PL171921B1

PL171921B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL171921B1
Application number: PL92311526A
Authority: PL
Inventors: Fumitaka Ito; Toshihide Kokura; Masami Nakane; Kunio Satake; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-05-22
Filing date: 1992-05-19
Publication date: 1997-06-30
Also published as: PT100514A; EP0585328B1; CA2109415C; ZA923773B; DE9290057U1; KR100246065B1; IE921662A1; ES2168260T3; IL101960A0; AU658898B2; DK0585328T3; RU2092486C1; NO305173B1; MX9202449A; PL172069B1; NO934195L; NO934195D0; DE69232334D1; HU9303307D0; IL101960A

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny o wzorze wzór 1 w którym W oznacza grupe jednoalkiloamino- lub dwualkiloaminometylowa, A r1 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, w którym podstawnikiem jest jedna lub wiecej grup (C 1-C6 alkoksylowych, a kazdy A r 2 i Ar3 oznacza grupe fenylowa i ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 ’ wzór 1 ' w którym W ’ oznacza grupe amidowa, a A r1 , Ar2 i Ar3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem redukcyjnym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminnchinuklidyny, mających zastosowanie w dziedzinie chemii medycznej. Bardziej szczegółowo, jest on związany ze sposobem wytwarzania 3-amrnnchinuklidyn, wliczając ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, które mają szczególną wartość ze względu na ich zdolność do antagonizowania substancji P. Związki te są użyteczne w leczeniu zaburzeń żołądkowo jelitowych, chorób centralnego układu nerwowego, chorób zapalnych, astmy, bólu i migreny.

W opisie patentowym btanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 560 510 ujawniono pewne 3amino-2-bjnzyhyąrylochinuklIąyny jako użyteczne czynniki diuretyczne z odpowiednimi, niepnąstawionymi związkami 3-benzyloaminowymi, będącymi związkami pośrednimi dla nich. Dodatkowo, E.J. Warawa i wsp. w Jnurnal of Medicinal Chemistry, tom 18, str. 587 (1975)

171 921 rozszerzył tę pracę na inne związki z tych serii, w których ugrupowanie 3-aminowe jest etyloamino, β-fenyloetyloamino, β-izopropyloamino lub 2-furyloamino.

Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem, należącym do peptydów z rodziny tachykininy, która została tak nazwana ze względu na szybkie działanie stymulujące wywierane na tkankę mięśni gładkich. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany przez ssaki (pierwotne została wydzielona z jelita) i o charakterystycznej sekwencji aminokwasowej, przedstawionej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 680 286. Szeroki udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii wielu chorób został szeroko przedstawiony w literaturze przedmiotu. Na przykład substancja P, jak wykazano ostatnio, uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny [patrz B.E.B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str. 1009 (1982)], jak również w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i gościec stawowy postępujący, w zaburzeniach żołądkowo jelitowych oraz chorobach przewodu pokarmowego, takich jak wrzodziejące jelita i choroba Crohna itd. (patrz D. Regoli w “Trends in Cluster Headache”, wydany przez F. Sicuteri i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85-95).

W niedawnej przeszłości podejmowano pewne wysiłki w celu dostarczenia substancji podobnych do peptydów, które są antagonistami dla substancji P i innych peptydów tachykininy, żeby bardziej skutecznie móc leczyć różne zaburzenia i choroby wymienione wyżej. Podobieństwo tych substancji do peptydów czyni je zbyt nietrwałymi z metabolicznego punktu widzenia, żeby mogły służyć jako praktyczne środki lecznicze do leczenia chorób. Niepeptydowe antagonisty wytwarzane sposobem według wynalazku z drugiej strony nie mają tej wady, będąc dużo bardziej trwałe z metabolicznego punktu widzenia, niż znane ze stanu techniki czynniki peptydopodobne.

Pochodne chinuklidyny i pokrewne im związki, które wykazują aktywność jako antagonisty receptora substancji P, są powoływane w zgłoszeniu patentowym PCT/US89/05338.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny o wzorze 1

wzór 1 w którym W oznacza grupę jednoalkiloamino- lub dwualkiloaminometylową Ar¹ oznacza ewentualnie podstawiony fenylów którym podstawnikiem jest jedna lub więcej grup (C1-C6)alkoksylowych, a każdy Ar² i Ar oznacza grupę fenylową i ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli polega zgodnie z wynalazkiem na tym, że związek o wzorze 1 ’

wzór 1

171 921

3 w którym W’ oznacza grupę amidową, a Ar i Ar mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z czynnikiem redukującym i otrzymany związek ewentualnie przekształca się w sól.

Korzystnie jako czynnik redukujący w sposobie według wynalazku stosuje się wodorek litowo-glinowy.

Dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1 są tworzone z kwasami, które dają nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan i kwaśny fosforan, octan mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, dwuwinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamonian [czyli 1,1’metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftonian].

Określenie “alkil” używane w tekście oznacza proste lub rozgałęzione, łańcuchowe rodniki węglowodorowe, wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, IIIrz.-butyl i podobne.

Określenie “alkoksy” używane w tekście oznacza -OR (R jest alkil), wliczając, ale nie będąc do nich ograniczonymi, metoksyl, etoksyl, propoksyl, izoproksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, IIIrz.-butoksyl i podobne.

