氟苯基)-3-吡咯烷-3-醇(1.5g，5.2mmol)和甲酸铵(3.26g，52mmol)于甲醇(50mL)的混合物并加入碳载钯(150mg)。将混合物回流1个小时。过滤所述混合物并将滤液蒸发。加入碳酸钠水溶液(10％)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发得到标题化合物(0.740g)。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，80)，151(30)，141(bp)，127(44)，113(41)。
制备17：
1-苄基-3-(2，4-二氟苯基)-3-吡咯烷-3-醇
在氮气和-78℃下，向1-溴-2，4-二氟苯(7.49g，38.5mmol)于无水乙醚(30mL)的溶液逐滴加入正己基锂(2.3M于己烷中，16.77mL，38.5mmol)。搅拌所述混合物1分钟，之后逐滴加入1-苄基吡咯烷-3-酮(4.5g，25.7mmol)于无水乙醚(30mL)的溶液。使所得混合物回到环境温度，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取所述混合物。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速柱色谱(乙酸乙酯/异辛烷，1∶1)纯化得到标题化合物(5.7g)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，5)，198(60)，133(47)，132(38)，91(bp)。
制备18：
3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1
用氮气吹扫1-苄基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1(0.81g，2.8mmol)、甲醇(15mL)和碳载钯(160mg)的混合物。逐滴加入三乙基硅烷(6.5g，56mmol)并在环境温度下搅拌所得混合物3个小时，之后，在硅藻土上过滤所述混合物并蒸发。加入甲醇(15mL)和碳载钯(160mg)并用氮气吹扫所述混合物。在1.5个小时内分五等份加入三乙基硅烷(6.5g，56mmol)并在环境温度下搅拌所得混合物11.5个小时。在硅藻土上过滤所述混合物，蒸发并在Biotage Isolute SCX-3SPE柱(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)上纯化得到标题化合物(0.52g)。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，bp)，141，(97)，127(54)，114(48)，113(85)。
制备19：
3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2
根据制备18进行制备：1-苄基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2(0.835g，2.89mmol)、甲醇(15mL)、碳载钯(165mg)、三乙基硅烷(6.7g，57.7mmol)。重新开始反应：甲醇(15mL)、碳载钯(165mg)、三乙基硅烷(6.7g，57.7mmol)。在Biotage IsoluteSCX-3SPE柱上(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)纯化。产量：0.54g。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，85)，141，(bp)，127(58)，114(53)，113(98)。
制备20：
3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1
用氮气吹扫(+)-1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.853g，2.95mmol)、甲醇(15mL)和碳载钯(170mg)的混合物。在3.5个小时内分七等份加入三乙基硅烷(3.42g，29.5mmol)，并在环境温度下搅拌所得混合物3个小时。在硅藻土上过滤所述混合物，蒸发并在Biotage Isolute SCX-3SPE柱上(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)纯化得到标题化合物(0.53g)。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，bp)，141，(61)，127(73)，114(59)，113(88)。
制备21：
3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2
根据实施例18进行制备：(-)-1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.81g，2.8mmol)、甲醇(15mL)、碳载钯(165mg)和三乙基硅烷(3.25g，28mmol)。产量0.53g。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，bp)，141，(48)，127(56)，114(43)，113(62)。
制备22：
(+)和(-)-1-苄基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇
在氮气下，向1-溴-3-氯-2-氟苯基(6g，28.7mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入镁屑(0.82g，25.8mmol)。回流所述混合物30分钟，冷却到环境温度并逐滴加入1-苄基吡咯烷-3-酮(4.5g，25.8mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。在55℃下搅拌所得混合物3个小时，之后加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(异辛烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化。产量：0.9g。在Kromasil5-Cellucoat上通过HPLC(庚烷/2-丙醇/二乙胺，99∶1∶0.1)分离对映异构体：(+)-对映异构体(0.315g)。[α]D＝+59.3°(甲醇)。MSm/z(相对强度，70eV)305(M+，8)，214(40)，133(72)，132(51)，91(bp)。(-)-对映异构体(0.33g)。[α]D＝-60.4°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，23)，214(89)，133(93)，132(66)，91(bp)。
