JP2002524443A - ピロリジン構造を有するｇａｂａ摂取阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（I）の化合物に関する。 【化１】 式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷、Ａ¹、Ａ²、Ｘ及びＺは請求項１に定義した通りである。これらの化合物はてんかん等の疾患の治療のためのＧＡＢＡ摂取阻害剤として適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ピロリジン構造を有するGABA摂取阻害剤に関する。本発明は、さら
にそのような化合物を含む医薬組成物、並びにGABA摂取阻害剤が役割を担う、例
えば、てんかんやハンチントン舞踏病等の中枢神経系（CNS）疾患の治療のため
のこれらの化合物の使用に関する。

【０００２】 約5000万の罹患した患者が存在するてんかんは、現在でも最も一般的な脳疾患
の一つである。発作状態の多様性、並びに病気の原因が依然理解不足であるため
、現在の治療法は、例えば、てんかん発作を抑制する等、症状を制御することに
限られている。

【０００３】 現代の治療の基礎は、前世紀半ばまで遡るが、当時はブロミド類がてんかんの
治療のために提案されていた。フェノバルビタールの抗痙攣活性が発見されたの
は1912年にすぎない。その後間もなく、最初のヒダントイン誘導体が抗てんかん
薬として使用された。フェノバルビタールと同様、1938年に創出されたフェニト
インは今日でも市販されており、てんかんの最初に一般化された発作状態である
大発作（Grand Mal）で使用されている。

【０００４】 60年代後半、抗てんかん薬の種類は、例えば、ジアゼパム及びクロナゼパムの
ようなベンゾジアゼピン類の一群により拡大した。

【０００５】 個々の典型の作用機序は激しく変わる。しかしながら、γ−アミノ酪酸（GABA
）を仲介した興奮伝達の阻害が主な開始点であることが判明した。

【０００６】 抗てんかん薬の単なる経験的開発からほぼ１世紀後、抗てんかん薬の合理的な
開発方法が、人々が分子生物学的背景を理解し始めたこの20年間に始まった。

【０００７】 しかし、50年代には、哺乳動物の脳内でのGABAの発見は、それらの機能を理解
することなしに報告された。その当時、GABAがCNSにおける阻害剤として機能す
る可能性があることが最初に推測された。1971年に、GABA受容体の存在を検出す
ることが最終的に可能になった。今日では、GABA_A受容体とGABA_B受容体とが区別
され、一方、GABA_A受容体が様々なサブユニットからなるイオンチャネルタンパ
ク質であることが発見された。

【０００８】 1968年には既に、高親和性GABA輸送システムがラット皮質片において発見され
、このシステムは、シナプスギャップ中に放出される神経伝達物質の摂取、即ち
、神経伝達物質の信号の終結を準備するものである。そのようなGABA輸送タンパ
ク質の単離が1978年に初めて成し遂げられた。

【０００９】 より最近の研究によれば、膜タンパク質の0.1％の比率で、GABA摂取タンパク
質が神経系で比較的頻繁に生じる。一方、神経伝達物質輸送タンパク質の４つの
異なる典型例が、クローニング及び異種組織発現により検出できた。そのファミ
リーの第一の典型例は、そのクローニングがｃDNAから開始して成し遂げられた
ものであるが、GAT-1と命名された。このタンパク質は、クローニングと発現が
成功した最初の神経伝達物質輸送体でもある。その直後に、ヒトGAT-1がクロー
ニングされた。

【００１０】 1992年、２つの別の輸送タンパク質が同定され、それぞれGAT-2及びGAT-3と命
名された。これらのうち、GAT-3タンパク質はクローニング及び発現することが
できた。GAT-2は多分、哺乳動物の脳内では重要でない役割しか果たしていない
。それは軟膜中及び肝臓中で見出せるにすぎない。

【００１１】 摂取タンパク質の系統群の第４の典型例は、とりわけ腎臓中に生じる、ベタイ
ン及びGABAの共通の輸送システムであり、BGT-1と命名された。

【００１２】 1975年には既に、ニペコチン酸、ギャバシン（guvacin）及びアレカイジン、
ビンロウジ（アレチャカテキュー(Arecha catechu)）由来の活性剤に関する研
究において、ニペコチン酸及びギャバシンのGABAの摂取に対する阻害作用が発見
された。このGABA作動性神経伝達の関係についての知識を用いて、てんかん治療
の新規な方策が現れた。例えば、直接GABA疑似体による神経性GABA伝達を増加さ
せることができる。GABA自身は、血液−脳関門を通過することができないため、
これには向いていない。前記した直接GABA疑似体の問題は、それによって耐性が
発生するということである。その上、それらは非特異的様式で、信号が到達する
場所だけではなく、GABA作動性シナプス全般中において、GABA作動性神経伝達を
増強する。伝達体が放出される場合だけGABA作動性神経伝達を増強するこれらの
作用機序は、特に都合の良い治療法を提示する。これは、一方では、伝達の低下
を阻害することにより、他方では、その摂取を阻害することにより達成できる。
対応するGABA摂取阻害剤の開発の開始点は、既に述べた化合物であるニペコチン
酸及びギャバシンであった。

【００１３】 しかしながら、GABA同様、これらの化合物は血液−脳関門の通過が非常に困難
であるか、全く通過することができない。

【００１４】 一方、CNS内に入ることができると同時に、GABA摂取タンパク質に対して実質
的親和性を示すいくつかの化合物が文献中で記載されている。しかしながら、こ
れまでの所、これらの化合物は全て高いGAT-1選択性を示し、GAT-3選択性を示す
化合物は今日でも実質的に存在しない。

【００１５】 したがって、本発明の一般的な課題は、新規なGABA摂取阻害剤の提供、特にGA
T-3に対する高い選択性（又は少なくともGAT-1に対する高い選択性）を有するGA
BA摂取阻害剤の提供であった。

【００１６】 本発明によれば、上記課題は、一般式（Ｉ）の化合物及びこれら化合物の各立
体異性体によって解決される。

【化３】 式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷は、Ｈ、所望により置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
ル及びＣ_2-6アルキニル、所望により置換されたアリール又はヘテロアリール、
ＯＨ、ハロゲン（特にＦ及びＣｌ）、ＣＮ、ＯＲ¹²、ＳＲ¹²、ＣＯＲ¹²、ＣＯＯ
Ｒ¹²、ＳＯＲ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴か
ら独立に選択され、ここで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、Ｈ及びＣ_1-3アルキルから独立に
選択され、Ｒ¹²はＣ_1-6アルキルを表す；Ｒ¹〜Ｒ⁷のうちの２つはそれぞれ結合
して、１つ以上のヘテロ原子を含み得る３〜６員環構造を形成してもよい；Ｒ¹
及びＲ²並びに／又はＲ³及びＲ⁴並びに／又はＲ⁵及びＲ⁶は、所望により置換さ
れたアルキリデン基又は＝Ｏによって置換されていてもよく；隣接する炭素原子
上に位置するＲ¹〜Ｒ⁷のうちの２つは各々Ｃ−Ｃ結合によって置換されてもよい
； Ａ¹は、（−ＣＲ⁸Ｒ⁹−）_n、所望より置換されたＣ_3-6シクロアルキレン、又
は、これらの基の組合せを表し、ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、
ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ¹²、及びＮＲ¹³Ｒ¹⁴から独立に選択され、ｎ＝２の場合に
はＲ⁸及びＲ⁹は各基において異なっていてもよく、隣接するＣ原子に存在するＲ⁸ 及びＲ⁹から選択される２つの基は、Ｃ−Ｃ結合によって置換されていてもよく
、−Ｏ−基又は−ＣＯ−基は、２つの隣接するＣＲ⁸Ｒ⁹基の間に位置することが
できる；ここでＲ⁸及びＲ⁹の一方は、Ｒ¹〜Ｒ⁷のうちの１つと結合して５〜７員
環構造を形成してもよい；ｎは０、１、２、３又は４である； Ｘは、ＣＯＯＭ又は生理学的条件下でＣＯＯＭに転化され得る基であり、ここ
で、Ｍは、Ｈ又は薬学的に許容しうるカチオンを表す； Ａ²は、（−ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹−）_mであり、ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-2ア
ルキル及びハロゲンから独立に選択され、ｍ＝２の場合はＲ¹⁰及びＲ¹¹は各基に
おいて異なっていてもよく、−Ｏ−基又は−Ｓ−基は、２つの隣接する基の間に
位置することができ、隣接するＣ原子に位置するＲ¹⁰及びＲ¹¹から選択される２
つの基は、Ｃ−Ｃ結合によって置換されていてもよい；ここでＲ¹⁰及びＲ¹¹の一
方は、Ｒ¹〜Ｒ⁹のうちの１つと結合して５〜７員環構造を形成してもよい；ｍは
、１、２、３又は４である； Ｚは、Ｙ₃ＣＯ、Ｙ₂Ｃ＝ＣＲ¹⁵及びＹ₂Ｃ＝Ｎ−Ｏから選択され、ここで、Ｒ^{1 5} は、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル又はハロゲンであり、Ｙ基はそれぞれ独立に、所望によ
り置換されたＣ_6-12アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される３個以下のヘテロ
原子を有する所望により置換されたＣ_2-5へテロアリールであり、Ｙ基は、共有
結合によって、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−、−ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂ＣＨ₂−から選択される、異なるＹ基に属する
原子間の基によって結合してもよい。

【００１７】 本発明の更に別の対象は、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリアー又
は賦形剤(excipient)、並びに少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物を含む医
薬組成物である。

【００１８】 更に、本発明は、ＧＡＢＡ作動性神経伝達(GABAergenic neurotransmission)
の増幅が有効である疾患、特に、てんかん(epilepsy)、ハンチントン舞踏病(Cho
rea Huntington)、及びＣＮＳの関連機能障害の処置のための医薬の製造のため
の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明の化合物は、抗痙攣薬、鎮静剤
、抗不安薬及び抗鬱剤として効果的に用いることもできる。

【００１９】 以下、本発明を、その好ましい態様を参照して更に説明する。

【００２０】 Ｒ¹〜Ｒ⁷基の意味： 用語“所望により置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル及びＣ_2-6アル
キニル”とは、置換されていない基、又は、特に、ＯＨ、ハロゲン（特にＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、特に好ましくはＦ）、ＣＮ、ＮＯ₂及びＯＲ¹²から選択される（好ま
しくは１つ又は２つの）置換基を有する基を意味する。但し、これら置換基はま
た（及び付加的には）、（所望により置換された）アリール又はヘテロアリール
基（詳細は後述する）でもよい。前述のＲ¹〜Ｒ⁷基の具体例としては、メチル、
エチル、プロピル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ベンジル及びフェネチル
を挙げることができる。

【００２１】 “所望により置換されたアリール又はヘテロアリール”は、好ましくは６〜１
２個のＣ原子を有するアリール基、及び３個以下の（Ｎ、Ｏ及びＳから一般的に
選択される）ヘテロ原子を含み得る５〜１２員環を有するヘテロアリール基を包
含する。これらアリール又はヘテロアリール基は、未置換でもよいし、（好まし
くは１〜３個の置換基によって）置換されていてもよい。そのような置換基の好
ましい例は、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、ＯＨ、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ
、Ｂｒ）、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹²及びＮＲ¹³Ｒ¹⁴である。具体例としては、本発
明では、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル
、オキサゾリル、ピリジニル、ピラニル、並びにメチル、エチル、ＣＦ₃、メト
キシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ₂、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ
からの１〜３個（好ましくは１個）の置換基を有する対応する基が挙げられる。

【００２２】 Ｒ¹〜Ｒ⁷がハロゲンを表す場合、前記ハロゲンは、好ましくはフッ素又は塩素
であり、特に好ましくはフッ素である。Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は、ハロゲン、ＯＲ¹²
、ＳＲ¹²及びＮＲ¹³Ｒ¹⁴とは異なることが好ましいが、そうでない場合、エナミ
ン形成の可能性があるからである。

【００２３】 Ｒ¹²基は好ましくは、Ｃ_1-3アルキルであり、特にメチル及びエチルである。
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は好ましくは同一であり、好ましくはメチル及びエチルを表す。但
し、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、アルキレン基を形成してもよく、その結果、例えば、ピロ
リジニル又はピペリジニル基が得られる。

【００２４】 特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ¹〜Ｒ⁶は、Ｈ、所望により
置換されたＣ_1-3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、所望により置換されたフェ
ニル、並びに５〜１０員環及びＯ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ
原子を有する所望により置換されたヘテロアリールから、特には水素、Ｃ_1-3ア
ルキル及びフェニルから、独立に選択される。Ｒ⁷は、好ましくはＨである。一
般に、Ｒ¹〜Ｒ⁷基の２つ以下、特に１つ以下がＨではないことが好ましい。Ｒ¹
〜Ｒ⁷の全てが水素を表すことが特に有効である。

【００２５】 また、Ｒ¹〜Ｒ⁷のうち２つは各々結合して、１以上（好ましくは１又は２個の
）ヘテロ原子を更に含んでもよい３〜６員環系（好ましくは、５又は６員環系）
を形成してもよい。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳである。更に、Ｒ¹ 及びＲ²並びに／又はＲ³及びＲ⁴並びに／又はＲ⁵及びＲ⁶は、所望により置換さ
れたアルキリデン基またはオキソ（＝Ｏ）によって置換されてもよい。存在する
場合、そのようなアルキリデン又はオキソ基は１つだけ環に存在することが好ま
しい。アルキリデン基上に所望により存在してもよい置換基（好ましくは１〜３
個）は、アルキル、アルケニル及びアルキニル基Ｒ¹〜Ｒ⁷における置換基の例と
して前述したものが好ましい。最後に、隣接するＣ原子上に位置するＲ¹〜Ｒ⁷の
うちの２つは、それぞれＣ−Ｃ結合によって置換されてもよい。この結果、環に
二重又は三重結合が存在することになる。ピロリジン骨格の３位及び４位の間の
二重結合が、本発明において好ましい。ピロール構造もまた、本発明において有
用である。

【００２６】 Ａ¹が（−ＣＲ⁸Ｒ⁹−）_nと（所望により置換された）Ｃ_3-6シクロアルキレン
との組合せを表す場合、これは、Ａ¹は、特に、アルキレン−シクロアルキレン
、シクロアルキレン−アルキレン及びアルキレン−シクロアルキレン−アルキレ
ンであってもよいことを意味する。Ａ¹は、（−ＣＲ⁸Ｒ⁹−）_nを表すことが好ま
しい。Ｒ⁸及びＲ⁹の考えられ得る意味については、上記のＲ¹〜Ｒ⁷に関する対応
する説明を参照することができる。Ｒ⁸及びＲ⁹は、Ｈ及びＣ_1-3、特にメチルを
意味することが特に好ましい。Ｒ⁸及びＲ⁹の一方のみがＨではないことが好まし
く、両方が水素であることが特に好ましい。ｎは、特に０、１又は２であり、１
又は２であることが好ましい。後者の場合、（Ｒ⁸、Ｒ⁹＝Ｈの場合）、本発明の
化合物は、酢酸及びプロピオン酸の誘導体である。本発明によれば、これら化合
物が特に好ましい。