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku sąte, w których Ar1 jest dwupodstawioną grupą fenylową.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki stanów wybranych z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokój, depresję lub zaburzenia umysłowe, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówki nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, choroby naczynioskurczowe, takie jak dusznica bolesna, migrena i choroba Reynauda, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak twardzina skóry i motylica enzynochłonna, odruch dystrofii współczulnej, taki jak zespół barku/ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, chorób somatycznych pochodzących ze stresu, neuropatia obwodowa, nerwoból, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższeniem lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym u ludzi, zawiera ilość związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną w leczeniu lub profilaktyce takich stanów i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do antagonizowania działań substancji P na ssaki, wliczając ludzi, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki zaburzenia u ssaka, wliczając człowieka, wynikającego z nadmiaru substancji P, zawiera ilość antagonizującą substancję P związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Komopzycja farmaceutyczna do leczenia lub przeciwdziałania zaburzeniom u ssaków, wliczając ludzi, których leczenie lub przeciwdziałanie jest wywołane lub ułatwiane przez spadek przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P, zawiera ilość związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, skuteczną w antagonizowaniu działania substancji P w jej miejscu receptorowym i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Związki o wzorze 1 mają centra chiralne i dlatego istnieją w różnych postaciach enancjomerycznych. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie izomery optyczne i wszystkie izomery przestrzenne związków o wzorze 1 i ich mieszaniny.

Powyższy wzór 1 obejmuje związki identyczne do narysowanych, z tym, że jeden lub kilka atomów wodoru lub węgla jest zastąpionych ich izotopami. Takie związki są użyteczne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetycznych i próbach wiązania. Szczegółowe zastosowania w badaniach obejm ująpróby wiązania radioliganda, badania autora171 921 diograficzne i badania wiązania in vivo, natomiast specjalne zastosowania w dziedzinie diagnostyki obejmują badania receptora substancji P w mózgu człowieka in vivo, związanego z tkankami mającymi znaczenie przy zapaleniu, np. komórkami typu odpornościowego lub komórkami, które są bezpośrednio zaangażowane w zapalne zaburzeniajelita i podobne. Zawarte w nich znaczone postaci związków o wzorze 1 i ich pochodnych są ich izotopy trytu i C¹⁴.

Nowe związki według wynalazku i substraty wytwarza się w sposób przedstawiony na następujących schematach reakcji 1 i 2 i w dyskusji. O ile nie wskazano, że jest inaczej, to w schematach reakcji i omówieniu, które nastąpi we wzorach 1 ’, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 Ar\ Ar², Ar³ są takie, jak podano wyżej, W i W’ oznaczają odpowiednio grupę aminowąi amidową, a P oznacza właściwą grupę ochronną atomu azotu.

a £

<u

4=

O ω

171 921 (Ν •μ ιβ ε

ω

Λ

U

W

Ο.£ 3 □ Μ > σ' c ·Γ> <0 > c υ 10 SŁ •Η C ε 3 ν «w

οι

-Η

C <0 ο

X ο

μ

S wzór 1

171 921

Podstawione chinuklidynony-3 (wzór 2) mogą być wytwarzane z odpowiednio podstawionych izonikotynianów metodą wytwarzania niepodstawionych chinuklidynonów-3 podaną w Org. Synth. Coll. Vol. V. 989 (1973). Na przykład 5-metylo-, 5-metoksykarbonyloi 5-dietylo-aminokarbonylo-chinuklidynony-3 zostały już otrzymane tą metodą [J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 409 (1991)].

Wprowadzenie grupy benzyhydrylowej lub jej odpowiednika w pozycję 2 chinuklidynonu-3 (i) może być dokonane z zastosowaniem postępowania przedstawionego w J. Med. Chem., 18, 587 (1975). Związek o wzorze 2 może być przekształcony w związek 2-benzylidenowy o wzorze 3 na drodze kondensacji aldolowej z aromatycznym aldehydem (Ai^CHO) katalizowanej przez zasadę, taką jak wodorotlenek sodu w rozpuszczalniku protycznym (np. etanolu). Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.

Wprowadzenie innej grupy arylowej (Ar³) może być dokonane przez reakcję Grignarda w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), eter lub toluen. Dodanie kata-litycznej ilości halogenku miedzi (I), takiego jak bromek lub jodek miedziawy poprawia wydajność produktu addycji 1,4-. Reakcję tę prowadzi się zwykle w niskich temperaturach, takich jak od -78° do 0°C. W pewnych przypadkach, procedura podana przez Kuwajima [Tetrahedron, 45, 349 (1989)] z użyciem chlorku trimetylosililu, heksametylofosforamidu (HMPA) i dwumetylosiarczkowego kompleksu bromku miedziawego (CuBr-DMS) jest korzystna ze względu na poprawę selektywności. Otrzymany związek o wzorze 4, w razie potrzeby, może być przekształcony w odpowiednią pochodną karboksylową przez hydrolizę katalizowaną kwasem. Pochodna karboksylowa może być przekształcona, w razie potrzeby, w odpowiedni amid metodami dobrze znanymi fachowcom.

