JP2010529081A - 皮質カテコールアミン作動性神経伝達の調節物質としての新規な二置換フェニルピロリジン - Google Patents
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Abstract
Description
式1を有する化合物から、Sonessonら(J.Med.Chem.1994、37、2735〜2753)は、自己受容体の選択的アンタゴニスト性を有する一連のフェニルピペリジン類を公表した。著者らは、該化合物が、ドーパミンD2アンタゴニストの特徴である、線条体におけるDOPACレベルを100μmol/kgで増加させることを見出した。この刊行物のいくつかの例を以下に示す。
J.Med.Chem.1994、37、2735〜2753からの例。
NA:ノルエピネフリン、NM:ノルメタネフリン、DA:ドーパミン、DOPAC:3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸、3−MT:3−メトキシチラミン、5−HT:セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)。
(式中、
Arは、フェニル、チオフェニル、フラニル、2−ピリミジニル、オキサゾイル及びチアゾリルからなる群から選択され、
R1は、F及びClからなる群から選択され、
R2は、F及びClからなる群から選択され、
R3は、H、Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Bu、i−Bu、s−Bu、t−Bu、シクロプロピルメチル、CFH2CH2CH2−、CF2HCH2CH2−、CF3CH2CH2−、アリル及びCH3OCH2CH2−からなる群から選択され、
Xは、F又はOHからなる群から選択され、但し、XがOHである場合、R3はHではない)
の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのN−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩に関する。
Arは、フェニル、チオフェニル、フラニル、2−ピリミジニル、オキサゾイル及びチアゾリルからなる群から選択され、
R1は、F及びClからなる群から選択され、
R2は、F及びClからなる群から選択され、
R3は、H、Me、Et、n−Pr、n−Bu、i−Bu、アリル及びCH3OCH2CH2−からなる群から選択され、
Xは、F又はOHからなる群から選択され、但し、XがOHである場合、R3はHではない
化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのN−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩に関する。
又は式(4):
又は式(5):
又は式(6):
(式中、R1、R2、R3及びXは上記したとおりである)の化合物、或いは医薬として許容できるその塩である。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(2,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(3,5−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(3,5−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
1−ブチル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
1−アリル−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;及び
1−ブチル−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
である。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;及び
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン
である。
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
(+)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−1−ブチル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(−)−1−アリル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
(−)−1−ブチル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−1−アリル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−オール;
(−)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−イソプロピルピロリジン−3−オール;
(+)−1−ブチル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
(+)−1−アリル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−1−ブチル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
(+)−1−アリル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−オール;
(+)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
又は医薬として許容できるその塩である。
本発明の化合物は、意図した投与に好適な任意の形態で提供し得る。好適な形態としては本発明の化合物の、医薬として(即ち、生理的に)許容できる塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が挙げられる。
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−オール。
本発明の化合物が、様々な立体異性形態で存在し得ることは、当業者により理解されよう。
本発明に関しては、N−オキシドは、N−複素環芳香族化合物、N−複素環非芳香族化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンの窒素原子を含めた第3級アミンの酸化物誘導体を示す。例えば、ピリジルを含有する化合物のN−オキシドは、1−オキシ−ピリジン−2、−3又は−4−イル誘導体でもよい。
式(7)
(式中、
Arは、フェニル、チオフェニル、フラニル、2−ピリミジニル、オキサゾイル及びチアゾリルからなる群から選択され、
R1は、F及びClからなる群から選択され、
R2は、F及びClからなる群から選択され、
R3は、H、Me、Et、n−Pr、n−Bu、i−Bu、アリル及びCH3OCH2CH2−からなる群から選択され、
Xは、F又はOHからなる群から選択され、但し、XがOHである場合、R3はHではない)
、並びに医薬として許容できる塩に対するプロドラッグとして作用する。
又は式(9):
又は式(10):
又は式(11):
(式中、R1、R2、R3及びXは上記したとおりである)を有するプロドラッグ及び医薬として許容できるその塩である。R1はFであることが好適である。R3はEtでもn−Prでもよく、好ましくはn−Prである。R3がH又はMeである場合、R2はFでもよい。一実施形態では、R3はMeである。本発明の別の実施形態は、ピロリジノール類であり、即ち、式中、XはOHである。
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン1−オキシド;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール1−オキシド;及び
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール1−オキシド
が挙げられる。
本発明の化合物は、その標識された、又は標識されていない形態で使用し得る。本発明の文脈において、標識化合物は、通常自然界に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換された1つ又は複数の原子を有する。標識化により、前記化合物の容易な定量的検出が可能になるであろう。
本発明の化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミン及びある程度のセロトニン−調節特性を有し、該化合物とその医薬組成物の両方が、精神医学的障害を含めた多数の中枢神経系障害の治療に有用である。特に、該化合物及びその医薬組成物は、直接又は間接的な原因のために皮質モノアミン作動系が機能不全となっているCNS障害の治療で使用される。
1先行技術の比較例;Ref1:J.Med.Chem.1994、37、2735;Ref2:Bioorg.Med.Chem.Lett.1997、7、241〜246。Ref.3;WO2005/121092。2Ref1の表2から取ったデータ。3Ref2の表2から取ったデータ。この参考文献のデータは、DOPA蓄積であり、DOPACではない。DOPAC及びDOPAは、両方とも実験動物の脳におけるドーパミン濃度の間接的変化の尺度である。DOPAC及びDOPAレベルの増加は、系中のドーパミンの合成及びターンオーバーの増加を示す。DOPA蓄積は、脳の線条体領域における3,4−ジヒドロキシフェニルアラニンの濃度増加の目安である。DOPACは、脳の線条体領域における3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸の濃度増加の目安である。DOPAとDOPACの間には強い関連がある。
DOPACの組織含量の測定法は、1960年代以降、研究分野で定着している。要約すると、雄性Sprague−Dawelyラットは、断頭の60分前に該試験化合物を投与される。その脳は、迅速に取り出されて解剖される。その線条体は、迅速に凍結され、引き続き、HPLC及び電気化学検出により、そのDOPACの含量に関して定量的に分析される。各試験化合物/賦形剤について使用される動物の数は、4匹/1群である。
認知
記憶、注意及び作業記憶を含めた認知機能の根底にある皮質回路は、上行性のドーパミン作動性及びノルエピネフリン作動性投射により神経支配される、グルタミン作動性及びGABA作動性ニューロンのネットワークを含む(Harrison and Weinberger 2005、Arnsten and Li 2005)。DA D1受容体を介して作用するドーパミンは、認知機能を強化し、一方、皮質DA伝達の機能低下は、特定の認知障害をもたらす(Goldman−Rakic、2004で検討されている)。同様に、ノルエピネフリンは、おそらく前頭前皮質中のシナプス後α−2受容体の刺激に応じて、認知機能を強化することが見出された(Arnsten、2004)。皮質DA及びNE不足の影響の臨床例は、統合失調症及びADHDで見られる認知障害である。統合失調症では、皮質DA不足は、認知機能障害の根底にある重要な特徴であると考えられている(Perlmanら、2004、Goldman−Rakic、2004)。それによりそのような皮質DA機能低下が生じると考えられている1つの機構は、COMTの過度の活性、したがってDAの放出速度の増加、及び次いで起こる、特に皮質中のDAレベルの減少につながる、COMTコード化遺伝子に十分に記載された点突然変異である(Harrison and Weinberger 2005、Perlmanら、2004)。COMTのこの突然変異は、統合失調症と遺伝的に関係があり、並びに健常者の認知能力と相関がある。COMT異常とは別に、様々な他の発症経路が、統合失調症の患者に見られる認知機能の特徴的異常により明らかになる、統合失調症における皮質機能障害と機能的に類似した状態をもたらすことが提唱されている(Harrison and Weinberger、2005)。例えば、多数の感受性遺伝子が、NMDA受容体介在性グルタミン酸伝達に選択的に影響を及ぼすと考えられている。増強されたDA D1受容体刺激による、認知機能に対する有益な作用のために、皮質DA伝達の強化により、皮質活性を標準化し、統合失調症並びに他の状態における認知機能を強化することができる(Goldman−Rakic、2004)。さらに、皮質微小回路における異常が、臨床的症候群の根底にある核となる特徴であると考えられているため、DA伝達の促進によるこの微小回路の回復は、統合失調症における認知機能を改善するだけでなく、精神病の症状も低下させるはずである。したがって、皮質DA伝達の標準化は、二次的効果として、皮質下DA伝達の標準化をもたらし、したがって、皮質下の高ドーパミン作動性に関連する症状の軽減をもたらすであろう(Goldman−Rakic、2004、Perlmanら、2004)。さらに、他の抗精神病化合物と比較してその優れた効力及び少ない副作用の原因であると仮定された、非定型抗精神病薬の共通の特徴は、皮質ドーパミンを増加させるその能力である(Moghaddam and Bunney、1990、Deutchら、1991)。認知強化及び抗精神病効果を実現するための本発明に記載の原則が、DA及びNEの領域選択的な皮質増加に依存し、一方、皮質下、例えば、線条体のDA増加は求められていないことに留意することが重要である。結論として、皮質DAは増加させるが、皮質下DA伝達は増加させない本発明の化合物は、認知機能を改善し、統合失調症における精神病性の症状を低下させるであろう。
すべての臨床的に有効なクラスの抗鬱薬の共通の特色は、皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリンレベルの上昇である(Tanda、Carboniら、1994;Millan、Lejeuneら、2000)。一例として、臨床的に有効な抗鬱薬ミルタザピン(レメロン)は、主に皮質中の細胞外のノルエピネフリン及びドーパミンを増加させることが示されてきた(図21、及びDevoto、Floreら、2004参照)。本発明で特許請求する化合物が皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリンのレベルを上昇させるので、このことが、それらが抗鬱薬として機能するという本発明者らの主張を裏付ける(図1〜10参照)。さらに、ノルエピネフリンは、恐怖及び不安を制御する、青斑核、扁桃核、及び大脳皮質を含むニューロン経路に強く関係し、したがって、皮質ノルエピネフリン伝達の調節は、不安の状態を調節する(Sullivanら、1999、Biol Psychiatry;46:1205〜121)。したがって、皮質ノルエピネフリン作動性伝達を変化させる化合物は、不安障害の治療において有効であると報告されている。より具体的には、NE再取込阻害以外の機構により皮質におけるNEレベルの顕著な増加をもたらすミルタザピン(レメロン)(図21)、及びノルエピネフリン再取込の阻害により皮質NEを増加させるベンラファキシンの様なNE調節化合物は、両方とも臨床研究において抗不安性を有する(Neuropsychopharmacology、5th generation of Progress、Lippincott、Williams and Wilkins 2002、967〜980ページ)。不安の制御におけるノルエピネフリンの重大な役割を証明する神経生物学的背景と共に、不安障害に対する増強された皮質ノルエピネフリン伝達の有益な作用に関するこの証拠に基づいて、皮質NEの顕著な増加をもたらす本発明の化合物が、不安障害の治療において有効であると見込まれることが結論づけられた。