【００２７】 Ａ¹が、所望により置換されたシクロアルキレンであるか、またはそれを含む
場合、シクロアルキレン基の好ましい例は、シクロプロピレン、シクロペンチレ
ン及びシクロへキシレンである。任意に存在する置換基は、Ｃ_1-3アルキル、ハ
ロゲン（例えばＦ又はＣｌ）及びＯＨから好ましくは選択される。しかし、シク
ロアルキレン基は、置換基を一つも有さないことが好ましい。

【００２８】 Ａ¹が（−ＣＲ⁸Ｒ⁹−）_nであるか又はそれを含む場合、ｎ＝２の場合、各ＣＲ⁸ Ｒ⁹基において、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに異なることもできる。さらに、この場合は
、隣接するＣ原子上のＲ⁸及びＲ⁹から選択される２つの基は、それぞれＣ−Ｃ結
合によって置換されていてもよく（結果的にアクリル酸誘導体を形成する）、隣
接するＣＲ⁸Ｒ⁹基の間に−Ｏ−基又は−ＣＯ−基が存在してもよいが、これは好
ましくはない。最後に、（環に直接結合する炭素原子上に好ましくは位置する）
Ｒ⁸及びＲ⁹の一方は、Ｒ¹〜Ｒ⁷のうちの１つ（好ましくはＲ⁵、Ｒ⁶又はＲ⁷）と
結合して５〜７員環構造を形成してもよい。この環状構造は飽和でも不飽和でも
よく、好ましくはＯ、Ｎ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよ
い。

【００２９】 一般式（Ｉ）において、ＸはＣＯＯＭ又は生理学的条件下でＣＯＯＭに転化さ
れ得る基を表す。後者の基は、例えば、エステル、ニトリル及び塩類である。Ｍ
は、水素、並びにナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムの対応カ
チオン、並びにアンモニウムを表す。Ｍは、更に好ましくはＨ及びＮａを意味し
、最も好ましくは水素を意味する。

【００３０】 上記一般式（Ｉ）中のＡ²は（−ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹−）_mであり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は好ま
しくはＨ、メチル、エチル及びハロゲン（特にＦ又はＣｌ）である。Ｒ¹⁰及びＲ¹¹ の一方のみがＨ以外であることが好ましく、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹の両方が水素を意味
することが特に好ましい。Ｒ¹⁰及び／又はＲ¹¹がハロゲンである場合、ハロゲン
はＮ原子と隣り合うＣ原子上に存在すべきではない（エナミン又はイミニウムイ
オンの形成の危険性）。ｍは、好ましくは２又は３であり、特に好ましくは２で
ある。ｍ＝２の場合、各ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹基においてＲ¹⁰とＲ¹¹は互いに異なってもよ
い。特に、ｍ＞２の場合、２つの隣接するＣＲ¹⁰Ｒ¹¹基は、−Ｏ−基又は−Ｓ−
基によって隔てられてもよく、隣接するＣ原子上のＲ¹⁰及びＲ¹¹から選択される
２つの基はそれぞれ、Ｃ−Ｃ結合によって置換されてもよく、その結果、二重（
又は三重）結合が形成される。また、これらの場合には、Ｎ原子に隣接するＣ原
子は、エナミン又はイミニウムイオン構造をそれぞれ生じる（可能性のある）構
造的特徴を含まないべきである。最後に、（Ｎ原子と結合するＣ原子に位置する
ことが好ましい）Ｒ¹⁰及びＲ¹¹の一方は、Ｒ¹〜Ｒ⁹の１つ（好ましくは、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹のうちの１つ）と結合して、飽和でも不飽和でもよく、環
窒素原子に加えてＯ、Ｎ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を更に有する
ことができる５〜７員環構造を形成してもよい。

【００３１】 ＺがＹ₃ＣＯを意味する場合、Ｙ基は好ましくは同一である。Ｙは、更に好ま
しくは、所望により置換されたフェニル及び所望により置換されたチエニル、フ
ラニル及びピロリルを意味する。所望により置換されたフェニルが特に好ましい
。置換基が存在する場合、それらの数は３、特に２を超えないことが好ましく、
置換基が１つ（だけ）であることが更に好ましい。好ましい置換基は、Ｃ_1-3ア
ルコキシ、Ｃ_1-3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ及びＮＲ¹³Ｒ¹⁴から選
択される。そのような置換基の具体例は、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル
、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ₂、ジメチルアミノ及びジエチルアミノである。特に好ましい
置換基は、Ｃ_1-3アルコキシ、特にメトキシである。フェニル環の場合は、この
基は、好ましくは２位及び／又は４位に存在し、更に好ましくは４位に存在する
。

【００３２】 ＺがＹ₂Ｃ＝ＣＲ¹⁵を表す場合、２つのＹ基は同一であることが好ましい。更
にこの場合、Ｙは、所望により置換されたフェニル、又は５又は６員環及びＯ、
Ｎ及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子を有する所望により置換された
ヘテロアリールを意味することが好ましい。所望により存在する置換基に関して
は、Ｙ基に関する上記記載を参照することができる。Ｙがフェニルの場合、フェ
ニル環は、置換基を持たないことが好ましい。Ｙがヘテロアリールを表す場合、
Ｙは好ましくは所望により置換されたチエニル、特に３−メチル−２−チエニル
である。

【００３３】 Ｒ¹⁵は、好ましくはＨ又はメチルであり、更に好ましくはＨである。

【００３４】 ＺがＹ₂Ｃ＝Ｎ−Ｏである場合も、２つのＹ基が同一であることが好ましい。
Ｙの好ましい意味について、Ｚの他の意味における好ましいＹ基に関する上記記
載を参照することができる。

【００３５】 本発明による一般式（Ｉ）の化合物の特に好ましい態様において、様々な基は
、特に以下の意味を有する： Ｒ¹〜Ｒ⁷：水素 Ａ¹：−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−； Ｘ：ＣＯＯＨ； Ａ²：−ＣＨ₂ＣＨ₂−； Ｚ：（Ｃ₆Ｈ₅）₂Ｃ＝ＣＨ−、（３−メチル−２−チエニル）₂Ｃ＝ＣＨ−及び（
４−ＣＨ₃Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄）₃ＣＯ− である。

【００３６】 本発明はまた、本発明の一般式（I）の化合物の各異性体（エナンチオマー、
ジアステレオマー、任意のシス／トランス異性体）を含む。本発明において、前
記一般式における様々な基の意味にかかわらず、Ｒ⁷及びＡ¹−Ｘを有する炭素原
子はキラル中心であるので、本発明の化合物は、少なくともエナンチオマーとし
て存在することを指摘をすべきある。本発明は、これらの化合物の各エナンチオ
マー及びラセミ化合物の両者を包含する。

【００３７】 本発明の化合物は、注目すべきＧＡＴ-３及び／又はＧＡＴ-１に対する高い選
択性を示す；従って、これらは、これらの輸送蛋白質が役割を果たす状態の処置
のために使用することができる。本発明においては、てんかん及びハンチントン
舞踏病を特に挙げることができる。

【００３８】 本発明の化合物及びその前駆体は、文献に記載の通常の方法に従って、又はそ
のような方法に準じて合成することができる。以下に、これらの方法をいくつか
を簡単に記載する。各異性体（エナンチオマー）は、通常の分離（例えば、ラセ
ミ化合物の分割によって）に加えて、調製においてキラル助剤を用いる方法によ
っても調製することができる。以下にそのような方法の概要も簡単に記載する。
反応図１

【００３９】

【化４】

【００４０】 rac-3の合成は、フカワ(Fulawa)ら、Chem. Letters, 1982, 231-232の工程に
従い、１を、マロン酸モノエステル（２）と反応させることにより行う。

【００４１】 反応物３は、クレモ(Clemo)、メルロース(Melrose)、J. Chem. Soc.,1942, 42
4に記載の以下の工程に従って、触媒としてＰｔ−Ｃを用いて４を触媒水素添加
することによって更に利用することができる。

【００４２】

【化５】

【００４３】 反応図２

【００４４】

【化６】

【００４５】 rac-9は、反応図２に記載の三段階工程に従って、ピロール-２-カルボアルデ
ヒド５から出発して合成することができる。縮合生成物７は、Ch. ロビンソン(R
obinson)、L. J. ワイスマン(Wiseman)、J. レオンハード(Leonhard)、C. D.ス
レーター(Slater)、Tetrahedron, 1989, 45, 4103-4112の工程に従って、５を６
と反応させることによって得られる。続いて、クレモ（Clemo）ら、J. Chem. So
c., 1950, 1140の工程に従って、触媒水素添加、エステル加水分解及び脱炭酸に
より、反応物９が得られる。 反応図３

【００４６】

【化７】

【００４７】 既知の方法に準じて、適当な求電子物質(electrophile)によるアルキル化及び
その後のエステル加水分解によって、アミノ酸であるrac-10から出発して、Ｎ置
換アミノ酸であるrac-12を合成することができる（K. E. アンデルセン(Anderse
n)ら、J. Med. Chem. 1993, 36, 1716-1725. T. G. M. ダー(Dhar)ら、J. Med.
Chem, 1994, 37, 2334-2342）。

【００４８】 エナンチオマー的に純粋形態の化合物の調製 Ａ）エナンチオマー的に純粋形態の化合物の調製のためには、例えば、既知の方
法に従って、純粋なエナンチオマーであるキラルな酸を用いることにより、アミ
ノ酸エステルrac-11のラセミ化合物を、それらのエナンチオマーに分離すること
ができる。既述の方法に従って得られた純粋なエナンチオマーであるエステル１
１の加水分解により、純粋なエナンチオマーであるアミノ酸１２が得られる。

【００４９】 Ｂ）本発明による化合物は、さらに、特別な方法に従ってエナンチオマー的に純
粋形態に調製することができる。以下の反応図４〜８の反応を、後述の実施例例
において説明する。

【００５０】 ピロリジン-２-酢酸の基本骨格 反応図４

【００５１】

【化８】

【００５２】 反応図５

【００５３】

【化９】

【００５４】 ピロリジン-２-イルプロパン酸の基本骨格 反応図６

【００５５】

【化１０】

【００５６】 反応図７

【００５７】、

【化１１】

【００５８】

【化１２】

【００５９】 反応図８

【化１３】

【００６０】

【実施例】

化学実験に関する一般項目融点 ：トットーリ博士 (Dr. Tottoli)による融点装置 (Buchi製、No. 512)。融
点は修正しなかった。旋光度 ：偏光計 241 MC (Perkin Elmer製)。IR スペクトル ： FT-IR 分光計 1600 及び Paragon 1000 (Perkin Elmer製)。ス
ペクトルはそれぞれ KBr ペレットを用いて、又は NaCl プレート間のフィルム
として記録した。NMRスペクトル ： JNMR-GX 400 (Jeol製、400 MHz)、内部標準としてTMS。カップ
リング定数は 0.5 Hzの精度で求めた。スペクトルの後処理はNUTS, 2D バージョ
ン 4.35, Acorn NMR, 1994を用いて行った。マススペクトル ：59980 B Particle Beam LC/MS Interfaceを備えた質量分析計5
989 A (Hewlett Packard製).

【００６１】薄層クロマトグラフィー ： DC プレートKieselgel 60 F-254 (Merck製)。検出は
UV 領域 (254 nm) 又は セリウム (IV)モリブデン酸アンモニウム浸漬試薬 (5
% (NH₄)_xMo₇O₂₄ 及び 0.2 % Ce(SO₄)₂、5% H₂SO₄水溶液に溶解)を用いて行った
。二次発熱により検出した。カラムクロマトグラフィー (CC) ：Kieselgel 60 (粒子径 0.040 - 0.063 mm、Me
rck製)を用いたフラッシュ−クロマトグラフィー^[113]。分析用HPLC ： クロマトグラフィーポンプは L-6200 インテリジェント−ポンプ
及び L-6000 (Merck-Hitachi製)、UV-VIS 検出器は L-4000 及び L-7400 (それ
ぞれ242 及び 254 nm、Merck-Hitachi製)、積分器は D-7500 及び D-2500 (Merc
k-Hitachi製)、カラムはカートリッジシステムLiChroCart（登録商標）(Merck製
)： A)LiChrospher（登録商標） Si 60 (5 μm、250(4 mm、プレカラム 4(4mm付き)
B)LiChrosorb（登録商標） Si 60 (5 μm、250(4 mm、プレカラム 4(4 mm付き)
。

【００６２】分取HPLC ： クロマトグラフィーポンプは L-6000 (Merck-Hitachi製)、UV-VIS
検出器は L-4000 (それぞれ242 及び 254 nm、Merck-Hitachi製)、積分器は D-2
000 (Merck-Hitachi製)、カラムは Hibar Fertigsaule RT (Merck製) LiChrosor
b（登録商標）Si 60 (7 μm、250 ( 25 mm)。

【００６３】試薬及び溶媒 ：試薬は全て市販用グレードのものであった。反応には乾燥及び蒸
留した溶媒を用いた。クロマトグラフィーには、HPLC用にさらに脱気した蒸留済
み溶媒を用いた。反応条件 ：他に指示のない限り、反応は N₂環境下で、予熱したガラス装置中で
行った。

【００６４】 実験の記述中で以下の略号を用いた： DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0.]ウン-7-デセン DIBAH ジイソブチルアルミニウムヒドリド DIPEA ジイソプロピルエチルアミン DMF N,N-ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド Ether ジエチルエーテル THF テトラヒドロフラン TMEDA N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン i. vac. 減圧下

【００６５】 製造例１ (1S,5R)-1-(2,5-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)-5,8,8-トリメチル-3-オ
キサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン (13)

【００６６】

【化１４】

【００６７】 3.79 g (14.4 mmol)の (1S,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]
オクタン-2-オン-1-カルボン酸を60 mlのCH₂Cl₂に懸濁し、０℃に冷やし、1.78
g (14.5 mmol)のオキサリルクロリドをそれに加えた。次いで、激しく撹拌しな
がらDMF (10滴)を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。気体の発生
が停止した後、フラスコ内を窒素ガスで１時間置換して HClを除去した。溶液を
０℃に冷却後、3.54 g (2.5 当量) のトリエチルアミンと1 g (14.4 mmol) の3
ピロリンを加えた。その後、反応混合物を室温に戻して12時間撹拌した。次いで
、反応混合物を 30 mlの CH₂Cl₂で希釈して、0.5 N HClで数回洗浄して、有機相
をMgSO₄ で乾燥させた後に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル/
酢酸エチル = 7/3) 及び 石油エーテル/酢酸エチル (7/3)からの再結晶により精
製して3.254 g (86%) の無色結晶を得た；m.p.: 108 ℃。 [α]_D ²⁰= ＋97.9 (c= 0.65, CHCl₃)¹ H NMR (CDCl₃, 0℃):δ= 0.91 (s, 3H, CH3), 1.09 (s, 3H, CH₃), 1.38 (s, 3
H, CH₃), 1.86-1.97 (m, 2H, CH ₂CH ₂), 2.27 (dt, J = 11.0/5.1 Hz, 1H, CH ₂CH ₂ ), 2.43 (ddd, J = 13.9/11.0/5.9 Hz, 1H, CH ₂ CH ₂), 3.94 (d, J = 11.3 Hz,
1H, CH₂O), 4.15 (dd, J = 11.3/2.2 Hz, 1H, CH₂O), 4.12-4.18 (m, 1H, NCH₂)
, 4.23 (ddd, J = 13.9/4.4/2.2 Hz, 1H, NCH₂), 4.39 (ddd, J = 13.9/5.1/2.2
Hz, 1H, NCH₂), 4.56 (ddd, J = 16.9/5.1/2.2 Hz, 1H, NCH₂), 5.75 (ddd, J
= 6.6/4.4/2.2 Hz, 1H, HC=), 5.85 (ddd, J = 6.6/4.4/2.2 Hz, 1H, HC=).