Związek o wzorze 4 może być przekształcony w związek o wzorze 5 dwiema niezależnymi drogami. Pierwsza z nich obejmuje bezpośrednie wprowadzenie grupy arylometyloaminowej (Ar'CH2NH-) w pozycję 3 pierścienia chinuklidyny. Transformacji tej dokonuje się przez, po pierwsze, utworzenie iminy ze związku o wzorze 4 i odpowiedniej benzyloaminy. Reakcja ta jest zwykle katalizowana kwasem [np. kwasem kamforosulfonowym (CSA)], a prowadzona w gorącym toluenie w warunkach odwodnienia. Następnie iminę tę redukuje się i otrzymuje się związek o wzorze 5. Redukcję tę można prowadzić przez katalityczne uwodornienie, albo z kilkoma reagentami wodorkowymi, takimi jak reagenty oparte na glinie, borany, borowodorki lub trialkilosilany. W większości przypadków reakcja z trialkiloboranami [np. 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (9-BBN)] lub triacetoksyborowodorkiem sodu [NaBHCOAc),] w THF, w temperaturze pokojowej, przez pół godziny do kilku dni daje zadawalające wyniki.

Druga droga obejmuje etapową syntezę przez związek 3-aminowy, który jest następnie alkilowany z wytworzeniem związku o wzorze 5. Związek będący pochodną typu minowego, taką jak oksym, hydrazon lub imina może być otrzymany przez reakcję związku o wzorze 4 z odpowiednim Q-NH2 (np.hydroksylaminą, N,N-dimetylohydrazonem, amoniakiem lub benzyloaminą). Otrzymany produkt można redukować z zastosowaniem dowolnego z różnych reagentów redukujących. Odpowiednimi czynnikami redukującymi są wodorek litowo glinowy (LAH), reagenty boranowe, uwodornienie katalityczne lub kombinacja tych czynników. W przypadku imin pochodzących od amoniaku, jako reduktor może być używany kwas mrówkowy. Utworzona pochodna 3-aminowa jest następnie arylometylowana odpowiednim benzaldehydem (AR*CHO) w zwykłych warunkach reduktywnego aminowania, np. cyjanoborowodorkiem sodu w metanolu [J. Am. Chem. Soc., 93,2897 (1971)]. W celu przeprowadzenia tego przekształcenia można również użyć kilku innych czynników redukujących, takich jak borowodorek sodu (NaBH4), triacetoksyborowodorek sodu [NaBH(OAc)]j lub trialkilosilany.

Grupę funkcyjną W w związku o wzorze 5 można zmienić w inną grupę funkcyjną W’. Niektóre związki o wzorze 1 mogą być otrzymane w ten sposób. Na przykład związek o wzorze 5, w którym W jest grupą amidową, można przekształcić w odpowiednią pochodną aminową przez

171 921 reakcję takiego związku z odpowiednim reagentem redukującym, takim jak LAH. Można go również przekształcić w odpowiednią pochodną karboksylową przez hydrolizę.

Jeżeli benzyloamina zakłóca taką transformację, to konieczna jest ochrona NH benzyloaminy (wzór 5). Do takiej ochrony odpowiednia jest grupa Cbz lub Boc [c.f. T.W. Greene, Protective Groups in Organie Synthesis, J. Wiley and Sons (1981)]. Po zakończeniu transformacji grupy funkcyjnej usuwa się grupę ochronną, stosując standardowe postępowanie w celu otrzymania związku o wzorze 1.

Wobec tego, że wszystkie związki chinuklidynowe wytwarzane sposobem według wynalazku mają co najmniej jedno centrum asymetrii, są one zdolne do występowania w różnych postaciach stereoizmerycznych lub konfiguracjach. Stąd też związki te mogą istnieć w oddzielnych postaciach optycznie czynnych (+)- i (-)-, j ak również w postaci ich mieszanin racemicznych (±), a w przypadku tych związków o dwóch centrach asymetrii, mogą one dodatkowo istnieć jako diastereomery z ich odpowiednimi izomerami optycznymi. Jest zrozumiałe, że sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie wszystkich tych postaci w swoim zakresie. Na przykład, te diastereomery można rozdzielić metodami dobrze znanymi fachowcom np. przez frakcjonowaną krystalizację i podobne, natomiast czynne optycznie izomery można otrzymać drogą prostego rozdzielania chemicznego, które to procesy są znane do tych celów.

Skoro większość związków 3-arylometyloamino-2-benzyhydrylochinuklidynowych wytwarzanych sposobem według wynalazku to związki zasadowe, wszystkie one są zdolne do tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to w praktyce jest często pożądane początkowe wyodrębnienie chinuklidynowego związku zasadowego z mieszaniny reakcyjnej jako soli farmaceutycznie niedopuszczalnej, a następnie zwyczajne przekształcenie w związek będący wolną zasadą przez traktowanie reagentem alkalicznym i kolejne przekształcenie tej wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie, kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków chinuklidynowych wytwarzanych sposobem według wynalazku są łatwe do otrzymania przez traktowanie związku zasadowego praktycznie równoważnikową ilością rozpuszczalnika, takiego jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika, łatwo otrzymuje się pożądaną, stałą sól.