还通过下述方法分离所述对映异构体：将1.0当量的(+)和(-)-1-苄基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇与2.0当量的(-)-联苯甲酰-L-酒石酸溶于温热的甲醇(2L/mole)中并冷却到-20℃。所形成的盐含有高对映异构体量的(+)-1-苄基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇。
制备23：
(+)和(-)-1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
在氮气和-78℃下，向1-溴-2，3-二氟苯(5.79g，30mmol)的无水乙醚(50mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，于己烷，13.2mL，33mmol)。在-78℃下搅拌所述混合物30分钟，之后逐滴加入1-苄基吡咯烷-3-酮(5.25g，30mmol)的无水乙醚(15mL)溶液。在-78℃下搅拌所述混合物1个小时并在环境温度下搅拌1个小时。加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/异辛烷/三乙胺，10∶85∶5)。产量：3.7g。在Kromasil5-Cellucoat通过HPLC(庚烷/2-丙醇/二乙胺，99∶1∶0.1)分离对映异构体：(+)-对映异构体(1.69g)。[α]D＝+47.0°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，38)，198(76)，133(64)，132(47)，91(bp)。(-)-对映异构体(1.54g)。[α]D＝-46.2°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，11)，198(43)，133(56)，132(40)，91(bp)。
制备24：
3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇
向3-(3-氯-5-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.43g，7.7mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。搅拌所述混合物1.5个小时，之后，用碳酸钠水溶液(10％，50mL)碱化所述混合物并蒸发。加入乙酸乙酯(100mL)，用盐水洗涤所述混合物并干燥有机相(MgSO4)并蒸发。在Biotage Isolute SCX-3SPE柱上(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)并在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，20∶80至0∶100)进行纯化得到标题化合物(1.07g)。MS m/z(相对强度，70eV)215(M+，bp)，157(47)，129(65)，109(61)，95(43)。
制备25：
3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据制备2进行制备：3-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.42g，14mmol)、二氯甲烷(100mL)、三氟乙酸(10mL)。搅拌1个小时。产量：2.24g。
制备26：
3-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气和-78℃下，向1-溴-3-氯-2-氟苯基(5.0g，23.8mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，于四氢呋喃，9.5mL，23.8mmol)。在-78℃下搅拌所述混合物0.5个小时，之后逐滴加入1-N-boc-3-吡咯烷酮(4.37g，23.8mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。使所得混合物回到环境温度，加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所述混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇，4∶1至1∶1)得到标题化合物(4.42g)。MS m/z(相对强度，70eV)315(M+，1)，259(16)，214(31)，157(17)，57(bp)。
制备27：
3-(2，3-二氯苯基)吡咯烷-3-醇
根据制备2进行制备：3-(2，3-二氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.23g，3.7mmol)、二氯甲烷(20mL)、三氟乙酸(3mL)。搅拌0.5个小时。在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mMNH3，20∶80至0∶100)进行纯化。产量：0.35g。MS m/z(相对强度，70eV)233(M+，6)，231(M+，10)，198(32)，196(bp)，75(37)，56(27)。
制备28：
3-(2，3-二氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据实施例23进行制备：在无水四氢呋喃(40mL)中的1-溴-2，3-二氯苯(2.1g，9.23mmol)、正丁基锂(2.5M，于四氢呋喃中，3.7mL，9.23mmol)、在无水四氢呋喃(10mL)中的1-N-boc-3-吡咯烷酮(1.13g，6.15mmol)。在硅胶上通过快速柱色谱(异辛烷/乙酸乙酯，4∶1至1∶1)进行纯化。产量：1.23g。MS m/z(相对强度，70eV)230(25)，196(46)，172(19)，57(bp)，56(29)。
制备29：
3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据制备2进行制备：3-(3，4-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.6g，8.69mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)。搅拌4个小时。产量：1.32g。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，876)，141(bp)，127(58)，113(99)，63(55)。
制备30：