【００６８】 製造例２ (1S,5R)-1-(2,3-ジヒドロピロール-1-イルカルボニル)-5,8,8-トリメチル-3-オ
キサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン (14)

【００６９】

【化１５】

【００７０】 1.0 gの13 (3.8 mmol) 及び15 mg のヒドリドテトラキス（トリフェニルホス
フィン）ロジウムを 4 mlの無水キシレンに溶解した混合物を密封した加圧試験
管中、140℃で44時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過して濃縮し、カラム
クロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル/エチルジメチルアミン=80/20/1
)で精製し、シクロヘキサンから再結晶した。収量：700 mg (70%)；無色結晶；m
.p.: 105℃ [α]_D ²⁰= ＋46.3 (c = 0.68, CHCl₃)¹ H NMR ([D₅]ニトロベンゼン, 130℃)：δ= 0.91 (s, 3H, CH₃), 1.07 (s, 3H,
CH₃), 1.35 (s, 3H, CH₃), 1.80-2.00 (m, 2H, CH ₂CH₂), 2.18-2.33 (m, 1H, CH ₂ CH ₂), 2.45-2.70 (m, 3H, NCH₂CH ₂, CH ₂ CH ₂), 3.89-3.96 (m, 2H, NCH₂), 3.99
(d, J = 11.0 Hz, 1H, CH₂O), 4.19 (dd, J = 11.0/2.2 Hz, 1H, CH₂O), 5.11-
5.20 (m, 1H, NCH=CH), 6.71-6.79 (m, 1H, NCH=).

【００７１】 製造例３ (a) 求電子性α-アミドアルキル化、一般的手順 -85℃で、気体HClを 無水CH₂Cl₂ (0.1 mmol の 14に対して1 ml)中に20分かけ
て導入した。その後、激しく撹拌しながら、CH₂Cl₂ (エナミド0.1 mmol に対し
て0.5 ml)に溶解したエナミド 14をゆっくりと滴下混合した。気体HCl の導入は
停止せずに10-20分間続けた。その後、過剰のHClガスを高減圧下、-78℃で1時間
除去した。次いで、得られた反応混合物にそれぞれの有機金属試薬の溶液を滴下
混合した。指定の反応時間の後、加水分解 (H₂O) を-78℃で行った。相を分離し
た後、水相をCH₂Cl₂で４回抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、MgSO₄で
乾燥させて、減圧濃縮した。単離した残渣を指定した通りさらに処理した。

【００７２】 (b) (1,1-ジメチルエチル)-[(2S)-N-[(1S,5R)-5,8,8-トリメチル-2-オキソ-3-オ
キサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル-カルボニル]ピロリジン-2-イル]アセテー
ト (16) 及び (1,1-ジメチルエチル)-[(2R)-N-[(1S,5R)-5,8,8-トリメチル-2-オ
キソ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル-カルボニル]ピロリジン-2-イル
]アセテート(17) の製造

【００７３】

【化１６】

【００７４】 試薬の製造： 1.5 ml (2.4 mmol) のn-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M)を 2.4 ml の無水
THF中に 315 μl (2.4 mmol)のジイソプロピルアミンを加えた溶液に -78℃で滴
下混合した。30分間撹拌した後、320μl (2.4 mmol)のtert-ブチルアセテートを
加えた。-30℃まで加熱しながら、撹拌を40分間続けた。その後、2.4 ml (2.4 m
mol)のジエチル塩化アルミニウム溶液 (ヘキサン中1 M)を加え、再び20分間撹拌
した。試薬の全量を使用した。

【００７５】 求電子性α-アミドアルキル化、一般的手順：0.158 g (0.6 mmol) の 14、 6.
6ml (= 4 当量)の有機金属試薬（上記参照）、16時間、-78℃、カラムクロマト
グラフィー （CC）(石油エーテル/酢酸エチル = 7/3) から 203 mg (89.1 %) の
16 及び 17 をジアステレオマーの混合物として得た。 HPLC 分析 (カラム B; ヘプタン/酢酸エチル = 80/20; 1.5 ml/min): 16: t_ret
= 16.1 min, 81.2%; 17: t_ret = 20.4 min, 18.8%. 分離は分取HPLC (n-ヘプタン/酢酸エチル = 82/18; 13.5 ml/min)により行った
(16: t_ret = 33.8 min; 17: t_ret = 43.6 min)。

【００７６】 16: 収量: 154 mg (67.6 %); 無色結晶, m.p.: 135℃． [α]_D ²⁰= ＋18.2 (c = 1.07, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃):δ = 0.88 (s, 3H, CH₃), 1.03 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s,
3H, CH₃), 1.43 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.63-1.69 (m, 1H, NCH₂CH₂CH ₂), 1.74-1.
96 (m, 4H, NCH₂CH ₂CH ₂, CH₂CH ₂), 2.14-2.24 (m, 2H, CH ₂CH ₂), 2.31-2.43 (m,
2H, CH ₂CH₂, CH₂COO), 2.85 (dd, J = 15.5/3.8 Hz, 1H, CH₂COO), 3.21 (td,
J = 9.5/6.5 Hz, 1H, NCH₂), 3.72 (ddd, J = 9.5/7.3/2.4 Hz, 1H, NCH₂), 3.9
1 (d, J = 11.0 Hz, 1H, CH₂OC=O), 4.12 (dd, J = 11.0/2.2 Hz, 1H CH₂OC=O), 4.42 (qd, J = 8.1/3.8 Hz, 1H, NCHC).

【００７７】 17: 収量: 36 mg (15.8 %); 無色結晶, m.p.: 89℃. [α]_D ²⁰= ＋56.6 (c = 1.1, CHCl₃).¹ H NMR ([D₅]ニトロベンゼン, 140℃):δ= 0.88 (s, 3H, CH₃), 1.07 (s, 3H, C
H₃), 1.35 (s, 3H, CH₃), 1.51 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.82-2.06 (m, 6H, NCH₂CH ₂ CH ₂, CH₂CH ₂), 2.26 (ddd, J = 15.0/10.0/5.6 Hz, 1H, CH ₂CH₂), 2.35 (dd, J
= 15.6/9.3 Hz, 1H, CH₂COO), 2.61-2.72 (m, 1H, CH ₂CH₂), 3.18 (dd, J = 15
.6/3.7 Hz, 1H, CH₂COO), 3.43-3.50 (m, 1H, NCH₂), 3.62 (dt, J = 10.6/6.9
Hz, 1H, NCH₂), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H, CH₂OC=O), 4.17 (dd, J = 11.1/2.
0 Hz, 1H, CH₂OC=O), 4.60-4.67 (m, 1H, NCHC).

【００７８】 製造例４ (S)-2-ピロリジノ酢酸 (S-18-HCl)

【００７９】

【化1７】

【００８０】 325 mg (0.87 mmol) の 16 を4 ml の濃酢酸に溶解し、そこへ 6 mlの濃塩酸
をそれに加えて、加圧試験管中で160℃で24時間加熱した。次いで、反応混合物
を注意深く15 mlの氷水上に注ぎ、CH₂CH₂ で数回抽出した。合わせた CH₂CH₂抽
出液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧濃縮した。助剤の収量は 131 mg (71 %)であった
。水相を減圧濃縮して高減圧下で乾燥させた。塩酸ピロリジノ酢酸の収量は102
mg (70.8 %)であった。旋光度及び融点の測定のために、アセトン/メタノール/E
t₂O からの再結晶を行った。無色結晶, m.p.: 173-175℃, [α]_D ²³= ＋19.1 (c = 1.2, H₂O) 文献: [T. Govindachari, T. Rajagopalan, N
. Viswanathan, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1974, 1161-1165.] 175-176
℃, [α]_D ²⁸= ＋19.3 (c = 1.74, H₂O).¹ H NMR (CD₃OD, 20℃): δ= 1.66-1.79 (m, 1H, NCH₂CH ₂CH ₂), 1.92-2.16 (m, 2
H, NCH₂CH ₂CH ₂), 2.21-2.32 (m, 1H, NCH₂CH₂CH ₂), 2.74-2.92 (m, 2H, CH₂COO)
, 3.26-3.34 (m, 2H, NCH₂), 3.79-3.89 (m, 1H, NCHC).

【００８１】 製造例５ 塩酸 (S)-ピロリジン-2-イル-酢酸メチルエステル (S-19-HCl) ０℃で、0.3 ml (4.2 mmol)の塩化チオニルを1.2 mlのメタノールに滴下混合
した。その後、173 mg (1.05 mmol) の 塩酸 (S)-ホモプロリン (S-18-HCl、製
造例４を参照)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、室温で24時
間撹拌した。その後、アスピレーターで減圧して濃縮し、残渣を高減圧下で乾燥
させた。収量176 mg (93.8 %)、無色結晶。 M.p.: 53℃ [α]_D ²⁰= ＋3.3 (c = 1.2, CHCl₃) 文献: [T. Govindachari, T. Rajagopalan,
N. Viswanathan, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974, 1161.] [α]_D ²⁰= ＋3.4 (c = 2.0, CHCl₃)]. MS (70 eV); m/z(%): 143(33) [M⁺], 128(
29), 115(53), 110(100).

【００８２】 製造例６ (R)1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-イル-酢酸メチルエステル (R-21) 文献 (J.-M. Casal, A. Furst,W. Meier, Helv. Chim. Acta 1976, 59, 1917-
1924.)に従って、249 mg (1 mmol) の (R)-1-ベンジルオキシカルボニルプロリ
ン (R-20)から (R)-2-ジアゾアセチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ルを経て合成を行った。 収量: 113 mg (40.8%); 無色油状物質。

【００８３】 製造例７ (S)-N-ベンジルオキシカルボニルプロリンメチルエステル (S-22) 文献: R. Nurdinov, E. Liepin`sh, I. Kalvin`sh, Chem. Heterocycl. Compd
. 1993, 29, 1352-1357 に従って合成を行った。 バッチサイズ: 15 mmol (2.48 g); 収量: 3.79g (96%); 無色油状物質。

【００８４】 製造例８ (R)-N-ベンジルオキシカルボニルプロリンメチルエステル (R-22) S-22の手順に従って合成を行った。 バッチサイズ: 9.17 mmol (1.52 g); 収量: 2.31 g (96%); 無色油状物質。

【００８５】 製造例９ (2E)-3-[(2S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]アクリル酸メ
チルエステル及び (2Z)-3-[(2S)-1-(ベンジルオキシカルボニル) ピロリジン-2-
イル] アクリル酸メチルエステル (S-24) 文献 [R. Grote, A. Zeeck, J. Stumpfel, H. Zahner, Liebigs Ann. Chem. 1
990, 29, 525-530; T. Sato, K.Tsujimoto, K. Matsubayashi, H. Ishibashi, M
. Ikeda, Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2308-2312. ]に従って合成を行った。 -60℃で、18 mlの DIBAH 溶液 (ヘキサン中、1 M)を 2.346 g (8.92 mmol) の
S22の 50 ml トルエン溶液に15分間かけて滴下混合し、反応混合物を-60℃で1時
間撹拌した。次いで、2 ml のメタノールを滴下混合して反応を停止し、室温ま
で加熱して、1 N HCl 及び Et₂Oに取った。水相をEt₂Oで３回抽出し、有機相を
合わせ、乾燥させて (MgSO₄)、減圧濃縮した。油状残渣 (2.07 g)を35 mlのアセ
トニトリルに溶解し、454 mg (10.7 mmol, 1.2当量)の LiCl 及び 1.86 ml (10.
7 mmol, 1.2 当量) の DIPEA をそこへ加えた。その後、1.73 ml (10.7 mmol, 1
.2当量)のトリメチルホスホノアセテートを滴下混合した。反応混合物を室温で1
6時間撹拌し、その後減圧濃縮して、Et₂O及び 水に取り、水相をEt₂Oで３回抽出
した。合わせた有機相を乾燥させて(MgSO₄)、減圧濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 7/3)により 1.88 g (72.9%)の無色油状
物質を得た。

【００８６】 製造例10 (2E)-3-[(2R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]アクリル酸メ
チルエステル及び(2Z)-3-[(2R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イ
ル]アクリル酸メチルエステル (R-24) S-24の手順に従って合成を行った。 バッチサイズ: 7.03 mmol (1.85 g); 収量: 1.48 g (72.8%); 無色油状物質。

【００８７】 製造例11 塩酸 (S)-プロリンメチルエステル (S-25-HCl) 文献 [D. Hoogwater, M. Peereboom, Tetrahedron 1990, 46, 5325-5332; J.
Pastuszak, J. Gardener, J. Singh und D. Rich, J. Org. Chem. 1982, 47, 29
82-2987]に従って合成を行った。 バッチサイズ: 43.5 mmol (5.02 g); 収量: 6.8 g (94%); m.p.: 72℃ (文献:
73℃)。

【００８８】 製造例12 塩酸 (R)-プロリンメチルエステル (R-25-HCl) 文献 [D. Hoogwater, M. Peereboom, Tetrahedron 1990, 46, 5325-5332; J.
Pastuszak, J. Gardener, J. Singh und D. Rich, J. Org. Chem. 1982, 47, 29
82-2987]に従って合成を行った。 バッチサイズ: 43.5 mmol (5.02 g); 収量: 7.0 g (97%); m.p.: 71℃ (文献
73℃)。

【００８９】 製造例13 2-[(トリスメトキシフェニル)メトキシ]エチルブロミド (R-Br c)

【００９０】

【化１８】

【００９１】 50μlの濃H₂SO₄ を1.05 g (3 mmol) のトリス-(4-メトキシフェニル)メタノー
ルのベンゼン (5 ml) 溶液に滴下混合し、反応混合物を５分間、65℃に加熱した
。318μl (4.5 mmol)のブロモエタノールを加えて、反応混合物をさらに60分間
、室温で撹拌した。その後、Et₂O及び水に取り、水相をEt₂O で３回抽出し、乾
燥させて (MgSO₄)、減圧濃縮した。油状残渣をカラムクロマトグラフィー (石油
エーテル/Et₂O = 9/1) にかけ、464 mg (33.8%)の無色油状物質を得た。さらに
564 mg (53.7%) のトリス (4-メトキシフェニル)メタノールが回収できた。¹ H NMR (CDCl₃, 20℃):δ = 3.37-3.46 (m, 4H, NCH₂CH₂O), 3.79 (s, 9H, OCH₃ ), 6.81-6.86 (m, 6H, aromat. H), 7.32-7.37 (m, 6H, aromat. H).