Kwasami, które są użyteczne do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych omawianych wyżej zasadowych związków chinuklidynowych, są takie, które tworzą nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, np. sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan i kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, dwuwinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamonian [czyli 1,1’-metyleno-bis-(2-hydroksy-3 -naftonian].

Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (następnie określane wspólnie jako aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku) wykazują znaczną aktywność wiązania receptora substancji P i dlatego są cenne w leczeniu szerokiej gamy stanów klinicznych, które charakteryzują obecność nadmiaru wspomnianej aktywności substancji P. Takie stany obejmują zaburzenia żołądkowo jelitowe, takie jak wrzód i zapalnie okrężnicy i podobne choroby przewodu żołądkowo jelitowego, choroby centralnego układu nerwowego, takie jak niepokój i psychoza, choroby zapalne, takie jak gościec przewlekły postępujący i zapalenie jelita grubego, choroby układu oddechowego, takie jak astma, jak również ból w dowolnym z wymienionych wyżej stanów, wliczając migrenę. Dlatego też omawiane związki są łatwe do przystosowania do zastosowań terapeutycznych jako antagonisty substancji P do zwalczania i/lub leczenia wspomnianych stanów klinicznych u ssaków, w tym u ludzi.

171 921

Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane drogą doustną, pozajelitową lub zewnętrzną. Na ogół, najbardziej pożądane jest podawanie tych związków w dawkach zawartych w zakresie od około 2,8 mg aż do 1500 mg dziennie, chociaż odstępstwa będą niezbędne w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta i konkretnej drogi podawania, którą wybrano. Jednak poziom dawkowania, który jest w zakresie od około 0,07 mg do około 21 mg na kg wagi ciała dziennie jest stosowany jako najbardziej pożądany. Mimo to, mogą nadal zdarzać się zmiany zależne od gatunku leczonego zwierzęcia i jego indywidualnej reakcji na wspomniany medykament, jak również od typu wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu oraz odstępów w jakich takie podawanie jest prowadzone. W pewnych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy podanego wyżej zakresu mogą być bardziej niż odpowiednie, natomiast w innych przypadkach jeszcze wyższe dawki mogą być stosowane bez powodowania szkodliwych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie wyższe dawki zostaną uprzednio podzielone na kilka małych dawek do podawania w ciągu całego dnia.

Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane same albo w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami, dowolną z trzech podanych uprzednio dróg i takie podawanie może być prowadzone w dawce pojedynczej lub wielokrotnej. Bardziej szczegółowo, aktywne związki mogą być podawane w szerokiej gamie różnych postaci dawkowania, np. mogą one być połączone z różnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów do przemywania, maści, zawiesin wodnych, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Takie nośniki obejmują stałe rozcieńczalniki i wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itd. Ponadto, doustne kompozycje farmaceutyczne mogą być odpowiednio słodzone i/lub aromatyzowane. Na ogół, te skuteczne terapeutycznie związki wytwarzane sposobem według wynalazku są obecne w takich postaciach dawkowania w poziomie stężenia zawartym od 5,0% do około 70% wagowych.

Do podawania doustnego mogą być stosowane tabletki zawierające różne zarobki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna wraz z różnymi środkami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe, wraz ze spoiwami do granulacji typu poliwinylopirolidonu, cukrozy, żelatyny i akacji. Dodatkowo, czynniki smarujące, takie jak stearynian magnezu,laurylosiarczan sodu i talk, sączęsto bardzo użyteczne do celów związanych z tabletkowaniem. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; korzystnie materiały w związku z tym zawierają również laktozę lub cukier mleczny, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli do podawania doustnego są pożądane zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik czynny może być połączony z różnymi składnikami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami koloryzującymi lub barwnikami i, jeżeli to pożądane, z czynnikami emulgującymi i/lub suspendującymi, jak również z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich podobne kombinacje.

Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku wytwarzanego sposobem według wynalazku albo w oleju sezamowym albo arachidowym lub w wodnym glikolu propylenowym. Roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane (korzystne pH 8), w razie potrzeby, a ciekły rozcieńczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności. Te roztwory wodne są odpowiednie do celów wstrzykiwania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do wstrzyknięć dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach jałowych jest łatwe do przeprowadzenia standardowymi technikami farmaceutycznymi, dobrze znanymi fachowcom z tej dziedziny.

171 921

Dodatkowo, jest również możliwe podawanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zewnętrznie, jeżeli leczy się stany zapalne skóry i może to być korzystnie wykonane przez zastosowanie kremów, galaretek, żelów, past, maści i podobnych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.

Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być oznaczana przez ich zdolność do hamowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w wołowej tkance ogoniastej lub komórkach IM-9, z zastosowaniem radioaktywnych ligandów. Aktywność antagonistyczną wobec substancji P omawianych tu związków chinuklidynowych ocenia się stosując standardową procedurę próbną opisaną przez M.A. Cascieri i wsp., którą opisano w Journal of Biological Chemistry, tom 258, str 5158 (1983). Metoda ta w istocie polega na określeniu stężenia pojedynczego związku potrzebnego do obniżenia o 50% ilości znaczonych ligandów substancji P w jej miejscach receptorowych, we wspomnianych tkankach krowich lub komórkach IM-9, żeby otrzymać w ten sposób charakterystyczne wartości IC₅₀ dla każdego badanego związku. W tym badaniu pewne korzystne związki wykazały wartości IC₅₀w zakresie od 0,1-60 nM w odniesieniu do inhibitowania wiązania na jej receptorze.