本発明の化合物は、以下のスキーム1で概要を述べるように調製し得る。しかし、本発明は、これらの方法に限定されない。該化合物は、構造的に関連した先行技術の化合物に関して記載したように調製することもできる。各反応は、標準的手順(例えば、Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations Richard C.Larock、22 October、1999 Wiley−VCH、ISBN:0471190314;又はMarch’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure、第5版。Michael B.Smith、Jerry March、January 15、2001 Wiley−Interscience、ISBN:0471585890)に従って、又は実施例で記載するように実施することができる。本出願に記載のプロセスのための出発物質は、知られている、又は従来の方法で市販の化学物質から容易に調製し得る。
本発明は、別の態様では、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
錠剤I mg/錠剤
化合物 100
ラクトースPh.Eur 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
錠剤II mg/錠剤
化合物 50
ラクトースPh.Eur 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
トウモロコシデンプン 15.0
ポリビニルピロリドン(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
錠剤III mg/錠剤
化合物 1.0
ラクトースPh.Eur 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
トウモロコシデンプンペースト(5%w/vペースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0
カプセル剤 mg/カプセル剤
化合物 10
ラクトースPh.Eur 488.5
マグネシウム 1.5
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.17g、0.85mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(4mL)、炭酸ナトリウム(0.11g、2.12mmol)及びヨードエタン(0.13g、0.85mmol)の混合物を周囲温度で72時間攪拌した。水(30mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:1)により精製して、標記化合物(0.11g)を得た。[α]D=−21.4°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.14g、0.70mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(4mL)、炭酸カリウム(0.09g、1.75mmol)及びヨードエタン(0.12g、0.77mmol)の混合物を100℃で5分間、マイクロ波照射下で加熱した。水(30mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、2:1〜1:1)により精製して、標記化合物(0.11g)を得た。[α]D=+18.7°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
例2による調製:3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.31g、1.46mmol)、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.20g、1.46mmol)、ヨードエタン(0.12mL、1.5mmol)。100℃で20分間のマイクロ波照射。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、55:45)による精製。収量:0.19g。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
例2による調製:3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.30g、1.50mmol)、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.21g、1.50mmol)、ヨードエタン(0.12mL、1.50mmol)。100℃で20分間のマイクロ波照射。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、1:1)による精製。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
例8による調製:3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.30g、1.4mmol)、アセトニトリル(20mL)、炭酸ナトリウム(0.19g、3.5mmol)、ヨードエタン(0.22g、1.4mmol)。収量:0.17g。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
例8による調製:3−(3,5−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.34g、1.46mmol)、アセトニトリル(24mL)、炭酸ナトリウム(0.20g、3.65mmol)、ヨードエタン(0.23g、1.46mmol)。15分間加熱還流した。収量:0.24g。アミンをフマル酸塩へ変換し、固体残留物になるまで蒸発させた。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
例1による調製:3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.34g、1.7mmol)、アセトニトリル(5mL)、炭酸ナトリウム(0.33g、2.4mmol)、ヨードプロパン(0.17mL、1.7mmol)。周囲温度で3時間攪拌した。Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムでの精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1を用いて溶出した)。収量:0.15g。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
アセトニトリル(25mL)中の3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.50g、2.5mmol)の混合物に、炭酸ナトリウム(0.34g、6.25mmol)及びヨードエタン(0.39g、2.5mmol)を添加し、混合物を1時間還流させた。水(50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:1)により精製して、標記化合物(0.12g)を得た。アミンをフマル酸塩へ変換し、水から凍結乾燥した。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
例8による調製:3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.54g、2.7mmol)、アセトニトリル(30mL)、炭酸ナトリウム(0.38g、6.75mmol)、ヨードプロパン(0.26mL、2.7mmol)。収量:0.22g。アミンをフマル酸塩へ変換した。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
例2による調製:3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.34g、1.46mmol)、アセトニトリル(3mL)、1滴のメタノール、炭酸ナトリウム(0.20g、1.46mmol)、ヨードエタン(0.12mL、1.46mmol)。収量:0.18g。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテル中で再結晶化した。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン
ギ酸(2.45mL)中の3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン(0.17g、0.85mmol)及びホルムアルデヒド水溶液(40%、2.2mL)の混合物を85℃で1時間加熱した。水(100mL)及びジエチルエーテルを添加し、各相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液(5M、20mL)の添加により水相を塩基性化した。酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(0.12g)を得た。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
例8による調製:3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.38g、1.9mmol)、アセトニトリル(20mL)、炭酸ナトリウム(0.26g、4.75mmol)、ヨードエタン(0.29g、1.9mmol)。2時間還流した。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、35:65〜50:50)による精製。収量:0.26g。アミンをフマル酸塩へ変換し、2−プロパノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン
窒素を用いて、1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン(0.65g、2.2mmol)及びメタノール(50mL)中のギ酸アンモニウム(1.4g、22mmol)の混合物をパージし、炭素上パラジウム(65mg)を添加した。混合物を8時間還流し、4時間、6時間及び7時間で、それぞれ炭素上パラジウム(30mg)を添加した。混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を添加し、ジクロロメタン(2×50mL)を用いて水相を抽出した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:1〜0:1)により精製して、標記化合物(0.14g)を得た。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン
調製2による調製:tert−ブチル3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(0.45g、1.34mmol)、ジクロロメタン(2mL)、トリフロオロ酢酸(2mL)。周囲温度で4時間攪拌した。Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムでの精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1を用いて溶出した)、その後のWaters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜60:40)及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)。収量:0.15g。アミンを塩酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例26による調製:3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ピロリジン−3−オール(0.44g、2.21mmol)、ギ酸(6.41mL)、ホルムアルデヒド水溶液(40%、5.75mL)。85℃で3時間。収量:0.395g。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例26による調製:3−(3,4−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(1.32g、6.63mmol)、ギ酸(19.2mL)、ホルムアルデヒド水溶液(40%、17.2mL)。60℃で24時間。収量:0.83g。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
封管中で、3−(2,3−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.35g、1.51mmol)、アセトニトリル(20mL)、炭酸カリウム(0.019g、3.77mmol)及びヨードエタン(0.24g、1.51mmol)の混合物を周囲温度で終夜攪拌し、追加のヨードエタン(0.02mL)を添加し、得られた混合物を終夜攪拌した。水(50mL)を添加し、tert−ブチルメチルエーテル(2×50mL)を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(0.13g)を得た。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例11による調製:3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.125g、0.628mmol)、ギ酸(1.82mL)、ホルムアルデヒド水溶液(40%、1.63mL)。65℃、終夜。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した(0.126g)。