【００９２】 実施例１ (a) ピロリジニルアルカンカルボン酸エステル類のN-アルキル化 一般的手順 A 指定のピロリジニルアルカンカルボン酸エステルの塩酸塩(1当量)、0.1 当量
のヨウ化カリウム及び２当量の炭酸カリウムのアセトン(1.5 ml/mmol)中懸濁液
に、アセトン(1 ml/mmol)に溶解した１当量の指定の臭化物を滴下混合した。混
合物を室温で指定の時間撹拌し、水及びCH₂Cl₂に取り、CH₂Cl₂で３回抽出し、乾
燥(MgSO₄)させて減圧濃縮した。単離された残渣を指示した通りさらに処理した
。

【００９３】 一般的手順 B 指定のCbz-保護アミノ酸アルキルエステル (= 1 当量)の MeOH (0.1 M)溶液に
スパチュラ１杯の Pd/C を加え、この溶液をH₂雰囲気下、通常圧（気球）、室温
で１時間撹拌した。触媒を濾去した後、減圧濃縮を行い、得られた残渣を１当量
の炭酸カリウム及び0.1当量のヨウ化カリウムとともにアセトン(1.5 ml/mmol)に
懸濁した。次いで、アセトン(1 ml/mmol)に溶解した１当量の指定の臭化物を滴
下混合した。混合物を室温で指定の時間撹拌し、水及びCH₂Cl₂に取り、CH₂Cl₂で
３回抽出し、乾燥(MgSO₄)させて減圧濃縮した。単離された残渣を指示した通り
さらに処理した。

【００９４】 (b) (S)-N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸メチ
ルエステル (S-27a)

【００９５】

【化１９】

【００９６】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 A: 497 mg (3 mmol)の塩酸 L-プロリンメチルエステル (S-25-HCl
、製造例11を参照)、49.8 mg (0.3 mmol)のヨウ化カリウム、829 mg (6 mmol)の
炭酸カリウム、861 mg (3 mmol)の4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イルブロミド
。反応時間: 46時間。カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル =
7/3)による精製から527 mg (52.4 %)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -35.7 (c = 2.79, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.70-1.85 (m, 1H, NCH₂CH ₂), 1.85-1.96 (m, 2H,
NCH₂CH ₂CH ₂), 2.02-2.14 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.27-2.37 (m, 3H, NCH₂, =CCH ₂CH₂ N), 2.49-2.57 (m, 1H, =CCH₂CH ₂N), 2.81 (dt, J = 11.5/8.1Hz, 1H, =CCH₂CH ₂ N), 3.11 (td, J = 8.1/3.0 Hz, 1H, NCH₂), 3.16 (dd, J = 8.7/5.9 Hz, 1H,
NCHCOO), 3.68 (s, 3H, OCH₃), 6.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H, =CH), 7.15-7.40 (m
, 10H, aromat. H).

【００９７】 (c) (R)-N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸メチ
ルエステル (R-27a)

【００９８】

【化２０】

【００９９】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 A: 359 mg (2.17 mmol)の塩酸 D-プロリンメチルエステル (R-25-
HCl、製造例12を参照)、36 mg (0.217 mmol)のヨウ化カリウム、600mg (4.34 mm
ol)の炭酸カリウム、623 mg (2.17 mmol)の4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル
ブロミド。反応時間: 48時間。カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸
エチル = 7/3)による精製から350 mg (48.1 %)の無色油状物質を得た。この化合
物の分析データは (S)-エナンチオマー S-27aのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋34.9 (c = 1.72, CHCl₃).

【０１００】 (d) (S)-N-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カ
ルボン酸メチルエステル (S-27c)

【０１０１】

【化２１】

【０１０２】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 A: 248 mg (1.5 mmol)の塩酸 L-プロリンメチルエステル (S-25-H
Cl、製造例11を参照)、24.9 mg (0.15 mmol)のヨウ化カリウム、415mg (3 mmol)
の炭酸カリウム、686 mg (1.5 mmol) の R-Br c(製造例13を参照)。反応時間: 4
0時間。カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 7/3)による精
製から285 mg (37.6 %)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -29.6 (c = 1.05, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.73-1.81 (m, 1H, NCH₂CH ₂), 1.81-1.93 (m, 2H,
NCH₂CH ₂CH ₂), 2.02-2.14 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.43 (q, J = 8.7 Hz, 1H, NCH₂),
2.73 (dt, J = 12.6/6.3 Hz, 1H, OCH₂CH ₂N), 2.95 (dt, J = 12.6/6.3 Hz, 1H
, OCH₂CH ₂N), 3.09-3.16 (m, 1H, NCH₂), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H, OCH ₂CH₂N)
, 3.26 (dd, J = 8.9/5.8 Hz, 1H, NCHCOO), 3.65 (s, 3H, COOCH₃), 3.78 (s,
9H, OCH₃), 6.79-6.83 (m, 6H, aromat. H), 7.29-7.34 (m, 6H, aromat. H).

【０１０３】 (e) (R)-N-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カ
ルボン酸メチルエステル (R-27c)

【０１０４】

【化２２】

【０１０５】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 A: 331 mg (2.0 mmol)の塩酸 D-プロリンメチルエステル (R-25-H
Cl、製造例12を参照)、33.2 mg (0.2 mmol)のヨウ化カリウム、553mg (4.0 mmol
)の炭酸カリウム、914 mg (2.0 mmol)のR-Br c (製造例 13を参照)。反応時間:
40時間。カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 7/3)による精
製から395 mg (39.1 %)の無色油状物質を得た。この化合物の分析データ(¹HNMR,
IR, MS)は (S)-エナンチオマー S-27cのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋30.5 (c = 1.75, CHCl₃).

【０１０６】 (f) (S)-[1-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-イル]酢酸メチ
ルエステル (S-28a)

【０１０７】

【化２３】

【０１０８】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 A: 176 mg (0.983 mmol)の塩酸 (S)-ピロリジン-2-イル酢酸メチ
ルエステル (S-19-HCl、製造例５を参照)、16.6 mg (0.1 mmol)のヨウ化カリウ
ム、304 mg (2.2 mmol)の炭酸カリウム、287 mg (1 mmol)の 4,4-ジフェニルブ
ト-3-エン-1-イルブロミド。反応時間: 46時間。カラムクロマトグラフィー (石
油エーテル/酢酸エチル = 7/3)による精製から218mg (63.5 %)の無色油状物質を
得た。 [α]_D ²⁰= -62.5 (c = 3.35, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.49-1.59 (m, 1H, NCHCCH ₂), 1.62-1.80 (m, 2H,
NCH₂CH ₂), 1.94-2.05 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.11 (dt, J = 8.2/9.0 Hz, 1H, NCH₂ ), 2.26 (dd, J = 14.9/9.0 Hz, 1H, CH₂COO), 2.28-2.35 (m, 3H, =CCH ₂CH ₂N),
2.60 (dd, J = 14.9/4.3 Hz, 1H, CH₂COO), 2.70-2.79 (m, 1H, NCHC), 2.80-2
.88 (m, 1H, =CCH₂CH ₂N), 3.02 (ddd, J = 9.3/7.5/3.1 Hz, 1H, NCH₂), 3.64 (
s, 3H, OCH₃), 6.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H, =CH), 7.16-7.40 (m, 10H, aromat.
H).

【０１０９】 (g) (R)-[1-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-イル]酢酸メチ
ルエステル (R-28a)

【０１１０】

【化２４】

【０１１１】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 B: 227 mg (0.82 mmol)の(R)1-ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン-2-イル酢酸メチルエステル (R-21、製造例６を参照)、13.6 mg (0.082 mmo
l)のヨウ化カリウム、113 mg (0.82 mmol)の炭酸カリウム、235 mg (0.82 mmol)
の 4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イルブロミド。反応時間: 47時間。カラムク
ロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 7/3)による精製から175 mg (61
.1 %)の無色油状物質を得た。この化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S
-28aのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋61.2 (c = 1.49, CHCl₃).

【０１１２】 (h) (S)-[1-[4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)ブト-3-エン-1-イル]ピロリジン-2
-イル]酢酸メチルエステル (S-28b)

【０１１３】

【化２５】

【０１１４】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 A: 179 mg (1.0 mmol)の塩酸 (S)-ピロリジン-2-イル酢酸メチル
エステル (S-19-HCl、製造例５を参照)、16.6 mg (0.1 mmol)のヨウ化カリウム
、276 mg (2.0 mmol)の炭酸カリウム、327 mg (1.0 mmol)の4,4-ビス(3-メチル-
2-チエニル)ブト-3-エン-1-イルブロミド。反応時間: 46時間。カラムクロマト
グラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 7/3)による精製から159 mg (40.8 %)
の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -60.2 (c = 0.99, CHCl₃)．¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.49-1.57 (m, 1H, NCH₂CH ₂), 1.67-1.76 (m, 2H,
NCH₂CH ₂CH ₂), 1.96-2.03 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.02 (s, 3H, -CH₃), 2.04 (s, 3H
, -CH₃), 2.13 (td, J = 8.7/8.4 Hz, 1H, NCH₂), 2.25 (dd, J = 14.8/8.8 Hz,
1H, CH₂COO), 2.28-2.36 (m, 3H, =CCH ₂CH ₂N), 2.62 (dd, J = 14.8/4.4 Hz, 1
H, CH₂COO), 2.70-2.78 (m, 1H, NCHC), 2.81-2.89 (m, 1H, =CCH₂CH ₂N), 3.04
(ddd, J = 10.0/7.4/3.3 Hz, 1H, NCH₂), 3.66 (s, 3H, -OCH₃), 6.06 (t, J =
7.0 Hz, 1H, =CH), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H, SC=CH), 6.84 (d, J = 5.2 Hz,
1H, SC=CH), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H, SCH=), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H, SCH
=).

【０１１５】 (i) (R)-[1-[4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)ブト-3-エン-1-イル]ピロリジン-2
-イル]酢酸メチルエステル (R-28b)

【０１１６】

【化２６】

【０１１７】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 B: 277 mg (1.0 mmol)の(R)1-ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン-2-イル酢酸メチルエステル (R-21、製造例６を参照)、16.6 mg (1.0 mmol)の
ヨウ化カリウム、138 mg (1.0 mmol)の炭酸カリウム、327 mg (1 mmol)の4,4-ビ
ス-(3-メチル-2-チエニル)ブト-3-エン-1-イルブロミド。反応時間: 46時間。カ
ラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 7/3)による精製から161
mg (41.3 %)の無色油状物質を得た。この化合物の分析データは (S)-エナンチオ
マー S-28bのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋61.3 (c = 1.04, CHCl₃).

【０１１８】 (j) (S)-(1-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-イ
ル)酢酸メチルエステル (S-28c)

【０１１９】

【化２７】

【０１２０】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 A: 215 mg (1.2 mmol)の塩酸 (S)ピロリジン-2-イル酢酸メチルエ
ステル (S-19-HCl、製造例５を参照)、19.9 mg (0.12 mmol)のヨウ化カリウム、
332 mg (2.4 mmol)の炭酸カリウム、548 mg (1 mmol)のR-Br c (製造例 13を参
照)。反応時間: 46時間。カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル
= 7/3)による精製から220 mg (35.2 %)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -27.6 (c = 1.77, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.49-1.59 (m, 1H, NCH₂CH ₂), 1.68-1.80 (m, 2H,
NCH₂CH ₂CH ₂), 1.97-2.07 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.21-2.31 (m, 2H, CH₂COO, NCH₂)
, 2.51 (dt, J = 12.5/6.5 Hz, 1H, OCH₂CH ₂N), 2.65 (dd, J = 15.1/4.0 Hz, 1
H, CH₂COO), 2.79-2.87 (m, 1H, NCHC), 2.97 (dt, J = 12.5/6.5 Hz, 1H, OCH₂ CH ₂N), 3.06 (ddd, J = 10.4/7.1/3.5 Hz, 1H, NCH₂), 3.20 (m, 2H, OCH ₂CH₂N)
, 3.67 (s, 3H, COOCH₃), 3.81 (s, 9H, -OCH₃), 6.81-6.87 (m, 6H, aromat. H
), 7.34-7.39 (m, 6H, aromat. H.).

【０１２１】 (k) (R)-(1-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-イ
ル)酢酸メチルエステル (R-28c)

【０１２２】

【化２８】

【０１２３】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 B: 227 mg (0.82 mmol)の(R)1-ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン-2-イル酢酸メチルエステル (R-21、製造例６を参照)、13.6 mg (0.082 mmo
l)のヨウ化カリウム、113 mg (0.82 mmol)の炭酸カリウム、375 mg (0.82 mmol)
のR-Br c (製造例 13を参照)。反応時間: 45時間。この化合物の分析データは (
S)-エナンチオマー S-28cのものと一致する。カラムクロマトグラフィー (石油
エーテル/酢酸エチル = 20/80)による精製から175 mg (41.1 %)の無色油状物質
を得た。 [α]_D ²⁰= ＋26.7 (c = 1.5, CHCl₃).

【０１２４】 (l) 3-[(S)-1-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-イル] プロピ
オン酸メチルエステル (S-29a)

【０１２５】

【化２９】

【０１２６】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 B: 269 mg (0.93 mmol)のS-24 (製造例９を参照)、15.4 mg (0.09
3 mmol)のヨウ化カリウム、128 mg (0.93 mmol)の炭酸カリウム、267 mg (0.93
mmol) の4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イルブロミド。反応時間: 48時間。カラ
ムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/エーテル = 7/3)による精製から142 mg (42
.0 %)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -63.9 (c = 1.1, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.30-1.39 (m, 1H, NCHCCH ₂), 1.47-1.70 (m, 3H,
CH ₂CH₂COO, NCH₂CH ₂), 1.75-1.83 (m, 1H, NCHCCH ₂), 1.83-1.93 (m, 1H, CH ₂CH₂ COO), 1.99 (td, J = 9.0/8.2 Hz, 1H, NCH₂), 2.11-2.28 (m, 5H, =CCH ₂CH ₂N,
CH₂COO, NCHC), 2.33 (ddd, J = 15.6/9.5/5.9 Hz, 1H, CH₂COO), 2.84 (ddd,
J = 15.3/8.5/6.1 Hz, 1H, =CCH₂CH ₂N), 2.97 (ddd, J = 9.0/7.4/2.9 Hz, 1H,
NCH₂), 3.59 (s, 3H, OCH₃), 6.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H, =CH), 7.10-7.33 (m,
10H, aromat. H.).

【０１２７】 (m) 3-[(R)-1-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-イル] プロピ
オン酸メチルエステル (R-29a)

【０１２８】

【化３０】

【０１２９】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 B: 231 mg (0.8 mmol)のR-24 (製造例10を参照)、13.3 mg (0.08
mmol)のヨウ化カリウム、111 mg (0.8 mmol)の炭酸カリウム、230 mg (0.8 mmol
)の4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イルブロミド。反応時間: 46時間。カラムク
ロマトグラフィー (n-ヘキサン/エーテル = 3/7)による精製から131 mg (45.0 %
)の無色油状物質を得た。この化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S-29a
のものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋63.55 (c = 1.07, CHCl₃).