Aktywność przeciwzapalna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być określona z zastosowaniem standardowego badania obrzęku łapy szczura wywołanego carrageeniną [opisanego przez C. A. Wintera i wsp., Proceedings of the Society of Experrimental Biology and Medicine, tom 111, str 544 (1962)]. W tym badaniu aktywność przeciwzapalną ocenia się jako procent hamowania tworzenia się obrzęku tylnej łapy szczurów albinosów płci męskiej (ważących 150-190 g) w odpowiedzi na wstrzyknięcie pod podeszwę carrageeniny. Carrageenina jest wstrzykiwana jako 1%o roztwór wodny. Tworzenie się obrzęku jest oceniane przez pomiar łapy przed wstrzyknięciem, jak również 3 godziny po wstrzyknięciu carrageeniny. Wzrost objętości 3 godziny po wstrzyknięciu carrageeniny stanowi reakcję indywidualną. Związki uważa się za aktywne, jeżeli różnica w reakcji pomiędzy zwierzętami traktowanymi lekiem (sześć szczurów/grupę) i grupą kontrolną otrzymującą samo vehiculum jest znaczna w porównaniu z wynikami otrzymanymi przy stosowaniu znanych związków typu fenylobutazonu w dawce 33 mg/kg, przy doustnej drodze podawania.

Aktywność antypsychotyczną związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako czynników neuroleptycznych do zwalczania różnych zaburzeń psychotycznych można określić przede wszystkim przez badanie ich zdolności do tłumienia nadruchliwości wywołanej substancją P u szczurów. Badanie to prowadzi się przez uprzednie podawanie szczurom związku kontrolnego lub odpowiedniego związku, następnie wstrzykiwanie szczurom drogą domózgową, przez kaniulę, substancji P, a następnie pomiar ich indywidualnej reakcji lokomocyjnej na wspomniany bodziec.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady I-II i V ilustrują wytwarzanie związku wyjściowego a przykłady IV i VI ilustrują rzeczywiście sam sposób według wynalazku. Jednak winno być zrozumiałe, że wynalazek nie jest ograniczony do konkretnych szczegółów z tych przykładów. Widma magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) były mierzone przy 270 MHz, o ile nie podano inaczej, a pozycje pików wyrażano w częściach na milion (ppm) w dół od pola czterometylosilanu. Kształty pików notowano jak następuje: s, singlet, d, dublet, t, triplet, q, kwartet, m, multiplet, br, szeroki.

W schematach reakcji i procedurach pojawiających się w przykładach Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Ph oznacza fenyl, TFA oznacza kwas trójfluorooctowy, a t-Boc oznacza IIIrz.-butoksykarbonyl.

171 921

Przykłady

171 921

OMe

<Q C Ή ε <0 0 r4 >1 N C	<N
Φ	r-4
Λ	U
	ΓΜ
to	X
	u
O	**«x
-P	<
	w
ε
•H

1	r-l
m	U
	•H
CS	E-I

Zł

Si m

Tj <

o x

« z

<0 c

•H ε

<0 o

r-l

N c

V jQ >1 a

X o

+J <0 ε

I d

cl

O ci

S

U <

W u

U rl gl *r

X o

<0 z

Cl

KO

171 921

Przykład ιν

171 921

Przykład I. (3R*, 4R*, 5S*, 6tS^ł)-N,N-Dietylo-5--2,5-dimet.yloksybenzyloaniino)-6idifenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (17).

A. cisGTDietylokiirlbimoiloj-l-CmetOksykarlbmylometylolpii^nyłymJ-katoksylan metylu (12). cis-3-(Dietylokarbamoilo)-1 -(metoksykarbonylometylo)piperydyno-4-karboksylan, metylu 12 otrzymano według postępowania podanego w Tetrahedron Letters, 1989, 30, str. 5795 5798 i J. Chem. Soc., PERKIN TRANS. 1, 1991, str. 409-420.

B. (3R*, 4R^ł)-N,NdDetylo-5-keto-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-'karbonainid (13).

Roztwór 12 (159 g, 0,503 mola) w toluenie (700 ml) dodano kroplami, w okresie 2,5 godziny, do roztworu IIIrz.-butanolami potasu (169 g, 1,51 mola) w toluenie (1,91), w 110°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po oddzieleniu warstwy organicznej, warstwę wodną zobojętniono i ekstrahowano EtOAc przez 15 godzin w ciągłym aparacie ekstrakcyjnym. Połączone wyciągi osuszono nad MgSO4 i zatężono. Rekrystalizacja z EtOH dała 13 (34 g, 31%) jako bezbarwne kryształy. Budowę przestrzenną określono analizą w promieniach X, ¹³C i NMR.

IR (KBr): 2975,2915,2875,1726, ^9, 1483, 1462,1454, 1434,1410,1382,1368,1296, 1253, 1141, 1080, 1052 cm-.