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例26による調製:3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.6g、2.78mmol)、ギ酸(8.1mL)、ホルムアルデヒド水溶液(40%、7.2mL)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、2:8〜3:8)及びWaters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜100:0)による精製。収量:0.3g。アミンをフマル酸塩へ変換し、固体残留物になるまで蒸発させた。
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.5g、2.32mmol)、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.48g、3.48mmol)及びヨードエタン(0.36g、2.32mmol)の混合物を120℃で20分間、マイクロ波照射下で加熱した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜50:50)により精製して、標記化合物を得た。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した(0.249g)。
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
例22による調製:3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.8g、3.72mmol)、炭酸カリウム(1.03g、7.45mmol)、ヨードプロパン(0.83mg、4.86mmol)、アセトニトリル(20mL)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:1〜0:1)による精製。収量:520mg。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(1.10g、5mmol)、アセトニトリル(20mL)、炭酸カリウム(1.4g、10.1mmol)及びヨードプロパン(1.13mg、6.65mmol)の混合物を周囲温度で2時間攪拌した。この期間の間に、温度を40℃まで2回短時間上昇させた。水を添加し、酢酸エチルを用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(0.57g)を得た。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン
窒素下の乾燥1.2−ジクロロエタン(10mL)中の1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン(1.6g、5.5mmol)の溶液へ、1−クロロエチルクロロホルメート(600μl、5.5mmol)を添加した。混合物を周囲温度で7時間攪拌し、その後、メタノールを添加し、混合物を蒸発させた。メタノール(10mL)を添加し、混合物を4時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(214mg)を得た。アミンを塩酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.26g、1.3mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.269g、1.95mmol)及びヨードエタン(0.20g、1.3mmol)の混合物を80℃で25分間、マイクロ波照射下で加熱した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出し、ブラインを用いて合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、35:65〜50:50)により精製して、標記化合物(0.117g)を得た。[α]D=+19.4°(メタノール)。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
例24による調製:3−(3,4−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.27g、1.35mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.279g、2.02mmol)及びヨードエタン(0.21g、1.35mmol)。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、35:65〜50:50)による精製。収量0.14g。[α]D=−18.8°(メタノール)。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
ギ酸(5.4mL)中の3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.4g、1.85mmol)及びホルムアルデヒド水溶液(40%、4.8mL)の混合物を85℃で2.5時間加熱した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を添加し、酢酸エチル(2×70mL)を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(0.131g)を得た。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
例24による調製:3−(3,4−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.26g、1.3mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.269g、1.95mmol)及びヨードプロパン(0.22g、1.3mmol)。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、45:55〜60:40)による精製。収量:0.156g。[α]D=+19.0°(メタノール)。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
例24による調製:3−(3,4−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.27g、1.35mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.279g、2.02mmol)及びヨードプロパン(137μl、1.35mmol)。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、45:55〜60:40)による精製。収量:0.125g。[α]D=−21.1°(メタノール)。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
例24による調製:3−(3,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.53g、2.66mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.55g、3.99mmol)及びヨードプロパン(260μl、2.66mmol)。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、40:60〜60:40)による精製。収量:0.274g。[α]D=+21.2°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
例24による調製:3−(3,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.53g、2.66mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.55g、3.99mmol)及びヨードプロパン(260μl、2.66mmol)。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、40:60〜60:40)による精製。収量:0.295g。[α]D=−22.7°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
(−)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.66g、2.16mmol)及びヨードエタン(4mL、50.2mmol)の混合物を4時間還流した。混合物を蒸発させ、tert−ブチルメチルエーテル(20mL)を添加した。溶媒をデカンテーションにより除去し、モルホリン(5mL)を添加し、混合物を120℃で30分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル、7:3〜3:7及びアイソクラチック1:1)により2回精製して、標記化合物(0.26g)を得た。[α]D=−21.4°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
封管中で、(−)−1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル−3−オール−ピロリジン(0.3g、1.04mmol)及びヨードエタン(3mL、30.6mmol)の混合物を70℃で4時間、マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を蒸発させ、モルホリン(2mL)及びアセトニトリル(2mL)を添加し、混合物を130℃で30分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を蒸発させ、Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜45:55)により精製して、標記化合物を得た。[α]D=−18.7°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
例34による調製:(−)−1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.40g、1.38mmol)、ジメチルホルムアミド(3mL)、ヨードプロパン(1.35mL、13.8mmol)及びモルホリン(2mL)。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、40:60〜60:40)による精製。収量:0.174g。[α]D=−22.1°(メタノール)。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール
封管中で、(+)−1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.40g、1.38mmol)、ジメチルホルムアミド(3mL)及びヨードプロパン(1.35mL、13.8mmol)の混合物を80℃で45分間、マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を蒸発させ、モルホリン(2mL)を添加し、混合物を130℃で30分間、マイクロ波照射下で加熱した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出し、LiCl(5%、50mL)を用いて合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、40:60〜60:40)により精製して、標記化合物(0.115g)を得た。[α]D=+22.8°(メタノール)。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
封管中で、(+)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.31g、1.01mmol)、ジメチルホルムアミド(3mL)及びヨードエタン(0.16mL、2.02mmol)の混合物を80℃で2×15分間、マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を蒸発させ、モルホリン(2mL)を添加し、混合物を130℃で30分間、マイクロ波照射下で加熱した。LiCl水溶液(5%、50mL)を添加し、酢酸エチルを用いて水相を抽出し(2×50mL、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(0.131g)を得た。[α]D=+27.2°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
例34による調製:(+)−1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.40g、1.38mmol)、ジメチルホルムアミド(3mL)、ヨードエタン(1.1mL、13.8mmol)及びモルホリン(2mL)。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜45:55)による精製。収量:0.11g。[α]D=+19.8°(メタノール)。アミンをフマル酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
封管中で、(−)−1−ベンジル−3−(2−フルオル−3−クロロフェニル−3−オール−ピロリジン(0.31g、1.01mmol)、ジメチルホルムアミド(3mL)及びヨードエタン(1.35mL、13.8mmol)の混合物を80℃で45分間、マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を蒸発させ、モルホリン(2mL)を添加し、混合物を130℃で30分間、マイクロ波照射下で加熱した。LiCl水溶液(5%、50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(0.128g)を得た。[α]D=−27.8°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/−ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−1−ブチル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