【０１３０】 (n) 3-[(S)-1-[4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)ブト-3-エン-1-イル]ピロリジン
-2-イル]プロピオン酸メチルエステル (S-29b)

【０１３１】

【化３１】

【０１３２】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 B: 289 mg (1.0 mmol)のS-24 (製造例９を参照)、16.6 mg (0.1 m
mol)のヨウ化カリウム、138 mg (1.0 mmol)の炭酸カリウム、327 mg (1.0 mmol)
の4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)ブト-3-エン-1-イルブロミド。反応時間: 46
時間。カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 5/5)による精製
から165 mg (40.9 %)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -6.2 (c = 1.05, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.37-1.47 (m, 1H, NCHCCH ₂), 1.53-1.78 (m, 3H,
CH ₂CH₂COO, NCH₂CH ₂), 1.82-1.90 (m, 1H, NCHCCH ₂), 1.91-2.01 (m, 1H, CH ₂CH₂ COO), 2.03 (s, 3H, CH₃), 2.05 (s, 3H, CH₃), 2.07 (q, J = 8.9 Hz, 1H, NC
H₂), 2.18-2.35 (m, 5H, =CCH ₂CH ₂N, CH₂COO, NCHC), 2.40 (ddd, J = 15.6/9.5
/5.9 Hz, 1H, CH₂COO), 2.91 (dt, J = 11.4/8.1 Hz, 1H, =CCH₂CH ₂N), 3.07 (d
dd, J = 9.5/7.5/3.0 Hz, 1H, NCH₂), 3.68 (s, 3H, OCH₃), 6.09 (t, J = 7.3
Hz, 1H, =CH), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H, SC=CH), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H,
SC=CH), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H, SCH=), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H, SCH=).

【０１３３】 (o) 3-[(R)-1-[4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)ブト-3-エン-1-イル]ピロリジン
-2-イル]プロピオン酸メチルエステル(R-29b)

【０１３４】

【化３２】

【０１３５】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 B: 474 mg (1.64 mmol)のR-24 (製造例10を参照)、27.2 mg (0.16
mmol)のヨウ化カリウム、227 mg (1.64 mmol)の炭酸カリウム、536 mg (1.64 m
mol)の4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)ブト-3-エン-1-イルブロミド。反応時間:
47時間。カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 5/5)による
精製から260 mg (39.4 %)の無色油状物質を得た。この化合物の分析データは (S
)-エナンチオマー S-29bのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋6.3 (c = 1.18, CHCl₃).

【０１３６】 (p) 3-[(S)-1-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-
イル]プロピオン酸メチルエステル (S-29c)

【０１３７】

【化３３】

【０１３８】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 B: 289 mg (1.0 mmol)のS-24 (製造例９を参照)、16.6 mg (0.1 m
mol)のヨウ化カリウム、138 mg (1.0 mmol)の炭酸カリウム、457 mg (1.0 mmol)
のR-Br c (製造例 13を参照)。反応時間: 48時間。カラムクロマトグラフィー (
石油エーテル/酢酸エチル = 2/8)による精製から117 mg (21.9 %)の無色油状物
質を得た。 [α]_D ²⁰= -29.5 (c = 1.27, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.36-1.46 (m, 1H, NCH₂CH ₂), 1.56-1.64 (m, 1H,
CH ₂CH₂COO), 1.64-1.73 (m, 2H, NCH₂CH ₂CH ₂), 1.81-1.89 (m, 1H, NCHCCH ₂), 1
.90-2.00 (m, 1H, CH ₂CH₂COO), 2.15 (q, J = 9.0 Hz, 1H, NCH₂), 2.21-2.47 (
m, 4H, CH₂COO, OCH₂CH ₂N, NCHC), 2.98-3.10 (m, 2H, OCH₂CH ₂N, NCH₂), 3.12-
3.25 (m, 2H, OCH ₂CH₂N), 3.67 (s, 3H, COOCH₃), 3.80 (s, 9H, OCH₃), 6.80-6
.85 (m, 6H, aromat. H), 7.33-7.37 (m, 6H, aromat. H).

【０１３９】 (q) 3-[(R)-1-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-
イル]プロピオン酸メチルエステル (R-29c)

【０１４０】

【化３４】

【０１４１】 ピロリジニルアルカンカルボン酸アルキルエステル類のN-アルキル化： 一般的手順 B: 289 mg (1.0 mmol)のR-24 (製造例10を参照)、16.6 mg (0.1 m
mol)のヨウ化カリウム、138 mg (1.0 mmol)の炭酸カリウム、457 mg (1.0 mmol)
のR-Br c (製造例 13を参照)。反応時間: 48時間。カラムクロマトグラフィー (
石油エーテル/酢酸エチル = 2/8)による精製から239 mg (44.8%)の無色油状物質
を得た。この化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S-29cのものと一致す
る。 [α]_D ²⁰= ＋29.5 (c = 1.05, CHCl₃).

【０１４２】 実施例２ (a) メチルエステル類のけん化、一般的手順 各メチルエステル (= 1 当量) はエタノール (約 2 ml/mmol)に溶解した。そ
の溶液を０℃に冷却し、12N NaOH (2当量) をそれに滴下混合した。その後、冷
却漕をはずし、反応混合物を室温で指定された時間撹拌した。次に、反応混合物
を再び０℃に冷却し、他に指示なき場合は、0.25N HCl を滴下混合して pH約 6
に酸性化した。反応混合物をCH₂Cl₂及び水に取り、CH₂Cl₂で５回抽出した。合わ
せた有機相を乾燥させて(MgSO₄)、減圧濃縮し、得られた残渣を指示した通りさ
らに処理した。

【０１４３】 (b) 塩酸 (S)-N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸 (S-30a)

【０１４４】

【化３５】

【０１４５】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 265 mg (0.79 mmol) の S-27a (実施
例1(b)を参照)、132μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。後処理は上記の一般的手
順からはずれて、冷却しながら4MHClで pH約1に酸性化し、CH₂Cl₂で５回抽出し
て行った。合わせた有機相を乾燥させ (MgSO₄)、減圧濃縮して、得られた塩酸塩
をエタノールから再結晶した。収量: 231 mg (81.9%);無色結晶、m.p.: 220℃。
[α]_D ²⁰= -21.0 (c = 1.00, CH₃OH).¹ H NMR (CD₃OD, 20℃): δ= 1.88-2.00 (m, 1H, NCH₂CH ₂), 2.08-2.21 (m, 2H,
NCH₂CH ₂CH ₂), 2.43-2.53 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.54-2.62 (m, 2H, =CHCH ₂), 3.05
-3.14 (m, 1H, NCH₂), 3.20-3.30 (m, 1H, =CHCH₂CH ₂), 3.45 (td, J = 12.4/8.
0 Hz, 1H, =CHCH₂CH ₂), 3.62 (ddd, J = 12.4/7.5/4.0 Hz, 1H, NCH₂), 4.08 (d
d, J = 9.6/6.8 Hz, 1H, NCHC), 6.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H, =CH), 7.19-7.49 (
m, 10H, aromat. H).

【０１４６】 (c) 塩酸 (R)-N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
(R-30a)

【０１４７】

【化３６】

【０１４８】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 210 mg (0.63 mmol)の R-27a (実施例
1(c)を参照)、105μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。後処理は上記の一般的手順
からはずれて、冷却しながら4MHClで pH約1に酸性化し、CH₂Cl₂で５回抽出して
行った。合わせた有機相を乾燥させ (MgSO₄)、減圧濃縮して、得られた塩酸塩を
エタノールから再結晶した。収量: 184 mg (82.1%);無色結晶、m.p.: 218℃。こ
の化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S-30aのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋21.9 (c = 0.71, CH₃OH).

【０１４９】 (d) (S)-N-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カ
ルボン酸 (S-30c)

【０１５０】

【化３７】

【０１５１】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 289 mg (0.63 mmol)の S-27c (実施例
1(d)を参照)、95μlの 12MNaOH、反応時間 4時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)か
ら再結晶し、225 mg (80.1%)の無色結晶を得た。m.p.: 69-75℃（分解）。 [α]_D ²⁰=-8.2 (c = 4.92, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.85-1.95 (m, 2H, NCH₂CH ₂), 2.22 (q, J = 7.3 H
z, 2H, NCHCCH ₂), 2.77 (dt, J = 9.8/8.8 Hz, 1H, NCH₂), 2.93-3.01 (m, 1H,
OCH₂CH ₂N), 3.27-3.36 (m, 2H, OCH ₂CH₂N), 3.39-3.47 (m, 1H, OCH₂CH ₂N), 3.5
4 (dt, J= 9.8/5.5 Hz, 1H, NCH₂), 3.68-3.76 (m, 1H, NCHC), 3.80 (s, 9H, O
CH₃), 6.80-6.86 (m, 6H, aromat. H), 7.28-7.33 (m, 6H, aromat. H).

【０１５２】 (e) (R)-N-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カ
ルボン酸 (R-30c)

【０１５３】

【化３８】

【０１５４】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 243 mg (0.48 mmol)の R-27c (実施例
1(e)を参照)、80μlの 12MNaOH、反応時間 4時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)か
ら再結晶し、186 mg (78.8%)の無色結晶を得た。m.p.: 69-75℃（分解）。この
化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S-30cのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋8.1 (c = 2.73, CHCl₃).

【０１５５】 (f) (S)-[1-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-イル]酢酸 (S-3
1a)

【０１５６】

【化３９】

【０１５７】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 139 mg (0.398 mmol)の S-28a (実施
例1(f)を参照)、66μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。カラムクロマトグラフィー
(CH₂Cl₂/エタノール = 8/2)により、110 mg (82.5%)の無色結晶を得た。m.p.:
130-137℃（分解）。 [α]_D ²⁰= -85.4 (c = 1.30, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.67-1.94 (m, 3H, NCH₂CH ₂CH ₂), 2.05-2.15 (m, 1
H, NCHCCH ₂), 2.35 (td, J =10.5/8.5 Hz, 1H, NCH₂), 2.42-2.54 (m, 4H, =CCH ₂ CH ₂N, CH₂COO), 2.65 (dd, J =17.1/5.1 Hz, 1H, CH₂COO), 2.95-3.04 (m, 1H,
NCHC), 3.06-3.16 (m, 1H, =CCH₂CH ₂N), 3.19 (ddd, J = 10.5/7.1/3.9 Hz, 1H
, NCH ₂), 6.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H, =CH), 7.14-7.44 (m, 10H, aromat. H).

【０１５８】 (g) (R)-[1-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-イル]酢酸 (R-3
1a)

【０１５９】

【化４０】

【０１６０】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 136 mg (0.389 mmol)の R-28a (実施
例1(g)を参照)、65μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。カラムクロマトグラフィー
(エタノール)により、105 mg (80.4%)の無色結晶を得た。m.p.: 129-135℃（分
解）。この化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S-31aのものと一致する
。 [α]_D ²⁰= ＋86.5 (c = 0.47, CHCl₃).

【０１６１】 (h) (S)-[1-[4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)ブト-3-エン-1-イル]ピロリジン-2
-イル]酢酸 (S-31b)

【０１６２】

【化４１】

【０１６３】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 85 mg (0.218 mmol)の S-28b (実施例
1(h)を参照)、36μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。カラムクロマトグラフィー (
エタノール)により、57 mg (69.6%)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -64.9 (c = 0.85, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.66-1.79 (m, 1H, NCH₂CH ₂), 1.79-1.95 (m, 2H,
NCH₂CH ₂CH ₂), 1.98 (s, 3H, CH₃), 2.03 (s, 3H, CH₃), 2.04-2.17 (m, 1H, NCH
CCH ₂), 2.38-2.55 (m, 5H, =CCH ₂CH ₂N, CH₂COO, NCH₂), 2.63 (dd, J = 16.9/5.
3 Hz, 1H, CH₂COO), 2.93-3.01 (m, 1H, NCHC), 3.03-3.12 (m, 1H, =CCH₂CH ₂N)
, 3.29 (ddd, J = 11.0/7.5/4.0 Hz, 1H, NCH₂), 6.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H, =C
H), 6.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H, SC=CH), 6.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H, SC=CH), 7.
06 (d, J = 5.1 Hz, 1H, SCH=), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H, SCH=).

【０１６４】 (i) (R)-[1-[4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)ブト-3-エン-1-イル]ピロリジン-2
-イル]酢酸 (R-31b)

【０１６５】

【化４２】

【０１６６】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 105 mg (0.27 mmol)の R-28b (実施例
1(i)を参照)、45μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。カラムクロマトグラフィー (
エタノール)により、69 mg (68.1%)の無色油状物質を得た。この化合物の分析デ
ータは (S)-エナンチオマー S-31bのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋65.2 (c = 1.02, CHCl₃).

【０１６７】 (j) (S)-(1-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-イ
ル)酢酸 (S-31c)

【０１６８】

【化４３】

【０１６９】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 220 mg (0.423 mmol)の S-28c (実施
例1(j)を参照)、70μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)
から再結晶し、176 mg (82.2%)の無色結晶を得た。m.p.: 68-73℃（分解）。 [α]_D ²⁰= -32.0 (c = 0.66, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.69-1.97 (m, 3H, NCH₂CH ₂CH ₂), 2.04-2.15 (m, 1
H, NCHCCH ₂), 2.44-2.59 (m, 3H, OCH₂CH ₂N, NCH₂, CH₂COO), 2.68 (dd, J = 17
.2/4.3 Hz, 1H, CH₂COO), 2.98-3.07 (m, 1H, NCHC), 3.07-3.17 (m, 1H, OCH₂C H ₂ N), 3.26-3.44 (m, 3H, OCH ₂CH₂N, NCH₂), 3.79 (s, 9H, OCH₃), 6.84-6.86 (
m, 6H, aromat. H), 7.28-7.34 (m, 6H, aromat. H).

【０１７０】 (k) (R)-(1-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-イ
ル)酢酸 (R-31c)

【０１７１】

【化４４】

【０１７２】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 135 mg (0.26 mmol)の R-28c (実施例
1(k)を参照)、43μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)か
ら再結晶し、109 mg (83.0%)の無色結晶を得た。m.p.: 68-73℃（分解）。この
化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S-31cのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋32.7 (c = 1.02, CHCl₃).

【０１７３】 (l) 3-[(S)-1-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-イル]プロピ
オン酸 (S-32a)

【０１７４】

【化４５】

【０１７５】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 122 mg (0.336 mmol)の S-29a (実施
例1(l)を参照)、56μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。カラムクロマトグラフィー
(エタノール)により、88 mg (75.0%)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -20.4 (c = 1.10, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.61-1.72 (m, 1H, NCH₂CH ₂), 1.72-1.90 (m, 4H,
CH ₂CH₂COO, NCH₂CH ₂CH ₂), 1.90-2.02 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.32-2.59 (m, 6H, =C
CH ₂CH ₂N, NCH₂, CH₂COO), 2.85-2.94 (m, 1H, NCHC), 3.05 (td, J =11.0/5.0 H
z, 1H, =CCH₂CH ₂N), 3.18-3.25 (m, 1H, NCH₂), 6.03 (t, J= 7.0 Hz, 1H, =CH)
, 7.12-7.40 (m, 10H, aromat. H).