H NMR (CDCl₃): 3,6 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,5-3,1 (m, 8H), 2,5 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 2,2 (dd, J= 8,3 Hz, 2H), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,1 (t, J = 8 Hz, 3H).

^BC NMR (CDCl₃): 215,4 173,2, 62,5, 51,5, 45,9, 42,0, 41,3, 40,5, 25,9,15,0, 12,9.

C. (3R*, 4R*)-N,N-Dietyl(>5-keto%-benzylideno-1-aztbicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (14).

Mieszaninę 13 (34 g, 154 mmole) benzaldehydu (17,4 g, 164 mmole) i NaOH (6,5 g,

164 mmole) w EtOH (400 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, oddzielono przez odsączenie otrzymane żółte kryształy i przemyto je zimnym EtOH i osuszono w próżni, otrzymując 14 (38,4 g, 128 mmola). Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując drugi rzut (3,3 g, 11 mmoli) (ogółem 41,7 g 139 mmoli, 90%).

IR (KBr): 2960,2930,2875,1706, 1640,1453,1445,1427,1315, 1260,1136,1094,694 cm-.

*H NMR (CDCl₃): 8,0 (dd, J = 8,6 Hz, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 3,4-3,0 (m, 6H), 2,7 (dd, J = 5,0, 3,0 Hz, 2H), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,1 (t, J = 8 1% 334).

1’CNMR(CDCl₃):202,5,172,9, ^,8, 1^^1,1,132,0,129,3,128,2,125,2, 52,3,47,7,46,4, 43,5, 42,0, 41,9, 40,5, 25,9, 15,1, 13,1.

D. (3R*, 4R*, 6R*)-^]^,lN-]^i^<^'^^^^5^]^^^io-i^-^(^^]fei^;^^^^e^l(^-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3karbonamid i (3R*, 4R*, 6S*)-N,N-dietylo-5-keto-6-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano3-karbonamid (15) i (16).

Kolbę z 4 szyjami o pojemności 1 litra wyposażoną w mieszadło mechaniczne i termometr osuszono płomieniem i napełniono atmosferą azotu. W kolbie tej umieszczono CuBr/CH3SCH₃ (3,1 g 15 mmoli), dodano suchy THF (400 ml) i ochłodzono do -50°C. Do tej zawiesiny dodano kroplami, w okresie 20 minut, 3M (roztwór eterowy) bromku fenylomagnezowego (50 ml, 150 mmoli) i mieszano 30 minut w -60°C. Do tej zawiesiny reakcyjnej, w atmosferze azotu, dodano kroplami, w okresie 1 godziny, roztwór 14 (45 g, 150 mmoli) w 400 ml suchego THF (łagodnie ogrzewanego w celu rozpuszczenia). Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano 1,5 godziny w 0°C. Dodano do mieszaniny reakcyjnej nasycony, wodny roztwór NH₄Cl (100 ml) i warstwę organiczną przemywano nasyconym, wodnym roztworem NH₄Cl do czasu zaniku zabarwienia niebieskiego. Warstwy niebieskiej wody wyekstrahowano EtOAc (100 ml x 1). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO₄ i zatężono. Surowe ciało stałe oczyszczono chromatograficznie na żelukrzemionkowym(heksan:EtOAc=1:1- 1:2jako eluent), otrzymując 1,2 addukt (1,2 g, 3,1 mmola, 2%) i 1,4 addukt 15 i 16 (54 g, 138 mmole, 92%). Stosunek produktów 15/16 zmieniano przez temperaturę zamrażania.

*H NMR (CDCI3) izomer 15: 7,43 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,3-7,1 (m, 8H), 4,7 (d, J=7 Hz, 1H), 4,4 (d, J= 7 Hz, 1H), 3,4-3,1 (m, 7H), 2,5-2,4 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,2 (t, J = 3 Hz, 3H), 1,1 (t, J = 7, 3 Hz, 3H).

171 921

Izomer 16: 7,4-7,2 (m, 10H), 4,8 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,6 - 3,5 (m, 1H), 3,4-2,8 (m, 8H), 2,5-2,4 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,2-1,1 (m, 6H).

E. (3R*, 4R*, 5S*, 6SRN,N-E)ietylo-5t(2,5-dmi5ąoksybenzyloamino)-6-difenylometyl01 k.1 o[ oktUm ki o imid (17).

Do mieszaniny 2,5-dimetoksybenzyloaminy (1,31 g, 7,84 mmola), metyloaminy (2,14 ml, 15,4 mmola) i mieszaniny 15 i 16 (stosunek 15:16=11:8, 3,0 g, 7,68 mmola) w suchym CIĘCE (20 ml), w atmosferze azotu, w 0oC dodano czterochlorek tytanu (3,99 ml 1 M roztworu w CI ECU, 3,99 mmelai mieszano 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 N roztworu wodnego NaOH (około 10 ml) w 5oC i ekstrahowano CI ĘCl. Po oddzieleniu warstwy organicznej, warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl₂. Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgS03 i zatężono, otrzymując 4,54 g surowej iminy. Surową iminę używano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Roztwór surowej iminy w THF (15 ml) dodano do zawiesiny NaBH (OAcE, (4,9 g, 23 mmole) w roztworze z kwasu octowego (13 ml) i THF (10 ml) w 10°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną wylano do 1N wodnego roztworu NaOH (30 ml) w 5°C i ekstrahowano CH2 Cl₂ (10 ml x 3). Połączone wyccigi ormanic/ne przemyto sokinką. osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (CH₂Cl₂:EtOAc=2:1, CH₂Cl:MeOH=100:0,5 - 100:3), otrzymując 17 (1,44 g, 2,7 mmola, 35%).