3-(3，4-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气和-78℃下，向1-溴-3，4-二氟苯(3.5g，18.13mmol)的无水乙醚(25mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，于己烷中，7.25mL，18.13mmol)。在-78℃下搅拌所述混合物30分钟，之后逐滴加入1-N-boc-3-吡咯烷酮(3.35g，18.13mmol)的无水乙醚(25mL)溶液。在-78℃下搅拌所述混合物10分钟，然后在2个小时内回到环境温度。加入碳酸钠水溶液(10％)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所述混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速柱色谱(异辛烷/乙酸乙酯，4∶1至1∶1)纯化得到标题化合物(2.6g)。MS m/z(相对强度，70eV)243(18)，198(23)，141(18)，127(21)，57(bp)。
制备31：
3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2
用氮气吹扫(-)-1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(2.73g，9.44mmol)、甲醇(20mL)和碳载钯(500mg)的混合物。在3个小时内逐滴加入三乙基硅烷(15.09mL，94.4mmol)，并在环境温度下搅拌所述混合物24个小时。在硅藻土上过滤所述混合物，蒸发并在硅胶上通过快速色谱(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺，1∶0至0∶4∶1)纯化得到标题化合物(1.4g)。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，bp)，141，(50)，127(58)，114(50)，113(71)。
制备32：
3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1
根据制备18进行制备：(+)-1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(2.89g，10mmol)、甲醇(20mL)、碳载钯(500mg)、三乙基硅烷(15.97mL，100mmol)。产量0.92g。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，bp)，141，(61)，127(72)，114(57)，113(84)。
制备33：
(+)和(-)-1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
在Kromasil 10-Cellucoat上通过HPLC(庚烷/2-丙醇/二乙胺，97.5∶2.5∶0.1)分离1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(7.2g，24.9mmol)的对映异构体。(+)-对映异构体(2.89g)。[α]D＝+28.3°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，5)，198，(48)，133(48)，132(37)，91(bp)。(-)-对映异构体(2.89g)。[α]D＝-28.1°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，9)，198(58)，133(48)，132(40)，91(bp)。
制备34：
1-苄基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
在氮气下，向1-溴-3，5-二氟苯(10g，57.14mmol)的无水四氢呋喃(60mL)的溶液加入镁屑(1.37g，57.14mmol)和一块碘晶体。所述混合物开始自发回流，并当消耗掉所有的镁后，逐滴加入1-苄基吡咯烷-3-酮(10g，57.14mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液。加热所得的混合物至60℃，持续2个小时，之后加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取所述混合物，干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(异辛烷/乙酸乙酯，1∶1和6∶4)纯化两次得到标题化合物(5.5g)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，9)，198(61)，133(51)，132(41)，91(bp)。
制备35：
1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
在氮气和-78℃下，向1-溴-2，3-二氟苯(25g，129.5mmol)的无水乙醚(150mL)溶液逐滴加入正丁基锂(2.5M，于己烷中，51.8mL，129.5mmol)。搅拌所述混合物30分钟，之后逐滴加入1-苄基吡咯烷-3-酮(20.4g，116.5mmol)的无水乙醚(50mL)溶液。在-78℃下搅拌所述混合物30分钟并在环境温度下搅拌2个小时。加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取所述混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(异辛烷/乙酸乙酯/三乙胺，75∶20∶5)纯化得到标题化合物(19.5g)。MSm/z(相对强度，70eV)289(M+，20)，198(69)，133(72)，132(51)，91(bp)。
制备36：
(+)和(-)-1-苄基-3-噻吩-2-基吡咯烷-3-醇
在Kromasil 10-Cellucoat上通过HPLC(庚烷/2-丙醇/二乙胺，92.5∶7.5∶0.1)分离1-苄基-3-噻吩-2-基吡咯烷-3-醇(2.9g，11.2mmol)的对映异构体。(+)-对映异构体(0.137g)。[α]D＝+26.3°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)259(M+，4)，168(42)，133(24)，132(28)，91(bp)。(-)-对映异构体(0.102g)。[α]D＝-25.0°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)259(M+，6)，168(51)，133(31)，132(31)，91(bp)。
制备37：
(+)和(-)-1-苄基-3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇
在Kromasil 10-Cellucoa t上通过HPLC(庚烷/2-丙醇/二乙胺，95∶5∶0.1)分离1-苄基-3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇(0.92g，3mmol)的对映异构体。(+)-对映异构体(0.2g)。[α]D＝+31.9°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，10)，214(80)，133(75)，132(57)，91(bp)。(-)-对映异构体(2.89g)。[α]D＝-30.2°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，16)，214(bp)，133(67)，132(51)，91(81)。
制备38：
1-苄基-3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇
在氮气下，向1-溴-3-氯-5-氟苯基(5g，23.9mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液加入镁屑(0.58g，26.2mmol)和一块碘晶体。加热所述混合物直到开始自发持续的回流。当所述回流停止时，逐滴加入1-N-苄基-3-吡咯烷酮(4.17g，23.9mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液。在环境温度下搅拌所得的混合物15分钟，之后加入饱和的氯化铵水溶液(40mL)。用甲基叔丁基醚萃取水相，用HCl水溶液(10％，200mL)萃取合并的有机相，用NaOH水溶液(5M)碱化所述水相并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取所述混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上(异辛烷/乙酸乙酯，1∶1至0∶1)纯化得到标题化合物(0.92g)。
制备39：
(+)和(-)-1-苄基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇
在Kromasil 10-Cellucoat上通过HPLC(庚烷/2-丙醇/二乙胺，95∶5∶0.1)分离1-苄基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇(5g，16.4mmol)的对映异构体。(+)-对映异构体(1.63g)。[α]D＝+59.3°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，8)，214(40)，133(72)，132(51)，91(bp)。(-)-对映异构体(1.48g)。[α]D＝-60.4°(甲醇)。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，7)，214(38)，133(70)，132(50)，91(bp)。
制备40：
1-苄基-3-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-醇
在氮气和-78℃下，向1-溴-3-氯-2-氟苯基(11.8g，56.3mmol)的无水乙醚(100mL)溶液逐滴加入正丁基锂(2.5M，于己烷中，22.5mL，56.3mmol)。在-78℃下搅拌所述混合物10分钟，之后逐滴加入1-苄基吡咯烷-3-酮(10g，56.3mmol)的无水乙醚(50mL)溶液。使所得的混合物回到环境温度，加入氯化铵水溶液(50％，50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取所述混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速色谱纯化(异辛烷/乙酸乙酯，1∶1)得到标题化合物(16g)。MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，9)，214(41)，133(71)，132(50)，91(bp)。
制备41：
1-苄基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1和E2
在氮气和-78℃下，向1-溴-3，4-二氟苯(4g，20.7mmol)的无水乙醚(25mL)溶液逐滴加入正丁基锂(2.5M，于己烷中，8.3mL，20.7mmol)。在-78℃下搅拌所述混合物1个小时，之后逐滴加入1-苄基吡咯烷-3-酮(3.62g，20.7mmol)的无水乙醚(15mL)溶液。在-78℃下搅拌所述混合物15分钟并在环境温度下搅拌1个小时，之后加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取所述混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(异辛烷/乙酸乙酯，4∶1至1∶1和3∶2相等的)纯化两次得到标题化合物(2.32g)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，4)，198(23)，133(29)，132(23)，91(bp)。通过手性HPLC(Kromasil 5-Cellucoat，庚烷/2-丙醇/二乙胺，99∶1∶0.1)分离所述对映异构体。产量：对映异构体E1，0.81g，对映异构体E20.835g。
制备42：
1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)-3-氟吡咯烷
在0℃下，向1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(5.3g，18.3mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(2.93mL，22.4mmol)的二氯甲烷溶液。除去冷却装置，在环境温度下搅拌所述混合物2个小时，之后加入额外量的二乙基氨基三氟化硫(0.1mL，0.76mmol)。在环境温度下搅拌所述混合物1个小时，之后加入碳酸氢钠水溶液(10％)并用乙酸乙酯萃取所述混合物。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(异辛烷/乙酸乙酯，1∶0至1∶1)纯化得到标题化合物(2g)。MS m/z(相对强度，70eV)291(M+，32)，200(18)，133(54)，91(bp)，65(20)。
制备43：