【０１７６】 (m) 3-[(R)-1-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2-イル]プロピ
オン酸 (R-32a)

【０１７７】

【化４６】

【０１７８】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 107 mg (0.336 mmol)の R-29a (実施
例1(m)を参照)、49μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。カラムクロマトグラフィー
(エタノール)により、76 mg (73.9%)の無色油状物質を得た。この化合物の分析
データは (S)-エナンチオマー S-32aのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋19.5 (c = 0.87, CHCl₃).

【０１７９】 (n) 3-[(S)-1-[4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)-3-ブテニル]ピロリジン-2-イル
]プロピオン酸 (S-32b)

【０１８０】

【化４７】

【０１８１】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 100 mg (0.248 mmol)の S-29b (実施
例1(n)を参照)、41μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。カラムクロマトグラフィー
(エタノール)により、68 mg (70.5%)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -17.0 (c = 0.73, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.70-1.85 (m, 2H, NCH₂CH ₂CH ₂), 1.85-2.10 (m, 4
H, CH ₂CH₂COO, NCH₂CH ₂CH ₂), 1.96 (s, 3H, CH₃), 2.00 (s, 3H, CH₃), 2.40-2.
75 (m, 5H, =CCH ₂CH₂N, NCH₂, CH₂COO), 2.69 (td, J=11.3/5.0 Hz, 1H, =CCH₂C H ₂ N), 3.03-3.15 (m, 2H, =CCH₂CH ₂N, NCHC), 3.28-3.38 (m, 1H, NCH₂), 5.96
(t, J = 7.3 Hz, 1H, =CH), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H, SC=CH), 6.85 (d, J =
4.4 Hz, 1H, SC=CH), 7.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H, SCH=), 7.22 (d, J = 4.4 Hz,
1H, SCH=).

【０１８２】 (o) 3-[(R)-1-[4,4-ビス(3-メチル-2-チエニル)-3-ブテニル]ピロリジン-2-イル
]プロピオン酸 (R-32b)

【０１８３】

【化４８】

【０１８４】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 170 mg (0.421 mmol)の R-29b (実施
例1(o)を参照)、70μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。カラムクロマトグラフィー
(エタノール)により、112 mg (68.3%)の無色油状物質を得た。この化合物の分
析データは (S)-エナンチオマー S-32bのものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋17.3 (c = 0.91, CHCl₃).

【０１８５】 (p) 3-[(S)-1-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-
イル]プロピオン酸 (S-32c)

【０１８６】

【化４９】

【０１８７】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 93 mg (0.174 mmol)の S-29c (実施例
1(p)を参照)、29μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)か
ら再結晶し、73 mg (80.6%)の無色結晶を得た。m.p.: 65-73℃（分解）。 [α]_D ²⁰= -4.4 (c = 0.51, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.73-2.07 (m, 6H, CH ₂CH₂COO, NCH₂CH ₂CH ₂), 2.36
-2.46 (m, 1H, CH₂COO), 2.50-2.60 (m, 1H, CH₂COO), 2.72-3.81 (m, 2H, OCH₂ CH ₂N, NCH₂), 3.03-3.12 (m, 1H, NCHC), 3.18-3.28 (m, 1H, OCH₂CH ₂N), 3.40-
3.50 (m, 1H, NCH₂), 3.49-3.61 (m, 2H, OCH ₂CH₂N), 3.70 (s, 9H, OCH₃), 6.7
8-6.86 (m, 6H, aromat. H), 7.23-7.35 (m, 6H, aromat. H).

【０１８８】 (q) 3-[(R)-1-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリジン-2-
イル]プロピオン酸 (R-32c)

【０１８９】

【化５０】

【０１９０】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 143 mg (0.268 mmol)の R-29c (実施
例1(q)を参照)、45μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)
から再結晶し、115 mg (82.6%)の無色結晶を得た。m.p.: 64-72℃（分解）。こ
の化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S-32cのものと一致する。[α]_D ²⁰ = ＋4.1 (c = 0.50, CHCl₃).

【０１９１】 実施例３ (a) (E)-3-[(2S)-1-[2-[トリス-(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリ
ジン-2-イル]アクリル酸メチルエステル (S-34)

【０１９２】

【化５１】

【０１９３】 295 mg (0.584 mmol) のS-27c (実施例1(d)を参照) を 4 mlのトルエンに溶解
した溶液に1.4 ml (2.4 当量) の DIBAH 溶液 (n-ヘキサン中、1 M) を10分かけ
て-60℃で滴下混合し、反応混合物を-60℃で2時間撹拌した。その後、0.5 mlの
メタノールを滴下混合して反応を停止し、室温まで加熱して、水及びEt₂Oに取っ
た。水相をEt₂Oで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させて (MgSO₄)、減圧濃縮
した。油状残渣 (275 mg)を2.5 mlのアセトニトリルに溶解し、 30 mg (0.7 mmo
l, 1.2 当量)の LiCl 及び123μl (0.7 mmol, 1.2当量) の DIPEA をそれに加え
た。次いで、113 μl (0.7 mmol, 1.2当量)のトリメチルホスホノアセテートを
滴下混合した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、減圧濃縮して、Et₂O
及び水に取り、水相をEt₂Oで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO⁴)
、 減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/エーテル = 1/1)に
２回かけて180 mg (58.0%)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁰= -32.9 (c = 0.99, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.53-1.66 (m, 1H, NCHCCH ₂), 1.69-1.87 (m, 2H,
NCH₂CH ₂), 1.90-2.02 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.25 (q, J = 8.6 Hz, 1H, NCH₂), 2.
41 (dt, J = 12.9/5.8 Hz, 1H, OCH₂CH ₂N), 2.86-3.02 (m, 2H, OCH₂CH ₂N, NCHC
), 3.07-3.24 (m, 3H, OCH ₂CH₂N, NCH₂), 3.74 (s, 3H, COOCH₃), 3.78 (s, 9H,
OCH₃), 5.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H, =CHCOO), 6.78-6.87 (m, 7H, CH=, aromat
. H), 7.31-7.37 (m, 6H, aromat. H).

【０１９４】 (b) (E)-3-[(2R)-1-[2-[トリス-(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリ
ジン-2-イル]アクリル酸メチルエステル (R-34)

【０１９５】

【化５２】

【０１９６】 本化合物の合成はS-34の手順に従って行った。 バッチサイズ: 308 mg (0.594 mmol) の R-27c (実施例1(e)を参照); 1.43 ml
の DIBAH溶液 (n-ヘキサン中、1 M); 30 mg (0.7mmol, 1.2当量)の LiCl; 125
μl (0.71 mmol, 1.2当量)の DIPEA; 115 μl (0.71 mmol, 1.2当量)のトリメチ
ルホスホノアセテート。収量: 181 mg (59.5%);無色油状物質。この化合物の分
析データは (S)-エナンチオマー S-34のものと一致する。 [α]_D ²⁰= ＋33.6 (c = 1.0, CHCl₃).

【０１９７】 実施例４ (a) (Z)-3-[(2S)-1-[2-[トリス-(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリ
ジン-2-イル]アクリル酸メチルエステル (S-35)

【０１９８】

【化５３】

【０１９９】 437 mg (0.865 mmol) の S-27c (実施例1(d)を参照)を 6 mlのトルエンに溶解
した溶液に、2.1 ml (2.4 当量)の DIBAH溶液 (n-ヘキサン中、1 M)を -60℃で1
0分かけて滴下混合し、反応混合物を -60℃で２時間撹拌した。その後、0.5 ml
のメタノールを滴下混合して反応を停止し、室温まで加熱し、水及びEt₂Oに取っ
た。水相をEt₂Oで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ (MgSO₄)、減圧濃縮し
た。油状残渣 (410 mg)を 5 mlの THF に溶解し、1.143 g (5 当量)のクラウン
エーテル (18-クラウン-6)、 183μl (1当量)のビス(3,3,3-トリフルオロエトキ
シ)ホスホン酸メチルエステル及び 1.15 ml (1当量)の KN(TMS)₂ (トルエン中、
15%溶液)を5mlの THFに-78℃°で溶解した溶液に、-78℃°で滴下混合した。反
応混合物を室温で１時間撹拌し、1 mlの飽和 NH₄Cl溶液を加えて反応を停止し、
CH₂Cl₂ 及び水に取り、水相をCH₂Cl₂で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥さ
せ(MgSO₄)、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/エーテル =
1/1)に数回かけて197 mg (43.0%)の S-35を無色油状物質として得た。さらに66
mg (14.3%)の S-34を無色油状物質として単離することができた。 [α]_D ²⁰= ＋9.6 (c = 0.54, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.42-1.55 (m, 1H, NCHCCH ₂), 1.73-1.88 (m, 2H,
NCH₂CH ₂), 2.05-2.16 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.25 (q, J = 8.9 Hz, 1H, NCH₂), 2.
49 (dt, J = 12.6/6.3 Hz, 1H, OCH₂CH ₂N), 2.87 (dt, J = 12.6/6.3 Hz, 1H, O
CH₂CH ₂N), 3.10-3.24 (m, 3H, OCH ₂CH₂N, NCH₂), 3.70 (s, 3H, COOCH₃), 3.78
(s, 9H, OCH₃), 4.01 (q, J = 8.0 Hz, 1H, NCHC), 5.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H,
=CHCOO), 6.18 (dd, J = 11.6/8.0 Hz, 1H, CH=), 6.76-6.85 (m, 6H, aromat.
H), 7.29-7.38 (m, 6H, aromat. H).

【０２００】 (b) (Z)-3-[(2R)-1-[2-[トリス-(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリ
ジン-2-イル]アクリル酸メチルエステル (R-35)

【０２０１】

【化５４】

【０２０２】 本化合物の合成はS-35の手順に従って行った。 バッチサイズ: 259 mg (0.513 mmol)の R-27c (実施例1(e)を参照); 1.23 ml
の DIBAH溶液 (n-ヘキサン中、1 M); 678 mg (5 当量)のクラウンエーテル (18-
クラウン-6)、108 μl (1 当量)の ビス(3,3,3-トリフルオロエトキシ)ホスホン
酸メチルエステル及び 682μl (1当量)の KN(TMS)₂ (トルエン中、15% 溶液)。
収量: 無色油状物質として116 mg (42.2%)のR-35、及び39 mg (14.3%)のR-34。
この化合物の分析データは上記エナンチオマー類のものと一致する。 [α]_D ²⁰= -9.1 (c = 0.50, CHCl₃).

【０２０３】 実施例５ (a) (E)-3-[(2S)-1-[2-[トリス-(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリ
ジン-2-イル]アクリル酸 (S-36)

【０２０４】

【化５５】

【０２０５】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 157 mg (0.296 mmol)の S-34 (実施例
3(a)を参照)、49μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)か
ら再結晶し、120 mg (78.5%)の無色結晶を得た。m.p.: 78-86℃（分解）。 [α]_D ²⁰= -15.6 (c = 0.82, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.67-1.80 (m, 2H, NCH₂CH ₂CH ₂), 1.85-1.98 (m, 2
H, NCH₂CH ₂CH ₂), 2.49-2.59 (m, 2H, OCH₂CH ₂N, NCH₂), 3.04-3.18 (m, 2H, OCH₂ CH ₂N, NCH₂), 3.23-3.37 (m, 2H, OCH ₂CH₂N), 3.60-3.68 (m, 1H, NCHC), 3.70
(s, 9H, OCH₃), 5.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H, =CHCOO), 6.67 (dd, J = 15.2/8.
9 Hz, 1H, CH=CHCOO), 6.71-6.76 (m, 6H, aromat. H), 7.21-7.25 (m, 6H, aro
mat. H).

【０２０６】 (b) (E)-3-[(2R)-1-[2-[トリス-(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリ
ジン-2-イル]アクリル酸 (R-36)

【０２０７】

【化５６】

【０２０８】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 202 mg (0.38 mmol)の R-34 (実施例3
(a)を参照)、63μlの 12MNaOH、反応時間 5時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)か
ら再結晶し、156 mg (79.3%)の無色結晶を得た。m.p.: 78-86℃（分解）。この
化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S-36のものと一致する。[α]_D ²⁰=
＋16.2 (c = 3.31, CHCl₃).

【０２０９】 実施例６ (a) (Z)-3-[(2S)-1-[2-[トリス-(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリ
ジン-2-イル]アクリル酸 (S-37)

【０２１０】

【化５７】

【０２１１】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 85 mg (0.16 mmol)の S-35 (実施例4(
a)を参照)、27μlの 12MNaOH、反応時間 23時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)か
ら再結晶し、61 mg (73.7%)の無色結晶を得た。m.p.: 100-105℃（分解）。 [α]_D ²⁰= -12.7 (c = 1.30, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃, 20℃): δ= 1.82-1.95 (m, 2H, NCH₂CH ₂CH ₂), 1.98-2.10 (m, 1
H, NCH₂CH ₂), 2.18-2.27 (m, 1H, NCHCCH ₂), 2.59-2.71 (m, 2H, NCH₂, OCH₂CH ₂ N), 3.06 (dt, J = 13.2/5.5 Hz, 1H, NCH₂), 3.39-3.50 (m, 4H, OCH ₂CH₂N, NC
H₂, NCHC), 3.79 (s, 9H, OCH₃), 5.99-6.09 (m, 2H, CH=CH), 6.78-6.85 (m, 6
H, aromat. H), 7.24-7.32 (m, 6H, aromat. H).

【０２１２】 (b) (Z)-3-[(2R)-1-[2-[トリス-(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]ピロリ
ジン-2-イル]アクリル酸 (R-37)

【０２１３】

【化５８】

【０２１４】 メチルエステルのけん化、一般的手順: 91 mg (0.17 mmol)の R-35 (実施例4(
b)を参照)、29μlの 12MNaOH、反応時間 23時間。エーテル/n-ペンタン(1/1)か
ら再結晶し、65 mg (73.4%)の無色結晶を得た。m.p.: 100-105℃（分解）。この
化合物の分析データは (S)-エナンチオマー S-37のものと一致する。[α]_D ²⁰=
＋13.4 (c = 1.57, CHCl₃).

【０２１５】 本発明のさらに別の化合物を反応図９に表すように製造した。それらの反応は
以下の実施例により詳しく説明する。 反応図９

【０２１６】

【化５９】

【０２１７】 塩酸(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (2S,4R-38-
HCl) S.C. Mayer, J. Ramanjulu, M.D. Vera, A.J. Pfizenmayer, M.M. Joullie, J
. Org. Chem. 1994, 59, 5192-5205に従って、4.50 g (34.3 mmol)の (2S,4R) 4
-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸から出発する合成。収量 5.50 g (96%). M
.p.: 168-171°C (文献 168-170°C) [α]_D ²⁰= -21.3°(c = 1.0, CH₃OH), (文献 -19.5°, c = 1, CH₃OH).