T.t.: 143,7 - E45,6°C.

IR (KBr): 2965, 2935, 2885, 1621, 1494, 1483, 1475, 1465, 1453, 1431, 1214 cm’¹.

'H NMR (CDCl₃): 7,3-6,9 (m, 10H), 6,6 (br.s, 2H), 6,4 (br.s, 1H), 4,65 (d,J= 11 Hz, 1H), 3,9-3,05 (m, 8H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 4H), 2,5-2,35 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 2H), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H).

Przykład II. (3R*,4R*, 5S*,6S*)-N,N-Dietylo-5-(2-metoksybenzyleamino)-6-difenylometylo- 1-azabicyklo[2.2.2] oktano-3-karbonam id (181).

Związek 18 otrzymano według takiej samej procedury jak 17 (NaBH4 było używane do redukcji surowej iminy). Budowę przestrzenną 18 określano przez 'H NMR i H-H CoSy NMR.

T.t.: 121,2 - 122,6°C.

IR (KBr): 3325,2980,2940,2890,1616,1491,1460,1452, 1440,1269,1244,1103, 1046, 1032 cm’1.

HNMR (CDCI3): 7,3-7,0 (m, 11H), 6,7-6,6 (m, 2H), 6,3 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,6 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,9-3,1 (m, 8H), 3,6(s, 3H), 2,8-2,65 (m, 4H), 2,5-2,3 (m, 2H), 1,8-1,4 (m, 2H), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H).

Przykład III. (3R*, 4S*, 5R*, 6R*)-N,N-Dietylo-5-(2,5-dimetoksybenzyloamine)-6difenylometyle-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbenamid (19).

Mieszaninę 18 (506 mg, 0,93 mmola) i 20% Me ONa/MeOH (140 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, otrzymana biała zawiesinę wylano na pokruszony lód i ekstrahowano CH2Cl2 (80 ml x 3). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymane surowe ciało stałe oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (CFECkMeO)! H = 101), otrzymując 19 (0,46 g, 0,8 mmola, 92%).

T.t.: 167,8-168,2°C.

IR (KBr): 2980, 2940, 2800, 1632, 1503, 1463, 1451, 1431, 1268, 1048 cml

Przykład IV. (2R*, 3R*, 4S*, 5S*)-5-N,N-Dietyloaminemetylo)-3-(2,5-dimeteksybenzyloamine-2-difenylemetylo-1 -azabicyklo[2.2.2]oktan (20).

Roztwór 19 (300 mg, 0,55 mmola) w suchym THF (2 ml) dodano do zawiesiny L1AIH4 (105 mg, 2,75 mmola) w 5 ml suchego THF w 5°C i mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano Na2SO4/10H2O (2 g) do mieszaniny reakcyjnej i mieszano 15 godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przesączono, a ciała stałe przemyto suchym THF. Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w 2 ml acetonu i do roztworu surowego oleju w acetonie (2 ml) dodano CH3SO3H (159 mg, 1,65 mmola). Otrzymany osad oddzielono przez odsączenie i osuszono w próżni, otrzymując 20 (254 mg, 0,31 mmola, 57%).

T.t.: 239,7-242,2°C (rozkład).

IR (KBr): 3455, 2980, 2950, 1504, 1466, 1227, 1203, 1196, 1044 cm’1

171 921 <u

O

H >

•H >

Schemat syntezy dla przykładów

OJ

Ol

O

OJ

X

	U	U	rH
Γ—1	O	<N	u
u	W	s	X
ω	2	u
2		o	z
E-t	-	X

171 921

3/

171 921

Przykład V.

A. (3R*, 4R^ł)-N,N-Dietylo-6-difenylometylo-5-etylenodioksy-1-azabicyklo[2.2.2]okt:ano-3karbonamid (21).

Mieszaninę (3R*, 4R*)-N,N-Dietylo-6-difenylometylo-5-keto-1 -azabicyklo[2.2.2]oki tano-3-karbonamidu (10 g, 26 mmoli), 1,2 bis(trimetylosilokosy)etanu (6,9 g29 mmoli), chlorku trimetylosililu (20 ml) i glikolu etylenowego (50 ml) ogrzewano 3 godziny w 100°C. Po usunięciu przez destylację produktów ubocznych (93°C/ciśnienie atmosferyczne), mieszaninę wylano do zimnego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (NaHCO_3) (250 ml) i ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu (CH2G2) (100 ml). Połączone wyciągi osuszono nad siarczanem sodu (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z octanu etylu (EtOAc/heksan), otrzymując 21 (mieszanina 1:2 w pozycji 6; 23 mmole, 68%).

’H NMR (CDCb): 4,64 (d, J = 12,1 Hz, PhCHCH jednego izomeru), 4,33, 4,28 (d+d, J = 12 Hz, para Ph2CHCH i Ph2CHCH drugiego izomeru).