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气下，向镁屑(0.38g，14.4mmol)、一小块碘晶体和几滴二溴乙烷于无水四氢呋喃(30mL)的浆液中加入1-溴-3-氯-5-氟苯基(3g，14.4mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。回流所述混合物30分钟，然后冷却到环境温度，之后，加入1-N-boc-3-吡咯烷酮(2.9g，15.8mmol)于少量无水四氢呋喃的溶液。在环境温度下搅拌所得的混合物2个小时，之后加入碳酸钠水溶液(10％)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所述混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。在硅胶上通过快速柱色谱纯化(异辛烷/乙酸乙酯，1∶0至1∶1)得到标题化合物(1.6g)。MS m/z(相对强度，70eV)315(M+，1)，259(99)，214(99)，143(65)，57(bp)。
制备44：
3-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇
根据制备2进行制备：3-(3-氯-5-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g，5.08mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)。搅拌4个小时。在Biotage Isolute SCX-3SPE柱上(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)和在Waters OBD C18，5μm上通过HPLC(MeOH/33mM NH3，20∶80至100∶0)进行纯化。产量：1.1g。MSm/z(相对强度，70eV)215(M+，bp)，129(65)，109(52)，157(46)，95(44)。
制备45：
3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
向3-(3，4-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.34g，1.13mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入三氟乙酸(2mL)。在环境温度下搅拌所述混合物4个小时。在Biotage Isolute SCX-3SPE柱上(用甲醇洗涤，并用甲醇/三乙胺，4∶1洗脱)纯化所述混合物得到标题化合物(0.19g)。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，44)，151(82)，141(98)，113(bp)，63(99)。
制备46：
3-(3，4-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向1-苄基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(2.83g，9.8mmol)、聚甲基-氢-硅氧烷(1.8g，30mmol)和乙醇中负载在碳上氢氧化钯(150mg)(100mL)的混合物加入二碳酸二叔丁酯(2.4g，10.77mmol)。在环境温度下搅拌所述混合物24个小时，在硅藻土上过滤并蒸发。在硅胶上通过快速色谱(异辛烷/乙酸乙酯，1∶2)纯化得到标题化合物(2.79g)。MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，1)，243(30)，198(37)，127(26)，57(bp)。
制备47：
1-苄基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-3-醇
在氮气和-78℃下，向1-溴-3，4-二氟苯(5.0g，25.9mmol)的无水乙醚(40mL)溶液逐滴加入正丁基锂(2.5M，于己烷中，10.36mL，25.9mmol)。搅拌所述混合物1个小时，之后逐滴加入1-苄基吡咯烷-3-酮(3.63g，20.7mmol)的无水乙醚(20mL)溶液。在-78℃下搅拌所得的混合物1个小时，然后回到环境温度。加入碳酸钠水溶液(10％，50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。在硅胶上通过快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/异辛烷，1∶1)得到标题化合物(3.6g)。MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，3)，198(74)，133(44)，132(38)，91(bp)。
制备48：
3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E1
根据制备4进行制备：(+)-1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(2.86g，9.88mmol)，甲酸铵(1.25g，19.76mmol)，乙醇(50mL)和碳载钯(130mg)。回流90分钟。加入二氯甲烷/甲基叔丁基醚(1∶1，50mL)并通过硅藻土过滤所述混合物，蒸发滤液并在硅胶上通过快速柱色谱(三乙胺/甲醇，0∶1至1∶4)纯化得到标题化合物(1.0g)。MS m/z(相对强度，70eV)199(M+，bp)，141(84)，113(65)，127(64)，63(48)。
制备49：
3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇的对映异构体E2
根据制备4进行制备：(-)-1-苄基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(5.5g，19mmol)，甲酸铵(3g，48mmol)，乙醇(100mL)和碳载钯(300mg)。回流35分钟。加入二氯甲烷/甲基叔丁基醚(1∶1，100mL)并通过硅藻土过滤所述混合物，将滤液蒸发得到标题化合物(4.5g)。MS m/z(relative intensity，70eV)199(M+100)141(82)，113(61)，124(59)，63(45)。
采用下述测试来评价本发明的化合物。
体内测试：神经化学
在整个实验中使用重220-320g的雄性Spr ague-Dawley大鼠。在给予所述测试物质后60分钟，将所述大鼠斩首。在斩首后直接从颅骨取出大脑并置于装满冰的有盖玻璃碗上。用两个薄的成一定角度的镊子切开大脑边缘系统(含有伏隔核(nucleus accumbens)-核和壳，大部分的嗅结节和腹侧苍白球(ventral pallidum))并直接放在干冰(二氧化碳-78℃)上的金属薄片上。然后对纹状体和皮层解剖并同样放在干冰上。从斩首直到最后一个组织解剖经历的时间在4-6分钟间变化。采用与计算机连接的Sartorius BP3105对所述组织进行称重并用贴上标签的锡纸包装，然后贮藏于-80℃的冷冻室中。要非常小心以确保组织冷冻直到神经化学分析的时间。随后就一元胺及其代谢物的含量对每一个脑部分进行分析。