【０２１８】 (2S,4R)-N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カ
ルボン酸メチルエステル (2S,4R-39a)

【０２１９】

【化６０】

【０２２０】 50 mg (0.30 mmol) のヨウ化カリウム及び 454 mg (1.50 mmol)の 4,4-ジフェ
ニルブト-3-エン-1-イルブロミドを、アセトニトリル8 ml中の274 mg (1.0 mmol
) の 2S,4R-38-HCl 及び 691 mg (5.0 mmol) の炭酸カリウムの混合物に加えた
。この混合物を室温で144時間撹拌した。無機塩をろ過して除去した。濾液を濃
縮し、黄色油状物質が残った。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/アセトン
= 4/1)による精製から 277 mg (52 %) の無色油状物質を得た。 1H NMR(CDCl₃): δ= 2.03 (ddd, J = 13.4/7.8/3.1 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.15-2
.22 (m, 1H, CH ₂CHCOO), 2.30 (pseudo-q, J = 7.6 Hz, 2H, =CHCH ₂), 2.41 (dd
, J = 10.1/3.6 Hz, 1H, NCH ₂CHO), 2.62 (dt, J = 12.2/7.5 Hz, 1H, NCH ₂CH₂)
, 2.82 (dt, J = 12.2/7.7 Hz, 1H, NCH ₂CH₂), 3.33 (dd, J = 10.1/5.5 Hz, 1H
, NCH ₂CHO), 3.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H, NCHCOO), 3.67 (s, 3H, COOCH₃), 4.40
-4.45 (m, 1H, CHOH), 6.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H, =CHCH₂), 7.15-7.38 (m, 10H
, aromat. H).

【０２２１】 (2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]-ピ
ロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (2S,4R-39c)

【０２２２】

【化６１】

【０２２３】 273 mg (1.49 mmol) の (2S,4R-38-HCl)、682 mg (1.49 mmol) の2-[(トリス
メトキシフェニル)]メトキシ]エチルブロミド、680 mg (6.85 mmol)の炭酸カリ
ウム及び50 mg (0.3 mmol)のヨウ化カリウムの混合物を室温で９日間撹拌した。
ろ過及び濃縮の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (アルミナ、pH 7.5
、70-230メッシュ、ヘプタン/アセトン = 2/1)で精製し、414 mg (53%) の無色
油状物質を得た。 [α]_D ²²= -24.5° (c = 0.55, エタノール).¹ H NMR (CDCl₃): δ= 2.00-2.07 (m, 1H, CH ₂CHCOO), 2.12-2.19 (m, 1H, CH ₂CH
COO), 2.57 (dd, J = 10.2/3.4 Hz, 1H, NCH ₂CHO), 2.79-2.86 (m, 1H, NCH ₂CH₂ ), 2.91-2.98 (m, 1H, NCH ₂CH₂), 3. (20 (t, J = 6.1 Hz, 2H, NCH₂CH ₂), 3.38
dd, J = 10.2/5.4 Hz, 1H, NCH ₂CHO), 3.64-3.66 (m, 1H, NCHCOO), 3.65 (s,
3H, COOCH₃), 3.78 (s, 9H, Ar-OCH ₃), 4.35-4.45 (m, 1H, CHOH), 6.83-6.79 (
m, 6H, 3'-H Ar ₃CO), 7.29-7.33 (m, 6H, 2'-H Ar ₃CO).

【０２２４】 (2S)-N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)-4-オキソピロリジン-2-カルボン
酸メチルエステル (S-40a)

【０２２５】

【化６２】

【０２２６】 193 mg (1.455 mmol) のオキサリルクロリドを4.5 ml のジクロロメタン中227
mg (2.91 mmol) DMSOの溶液に -78℃、5分間で加えた。15分後、ジクロロメタ
ン1.5 ml中の357 mg (0.97 mmol)の2S,4R-39aを -78℃で加えた。その後、反応
混合物を -70〜-60℃で30分間撹拌した。トリエチルアミン (0.334 ml, 2.4 mmo
l)を加えた後、さらに15分間温度を-70〜-60℃に保ち、その後、混合物をゆっく
りと室温まで加温し、さらに15分間撹拌した。混合物を10 ml のジクロロメタン
、15 mlの水及び 3.7 mlの 0.85 M水酸化カリウム水溶液から成る二相系中に注
ぎ入れた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、油状物
質を得た。これをカラムクロマトグラフィー (ヘプタン/アセトン = 4/1)で精製
して 312 mg (87%)の無色油状物質を得た。 [α]_D ²⁵= -32.4° (c = 1.255, エタノール).¹ H NMR (CDCl₃): δ= 2.26 (pseudo-q, J = 7.3 Hz, 2H, =CHCH ₂CH₂), 2.43 (dd
, J = 17.9/5.5 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.54-2.62 (m, 2H, CH ₂CHCOO 及び NCH ₂CH₂ ), 2.77 (dt, J = 12/7 Hz, 1H, NCH ₂CH₂), 2.91 (d, J = 17.2 Hz, 1H, NCH ₂C
O), 3.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H, NCH ₂CO), 3. 65 (s, 3H, COOCH₃), 3.70 (dd,
J = 7.8/5.5 Hz, 1H, NCHCOO), 6.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H, =CHCH₂CH₂), 7.07-7
.36 (m, 10H, aromat. H).

【０２２７】 (2S)-4-オキソ-N-[2-[トリス(4-メトキシフェニル)メトキシ]エチル]-ピロリジ
ン-2-カルボン酸メチルエステル (S-40c)

【０２２８】

【化６３】

【０２２９】 S-40aについて記載したように、最初に0.065 ml (0.921 mmol)の DMSO をジク
ロロメタン中0.42 ml (0.461 mmol)のオキサリルクロリド と反応させて、次い
でその反応混合物に-70℃で、先ず160 mg (0.307 mmol)の 2S,4R-39cを加え、10
分後にトリエチルアミン (0.143 ml, 0.993 mmol)を加えた。その後、室温まで
ゆっくりと加温した後、撹拌を15分間続けた。次いで水相がpH 7-8の範囲になる
まで0.85 M 水酸化カリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出した後、硫
酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー (アルミナ
、pH 7.5、ヘプタン/酢酸エチル = 3/1)で精製し、132 mg (83%)の高粘性無色油
状物質を単離した。 [α]_D ²⁹= -6.4° (c = 1.83, 酢酸エチル). 1H NMR (CDCl₃): δ= 2.48 (dd, J = 18.0/5.5 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.65 (dd,
J = 18.0/7.8 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.83 (dt, J = 13.0/5.6 Hz, 1H, NCH ₂CH₂),
2.94 (dt, J = 5.6/13.0 Hz, 1H, NCH ₂CH₂), 3.13 (d, J = 17.4 Hz, 1H, NCH ₂ CO), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H, NCH₂CH ₂), 3.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H, NCH ₂CO
), 3.72 (s, 3H, COOCH₃), 3.78 (s, 9H, ArOCH ₃), 3.84 (dd, J = 5.5/7.8 Hz,
1H, NCHCOO), 6.79-6.83 (m, 6H, 3'-H Ar ₃CO), 7.29-7.32 (m, 6H, 2'-H Ar ₃C
O).

【０２３０】 (2S,4S) N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)-4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ
フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (2S,4S-41a) 及び (2S,4R) N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)-4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ
フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (2S,4R-41a)

【０２３１】

【化６４】

【０２３２】 方法 A： 10 ml のエーテル中145 mg (0.415 mmol) の S-40aに -75℃で 4-メトキシフ
ェニルマグネシウムブロミドのエーテル中0.74 M 溶液を 1 ml加えた。-75℃に
4時間置いた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止した。有機相を
分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させて濃縮した。ジアステレオマー混合物を HPLC (カラム A、前記参照、
ヘプタン/酢酸エチル = 70/30)で分析し、96/4の比率であることが示された。カ
ラムクロマトグラフィー (ヘプタン/酢酸エチル = 3/1)により精製し、104 mg
(55 %)のジアステレオマー混合物及び13 mgの原料物質 S-40a が得られた。

【０２３３】 方法 B： 215 mg (0.875 mmol) の無水塩化セリウム(III)を140℃で15分間、減圧乾燥し
た。0℃に冷却して、THF 中の4-メトキシフェニルマグネシウムブロミド (0.77
ml, 0.584 mmol) の0.76 M 溶液5 mlを加えた。1時間撹拌した後、この懸濁液を
-60℃にして、120 mg (0.343 mmol) の S-40aを 3 ml THFに溶かした溶液に-60
℃で加えた。15時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を-60℃で加えて反応を停止
した。ジアステレオマー混合物を HPLC (カラム A、ヘプタン/酢酸エチル = 70/
30)で分析し、40/60の比率であることが示された。カラムクロマトグラフィー
(ヘプタン/酢酸エチル = 3/1)により精製し、68 mg (43 %)のジアステレオマー
混合物が得られた。

【０２３４】 方法 C： 反応を0℃で行ったことを除いて、方法Bに関する条件と同様。HPLC分析 (カラ
ム A、ヘプタン/酢酸エチル = 70/30)によるジアステレオマーの比率は48/52。

【０２３５】 方法Aで得られたジアステレオマー混合物をジイソプロピルエーテルから再結
晶することにより主ジアステレオマーを純粋な形態で調製することができた。無
色結晶、収量72 mg (38 %), m.p.: 97-98℃. [α]_D ²⁰= -4.4° (c = 1.01, CHCl₃). 1H NMR (CDCl₃): δ= 2.26 (pseudo-q, J = 7.5 Hz, 2H, NCH₂CH ₂), 2.33 (d, J
= 7.7 Hz, 2H, CH ₂CHCOO), 2.70 (dt, J = 12.0/7.7 Hz, 1H, NCH ₂CH₂), 2.73
(d, J = 10.3 Hz, 1H, NCH ₂CO), 2.84 (dt, J = 12.0/7.7 Hz, 1H, NCH ₂CH₂), 3
.34 (d, J = 10.3 Hz, 1H, NCH ₂CO), 3.62 (s, 3H, Ar-OCH ₃), 3.71 (s, 3H, CO
OCH₃), 3.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H, NCHCOO), 6.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H, =CHCH₂ CH₂), 6.75-6.80 (m, 2H, 3'-H ArCOH), 7.08-7.36 (m, 12H, 2'-H ArCOH及び=C Ph ₂ ).

【０２３６】 方法Bで得られたジアステレオマー混合物をジイソプロピルエーテルから再結
晶することによりマイナージアステレオマーを純粋な形態で単離することができ
た。無色結晶、m.p.: 94-96℃. [α]_D ²⁰= -49.4° (c = 0.815, CHCl₃). 1H NMR (CDCl₃): δ= 2.15 (ddd, J = 13.9/3.2/2.0 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.25
(pseudo-q, J = 7.7/7.3 Hz, 2H, NCH₂CH ₂), 2.49 (dd, J = 13.9/10.7 Hz, 1H,
CH ₂CHCOO), 2.63-2.70 (m, 1H, NCH ₂CH₂), 2.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H, NCH ₂CO)
, 2.80 (dt, J = 7.7/12.1 Hz, 1H, NCH ₂CH₂), 3.09 (dd, J = 9.2/1.9 Hz, 1H,
NCH ₂CO), 3.44 (dd, J = 10.7/3.2 Hz, 1H, NCHCOO), 3.66 (s, 3H, Ar-OCH ₃),
3.72 (s, 3H, COOCH₃), 3.92 (s, 1H, OH), 6.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H, =CHCH₂ ), 6.78-6.81 (m, 2H, 3'-H ArCOH), 7.09-7.33 (m, 12H, 2'-H of ArCOH, and
=CPh ₂).

【０２３７】 (2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-N-[2-[トリス(4-メトキシフェ
ニル)メトキシ]エチル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (2S,4S-41c)
及び (2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-N-[2-[トリス(4-メトキシ
フェニル)メトキシ]エチル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (2S,4R-4
1c)

【０２３８】

【化６５】

【０２３９】 方法 A： 20 ml のエーテル中251 mg (0.483 mmol)の S-40cに -60℃で 4-メトキシフェ
ニルマグネシウムブロミドのエーテル中0.833 M 溶液を 0.68 ml加えた。-60℃
に 20時間置いた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止した。有機
相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウム
上で乾燥させて濃縮した。ジアステレオマー混合物を HPLC (カラム A、ヘプタ
ン/酢酸エチル = 60/40)で分析し、90/10の比率であることが示された。カラム
クロマトグラフィー (アルミナ、pH 7.5、ヘプタン/酢酸エチル = 3/2)により
精製し、104 mg (34 %)のジアステレオマー混合物及び98 mgの原料物質 S-40c
が得られた。

【０２４０】 方法 B： 130 mg (0.527 mmol)の無水塩化セリウム(III)を130-140℃で減圧乾燥し、そ
こに0℃で、5 mlの THF、及びTHF中の4-メトキシフェニルマグネシウムブロミド
(0.528 mmol) の0.67 M 溶液0.80mlを加えた。1時間撹拌した後、この懸濁液を
-60℃にして、196 mg (0.377 mmol)の S-40cを 6 ml THFに溶かした混合物に-60
℃で加えた。19.5時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて-60℃で反応を停
止した。有機相を単離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、黄色油状物質を得た。ジアステレオマー混合
物を HPLC (カラム A、ヘプタン/酢酸エチル = 60/40)で分析し、1/1の比率であ
ることが示された。カラムクロマトグラフィー (ヘプタン/酢酸エチル = 3/2)
により精製し、142 mg (60 %)のジアステレオマー混合物が得られた。このジア
ステレオマー混合物を分取HPLC (ヘプタン/酢酸エチル = 55/45)で分離した。

【０２４１】 主ジアステレオマー：収量 57 mg (24%)、高粘性、無色油状物質。 [α]_D ²⁰= -7.1° (c = 1.10, アセトン). 1H NMR (CDCl₃): δ= 2.35-2.42 (m, 2H, CH ₂CHCOO), 2.54 (s, 1H, OH), 2.96
(d, J = 10.7 Hz, 1H, NCH ₂CO), 2.92-3.00 (m, 1H, NCH ₂CH₂), 3.07 (dt, J =
12.9/5.9 Hz, 1H, NCH ₂CH₂), 3.18-3.25 (m, 2H, NCH₂CH ₂O), 3.49 (d, J = 10.
7 Hz, 1H, NCH ₂CO), 3.69 (s, 3H, ArOCH ₃), 3.78 (s, 9H, ArOCH ₃), 3.79 (s,
3H, COOCH₃), 3.94 (t, J = 6 Hz, 1H, NCHCOO), 6.79-6.83 (m, 6H, 3'-H Ar ₃C
O), 6.85-6.88 (m, 2H, 3'-H ArCOH), 7.31-7.34 (m, 6H, 2'-H Ar ₃CO), 7.38-7
.42 (m, 2H, 2'-H ArCOH).

【０２４２】 マイナージアステレオマー：収量 62 mg (26 %)、高粘性、無色油状物質。 [α]_D ²⁰ = -18.6° (c = 0.80, アセトン).¹ H NMR (CDCl₃): δ = 2.23 (ddd, J = 13.9/3/2 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.56 (dd
, J = 13.9/10.8 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H, NCH ₂CO), 2.8
7-2.96 (m, 1H, NCH ₂CH₂), 2.98-3.05 (m, 1H, NCH ₂CH₂), 3.21 (dd, J = 9/2 H
z, 1H, NCH ₂CO), 3.20-3.25 (m, 2H, NCH₂CH ₂O), 3.63 (dd, J = 10.8/3.2 Hz,
1H, NCHCOO), 3.71 (s, 3H, COOCH₃), 3.79 (s, 9H, ArOCH ₃), 3.81 (s, 3H, Ar
OCH ₃), 6.81-6.84 (m, 6H, 3'-H Ar₃CO), 6.86-6.90 (m, 2H, 3'-H ArCOH), 7.3
1-7.35 (m, 6H, 2'-H Ar₃CO), 7.37-7.40 (m, 2H, 2'-H ArCOH).