封管中で、3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.5g、2.5mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(20mL)、炭酸カリウム(0.69g、5mmol)及びn−臭化ブチル(0.25mL、2.6mmol)の混合物を周囲温度で30分間攪拌し、その後、さらなる量のn−臭化ブチル(0.12mL、1.25mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。水を添加し、酢酸エチルを用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:1)により精製して、標記化合物(0.35g)を得た。[α]D=−26°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール
例38による調製:3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.5g、2.5mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(20mL)、炭酸カリウム(0.69g、5mmol)、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.32mL、2.97mmol)。4時間攪拌した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、2:1)による精製。収量:0.16g。[α]D=−16.1°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例11による調製:ギ酸(7.2mL)中の3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.5g、2.5mmol)のエナンチオマーE2及びホルムアルデヒド水溶液(40%、6.5mL)。65℃で5時間。水(50mL)を添加し、ジエチルエーテルを用いて混合物を洗浄した。NaOH(5M)を用いて水相を塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。上記と同じ量のギ酸及びホルムアルデヒド水溶液を用いて、粗化合物を再び5時間処理した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、4:1〜2:1)による精製。収量:0.7g。[α]D=−21.5°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
(−)−1−アリル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
例8による調製:3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.5g、2.5mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(20mL)、炭酸カリウム(0.69g、5mmol)及び3−ブロモ−1−プロペン(0.23mL、2.78mmol)。2時間還流した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、5:1)による精製。収量:0.33g。[α]D=−26.6°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール
例43による調製:3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.5g、2.5mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(20mL)、炭酸カリウム(0.69g、5mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.255mL、2.7mmol)。周囲温度で1時間攪拌した。1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.05mL、0.53mmol)の添加、40℃で2分間攪拌した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/−メタノール、4:1)による精製。収量:0.32g。[α]D=−20.8°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−1−ブチル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.29g、1.45mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(15mL)、炭酸カリウム(0.4g、2.9mmol)及びn−臭化ブチル(0.15mL、1.59mmol)の混合物を周囲温度で5時間、次いで、60℃で2時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、7:1)により精製して、標記化合物(0.175g)を得た。[α]D=−19.8°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−1−アリル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.29g、1.45mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(15mL)、炭酸カリウム(0.4g、2.9mmol)及び臭化アリル(0.13mL、1.59mmol)の混合物を60℃で2時間加熱した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、7:1)により精製して、標記化合物(0.08g)を得た。[α]D=−20.3°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.29g、1.45mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(15mL)、炭酸カリウム(0.4g、2.9mmol)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(0.145mL、1.55mmol)の混合物を周囲温度で4時間、次いで80℃で1時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)により精製して、標記化合物(0.157g)を得た。[α]D=−18.9°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.28g、1.45mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(15mL)、炭酸カリウム(0.4g、2.9mmol)及び1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.15mL、1.59mmol)の混合物を周囲温度で5時間、次いで60℃で2時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)により精製して、標記化合物(0.193g)を得た。[α]D=−22.9°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例11による調製:3−(3,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.29g、1.45mmol)のエナンチオマーE2、ギ酸(3.8mL)、ホルムアルデヒド水溶液(40%,3.4mL)。65℃で5時間。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)による精製。収量:0.19g。[α]D=−22.8°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(3,3,3−トリフロオロプロピル)ピロリジン−3−オール
例43による調製:3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.5g、2.5mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(20mL)、炭酸カリウム(0.69g、5mmol)、1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン(0.32mL、3.1mmol)。周囲温度で2時間、及び40℃で2×5分間攪拌した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、4:1)による精製。収量:0.2g。[α]D=−14.6°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
(−)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
例43による調製:3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.58g、2.9mmol)のエナンチオマーE2、アセトニトリル(20mL)、炭酸カリウム(0.69g、5mmol)、シクロプロピルメチルブロミド(0.308mL、3.18mmol)。周囲温度で2時間、及び40℃で2×5分間攪拌した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、4:1)による精製。収量:0.28g。[α]D=−14.3°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−イソプロピルピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.192g、0.963mmol)、アセトニトリル(3mL)、炭酸カリウム(0.133g、0.963mmol)及びイソプロピルブロミド(0.118g、0.963mmol)の混合物を120℃で25分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、4:1〜1:1)及びWaters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜55:45)により精製して、標記化合物(0.092g)を得た。アミンをフマル酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−1−ブチル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
封管中で、3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.18g、0.92mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(5mL)、炭酸カリウム(0.25g、1.84mmol)及びn−臭化ブチル(0.1mL、1.01mmol)の混合物を120℃で45分間、マイクロ波照射下で加熱した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムでの精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1を用いて溶出した)及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、7:1)により、標記化合物(0.13g)を得た。[α]D=+21.9°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例11による調製:3−(3,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.18g、0.92mmol)のエナンチオマーE1、ギ酸(2.6mL)、ホルムアルデヒド水溶液(40%、2.45mL)。Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムでの精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1を用いて溶出した)及びシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)。収量:0.125g。[α]D=+19.8°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール
例51による調製。3−(3,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.18g、0.92mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(6mL)、炭酸カリウム(0.25g、1.84mmol)、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.1mL、0.92mmol)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、9:1)。収量:0.18g。[α]D=+22.6°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール
例51による調製:3−(3,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.18g、0.92mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(6mL)、炭酸カリウム(0.25g、1.84mmol)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(0.09mL、0.92mmol)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)。収量:0.118g。[α]D=+22.3°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−1−アリル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