通过HPLC分离和电化学检测对脑组织匀浆中的一元胺传递物质(NE(去甲肾上腺素)、DA(多巴胺)、5-HT(5-羟色胺))以及其胺(NM(去甲变肾上腺素)、3-MT(3-甲氧酪胺))和酸(DOPAC(3，4-二羟基苯乙酸)、5-HIAA(5-羟吲哚乙酸)、HVA(高香草酸))代谢物进行定量。
所述分析方法基于专用于胺或酸的两种色谱分离法。两种色谱系统共享一个共同的带有10-通孔阀的自动注射器和用于在两个系统中同时注射的两个样品环。两个系统都装有反相柱(Luna C18(2)，dp 3μm，50*2mm i.d.，Phenomenex)，和在玻碳电极的两个电压下实现电化学检测(MF-1000，Bioanalytical Systems，Inc.)。柱流出物经由T形连接流到检测池或废液口。这通过两个电磁线圈阀实现，其阻断废液或检测器出口。通过防止色谱前液到达检测器，获得更好的检测条件。用于酸系统的水性流动相(0.4mL/min)含有柠檬酸14mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 15％(v/v)和EDTA 0.1mM。相对Ag/AgCl参比电极的检测电位为0.45和0.60V。用于胺系统的离子对水性流动相(0.5mL/min)含有柠檬酸5mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 9％(v/v)、MeCN 10.5％(v/v)、癸烷磺酸0.45mM和EDTA 0.1mM。相对Ag/AgCl参比电极的检测电位为0.45和0.65V。
体内测试：微透析
在整个实验中使用重220-320g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在实验之前，将动物成群豢养，每一个笼子中5只，自由获取水和食物。动物到来后，在实验中手术和使用前将其豢养至少5天。对于微透析，每一只大鼠只用一次。
我们使用I-形探针(Santiago和Westerink 1990)的改良形式(Waters，Lofberg等人1994)。我们使用的透析膜为AN69聚丙烯腈/甲磺酸钠(sodium methalylsulfonate)的共聚物(HOSPAL；o.d./i.d.310/220μm：Gambro，Lund，Sweden)。在背侧纹状体中，我们使用具有3mm暴露长度的透析膜的探针而在前额叶皮层中对应长度为2.5mm。当将大鼠放置在Kopf立体定位仪上时，在异氟醚吸入麻醉下对大鼠进行手术。根据(Paxinos and Watson 1986)，计算相对前囟的坐标；背侧纹状体AP+1，ML±2.6，DV-6.2；Pf皮层(额叶前部的皮层)，AP+3.2，8°ML±1.2，DV-4.0。在立体定位指导下将透析探针定位在钻孔中并用phosphatine牙科粘固粉粘牢。
在透析实验前，将大鼠单独豢养在笼中40个小时，使它们从手术中恢复并在下述实验期间使药物与麻醉剂相互作用的风险最小。在这段时间中，大鼠可自由获取食物和水。在实验当天，大鼠经由转环与微灌注泵相连并被置于笼中，在笼中它们可以在其限制内自由移动。灌注介质是含有下述物质(mmol/l)的林格氏溶液：NaCl；140，CaCl2；1.2，KCl；3.0，MgCl2；1.0和抗坏血酸；0.04，根据(Moghaddam和Bunney 1989)。设置泵的灌注速度为2μl/min和每20分钟收集40μl样品。
通过HPLC分离和电化学检测对脑组织匀浆中的一元胺类传递物质(NE(去甲肾上腺素)、DA(多巴胺)、5-HT(5-羟色胺))以及其胺(NM(去甲变肾上腺素)，3-MT(3-甲氧酪胺))和酸(DOPAC(3，4-二羟基苯乙酸)、5-HIAA(5-羟吲哚乙酸)、HVA(高香草酸))代谢物进行定量。
通过HPLC分离和电化学检测对微透析样品中的一元胺类传递物质(NA、DA、5-HT)以及其胺(NM、3-MT)和酸(DOPAC、5-HIAA、HVA)代谢物进行定量。
所述分析方法基于专用于胺或酸的两种色谱分离法。两种色谱系统共享一个共同的带有10-通孔阀的自动注射器和用于在两个系统中同时注射的两个样品环(用于酸的为5μl，用于碱的为20μl)。通过反相色谱分离酸而在柱交换装置中通过反相分离然后反相离子对来分离碱。
使用三种不同长度的分离柱(Luna C18(2)，dp 3μm，2mm i.d.，Phenomenex)。在玻碳电极上实现电化学检测(MF-1000，Bioanalytical Systems，Inc.)。
用于酸系统的水性流动相(0.6mL/min)含有柠檬酸40mM、磷酸氢二钾10mM、MeOH 8％(v/v)和EDTA 0.1mM。柱长度为30mm。相对Ag/AgCl参比电极的检测电位为0.70V。
用于胺系统的离子对水性流动相(0.4mL/min)含有柠檬酸5mM、柠檬酸钠10mM、MeCN 10％(v/v)。THF 4％(v/v)、十二烷磺酸0.05mM和EDTA 0.1mM。柱长度为50mm。相对Ag/AgCl参比电极的检测电位为0.45和0.65V。
用于联合的反相分离的水性流动相(0.4mL/min)与离子对流动相一致，但是除去十二烷磺酸。柱长度为20mm。为了最优化，随时间可以进行分析条件的微小改变。
实验后，将大鼠与灌注泵分开并斩首。将其大脑快速取出并固定在Accustain溶液中(Sigma，Sweden)用于后续的探针定位观察。动物伦理委员会(
Figure G2008800188206D00911
Sweden)批准了在这些实验中采用的程序。
参考文献1的比较实施例16使用了较早的分析程序。在该程序中，分离胺而无需进行柱转换且离子对条件被略微不同地优化。关于参考文献1的比较实施例16，通过注射克他命和甲苯噻嗪来诱导麻醉，并将大脑固定在Neo-fix溶液中(Kebolab，Sweden)用于后续的探针定位观察。
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Claims (17)

1.式(2)的化合物，其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，
Figure F2008800188206C00011
其中：
Ar选自苯基、噻吩基、呋喃基、2-嘧啶基、噁唑基和噻唑基；
R1选自F和C1；
R2选自F和C1；
R3选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、s-Bu、t-Bu、环丙甲基、CFH2CH2CH2-、CF2HCH2CH2-、CF3CH2CH2-、烯丙基和CH3OCH2CH2-；和
X选自F或OH；条件是当X为OH时，R3不是H。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar为苯基。