【０２４３】 (2S,4S)-N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)-4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ
フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2S,4S-42a) 及び (2S,4R)-N-(4,4-ジフェニルブト-3-エン-1-イル)-4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ
フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2S,4R-42a)

【０２４４】

【化６６】

【０２４５】 2S,4S-41a/2S,4R-41a (方法 A)の主ジアステレオマー 50 mg (0.109 mmol)を
1.7 mlのエタノールに溶解したものに、0.386 mlの0.85 M 水酸化カリウム水溶
液を加えた後、室温で1時間撹拌した。次いで、0.3 mlの1 M塩酸を加えてpHを 6
-7に調整し、1.0 mlの 0.2 Mリン酸バッファー (pH 6.6)を混合物に加えた。そ
の後、注意深く減圧濃縮 (T＜30℃)を行った。残渣に水を加えてろ過した。ろ過
で得られた固体を空気中で乾燥させ、その後カラムクロマトグラフィー(ジイソ
プロピルエーテル→エタノール グラジエント)で精製した。これにより36 mg (
74%)の無色結晶が得られた。m.p.: 173-175℃。 [α]_D ²⁰ = -28.0°(c = 0.64, メタノール). 1H NMR (CD₃OD): δ= 2.42 (dd, J = 13.3/12.1 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.57 (p
seudo-q, J = 7.6 Hz, 2H, NCH₂CH ₂), 2.65 (ddd, J = 13.3/6.7/2.1 Hz, 1H, C H ₂ CHCOO), 3.26-3.33 (m, 1H, NCH ₂CO), 3.33-3.40 (m, 1H, NCH ₂CH₂ ), 3.54 (
dt, J = 12.3/8.0 Hz, 1H, NCH ₂CH₂), 3.68 (d, J = 12.3 Hz, 1H, NCH ₂CO), 3.
78 (s, 3H, ArOCH ₃), 4.25 (dd, J = 12.1/6.7 Hz, 1H, NCHCOO), 6.12 (t, J =
7.4 Hz, 1H, =CHCH₂), 6.90-6.93 (m, 2H, 3'-H ArCOH), 7.17-7.44 (m, 12H,
2'-H ArCOH 及び =CPh ₂).

【０２４６】 2S,4S-41a/2S,4R-41a (方法 A)のマイナージアステレオマー 20 mg (0.0437 m
mol)を 0.6 mlのエタノールに溶解したものに、0.154 mlの0.85 M 水酸化カリウ
ム水溶液を加えた後、室温で1時間撹拌した。その後、1 M塩酸を加えてpHを 6-7
に調整し、0.6 mlの 0.2 M リン酸バッファー (pH 5.5)を混合物に加えた。その
後、注意深く減圧濃縮 (T＜30℃)を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー(
ジイソプロピルエーテル→エタノール グラジエント)で精製し、17 mg (88 %)
の黄色がかった結晶が得られた。m.p.: 168-173℃。 [α]_D ²⁰ = -35.7° (c = 0.585, CHCl₃). 1H NMR (CD₃OD): δ= 2.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.57-2.65 (m, 2
H, NCH₂CH ₂), 2.85 (dd, J = 13.5/11.4, 1H, CH ₂CHCOO), 3.25 (d, J = 11.0 H
z, 1H, NCH ₂CO), 3.25-3.35, 3.42-3.46 (m, 3H, NCH ₂CO and NCH ₂CH₂), 3.78 (
s, 3H, ArOCH ₃), 4.00-4.02 (m, 1H, NCHCOO), 6.11 (dd, 1H, J = 6.6/8.4 Hz,
CH₂CH₂CH=), 6.89-6.92 (m, 2H, 3'-H ArCOH), 7.23-7.42 (m, 12H, 2'-H ArCO
H 及び =CPh ₂)

【０２４７】 (2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-N-[2-[トリス(4-メトキシフェ
ニル)メトキシ]エチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 (2S,4S-42c) 及び (2S,4R) -4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-N-[2-[トリス(4-メトキシフェ
ニル)メトキシ]エチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 (2S,4R-42c)

【０２４８】

【化６７】

【０２４９】 2S,4S-41c/2S,4R-41c (方法 A) の主ジアステレオマー 30 mg (0.0988 mmol)
を 1.0 mlのエタノールに溶解したものに、0.39 mlの0.85 M 水酸化カリウム水
溶液を加えた後、室温で105分間撹拌した。次いで、0.35 mlの1 M塩酸を加えてp
Hを 7-8に調整し、1.0 mlの 0.2 M リン酸バッファー (pH 6.6)を混合物に加え
た。その後、注意深く減圧濃縮 (T＜25℃)を行った。残渣を水で洗浄し減圧乾燥
した。収量 26 mg (89%); 無色結晶, m.p.: 138-139℃。 [α]_D ²⁰ = -3.9° (c = 0.85, メタノール). 1H NMR (CD₃OD): δ= 2.32 (dd, J = 13.3/11.6 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 2.57 (ddd
, J = 13.3/7.1/2.1 Hz, 1H, CH ₂CHCOO), 3.14 (dd, J = 12.5/2.1 Hz, 1H, NCH ₂ CO), 3.32-3.41 (m, 2H, NCH₂CH ₂), 3.37 (d, J = 12.5 Hz, 1H, NCH ₂CO), 3.4
4-3.54 (m, 2H, NCH ₂CH₂), 3.63 (s, 9H, ArOCH ₃), 3.70 (s, 3H, ArOCH ₃), 4.2
9 (dd, J = 11.6/7.1 Hz, 1H, NCHCOO), 6.73-6.76 (m, 6H, 3'-H Ar ₃CO), 6.78
-6.81 (m, 2H, 3'-H ArCOH), 7.23-7.26 (m, 8H, 2'-H ArCOH 及び Ar ₃CO).

【０２５０】 2S,4S-41c/2S,4R-41c (方法 A) のマイナージアステレオマー 62 mg (0.0988
mmol)を 2.0 mlのエタノールに溶解したものに、0.465 mlの0.85 M 水酸化カリ
ウム水溶液を加えた後、室温で3.5時間撹拌した。次いで、0.35 mlの1 M塩酸を
加えてpHを 7-8に調整し、2.0 mlの 0.2 M リン酸バッファー (pH 6.6)を混合物
に加えた。その後、注意深く減圧濃縮 (T＜25℃)を行った。残渣を水で洗浄し減
圧乾燥した。これにより54 mg (89 %)の無色結晶を得た。m.p.: 105-108℃。 [α]_D ²⁰ = ＋1.5° (c = 1.15, メタノール). 1H NMR (CD₃OD): δ= 2.46-2.50 (d, broadened, J = 13.5 Hz, 1H, CH ₂CHCOO),
2.75 (dd, J = 13.5/11.5, 1H, CH ₂CHCOO), 3.05-3.14 (m, 2H, NCH ₂CO), 3.25
-3.32 (m, 2H, NCH₂CH ₂), 3.49-3.62 (m, 2H, NCH ₂CH₂), 3.67 (s, 9H, ArOCH ₃)
, 3.70 (s, 3H, ArOCH ₃), 4.06 (dd, J = 11.5/2 Hz, 1H, NCHCOO), 6.77-6.84
(m, 8H, 3'-H ArCOH and Ar ₃CO), 7.22-7.25 (m, 2H, 2'-H ArCOH), 7.28-7.32
(m, 6H, 2'-H Ar ₃CO).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 409/14 409/14 (72)発明者 ヘフナー ゲオルク ドイツ連邦共和国 デー83607 ホルツキ ルヒェン アム オリーヴベルク 44 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 CC92 DD03 EE01 4C069 AA05 AA16 BA03 BA08 BB02 BB03 BB08 BB16 BB48 BB49 BC04 BD02 BD03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA06

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（I）の化合物及びこれら化合物の各立体異性体。 【化１】 式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷は、Ｈ、所望により置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
   ル及びＣ_2-6アルキニル、所望により置換されたアリール又はヘテロアリール、
   ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ¹²、ＳＲ¹²、ＣＯＲ¹²、ＣＯＯＲ¹²、ＳＯＲ¹²、Ｓ
   Ｏ₂Ｒ¹²、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴から独立に選択され、
   ここで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、Ｈ及びＣ_1-3アルキルから独立に選択され、Ｒ¹²はＣ_{1 -6} アルキルを表す；Ｒ¹〜Ｒ⁷のうちの２つはそれぞれ結合して、１つ以上のヘテ
   ロ原子を含み得る３〜６員環構造を形成してもよい；Ｒ¹及びＲ²並びに／又はＲ³ 及びＲ⁴並びに／又はＲ⁵及びＲ⁶は、所望により置換されたアルキリデン基又は
   ＝Ｏによって置換されていてもよく；隣接する炭素原子上に位置するＲ¹〜Ｒ⁷の
   うちの２つはＣ−Ｃ結合によって置換されてもよい； Ａ¹は、（−ＣＲ⁸Ｒ⁹−）_n、所望より置換されたＣ_3-6シクロアルキレン、又
   は、これらの基の組合せを表し、ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、
   ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ¹²、及びＮＲ¹³Ｒ¹⁴から独立に選択され、ｎ＝２の場合に
   はＲ⁸及びＲ⁹は各基において異なっていてもよく、隣接するＣ原子に存在するＲ⁸ 及びＲ⁹から選択される２つの基は、Ｃ−Ｃ結合によって置換されていてもよく
   、−Ｏ−基又は−ＣＯ−基は、２つの隣接するＣＲ⁸Ｒ⁹基の間に位置することが
   できる；ここでＲ⁸及びＲ⁹の一方は、Ｒ¹〜Ｒ⁷のうちの１つと結合して５〜７員
   環構造を形成してもよい；ｎは０、１、２、３又は４である； Ｘは、ＣＯＯＭ又は生理学的条件下でＣＯＯＭに転化され得る基であり、ここ
   で、Ｍは、Ｈ又は薬学的に許容しうるカチオンを表す； Ａ²は、（−ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹−）_mであり、ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-2ア
   ルキル及びハロゲンから独立に選択され、ｍ＝２の場合はＲ¹⁰及びＲ¹¹は各基に
   おいて異なっていてもよく、−Ｏ−基又は−Ｓ−基は、２つの隣接する基の間に
   位置することができ、隣接するＣ原子に位置するＲ¹⁰及びＲ¹¹から選択される２
   つの基は、Ｃ−Ｃ結合によって置換されていてもよい；ここでＲ¹⁰及びＲ¹¹の一
   方は、Ｒ¹〜Ｒ⁹のうちの１つと結合して５〜７員環構造を形成してもよい；ｍは
   、１、２、３又は４である； Ｚは、Ｙ₃ＣＯ、Ｙ₂Ｃ＝ＣＲ¹⁵及びＹ₂Ｃ＝Ｎ−Ｏから選択され、ここで、Ｒ^{1 5} は、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル又はハロゲンであり、Ｙ基はそれぞれ独立に、所望によ
   り置換されたＣ_6-12アリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される３個以下のヘテロ
   原子を有する所望により置換されたＣ_2-5へテロアリールであり、Ｙ基は、共有
   結合によって、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
   Ｈ＝Ｎ−、−ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂ＣＨ₂−から選択される、異なるＹ基に属する
   原子間の基によって結合してもよい。
2. 【請求項２】 Ｒ⁷が水素であり、Ｒ¹〜Ｒ⁶が所望により置換されたＣ_1-3ア
   ルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、所望により置換されたフェニル並びに５〜１０
   員環及びＯ、Ｎ及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子を有する所望によ
   り置換されたヘテロアリールから、特に水素、Ｃ_1-3アルキル及びフェニルから
   独立に選択される請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹〜Ｒ⁷の全てが水素を表す、請求項１及び２のいずれか１
   項に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａ¹が、（−ＣＲ⁸Ｒ⁹−）_nであり、Ｒ⁸及びＲ⁹が、Ｈ及びＣ_1-3 アルキルから独立に選択され、特には水素であり、そしてｎが０、１又は２
   、特に１又は２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＸがＣＯＯＭである（Ｍは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ₄、Ｃａ_0.5 又はＭｇ_0.5であり、好ましくはＨ又はＮａである）、請求項１〜４のいずれか
   １項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、Ｈ及びＣ_1-2アルキルから独立に選択され
   、好ましくはいずれもＨであり、かつｍは２又は３であり、特に２である、請求
   項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ＺがＹ₂ＣＯであり、好ましくは同一であるＹ基が、Ｃ_1-3ア
   ルコキシ、Ｃ_1-3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ及びＮＲ¹³Ｒ¹⁴から選
   択される１又は２つの置換基によって所望により置換されたフェニルであり、Ｒ¹³ 及びＲ¹⁴は請求項１に定義した通りである、請求項１〜６のいずれか１項に記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 フェニル基が、一又は二置換され、置換基が、Ｃ_1-2アルコ
   キシ、特にメトキシ、及びＣ_1-2アルキル、特にメチルから好ましくは選択され
   る、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ＺがＹ₂Ｃ＝ＣＲ¹⁵又はＹ₂Ｃ＝Ｎ−Ｏであり、Ｙ基が好まし
   くは同一であり、所望により置換されたフェニル又は５若しくは６員環並びにＯ
   、Ｎ及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子を含む所望により置換された
   ヘテロアリールを表し、Ｒ¹⁵がＨ又はＣＨ₃、好ましくはＨである、請求項１〜
   ６のいずれか１項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｙ基が０、１又は２つの置換基を有し、該置換基がＣ_1-3
    アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ及び請求項１に定義
    したＮＲ¹³Ｒ¹⁴から選択される、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 置換基Ｙが同一であり、かつフェニル、４-メトキシフェ
    ニル及び３-メチル-２-チエニルから選択される請求項１〜１０のいずれか１項
    に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 一般式（II）の化合物を、一般式（III）の化合物と反応
    させる、請求項１に記載の一般式（I）の化合物の調製方法； 【化２】 式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷、Ａ¹及びＸは請求項１に定義した通りである； Ｄ−Ａ²−Ｚ （ＩＩＩ） 式中、Ａ²及びＺは請求項１に定義の通りであり、Ｄは、ＨＤを形成するため
    に一般式（ＩＩ）の化合物のＮ−Ｈ基と反応し得る基、特にハロゲンを表す。
13. 【請求項１３】 少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリアー又は賦形
    剤、及び少なくとも１種の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）
    の化合物を含む、医薬組成物。
14. 【請求項１４】 ヒト又は動物の体の処置方法における使用のための請求項
    １〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 ＧＡＢＡ作動性神経伝達の増幅により改善又は治療するこ
    とができる疾患の治療のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１
    項に記載の化合物の使用。