例51による調製:3−(3,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.18g、0.92mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(6mL)、炭酸カリウム(0.25g、1.84mmol)及び臭化アリル(0.077mL、0.92mmol)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)。収量:0.1g。[α]D=+22.4°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例34による調製:(+)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.93g、3.05mmol)及びヨードメタン(1mL、15.9mmol)、ジメチルホルムアミド(3mL)、モルホリン(2mL)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)による精製。収量:0.289g。[α]D=+25.9°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例34による調製:(−)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.748g、2.45mmol)、ヨードメタン(1mL、15.9mmol)、ジメチルホルムアミド(3mL)、モルホリン(2mL)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/−メタノール、1:0〜1:1)による精製。収量:0.193g。[α]D=−25.7°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、メタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−1−ブチル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
例51による調製。3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.15g、0.77mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(6mL)、炭酸カリウム(0.21g、1.55mmol)、n−ブチルブロミド(0.08mL、0.77)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、7:1)。収量:0.085g。[α]D=+24.8°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例11による調製:3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.15g、0.72mmol)のエナンチオマーE1、ギ酸(1.95mL)、ホルムアルデヒド水溶液(40%、2.17mL)。混合物を5時間攪拌し、その後、追加のホルムアルデヒド水溶液(1.5mL)を添加し、混合物を終夜還流した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)による精製。収量:0.09g。[α]D=+19.1°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール
例51による調製:3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.15g、0.75mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(6mL)、炭酸カリウム(0.208g、1.5mmol)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.07mL、0.75mmol)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)。収量:0.07g。[α]D=+22.5°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール
例51による調製。3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.15g、0.75mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(6mL)、炭酸カリウム(0.208g、1.5mmol)1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.08mL、0.75mmol)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、9:1)。収量:0.09g。[α]D=+17.9°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−1−アリル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
例51による調製。3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.15g、0.75mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(6mL)、炭酸カリウム(0.208g、1.5mmol)臭化アリル(0.065mL、0.76mmol)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)。収量0.1g。[α]D=+23.4°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(3,3,3−トリフロオロプロピル)ピロリジン−3−オール
例51による調製。3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.15g、0.75mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(6mL)、炭酸カリウム(0.208g、1.5mmol)1,1,1−トリフロオロ−3−ヨードプロパン(0.09mL、0.76mmol)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:1〜1:2)。収量0.1g。[α]D=+16.5°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
例51による調製。3−(2,3−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.11g、0.55mmol)のエナンチオマーE1、アセトニトリル(6mL)、炭酸カリウム(0.140g、1mmol)シクロプロピルメチルブロミド(0.05mL、0.51mmol)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、10:1)。収量:0.045g。[α]D=+12.5°。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(−)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例34による調製:(−)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.115g、0.38mmol)及びヨードメタン(1mL、15.9mmol)、ジメチルホルムアミド(2mL)、モルホリン(2mL)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)による精製。収量:0.1g。[α]D=−21.7°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール
例34による調製:(+)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.1g、0.33mmol)及びヨードメタン(1mL、15.9mmol)、ジメチルホルムアミド(2mL)、モルホリン(2mL)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)による精製。収量:0.05g。[α]D=+21°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
(+)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール
例34による調製:(+)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール(0.1g、0.33mmol)ヨードエタン(1mL、12.37mmol)、ジメチルホルムアミド(2mL)、モルホリン(2mL)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、1:0〜1:1)による精製。収量:0.05g。[α]D=+16.7°(メタノール)。アミンをシュウ酸塩へ変換し、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール1−オキシド
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール(0.65g、2.67mmol)をジクロロメタン(30ml)中に溶解し、m−クロロ安息香酸(1.38g、8.01mmol)を少しずつ添加した。混合物を周囲温度で15時間攪拌し、その後、溶媒の約75%を蒸発させた。メタノールを用いて溶出した塩基性Al2O3のフラッシュクロマトグラフィーを用いて、得られたスラリーを精製した。メタノールを蒸発させ、ジクロロメタン(50ml)及び炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を添加した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、標記化合物(0.45g)を得た。アミンを塩酸塩へ変換し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化した。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール1−オキシド
例68による調製:(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール(1.3g、5.4mmol)、ジクロロメタン(60ml)、m−クロロ安息香酸(2.7g、16.2mmol)。収量:1.15g。
TERT−ブチル3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(3.13g、16.2mmol)の溶液へ、マグネシウム屑(0.39g、16.2mmol)を添加した。混合物を1時間還流させ、周囲温度まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の1−N−boc−3−ピロリジノン(2.0g、10.8mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を1時間還流し、周囲温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)を添加し、酢酸エチル(3×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、標記化合物(3.38g)を得た。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
ジクロロメタン(100mL)中のtert−ブチル3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(3.38g、11.3mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムで精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1を用いて溶出した)して、標記化合物(1.04g)を得た。
(+)及び(−)−1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
調製1による調製:1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(2.0g、10.3mmol)、マグネシウム屑(0.25g、10.3mmol)、1−ベンジルピロリジン−3−オン(1.65g、9.3mmol)。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:4〜1:1)を使用した精製。収量:0.81g。
Kromasil 5−CellucoatでのHPLC(ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン、99:1:0.1)により各エナンチオマーを分離した。(+)−エナンチオマー(0.23g)。[α]D=+28.3°(メタノール)。
(−)−エナンチオマー(0.35g)。[α]D=−28.1°(メタノール)。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
エタノール(20mL)中の1−ベンジル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.55g、1.9mmol)及びギ酸アンモニウム(0.36g、5.7mmol)の混合物へ、炭素上パラジウム(0.11g)を添加し、混合物を1時間還流させ、周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、標記化合物(0.4g)を得た。
TERT−ブチル3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(4.0g、19.1mmol)の溶液へ、マグネシウム屑(0.47g、21.0mmol)及びヨウ素の小片を添加した。ヒートガンを用いて、色が消滅するまで混合物を加熱し、次いで周囲温度で0.5時間攪拌し、その後、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の1−N−boc−3−ピロリジノン(2.8g、15.3mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で0.5時間攪拌し、次いで水(70mL)を用いてクエンチした。飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加し、酢酸エチル(2×100mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:1)により精製して、標記化合物(2.43g)を得た。
TERT−ブチル3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
調製5による調製:4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼン(4.0g、19.1mmol)、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)、マグネシウム屑(0.5g、21.0mmol)及び1−N−boc−3−ピロリジノン(3.89g、21.0mmol)。収量:1.65g。