3.根据权利要求1-2的化合物，具有式(3)：
Figure F2008800188206C00012
或式(4)：
Figure F2008800188206C00021
或式(5)：
Figure F2008800188206C00022
或式(6)：
Figure F2008800188206C00023
及其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3和X如权利要求1所定义的。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为F。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2为F且R3为H或Me。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3为Et或n-Pr。
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为Me。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，为(+)-对映异构体形式。
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物，为(-)-对映异构体形式。
10.根据权利要求1的化合物，其是
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟-1-甲基吡咯烷；
3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(3，5-二氯苯基)-3-氟吡咯烷；
3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氯苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
3-(2，3-二氟苯基)-3-氟吡咯烷；
(+)-3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，4-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-丙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
(-)-1-丁基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(-)-1-烯丙基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
(-)-1丁基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-1-烯丙基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-醇；
(-)-1-(环丙甲基)-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
3-(3，4-二氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-醇；
(+)-1-丁基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3，5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
(+)-1-烯丙基-3-(3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-1-丁基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-异丁基吡咯烷-3-醇；
(+)-1-烯丙基-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(2，3-二氟苯基)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-醇；
(+)-1-(环丙甲基)-3-(2，3-二氟苯基)吡咯烷-3-醇；
(-)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-醇；
(+)-3-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-醇；
或其药学可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物，其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的载体或稀释剂。
12.权利要求1-10中任何一项的化合物，其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐在制备药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，所述用途为制备用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病或中枢神经系统障碍的药物组合物。
14.根据权利要求13的用途，其中所述中枢神经系统障碍是认知障碍、神经退行性障碍、痴呆、年龄相关的认知损害、发育障碍、自闭症谱系障碍、ADHD、脑瘫、抽动秽语综合征、作为精神分裂症的核心症状的一部分发生的认知障碍、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感障碍、抑郁症、双相情感障碍、焦虑障碍、泛化性焦虑障碍(GAD)、特异恐怖症、惊恐障碍(PD)或睡眠障碍。
15.一种治疗、预防或减轻包括人的活动物体的中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括给对其有需要的活动物体施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物、或其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐的步骤。
16.根据权利要求1-10中任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐，用作药物。
17.根据权利要求1-10中任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐，用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中多巴胺能功能的调节有响应。
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