MS (DI-EI): M/z - 434 (M+).

B. (3R*,4S*)-N,N-Dietylo-6-difenylometylo-5-etylenodioksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (22).

Zawiesinę 21 (9,8 g, 22 mmole) w metanolanie sodu (28% w MteOH, 400 g) ogrzewam 9 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór wylano na lód (300 ml) i ekstrahowano trzy razy CH2G2 (150 ml). Połączone wyciągi osuszono nad siarczanem sodu (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z etanolu (EtOH), otrzymując 22 (mieszanina w pozycji 6 1:4; 8,4 g, 19 mmoli, 87%).

‘hNmR (CDCb): 4,40 (d, J = 12,1 Hz, Ph2CHCH jednego izomer), 4,34, 3,93 (d+d, J = 12,5 Hz, para Ph2CHCh i Ph2CHCH_drugiego izomeru).

MS (DI-EI): M/z - 434 (M+).

C. (3R*, 4S*)-N,N-Dietylo-6-difenylometylo-5-keto-l-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-karbonamid (23).

Roztwór 22 (6,5 g, 15 mmoli) w 6N wodnym roztworze HCl( 100 ml) ogrzewano 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór wodorotlenku sodu (NaOH) (24 g) w wodzie (100 ml) i ekstrahowano cztery CH2G2 (100 ml). Połączone wyciągi osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z EtOH, otrzymując 23 (mieszanina w pozycji 6 1:1; 10 mmoli, 68%.

‘H NMR (CDCb): 4,71, 3,95 (d+d, J = 5,7 Hz, para Ph2CHCH i Ph2CHCH jednego izomeru), 4,47, 4,03 (d+d, J = 8,4 Hz, para Ph2CHCH i Ph2CHCH drugiego izomeru).

D. (3R*, 4S*, 5S*, 6S*)-N,N-Dietyl°-5-(2,5-dimetoksybenzyloamino)-6-difenylometylo1 -azabicyklo[2.2.2]oktaino-3-k.ai^boniimid (24).

Mieszaninę 23 (3,9 g, 10 mmoli), 2,5-dimetoksybenzyloaminy (1,9 g, 11 mmoli) [Acta. Chem. Scand., 25, str. 2629 (1971)] i kwasu kamforosulfonowego (120 mg) w toluenie (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia, podczas usuwania wody, przez 8 godzin, następnie usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości THF (około 5 ml) i ten roztwór dodano do roztworu trójacetoksyborowodorku sodu (5,3 g, 25 mmoli) w kwasie octowym (100 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej 4 godziny i usunięto rozpuszczalnik. Dodano wodę (25 ml) 1 mieszaninę zobojętniono NaHCO3 i ekstrahowano trzy razy EtOac. Pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z EtOAc, otrzymując 24 (2,4 g 4,4 mmola), 44%).

T.t.: 153,1-154,1°C.

IR (KBr): 1634, 1501, 1466, 1447, 1432, 1266, 1227 cm’‘.

‘H NMR (CDCb): 7,03-7,37 (m, 10H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H0, 6,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H0, 3,05-3,77 (m, 9H), 2,92 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 2,54-2,89 (m, 3H), 2,11 (br, 1H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H).

Przykład Vl. (2R*, 3R*, 4R*, 5R*)-5-N,N-Dietyloaminometylo)-3-(2,5-dimetoksybenzyloamino-2-difenylometylo-l-izzabicyklo[2.2.2]oktan (25).

171 921

Do zawiesiny wodorku litowo glinowego (80 mg, 2,1 mmola) w THF (10 ml) dodano 24 (220 mg, 0,41 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano Na2SO4/10H2O (320 mg, 1 mmol), a następnie mieszaninę 10 minut mieszano. Po usunięciu osadu, roztwór odparowano. Pozostałość rozpuszczono w heksanie (20 ml), następnie odsączono i zatężono, otrzymując 25 (210 mg, 0,39 mmola, 95%) jako bezbarwny olej.

IR (KBr): 3430, 2935, 1499, 1467, 1459, 1450, 1226, 1050, 702 cm'¹.

Ή NMR (CDCla): 7,03-7,41 (m, 1 OH), 6,68 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,47 (d, J =12,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 12,7, 7,9 Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,35-2,60 (m, 7H), 2,29 (dd, J = 13,2, 2,5 Hz, 1H), 2,12 (br, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,26-1,43 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

171 921

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-^-umrno^ILin^ó^Ji<^j^in/ o wzorze 1 wzór 1 w którym W oznacza grupę jednoalklloamlno- lub dwualkiloamlnometylową, Ar¹ oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, w którym podstawnikiemjestjedna lub więcej grup (C1-C6)alkoksylowych, a każdy Ar² i Ar oznacza grupę fenylową i ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze 1 ’ wzór 1

12 3 w którym W’ oznacza grupę amidową, a Ar , Ar i Ar mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z czynnikiem redukcyjnym i otrzymany związek ewentualnie przekształca się w sól.
2. Sposób według zasfrz. 1, znamienny tym, ży jako caknnik redukujący stosuje się wodorek litowo-glinowy.