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
調製2による調製:tert−ブチル3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.87g、2.77mmol)、ジクロロメタン(3mL)及びトリフロオロ酢酸(3mL)。5時間攪拌した。収量:0.31g。
TERT−ブチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
調製23による調製:1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(3.12g、16.2mmol)、乾燥ジエチルエーテル(30mL)、N−ブチルリチウム(2.5M、6.5mL、16.2mmol)、1−N−boc−3−ピロリジノン(2.0g、10.8mmol)。1−N−boc−3−ピロリジノンの添加前に−78℃で2時間、及び添加後に周囲温度で1時間攪拌した。収量:1.72g。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
調製2による調製:tert−ブチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1.72g、5.75mmol)、ジクロロメタン(3mL)及びトリフロオロ酢酸(3mL)。3時間攪拌した。収量:0.31g。
TERT−ブチル3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
調製5による調製:1−ブロモ−3,5−ジクロロベンゼン(5.0g、22.1mmol)、乾燥テトラヒドロフラン(100mL)、マグネシウム屑(0.54g、24.3mmol)及び1−N−boc−3−ピロリジノン(3.25g、17.7mmol)。収量:2.1g。
3−(3,5−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール
調製2による調製:tert−ブチル3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1.3g、3.9mmol)、ジクロロメタン(10mL)及びトリフロオロ酢酸(3mL)。1時間攪拌した。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜40:60)による精製。収量:0.57g。
TERT−ブチル3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
調製1による調製:4−ブロモ−1,2−ジクロロベンゼン(2.0g、8.85mmol)、乾燥テトラヒドロフラン(35mL)、マグネシウム屑(0.21g、8,85mmol)及び1−N−boc−3−ピロリジノン(1.63g、8.85mmol)。1−N−boc−3−ピロリジノンの添加前に1時間、及び添加後に2時間還流した。収量:1.0g。
3−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール
調製2による調製:tert−ブチル3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1.0g、3.0mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びトリフロオロ酢酸(1mL)。12時間攪拌した。収量:0.34g。
1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン
ジクロロメタン(20mL)中の1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(1.9g、6.6mmol)の冷却した(0℃)溶液へ、ジクロロメタン(5mL)中に溶解したジエチルアミノ硫黄三フッ化物(1.05mL、7.26mmol)を滴下し、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。追加のジエチルアミノ硫黄三フッ化物(0.1mL、0.69mmol)を添加し、0.5時間攪拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を添加し、各相を分離した。ジクロロメタン(50mL)を用いて水相を抽出し、プールした有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.65g)を得た。
TERT−ブチル3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート
ジクロロメタン(50mL)中のtert−ブチル3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.88g、2.65mmol)の冷却した(0℃)溶液へ、ジクロロメタン(20mL)中に溶解したジエチルアミノ硫黄三フッ化物(0.35mL、2.65mmol)を滴下し、混合物を0℃で20分間、及び周囲温度で10分間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を添加し、各相を分離した。ジクロロメタン(2×50mL)を用いて水相を抽出し、プールした有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.45g)を得た。
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ピロリジン−3−オール
窒素を用いて、1−ベンジル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ピロリジン−3−オール(1.5g、5.2mmol)及びメタノール(50mL)中のギ酸アンモニウム(3.26g、52mmol)の混合物をパージし、炭素上パラジウム(150mg)を添加した。混合物を1時間還流させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。炭酸ナトリウム水溶液(10%)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(0.740g)を得た。
1−ベンジル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ピロリジン−3−オール
窒素下で、乾燥ジエチルエーテル(30mL)中の1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(7.49g、38.5mmol)の溶液へ、n−ヘキシルリチウム(ヘキサン中で2.3M、16.77mL、38.5mmol)を−78℃で滴下した。混合物を1分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル(30mL)中の1−ベンジルピロリジン−3−オン(4.5g、25.7mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度にし、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて混合物を抽出した。ブラインを用いて合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:1)により精製して、標記化合物(5.7g)を得た。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オールのエナンチオマーE1
窒素を用いて、1−ベンジル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.81g、2.8mmol)のエナンチオマーE1、メタノール(15mL)及び炭素上パラジウム(160mg)の混合物をパージした。トリエチルシラン(6.5g、56mmol)を滴下し、得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌し、その後、混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。メタノール(15mL)及び炭素上パラジウム(160mg)を添加し、窒素を用いて混合物をパージした。トリエチルシラン(6.5g、56mmol)を1.5時間にわたって等量で5回添加し、得られた混合物を周囲温度で11.5時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムで精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1を用いて溶出した)して、標記化合物(0.52g)を得た。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オールのエナンチオマーE2
調製18による調製:1−ベンジル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.835g、2.89mmol)のエナンチオマーE2、メタノール(15mL)、炭素上パラジウム(165mg)、トリエチルシラン(6.7g、57.7mmol)。反応再開:メタノール(15mL)、炭素上パラジウム(165mg)、トリエチルシラン(6.7g、57.7mmol)。Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムでの精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン 4:1を用いて溶出した)。収量:0.54g。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オールのエナンチオマーE1
窒素を用いて、(+)−1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.853g、2.95mmol)、メタノール(15mL)及び炭素上パラジウム(170mg)の混合物をパージした。トリエチルシラン(3.42g、29.5mmol)を3.5時間にわたって等量で7回添加し、得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムで精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1を用いて溶出した)して、標記化合物(0.53g)を得た。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オールのエナンチオマーE2
例18による調製:(−)−1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.81g、2.8mmol)、メタノール(15mL)、炭素上パラジウム(165mg)及びトリエチルシラン(3.25g、28mmol)。収量0.53g。
(+)及び(−)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンゼン(6g、28.7mmol)の溶液へ、マグネシウム屑(0.82g、25.8mmol)を添加した。混合物を30分間還流し、周囲温度まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の1−ベンジルピロリジン−3−オン(4.5g、25.8mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を55℃で3時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(3×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル、1:1)による精製。収量:0.9g。Kromasil 5−CellucoatでのHPLC(ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン、99:1:0.1)により各エナンチオマーを分離した。(+)−エナンチオマー(0.315g)。[α]D=+59.3°(メタノール)。
(−)−エナンチオマー(0.33g)。[α]D=−60.4°(メタノール)。
(+)及び(−)−1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
窒素下−78℃で、乾燥ジエチルエーテル(50mL)中の1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(5.79g、30mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、13.2mL、33mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル(15mL)中の1−ベンジルピロリジン−3−オン(5.25g、30mmol)の溶液を滴下した。混合物を−78℃で1時間、及び周囲温度で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン/トリエチルアミン、10:85:5)による精製。収量:3.7g。Kromasil 5−CellucoatでのHPLC(ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン、99:1:0.1)により各エナンチオマーを分離した。(+)−エナンチオマー(1.69g)。[α]D=+47.0°(メタノール)。
(−)−エナンチオマー(1.54g)。[α]D=−46.2°(メタノール)。
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
ジクロロメタン(80mL)中のtert−ブチル3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.43g、7.7mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を1.5時間攪拌し、その後、炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を用いて混合物を塩基性化し、蒸発させた。酢酸エチル(100mL)を添加し、ブラインを用いて混合物を洗浄し、有機相を乾燥させ(MSO4)、蒸発させた。Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムでの精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミンを用いて溶出し、4:1)、及びWaters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜0:100)により、標記化合物(1.07g)を得た。
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
調製2による調製:tert−ブチル3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(4.42g、14mmol)、ジクロロメタン(100mL)、トリフロオロ酢酸(10mL)。1時間攪拌した。収量:2.24g。
TERT−ブチル3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
窒素下−78℃で、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンゼン(5.0g、23.8mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中で2.5M、9.5mL、23.8mmol)を滴下した。混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、その後、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の1−N−boc−3−ピロリジノン(4.37g、23.8mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度にし、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(3×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、4:1〜1:1)により精製して、標記化合物(4.42g)を得た。
3−(2,3−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−オール
調製2による調製:tert−ブチル3−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1.23g、3.7mmol)、ジクロロメタン(20mL)、トリフロオロ酢酸(3mL)。0.5時間攪拌した。Waters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜0:100)による精製。収量:0.35g。
TERT−ブチル3−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
例23による調製:乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の1−ブロモ−2,3−ジクロロベンゼン(2.1g、9.23mmol)、n−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中で2.5M、3.7mL、9.23mmol)、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の1−N−boc−3−ピロリジノン(1.13g、6.15mmol)。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル、4:1〜1:1)により精製した。収量:1.23g。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
調製2による調製:tert−ブチル3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.6g、8.69mmol)、ジクロロメタン(3mL)及びトリフロオロ酢酸(3mL)。4時間攪拌した。収量:1.32g。
TERT−ブチル3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
窒素下−78℃で、乾燥ジエチルエーテル(25mL)中の1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン(3.5g、18.13mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、7.25mL、18.13mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル(25mL)中の1−N−boc−3−ピロリジノン(3.35g、18.13mmol)の溶液を滴下した。混合物を−78℃で10分間攪拌し、次いで2時間にわたって周囲温度にした。炭酸ナトリウム水溶液(10%)を添加し、酢酸エチル(3×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル、4:1〜1:1)により精製して、標記化合物(2.6g)を得た。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オールのエナンチオマーE2
窒素を用いて、(−)−1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(2.73g、9.44mmol)、メタノール(20mL)及び炭素上パラジウム(500mg)の混合物をパージした。トリエチルシラン(15.09mL、94.4mmol)を3時間にわたって滴下し、混合物を周囲温度で24時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール/−トリエチルアミン、1:0〜0:4:1)により精製して、標記化合物(1.4g)を得た。
3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オールのエナンチオマーE1
調製18による調製:(+)−1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(2.89g、10mmol)、メタノール(20mL)、炭素上パラジウム(500mg)、トリエチルシラン(15.97mL、100mmol)。収量0.92g。
(+)及び(−)−1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
Kromasil 10−CellucoatでのHPLC(ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン、97.5:2.5:0.1)により1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(7.2g、24.9mmol)の各エナンチオマーを分離した。(+)−エナンチオマー(2.89g)。[α]D=+28.3°(メタノール)。
(−)−エナンチオマー(2.89g)。[α]D=−28.1°(メタノール)。
1−ベンジル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン(60mL)中の1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(10g、57.14mmol)の溶液へ、マグネシウム屑(1.37g、57.14mmol)及びヨウ素の結晶を1つ添加した。混合物が自然に還流し始め、すべてのマグネシウムが消費されると、乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の1−ベンジルピロリジン−3−オン(10g、57.14mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を60℃まで2時間加熱し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加した。酢酸エチル(2×50mL)を用いて混合物を抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル、1:1及び6:4)により2回精製して、標記化合物(5.5g)を得た。
1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
窒素下−78℃で、乾燥ジエチルエーテル(150mL)中の1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(25g、129.5mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、51.8mL、129.5mmol)を滴下した。混合物を30分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル(50mL)中の1−ベンジルピロリジン−3−オン(20.4g、116.5mmol)の溶液を滴下した。混合物を−78℃で30分間、周囲温度で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル/トリエチルアミン、75:20:5)により精製して、標記化合物(19.5g)を得た。
(+)及び(−)−1−ベンジル−3−チエン−2−イルピロリジン−3−オール
Kromasil 10−CellucoatでのHPLC(ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン、92.5:7.5:0.1)により1−ベンジル−3−チエン−2−イルピロリジン−3−オール(2.9g、11.2mmol)のエナンチオマーを分離した。(+)−エナンチオマー(0.137g)。[α]D=+26.3°(メタノール)。
(−)−エナンチオマー(0.102g)。[α]D=−25.0°(メタノール)。
(+)及び(−)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
Kromasil 10−CellucoatでのHPLC(ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン、95:5:0.1)により1−ベンジル−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(0.92g、3mmol)の各エナンチオマーを分離した。(+)−エナンチオマー(0.2g)。[α]D=+31.9°(メタノール)。
(−)−エナンチオマー(2.89g)。[α]D=−30.2°(メタノール)。
1−ベンジル−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(5g、23.9mmol)の溶液へ、マグネシウム屑(0.58g、26.2mmol)及びヨウ素の結晶を1つ添加した。混合物を自律的還流が始まるまで加熱した。還流が終わると、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の1−N−ベンジル−3−ピロリドン(4.17g、23.9mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度で15分攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)を添加した。Tert−ブチルメチルエーテルを用いて水相を抽出し、HCl水溶液(10%、200mL)を用いて合わせた有機相を抽出し、NaOH水溶液(5M)を用いて水相を塩基性化し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルで精製(イソオクタン/酢酸エチル、1:1〜0:1)して、標記化合物(0.92g)を得た。
(+)及び(−)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
Kromasil 10−CellucoatでのHPLC(ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン、95:5:0.1)により1−ベンジル−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(5g、16.4mmol)の各エナンチオマーを分離した。(+)−エナンチオマー(1.63g)。[α]D=+59.3°(メタノール)。
(−)−エナンチオマー(1.48g)。[α]D=−60.4°(メタノール)。
1−ベンジル−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
窒素下−78℃で、乾燥ジエチルエーテル(100mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンゼン(11.8g、56.3mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、22.5mL、56.3mmol)を滴下した。混合物を−78℃で10分間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル(50mL)中の1−ベンジルピロリジン−3−オン(10g、56.3mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度にし、塩化アンモニウム水溶液(50%、50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル、1:1)により精製して、標記化合物(16g)を得た。
1−ベンジル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オールのエナンチオマーE1及びE2
窒素下−78℃で、乾燥ジエチルエーテル(25mL)中の1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン(4g、20.7mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、8.3mL、20.7mmol)を滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル(15mL)中の1−ベンジルピロリジン−3−オン(3.62g、20.7mmol)の溶液を滴下した。混合物を−78℃で15分間、及び周囲温度で1時間を攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル、4:1〜1:1及びアイソクラチック3:2)により2回精製して、標記化合物(2.32g)を得た。
キラルHPLC(Kromasil 5−Cellucoat、ヘプタン/2−プロパノール/ジエチルアミン、99:1:0.1)により各エナンチオマーを分離した。収量:エナンチオマーE1、0.81g、エナンチオマーE2 0.835g。
1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン
0℃のジクロロメタン(30mL)中の1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(5.3g、18.3mmol)の溶液へ、ジクロロメタン中のジエチルアミノ硫黄三フッ化物(2.93mL、22.4mmol)の溶液を滴下した。冷却を解除し、混合物を周囲温度で2時間攪拌し、その後、さらなる量のジエチルアミノ硫黄三フッ化物(0.1mL、0.76mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液(10%)を添加し、酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル、1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(2g)を得た。
TERT−ブチル3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
窒素下で、マグネシウム屑(0.38g、14.4mmol)、ヨウ素の小さい結晶及び乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の数滴のジブロモエタンのスラリーへ、乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(3g、14.4mmol)の溶液を添加した。混合物を30分間還流し、次いで周囲温度まで冷却し、その後、少量の乾燥テトラヒドロフラン中の1−N−boc−3−ピロリドン(2.9g、15.8mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間攪拌し、その後、炭酸ナトリウム水溶液(10%)を添加し、酢酸エチル(3×50mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル、1:0〜1:1)により精製して、標記化合物(1.6g)を得た。
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
調製2による調製:tert−ブチル3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1.6g、5.08mmol)、ジクロロメタン(3mL)及びトリフロオロ酢酸(3mL)。4時間攪拌した。Biotage Isolute SCX−3 SPEカラムでの精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1を用いて溶出した)及びWaters OBD C18、5μmでのHPLC(MeOH/33mM NH3、20:80〜100:0)による精製。収量:1.1g。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
ジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.34g、1.13mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。混合物を周囲温度で4時間攪拌した。混合物をBiotage Isolute SCX−3 SPEカラムで精製(メタノールを用いて洗浄し、メタノール/トリエチルアミン、4:1を用いて溶出した)して、標記化合物(0.19g)を得た。
TERT−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
1−ベンジル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(2.83g、9.8mmol)、ポリメチルヒドロシロキサン(1.8g、30mmol)及びエタノール(100mL)中の炭素上水酸化パラジウム(150mg)の混合物へ、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.4g、10.77mmol)を添加した。混合物を周囲温度で24時間攪拌し、セライトで濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル、1:2)により精製して、標記化合物(2.79g)を得た。
1−ベンジル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール
窒素下−78℃で、乾燥ジエチルエーテル(40mL)中の1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン(5.0g、25.9mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、10.36mL、25.9mmol)を滴下した。混合物を1時間攪拌し、その後、乾燥ジエチルエーテル(20mL)中の1−ベンジルピロリジン−3−オン(3.63g、20.7mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで周囲温度にした。炭酸ナトリウム水溶液(10%、50mL)を添加し、酢酸エチル(3×50mL)を用いて水相を抽出した。ブラインを用いて合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン、1:1)により精製して、標記化合物を得た(3.6g)。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オールのエナンチオマーE1
調製4による調製:(+)−1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(2.86g、9.88mmol)、ギ酸アンモニウム(1.25g、19.76mmol)、エタノール(50mL)及び炭素上パラジウム(130mg)。90分間還流した。ジクロロメタン/メチルtert−ブチルエーテル(1:1、50mL)を添加し、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(トリエチルアミン/メタノール、0:1〜1:4)により精製して、標記化合物(1.0g)を得た。
3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オールのエナンチオマーE2
調製4による調製:(−)−1−ベンジル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(5.5g、19mmol)、ギ酸アンモニウム(3g、48mmol)、エタノール(100mL)及び炭素上パラジウム(300mg)。35分間還流した。ジクロロメタン/tert−ブチルメチルエーテル(1:1、100mL)を添加し、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、標記化合物(4.5g)を得た。
秤量値220〜320gの雄性Sprague−Dawleyラットを実験中使用する。試験物質の投与の60分後、各ラットを断頭する。断頭の直後、頭蓋骨から脳を取り出し、氷で満たしたガラスペトリ皿上に置く。2つの細い、角度のついたピンセットを使用して、辺縁系(側坐核−コア及びシェルの両方、嗅結節及び腹側淡蒼球の大部分を含有する)を解剖し、ドライアイス(−78℃の二酸化炭素)上の箔の上に直接置く。次いで、線条体及び皮質を解剖し、やはりドライアイス上に置く。断頭から最後の組織を解剖するまでの時間は、4〜6分と変動する。コンピュータに接続し、標識したスズ箔で包んだSartorius BP3105を使用して組織を秤量し、次いで、−80℃のフリーザーで保存する。神経化学分析を実施するときまで組織を凍結したままにするために、細心の注意を払う。モノアミン類及びその代謝産物の含量に関して、脳の各部分を引き続き分析する。
秤量値220〜320gの雄性Sprague−Dawleyラットを実験中使用する。実験の前に、各ケージに5匹の動物、水及び飼料を自由に摂取できる状態で、該動物を群飼した。手術及び実験での使用の前に、到着後少なくとも5日間、該動物を飼育した。各ラットを微小透析に1回のみ使用した。
Claims (17)
- 式(2)
(式中、
Arは、フェニル、チオフェニル、フラニル、2−ピリミジニル、オキサゾイル及びチアゾリルからなる群から選択され、
R1は、F及びClからなる群から選択され、
R2は、F及びClからなる群から選択され、
R3は、H、Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Bu、i−Bu、s−Bu、t−Bu、シクロプロピルメチル、CFH2CH2CH2−、CF2HCH2CH2−、CF3CH2CH2−、アリル及びCH3OCH2CH2−からなる群から選択され、
Xは、F又はOHからなる群から選択され、但し、XがOHである場合、R3はHではない)
の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのN−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩。 - Arがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がFである、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2がFであり、R3がH又はMeである、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3がEt又はn−Prである、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3がMeである、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- (+)−エナンチオマー形態である、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。
- (−)−エナンチオマー形態である、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。
- (−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
3−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピロリジン;
(+)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
(−)−1−ブチル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(−)−1−アリル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
(−)−1−ブチル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−1−アリル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−オール;
(−)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−イソプロピルピロリジン−3−オール;
(+)−1−ブチル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
(+)−1−アリル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−1−ブチル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−イソブチルピロリジン−3−オール;
(+)−1−アリル−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(+)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−オール;
(+)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−オール;
(−)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−メチルピロリジン−3−オール;
(+)−3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−エチルピロリジン−3−オール;
である、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 - 治療有効量の請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのN−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩を、1つ又は複数の医薬として許容できる担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
- 薬物の製造のための、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのN−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩の使用。
- ヒトを含む哺乳動物の疾患又は中枢神経系障害の治療、予防又は軽減用の医薬組成物の製造のための、請求項12に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、認知障害、神経変性障害、認知症、加齢性認知機能障害、発達障害、自閉症スペクトラム障害、ADHD、脳性麻痺、ジルドラトゥレット症候群、統合失調症の中核症状の一部として発生する認知障害、統合失調症、統合失調様障害、情動障害、鬱病、双極性障害、不安障害、全般性不安障害(GAD)、特定恐怖症、パニック障害(PD)、又は睡眠障害である、請求項13に記載の使用。
- ヒトを含む動物生体の中枢神経系障害の治療、予防又は軽減の方法であって、治療有効量の請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物、或いはその立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのN−オキシド、或いは医薬として許容できるその塩を、必要とするそのような動物生体に投与するステップを含む、上記方法。
- 薬物として使用するための、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのN−オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
- ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減に使用するための、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか又はその立体異性体の任意の混合物、或いはそのN−オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
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